SK282222B6

SK282222B6 - Deriváty 2(1h)-chinolónu, spôsob ich prípravy a ich použitie ako liečiv

Info

Publication number: SK282222B6
Application number: SK346-98A
Authority: SK
Inventors: Cort Gary Mc; Christian Hoornaert; Genevi�Ve Dellac; Michel Aletru
Original assignee: Sanofi-Synthelabo
Priority date: 1995-09-15
Filing date: 1996-09-12
Publication date: 2001-12-03
Also published as: PL325467A1; US5958924A; NO323841B1; CA2228038A1; EE04116B1; AU6991996A; BR9610579A; EE9800089A; CZ78698A3; NO981141D0; HK1014868A1; NZ318436A; GR3032618T3; NO981141L; KR19990044666A; IL123600A; DE69605430D1; CZ288149B6; BG63779B1; IL123600A0

Abstract

Opisujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde význam symbolov a substituentov je uvedený v hlavnom nároku, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky s ich obsahom s vlastnosťami antagonistov serotonínu.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka derivátov 2-(l//)-chinolónu, spôsobu ich prípravy a ich použitia na liečenie.

Doterajší stav techniky

Dokument EP 389 352, článok autorov J. L. Hemdona a kol. publikovaný i J. Med. Chem., 1992, 35, 4903-10 a dokument UK 2 174 703 opisujú zlúčeniny, ktoré majú vlastnosti antagonistov serotonínu a článok autorov J. S. New a kol. publikovaný v J. Med. Chem., 1989, 32, 117456 opisuje zlúčeniny s afinitou pre receptory serotonínu. Ďalej dokument EP 288 563 opisuje deriváty cyklických amínov, ktoré sú účinné pri liečení rôznych príznakov spojených s cerebrálno-vaskulámymi poruchami. Ani jeden z týchto dokumentov neopisuje 2-(1//)- chinolóny.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca

(CHA, (I), v ktorom

A znamená buď 4-(tieno[3,2-c]pyridín-4-yl)-l-piperazinylovú skupinu alebo 4-(4-fluórbenzoyl)-l-piperidylovú skupinu, R¹ a R² znamenajú, každý nezávisle, atóm vodíka, atóm halogénu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, skupinu COOH, skupinu, COOR⁴, skupinu -CONHj, skupinu CONHR⁴, skupinu -CONR⁴R⁵, skupinu -SR⁴, skupinu SO2R⁴, skupinu -NHCOR⁴, skupinu -NHSO2R⁴ alebo skupinu -N(R⁴)₂, kde R⁴ a R⁵ znamenajú každý alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

R³ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu -(CH2)pOH, skupinu -(CH2)pNH2, skupinu -(CH2)„COOH, skupinu -(CH2)nCOOR⁴, skupinu (CH2)„CONH₂, skupinu -(CH₂)„CONHOH, skupinu -(CH₂)_PSH, skupinu -(CH₂)„SO₃H, skupinu -(CH₂)_nSO₂NH_2i skupinu -(CH₂)„SO₂NHR⁴, skupinu -(CH2)SO2NR⁴Ŕ⁵, skupinu -(CH2)„CONHR⁴, skupinu -(CH2)nCONR⁴R⁵, skupinu -(CH2)pNHSO₂R⁴, skupinu -(CH2)pNHCOR⁴ alebo skupinu -(CH2)_pOCOR⁴, kde R⁴ a R⁵ znamenajú každý alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, n je 1,2,3 alebo 4, p je 2,3 alebo 4 a m je 2,3 alebo 4 ako aj ich soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami alebo bázami.

Zlúčeniny všeobecného vzorca 1 sa môžu podľa vynálezu syntetizovať podľa schémy 1.

4-(Acetyloxy)-2//,3//-pyran-2,6-dión sa nechá reagovať zo zlúčeninou všeobecného vzorca (II) (kde R¹ a R²majú uvedený význam a R³ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka) pri teplote miestnosti v polárnom rozpúšťadle, ako je kyselina octová. Po vysu šení sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (III) cyklizuje v prítomnosti anorganickej alebo organickej kyseliny, s výhodou bezvodej, ako je koncentrovaná kyselina sírová, kyselina polyfosforečná alebo kyselina trifluórmetánsulfónová, pri teplote medzi 10 až 150 °C a získa sa substituovaná alebo nesubstituovaná 2-oxo-l,2-dihydro-4-chinolínoctová kyselina všeobecného vzorca (IV), ktorá sa esterifikuje alkoholom všeobecného vzorca R⁶(OH) (kde R⁶je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka), a to akýmkoľvek esterifikačným postupom, výhodne pôsobením tionylchloridu. Tak sa získa ester všeobecného vzorca (V), ktorý sa potom redukuje hydridom v aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad lítiumalumíniumhydrid v dioxáne alebo borohydrid sodný v nadbytku v tetrahydrofuráne počas varu pod spätným chladičom, alebo borohydrid lítny v tetrahydrofuráne pri teplote miestnosti, čím sa získa alkohol všeobecného vzorca (VI) (v ktorom m je 2). Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), kde m je 3 alebo 4 sa získajú z týchto zlúčenín, kde m je 2, homologizačnými technikami známymi zo stavu techniky. Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) (kde m je 2, 3 alebo 4) sa potom aktivujú na zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) (kde X znamená odstupujúcu skupinu, ako je atóm chlóru alebo brómu), napríklad reakciou s tionylchloridom v chloroforme počas varu pod spätným chladičom alebo dibrómtrifenylfosforánom pri teplote miestnosti v dichlórmetáne, alebo na zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) (kde X znamená odstupujúcu skupinu, ako sú metánsulfonyloxyskupina, trifluórmetánsulfonyloxyskupina alebo para-toulénsulfonyloxyskupina), napríklad reakciou sanhydridom sulfónovej kyseliny alebo s chloridom sulfónovej kyseliny v prítomnosti bázy, ako je pyridín alebo trietylamín. Nakoniec sa zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) nechajú reagovať s 4-(l-piperazinyl)tieno[2,3-cjpyridínom alebo s 4-(4-íluórbenzoyl)piperidinom v prítomnosti alebo bez prítomnosti aprotického alebo protického rozpúšťadla v prítomnosti anorganickej bázy, pri teplote miestnosti medzi 20 a 150 °C, výhodne v acetonitrile alebo dimetylformamide spolu s hydrogénuhličitanom sodným a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (I).

Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (lb) (kde R³je iné ako atóm vodíka) sa vykoná alkylácia zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (la) (kde R³ je atóm vodíka) s použitím elektrofilného činidla typu R³Br alebo R³I, ako sú napríklad íerc-butylbrómacetát, brómmetánsulfónamid, N-metylbrómmetánsulfónamid, brómacetamid, Nmetylbrómacetamid, Ν,Ν-dimetylbrómacetamid alebo 2brómctylacetát, v prítomnosti bázy, ako je hydrid sodný alebo hydrid draselný, v aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofiirán alebo dimetylformamid, v prítomnosti katalyzátora alebo katalyzátora s prenosom fáz, ako je tetrabutylamóniumbromid. Potom sa v prípade potreby pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (lb), v ktorých R³ znamená skupinu -(CH2)nCOOH, deesterifikáciou zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca (lb), v ktorých R³ znamená skupinu -(CH2)„COOR⁴.

V prípade prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (lb), v ktorých R³ znamená skupinu -(CH2)pOH, sa deacctylujú zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca (lb), v ktorých R³ znamená skupinu -(CH2)_POCOR⁴.

SK 282222 Β6

Schéma 1

/

Μ.Γ-Κ m. ť-n

Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ a/alebo R² znamenajú kyanoskupinu, skupinu CONHj alebo skupinu -COOH alebo skupiny -COOR⁴, -SR⁴ alebo SO₂R⁴, kde R⁴ je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, sa radšej ako cyklizácia zlúčeniny všeobecného vzorca (III) na chinolón všeobecného vzorca (IV) vykonáva syntéza zodpovedajúcich zlúčenín všeobecných vzorcov (V) a (VI) podľa schém 2 a 3.

Podľa schémy 2 sa zlúčenina všeobecného vzorca (Va), zodpovedajúca zlúčenine všeobecného vzorca (V) (kde R¹znamená atóm jódu, R² a R⁶ majú uvedený význam a R³znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka), nechá reagovať s kyanidovou soľou v prítomnosti soli medi, v polárnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid alebo N-metylpyrolidón, alebo s trimetylsilylkyanidom v prítomnosti paládiového katalyzátora, výhodne tetrakis(trifenylfosfin)paládia[0] v trietylamíne počas varu pod spätným chladičom , čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (Vb), ktorá sa môže previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca (VId) a potom na zlúčeninu všeobecného vzorca (Vie) (kde R' je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka) alebo previesť na karboxamidový derivát všeobecného vzorca (Vc) štandardnými metódami známymi pracovníkom v odbore.

Schéma 2

(V.)

Podľa schémy 3 sa zlúčenina všeobecného vzorca (Vla), zodpovedajúca zlúčenine všeobecného vzorca (VI), (kde R¹ znamená atóm jódu, R² má uvedený význam, R³ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlika a m je 2) nechá reagovať s tiolátom, ako je tiometoxid sodný, v prítomnosti tetrakis(trifenyl-fosfln)paládia[0] v alkohole, ako je etanol, propanol alebo nbutanol, čím sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (VIb) (kde R⁴ jc alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka), ktorá sa môže previesť oxidáciou na zlúčeninu všeobecného vzorca (VIc).

Schéma 3

<VW (Vtb) (Vk)

Na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹a/alebo R² znamenajú nitroskupinu alebo aminoskupinu alebo skupiny -NHCOR⁴, -NHSO2R⁴ alebo -N(R⁴)2, pričom R⁴ je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, sa syntéza zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca (VII) sa uskutočňuje podľa schémy 4.

Vykoná sa nitrácia zlúčeniny podľa vzorca (Vila), zodpovedajúca zlúčenine všeobecného vzorca (VII) (kde R¹ je atóm vodíka, X je atóm halogénu a R³ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka), čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (VlIIb), ktorá sa prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca (Vile) redukciou vodíkom a vzniknutá zlúčenina sa prevedie buď na zlúčeninu všeobecného vzorca (Vlld) reakciou s chloridom karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca R⁴COC1 na zlúčeninu všeobecného vzorca (Vile) s chloridom sulfónovej kyseliny všeobecného vzorca R⁴SO₂C1 alebo N-dialkylačnou reakciou na zlúčeninu všeobecného vzorca (Vllf). Tieto zlúčeniny sa potom nechajú reagovať s 4-(l-piperazinyl)tieno[3,2cjpyridínom alebo 4-(4-fluórbenzoyl)piperidínom podľa schémy 1.

Schéma 4

Na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ a/alebo R² znamenajú hydroxyskupinu, sa dealkylujú zodpovedajúce alkoxylované zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (v ktorých R¹ a/alebo R² znamenajú alkoxyskupinu), čo sa uskutočňuje v štandardných podmienkach známych pracovníkov v odbore, ako je napríklad reakcia s 48 % kyselinou bromovodíkovou.

Východiskové zlúčeniny sú komerčne dostupné alebo sú opísané v literatúre alebo sa môžu pripraviť podľa postupov tu opísaných alebo známych pracovníkov v odbore.

Tak 4-(acctyloxy)-2//,3//-pyran-2,6-dión sa pripraví z 3-oxoglutárovej kyseliny, podľa práce E.G. Frandsen a N. Jocobsen, J. Chem. Soc. Perkin I, str. 933 až 936 (1978).

Cyklizačný postup sa upraví podľa postupov opísaných v európskych patentových prihláškach EP 0 364 327 a EP 0 577 325.

Zavádzanie nitrilu do zlúčenín všeobecného vzorca V sa uskutočňuje podľa postupu opísaného v práci N. Chantani a T. Hanafusa, J. Org. Chem. 51, str. 4714 až 4716(1986).

Aromatická nukleofilná substitúcia jodovaných arylov tiolátmi sa zakladá na metóde podľa práce T. Migital a J. Bull. Chem. Soc. Japan, 53, str. 1385 (1980).

4-(l-Piperazinyltieno[3,2-c]pyridín sa syntetizuje podľa práce J. S. New a J., J. Med. Chem., 32, č. 6 str. 1147 až 1156(1989).

Nasledujúce príklady predložený vynález bližšie ilustrujú, pričom ho neobmedzujú. Mikroanalýzy a IČ, NMR a hmotnostné spektrá potvrdzujú štruktúru získaných zlúčenín.

Čísla zlúčenín podložených príkladmi zodpovedajú číslam uvedeným ďalej v tabuľke, kde sú ilustrované chemické štruktúry a fyzikálne vlastnosti niekoľkých zlúčenín podľa vynálezu.

Pomery (x:y) zodpovedajú pomerom (kyselina/báza).

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 (zlúčenina č. 27) 6-metoxy-4-[2-[4-(tieno[2,3-c]pyridín-4-yl)-l-piperazinyl]etyl]-2(l//)-chinolón-hydrochlorid (2:1)

1.1 3-(acetoxy)-5-[(4-metoxyfenyl)metylamino-5-oxo-2-penténová kyselina

Počas intenzívneho miešania sa pri teplote miestnosti k roztoku 20,0 g (146 mmol) N-metyl-4-metoxyanilínu v 100 ml kyseliny octovej pridá 27 g (158 mmol) 4-(acetyloxy)-2//,3//-pyran-2,6-diónu. Po 5 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa pridá 700 ml ľadovo studenej vody a zmes sa nechá miešať počas 30 minút. Získa sa béžová pevná látka, ktorá sa nechá odkvapkať, premyje sa vodou, rozmelí sa v dietyléteri a suší sa nad oxidom fosforečným pri teplote 40 “C počas 24 hodín.

Získa sa 28,1 g produktu vo forme pevnej látky. Teplota topenia 85 až 88 °C. Výťažok 76 %.

1.2 6-metoxy-2-oxo-l,2-dihydro-4-chinolínoctová kyselina

K 70 ml kyseliny sírovej (96 až 97 %) sa pri teplote miestnosti v malých dávkach pridá 41 g (133 mmol) 3(acetoxy)-5-[(4-metoxyfenyl)metylamino]-5-oxo-2-penténovej kyseliny a zmes sa potom zohrieva počas miešania na teplotu 80 °C počas 1 hodiny a 30 minút. Po ochladení sa reakčná zmes naleje do 100 g ľadu a 100 ml vody, mieša sa počas 15 minút a pevná látka sa nechá odkvapkať a premyje sa výdatne vodou, potom sa suší pri teplote 50 °C počas 48 hodín. Získa sa 14,9 g zmesi 6-metoxy-l-metyl-2oxo-1,2-dihydro-4-chinolínoctovej a 6-metoxy-2-oxo-l,2-dihydro-4-chinolínoctovej kyseliny. Výťažok 45 %.

1.3 Metyl-6-metoxy-2-oxo-l,2-dihydro-4-chinolínacetát

K miešanej suspenzii 16,8 g (68 mmol) zmesi 6-metoxy-1 -metyl-2-οχο-1,2-dihydro-4-chinolínoctovej kyseliny a 6-metoxy-2-oxo-l,2-dihydro-l-chinolínoctovej kyseliny v 250 ml metanolu sa pri teplote miestnosti pridáva po kvapkách 16 ml (219 mmol) tionylchloridu a v miešaní sa pokračuje počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa vyberie do 400 ml dichlórmetánu. Zmes sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom vodou a organická fáza sa vysuší síranom sodným. Po odfiltrovaní a zahustení sa získa 12,6 g zmesi dvoch esterov (71 %). Tieto dva estery sa rozdelia rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom a elúciou zmesí metanolu a dichlórmetánu (3:97).

Získa sa 4,0 g metyl-6-metoxy-l-metyl-2-oxo-l,2dihydro-4-chinolínacetátu, teplota topenia 129 až 130 °C a 7,8 g metyl-6-metoxy-2-oxo-l,2-dihydro-4-chinolínacetátu, teplota topenia 223 až 224 °C.

1.4 4-(2-hydroxyetyl)-6-metoxy-2(l//)-chinolón

K suspenzii 3,1 g (12,5 mmol) metyl-6-metoxy-2-oxo1,2-dihydrochinolínacetátu v 100 ml bezvodého tetrahydrofúránu a 1 ml metanolu sa pri teplote miestnosti pridá 1,4 g borohydridu sodného (37 mmol) a reakčná zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Po ochladení na 5 °C sa po kvapkách pridá 1 ml metanolu a potom po 30 minútach 0,5 g borohydridu sodného a reakčná zmes sa zohrieva ďalších 8 hodín. Po ochladení a spracovaní 5 ml metanolu sa rozpúšťadlá odparia a zvyšok sa vyberie do 200 ml dichlórmetánu a 100 ml IN kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa oddelí, premyje vodou a vysuší sa síranom sodným. Po odfiltrovaní a zahustení pri zníženom tlaku sa získa 1,95 g očakávaného alkoholu. Výťažok 72 %.

1.5 4-(2-chlóretyl)-6-mctoxy-2(l//)-chinolón

K suspenzii 3,11 g (14,2 mmol) 4-(2-hydroxyetyl)-6-metoxy-2(lž/)-chinolónu v 50 ml chloroformu a 3 kvapkách dimetylformamidu sa počas miešania pri teplote miestnosti pridá 3,4 ml (46,6 mmol) tionylchloridu. Suspenzia sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 14 hodín (totálna solubilizácia). Po ochladení na teplotu miestnosti sa k reakčnej zmesi pridáva po kvapkách 50 ml vody a zmes sa nechá miešať počas 30 minút. Oddelená organická fáza sa po usadení sa premyje vodou, vysuší sa síranom horečnatým a prefiltruje sa. Filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku. Získa sa 3,2 g svetlo žltej pevnej látky. Teplota topenia 231 až 232 °C. Výťažok 94 %.

1.6 6-metoxy-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]pyridín-4-yl)-l-piperazinyl]etyl]-2(l//)-chinolón-hydrochlorid (2:1)

K suspenzii l,2g (5,5 mmol) 4-(l-piperazinyl)tieno[3,2-c]pyridínu a 0,44 g (5,25 mmol) hydrogénuhličitanu sodného v 15 ml acetonitrilu sa pridá 1,2 g (5 mmol) 4-(2chlóretyl)-6-metoxy-2(l//)-chinolónu a reakčná zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 10 hodín. Po odparení rozpúšťadla, pri zníženom tlaku sa zvyšok vyberie do 100 ml dichlórmetánu a premyje sa postupne nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom vodou. Po vysušení síranom sodným, filtrácii a zahustení filtrátu sa surový produkt čistí rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom a eluuje sa zmesou metanolu a dichlórmetánu (5:95) obsahujúcou stopy amoniaku.

Získa sa 0,50 g produktu vo forme bázy. Výťažok 24 %. Dihydrochlorid sa pripraví v zmesi metanolu, kyseliny chlorovodíkovej a éteru. Teplota topenia 254 °C (rozklad).

Príklad 2 (zlúčenina č. 28) 4-[2-[4-(4-fluórbenzoyl)l-pipcridyl]etyl]6-metoxy-2(l//)chinolón-hydrochlorid (1:1)

Zmes 1,1 g (4,6 mmol) 4-(2-chlóretyl)-6-metoxy2(l//)-chinolónu, 1,0 g (5,5 mmol) 4-(4-fluórbenzoyl)piperidínu a 0,38 g (4,6 mmol) hydrogenuhličitanu sodného v 20 ml acetonitrilu sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 8,5 hodiny. Reakčná zmes sa potom odparí do sucha a surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom a eluuje sa zmesou metanolu a dichlórmetánu (5:95) obsahujúcom stopy vodného amoniaku.

Získa sa 0,53 g očakávaného produktu vo forme bázy. Výťažok 30 %. Hydrochlorid sa pripraví v zmesi metanolu a kyseliny chlorovodíkovej. Teplota topenia 237 °C (rozklad).

Príklad 3 (zlúčenina č.4) 6-chlór-4-[2-[4-(4-fluórbenzoyl)-1 -piperidyljetyl]-1 -metyl2-( 1 W)-chinolón-hydrochlorid (1:1)

3.1 3-(acetyloxy)-5-[(4-chlórfenyl)metylamino]-5-oxo-2penténová kyselina

Na miešanie roztoku 15,0 g (106 mmol) 4-chlór-Nmetyl-benzénamínu v 40 ml čistej kyseliny octovej sa v malých dávkach pridá 19,8 g (116 mmol) 4-(acetyloxy)2//,3//-pyran-2,6-diónu. Reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote 35 °C. Potom sa zmes nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a zriedi sa 10 ml ľadovej vody. Pevná látka sa nechá odkvapkať, premyje sa výdatne vodou a suší sa pri teplote 40 °C počas 48 hodín.

Získa sa 25,5 g očakávanej zlúčeniny vo forme amorfnej pevnej látky, ktorá sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho spracovania. Výťažok 77 %.

3.2 6-chlór-l-metyl-2-oxo-l,2-dihydro-4-chinolínoctová kyselina

Do 40 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa počas intenzívneho miešania pri teplote miestnosti zavádza po malých dávkach 25,5 g (81,8 mmol) 3-(acetyloxy)-5-[(4-chlórfenyl)metylamino]-5-oxo-2-penténovej kyseliny a reakčná zmes sa potom zohrieva na teplotu 85 °C počas 60 minút. Po ochladení sa tento roztok naleje do zmesi 500 g ľadu a 500 ml vody. Takto získaná sivá pevná látka sa nechá odkvapkať, premyje sa vodou, potom sa rozmelí v éteri a súši sa pri teplote 40 °C počas 24 hodín.

Získa sa 9,47 g očakávaného produktu, ktorý sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho spracovania. Výťažok 46 %.

3.3 Metyl-6-chlór-1 -metyl-1,2-dihydro-4-chmolínacetát

K miešanej suspenzii 12,5 g (49 mmol) 6-chlór-lmetyl-2-oxo-l,2-dihydro-4-chinolínoctovej kyseliny v 150 ml metanolu sa počas približne 30 minút pridá po kvapkách 11 ml (147 mmol) tionylchloridu. Zmes sa mieša počas 17 hodín pri teplote miestnosti a rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpusti v 400 ml dichlórmetánu a potom sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom vodou. Po vysušení síranom sodným sa organická fáza odfiltruje a filtrát sa zahustí. Získa sa 11,16 g očakávaného produktu. Výťažok 85%. Teplota topenia 99 až 101 “C.

3.4 6-chlór-4-(2-hydroxyetyl)- l-metyl-2( 1 /7)-chinolón

K suspenzii 5,9 g (23,4 mmol) mety 1-6-chlór-l -mety 1l,2-dihydro-4-chinolínacetótu v 10 ml metanolu a 100 ml bezvodého tetrahydrofúránu sa pridá 3,0 g (79 mmol) borohydridu sodného a zmes sa potom zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 9 hodín. Po ochladení sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa vyberie do 400 ml dichlórmetánu a 100 ml 3N kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a filtrát sa zahustí. Surový produkt sa čistí týchlou chromatografiou na oxide kremičitom a eluuje sa zmesou metanolu a dichlórmetánu (5:95).

Získa sa 5,9 g očakávaného alkoholu. Výťažok 92 %. Teplota topenia 169 až 170 °C.

3.5 6-chlór-4-(2-chlóretyl)-l-metyl-2(lH)-chinolón

K suspenzii 5,9 g (24,8 mmol) 6-chlór-4-(2-hydroxyetyl)-l-metyl-2(177)chinolónu v 120 ml chloroformu, dvoch kvapkách pyridínu a dvoch kvapkách dimetylformamidu sa pridá po kvapkách 5,5 ml (75 mmol) tionylchloridu. Reakčná zmes sa zohrieva do mierneho varu pod spätným chladičom počas 2,5 hodiny a potom sa spracuje, ako je opísané v príklade 1.5.

Získa sa 5,4 g očakávaného produktu. Výťažok 86 %. Teplota topenia 120 až 122 °C.

3.6 6-chlór-4-[2-[4-(4-fluórbenzoyl)-1 -piperidyljetyl]-1 metyl-2-( 1 H)-chinolón-hydrochlorid (1:1)

Zmes 0,90 g (3,5 mmol) 6-chlór-4-(2-chlóretyl)-lmetyl-2(lH)-chinolónu, 0,71 g (4,0 mmol) 4-(4-fluórbenzoyl)piperidínu a 0,60 g (7,0 mmol) hydrogénuhličitanu sodného v 15 ml acetonitrilu sa zohrieva pod spätným chladičom počas 11 hodín. Reakčná zmes sa potom odparí do sucha a surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom a eluuje sa zmesou metanolu a dichlórmetánu (4:96) obsahujúcou stopy vodného amoniaku. Získa sa 0,86 g očakávaného produktu vo forme bázy. Výťažok 62 %. Hydrochlorid sa pripraví v zmesi metanolu, kyseliny chlorovodíkovej a éteru. Teplota topenia 244 °C (rozklad).

Príklad 4 6-fluór-l -metyl-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]pyridín-4-yl)-1 -piperazinyl]etyl]-2-(l/Z)-chinolón-hydrochlorid (2:1)

4.1 3-(acetoxy)-5-[(4-fluórfenyl)metylamino]-5-oxo-2penténová kyselina

K miešanému roztoku 6,64 g (53,1 mmol) N-metyl-4fluóranilínu v 25 ml čistej kyseliny octovej sa v malých dávkach pridáva 9,93 g (58,4 mmol) 4-(acetyloxy)-2/7,3Hpyran-2,6-diónu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 35 °C počas 2 hodín, nechá sa ochladiť na teplotu miestnosti a zriedi sa 500 ml ľadovo studenej vody. Získaná pevná látka sa nechá odkvapkať, premyje sa výdatne vodou a suší sa v piecke (40 °C) počas 48 hodín.

Získa sa 12,05 g očakávanej zlúčeniny vo forme amorfnej pevnej látky', ktorá sa topí pri teplote pod 50 °C. Výťažok 76 %.

4.2 6-fluór-l-metyl-2-oxo-l,2-dihydro-4-chinolínocotová kyselina

31,8 g (107 mmol) 3-(acetyloxy)-5-[(4-fluórfenylmetylamino]-5-oxo-2-penténovej kyseliny sa zavádza v malých dávkach do 130 ml koncentrovanej kyseliny sírovej pri teplote miestnosti počas intenzívneho miešania a reakčná zmes sa potom zohrieva na teplotu 90 “C počas 90 minút. Po ochladení sa roztok naleje do zmesi 500 g ľadu a 500 ml vody. Takto získaná sivá pevná látka sa nechá od kvapkať. Premyje sa vodou a potom sa rozmelí v éteri a suší pri teplote 40 °C počas 24 hodín.

Získa sa 11,37 g produktu. Teplota topenia 230 °C. Výťažok 45 %.

4.3 Metyl-6-fluór-l-metyl-2-oxo-l,2-dihydro-4-chinolínacetát

K miešanej suspenzii 11,37 g (49,38 mmol) 6-fluór-l-metyl-2-oxo-l,2-dihydro-4-chinolínoctovej kyseliny v 120 ml metanolu sa približne počas 30 minút pridáva po kvapkách 16 ml (219 mmol) tionylchloridu. Zmes sa mieša cez noc (13 hodín) pri teplote miestnosti a rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 400 ml dichlórmetánu a potom sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom vodou. Po vysušení síranom sodným, filtrácii a zahustení filtrátu sa získa 9,6 g očakávaného produktu. Výťažok 78 %. Teplota topenia 134 až 135 °C.

4.4 6-fluór-4-(2-hydroxyetyl)-l-metyl-2(l//)chinolón

K suspenzii 8,0 g (32 mmol) mety 1-6-fluór-l -mety 1-2-oxo-1,2-dihydro-4-chinolínacetátu v 100 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá 3,78 g (100 mmol) borohydridu sodného a zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 20 hodín. Po ochladení na 5 °C sa pridajú po kvapkách 2 ml metanolu, ďalej sa pridajú 3 g borohydridu sodného a zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 12 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku a zvyšok sa vyberie do 400 ml dichlórmetánu a 150 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej, organická fáza sa premyje vodou, potom sa vysuš! síranom sodným a prefiltruje sa a filtrát sa zahustí.

Získa sa 4,7 g očakávaného alkoholu. Výťažok 66 %. Teplota topenia 153 až 154 °C.

4.5 4-(2-chlóretyl)-6-fluór-l-metyl-2(l//)-chinolón

K suspenzii 2,2 g (9,95 mmol) 6-fluór-4-(2-hydroxyetyl)-l-metyl-2(l//)-chinolónu v 100 ml chloroformu, dvoch kvapiek pyridínu a dvoch kvapiek dimetylformamidu sa pridajú po kvapkách 3 ml (41 mmol) tionylchloridu. Reakčná zmes sa zohrieva do mierneho varu pod spätným chladičom počas 4,5 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa do reakčnej zmesi pridá po kvapkách 50 ml vody a zmes sa nechá miešať počas 30 minút. Organická fáza sa po usadení oddelí, premyje sa vodou, vysuší sa síranom horečnatým a prefiltruje sa. Filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku.

Získa sa 2,36 g očakávaného chloridu. Výťažok 98 %. Teplota topenia 141 až 142 °C.

4.6 6-fluór-1 -metyl-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]pyridín-4-y 1)-1 -piperazinyl]etyl]-2(177)-chinolón-hydrochlorid (2:1)

K zmesi 1,3 g (5,9 mmol) 4-(l-piprazinyl)tieno[3,2-cjpyridínu a 0,50 g (5,95 mmol) hydrogénuhličitanu sodného v 20 ml acetonitrilu sa pridá 1,4 g (5,8 mmol) 4-(2-chIóretyl)-6-fluór-l-metyl-2(l//)-chinolónu a reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 55 až 60 “C počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vyberie do 100 ml dichlórmetánu. Premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom vodou. Organická fáza sa vysuší síranom sodným, prefiltruje sa a filtrát sa zahustí. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom a eluuje sa zmesou metanolu a dichlórmetánu (5:95) obsahujúcom stopy vodného amoniaku.

Získa sa 0,70 g očakávaného produktu vo forme bázy. Výťažok 27 %.

Báza sa rozpustí v 10 ml metanolu a soľ sa vytvorí pridaním nadbytku 2N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v éteri. Získaná zrazenina sa nechá odkvapkať, prekryštalizuje sa z metanolu a vysuší sa pri zníženom tlaku.

Získa sa 0,38 g dihydrochloridu. Teplota topenia 280°C (rozklad).

Príklad 5 (zlúčenina č. 10) 7-fluór-2-oxo-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]pyridín-4-yl)-l-piperazinyl]etyl]-l,2-dihydro-l-chinolínoctová kyselina vo forme hydrochloridu (2:1)

K zmesi 0,50 g (1,23 mmol) 7-fluór-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]pyridín-4-y 1)-1 -piperazinyl]etyl]-2-( 1 J/jchinolónu (pripraveného z 3-fluóranilínu podľa postupu opísaného v príklade 4), 0,10 g (1,79 mmol) čerstvo drveného hydroxidu draselného a 0,12 g (0,37 mmol) tetrabutylamóniumbromidu v 20 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 až 5 °C pridá po kvapkách 2,9 ml 0,5 M roztoku /erc-butylbrómacetátu v tetrahydrofuráne. Po 30 minútach pri teplote 0 až 5 °C sa teplota nechá vystúpiť na teplotu miestnosti a v miešaní sa pokračuje počas 6 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa vyberie do 100 ml dichlórmetánu, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí sa. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom a eluuje sa zmesou metanolu a dichlórmetánu (5:95) obsahujúcou stopy vodného amoniaku. Získa sa 0,48 g terc-butyl-N-acetátu vo forme hustého bezfarebného oleja. Výťažok 75 %.

K tomuto oleju sa pridá 50 ml 3N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Potom sa zmes odparí do sucha a získa sa pevná biela látka, ktorá sa rozmelí s éterom a vysuší sa pri zníženom tlaku.

Získa sa 0,47 g očakávanej kyseliny vo forme dihydrochloridu. Výťažok 87 %. Teplota topenia 218 až 220 °C (rozklad).

Príklad 6 (zlúčenina č. 12) 7-fluór-2-oxo-4- [2-[4-(tieno [3,2-c]pyridín-4-yl)-1 -piperazinyl]etyl]-l,2-dihydro-l-chinolínacetamid-hydrochlorid (2:1)

K miešanej zmesi 0,53 g (1,3 mmol) 7-fluór-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]pyridín-4-yl)etyl]-2(l//)chinolónu, 0,1 g (1,79 mmol) drveného hydroxidu draselného a 0,13 g (0,4 mmol) tetrabutylamóniumbromidu v 25 ml tetrahydroíuránu sa pri teplote 0 až 5 °C pridá po kvapkách 3,9 ml 0,5 M roztoku brómacetamidu v tetrahydrofuráne. Po 30 minútach sa teplota nechá vystúpiť na teplotu miestnosti a zmes sa mieša pri tejto teplote počas 20 hodín. Reakčná zmes sa odparí do sucha pri zníženom tlaku a zvyšok sa vyberie do 100 ml dichlórmetánu. Tento roztok sa premyje vodou. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a zahustí sa. Surový produkt sa rozmelí v zmesi éteru a dichlórmetánu (1:3) a pevná látka sa potom nechá odkvapkať a čistí sa chromatografiou na oxide kremičitom a eluuje sa zmesou metanolu a etylaeetátu (10:90) a potom zmesou metanolu a dichlórmetánu (10:90) obsahujúcou stopy vodného amoniaku.

Získa sa 0,303 g bielej pevnej látky, ktorá sa prevedie na dihydrochlorid v zmesi 2 M kyseliny chlorovodíkovej, éteru a metanolu.

Získa sa 0,32 g dihydrochloridu. Teplota topenia 280 °C (rozklad).

SK 282222 Β6

Príklad 7 (zlúčenina č. 20)

-metyl-2-oxo-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]pyridín-4-yl)-1 -piperazinyljetyl]-1,2-dihydro-6-chinolínkarbonitril vo forme hydrochloridu (2:1)

7.1 Metyl-6-kyano-1 -metyl-2-οχο-1,2-dihydro-4-chinolínacetát

K roztoku 0,50 g (1,4 mmol) metyl-6-jód-l-metyl-2oxo-l,2-dihydro-4-chinolínacetátu (pripraveného z (Nmetyl-4-jódanilinu podľa postupu opísaného v príklade 1) v 6 ml bezvodého trietylamínu sa pridá 1,1 ml trimetylsilylkyanidu (8,4 mmol) a potom 0,15 g (0,13 mmol) tetrakistrifenylfosfmpaládia. Reakčná zmes sa potom zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 4 hodín v atmosfére dusíka. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes naleje do 60 ml toluénu a 60 ml vody. Organická fáza sa premyje vodou a pôvodná vodná fáza sa znovu extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa spojí, vysuší sa síranom sodným a zahustí sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom a eluuje sa zmesou metanolu a dichlórmetánu (5:95).

Získa sa 0,313 g očakávaného nitrilu. Výťažok 87 %. Teplota topenia 202 až 203 °C.

7.2 6-kyano-4-(2-hydroxyetyl)-1 -metyl-2( 1 //)-chinolón

7.2.1 6-kyano-1 -metyl-2-οχο-1,2-dihydro-4-chinolínoctová kyselina

10,4 ml 0,5N roztoku hydroxidu lítneho (5,2 mmol) sa pri teplote 0 až 5 °C pridá po kvapkách k 1,21 g (4,7 mmol) metyl-6-kyano-l-metyl-2-oxo-l,2-dihydro-4-chinolínacetátu v 10 ml metanolu. Teplota sa nechá vystúpiť na teplotu miestnosti a reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín. Zmes sa naleje do 250 ml ľadovej vody a okyslí sa na pH 2 až 3 pridaním kyseliny chlorovodíkovej. Vytvorená biela zrazenina sa nechá odkvapkať, premyje sa vodou a potom sa suší pri zníženom tlaku pri teplote 40 °C.

Získa sa 0,85 g očakávaného produktu. Výťažok 75 %. Teplota topenia 238 °C.

7.2.2 6-kyano-4-(2-hydroxyetyl)-1 -metyl-2( 1 /Z)-chinolón

K suspenzii 0,365 g (1,51 mmol) 6-kyano-l-metyl-2oxo-1,2-dihydro-4-chinolínoctovej kyseliny v 10 ml tetrahydroíúránu sa pri teplote -10 °C pridá 0,22 ml (1,58 mmol) trietylamínu a potom sa pridáva po kvapkách 0,16 ml (1,6 mmol) etylchlórformiátu. Zmes sa mieša pri teplote -10 °C počas 45 minút, potom sa prefiltruje a pevné látky sa prepláchnu trikrát 8 ml tetrahydrofúránu. K filtrátu sa pri teplote 5 až 10 °C pridá 0,25 g (6,61 mmol) borohydridu sodného a potom 0,94 ml metanolu. Zmes sa mieša pri teplote 5 až 10 °C počas 2 hodín, potom sa pridá 13 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom a potom etylacetátom. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a potom sa zahustí sa pri zníženom tlaku.

Získa sa 0,315 g produktu. Výťažok 92 %. Teplota topenia 231 až 233 °C.

7.3 4-(2-brómetyl)-6-kyano-1 -metyl-2( 1 Z/)-ch i nolón

Pri teplote miestnosti sa pridá 0,24 g (1,05 mmol) 6-kyano-4-(2-hydroxyctyl)-l-mety!-2(l//)-chinolónu v malých dávkach k 0,48 g (1,14 mmol) dibrómtrifenylfosforánu v 14 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 75 minút a potom sa naleje do 200 ml dichlórmetánu a zmes sa premyje vodou. Organická fáza sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a zahustí pri zníženom tlaku. Biely zvyšok sa rozmelí v dietyléteri. Získaná pevná látka sa rozmelí v minimálnom množstve dichlórmetánu, zmes sa prefiltruje týchlo cez vrstvu oxidu kremičitého, eluuje sa éterom a filtrát sa odparí.

Získa sa 0,20 g produktu, ktorý sa použije ďalej bez ďalšieho spracovania. Výťažok 65 %.

7.4 1 -metyl-2-oxo-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]pyridín-4-yl)-1 -piperazinyl]etyl]-2(lA^r)-chinolón-hydrochlorid (2:1)

Zmes 0,19 g (0,65 mmol) 4-(2-brómetyl)-6-kyano-l-metyl-2(l//)chinolónu, 0,15 g (0,65 mmol) 4-(l-piperazinyl)tieno[3,2-c]pyridínu a 0,09 g (0,11 mmol) hydrogénuhličitanu sodného v 10 ml acetonitrilu sa zohrieva na teplotu 55 °C počas 36 hodín. Reakčná zmes sa odparí do sucha, zvyšok sa vyberie do 100 ml chloroformu a organická fáza sa premyje vodou. Vysuší sa síranom sodným a zahustí sa surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom a eluuje sa zmesou metanolu a dichlórmetánu (1:9) obsahujúcou stopy vodného amoniaku.

Získa sa 0,211 g bázy vo forme bezfarebného oleja. Výťažok 48 %.

Dihydrochlorid sa pripraví v zmesi metanolu, éteru a 2N kyseliny chlorovodíkovej.

Získa sa 0,182 g produktu vo forme dihydrochloridu. Teplota topenia 200 °C (rozklad).

Príklad 8 (zlúčenina č. 17)

6-hydroxy-1 -metyl-4[2-[4-(tieno[3,2-c]pyridín-4-yl)-1 -piperazinyl]etyl]-2(l//)-chinolón-hydrochlorid (2:1)

K 25 ml 48 % kyseliny bromovodíkovej sa pridá 0,47 g (1,08 mmol) 6-metoxy-l-metyl-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]pyridín-4-yl)l-piperazinyl]etyl-2(lH)chinolónu (získaného z metyl-6-metoxy-1 -metyl-2-οχο-1,2-dihydro-4-chinolínacetátu podľa príkladu 1) a zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Po ochladení sa sivá zrazenina odfiltruje, premyje sa studenou vodou a suší sa pri zníženom tlaku pri teplote 40 °C. Získa sa 0,444 g produktu vo forme dihydrobromidu. Výťažok 71 %.

0,14 g (0,24 mmol) tohto produktu sa vyberie do 20 ml

3,7 N kyseliny chlorovodíkovej v bezvodom metanole a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Zrazenina sa nechá odkvapkať, prepláchne sa dietyléterom a suší sa v piecke.

Získa sa 0,112 g očakávaného produktu. Výťažok 95 %. Teplota topenia 227 °C (rozklad).

Príklad 9 (zlúčenina č. 18) 6-nitro-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]pyridín-4-yl)-l-piperazinyl]etyl]-2-(lÄ)-chinolón-hydrochlorid (2:1)

9.1 4-(2-chlóretyl)-6-nitro-2(lŕ/)-chinolón

K zmesi 120 ml 65 % kyseliny dusičnej a 80 ml koncentrovanej kyseliny sírovej ochladenej na 5 °C sa v malých dávkach pridáva 20,0 g (96,4 mmol) 4-(2-chlóretyl)-2-(l/7)chinolónu a zmes sa zohrieva na teplotu 45 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa naleje do 600 ml ľadovej vody, svetložltá zrazenina sa nechá odkvapkať, prepláchne sa vodou a suší sa pri zníženom tlaku.

Získa sa 22,5 g očakávaného produktu. Výťažok 92 %. Teplota topenia 239 až 237 °C.

9.2 6-nitro-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]pyridín-4-yl)-l-piperaziny ljetyl ]-2( 1 Z/j-ch i nol ón-hydrochlori d (2:1)

Zmes 1,0 g (3,96 mmol) 4-(2-chlóretyl)-6-nitro-2(lÄ)-chinolónu, 0,87 g (4 mmol) 4-(l-piperazinyl)tieno[3,2-cjpyridínu a 0,5 g (5,95 mmol) hydrogénuhličitanu sodné ho v 10 ml dimetylformamidu sa zohrieva na teplotu 50 °C počas 20 hodín. Zvyšok sa odfiltruje a premyje sa vodou, k filtrátu sa pridá 200 ml vody a vytvorená zrazenina sa nechá odkvapkať a suší sa pri zníženom tlaku.

Získa sa 1,28 g očakávaného produktu vo forme bázy. Výťažok 74 %.

Hydrochlorid sa pripraví v zmesi metanolu a kyseliny chlorovodíkovej. Teplota topenia 242 °C (rozklad).

Príklad 10 (zlúčenina č. 16) 6-amino-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]pyridín-4-yl]-l-piperazinyl]ctyl]-2( l/7)-chinolón-hydrochlorid (3:1)

10.1 6-amino-4-(2-chlóretyl-2( 17/)chinolónhydrochlorid (1:1)

K suspenzii 3,5 g (13,8 mmol) 4-(2-chlóretyl)-6-nitro2(l/f)-chinolónu v 300 ml metanolu sa pri teplote miestnosti pridá 0,70 g paládia na uhlí (5 % Pd) a zmes sa mieša pri tlaku vodíka 0,06 MPa počas 3 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa zahustí.

Získa sa 2,97 g produktu vo forme bázy.

Hydrochlorid sa pripraví v zmesi metanolu, éteru a kyseliny chlorovodíkovej. Teplota topenia > 290 “C.

10.2 6-amino-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]pyridín-4-yl)-1 -piperazinyl] etyl] -2(17f)-ch inolón-hy drochlorid (3:1)

Zmes 0,35 g (1,35 mmol) 6-amino-4-(2-chlóretyl)2(l//)-chinolónhydrochloridu, 0,33 g (1,5 mmol) 4-(l-piperazinyl)tieno[3,2-c]pyridínu a 0,17 g (2 mmol) hydrogénuhličitanu sodného v 10 ml dimetylformamidu sa zohrieva na teplotu 60 °C počas 24 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes zriedi v 50 ml vody a surový produkt sa extrahuje chloroformom. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a zahustí sa. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom a eluuje sa najskôr zmesou metanolu a etylacetátu (6,5 : 93,5) obsahujúcou stopy trietylamínu a potom zmesou metanolu a dichlórmetánu (6,5 :93,5) obsahujúcou stopy vodného amoniaku.

Získa sa 0,14 g produktu vo forme bázy. Výťažok 26 %.

Tionylchlorid sa potom pripraví pri štandardných podmienkach. Teplota topenia 233 °C (rozklad).

Príklad 11 (zlúčenina č. 33) 6-acetylamino-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]pyridín-4-yl)-l-piperazinyl]etyl]-2(lfí)-chinolón-hydrochlorid (2:1)

K suspenzii 1,0 g (4,49 mmol) 6-amino-4-(2-chlóretyl)2( 1 //)-chinolónu v 50 ml chloroformu sa pri teplote miestnosti pridá 0,75 ml (5,39 mmol) trietylamínu a potom 0,35 ml (4,9 mmol) acetylchloridu. Zmes sa mieša počas 16 hodín a potom sa zriedi v 200 ml chloroformu. Suspenzia sa premyje IN vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a zrazenina sa nechá odkvapkať.

Získa sa 0,72 g očakávaného produktu. Výťažok 60 %.

11.2 6-acetylammo-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]pyridín-4-yl)-l-piperazinyl]etyl]-2(l/7)-chinolón- hydrochlorid (2:1)

Zmes 0,35 g (1,32 mmol) 6-acetylamino-4-(2-chlórctyl)-2(l/f)-chinolónhydrochloridu, 0,38 g (1,75 mmol) 4-(l-piperazinyl)tieno[3,2-c]pyridínu a 0,17 g (2 mmol) hydrogénuhličitanu sodného v 10 ml dimetylformamidu sa zohrieva na teplotu 60 °C počas 24 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes zriedi v 100 ml vody a nechá sa stáť cez noc pri teplote 5 °C. Vytvorená pevná lát ka sa nechá odkvapkať a vysuší sa pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom a eluuje sa najskôr zmesou metanolu a etylacetátu (5 : 95) a potom zmesou metanolu a dichlórmetánu (10 : 90) obsahujúci stopy vodného amoniaku.

Získa sa 0,20 g produktu vo forme bázy. Výťažok 34 %.

Dihydrochlorid sa potom pripraví pri štandardných podmienkach. Teplota topenia 225 °C (rozklad).

Legenda k tabuľke:

- v kolónke „soľ“ HCl znamená hydrochlorid, pomery (x:y) zodpovedajú pomeru (kyselina/báza), kde nie je nič uvedené znamená to, že zlúčenina je vo forme bázy,

- v kolónke „t.t.“ (teplota topenia) výraz „(d)“ znamená topenie ri rozklade

Tabuľka

δ.	L	»2	ť	a	A	oZ	t.t. C°C)
1	-a	-H	-H	2		HCl (2:1)	21S (d)
2	-H	-H	-CHjCCKH,	2		HCl (2:1)	274 (d)
3	6-C1	-H	-CH,	2-	-03	HCl (2:1)	277 (d)
4	Í-Cl	-H	-dt,	2	x/o.	HCl (1:1)	244 (d)
5	€-P	•H	-CH,	2	0$	HCl (2:1)	280 (d)

6 7-C1	-H	-K	2	-°-8	HCl (2,1)	240 (H)
7	7-C1	-H	•H	2	,oVx	HCl (1.1)	263 (d)
B	7-r	-H	-H	3	-0^	HCl (2:1)	253 (d)
9	7-F	-H		2		HCl (2tl)	196 (d)
10	7-F	-H	-CH.COCH	2	-0^	HCl (2:1)	218 (d)
11	7-F	-H	-CK,COOC(CH,),	2			olej
12	7-F ·	-K	-CH,CONH,	2		HCl (2:1)	280 (d)
13	7-F	-H	-aijCONHi	2	x/a.	HCl (1:1)	248 <a>
14	7-F	-H	-CTiCONHCH,			HCl (2:1)	260 (d)
15	7-F	-8	-CSjCHjOCDCHj			HCl (2:1)	225 (d)
16	6-HH,	-H	-H		-03	HCl (3:1)	233 (d)

SK 282222 Β6

n	6-OH	-H	-CHj	2		HC1 (2:1)	227 (d)
11	S-HOí	-H	-H	2		HC1 (2:1)	242 (d)
15	«-SO,		-H			Hd (1:1)	250 (d)
20	6-CH	-H	-CH,	2	-o-g	HC1 (2:1)	200 (d)
21	6-CHj	-H	-K	2		HC1 (2:1)	235 (d)
22	«-CHj	-H	-H	2	.0¼	HC1 (1:1)	27S (d)
23	6-CHj	-H	-CH,	2	-o-g	HC1 (2:1)	243 (d)
2«	S-CH(CHj)j	-H	-H			HC1 (2:1)	192 Id)
35	€-CH(CHj)₂	-H	-H	2	χΑχ	HC1 (1:1)	169 (d)
26	«-CHj	-H	-CHjGOQH	2	o-g	HC1 (2:1)	204 (d)
27	6-OCH,	-H	-K	2		ad (2:1)	254 (d)

3«	«-OCH,	-B	-B	2	XAX	BC1 (1:1)	237 (d)
29	6-OCH,	-H	-O,	2	-o-g	HC1 (2:1)	240 (d)
30	7-OCH,	•H	-H	2			204 (d)
31	7-OCEj	-H	-CHjCONH,		-o-g		228 (d)
32	«-OČÍ,	-H	-CH,		-o-g	KC1 (2:1)	156 (d)
33	S-NHCOCH,	-K	-H		-o-g	HC1 (2:1)	225 (d)
34	e-NHSOjCHj	-H	-H	2	-o^	HC1 (2:1)	>250
35	«•N(CHj)i	-H	-K	2	-o^	HC1 (3:1)	210 (d)

Zlúčeniny, podľa vynálezu, sa podrobia farmakologickým štúdiám, ktoré preukazujú ich vlastnosti antagonistov serotonínu a ich význam ako látok majúcich terapeutickú účinnosť.

Tak sa zlúčeniny podľa vynálezu testujú na inhibíciu vazopresívneho účinku serotonínu. Použijú sa samce krýs (Sprague-Dawley, Charles River Francúzsko) s hmotnosťou 250 až 300 g anestetizované pentobarbitalom sodným (60 mg/kg i.p.) a udržované umelým dýchaním (Harvard™ respirátor - respiračná rýchlosť 70 ml za minútu, objem vzduchu 1 ml na 100 g telesnej hmotnosti). Zvieratá sa zabijú použitím kovovej tyčinky zavádzanej cez očnicu pravého oka a vedené pozdĺž chrbtice. Pravý a ľavý hlavový nerv sa odrežú (bivagotómia) a pravá krčná tepna sa podviaže, ľavá krčná tepna sa katetrizuje a tým sa pri použití tlakovej bunky (Statham™ typ P23Db) zmeria arteriálny krvný tlak. Stehenná žila sa katetrizuje s cieľom podávania rôznych zlúčenín. Meria sa zvýšenie stredného arteriálneho tlaku vyvolané serotonínom, podávaným intravenózne v dávke 30 og/kg. Zlúčeniny podľa vynálezu alebo nosič sa podávajú 5 minút (na štúdium intravenóznym podávaním) alebo 75 minút (na štúdium orálnym podávaním) pred podaním serotoninu. Zlúčeniny, podľa vynálezu, sa podávajú v dávkach od 0,001 do 10 mg/kg. Na vyhodnotenie schopnosti zlúčenín, podľa vynálezu, antagonizovať serotonín sa použijú percentá inhibície kontrolnej odozvy na serotonín.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež testujú na modeli vazokonstrikcie sumatriptanom izolovanej psej safény (antagonistický účinok na 5-HTj receptor, podľa práce Humphrey aj., Br. J. Pharmacol. 1988,94, 1123).

Safény malého psa, stavača, alebo psa „AngloPoitevin“ sa odstránia pri anestézii pentobarbitalom podávaným intravenózne injekciou. Cieva sa rozreže do špirál 0,4 cm širokých a potom sa rozdelí na segmenty 0,5 cm dlhé. Každý fragment prichytený medzi dvoma káblovými klipsami sa umiestni do izolovanej orgánovej bunky obsahujúcej 20 ml Krebsovho fyziologického roztoku nasledujúceho zloženia (mM): NaCl 118, KC1 4,7, MgCl₂ 1,2, CaCl₂ 2,6, NaHCO₃ 25, glukóza 11,1, kyselina askorbová 0,11. Orgán, udržovaný pri teplote 37 °C v prúde karbogénu (95 % O₂, 5 % CO₂) pri pH 7,4 sa napojí na izometrickú meračku „Hugo Sachs - typ 351“ pod základným tlakom 2 g a spojí sa s „Gold 2400S“ polygrafom umožňujúcim zaznamenávať zmeny tlaku. Získané údaje sa automatizujú cez mikropočítačový systém. Po 90 minútach v kľude sprevádzaného častým oplachovaním, počas ktorého sa základný tlak opäť upraví, sa orgán stimuluje 3 μΜ noradrenalínu, čím sa kontroluje jeho životaschopnosť. Potom sa zostrojí krivka koncentrácie oproti sťahovej odpovedi na sumatriptán v kumulatívnom tvare medzi 10 nM a 10 μΜ. Keď sa získa maximálna kontrakcia (hladina účinku pri dvoch po sebe idúcich koncentráciách sumatriptánu), preparát sa výdatne opláchne, čo je sprevádzané periódami kľudu, aby sa orgán vrátil do pôvodného tlaku. Potom sa do kúpeľa s orgánom pridá testovaná zlúčenina 15 minút pred tým, ako sa zostrojí druhá krivka koncentračnej odozvy na sumatriptán. Sťahové odozvy získané v prítomnosti zlúčeniny sa vyjadria ako percentá maximálnej kontrakcie pozorovanej pri prvej krivke sumatriptánu. Krivky sa analyzujú pomocou nelineárnej regresie, takže sa stanoví (maximálna odozva) a EC₅₀ (koncentrácia pôsobiaca 50 % maximálnej odozvy). Antagonistický potenciál zlúčenín sa stanoví výpočtom disociačnej konštanty K_B podľa rovnice K_B = [koncentrácia zlúčeniny v M] / (CR -1), kde CR znamená pomer hodnôt EC₅₀ sumatriptánu v prítomnosti a v neprítomnosti zlúčeniny. Výsledok sa vyjadrí ako pA₂ = -log K_B. Hodnoty pA₂ zlúčenín podľa vynálezu sú väčšie ako 6.

Zlúčeniny, podľa vynálezu, sa tiež testujú na inhibíciu väzby [^JH]spiropcridolu na 5-HT₂ serotonínergické receptory krysej mozgovej kôry. Pri tomto teste sa odstránia krysie mozgy a kôra sa oddelí a homogenizuje pri teplote 0 °C v 20 objemoch zmesi obsahujúcej 1 liter 50 mmol Tris-HCl pufru s pH 7,4, 120 mmol NaCl a 5 mmol KC1. Homogenizačná zmes sa centrifuguje pri 40 000 x g počas 10 minút a potom sa dvakrát izoluje sediment, premyje sa suspendovaním v tom istom pufre, znovu sa homogenizuje a centrifúguje. Nakoniec sa konečný sediment zriedi v tej istej zmesi v pomere 500 mg vlhkého tkaniva na 10 ml pufru. Tkanivo sa potom podrobí najskôr inkubácii počas 10 minút pri teplote 37 °C v prítomnosti 10 pmol/l pargylínu a potom inkubáciou počas 20 minút pri teplote 37 °C v prítomnosti [³H]spiroperidolu (špecifická aktivita: 19 Ci/mmol) pri koncentrácii 0,3 nM a testované zlúčeniny v koncentráciách od 0,0001 do 100 μΜ.

Odoberú sa 1 ml podiely a odfiltrujú sa vo vákuu, filtre sa dvakrát premyjú 5 ml studeného pufŕu a vysušia sa, potom sa zmeria rádioaktivita.

Na vyhodnotenie účinnosti zlúčenín sa zostrojí krivka percentuálnej inhibície špecifickej väzby [³H]spiroperidolu ako funkcie koncentrácie dislokácie liečiva. Graficky sa stanoví IC50, koncentrácie, ktorá inhibuje špecifickú väzbu z 50 %.

Špecifická väzba sa definuje ako väzba dislokujúca pri 100 μΜ 5-HT.

Hodnoty IC₅₀ zlúčenín, podľa vynálezu, sú nižšie ako 1 μΜ.

Výsledky týchto testov ukazujú, že zlúčeniny podľa vynálezu preukazujú vlastnosti antagonistov serotonínu.

Na základe toho sa môžu použiť na liečenie a prevenciu rôznych foriem patologických stavov súvisiacich zo serotonínom, ako sú arteriálne, žilové, pľúcne, portálne, renálne alebo zrakové hypertenzie, srdečné, renálne, zrakové alebo cerebrálne ischémie alebo ischémie dolných končatín, srdcová nedostatočnosť, infarkt myokardu, angína, koronárny alebo periférny angiospazmus, trombóza (zlúčeniny ako také alebo ako pomocné látky pri trombolýze), arteritída, intermitentné krívanie, restenóza po angioplastike a rôzne patologické stavy spojené s aterosklerózou, s poruchami myocirkulácie alebo s pulmonálnou dysfunkciou. Môžu sa tiež použiť samotné alebo v kombinácii s ďalšími účinnými látkami pri vaskulámych transplantačných operáciách.

Zlúčeniny, podľa vynálezu, sa môžu použiť v kombinácii s ďalšími účinnými látkami majúcimi kardiovaskulárnu alebo kardiopulmonálnu účinnosť, ako sú antitrombotiká, trombolytiká, β-blokátory, antagonisti vápnika, antagonisti tromboxánu a inhibítory syntetázy tromboxánu.

Na tieto účely môžu byť prítomné tieto zlúčeniny vo všetkých formách vhodných na orálne alebo parenterálne podávanie, ako sú tablety, dražé, kapsule, vrátane tvrdých želatínových kapsulí, a topické očné prípravky, v kombinácii s vhodnými pomocnými látkami. Dávky prítomné v týchto formách sú také, že umožňujú podávanie 0,1 mg až 1 g raz až niekoľkokrát denne.

Zlúčeniny sa môžu použiť tiež vo všetkých formách vhodných na transdermálne podávanie.

Claims

1. Deriváty 2-(lH)-chinolónu všeobecného vzorca (I) z^A ₄ (CH*, k

(I), v ktorom

A znamená buď 4-(tieno[3,2-c]pyridín-4-yl)-l-piperazinylovú skupinu alebo 4-(4-fluórbenzoyl)-l-piperidylovú skupinu,

R¹ a R² znamenajú každý nezávisle na sebe atóm vodíka, atóm halogénu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, skupinu -COOH, skupinu, COOR⁴, skupinu -CONH2, skupinu -CONHR⁴, skupinu -CONR⁴R⁵, skupinu -SR⁴, skupinu -SO2R⁴, skupinu -NHCOR⁴, skupinu -NHSO2R⁴ alebo skupinu -N(R⁴)2, kde R⁴ a R⁵ znamenajú každý alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

R³ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu -(CH2)POH, skupinu -(CH2)PNH2, skupinu -(CH2)nCOOH, skupinu -(CH2)„COOR⁴, skupinu -(CH2)_nCONH₂, skupinu -(CH₂)„CONHOH, skupinu -(CH₂)_pSH, skupinu -(CH₂)_nSO₃H, skupinu -(CH₂)„SO₂NH₂, skupinu -(CH₂)_nSO₂NHR⁴, skupinu -(CH2)SO2NR⁴R⁵, skupinu -(CH2)_nCONHR⁴, skupinu -(CH2)nCONR⁴R⁵, skupinu -(CH2)_pNHSO₂R⁴, skupinu -(CH2)pNHCOR⁴ alebo skupinu -(CH2)OCOR⁴, kde R⁴ a R⁵znamenajú každý alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, n je 1,2,3 alebo 4, p je 2,3 alebo 4 a m je 2, 3 alebo 4 ako aj ich soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami alebo bázami.

2. Deriváty 2-(lH)-chinolónu, podľa nároku 1, kde mje 2.

3. Deriváty 2-(lH)-chinolónu, podľa nárokov 1 alebo 2, kde R¹ v polohe 6 alebo 7 chinolónu znamená buď atóm vodíka, atóm fluóru alebo atóm chlóru, alebo aminoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, metoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, acetylaminoskupinu, metylsulfonylaminoskupinu alebo dimetylaminoskupinu a R² znamená atóm vodíka.

4. Deriváty 2-(lH)-chinolónu, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R³ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu -(CH2)pOH, skupinu -(CH2)„COOH, skupinu -(CH2)nCOOR⁴, skupinu -(CH2)_nCONH₂, skupinu -(CH₂)_nCONHR⁴, skupinu -(CH2)nCONR⁴R⁵, alebo skupinu -(CH2)_pOCOR⁴, kde R⁴ a R⁵ znamenajú každý alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nje 1, 2, 3 alebo 4 ap je 2, 3 alebo 4.

5. Deriváty 2-(lH)-chinolónu, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde n je 1 a p je 2.

6. Zlúčeniny, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, ktorými sú

6- fluór-l-metyl-4-[2-(4-tieno[3,2-c]pyridin-4-yl-l-piperazinyl)ctyl]-2( lÄ)-chinolón

7- fluór-2-oxo-4-[2-(4-tieno[3,2-c]pyridin-4-yl-l-piperaziny l)ety 1] -1,2-dihy dro-1 -chinolínacetamid 7-fluór-A-metyl-2-oxo-4-[2-(4-tieno[3,2-c]pyridin-4-yl-l -piperazinyl)etyl]-l,2-dihydro-l-chinolínacetamid 6-chlór-l-metyl-4-[2-(4-tieno[3,2-c]pyridm-4-yl-lpiper aziny l)etyl] -2( 17/)-chinolón

6- chlór-4-{2-[4-(4-fluórbenzoyl)-l -piperidyljetyl} -1 -metyl2(lí/)-chinolón

7- fluór-4-[2-(4-tieno[3,2-c]pyridin-4-yl-l-piperazinyí)etyl]2(lŕ/)-chinolón 4-{2-[4-(4-íluórbenzoyl)-l-piperidyl]etyl}-6-metoxy2(177)-chinolón 6-hydroxy-l-metyl-4-[2-(4-tieno[3,2-c]pyridin-4-yl-l-piperazinyl)etyl]-2(ÍH)-chinolón 2-{7-fluór-2-oxo-4-[2-(4-tieno[3,2-c]pyrid-4-yl-l-piperazinyljetylj-1,2-dihydro-1 -chinolyl} etylacetát 6-metyl-4-[2-(4-tieno[3,2-c]pyridin-4-yl-l-piperazinyl)etyl]-2( 1 //j-chinolón,

SK 282222 Β6 ako aj ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami alebo zásadami.

7. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, že sa nechá reagovať 4-(l-piperazinyl)tieno[3,2-c]pyridin alebo 4-(4-fluórbenzoyljpiperidín zo zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) kde R¹, R², R³ a m majú význam uvedený v nároku 1 a X znamená odstupujúcu skupinu.

8. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (Ib) kde A, R¹, R² a m majú význam uvedený v nároku 1 a R² je iné ako atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (la) s elektrofilným činidlom.

9. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje zlúčeninu, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6.

10. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 v kombinácii s akoukoľvek farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou.