BG63779B1 - Производни на хинолин-2(1н)-он, антагонисти на серотонина - Google Patents

Производни на хинолин-2(1н)-он, антагонисти на серотонина Download PDF

Info

Publication number
BG63779B1
BG63779B1 BG102316A BG10231698A BG63779B1 BG 63779 B1 BG63779 B1 BG 63779B1 BG 102316 A BG102316 A BG 102316A BG 10231698 A BG10231698 A BG 10231698A BG 63779 B1 BG63779 B1 BG 63779B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
radical
pyridin
ethyl
mmol
thieno
Prior art date
Application number
BG102316A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102316A (bg
Inventor
Gary Mccort
Christian Hoornaert
Genevieve Dellac
Michel Aletru
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9510815A external-priority patent/FR2738822B1/fr
Priority claimed from FR9511083A external-priority patent/FR2739100B1/fr
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of BG102316A publication Critical patent/BG102316A/bg
Publication of BG63779B1 publication Critical patent/BG63779B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Съединенията намират приложение в терапията. Те имат обща формула, в която А означава 4-(тиено[3,2-c]пиридин-4-ил)пиперазин-1-илов радикал или 4-(4-флуорбензоил)пиперидин-1-илов радикал, R1 и R2, независимо един от друг, представляват водороден или халогенен атом или амино, хидрокси, нитро или цианогрупа, (С1-С6)алкилов, (С1-С6)алкокси, трифлуорметилов или трифлуорметоксирадикал, или някоя от групите: - СООН, - СООR4, - CONH2, - CONHR4, - CONR4R5, - SR4, - SO2R4, - NHCOR4, - NHSO2R4, - N(R4)2, в които R4 и R5 всеки поотделно е (С1-С4)алкилов радикал, R3 представлява водороден атом или (С1-С4)алкилов радикал, или -(СН2)рОН радикал, или -(СН2)рNH2 радикал, или -(СН2)nСООН радикал, или -(СН2)nCOOR4 радикал, или -(СН2)nCONH2 радикал, или -(СН2)nCONHOH радикал, или -(СН2)рSH радикал, или -(СН2)nSO3H радикал, или -(СН2)nSO2NH2, радикал, или (СН2)nSO2NHR4 радикал, или -(СН2)nSO2NR4R5 радикал, или -(СН2)nCONHR4 радикал, или -(СН2)nCONR4R5 радикал, или -(СН2)рNHSO2R4 радикал, или -(СН2)рNHCOR4радикал, или -(СН2)рОСОR4 радикал, където R4 и R5всеки поотделно е (С1-С4)алкилов радикал, n има стойност от 1 до 4, р - от 2 до 4 и m - от 2 до 4.

Description

Изобретението се отнася до производни на хинолин-2-(1Н)-ОН, тяхното получаване и приложението им в терапията.
Техническа същност на изобретението
Съединенията съгласно изобретението са със следната обща формула
в която:
А представлява или 4-(тиено[3,2-с]пиридин-4-ил)пиперазин-1-илов радикал, или 4(4-флуорбензоил) пиперидин-1-илов радикал;
R, и R2, независимо един от друг, представляват водороден или халогенен атом, или амино-, хидрокси-, нитро- или цианогрупа, (Ц-С^алкилов, (С]-С6)алкокси, трифлуорметилов, трифлуорметокси радикал, или някоя от групите: -СООН2, -coor4, -conh2, -conhr4, -CONR4R5, -sr4, 5 -SO2R4, -NHCOR4, -NHSO2R4, -N (R4) 2, в които R4 и
R5 са, всеки поотделно, (С,-С4)алкилов радикал,
R3 представлява водороден атом, или (С^ С4)алкилов радикал, или -(СН2) ОН радикал, или -(CH2)pNH. радикал, или -(СН2)пСООН радикал, или -(CH,):iCOOR4 радикал, или -(CH2)nCONH2 10 радикал, или -(CH2)nCONHOH радикал, или (CH2)pSH радикал, или (CH2)nSO3H радикал, или -(CHJnSO2NH2 радикал, или (CH2)nSO2NHR4 радикал, или -(CH2)nSO2NR4R5 радикал, или (CH2)nCON'HR4 радикал, или -(CH2)nCONR4R5 15 радикал, или -(СН2) NHSO2R4 радикал, или (CH2)pNHCOR4 радикал, или -(CH2)pOCOR4 радикал, в които R4 и Rs са, всеки поотделно, (С^Сралкилов радикал, η има стойност 1, 2, 3 или 4, р - 2, 3 или 4 и 2Q m - 2, 3 или 4, както и техните соли, получени чрез прибавянето им към фармацевтично приемливи киселини или основи.
Съединенията с формула I съгласно изобретението могат да бъдат получени по схема 1.
СХЕМА 1
(XXX) .
(la) , IS, И ilal , Е, f Н (VI)
Извършва се реакция между 4-(ацетилокси)-2Н,ЗН-пиран-2,6-дион и съединение с формула II, (в която R3 и R2 имат посочените по-горе значения, a R3 е водороден атом или (С,-С4)алкилов радикал) при стайна температура в полярен разтворител, какъвто е оцетната киселина. След сушене така полученото съединение с формула III се циклизира в присъствие на минерална или органична киселина, за предпочитане безводна, каквато е концентрираната сярна киселина, полифосфорната киселина, трифлуорметансулфоновата киселина при температура от 10 до 150°С и при това се получава 2-оксо-1,2-дихидро-хинолин-4-оцетна киселина, заместена или не, с формула IV, която след това се естерифицира с алкохол с формула R6OH (където R6 е (С]-С4)алкилов радикал) посредством някой от методите за естерифициране, за предпочитане чрез въздействие с тионилхлорид. След това полученият естер с формула V се редуцира чрез хидрид в разтворител, необменящ протони с разтвореното вещество, каквито са например литиевият и алуминиевият хидриди, разтворени в диоксан или натриевият борхидрид, разтворен в излишък от тетрахидрофуран, на обратен хладник, или литиевият борхидрид, разтворен в тетрахидрофуран при стайна температура, за да се получи алкохол с формула VI, в която m има стойност 2; съединения с формула VI, в които m е 3 или 4, се получават, като се излиза от тези, при които m има стойност 2 по метода на хомологизирането, известен на специалистите в тази област.
След това съединенията с формула VI, в която ш има стойност 2, 3 или 4, се активират в съединения с формула VII, (в която X представлява отцепваща се група, като например хлорен или бромен атом), например посредством взаимодействие с тионилхлорид в хлороформ на обратен хладник или дибромтрифенилфосфоран при стайна температура в дихлорметан; или в съединения с формула VII (в която X представлява отцепваща се група, каквито са групите метансулфонилокси, трифлуорметансулфонилокси или р-толуолсулфонилокси) например посредством взаимодействие със сулфонов анхидрид или флуорид на сулфоновата киселина в присъствие на основа, каквато е пиридинът и триетиламинът. Накрая се извършва взаимодействие между съединенията с формула VII и 4-(пиперазин-1-ил) [3,2
с]пиридин или 4-(4-флуорбензоил) със или без разтворител, който обменя или не обменя протони с разтвореното вещество, в присъствие на неорганична основа при температура от 20 до 150°С, за предпочитане в ацетонитрил или диметилформамид, при контакт с натриев бикарбонат. при което се получава съединение с формула I.
За получаване на съединение с формула 16. (в която R3 не е водороден атом) съответното съединение с формула 1а, в която R3 представлява водороден атом, се алкилира с помощта на електрофилен агент от типа R3Br или R3J. например терциерен бутилов бромацетат, бромметансулфонамид, N-метилбромметансулфонамид, бромацетамид, N-метилбромацетамид, N.N-диметилбромацетамид или 2-брометилацетат в присъствие на основа, например натриев или калиев хидрид в апротен разтворител, като тетрахидрофуран или диметилформамид със или без катализатор за фазов трансфер, като тетрабутиламониев бромид. След това, ако е необходимо, получаването на съединения с формула 16. в която R3 представлява -(СН2)рСООН радикал, се извършва деестерификация на съответните съединения с формула 1б, в която R3 представлява -(CH2)pCOOR4 радикал. Ако е необходимо получаването на съединения с формула 16. в която R3 представлява -(СН2)рОН радикал, се извършва деацетилиране на съответните съединения с формула 16, в която R3 представлява -(CH2)pOCOR4 радикал.
За получаването на съединение с формула I, в която R, и/или R2 представляват една от групите: циано, -CONH2, -СООН, -COOR4, -SR4 или -SO2R4, където R4 е (С1-С4)алкилов радикал, циклизирането на съединение с формула III в хинолон с формула IV не е за предпочитане, а то е заменено с провеждането на синтезата на съответните съединения с формули V и VI съгласно Схема 2 и Схема 3.
Съгласно Схема 2 се извършва реакция между съединение с формула Va, съответстващо на съединение с формула V, в която R, представлява йоден атом, R2 и R3 имат описаните по-горе значения и R3 е водороден атом или (С,-С4)алкилов радикал, и сол на циановодородната киселина в присъствие на медна сол в полярен разтворител, като диметилформамид или N-метилпиролидон, или триметилсилилцианид в присъствие на паладиев катализатор, за предпочитане тетракис-(трифе нилфосфин) паладий (0)] в триетиламин на обратен хладник, за да се получи съединение с формула lb, което може или да се превърне в съединение с формула Vid, а след това в съединение с формула Vie, в която R, е водороден атом или (СфС/алкилов радикал, или да се трансформира в карбоксиамидно производно с формула Vc по класическите методи. познати на специалистите в тази област.
СХЕМА 2
(V*) (Vb) (VC)
Съгласно Схема 3 се извършва взаимодействие между съединение с формула Via, съответстващо на съединение с формула VI, в която R, е йоден атом, R, е с посочените погоре значения, R3 е водороден атом или (С,С4)алкилов радикал и m има стойност 2, и меркаптид, какъвто е натриевият тиометоксид в присъствие на тетракис(трифенилфосфин) паладий (0) в алкохол, като етанол, пропанол или n-бутанол, за да се получи съединение с формула VIb, в която R4 е (С1-С4)алкилов радикал, което съединение може да се трансформи35 ра чрез окисление в съединение с формула Vic.
СХЕМА 3
(VIb) (VIC)
За получаване на съединенията с формула I, в която R, и/или R2 представляват някоя от следните групи: нитро-, амино-, -NHCOR4, -NHSO2R4 или -N(R4)2, където R4 е (С^Сралкилов радикал, се провежда синтезата на съответните съединения с формула VII съгласно Схема 4.
СХЕМА 4
(vna) т
(Vllb)
Нитрирането на съединение с формула Vila, съответстващо на съединение с формула VII, в която R, е водороден атом, X е халогенен атом и R3 е водороден атом или (С]-С4)алкилов радикал, за да се получи съединение с формула Vllb, като се трансформира в съединение с формула Vile чрез редукция с водород. Последното съединение се трансформира или в съединение с формула Vlld посредством взаимодействие с хлорид на карбоксикиселината с формула R4COC1, или в съединение с формула Vile посредством взаимодействие с хлорид на сулфоновата киселина с формула R4SO2C1, или в съединение с формула Vllf посредством реакция на N-диалкилиране. След това се извършва взаимодействие между тези съединения и 4-(пиперазин-1-ил)тиено[3,2-с]пиридин или 4-(4-флуорбензоил)пиперидин съгласно Схема 1.
За получаване на съединение с формула I. в която R, и/или R2 представляват хидроксилна група, може да се извърши деалкилиране на съответното алкоксилирано съединение с формула I, в която R, и/или R2 представляват алкилов радикал при класически условия, известни на специалистите в тази област, като например обработване с 48%-на бромоводородна киселина.
Изходните съединения са достъпни от търговската мрежа или са описани в литературата, или могат да бъдат получени съгласно методи, описани там, или просто са известни на специалистите в областта.
Така, 4- (ацетилокси) -2Н,ЗН-пиран-2,6дион се получава, като се излиза от 3-оксоглутарова киселина, съгласно Е. G. Frandsen, N. Jacobsen, J. Chem. Soc. Perkin I, pp. 933-6 (1978).
Методът за циклизиране е взаимстван от заявки за европейски патенти ЕР 0364327 и ЕР 0577325.
Вкарването на нитрил в съединенията с формула V се извършва съгласно метода, описан от N. Chantani, Т. Hanafusa, J. Org. Chem. 51, рр. 4714-4716 (1986).
Ароматното нуклеофилно заместване на йодирани арили с тиолати се основава на метода на Т. Migotal, Bil. Chem. Soc. Japan, 53, p. 1385 (1980).
4- (пиперазин-1 -ил)тиено [3,2-c] пиперидин е синтезиран съгласно метода от J. S. New, J. Med. Chem. 32, N 6, рр. 1147-56 (1989).
Следните примери поясняват изобретението, без да го ограничават. Микроанализите и ИЧ- и ЯМР- и масспектрите потвърждават структурите на получените съединения.
Номерата на съединенията в примерите съответстват на тези от приложената по-нататък таблица, която илюстрира химическата структура и физическите свойства на няколко съединения съгласно изобретението. Съотношенията (х:у) съответстват на съотношението (киселинаюснова).
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1. Съединение 27. 6-метокси-4[2- [4-(тиено- [3,2-с] пиридин-4-ил)пиперазин-1ил]етил]хинолин-2(1Н)-он хидрохлорид (2:1).
1.1. 3- (ацетилокси) -5- [ (4-метоксифенил)метиламино] -5-оксопент-2-енова киселина.
Към разтвор от 20,0 g (146 mmol) Nметил-4-метилоксианилин в 100 ml оцетна киселина при активно разбъркване и стайна температура се добавят 27 g (158 mmol) 4-(ацетилокси)-2Н,ЗН-пиран-2,6-дион. След петчасово разбъркване при стайна температура се добавят 700 ml ледена вода и се разбърква в продължение на 30 min. Получава се бежово твърдо вещество, което се суши, промива се с вода, утаява се в диетилов етер и се суши върху фосфорен пентаоксид при 40°С в продължение на 24 h.
Получават се 28,1 g твърд продукт. Т.т.: 85-88°С. Добив: 76%.
1.2. 6-метокси-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-4-оцетна киселина.
Към 70 ml (96-97%-на) сярна киселина при стайна температура се добавят на малки порции 41 g (133 mmol) 3-(ацетокси)-5-((4метоксифенил) метиламино] -5-оксопент-2-енова киселина, след което се нагрява при постоянно разбъркване до 80°С в продължение на 1,5 h. След охлаждане реакционната смес се изсипва в 100 g лед и 100 ml вода, разбърква се в продължение на 15 min, след което утайката се промива обилно с вода и се подлага на 48часово сушене при 50°С. Получават се 14,9 g смес от 6-метокси-1-метил-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-4-оцетна киселина и 6-метокси-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-4-оцетна киселина.
Добив: 45%.
1.3. 6-метокси-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-4-метштацетат.
При непрекъснато разбъркване се добавят на капки 16 ml (210 mmol) тионилхлорид към суспензия от 16,8 g (68 mmol) смес от 6метокси-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-4-оцетна киселина и 6-метокси-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-4-оцетна киселина в 250 ml метанол при стайна температура, след което разбъркването продължава в продължение на 16 h. Разтворителят се изпарява под вакуум и утайката се разтваря в 400 ml дихлорметан. Промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат, след това с вода, след което органичната фаза се суши върху натриев сулфат. След филтруване и концентриране се получават 12,6 g смес от два естера (71%). Двата естера се разделят чрез флашхроматография върху силициев диоксид, като се извършва елуиране със смес от метанол и дихлорметан в съотношение 3:97.
Получават се 4,0 g 6-метокси-1-метил2-оксо-1,2-дихидрохинолин-4-метилацетат, т.т. 129-130°С и 7,8 g 6-метокси-2-оксо-1,2-дихлорхинолин-4-метилацетат, т.т. 223-224°С.
1.4. 4- (2-хидроксиетил) -6-метоксихинолин-2-(1Н)-ОН.
Към суспензия от 3,1 g (12,5 mmol) 6метокси-2-оксо-1,2-дихидрохинолинметилацетат в 100 ml сух тетрахидрофуран и 1 ml метанол при стайна температура се добавят 1,4 g натриев борхидрид (37 mmol) и реакционната смес се нагрява на обратен хладник в продължение на 16 h. След охлаждане до 5°С се добавя на капки 1 ml метанол, а след 30 min 0,5 g натриев борхидрид и реакционната смес се нагрява отново в продължение на 8 h. След охлаждане и обработване с 5 ml метанол разтворителите се изпаряват и утайката се разтваря в 200 ml дихлорметан и 100 ml ΙΝ-солна киселина. Органичната фаза се отделя, промива се с вода и се суши върху натриев сулфат. След промива не и концентриране под вакуум се получават 1,95 g от желания алкохол. Добив: 72%.
1.5. 4-(2-хлоретил) -6-метоксихинолин2(1Н)-0Н.
Към суспензия от 1,3 g (14,2 mmol) 4(2-хидроксиетил) -6-метоксихинолин-2 (1Н) -ОН в 50 ml хлороформ и 3 капки диметилформамид се добавят при постоянно разбъркване 3,4 ml (46,6 mmol) тионилхлорид при стайна температура. Суспензията се нагрява на обратен хладник в продължение на 14 h (до пълно разтваряне) . След охлаждане до стайна температура към реакционната смес се добавят на капки 50 ml вода и се разбърква в продължение на 30 min. Органичната фаза се възстановява, отдекантира се, промива се с вода, суши се върху магнезиев сулфат и се филтрува. Филтратът се концентрира под вакуум.
Получават се 3,2 g бледожълто твърдо вещество. Т.т.: 231-232°С. Добив: 94%.
1.6. 6-метокси-4- [2- [4-(тиено- [3,2-с] пиридин-4-ил) пиперазин-1 -ил] -етил] хинолин-2(1Н) -он хидрохлорид (2:1).
Към суспензия от 1,2 g (5,5 mmol) 4(пиперазин-Пил)тиено [3,2-с] пиридин и 0,44 g (5,25 mmol) натриев бикарбонат в 15 ml ацетонитрил се добавят 1,2 g (5 mmol) (2-хлоретил)-6-метоксихинолин-2(1 Н)-OH, след което реакционната смес се нагрява на обратен хладник в продължение на 10 h. След изпаряване под вакуум на разтворителя утайката се разтваря в 100 ml дихлорметан и се промива последователно с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и след това с вода. След сушене върху натриев сулфат, филтруване и кондензация на филтрата, суровият продукт се пречиства чрез флашхроматография върху силициев диоксид, като се елуира със смес от метанол и дихлорметан в съотношение 5:95, съдържаща следи от амониев хидроксид.
Получават се 0,5 g от продукта под формата на база. Добив: 24%.
Дихидрохлоридът се получава в смес от метанол, солна киселина и етер. Т.т.: 254°С (разлагане).
Пример 2. Съединение 28.
4- [2- [4- (4-флуорбензоил) пиперидин-1 ил] етил] -6-метоксихинолин-2 (1Н) -хидрохлорид (1:1).
Нагрява се на обратен хладник в продължение на 8,5 h смес от 1,1 g (4,6 mmol) 4(2-хлоретил)-6-метоксихинолин-2(1Н)-ОН, 1,0 g (5,5 mmol) 4-(4-флуорбензоил) пиперидин и 38 g (4,6 mmol) натриев бикарбонат в 20 ml ацетонитрил. След това реакционната среда се изпарява до сухо и суровият продукт се пречиства чрез флашхроматография върху силициев диоксид, като се елуира със смес от метанол и дихлорметан в съотношение 5:95, съдържаща следи от амониев хидроксид. Получават се 0,53 g от желания продукт под формата на база.
Добив: 30%. Хидрохлоридът се получава в смес от метанол и солна киселина. Т.т.: 237°С (разграждане).
Пример 3. Съединение 4. 6-хлор-4- [2- [4(4-флуорбензоил) пиперидин-1 -ил] етил] -1 -метилхинолин-2(1Н)-он хидрохлорид (1:1).
3.1.3 - (ацетилокси) -5- [ (4-хлорфенил) метиламино] -5-оксопент-2-енова киселина.
При постоянно разбъркване към разтвор от 15,0 g (106 mmol) 4-хлор-Г4-метил бензенамин в 40 ml чиста оцетна киселина се прибавят на малки порции 19,8 g (116 mmol) 4(ацетилокси) -2Н,ЗН-пиран-2,6-дион. Реакционната смес се разбърква в продължение на 3 h при температура 35°С. Оставя се да се охлади при стайна температура и се разрежда с 10 ml ледена вода. Твърдото вещество се обезводнява, промива се обилно с вода и се суши при 40°С в продължение на 48 h.
Получават се 25,5 g от желаното съединение под формата на аморфно твърдо вещество, което се използва в следващия етап без допълнително обработване. Добив: 77%.
3.2. 6-хлор-1 -метил-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-4-оцетна киселина.
25,5 g (81,8 mmol) 3-(ацетилокси)-5-[(4хлорфенил) метиламино] -5-оксопент-2-енова киселина и се прибавя на малки порции към 40 ml концентрирана сярна киселина при стайна температура и интензивно се разбърква, след което реакционната смес се нагрява до 85°С в продължение на 60 min. След охлаждане разтворът се изсипва в смес от 500 g лед и 500 ml вода. Така полученото твърдо сиво вещество се обезводнява, промива се с вода, след което се стрива с етер и се суши при 40°С в продължение на 24 h.
Получават се 9,47 g от желания продукт, който се използва без допълнително обработване в следващия етап. Добив: 46%.
3.3. 6-хлор-1 -метил-1,2-дихидрохинолин4-метилацетат.
ml (147 mmol) тионилхлорид се прибавят на капки в продължение на 30 min при непрекъснато разбъркване към суспензия от 12,5 g (49 mmol) 6-хлор-1-метил-2-оксо-1,2дихидрохинолин-4-оцетна киселина в 150 ml метанол. Разбърква се в продължение на 17 h при стайна температура и разтворителят се изпарява под вакуум. Утайката се разтваря в 400 ml дихлорметан, след което се промива с наситен воден разтвор на натриев карбонат, а след това с вода. След сушене върху натриев сулфат се филтрува и филтратът се кондензира.
Получават се 11,16 g от желания продукт. Добив: 85%. Т.т.: 99-101°С.
3.4. 6-хлор-4- (2-хидроксиетил) -1 -метилхинолин-2(1Н)-ОН.
Към суспензия от 5,9 g (23,4 mmol) 6хлор-1 -метил-1,2-дихидрохинолин-4-метилацетат в 10 ml метанол и 100 ml сух тетрахидрофуран се добавят 3,0 g (79 mmol) натриев борхидрид, след което се нагрява на обратен хладник в продължение на 9 h. След охлаждане разтворителите се изпаряват под вакуум и утайката се разтваря в 400 ml дихлорметан и 100 ml 3N солна киселина. Органичната фаза се промива с вода, суши се върху натриев сулфат, филтрува се и филтратът се кондензира. Суровият продукт се пречиства чрез флашхроматография върху силициев диоксид, като се елуира със смес от метанол и дихлорметан в съотношение 5:95.
Получават се 5,9 g от желания продукт. Добив: 92%. Т.т.: 169-170°С.
3.5. 6-хлор-4- (2-хлоретил) -1 -метилхинолин-2(1Н)-ОН.
Към суспензия от 5,9 g (24,8 mmol) 6хлор-4- (2-хидроксиетил) -1 -метилхинолин2(1Н)-ОН в 120 ml хлороформ, 2 капки пиридин и 2 капки диметилформамид се добавят на капки 5,5 ml (75 mmol) тионилхлорид. Реакционната смес се нагрява леко на обратен хладник в продължение на 2,5 h, след което се обработва както е описано в пример 1.5.
Получават се 5,4 g от желания продукт. Добив: 86%. Т.т.: 120-122°С.
3.6. 6-хлор-4- [2- [4- (4-флуорбензоил) пиперидин-1 -ил ] етил] -1 -метилхинолин-2 (1Н) -он хидрохлорид (1:1).
В продължение на 11 h се нагрява на обратен хладник смес от 0,90 g (3,5 mmol) 6хлор-4- (2-хлоретил) -1 -метилхинолин-2 (1Н) ОН, 0,71 g (4,0 mmol) 4-(4-флуорбензоил) пи перидин и 0,60 g (7,0 mmol) натриев бикарбонат в 15 ml ацетонитрил. След това реакционната смес се изпарява до сухо и суровият продукт се пречиства чрез флашхроматография върху силициев диоксид, като се елуира със смес от метанол и дихлорметан в съотношение 4:96, съдържаща следи от амониев хидроксид.
Получават се 0,86 g от желания продукт под формата на база. Добив: 62%.
Хидрохлоридът се получава в смес от метанол, солна киселина и етер. Т.т.: 244°С.
Пример 4. Съединение 5. 6-флуор-1-метил-4- [2- [4- (таено- [3,2-с] пиридин-4-ил) пиперазин-4-ил]етил] хинолин-2 (1Н) -он хидрохлорид (1:1).
4.1. 3-(ацетокси) -5- [ (4-флуорфенил) метиламино] -5-оксопент-2-енова киселина.
При постоянно разбъркване към разтвор от 6,64 g (53,1 mmol) И-метил-4-флуоранилин в 25 ml чиста оцетна киселина се добавят на малки порции 9,93 g (58,4 mmol) 4-(ацетилокси)-2Н,ЗН-пиран-2,6-дион. Реакционната смес се разбърква в продължение на 2 h при 35°С, оставя се да се охлади до стайна температура и се разрежда с 500 ml ледена вода. Полученото твърдо вещество се отделя, след като предварително е обезводнено, промито е обилно с вода и е изсушено в сушилня при 40°С в продължение на 48 h.
Получават се 12,5 g от желания продукт под формата на аморфно твърдо вещество, което се топи при температура под 50°С. Добив: 76%.
4.2. 6-флуор-1 -метил-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-4-оцетна киселина.
На малки порции се прибавят 31,8 (107 mmol) 3- (ацетилокси)-5- [ (4-флуорфенил) метиламино]-5-оксопент-2-енова киселина към 130 ml концентрирана сярна киселина при стайна температура и интензивно разбъркване, след което реакционната смес се нагрява до 90°С в продължение на 90 min. След охлаждане разтворът се изсипва в смес от 500 g лед и 500 ml вода. Така полученото твърдо сиво вещество се обезводнява, промива се с вода, след което се стрива с етер и се суши в продължение на 24 h при 40°С.
Получават се 11,37 g от продукта. Т.т.: 230°С. Добив: 45%.
4.3.6-флуор-1 -метил-2-okco-l ,2-дихидрохинолин-4-метилацетат.
Прибавят се на капки в продължение на около 30 min при непрекъснато разбъркване 16 ml (219 mmol) тионилхлорид към суспензия от 11,37 g (49,38 mmol) смес от 6-флуор-1метил-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-4-оцетна киселина в 120 ml метанол. Разбърква се в продължение на 1 нощ (13 h) при стайна температура и разтворителят се изпарява под вакуум. Утайката се разтваря в 400 ml дихлорметан, след което се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, а след това с вода. След сушене върху натриев сулфат, филтруване и концентриране на филтрата, се получават 9,6 g от желания продукт. Добив: 78%. Т.т.: 134-135°С.
4.4. 6-флуор-4- (2-хидроксиетил) -1 -метилхинолин-2-2 (1Н) -ОН.
Към суспензия от 8 g (32 mmol) 6-флуор-1 -метил-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-4-метилацетат в 100 ml сух тетрахидрофуран се добавят 3,78 g (100 mmol) натриев борхидрид, след което се нагрява на обратен хладник в продължение на 20 h. След охлаждане до 5°С се добавят на капки 2 ml метанол, добавят се още 3 g натриев борхидрид и се нагрява на обратен хладник в продължение на 12 h. Разтворителите се изпаряват под вакуум и утайката се разтваря в 400 ml дихлорметан и 150 ml 2N солна киселина, органичната фаза се промива с вода, след което се суши върху натриев сулфат, филтрува се и филтратът се концентрира.
Получават се 4,7 g от желания алкохол. Добив: 66%. Т.т.: 153-154°С.
4.5. 4- (2-хлоретил) -6-флуор-1 -метилхинолин-2(1Н)-ОН.
Към суспензия от 2,2 g (9,95 mmol) 6флуор-4- (2-хидроксиетил) -1 -метилхинолин2(1Н)-ОН в 100 ml хлороформ, две капки пиридин и две капки диметилформамид се добавят на капки 3 ml (41 mmol) тионилхлорид. Реакционната смес се нагрява леко на обратен хладник в продължение на 4,5 h.
След охлаждане до стайна температура към реакционната смес се прибавят на капки 50 ml вода и се разбърква в продължение на 30 min. Утаява се органичната фаза, отдекантира се, промива се с вода, суши се върху магнезиев сулфат и се филтрува. Филтратът се концентрира под вакуум.
Получават се 2,36 g от желаното хлорсъдържащо съединение. Добив: 98%. Т.т.: 141142°С.
4.6. 6-флуор-1-метил-4-[2-[тиено- [3,2
с] пиридин-4-ил] пиперазин-1 -ил] етил] хинолин2(1Н)-он хидрохлорид (2:1).
Добавят се 1,4 g (5,8 mmol 4-(2-хлоретил) -6-флуор-1 -метилхинолин-2 (1Н) -ОН към смес от 1,3 g (5,9 mmol) 4-(пиперазин-1-ил)тиено[3,2-с]пиридин и 0,50 g (5,95 mmol) натриев бикарбонат в 20 ml ацетонитрил, след което реакционната смес се нагрява до 55-60°С в продължение на 18 h. Разтворителят се изпарява и утайката се разтваря в 100 ml дихлорметан. Промива се с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, а след това с вода. Органичната фаза се суши върху натриев сулфат, филтрува се и филтратът се кондензира. Суровият продукт се пречиства чрез флашхроматография върху силициев диоксид, като се елуира със смес от метанол и дихлорметан в съотношение 5:95, съдържаща следи от амониев хидроксид. Получават се 0,7 g от желания продукт под формата на база.
Добив: 27%.
Базата се разтваря в 10 ml метанол и получаването на сол се осъществява чрез добавяне в излишък на разтвор на 2N солна киселина в етер. Получената утайка се обезводнява, прекристализира в метанол и се суши под вакуум.
Получават се 0,38 g хидрохлорид. Т.т.: 280°С (разлагане).
Пример 5. Съединение 10.
Хлорхидрат на 7-флуор-2-оксо-4-[2-[4(тиено [3,2-с] пиридин-4-ил) пиперазин-1ил] етил] -1,2-дихидрохинолин-1 -оцетна киселина (2:1).
Добавят се на капки 2,9 ml 0,5 М разтвор на трет.бутилов бромацетат в тетрахидрофуран към смес от 0,5 g (1,23 mmol) 7-флуор-4- [2- [4- (тиено [3,2-с] пиридин-4-ил) пиперазин-1-ил]етил]хинолин-2(1Н)-ОН (получен, като се излиза от 3-флуоранилин съгласно метода, описан в пример 4), 0,10 g (1,79 mmol) прясно утаен калиев хидроксид и 0,12 g (0,37 mmol) тетрабутиламониев бромид в 20 ml тетрахидрофуран при 0-5°С. След престояване в продължение на 30 min при тази температура, сместа се оставя да се затопли до стайна температура, след което се разбърква в продължение на 6 h. Разтворителят се изпарява под вакуум и утайката се разтваря в 100 ml дихлорметан, промива се с вода, органичната фаза се суши върху натриев сулфат и се кондензира. Суровият продукт се пречиства чрез флашхроматография върху силициев диоксид, като се елуира със смес от метанол и дихлорметан в съотношение 5:95, съдържаща следи от амониев хидроксид. Получават се 0,48 g трет.бутилов N-ацетат под формата на безцветна гъста маслообразна течност. Добив: 75%.
Към тази маслообразна течност се добавят 50 ml разтвор на 3N солна киселина в етилацетат и се разбърква при стайна температура в продължение на 4 h. След това се изпарява до сухо и полученото бяло твърдо вещество се стрива с етер и се суши под вакуум.
Получават се 0,47 g от желаната киселина под формата на хидрохлорид. Добив: 87%. Т.т.: 218-220°С.
Пример 6. Съединение 12.
7-флуор-2-оксо-4- [2- [4- (таено [3,2-с] пиридин-4-ил) пиперазин-1 -ил] етил] -1,2-дихидрохинолин-1 -ацетамид хидрохлорид (2:1).
3,9 ml 0,5 М разтвор на бромацетамид в тетрахидрофуран се прибавят на капки при непрекъснато разбъркване към смес от 0,53 g (1,3 mmol) 7-флуор-4-[2-[4-(тиено[3,2-с]пиридин-4-ил) пиперазин-1-ил]етил]хиналин-2(1Н)-ОН, 0,1 g (1,79 mmol) утаен калиев хидроксид и 0,13 g (0,4 mmol) тетрабутиламйниев бромид в 25 ml тетрахидрофуран при 0-5° С. След 30 min се оставя да се затопли до стайна температура и при тази температура се разбърква в продължение на 20 h. Реакционната смес се изпарява до сухо под вакуум и остатъкът се разтваря в 150 ml дихлорметан. Този разтвор се промива с вода. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат и се концентрира. Суровият продукт се стрива със смес от етер и дихлорметан в съотношение 1:3, след което твърдият остатък се обезводнява и се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, като се елуира със смес от метанол и етилацетат в съотношение 10:90, а след това със смес от метанол и дихлорметан в съотношение 10:90, съдържаща примеси от амониев хидроксид.
Получават се 0,303 g твърдо бяло вещество, което се превръща в хидрохлорид в смес от 2М солна киселина, етер и метанол. Получават се 0,32 g хидрохлорид. Т.т.: 280°С. (разлагане).
Пример 7. Съединение 20.
1-метил-2-оксо-4- [2- [4-(таено [3,2-с] пиридин-4-ил) пиперазин-1 -ил] етил] -1,2-дихлорхинолин-6-карбонитрил хидрохлорид (2:1).
7.1. 6-циано-1 -метил-2-okco-l ,2-дихидро хинолин-4-метилацетат.
Към разтвор от 0,50 g (1,4 mmol) 6-йод-
-метил-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-4-метилацетат (получен, като се излиза от 1Ч-метил-4йоданилин съгласно метода, описан в пример 1) в 6 ml безводен триетиламин се добавят 1,1ml триметилсилилцианид (8,4 mmol), а след това 0,15 g (0,13 mmol) тетракис (трифенилфосфин) паладий. След това реакционната смес се нагрява в продължение на 4 h в азотна атмосфера на обратен хладник. След охлаждане до стайна температура сместа се изсипва в 60 ml толуол и 60 ml вода. Органичната фаза се промива с вода и водната фаза се екстрахира повторно с дихлорметан. Органичните фази се събират, сушат се върху магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флашхроматография върху силициев диоксид, като се елуира със смес от метанол и дихлорметан в съотношение 5:95.
Получават се 0,313 g от желания нитрил (алкилцианид).
Добив: 87%. Т.т.: 202-203°С.
7.2. 6-циано-4- (2-хидроксиетил) -1 -метилхинолин-2(1Н)-ОН
7.2.1. 6-циано-1 -метил-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-4-оцетна киселина.
Към 1,21 g (4,7 mmol) 6-циано-1-метил2-оксо-1,2-дихидрохинолин-4-метилацетат в 10 ml метанол при 0-5°С се добавят на капки 10,4 ml (5,2 mmol) 0,5 N разтвор на литиев хидроксид. Сместа се оставя да повиши температурата си до стайната и се разбърква в продължение на
h. След това се изсипва в 250 ml ледена вода и се подкислява с 4N солна киселина до pH 2-3. Образуваната утайка се обезводнява, промива се с вода, след което се суши под вакуум при 40°С.
Получават с 0,85 g от желания продукт. Добив: 75%. Т.т.: 238°С.
7.2.2. 6-циано-4- (2-хидроксиетил) -1 -метилхинолин-2 (1Н) -ОН
Към суспензията от 0,365 g (1,51 mmol) 6-циано-1 -метил-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-4оцетна киселина в 10 ml тетрахидрофуран при -10°С, се добавят 0,22 ml (1,58 mmol) триетиламин, а след това на капки - 0,16 ml (1,6 mmol) етилхлорформиат. След разбъркване в продължение на 45 min при -10°С реакционната смес се филтрува и твърдата фаза се промива трикратно с по 8 ml тетрахидрофуран. Към филтрата при 5-10°С се добавят 0,25 g (6,61 mmol) натриев борхидрид, а след това 0,94 ml метанол. След това разбъркване в продължение на 2 h при 5-10°С се добавят 13 ml 1 N воден разтвор на солна киселина. Екстрахира се с дихлорметан, а след това с етилацетат. Органичните фази се сушат върху натриев сулфат, след което се концентрират под вакуум.
Получават се 0,315 g от продукта.
Добив: 92%. Т.т.: 231-233°С.
7.3. 4- (2-брометил) -6-циано-1 -метилхинолин-2(1Н)-ОН.
Към 0,48 g (1,14 mmol) дибромтрифенилфосфоран в 14 ml дихлорметан при стайна температура се добавят на малки порции 0,24 g (1,05 mmol) 6-циано-4-(2-хидроксиетил)-1-метилхинолин-2 (1Н)-ОН, След разбъркване в продължение на 75 min при стайна температура реакционната смес се изсипва в 200 ml дихлорметан и се промива с вода. Органичната фаза се суши върху натриев сулфат, филтрува се и се кондензира под вакуум. Бялата утайка се стрива с диетилов етер. Полученото бяло твърдо вещество се разтваря в минимално количество дихлорметан, филтрува се бързо през слой от силициев диоксид, като се елуира с етер и филтратът се изпарява.
Получават се 0,20 g продукт, който се използва без допълнителна обработка. Добив: 65%.
7.4. 1 -метил-2-оксо-4- [2- [4- (тиено [3,2-с] пиридин-4-ил) пиперазин-1 -ил] -ил] етил] хинолин-2(1Н)-он-хидрохлорид (2:1).
Смес от 0,19 g (0,65 mmol) 4-(2-брометил)-6-циано-1-метилхинолин-2(1Н)-OH, 0,15 g (0,65 mmol) 4-(пиперазин- 1-ил)тиено [3,2-с] пиридин и 0,09 g (0,11 mmol) натриев карбонат в 10 ml ацетонитрил се нагрява до 55°С в продължение на 36 h. Реакционната смес се изпарява до сухо, остатъкът се разтваря в 100 ml хлороформ и се промива с вода. Органичната фаза се суши върху натриев сулфат, концентрира се и суровият продукт се пречиства чрез флашхроматография върху силициев диоксид, като се елуира със смес от метанол и дихлорметан в съотношение 1:9, съдържаща следи от амониев хидроксид.
Получава се 0,211 g основа под формата на безцветен маслообразен продукт.
Добив: 48%.
Дихлорхидратът се получава в смес от метанол, етер и 2N солна киселина.
Получават се 0,182 g продукт под фор мата на хидрохлорид. Т.т.:200°С.
Пример 8. Съединение 17.
6-хидрокси-1 -метил-4- [2- [4- (тиено [3,2с] пиридин-4-ил) пиперазин-1 -ил] етил] хинолин2( 1Н) хидрохлорид (2:1).
Добавят се 0,47 g (1,08 mmol) 6-метокси-1 -метил-4- [2- [4- (тиено [3,2-с] пиридин-4ил > пиперазин-1-ил] етил] хинолин-2 (1Н) -ОН (получен, като се излиза от 6-метокси-1-метил-2-оксо-1,2-оксо-дихидрохинолин-4-метилацетат съгласно пример 1 към 25 ml 48%-на бро.моводородна киселина и се оставя на обратен хладник в продължение на 3 h. След охлаждане сивата утайка се филтрува, промива се със студена вода и се суши при 40°С под вакуум. Получават се 0,44 g продукт под формата на дибромхидрат.
Добив: 71 %.
0.14 g (0,24 mmol) от този продукт се разтварят в 20 ml 3,7 N солна киселина в безводен метанол и се разбъркват при стайна температура в продължение на 3 h. Утайката се обезводнява, промива се с диетилов етер и се суши в сушилня.
Получават се 0,112 g от желания продукт.
Добив: 95%. Т.т.: 227°С (разлагане).
Пример 9. Съединение 18.
6-нитро-4- [2- [4-(тиено [3,2-с] пиридин-4ил) пиперазин-1 -ил] етил] хинолин-2 (1Н) -он-хидрохлорид (2:1).
9.1. 4-(2-хлоретил)-6-нитрохинолин2'1Н)-ОН.
Към смес от 120 ml 65%-на азотна киселина и 80 ml концентрирана сярна киселина, охладена до 5°С се добавят на малки порции 20.0g (96,4 mmol) 4-(2-хлоретил)хинолин-2(1Н)-ОН и сместа се нагрява до 45°С в продължение на 2 h. Реакционната смес се изсипва в 600 ml ледена вода, след което бледожълтата утайка се обезводнява, промива се с вода и се суши под вакуум.
Получават се 22,5 g от желания продукт.
Добив: 92%. Т.т.: 239-237“С.
9.2. 6-нитро-4- [2- [4-(тиено [3,2-с] пиридин-4-ил) пиперазин- 1-ил] етил] хинолин-2 (1Н) он-хидрохлорид (2:1).
Нагрява се до 50°С в продължение на 20 h смес от 1 g (3,96 mmol) 4-(2-хлоретил)-6ннтрохинолин-2 (1Н)-ОН, 0,87 g (4 mmol) 4пиперазин-ил) тиено [3,2-с] пиридин и 0,5 g (5,95 mmol) натриев бикарбонат в 10 ml диметилформамид. След това утайката се филтрува и се промива с вода, към филтрата се добавят 200 ml вода, образуваната утайка се обезводнява и се суши под вакуум.
Получават се 1,28 g от желания продукт под формата на база.
Добив: 74%.
Хидрохлоридът се получава в смес от метанол, етер и солна киселина.
Т.т.: 242°С (разлагане).
Пример 10. Съединение 16.
6-амино-4- [2- [4-(тиено [3,2-с] пиридин-4ил) пиперазин-1 -ил ] етил] хинолин-2 (1Н) -он-хидрохлорид (3:1).
10.1. 6-амино-4- (2-хлоретил) хинолин2(1Н)-он хидрохлорид (1:1).
Към суспензия от 3,5 g (13,8 mmol) 4(2-хлоретил)-6-нитрохинолин-2(1Н)-ОН в 300 ml метанол при стайна температура се добавят 0,70 g въглен с 5%-но съдържание на паладий и се разбърква във водородна атмосфера при налягане 8 psi. (0,06 Мра) в продължение на 3 h. Катализаторът се филтрува и филтратът се кондензира.
Получават се 2,97 g от продукта под формата на база хидрохлоридът се получава в смес от метанол, етер и солна киселина.
Т.т. <290°С.
10.2. 6-амино-4- [2- [4-(тиено [3,2-с] пиридин-4-ил) пиперазин-1 -ил] етил] хинолин-2 (1Н) он-хидрохлорид (3:1).
Нагрява се до 60“С в продължение на 24 h смес от 0,35 g (1,35 mmol) 6-амино-4-(2хлоретил) хинолин-2-(1Н)-он хидрохлорид, 0,33 g (1,5 mmol) 4- (пиперазин-1 -ил)тиено [3,2-с] пиридин и 0,17 g (2 mmol) натриев бикарбонат в 10 ml диметилформамид. След охлаждане до стайна температура реакционната смес се разрежда с 50 ml вода и суровият продукт се екстрахира с хлороформ. Органичната фаза се суши върху натриев сулфат и се концентрира. Суровият продукт се пречиства чрез флашхроматография върху силициев диоксид, като се елуира първоначално със смес от метанол и етилацетат в съотношение 6,5: 93,5, съдържаща следи от триетиламин, а след това със смес от метанол и дихлорметан в съотношение 6,5:93,5, съдържаща следи от амонив хидроксид.
Получават се 0,14 g от продукта под формата на база.
Добив: 26%.
Трихлорхидратът се получава след това при стандартни условия.
Т.т.: 233°С (разлагане)
Пример 11. Съединение 33.
6-ацетиламино-4- [2- [4- (тиено [3,2-с] пиридин-4-ил) пиперазин-1 -ил] етил] хинолин2 (1Н)-он-хидрохлорид (2:1).
11.1. 6-ацетиламино-4- (2-хлоретил) хинолин-2 (1Н)-он хидрохлорид (1:1).
Към суспензия от 1,0 g (4,49 mmol) 6а.мино-4-(2-хлоретил) хинолин-2 (1Н)-OH в 50 ml хлороформ при стайна температура се добавят 0,75 g (5,39 mmol) триетиламин, а след това и 0,35 ml (4,9 mmol) ацетилхлорид. Сместа се разбърква в продължение на 16 h, след което се разрежда с 200 ml хлороформ. Суспензията се промива с 1N воден разтвор на сол на киселина и утайката се обезводнява.
Получават се 0,72 g от желания продукт. Добив: 60%.
11.2. 6-ацетиламино-4- [2- [4-(тиено [3,2с] пиридин-4-ил) пиперазин-1 -ил] етил] хинолин2(1Н)-он-хидрохлорид (2:1).
Нагрява се до 60°С в продължение на 24 h смес от 0,35 g (1,32 mmol) 6-ацетиламино-4-(2-хлоретил) хинолин 2(1Н)-он хидрохлорид, 0,38 g (1,75 mmol) 4-(пиперазин-1-ил) тиено [3,2-с]пиридин и 0,17 g (2 mmol) натриев бикарбонат в 10 ml диметилформамид. След охлаждане до стайна температура реакционната смес се разрежда в 100 ml вода и се оставя да престои една нощ при 5°С. Образуваната твърда фаза се обезводнява и се суши под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез флашхроматография върху силициев диоксид, като се елуира първоначално със смес от метанол и етилацетат в съотношение 5:95, а след това със смес от метанол и дихлорметан в съотношение 10:90, съдържаща следи от амониев хидроксид.
Получават се 0,20 g от продукта под формата на база.
Добив: 34%.
Дихидрохлоридът се получава след това при стандартни условия.
Т.т.: 225°С (разлагане).
Легенда на таблицата:
В колоната “сол”:
- НС1 представлява хидрохлорид
- съотношенията (х:у) съответстват на съотношенията (киселина:основа).
- липсата на всякакъв знак означава, че съединението е под формата на база.
2. В колоната “Т.т.” (температура на топене)
- “d” съответства на топене с разлагане.
ТАБЛИЦА
No. *1 Rj m A Сол T. T. (°C)
1 -Η -Η -Η 2 Γ\ —N Ν—C 7 \_Щ \=У 4/s HCl (2:1) 215 (d)
r. -II -Η -CH2CONH2 2 —N N—(' ') \_7 уУ HCl (2:1) 274 Id)
3 6-C1 -Η -CHj 2 ci 1 HCl (2:1) 277 (cl).
1 6-C1 -Η -CHj 2 ζ/α, HCl (1:1) 244 (d)
6-Γ -II -CHj 2 \_/ уУ 4^,s HCl (2:1) 280 (d)
ύ 7-C1 -Η -Η 2 —N Ν—<! 7 \_/ \=J A^s HCl (2:1) 240 (ci)
7 7-C1 -Η -Η 2 .-0¼. HCl (1:1) 263 (d)
8 7-F -Η -Η 2 /~Л —_/ \ / A^S HCl (2:1) 252 (d)
Ko. *1 *2 *3 m A Сол T. T. (°C)
9 7-F -H -CH2CH2OH 2 yv HC1 (2:1) 196 (d)
10 7-F -H -CHjCOOH 2 vj \=7 HC1 (2:1) 218 (d)
11 7-F -H -CH2COOC(CH3)3 2 /~A - Масло
12 7-F -H -CHjCONHj 2 ζΓΆ — N N—{' ') v_/ \=/ HC1 (2:1) 280 (d)
13 7-F -H -ch2conh2 2 ..0¼. HC1 (1:1) 245 (d)
14 7-F -H -ch2conhch3 2 λα —N N—7 w y=/ 4/s HC1 (2:1) 260 (d)
IS 7-F -H -ch2ch2ococh3 2 r~\ N-X V_7 \=J HC1 (2:1) 225 id)
16 6-NHj -H -H 2 Г\ \__/ y=/ HC1 (3:1) 233 (d)
17 K-OH -H -CH3 2 —N N—(' 7 \_щ у=/ 4/s HC1 (2:1) 227 (d)
No. '4 *2 m A Сол Т.т. (°C)
18 6-NO2 -H -H 2 /“Л _/~x —n n—e 7 \_y yv HC1 (2:1) 242 (d)
19 6 -NO, -H -H 2 xAx HC1 (1:1) 250 (d)
20 6-CN -H -CH3 2 —N N—(' 7 V_У yy 4/s HC1 (2:1) 200 (d)
21 6-CH, -H -H 2 Γ\ —Д_/ HC1 (2:1) 235 (d)
22 6-CH3 -H -H 2 .0¼. HC1 (1:1) 275 (d)
23 6-CH3 -H -CH3 2 HC1 (2:1) 243 (d)
24 6-CH (CH3) 2 -H -H 2 —N N—C 7 \_v yv HC1 (2:1) 192 (d)
25 4 6-CH (CH3) 2 -H -H 2 .0¼. HC1 (1:1) 169 (d)
26 6-CHj -H -CHjCOOH 2 —N N—(' 7 \_y yy 4/s « HC1 (2:1) 204 (d)
NO. *1 r2 Rj m A Сол T.t.(°C)
2? 6-ОСИ, -H -H 2 —N N—(' 7 V_/ \=/ HC1 (2:1) 254 (d)
28 б-OCHj -H -H 2 ..0¼. HC1 (1:1) 237 (d)
29 6-OCll·, -H -CH3 2 HC1 (2:1) 240 (d)
30 7-OCIIj -H -H 2 ГЛ //“A \ / ^tzs - 204 (d)
11 7-OC1I, -H -CH2CONH2 2 ГЛ —N N—< 7 V_y W ^tzs - 228 (d)
32 6-OCFj -H -CHj 2 /Л —Ιξ_/—\ / HC1 (2:1) 156 (d)
33 6-NHCOCHj -H -H 2 —__Z N \ / HC1 (2:1) 225 (d)
.14 6-NHSO;CHj -H -H 2 —/ HC1 (2:1) >250
35 6-N1CH,) 2 -H -H 2 —n n—(' 7 / \=У HC1 (3:1) 210 (d)
Съединенията съгласно изобретението са обект на фармакологични изследвания, които доказват антагонистичните им свойства спрямо серотонина и тяхната стойност като вещества с терапевтична активност.
Съединенията съгласно изобретението са подложени на тест за инхибиране на вазопресорния ефект на серотонина. За целта се използват мъжки плъхове (Sprague - Dawley, Charles River France), тежащи от 250 до 300 g, които се анестезират с натриев пентобарбитал (60 mg/kg/i.p.) и се оставят на изкуствено обдишване (респиратор Harvard™ - честота на обдишването 70 ml/min, въздушен обем 1 ml на 100 g телесно тегло). Животните се манипулират с помощта на метална пръчица, вкарана през орбитата на дясното око, минаваща по продължение на гръбначния стълб. Десният и левият вагусови нерви се дисектират (биваготомия), дясната каротидна артерия се лигира, а лявата се катетеризира, за да се измери артериалното налягане с помощта на клетка, измерваща налягането (тип Statham™ Р 23 Db). Едната феморална вена се катетеризира, за да бъде възможно вкарването на различни съединения. Измерват се покачванията на средното артериално налягане, предизвикани от серотонина, приложен интравенозно в доза от 30 pg/kg. Съединенията съгласно изобретението или плацебо се прилагат 5 min (за изследванията по интравенозен път) или 75 min (за изследванията по орален път) преди прилагането на серотонина. Съединенията съгласно изобретението се прилагат от 0,001 до 10 mg/kg. За определяне на серотонин - антагонистичния потенциал на съединенията съгласно изобретението се използва процентът на инхибиране на контролния отговор към серотонина.
Съединенията съгласно изобретението са изследвани също в модел на суматриптанова вазоконстрикция на изолирана кучешка вена сафена (подкожна вена от бедрото) антагонистична активност при 5 - ΗΤ^ подобни рецептори, съгласно Humphrey и сътр. в Вг. J.Pharmacol., 1988, 94, 1123).
Вените сафена на кучета от породите Beagei или Anglopointevin са предварително отстранени под анестезия с пентобарбитал, въведен чрез интравенозно инжектиране. Кръвоносният съд се нарязва на спирали с ширина 0,4 cm, които след това се разделят на сегменти с дължина 0,5 cm. Всяка част, закрепена между две телени щипки, е поставена в изолирана органна клетка, съдържаща физиологичен разтвор на Кребс със следния състав (мМ): NaCl - 118, КС1 - 4,7, MgCl2- 1,2, СаС12 - 2,6, N'aHCO3 - 25, глюкоза - 11,1 и аскорбинова киселина - 0,11. Органът, подложен при температура 37°С на въздействието на поток от карбоген (95% О2 и СО2) 5% при pH 7,4, е свързан с изометричен датчик Hugo Sachs тип 351 под основно напрежение на разтягане от 2 g, и с полиграф Gould 2400 S, който дава възможност за отчитане на промените в напрежението. Натрупването на данни е автоматизирано с помощта на микрокомпютърна система. След период от 90 min в покой, прекъсван от чести промивки, по време на който период основното напрежение отново се наглася, органът се стимулира с 3 μΜ норадреналин, за да се провери жизнеността му. Следва построяване на кривата концентрация - контрактилен отговор на суматриптан по кумулативен начин между 10 пМ и 10 μΜ. Когато се достигне максимално свиване (плато на ефекта на две последователни дози суматриптан), препаратът се промива обилно, като се редува с периоди на почивка, за да се даде възможност на органа да възвърне началния си тонус. Изследваното съединение се внася в органната вана 15 min преди построяването на втората крива концентрация - контрактилен отговор на суматриптан. Получените контрактилни отговори в присъствие на изследваното съединение са изразени в проценти от максималното свиване, отчетено в първата суматриптанова крива. Кривите се анализират с помощта на нелинейна регресия, така че да се определи Етах (максималният отговор) и СЕ50 (концентрацията, провокираща 50% от максималния отговор). Антагонистичният потенциал на изследваните продукти се оценява чрез изчисляване на дисоциационната константа Кв по уравнението Кв= [концентрацията на съединението в М] / (CR-1), където CR представлява съотношението на суматриптан CEJ0 стойностите в присъствие и в отсъствие на съединението. Резултатът е представен като рА2 = -logKB. Стойностите на рА2 на съединенията съгласно изобретението са по-големи от 6.
Съединенията съгласно изобретението са също обект на изследване за инхибиране на свързването pH] Спироперидол към серотонинергичните 5 - НТ2 рецептори от мозъчната кора на плъх. За това изследване предварително се вземат мозъци на плъхове, дисектира се мозъчната кора, която се хомогенизира при 0° С в 20 обема от смес, съдържаща на литър: 50 mmol Tris/ HCl-буферен разтвор с pH 7,4,120 mmol натриев хлорид и 5 mmol калиев хлорид. Хомогенната смес се центрофугира при 40000 G в продължение на 10 min, след което утайката двукратно се отделя, промива се чрез суспендиране в същата буферна смес, хомогенизира се отново и се центрофугира. Накрая последната утайка се разрежда със същата буферна смес при съотношение 500 mg изходна тъкан за 10 ml буфер. Тогава тъканта се подлага на предварителна инкубация в продължение на 10 min при 37°С в присъствие на 10 μπιοΐ/1 Pargiline, след което се инкубира в продължение на 20 min при 37°С в присъствие на 3Н спироперидол (специфична активност : 19 Ci на mmol) с концентрация 0,3 пМ и на изследваното съединение в концентрации между 0,0011 и 100 М.
Приготвят се едномилилитрови аликвотни проби, които се филтруват под вакуум, филтратите се промиват двукратно с по 5 ml студен буфер, сушат се и се измерва радиоактивността им. За да се изчисли активността на съединенията се построява кривата от процента на инхибиране на специфичното свързване на 3Н-спироперидол като функция на концентрацията на изместващото лекарствено средство. Графично се определя C1JO, концентрацията, която инхибира 50% от специфичното свързване.
Специфичното свързване се определя като свързването, което се измества от 100 μΜ
5-НТ.
1С50 на съединенията съгласно изобретението са по-ниски от 1 μΜ.
Резултатите от тези експерименти показват, че съединенията съгласно изобретението имат антагонистични свойства спрямо серотонина.
Въз основа на това, те могат да бъдат използвани при лечението и профилактиката на различни форми на патология, касаещи серотонина, като артериална, венозна, белодробна, портална или бъбречна ренална хипертензия, повишено вътреочно налягане, кардиална, бъбречна, очна, церебрална исхемия или исхемия на долните крайници, сърдечна недостатъчност, инфаркт на миокарда, ангина, коро нарни или периферни вазоспазми, тромбози (самостоятелно или със средства, стимулиращи тромболизата), артерити, интермитент, клаудикация, повторни стенози след ангиопластика и различни патологични състояния, свързани с атеросклерозата, с разстройства на микроциркулацията или с нарушения в белодробната функция.
Те могат също така да бъдат използвани, самостоятелно или в комбинация с други субстанции, в съдовата хирургия.
Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат използвани в комбинация с други компоненти, имащи кардиоваскуларна или кардиопулмонална активност, каквито се антикоагулантите, фибринолитиците, β-блокерите, калциевите антагонисти, антагонистите на тромбоксана, инхибиторите на тромбоксановата синтетаза.
За целта тези съединения могат да бъдат предложени под всички подходящи форми за орално или парентерално прилагане, каквито са таблетките, дражетата, капсулите, включително твърди желатинови капсули и форми за локално очно приложение в комбинация с подходящи ексципиенти. Тези форми са дозирани по такъв начин, че да позволяват прилагане от 0,1 mg до 1 g, един или няколко пъти на ден.
Те могат също да бъдат прилагани във всички подходящи форми на трансдермално въвеждане.

Claims (10)

  1. Патентни претенции
    1. Съединения с формула I в която:
    А представлява или 4-(тиено[3,2-с]пиридин-4-ил) пиперазин-1-илов радикал, или 4(4-флуорбензоил) пиперидин-1-илов радикал,
    R] и R2, независимо един от друг, представляват водроден или халогенен атом, или амино-, хидрокси-, нитро- или цианогрупа, (С,
    С6) алкилов, (С,-С6)алкокси, трифлуорметилов, трифлуорметокси радикал, или някоя от групите: -СООН2 - COOR4, -CONHr- CONHR4, conr4r5, - sr4, -so2r4, - nhcor4, -nhso2r4, -N(R4)2, където R4 и R5 са, всеки поотделно, (C,-C4) алкилов радикал,
    R3 представлява водороден атом, или (С,-С4) алкилов радикал, или -(СН2)рОН радикал, или - (CH2)pNH2 радикал, или -(СН2)пСООН радикал, или -(CH2)nCOOR4 радикал, или (CH2)nCONH2 радикал, или (CH2)nCONHOH радикал, или -(CH2)pSH радикал, или (CH2)pSO3H радикал, или -(CH2)nSO2NH2 радикал, или (CH2)nSO2NHR4 радикал, или - (CH2)nSO2NR4R5 радикал, или - (CH2)nCONHR4 радикал, или (CH2)nCONR4R5 .радикал, или - (CH2)pNHSO2R4 радикал, или - (CH2)pNHCOR4 радикал, или (CH2)pOCOR4 радикал, където R4 и Rs са, всеки поотделно, (С,-С4) алкилов радикал, η има стойност 1,2,3 или 4, р - 2, 3 или 4 и m - 2, 3 или 4, както и техните присъединителни соли с фармацевтично приемливи киселини или основи.
  2. 2. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че m има стойност 2.
  3. 3. Съединения съгласно претенции 1 и 2, характеризиращи се с това, че R, в позиция 6 или 7 в хинолинона представлява водороден атом, или флуорен или хлорен атом, или някоя от групите: амино-, хидрокси-, нитро-, циано-, (С,-С6) алкилова, метокси-, трифлуорометокси-, ацетиламино- или диметиламино- и R2 представялва водороден атом.
  4. 4. Съединения съгласно която и да е от претенциите от 1 до 3, характеризиращи се това, че R3 представлява водороден атом или някоя от групите: (Cj-C4) алкилова,- (СН2)рОН, -(CH2)n СООН, - (СН2)п COOR4, - (СН2)п CONH2, - (CH2)nCONHR4,n-(CH2)n CONR4R5, (СН2)р OCOR4, в които R4 и R5 са всеки поотделно (Cj-C4) алкилов радикал, η има стойност 1, 2, 3 или 4, и р има стойност 2, 3 или 4.
  5. 5. Съединения съгласно която и да е от претенциите от 1 до 4, характеризиращи се с това, че η има стойност 1, а р - 2.
  6. 6. Съединения съгласно която и да е от претенциите от I до 5, избрани измежду:
    6- флуор-1-метил-4- [2- [4-(таено [3,2-с] пиридин-4-ил) -1 -пиперазинил ] етил] -2 (1Н) -хинолон,
  7. 7- флуор-2-оксо-4- [2- [4-(таено [3,2-с] пиридин-4-ил) -1 -пиперазинил] етил] -1,2-дихидро-
    1-хинолин ацетамид,
    7-флуор-М-метил-2-оксо-4- [2- [4-(тиено [3,2-с] пиридин-4-ил) -1 -пиперазинил] етил1.2-дихидро-1-хинолин ацетамид,
    6-хлор-1 -метил-4- [2- [4- (таено [3,2-с] пиридин-4-ил) -1 -пиперазинил] етил-2 (1Н) -хинолон,
    6- хлор-4- [2- [4- (4-флуорбензоил) -1 -пиперидил]-1-метил-2(1Н) -хинолон,
    7- флуор-4- [2- [4-(тиено [3,2-с] пиридин-4ил; -1 -пиперазинил] етил] -2 (1Н) -хинолон,
    4- [2- [4-(4-флуорбензоил)-1-пиперидил] 6-метокси-2 (1Н) -хинолон, б-хзирокси-1 -метил-4- [2- [4-(тиено [3,2-с] пиридин-4-ил) -1 -пиперазинил] етил] -2 (1Н) -хинолон.
    2- [7-флуор-2-оксо-4- [2- [4- (таено [3,2-с] пиридин-4-ил) -1 -пиперазинил] етил] -1,2-дихидро1 -хинолинил] етил ацетат и
    6-метил-4- [2- [4-тиено [3,2-с] пиридин-4ил) -1 -пиперазинил] етил] -2(1Н) -хинолон, както и техните присъединителни соли с фармацевтично приемливи киселини или основи.
    7. Метод за получаване на съединения съгласно претенция 1, характеризиращ се с това. че се извършва взаимодействие между 4(пиперазин-1-ил)тиено [3,2-с] пиридин или 4(4-флуорбензоил)пиперидин и съединение с формула VII в която R , R2, R3 и m имат описаните в претенция 1 значения, a X представлява отцепваща се група.
  8. 8. Метод за получаване на съединение с
    формула I b 'К /А (СН^н, Λ (ib) А Я, sAo Яз в която A, Rp Rj и m имат описаните в
    претенция 1 значения, a Rj е различен от водороден взаимодействие между съединение с формула 1а
  9. 9. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа съединение, съгласно която и да е от претенциите от 1 до 5.
  10. 10. Фармацевтичен състав, характери5 зиращ се с това, че съдържа съединение, съгласно която и да е от претенциите от 1 до 5 в комбинация с всякакъв фармацевтично приемлив ексципиент.
    и електрофилен агент.
BG102316A 1995-09-15 1998-03-11 Производни на хинолин-2(1н)-он, антагонисти на серотонина BG63779B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9510815A FR2738822B1 (fr) 1995-09-15 1995-09-15 Derives de 4-(omega-(4-(thieno(3,2-c)pyridin-4-yl)piperazin- 1-yl)alkyl)quinolein-2(1h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR9511083A FR2739100B1 (fr) 1995-09-21 1995-09-21 Derives de 4-(omega-(4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl)- alkyl)quinolein-2(1h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR1996/001401 WO1997010238A1 (fr) 1995-09-15 1996-09-12 Derives de quinolein-2(1h)-one comme antagonistes de la serotonine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102316A BG102316A (bg) 1999-03-31
BG63779B1 true BG63779B1 (bg) 2002-12-29

Family

ID=26232206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102316A BG63779B1 (bg) 1995-09-15 1998-03-11 Производни на хинолин-2(1н)-он, антагонисти на серотонина

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5958924A (bg)
EP (1) EP0850235B1 (bg)
JP (1) JP3335362B2 (bg)
KR (1) KR100422850B1 (bg)
CN (1) CN1094490C (bg)
AR (1) AR003996A1 (bg)
AT (1) ATE187172T1 (bg)
AU (1) AU715879B2 (bg)
BG (1) BG63779B1 (bg)
BR (1) BR9610579A (bg)
CA (1) CA2228038C (bg)
CO (1) CO4750663A1 (bg)
CZ (1) CZ288149B6 (bg)
DE (1) DE69605430T2 (bg)
DK (1) DK0850235T3 (bg)
EE (1) EE04116B1 (bg)
ES (1) ES2142089T3 (bg)
GR (1) GR3032618T3 (bg)
HK (1) HK1014868A1 (bg)
HU (1) HU222745B1 (bg)
IL (1) IL123600A (bg)
NO (1) NO323841B1 (bg)
NZ (1) NZ318436A (bg)
PL (1) PL184808B1 (bg)
RU (1) RU2167874C2 (bg)
SI (1) SI0850235T1 (bg)
SK (1) SK282222B6 (bg)
TR (1) TR199800464T1 (bg)
UA (1) UA44332C2 (bg)
WO (1) WO1997010238A1 (bg)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3335362B2 (ja) * 1995-09-15 2002-10-15 サノフィ―サンテラボ キノレイン−２（１ｈ）−オン誘導体セロトニンアンタゴニスト
FR2761071B1 (fr) * 1997-03-20 1999-12-03 Synthelabo Derives de quinolein-2(1h)-one et de dihydroquinolein-2(1h)- one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2761067B1 (fr) * 1997-03-20 1999-04-23 Synthelabo Derives de quinolein-2-(1h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2797874B1 (fr) * 1999-08-27 2002-03-29 Adir Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ATE327230T1 (de) 2000-01-20 2006-06-15 Eisai Co Ltd Piperidinverbindungen und diese enthaltenden medikamente
FR2812548B1 (fr) * 2000-08-01 2002-09-20 Sanofi Synthelabo Utilisation de derives de quinolein-2(1h)-one ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptable pour la preparation d'un medicament destine au traitement de l'insuffisance renale
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
FR2909670B1 (fr) * 2006-12-12 2010-07-30 Sanofi Aventis Derive fluore de quinoleine-2(1h)-one,son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
EA019085B1 (ru) 2007-09-14 2014-01-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны
US9114138B2 (en) 2007-09-14 2015-08-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′] bipyridinyl-2′-ones
WO2010025890A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
NZ592008A (en) * 2008-10-02 2011-12-22 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 7-piperidinoalkyl-3,4-dihydroquinolone derivative
AU2009319387B2 (en) 2008-11-28 2012-05-10 Addex Pharma S.A. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
JP5634506B2 (ja) 2009-05-12 2014-12-03 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １，２，３−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体ならびに神経障害および精神障害の治療または予防のためのその使用
CA2760259C (en) 2009-05-12 2018-05-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
JP5852665B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
ES2552455T3 (es) 2010-11-08 2015-11-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
LT3096790T (lt) 2014-01-21 2019-10-10 Janssen Pharmaceutica, N.V. Deriniai, apimantys 2 potipio metabotropinio glutamaterginio receptoriaus teigiamus alosterinius moduliatorius arba ortosterinius agonistus, ir jų panaudojimas
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
MA44007A (fr) 2016-02-05 2018-12-19 Denali Therapeutics Inc Inhibiteurs du récepteur interagissant avec protéine kinase 1
LT3552017T (lt) 2016-12-09 2022-05-10 Denali Therapeutics Inc. Junginiai, naudotini kaip ripk1 inhibitoriai
CN108707109A (zh) * 2018-08-29 2018-10-26 常州沃腾化工科技有限公司 一种2-甲氧基-4-三氟甲基吡啶-3-磺酰氯的制备方法
WO2023137035A1 (en) 2022-01-12 2023-07-20 Denali Therapeutics Inc. Crystalline forms of (s)-5-benzyl-n-(5-methyl-4-oxo-2, 3,4,5- tetrahydropyrido [3,2-b] [l,4]oxazepin-3-yl)-4h-l,2,4-triazole-3-carboxamide

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1278792C (en) * 1985-05-06 1991-01-08 Joseph P. Yevich Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
KR910006138B1 (ko) * 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
FR2644786B1 (fr) * 1989-03-21 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives fluoro-4 benzoiques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP3335362B2 (ja) * 1995-09-15 2002-10-15 サノフィ―サンテラボ キノレイン−２（１ｈ）−オン誘導体セロトニンアンタゴニスト

Also Published As

Publication number Publication date
CN1094490C (zh) 2002-11-20
BG102316A (bg) 1999-03-31
EP0850235A1 (fr) 1998-07-01
PL184808B1 (pl) 2002-12-31
RU2167874C2 (ru) 2001-05-27
DE69605430T2 (de) 2000-07-13
CZ288149B6 (en) 2001-05-16
CA2228038A1 (en) 1997-03-20
GR3032618T3 (en) 2000-05-31
JPH11514982A (ja) 1999-12-21
IL123600A (en) 2001-05-20
AU6991996A (en) 1997-04-01
ATE187172T1 (de) 1999-12-15
NO981141L (no) 1998-05-15
HUP9802940A3 (en) 2001-11-28
SK34698A3 (en) 1998-08-05
DE69605430D1 (de) 2000-01-05
US5958924A (en) 1999-09-28
HU222745B1 (hu) 2003-09-29
MX9802028A (es) 1998-09-30
TR199800464T1 (xx) 1998-05-21
AU715879B2 (en) 2000-02-10
KR19990044666A (ko) 1999-06-25
SK282222B6 (sk) 2001-12-03
AR003996A1 (es) 1998-09-30
EE04116B1 (et) 2003-08-15
EP0850235B1 (fr) 1999-12-01
NZ318436A (en) 1999-02-25
BR9610579A (pt) 1999-07-06
WO1997010238A1 (fr) 1997-03-20
DK0850235T3 (da) 2000-05-29
PL325467A1 (en) 1998-07-20
CN1202168A (zh) 1998-12-16
KR100422850B1 (ko) 2004-07-23
JP3335362B2 (ja) 2002-10-15
HUP9802940A2 (hu) 1999-05-28
IL123600A0 (en) 1998-10-30
SI0850235T1 (en) 2000-04-30
UA44332C2 (uk) 2002-02-15
HK1014868A1 (en) 1999-10-08
ES2142089T3 (es) 2000-04-01
NO323841B1 (no) 2007-07-09
CA2228038C (en) 2009-04-21
CZ78698A3 (cs) 1998-06-17
CO4750663A1 (es) 1999-03-31
NO981141D0 (no) 1998-03-13
EE9800089A (et) 1998-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63779B1 (bg) Производни на хинолин-2(1н)-он, антагонисти на серотонина
FI92697C (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten imidatso/4,5-b/kinolinyylioksialkaanihappoamidien valmistamiseksi
AU2014267974B2 (en) Cycloalkyl acid derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical application thereof
PT98358B (pt) Processo para a preparacao de novos compostos pirazolopiridinicos
EP0482939A1 (en) Isoquinolinone derivative
PL188908B1 (pl) Nowe pochodne benzimidazolu i ich zastosowanie dowytwarzania leków do leczenia stanów alergicznych
JPS63119464A (ja) 新規置換ジヒドロピリジン誘導体、その製造方法、およびその誘導体からなる薬剤、その製造方法
ES2850023T3 (es) Compuesto de anillo heterocíclico nítrico de seis miembros sustituido con amino y preparación y uso del mismo
KR20100031610A (ko) 아데노신 Ａ3 수용체 리간드로서의 트리아졸로[1,5-ａ]퀴놀린
JPH05140162A (ja) 精神的疾病を治療するための製薬学的調剤、ピリダジンジオン化合物および該化合物の製造法
EP3040334A1 (en) New benzimidazole derivatives as antihistamine agents
US4446323A (en) Tetra- and hexa-hydropyrrolo(1,2-a)quinoxaline and azaquinoxaline derivatives
US4495194A (en) Antihypertensive isoindole derivatives
CS226901B1 (en) Thiazoloisoquinoline derivatives
JP3269658B2 (ja) フェノール誘導体
US4716166A (en) Histamine H1 antagonists
US4600758A (en) Isoindole derivatives
US20010046991A1 (en) Derivatives of quinoline as alpha-2 antagonists
MXPA98002028A (en) Quinolein-2 (1h) -ona derivatives as seroton antagonists
EP0405784A1 (en) Novel benzisoquinoline derivatives
TW449592B (en) 2-(1H)-Quinolone derivatives, their preparation and their use in therapy
US4824837A (en) Novel 1,4-dihydropyridine derivatives, process for preparing the same, and agents for treating disorders of circulatory system
JPH07620B2 (ja) 縮合イミダゾピリジン誘導体
JP2003516990A (ja) 経口で活性のあるエラスターゼ阻害剤としてのサッカリン誘導体
JPH0138109B2 (bg)