PL179585B1 - Pochodne piperydyny, kompozycja farmaceutycznai sposób wytwarzania pochodnych piperydyny PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Abstract

P L 179585 B 1 w którym R 1 oznacza grupe C 1-4-alkoksylowa, R2 oznacza R 3 oznacza atom w odoru lub chlorowca, R4 i R 5 m o g a kazdy niezaleznie oznaczac atom wodoru lub chlorowca, albo grupe C 1 -4-alkilowa, C 1 - 4-alko- ksylow a lub trifluorom etylowa, R oznacza atom wodoru, grupe C 1-4-alkilowa, (CH 2)m -cyklopropylowa, -S(O)nC 1 -4-alkilowa, fenylowa, N R 7R8, CH 2C(O)C F 3 lub trifluorom etylowa, R7 i R8 m oga, kazdy niezaleznie, oznaczac atom wodoru lub grupe C 1 -4-alkilow a lub acylowa, x oznacza zero albo 1, n oznacza zero, 1 albo 2 , m oznacza zero albo 1, lub ich farmaceutycznie akceptowana sól. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne piperydyny, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnych piperydyny.

W szczególności, przedmiotem wynalazku są nowe, nie znane związki, które są silnie działającymi i specyficznymi antagonistami tachykinin, włączając substancję P i inne neurokininy.

Pochodne 3-aminopiperydyny opisane jako mające antagonistyczną aktywność substancji P ujawniono, na przykład w zgłoszeniach patentowych PCT opublikowanych jako WO-A-91/09844 i W O-A-93/01170. Wyn alazek dotyczy związków stanowiących pochodne piperydyny o wzorze (I):

R²

179 585 w którym

R¹ oznacza grupę C_M-alkoksylową R² oznacza

R³ oznacza atom wodoru lub chlorowca,

R⁴ i R⁵ mogąkażdy niezależnie oznaczać atom wodoru lub chlorowca, albo grupę C_M-alkilową, C_M-alkoksylową lub trifluorometylową

R⁶ oznacza atom wodoru, grupę CM-alkilową (CH2)m-cyklopropylową -S(O)nCi.4-alkilową fenylową, NR⁷R⁸, CH2C(O)CF₃ lub trifluorometylową,

R⁷ i R⁸ mogą, każdy niezależnie, oznaczać atom wodoru lub grupę C_M-alkilowąlub acylową, x oznacza zero albo 1, n oznacza zero, 1 albo 2, m oznacza zero albo 1, lub ich farmaceutycznie akceptowanych soli.

Odpowiednie akceptowane farmaceutycznie sole związków o wzorze ogólnym (I) obejmują kwasowe sole addycyjne otrzymane z akceptowanymi farmaceutycznie kwasami organicznymi i nieorganicznymi na przykład, chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, alkilo- lub arylosulfoniany (na przykład metanosulfoniany lub p-toluenosulfoniany), fosforany, octany, cytryniany, bursztyniany, winiany, fumarany i maleiniany. Szczególnie odpowiednie są dichlorowodorki.

Inne kwasy, takie jak kwas szczawiowy chociaż same nie są akceptowane farmaceutycznie, to mogą być używane do otrzymywania soli użytecznych jako półprodukty do otrzymywania związków o wzorze (I) i ich akceptowanych farmaceutycznie kwasowych soli addycyjnych. Solwatami mogą być, na przykład, wodziany.

Podawane w dalszej części odnośniki do związków według wynalazku obejmują zarówno związki o wzorze (I) jak i ich akceptowane farmaceutycznie kwasowe sole addycyjne razem z akceptowanymi farmaceutycznie solwatami. Uznawane jest przez specjalistów w tej dziedzinie wiedzy, że związki o wzorze (I) zawierająco najmniej dwa chiralne centra (oznaczane jako * we wzorze (I) i w ten sposób istnieją w formie dwóch par izomerów optycznych (to jest enancjomerów) i ich mieszanin włączając mieszaniny racemiczne. Na przykład związki o wzorze (I) mogą być albo izomerami cis, jak przedstawione na rysunkach (c) i (b), lub izomerami trans, jak przedstawione na rysunkach (c) i (d), lub ich mieszaniny. Wszystkie izomery związków o wzorze (I) przedstawione na rysunkach (a) do (d) i ich mieszaniny, włączając mieszaniny racemiczne, wchodzą w zakres wynalazku.

179 585

Związki o wzorze (I) sąkorzystnie w formie ich izomerów cis (to jest, jak przedstawiono na rysunkach (s) i (b). Izomery 2S, 3S (to jest, jak przedstawiono na rysunku (b)) są szczególnie korzy stne.

Odnośnie wzoru ogólnego (I), grupa C_Malkoksylowamoże być grupą C_M alkoksylowąo prostym łańcuchu lub rozgałęzionym łańcuchu, na przykład, grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izopropoksylowa, butoksylowa, izobutoksylowa lub tert-butoksylowa. Grupa C_Malkilowa może być grupą alkilową o prostym rozgałęzionym łańcuchu i może być, na przykład, grupą metylową etylową propylową izopropylową butylową izobutyIową lub tertbutylową.

Odnośnie wzoru ogólnego (I), atomem chlorowca może być atom fluoru, chlorku, bromu lub jodu, taki jak atom fluoru, chloru lub bromu.

Odnośnie wzoru ogólnego (I), R¹ jest stosownie grupą metoksylową etoksylową lub izopropoksylową.

Odnośnie wzoru ogólnego (I), R² jest stosownie grupą

(A) (B) (C)

Odnośnie wzoru ogólnego (I), gdy R oznacza atom chlorowca, to korzystnym jest chlor lub korzystniej fluor.

Odnośnie wzoru ogólnego (I), gdy R⁴ lub R⁵ oznacza grupę C_M alkilową to korzystnąjest grupa metoksylowa. Do korzystnych podstawników R⁴ należą wodór, grupa metylowa, grupa metoksylowa, fluoro lub trifluorometylowa. Do korzystnych podstawników R⁵ należą wodór, fluor, chlor i brom. R⁴ i R⁵ sąkorzystnie oba wodorami lub oba fluorem lub korzystnie jeden z R⁴ i R⁵ jest grupą metylową a inny jest chlorowcem, na przykład atomem fluoru lub bromu.

Odnośnie wzoru ogólnego (I), gdy R⁶ oznacza grupę NR⁷R^S, to korzystnąjest grupa NH₂, NH(C j ^alkil) na przykład NHmetyl, NHacyl to j est NHC(O)metyl, lub N (C, _₄al k i 1) ₂, na przykład N(metyl)₂ lub N(etyl)₂.

Odnośnie wzoru ogólnego (I), gdy R⁶ oznacza grupę C ^alkilową to jest to korzystnie grupa metylowa, etylowa lub propylowa.

Odnośnie wzoru ogólnego (I), gdy R⁶ oznacza grupę -S(O)_nC_Malkilową to jest to korzystnie grupa -S(O)_nmetylowa lub -SO₂metylowa.

Odnośnie wzoru ogólnego (I), gdy R² oznacza grupę (A) jak określona powyżej, R⁶ oznacza korzystnie atom wodoru lub grupę CMalkilową na przykład, metylową etylową lub propylową (CH2)mcyklopropylową gdzie m oznacza zero, -S(O)nmetylową takąjak -S-metylową lub -SO2metylową fenylową NR⁷R⁸, na przykład NH2, NH(C_Malkilową) na przykład Nhmetylową Nhacylową to j est NHC(O)metylową lub N(C] ^alkilową)₂ na przykład N(metylową)₂ lub N(etylową)₂, CH₂C(O)CF₃ lub trifluorometylową.

Odnośnie wzoru ogólnego (I), gdy R² oznacza grupę (B) jak określona powyżej, to R⁶ korzystnie oznacza wodór. Gdy R² oznacza grupę (C) jak określona powyżej, to R⁶ oznacza odpowiednio grupę C_Malkilową na przykład metylową lub etylową lub (CH₂)_mcyklopropylową gdzie m oznacza 1.

Odnośnie wzoru ogólnego (I), gdy R² oznacza grupę (A) jak określona powyżej, to x oznacza korzystnie zero lub 1. Gdy R² oznacza grupę (C) jak określona powyżej, to x oznacza korzystnie zero.

R¹ oznacza korzystnie grupę metoksylową. R² oznacza korzystnie grupę (A) jak określono powyżej. R³ oznacza korzystnie atom wodoru. R⁴ i R⁵ oznacza korzystnie atomy wodoru. R⁶ oznacza korzystnie atom wodoru, grupę C_Malkilową na przykład, grupę metylową lub trifluorometylową. x oznacza korzystnie zero.

179 585

Korzystną klasą związków o wzorze (I) są związki, w których R¹ oznacza grupę C_Malko ksylową R² oznacza

N N \ / N = N (A) gdzie R⁶ oznacza atom wodoru, grupę Ci-4alkilową cyklopropylową lub trifluorometylową x oznacza zero i R³, R⁴ i R⁵ każdy oznacza wodory.

Także korzystną klasą związków o wzorze (I), w którym R¹ oznacza grupę C_MalkoksyIową R² oznacza grupę

N N \ /

N = N (A) w której R⁶ oznacza atom wodoru, grupę Ci.4alkilową cyklopropylową -S(O)_nCi-4alkilową (gdzie n oznacza zero) lub grupę trifluorometylową x oznacza zero i R³, R⁴ i R⁵ każdy oznacza atomy wodoru.

Dalsząkorzystnąklasązwiązków o wzorze (1) są związki, w których R¹ oznacza grupę metoksylową, R² oznacza grupę (A) jak określona powyżej, x oznacza zero, R³, R⁴ i R⁵ oznaczają atomy wodoru, a R^ó oznacza atom wodoru lub grupę metylową lub trifluorometylową.

Do specyficznych związków według wynalazku należą:

2-Metoksy-[5-(5-propylo-tetrazol-l-ylo)benzylo]-(cis-2-fenylopiperydyn-3-ylo)amina, [5-(5-etylotetrazol-l-ylo)-2-metoksybenzylo]-cis-2-fenylopiperydyn-3-ylo)amina, (2-Metoksy-5-tetrazol-l-ylo-benzylo)-(cis-2-fenylopiperydyn-3-ylo)amina, (2-Metoksy-5-(5-metylotetrazol-l-ylo)-benzylo]-(cis-2-fenylopiperydyn-3-ylo)amina,

2-Metoksy-5-(5-trifluorometylotetrazol-l-ylo)-benzylo]-(cis-2-fenylopiperydyn-3-ylo)amina,

[5-(5-Cyklopropylotetrazol-1 -ylo)-2-metoksy-benzylo]-(cis-2-fenylopiperydyn-3-ylojamina,

2-Metoksy-[5-(5-metylosulfanylotetrazol-l-ylo)-benzyloj-(cis-2-fenylopiperydyn-3-ylojamina, i ich enancjomery 2S, 3S oraz akceptowane farmaceutycznie ich sole

Dodatkowe związki według wynalazku obejmują:

cis-(2-Metoksy-5-tetrazol-l-yło-benzylo)-(2-p-tolilopiperydyn-3-ylo)amina, cis-[2-Metoksy-5-(5-fluorometylotetrazol-l-ylo)-benzyloj-[2-p-tołilopiperydyn-3-ylojamina, cis-[2-metoksy-5-(5-metylotetrazol-l-ylo)-benzyło]-(2-p-tolilopiperydyn-3-ylo)amina, cis-[2-(3-Bromofenylo)piperydyn-3-ylo)]-(2-metoksy-5-tetrazol-l-yIobenzylo)amina, cis-[2-Metoksy-5-(5-metylotetrazol-l-ylo)-benzylo]-[2-(4-metoksyfenylo)-piperydyn-3-ylojamina, cis-[2-(3-Bromo-4-metylo-fenylo)-piperydyn-3-ylo]-[2-metoksy-5-(5-metylotetrazol-1 -ylo)-benzylo]amina, cis- [2-(3-chloro fenyloj-pipery dyn-3 -ylo] -(2-metoksy-5 -tetrazol-1 -ylo-benzylo)amina, cis-[2-(3-Fluorofenylo)-piperydyn-3-ylo]-[2-metoksy-5-(5-triofluorometylo-tetrazol-1 -ylo)-benzy lojamina, cis-[2-(3-Fluoro-4-metylofenyło)-piperydyn-3-ylo]-[2-metoksy-5-(5-metylotetrazol-l-ylojbenzylojamina, cis-[2-(3-Fluorofenylo)-piperydyn-3-ylo]-[2-meloksy-5-(5-metyiotetrazol-l-ylo)benzylojamina,

179 585 cis-2(4-Fluorofenylo)-piperydyn-3-ylo]-[2-metoksy-5-(metylotetrazol-l-ylo)-benzylo] amina, cis-[2-(3,4-Difluorofenylo)-piperydyn-3-ylo]-[2-metoksy-5-(5-metylotetrazol-l-ylo)benzylo]amina, cis-[2-(3,4-Difluorofenylo)-piperydyn-3-ylo]-[2-metoksy-5-tetrazol-l-ylo-benzylo]amina, cis-[2-(3,4-Difluorofenylo)piperydyn-3-ylo]-[2-metoksy-5-(5-trifluorometylotetrazol-1 -ylo)benzy lo] amina, cis-[2-Metoksy-5-(5-metylotetrazol-l-ylo)-benzylo]-[2-(4-trifluorometylofenylo)-piperydyn-3 -ylo] amina, cis-(2-Metoksy-5-tetrazol-l-ylobenzylo)-[2-(4-trifluorometylofenylo)-piperydyn-3-ylo]amina, a specjalnie ich enancjomery 2S, 3S i:

(2-Metoksy-5-(5-fenylotetrazol-l-ylo)benzylo]-(2S-fenyIopiperydyn-3S-ylo)amina,

[2-Metoksy-5-(5-metyloimino-4,5-dihydro-tetrazol-l-ylo)benzylo]-(2S-fenylopiperydyn-3 S-ylo)amina,

N-(l-{4-Metoksy-3-[(2S-fenylo-piperydyn-3S-yloamino)-metylo]-fenylo}-lH-tetrazol5-ylojacetamid,

[5-(5-Dimetyloamino-tetrazol-l-ylo)-2-metoksy-benzylo]-(2S-fenylo-piperydyn-3S-ylo)amina,

[5-(5-Dietyloamino-tetrazol-l-ylo)-2-metoksy-benzylo]-(2S-fenylo-piperydyn-3S-ylo)amina,

1,1,1-Tri fluoro-3-(l-{4-metoksy-3-[(2S-fenylo-piperydyn-3S-alam’no)-metylo]fenylo} -1 H-tetrazol-5 -ylo)-propan-2-on,

[5-(5-Metnosulfonylotetrazol-l-ylo)-2-metoksy-benzyl]-(2S-fenylo-piperydyn-3S-ylo)-amina,

[3-chloro-2-metoksy-5-(5-metylo-tetrazol-l-ylo)-benzylo]-(2S-fenylo-piperydyn-3S-ylo) amina,

[2S-(4-Fluoro-fenylo)-piperydyn-3S-ylo]-[2-metoksy-5-(5-trifluorometylo-tetrazol-l-ylo)-benzyl]-amina, (2S, 3S)-[2-(4-Fluorofenylo)-piperydyn-3-ylo]-(2-metoksy-5-tetrazol-l-ylo-benzylo) amina, (5-(5 - Amino-tetrazol-1 -ylo)-2-metoksy-benzylo]-(2S-fenylopiperydyn-3 S-y lo)amina, (2-Etoksy-5-tetrazol-l-ylo-benzylo)-([2S, 3S]-2-fenylopiperydyn-3-ylo)amina, (2-izopropoksy-5-tetrazol-l-ylobenzylo)-([2S, 3S]-2-fenylopiperydyn-3-ylo)amina, i ich akceptowane farmaceutycznie sole.

Korzystnymi związkami według wynalazku są:

(2-Metoksy-5-tetrazol-l-ylo-benzylo)-(2S-fenylo-piperydyn-3S-ylo)amina i [2-Metoksy-5-(5-trifluorometylo-tetrazol-l-ylo]-benzylo]-(2S-fenylo-piperydyn-3S-ylo)amina, i akceptowane farmaceutycznie sole, a szczególnie dichlorowodorki.

Należy zauważyć i przyjąć, że związki chemiczne mogąbyć nazywane w różny sposób i według różnych konwencji nazewniczych. Na przykład „Dichlorowodorek (2-Metoksy-5-tetrazol-l-ylo-benzylo)-[2S, 3S]-2-fenylo-piperydyn-3-ylo)aminy” może być także nazwany jako „Dichlorowodorek [(2-Metoksy-5-tetrazol-l-ylo-benzylo)-[2S, 3Ś] -2-fenylo -piperydyn-3-ylo)amino[2S]-fenylo-piperydyn-[3S]-yloaminy” lub „(2-Metoksy-5- tetrazol-l-ylo-benzylo) -(2S-fenylo-piperydyn-3-ylo)aminy”. „(2-Metoksy-5-tetrazol-l-ylo-benzylo)- (cis -2- fenylopiperydyn-3-ylo)amina może być także nazwana jako „cis-(2-Metoksy -5-tetrazol-l-ylo-benzyło)-(2-fenylo-piperydyn-3-ylo)amina”. Związki mogąbyć nazywane ,,...-3-piperydynoamina” lub „...piperydyn-3-yloamina”. Wszystkie nazwy są całkowicie poprawne. Należy zauważyć, że oznaczenia R, S mogą pojawiać się w nawiasach kwadratowych (np. [2S]) lub bez nawiasów kwadratowych.

Związki według wynalazku są antagonistami tachykinin, włączając substancję P i inne neurokinin zarówno in vitro i in vivo i są dlatego używane w leczeniu stanów wywołanych za pośrednictwem techykinin, włączając substancję P i inne neurokininy.

179 585

Związki według wynalazku posiadają zdolność związania receptora NK_b jak oznaczano in vitro przez ich zdolność zastąpienia [3H]-substancji P (SP) z receptorów NK_t w błonach komórkowych ludzkich gwiaździstych komórek U-373MG. Przygotowano błony U-373MG (25-35pg proteiny na rurkę) i inkubowano z [3H]-SP (0,6-0,8 nM) w 20°C przez 40 minut. Niespecyficzne wiązanie zdefiniowano jak to pozostałe w obecności 1 μΜ (+) CP-99,994.

NK] -receptorową zdolność wiązania oznaczono także in vitro przez zdolność związków zastąpienia [3H]-substancji P (SP) z recombinant ludzkich NK^ receptorów wymuszonych w błonach komórkowych jajników chińskich chomików (CHO). Przygotowano błony CHO (3-5 pg proteiny na rurkę) które inkubowano z [3H]-SP (0,6-0,8 nM) w 20°C przez 40 minut. Związanie niespecyficzne zdefiniowano jako to pozostałe w obecności 1 μΜ (+) CP-99,994.

Związki według wynalazku wykazują aktywność przeciwwymiotną jak pokazano na przykładzie ich zdolności do hamowania wymiotów wywołanych napromieniowaniem u łasicy leśnej. W tym modelu wymiotów początek choroby zbierania się na wymioty i wymiotowania przebiega w przybliżeniu 20 minut po napromieniowaniu całego ciała (2 Grey= 200 Radów). Testowany związek podawany jest (na przykład i. p., p. o., i. v., s.c) natychmiast po napromieniowaniu i jego wpływ na wymioty określony jest przez porównanie z odpowiednimi związkami kontrolnymi. Aktywność przeciwwymiotnąmożna także pokazać używając inne środki wywołujące wymioty takie jak cisplatin i wymiotnica. Alternatywnie, testowane związki mogąbyć podawane przed napromieniowaniem lub przed leczeniem środkiem wymiotnym, na przykład 1.5, 3 lub 6 godzin przed napromieniowaniem.

Związki według wynalazku wykazywały zahamowanie wymiotów wywołanych naświetlaniem w dawce 0,03-3 mg/kg s.c. w powyższym teście.

Związki według wynalazku są silnie działającymi i specyficznymi antagonistami NK_r Ponadto, wykazują dobrą doustną biodostępność i mają korzystny czas trwania działania.

Związki według wynalazku są użyteczne jako środki przeciwbólowe w szczególności są stosowane w leczeniu bólu urazowego takiego jak ból pooperacyjny, ból wywołany wyrwaniem części lub całego narządu takiego jak bark, ból chroniczny, taki jakból artretyczny taki jak występujący przy zapaleniu kostnostawowym, gośćcowym i łuszczycowym zapaleniu stawów, ból neuropatyczny taki jak nerwoból poopryszczkowy, nerwoból nerwu trójdzielnego, nerwoból odcinkowy lub międzyżebrowy, włókniakowatość, ból piekący, choroba obwodowego układu nerwowego, neuropatia cukrzycowa, neuropatia wywołana chemioterapią neuropatia związana z AIDS, nerwoból potyliczny, nerwoból kolankowaty, nerwoból językowo-gardłowy, dystrofia układu współczulnego, ból kończynowy, różne formy bólu głowy takie jak migrena, ostry lub chroniczny napięciowy ból głowy, ból skroniowo-żuchwowy, ból zatoki szczękowej, skupiony ból głowy, ból zębów, ból rakowy, ból pochodzenia trzewnego, ból żołądkowo-j elito wy, złapany ból nerwowy, ból spowodowany nagłym uszkodzeniem, bolesne lub nieprawidłowe miesiączkowanie, ból miesiączkowy, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie pajęczynówki, boi mięśniowo-szkieletowy, ból dolnej części kręgosłupa na przykład zwężenie kręgowe, wypadnięcie dysku, rwa kulszowa, angina, zesztywnienie kręgosłupa, skaza moczanowa, boi związany z zabliźnianiem się, świerzb i ból wzgórzowy, taki jak ból wzgórzowy poudarowy.

Związki według wynalazku są także użyteczne jako środki przeciwzapalne w szczególności są one użyteczne w leczeniu zapalenia w astmie, grypie, bronchicie chronicznym i pierwotnie postępującym gośćcu stawowym. W leczeniu chorób zapalnych przewodu żołądkowo-jelitowego, takich jak choroba Crohn’a, wrzodowe zapalenie okrężnicy, choroba zapalenia jelita i leczeniu uszkodzenia wywołanego przez niesteroidowy lek przeciwzapalny. W leczeniu chorób zapalnych skóry, takich jak opryszczka i egzema, chorób zapalnych pęcherza takich jak zapalenie pęcherza moczowego i niemożność utrzymania moczu i zapalenie oka i zęba.

Związki według wynalazku są także użyteczne w leczeniu zaburzeń alergicznych szczególnie zaburzeń alergicznych skóry takich jak pokrzywka, i zaburzeń przewodów wietrznych takich jak nieżyt nosa.

Związki według wynalazku mogąbyć także użyteczne w leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego w szczególnych psychozach takich jak schizofremia, mania lub otępienie, za

179 585 burzenie świadomości np. choroba Alzheimer’a, niepokój, otępienie związane z AIDS, neuropatia cukrzycowa, stwardnienie rozsiane, depresja, choroba Parkinson’a i uzależnienie od nadużywania leków lub substancji. Związki według wynalazku mogą działać jako środki rozluźniające mięśnie i środki przeciwkurczowe.

Związki według wynalazku są także użyteczne w leczeniu wymiotów to jest nudności, mdłości i skłonności do wymiotów. Wymioty obejmują ostre wymioty, opóźnione lub późne wymioty i przewidywane wymioty. Związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu już wywołanych wymiotów. Na przykład, wymioty mogą być wywołane przez leki takie jak nowotworowe środki chemoterapeutyczne takie jak środki alkilujące, na przykład cyclophosphamide, carmustine, lomustine i chlorambucil, cytotoksyczne antybiotyki, na przykład dactinomycin, doxorubicin, mitomycin-C i bleomycin, anty-metabolity, na przykład cytarabine methotrexate i 5-fluorouracil, alkaloidy z roślin gatunku Vinca, na przykład etoposide, vinblastine i vincristine, i inne takie jak cisplatin, dacarbazine, procarbazine i hydroxyurea, oraz ich kombinacje, choroba popromienna, terapia popromienna, na przykład naświetlanie klatki piersiowej lub brzucha, takie jak w leczeniu raka, zatrucia, toksyny takie jak toksyny wywołane zaburzeniami metabolicznymi lub przez infekcje, na przykład nieżyt żołądka, lub wyzwalane podczas bakteryjnej lub wirusowej infekcji żołądkowo-jelitowej, ciąży, zaburzeń przedsionkowych, takich jak choroba ruchowa, zawrót głowy, zawroty głowy i choroby Meniera, choroby pooperacyjne, obstrukcja żołądkowojelitowa, zmniejszona czynność ruchowa żołądka i jelit, ból trzewiowy, na przykład zawał mięśnia sercowego lub zapalenie otrzewnej, migrena, zwiększone ciśnienie śródczaszkowe, zmniejszone ciśnienie sródczaszkowe (na przykład choroba wysokościowa), znieczulenie opiumowe, takie jak morfiną choroba odbijania się w układzie żołądkowo-przełykowym, kwasowa niestrwaność, nadpobłażliwość w jedzeniu i piciu, kwasota żołądkowa, cierpkość żołądkowa, zgaga/zwracanie pokarmu, palenie w żołądku, takie jak epizodyczne palenie w żołądku, nocne palenie w żołądku, i palenie w żołądku wywołane jedzeniem i niestrawność.

Związki według wynalazku sątakże użyteczne w leczeniu zaburzeń żołądkowo-jelitowych takich jak syndrom podrażnienia jelitowego, choroby skórne takie jak łuszczyca, świąd i zapalenie skóry, choroby powodujące skórcz naczyń krwionośnych takie jak angina, ból głowy wywołany układem naczyniowym i choroba Reynauda, niedokrwienie mozgowe takie jak mózgowy skórcz naczyń krwionośnych, a następnie podpajęczynówkowy krwotok, choroby zwłóknieniowe i kolagenne takie jak twardzina skóry i zakażenie przywrami z powodu leukocytów kwasochłonnych, choroby dotyczące podniesienia lub obniżenia odpornościowego takie jak systematyczny toczeń rumieniotwórczy i choroby reumatyczne takie jak zwóknienie, oraz kaszel.

Związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie akceptowalna sól mają zastosowanie w terapii, w szczególności w leczeniu ludzi.

Związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie akceptowalna sól, jest stosowany do otrzymywania lekarstwa w leczeniu stanów wywołanych za pośrednictwem tachykinin, włączając substancję P i inne neurokininy.

Związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie akceptowalna sól, może być stosowany w sposobie leczenia ssaków, włączając człowieka, w szczególności w leczeniu stanów wywołanych za pośrednictwem tachykinin, włączając substancję P i inne neurokininy, sposobie polegającym na podawaniu skutecznej ilości związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli.

W odniesieniu do leczenia obejmuje ono zarówno profilaktykę jak i łagodzenie ustalonych objawów. Związki o wzorze (I) mogą być podawane jako nieprzerobione związki chemiczne, lecz korzystnie jako składnik aktywny kompozycji farmaceutycznej.

Zgodnie z tym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i znane substancje pomocnicze charakteryzująca się tym, że jako substancję czynną zawiera wyżej określoną pochodną piperydyny o wzorze (I) lub jej farmaceutycznie akceptowaną sól, w połączeniu z farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem.

Szczególnie korzystne są kompozycje zawierające jako substancję czynną pochodną piperydyny w połączeniu z antagonistą 5HT₃, z których najbardziej korzystne są ondansetron, grani setron lub metoclopramide.

179 585

Takie kompozycje są korzystnie w formie przyjmowanej do stosowania w medycynie, w szczególności w medycynie ludzi, i mogą być wygodnie przyrządzane w dogodny sposób, używając jeden lub więcej akceptowanych farmaceutycznie nośników lub zarobek. Tym sposobem, związki o wzorze (I) mogą być przyrządzane do podawania doustnego, policzkowego, pozajelitowego, lokalnego (włączając oczne i nosowe), o przedłużonym działaniu lub odbytnicze lub w formie odpowiedniej do podawania drogą inhalacji lub wdmuchiwania (także przez usta lub nos).

Do podawania doustnego, mieszanki farmaceutyczne mogą mieć także postać, na przykład, tabletek lub kapsułek przygotowanych konwencjonalnymi sposobami z akceptowanymi farmaceutycznie dodatkami, takimi jak środki wiążące (na przykład wstępnie żelatynowana skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon lub hydroksypropylometyloceluloza), wypełniacze (na przykład laktoza, mikrokrystaliczna celuloza lub. wodorofosforan wapniowy), środki smarne (na przykład stearynian magnezowy, talk lub krzemionka), środki dezintegracyjne (na przykład skrobia ziemniaczana lub sodowy glikolan skrobiowy) lub środki zwilżające (na przykład siarczan sodowo laurylowy). Tabletki mogą być powleczone sposobami dobrze znanymi w tej dziedzinie wiedzy. Ciekłe preparaty do podawania doustnego mogąbyć także w formie, na przykład, roztworów, syropów lub zawiesin, lub mogąbyć w postaci suchego produktu do utworzenia konstytucji z wodą lub innym odpowiednim vehiculum przed użyciem. Takie ciekłe preparaty mogąbyć przyrządzane konwencjonalnymi sposobami z akceptowanymi farmaceutycznie dodatkami, takimi jak środki zawiesinowe (na przykład syrop sorbitolu, pochodne celulozy lub uwodornione tłuszcze jadalne), środki emulgujące (na przykład lecytyna lub guma arabska), dodatki niewodne (na przykład olej migdałowy, estry oleiste, alkohol etylowy lub frakcjonowane oleje roślinne) i środki konserwujące (na przykład p-hydroksybenzoesany metylu lub propylu lub kwas sorbmewy). Preparaty mogą także zawierać sole buforowe, środki smakowe, barwiące lub słodzące.

Preparaty do podawania doustnego mogą być tak przyrządzane, aby dać kontrolowane uwalnianie aktywnego związku.

Do podawania policzkowego mieszanka może być w postaci tabletek lub pastylek kształtu romboidalnego przyrządzonych w dogodny sposób.

Związki według wynalazku mogąbyć przyrządzane do podawania pozajelitowego stosując dużą pigułkę lub ciągły' wlew. Preparaty do wstrzykiwania mogąbyć stosowane w formie dawki jednostkowej na przykład w ampułkach lub wielodawkowych pojemnikach, z dodanymi środkami konserwuj ącymi. Mieszanki mogą mieć taką formę zawiesiny, roztworu lub emulsji w nośnikach olejowych lub wodnych i mogą zawierać środki takie jak środki zawieszające, stabilizujące i/lub rozpraszające. Alternatywnie, składnik aktywny może być w formie proszkowej do przyrządzenia odpowiedniego vehiculum, na przykład sterylnej wody bez składników wywołujących gorączkę, przed użyciem.

Związki według wynalazku mogąbyć przyrządzane do podawania miejscowego w formie maści, kremów, żeli, mleczka, pessarium, aerozoli lub kropli (na przykład krople do oczu lub nosa). Maście i kremy mogą na przykład, być przyrządzane z wodnym lub oleistym składnikiem bazowym dodając odpowiednich środków zagęszczających i/lub żelujących. Maście do podawania do oczu mogąbyć wytwarzane w sterylny sposób stosując składniki sterylizujące.

Mleczka mogąbyć przyrządzane na bazie wodnej lub olejowej i będą na ogół także zawierać jeden lub kilka środków emulgujących, środków stabilizujących, środków rozpraszających, środków zawieszających, środków zagęszczających lub środków barwiących. Krople mogąbyć przyrządzane na bazie wodnej lub olejowej i będą także zawierały jeden lub kilka środków rozpraszających, środków stabilizujących lub środków zawieszających. Mogą one także zawierać środki ochronne.

Związki według wynalazku mogąbyć także przyrządzane w formie mieszanek doodbytniczych, takich jak czopki lub wlewów zatrzymanych, na przykład zawierające konwencjonalne podstawowe składniki czopków, takie jak masło kokosowe lub inne glicerydy.

Związki według wynalazku mogąbyć także przyrządzane jako preparaty długiego zalegania. Tak długo działające preparaty mogąbyć podawane przez wszczepianie (na przykład podskórnie lub domięśniowo) lub przez wstrzykiwanie domięśniowe. W ten sposób, na przykład,

179 585 związki według wynalazku mogą być przyrządzane z odpowiednimi materiałami polimerycznymi lub hydrofobowymi (na przykład j ako emulsj e w akceptowanym oleju) lub żywicami j on owy miennymi, lub jako słabo rozpuszczalne sole.

Do podawania do nosa, związki według wynalazku mogą być przyrządzane jako roztwory do podawania za pomocą odpowiedniej miarki lub urządzenia do dawki jednostkowej lub alternatywnie jako mieszanina proszkowa z odpowiednim nośnikiem do podawania za pomocą odpowiedniego urządzenia. Mieszanki mogą zawierać od 0,01% wzwyż, na przykład 0,1-99% aktywnego materiału, zależnego od sposobu podawania. Proponowana dawka związków według wynalazku wynosi 0,05 mg/kg do około 400 mg/kg wagi ciała na dzień, na przykład 0,05 mg/kg do 5 mg/kg na dzień. Należy rozumieć, że może być konieczne stosowanie rutynowych zmian wielkości dawki, zależnie od wieku i stanu pacjenta i dokładna dawka będzie zależała od uznania opiekującego się lekarza lub weterynarza. Dawka będzie zależała od drogi podawania i szczególnych wybranych związków.

Związki o wzorze (I) mogą, jeśli to pożądane, być podawane z jednym lub wieloma środkami terapeutycznymi i przyrządzane do podawania dowolną wygodną drogą w wygodny sposób. Odpowiednie dawki będą łatwo ustalone przez specjalistów. Na przykład, związki o wzorze (I) mogą być podawane w kombinacji z systematycznymi przeciwzapalnymi kortikosteroidami takimi jak prednisolon metylowy lub dexamethasone, lub antagonista 5HT₃ taki jak ondansetron, granisetron lub metoclopramide. Antagonista tachykinin, włączając substancję P i inne neurokininy, na przykład, związki o wzorze (I), mogą być także podawane w kombinacji ze środkami pobudzającymi układ sympatykomimetyczny takimi jak efedryna, pseudoefedryna i oxymetazolin. Związki które są specyficznymi antagonistami do receptorów NK_b takie jak związki o wzorze (I), mogą być podawane w kombinacji ze związkami, które są specyficznymi antagonistami do receptorów NK₂.

Związki o wzorze (I), i ich sole, można otrzymać na ogół znanymi sposobami wymienionymi dalej. W następującym opisie grupy R¹, R², R³, R⁴ i R⁵ oraz X mają znaczenia jak zdefiniowano poprzednio dla związków o wzorze (I) o ile nie podano inaczej.

Zgodnie z wynalazkiem wytwarza się pochodne o wzorze (I) lub ich farmaceutycznie akceptowane sole, na drodze poddawania reakcji związku o wzorze (II)

NH?

179 585 w których podstawniki mają najczęściej podane znaczenie, a następnie redukcji, i ewentualnie przeprowadzaniu w sól.

Proces ten dalej jest oznaczany jako proces (A). Pośrednią iminę można ewentualnie wydzielić jeśli jest to pożądane. Redukcję iminy prowadzi się stosując metaliczny środek redukujący, taki jak wodorek metalu, na przykład borowodorek, wodorek glinowy lub kompleks wodorku metalu jak wodorek litowo glinowy lub borowodorek sodowy albo kompleks metaloorganiczny taki jak siarczynoboranometylowy, 9-borabicyklononan (9-BBN), trietylosilan, triacetoksyborowodorek sodowy, cyjanoborowodorek sodowy i tym podobne. Alternatywnie, katalityczne uwaradnianie może być także stosowane, na przykład używając katalizator platynowy w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład etanolu.

Reakcję kondensacji wygodnie jest prowadzić w odpowiednim rzopuszczalniku takim jak alkohol (na przykład metanol), węglowodorze aromatycznym (na przykład benzenie, toluenie lub ksylenie), lub chlorowanym węglowodorze (na przykład dichlorometanie lub dichloroetanie) w temperaturze w zakresie od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Reakcja korzystnie przebiega w obecności katalitycznej ilości odpowiedniego kwaśnego środka kondensującego takiego jak kwas p-toluenosulfonowy lub kwas octowy i/lub środka odwadniającego, takiego jak sita molekularne, lub reakcję można prowadzić stosując przystawkę Dean-Stark’a.

Etap redukcji wygodnie jest prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, dimetyloformamid, benzen, chlorowane węglowodory takie jak dichlorometan lub dichloroetan, etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan i 1,2-dimetoksyetan i alkohole takie jak etanol, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.

Sposób (A) można realizować w jednym etapie bez wyodrębniania pośredniej iminy, jeśli kondensacja przebiega w obecności cyjanoborowodorku sodowego lub triacetoksyborowodorku sodowego. W tym przypadku nie konieczna jest dalsza redukcja.

Jeśli prowadzić proces (A), gdzie R² oznacza grupę (C) określoną poprzednio, R⁶ oznacza korzystnie grupę C_Malkilową.

Związki o wzorze (II) można otrzymać przez redukcję związków o wzorze (IV)

w odpowiednich warunkach redukcyjnych, takich jak katalityczne uwadamianie, na przykład stosując katalizator platynowy, na przykład tlenek platyny (IV), w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak etanol, korzystnie w obecności stężonego kwasu solnego.

Związki o wzorze (IV) można otrzymać w wyniku reakcji pomiędzy 2-chloro-2-nitropirydyną i związkiem o wzorze (V) (ΟΗ,ΙΒ

(V)

179 585 w obecności katalizatora palladowego (0) takiego jak tetrakis(trifenylofosfino)pallad (0). Reakcje korzystnie jest prowadzić w rozpuszczalniku takim jak eter, na przykład dimetoksyetan, w podwyższonej temperaturze i korzystnie w obecności zasady, takiej jak węglan sodowy.

Związki o wzorze (V) można otrzymać w wyniku reakcji odpowiednich bromozwiązków w warunkach Grignarda a następnie z triizopropyloboranem.

Alternatywnie, związki o wzorze (II) można otrzymać poddając redukcji związki o wzorze (VI)

w odpowiednich warunkach redukcyjnych, na przykład stosując kompleks wodorku metalu takiego jak borowodorek sodowy w obecności chlorku cyrkonu (IV) w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran.

Związki o wzorze (VI) można otrzymać poddając reakcji związki o wzorze (VII)

z chlorowodorkiem hydroksyloaminy w obecności pirydyny.

Związki o wzorze (VII) można otrzymać w wyniku reakcji pomiędzy związkiem o wzorze (VIII)

i ozonem w obecności tert-butanolanu potasowego w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak mieszanina dichlorometanu i metanolu.

Związki o wzorze (VIII) można otrzymać w wyniku reakcji pomiędzy związkiem o wzorze (IX)

OHC

179 585 i 4-nitromaślanem metylu i octanem amonowym, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak alkohol, na przykład etanol w podwyższonej temperaturze.

Związki o wzorze (III) można otrzymać w wyniku reakcji związku o wzorze (X)

R²

1* i ^(X)

OHC^y^R³

OH ze środkiem Ci ^alkilującym, takim jak jodek Ci-4alkilowy, w obecności zasady takiej jak węglan potasowy.

Związki o wzorze (X) można otrzymać w wyniku reakcji związku o wzorze (XI) R²

Γ 1 ^(X° ^^Έ³

OH z heksametylenotetraminąw obecności kwasu trifluorooctowego w podwyższonej temperaturze.

Związki o wzorze (XI), w którym R² oznacza grupę (A) jak zdefiniowano poprzednio i x oznacza zero, można otrzymać w wyniku reakcji odpowiedniej p-hydroksyaniliny, lub zabezpieczonej jej pochodnej, ze związkami o wzorze (XII)

R⁶-C(OR⁹)₃ (XII) (gdzie R⁹ oznacza metyl lub etyl), na przykład ortooctan trietylowy, w kwasie octowym, a następnie reakcji z azydkiem sodowym w podwyższonej temperaturze i odbezpieczeniu grupy zabezpieczającej, jeśli to konieczne.

Związki o wzorze (XI), w którym R² oznacza grupę (A), jak zdefiniowana powyżej i x oznacza zero, można także otrzymać w wyniku reakcji pomiędzy związkiem o wzorze (XIII)

lub zabezpieczonej jego pochodnej, i azydkiem sodowym w kwasie octowym w podwyższonej temperaturze, a następnie usunięciu grupy zabezpieczającej, jeśli to konieczne.

Związki o wzorze (ΧΙΠ) można otrzymać w wyniku reakcji pomiędzy związkiem o wzorze (xiv)

179 585 nhco-r’

OH (XIV) lub jego zabezpieczonej pochodnej, i trifenylofosfmową osadzoną na żywicy, w czterochlorku węgla w podwyższonej temperaturze.

Związki o wzorze (XIV) można otrzymać w wyniku reakcji odpowiedniej p-hydroksyaniliny, lub jej zabezpieczonej pochodnej, z odpowiednim chlorkiem kwasowym lub bezwodnikiem kwasowy, na przykład R⁶-COC1 lub R⁶-COOCO-R⁶, na przykład bezwodnikiem trifluorooctowym lub chlorkiem kwasu cylopropanowego.

Związki o wzorze (XI), w którym R² oznacza grupę (A) jak zdefiniowano poprzednio i x oznacza zero, lub jego zabezpieczoną pochodną, można alternatywnie otrzymać w wyniku reakcji związków o wzorze (XIV), lub ich zabezpieczonych pochodnych, z bezwodnikiem kwasowym takim jak bezwodnik trifluoorooctowy, bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego i azydkiem sodowym w acetonitrylu.

Związki o wzorze (III), w którym R² oznacza grupę (A) jak zdefiniowano poprzednio, x oznacza zero i R⁶ oznacza -NH₂ można alternatywnie otrzymać w wyniku reakcji związków o wzorze (XV)

NHCN

lub jego zabezpieczonej pochodnej, z chlorkiem amonowym lub azydkiem sodowym w podwyższonej temperaturze, odpowiednio w rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid, a następnie poddając usunięciu grupę zabezpieczającą jeśli to konieczne.

Związki o wzorze (XV) można otrzymać w wyniku reakcji pomiędzy związkiem o wzorze (III), w którym R² oznacza grupę (A) jak określona poprzednio, x oznacza zero i R⁶ oznacza wodór, lub jego zabezpieczoną pochodną a n-butylolitem w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran.

Związki o wzorze (ΠΙ), lub ich zabezpieczone pochodne, w którym R⁶ oznacza jedną grupę mogą być przekształcone w inne związki o wzorze (III), lub ich zabezpieczone pochodne, w których R⁶ oznacza inną grupę, stosując konwencjonalne procedury, takie jak alkilowanie, acylowanie lub utlenianie.

Związki o wzorze (III) można alternatywnie otrzymać przez utlenianie związków o wzorze (XVI)

R² (CHA

(XVI)

R·

HOHjC R

179 585 stosując odpowiedni środek utleniający taki jak dwutlenek manganu w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak eter, na przykład tetrahydrofuran, w podwyższonej temperaturze.

Związki o wzorze (XVI) można otrzymać w wyniku redukcji związków o wzorze (XVII)

R²

I (CHA f| | (XVII)

MeO₂C r³

R¹ odpowiednim środkiem redukującym takim jak kompleks wodorku metalicznego takiego jak borowodorek litowy w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak eter, na przykład tetrahydrofuran lub alkohol, na przykład etanol, lub ich mieszaniny.

Związki o wzorze (XVH), w którym R² oznacza grupę (A) jak określona powyżej i x oznacza zero, można otrzymać z odpowiedniego estru metylowego kwasu 2-alkoksy-5-aminobenzoesowego poddając go reakcji ze związkami o wzorze (XII) zdefiniowanymi powyżej, na przykład ortomrówczanem trietylowym i azydkiem sodowym w lodowatym kwasie octowym i dimetyloformamidzie w podwyższonej temperaturze.

Odpowiednie estry metylowe kwasu 2-alkoksy-5-aminobenzoesowego są także znane i mogą być otrzymane znanymi sposobami otrzymywania znanych związków, na przykład sposobami opisanymi przez Bergman’a i innych w Can. J. Chem., (1973), 51, 162-70.

Związki o wzorze (III), w którym R² oznacza grupę (A) lub (B) określone poprzednio i x oznacza 1, można otrzymać w wyniku reakcji pomiędzy związkami o wzorze (XVIII) hal (CH,), ijY (XVIII)

OHC^^Y^R³

R¹ (w którym hal oznacza halogen, na przykład atom bromu lub chloru) i tetrazolem w obecności zasady takiej j ak trietyloamina lub węglan potasowy w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak dichlorometan lub dimetyloformamid.

Związki o wzorze (XVIII), w którym x oznacza 1 można otrzymać w wyniku reakcji pomiędzy związkami o wzorze (XIX)

OH

Υη (χιχ)

OHC^^Y^R³

R¹ lub jego zabezpieczonej pochodnej, i czterohalogenkiem węgla, na przykład czterobromkiem węgla, w obecności trifenylofosfmy i odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak eter a następnie poddając usunięciu grupy zabezpieczającej, jeśli to pożądane.

179 585

Związki o wzorze (XIX) można otrzymać przez redukcję odpowiednich aldehydów po zabezpieczeniu grupy aldehydowej w położeniu orto do R*.

Związki o wzorze (XI), w którym R² oznacza grupę (B) i x oznacza zero można otrzymać w wyniku reakcji pomiędzy odpowiednim l-fluoro-4-nitrobenzenem i IH-tetrazolem w odpowiednim rozpuszczalniku w podwyższonej temperaturze, a następnie przez redukcję grupy nitrowej metodą uwodornienia katalitycznego, i następnie konwersję otrzymanej funkcji aminowej do funkcji alkoholowej stosując kwas azotawy.

Związki o wzorze (III), w którym R² oznacza grupę (C) określonąpoprzednio można otrzymać w wyniku reakcji pomiędzy związkiem o wzorze (XX)

(XX) i związkiem o wzorze (XXI)

w obecności palladu(O) jako katalizatora takiego jak tetrakis(trifenyłofosfino)pallad (0) w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak eter (na przykład dimetoksyetan) w podwyższonej temperaturze.

Związki o wzorze (XX) można otrzymać według podobnych sposobów jak sposoby otrzymywania powyższych związków o wzorze (V).

Alternatywnie, związki o wzorze (III), w których R² oznacza grupę (C) określonąpoprzednio, x oznacza zero i R⁶ oznacza wodór, można otrzymać w wyniku reakcji pomiędzy związkami o wzorze (ΧΧΠ)

CN

(XXII) lub jego zabezpieczonej pochodnej, i azydkiem tributylocyny w podwyższonej temperaturze, a następnie usuwając grupy zabezpieczające, kiedy to konieczne.

Związki o wzorze (XXII) można otrzymać z odpowiedniego p-hydroksybenzonitrylu i heksametylenotetraminy jak opisano powyżej przy otrzymywaniu związków o wzorze (X) ze związków o wzorze (XI).

Według dalszego ogólnego sposobu (B) związki o wzorze (I), w którym R² oznacza grupę (A) określonąpoprzednio, x oznacza zero i R⁶ oznacza -NH₂, można otrzymać w wyniku reakcji pomiędzy związkami o wzorze (XXIII)

179 585

NHCN

i chlorkiem amonowym i azydkiem sodowym w warunkach jak opisano poprzednio przy otrzymywaniu związków o wzorze (III) ze związków o wzorze (XV).

Związki o wzorze (ΧΧΠΙ) można otrzymać w wyniku reakcji pomiędzy związkami o wzorze (XV) i związkami o wzorze (II) w warunkach opisanych powyżej dla sposobu (A).

Według dalszego ogólnego sposobu (C), związki o wzorze (I) można otrzymać przez redu-

za pomocaą odpowiedniego środka redukującego, takiego jak wodorek metalu, na przykład borowodorek, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak eter, na przykład tetrahydrofuran, w temperaturze otoczenia.

Związki o wzorze (XXIV) można otrzymać w wyniku reakcji pomiędzy związkami o wzorze (III) i związkami o wzorze (XXV)

w warunkach jak opisano powyżej dla sposobu (A).

Związki o wzorze (XXV) są także znane i mogąbyć otrzymane według sposobów' znanych dla otrzymywania znanych związków, na przykład według sposobu opisanego w Europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP-A-0436334, załączonym tutaj jako odnośnik.

Odpowiednimi grupami zabezpieczającymi dla funkcji hydroksylowej są grupy benzylowe, które mogąbyć wprowadzone i usunięte według zwykłych procedur. Na przykład usunięcie zabezpieczenia można przeprowadzić w wyniku uwodornienia katalitycznego.

179 585

Funkcje aldehydowe można zabezpieczyć jako acetale, które można wprowadzić i usunąć według zwykłych procedur. Na przykład, usunięcie zabezpieczenia można przeprowadzić drogą kwaśnej hydrolizy.

Związki o wzorach (III), (IV), (X), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), i (XIX), są związkami nowymi.

Związki o wzorach (ΧΧΠΙ) i (XXIV) będące także użyteczne jako półprodukty do otrzymywania związków o wzorze (I) mają aktywność jako anatagoniści tachykinin jako takie i w ich stosowaniu w terapii.

Jeśli pożądane jest wyodrębnienie związku o wzorze (I) w postaci soli, na przykład soli akceptowanej farmaceutycznie, to można to zrobić poddając reakcji związek o wzorze (1) w formie wolnej zasady z odpowiednią ilością odpowiedniego kwasu i w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak alkohol (na przykład etanol lub metanol), ester (na przykład octan etylu) lub eter (na przykład eter dietylowy lub tetrahydrofuran).

Akceptowane farmaceutycznie sole można także otrzymać z innych soli, włączając inne akceptowane farmaceutycznie sole, związków o wzorze (I), stosując sposoby konwencjonalne.

Związki o wzorze (I) można łatwo wyodrębnić w postaci asocjatów z cząsteczkami rozpuszczalnika przez krystalizację z lub odparowanie odpowiedniego rozpuszczalnika i otrzymać odpowiednie solwaty.

Jeśli pożądany jest specyficzny enancjomer związku o wzorze (I), to można go otrzymać na przykład przez rozdział odpowiedniej mieszaniny enancjomerycznej związku o wzorze (I) stosując sposoby konwencjonalne.

W ten sposób, w jednym przykładzie odpowiedni optycznie czynny kwas można użyć do wytworzenia soli z mieszaniną enancjomeryczną związku o wzorze ogólnym (I). Otrzymana mieszanina soli izomerycznych może być wydzielona na przykład przez frakcjonowaną krystalizację, w postaci soli diastereoizomerycznych, z których pożądany enancjomer związku o wzorze ogólnym (I) można wyizolować przez konwersję w pożądaną wolną zasadę.

Alternatywnie, enancjomery związku o wzorze ogólnym (I) można syntetyzować z odpowiednich optycznie aktywnych półproduktów stosując ogólne sposoby tutaj opisane.

Szczególnie odpowiednią drogą otrzymania optycznie czynnych półproduktów o wzorze (II) z ich mieszaniny izomerycznej jest frakcjonowana krystalizacja z użyciem kwasu (2R, 3R)-bis-(4-metylo-benzyloksy)bursztynowego. W ten sposób można otrzymać formę cis (S, S) półproduktu (II) z jego mieszaniny enancjomerycznej (na przykład mieszaniny racemicznej) przez frakcjonowanąkrystalizację z kwasem (2R, 3R)-bis-(4-metylobenzyloksy)bursztynowym w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak wodny alkohol, wodny etanol, wyodrębniając otrzymaną sól i konwertując ją w odpowiednią optycznie czynną zasadę konwencjonalnymi metodami, na przykład stosując wodny amoniak. Taki sposób jest nowy.

Sole utworzone pomiędzy półproduktem (II), włączając 2-fenylopiperydyn-3-ylaminę i kwas (2R, 3R)-bis-(4-metylobenzyloksy)bursztynowy są nowe, dotychczas nieznane.

Specyficzne enancjomery związku o wzorze (I) można także otrzymać chromatograficznie z odpowiedniej mieszaniny enancjomerycznej na kolumnie chiralnej, na przykład metodąchiralnej preparatywnej wysokociśnieniowej chromatografii kolumnowej (h. p. 1. o.).

Specyficzne diastereoizomery związku o wzorze ogólnym (I) można otrzymać konwencjonalnymi metodami na przykład, drogą syntezy z odpowiedniego asymetrycznego materiału wyjściowego stosując jeden z opisanych tutaj sposobów, lub przez konwersję mieszaniny izomerów związku o wzorze ogólnym (I) w odpowiednie pochodne diastereoizomeryczne na przykład sole, które można następnie rozdzielić sposobami konwencjonalnymi na przykład metodą chromatografii lub krystalizacji frakcjonowanej.

Altrematywnie, diastereoizomery można oddzielić bez potrzeby dalszego otrzymywania pochodnej.

Standardowe metody rozdziału opisane są na przykład w „Stereochemistry of Carbon Compounds” przez E. L. Eliel (McGraw Hill, 1962), i „Tables of Resolving Agents” by S. H. Wilen.

179 585

Różne ogólne metody opisane powyżej mogą być użyteczne do wprowadzenia pożądanych grup w dowolnym stadium etapu tworzenia pożądanego związku, i należy rozumieć, że te ogólne metody można połączyć w różny sposób w takich wieloetapowych sposobach. Kolejność reakcji w wieloetapowych sposobach powinna być oczywiście tak dobranam, żeby stosowane warunki reakcji nie oddziaływały na grupy w cząsteczce które są pożądane w produkcie finalnym.

Dalej wynalazek jest zilustrowany następującymi półproduktami i przykładami, które nie mają zamiaru być ograniczeniem wynalazku. Wszystkie temperatury są w °C. Błyskową chromatografię kolumnową (FCC) prowadzono na krzemionce (Merck 9385). Stosowane są następujące skróty: eter-dietyl eter.

Półprodukt 1

4-Tetrazol-1 -ylofenol

Do mieszanego roztworu p-aminofenolu (0,1 mola) w lodowatym kwasie octowym (140 ml) w 70-75° w atmosferze azotu dodano ortomrówczanu tri etylowego (0,1 mola). Mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 4 godziny, następnie dodano porcjami azydku sodowego (0,32 mola) i reakcję kontynuowano przez 18 godzin, ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do lodowatej wody (400 ml) i ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 400 ml) i octanem etylu (1 x 400 ml), suszono (MgSO₄), przesączono i zatężono otrzymując ciemno brązowąpozostałość, którą roztarto z 200 ml mieszaniny etanol:eter dietylowy (1:1 v/v) i przesączono otrzymując tytułowy związek z 30% wydajnością. T. 1. c. (eter) Rf 0,65

Podobnie otrzymano:

Półprodukt 2

4-(5 -Metyl otetrazol-1 -ylo)fenol

Z p-aminofenolu (0,05 mola), ortomrówczanu trietylowego (0,05 mola) i azydku sodowego (0,16 mola), otrzymano tytułowy związek w postaci ciemno brązowej stałej substancji z 8% wydajnością. T. 1. c. (eter) Rf 0,8.

Półprodukt 3

4-(5-Etylotetrazol-1 -ylo)fenol

Z p-aminofenolu (0,05 mola), ortopropionianu trietylowego (0,05 mola) i azydku sodowego (0,16 mola), otrzymano tytułowy związek w postaci ciemno brązowej stałej substancji z 9% wydajnością. T. 1. c. (eter) Rf 0,72.

Półprodukt 4

4-(5-Propy lotetrazol-1 -ylo) fenol

Z p-aminofenolu (6 g), ortomaślanu trimetylowego (8,1 g) i azydku sodowego (10 g), otrzymano tytułowy związek w postaci ciemno brązowej cieczy, (0,55 g). T. 1. c. (eter/dichlorometan (1:9)), Rf 0,27.

Półprodukt 5

2-Hydroksy 5 -tetrazol-1 -ylobenzaldehyd

Roztwór 4-tetrazol-l-ylofenolu (0,01 mola) w kwasie trifluorooctowym (20 ml) i heksametylenotetraminy (0,04 mola) ogrzewano w 70° przez 18 godzin, oziębiono do temperatury pokojowej i reakcję szybko przerwano 2N roztworem kwasu siarkowego (50 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml), suszono (MgSO₄), przesączono i zatężono otrzymując pozostałość, którą oczyszczono metodąFCC (dichlorometan/metanol (9:1)) otrzymując tytułowy związekz 30% wydajnością T. 1. c. (dichlorometan/metanol (9:1)) Rf 0,6.

Podobnie otrzymano:

Półprodukt 6

2-Hydroksy-5-(5-metylotetrazol-1 -ylo)benzaldehyd

Z 4-(5-metylotetrazol-l-ylo)fenolu (3,97 mmola), otrzymano tytułowy związek (70% wydajności) jako jasno-żółte ciało stałe. T. 1. c. (dichlorometan/metanol (9:1)) Rf 0,9.

Półprodukt 7

5-(5-Etylotetrazol-l-ylo)-2-hydroksybenzaldehyd

Z 4-(5-Etylotetrazol-l-ylo)fenolu (4,73 mmola), otrzymano tytułowy związek z 50% wydajnością) jako białą stałą substancję. T. 1. c. (dichlorometan/metanol (9:1)) Rf 0,9.

179 585

Półprodukt 8

2-Hydroksy-5-(5-propylotetrazol-1 -ylo)benzaldehyd

Z4-(5-propylotetrazol-l-ylo)fenolu(0,55 g), otrzymano tytułowy związek (0,3 g)jakojasno-żółtą ciecz. T. 1. c. (eter/dichlorometan (9:1)) Rf 0,41.

Półprodukt 9

5-(5-cyklopropylotetrazol-1 -ylo)-2-hydroksybenzaldehyd

Z 4-(5-cyklopropylotetrazol-l-ylo)fenilu (1,5 g), otrzymano tytułowy związek (810 mg) jako białe ciało stałe.

Półprodukt 10

2-Hydroksy-5-(5-metylosulfanylotetrazol-ł-ylo)benzaldehyd

Z 4-(5-metylosulfanyltetrazol-l-ylo)fenolu (10,64 g), otrzymano tytułowy związek jako białe ciało stałe (5,0 g). T. 1. c. (Dichlorometan), Rf=0,35.

Półprodukt 11

Z 4-(5-fenylotetrazol-l-ylo)fenolu (2,32 g), otrzymano tytułowy związek jako białe ciało stałe (1,75 g). T. 1. c. (5% octan etylu/dichlorometan), Rf 0,6.

Półprodukt 12

3-Fluoro-2-hydroksy-5-(5-metylotetrazol-1 -ylo)benzaldehyd

Z 2-fluoro-4-(5-metylotetrazol-l-ylo)fenohi (2,8 g), otrzymano tytułowy związek jako białe ciało stałe (2,2 g). T. 1. c. (Cykloheksan/octan etylu (1:1)), Rf=0,7.

Półprodukt 13

2-Hydroksy-5-(5-trifluorometylotetrazol-1 -ylo)benzaldehyd

Z 4-(5-trifluorometylotetrazol-l-ylo)fenolu (45 mmola), otrzymano tytułowy związek (8,8 g) jako jasnożółte ciało stałe. T. 1. c. (Heksan/eter (2:1)) Rf=0,36

Półprodukt 14

2-Metoksy-5-tetrazol-1 -ylobenzaldehyd

Do roztworu 2-hydroksy-5-tetrazol-l-ylobenzaldehydu (2,63 mmola) w dimetyloformamidzie (5 ml) dodano węglanu potasowego (3,95 mmola) i jodometanu (3,95 mmola) i mieszaninę mieszano w atmosferze azotu przez 2 godziny. Mieszaninę wylano do wody (100 ml) i otrzymane białe ciało stałe odsączono otrzymując tytułowy związek z 67% wydajnością. T. 1. c. (eter) Rf=0,45

Podobnie otrzymano:

Półprodukt 15

2-Metoksy-5-(5-metylotetrazol-1-ylo)benzaldehyd

Z 2-hydroksy-5-(5-metylotetrazol-l-ylo)benzaldehydu (2,79 mmola), otrzymano tytułowy związek z 42% wydajnością w postaci białych igieł. T. 1. c. (dichlorometan/metanol (9:1)), Rf=0,5

Półprodukt 16

5-(5-Etylotetrazol-ł-ylo)-2-hydroksybenzaldehydu (2,84 mmola), otrzymano tytułowy związek z 67% wydajnością w postaci białego ciała stałego. T. 1. c. (eter) Rf=0,4

Półprodukt 17

2-Metoksy-5-(5-propylotetrazol-1-ylo)benzaldehyd

Z 2-hydroksy-5-(5-propylotetrazol-l-ylo)benzaldehydu (300 mg), otrzymano tytułowy związek (265 mg) w postaci białego ciała stałego. T. 1. c. (eter) Rf=0,27

Półprodukt 18

5-(5-Cyklopropylotetrazol-1 -ylo)-2-metoksybenzaldehyd

Z 5-(5-Cyklopropylotetrazol-l-ylo)2-hydroksybenzaldehydu (800 mg), otrzymano tytułowy związek (800 mg) w postaci białego ciała stałego, temp, topnienia 142°.

Półprodukt 19

2-Metoksy-5-(5-Metylosulfanylotetrazol-1 -ylo)benzaldehyd

Z 2-hydroksy-5-(5-metylosulfanylotetrazol-l-ylo)-benzaldehydu (5 g) otrzymano tytułowy związek (2,1 g) w postaci żółtego ciała stałego. T. 1. c. (Octan etylu) Rf=0,8.

Półprodukt 20

2-Metoksy-5-(5-fenylotetrazol-1 -ylo)benzaldehyd

179 585

Z 2-hy-5-(5-fenylotetrazol-l-ylo)benzaldehydu (0,636 g), otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego ciała stałego (0,757 g). T. 1. c. (5% octan etylu/dichlorometan), Rf=0,55

Półprodukt 21

2-Metoksy-5-(5-metylimino-4,5-dihydrotetrazol-l-ylo)benzaIdehyd

Z l-(3-[l,3]dioksalan-2~ylo-4-metoksyfenylo)-l-tewtrazol-5-ylaminy (0,5 g), otrzymano tytułowy związek w postaci ciała stałego (0,15 g). T. 1. c. (5% metan ol/dichlorometan), Rf=0,6.

Półprodukt 22

3-Fluoro-2-metoksy-5-(5-metylotetrazol-l-ylo)benzaldehyd

Z 3-fluoro-2-hydroksy-5-(5-metylotetrazol-l-ylo)benzaldehyd (2,2 g), otrzymano tytułowy związek w postaci ciała stałego barwy kremowej (1,5 g). T. 1. c. (octan etylu/cykloheksan (1:1)), Rf=Ó,4.

Półprodukt 23

2-Metoksy-5-(5-trifluorometylotetrazol-1 -ylo)benzaldehyd

Z 2-hydroksy-5-(5-trifluorometylotetrazol-l-ylo)benzaldehyd (1,56 mmola), otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego ciała stałego (0,48 g). T. 1. c. (eter/heksan (2:1)) Rf=0,38

Półprodukt 24

2-Etoksy-5 -tetrazol-1 -ylobenzaldehyd

Z jodku etylu i 2-hydroksy-5-tetrazol-l-ylobenzaldehydu (2,6 mmola), otrzymano tytułowy związek (0,52 g) jako żółte ciało stałe. vmaks (KBr) 1677 cm’¹.

Półprodukt 25

2-Izopropoksy-5-tetrazol-l-ylobenzaldehyd

Z jodku izopropylu i 2-hydroksy-5-tetrazol-1-ylobenzaldehydu (2,6 mmola), otrzymano tytułowy związek (0,40 g) w postaci żółtego ciała stałego. vmaks (KBr) 1681 cm'¹.

Półprodukt 26

[2S]-Fenylopiperydyn-[3S]-yloamino[2R, 3R]-bis(4-metylobenzoiloksy)bursztynian (1:1)

Kwas (2R., 3R)-bis(4-metylobenzoiloksy)bursztynowy (143 g) dodawano porcjami przez 5 minut do mieszanego roztworu racemicznej 2-fenylopiperydyn-3-ylaminy (66 g) w etanolu (5,21) i wodzie (783 ml) w 60°. Następnie roztwór mieszano przez 0,5 godziny w temperaturze pomiędzy 60-70°. Roztwór pozostawiono na noc do ochłodzenia do temperatury otoczenia. Stały produkt zebrano i suszono pod próżniąw 70°. Próbkę (10 g) przekrystalizowano z etanolu (510 ml) i wody (90 ml) i otrzymano prawie bezbarwne kryształy ciała stałego (7,6 g) terno. topnienia 169-171°. “ '

Znaleziono: C = 62,6, FI = 6,2, N = 4,5

Obliczono dla C_nH₁₆N₂ C₂₀H₁₈O₂ · 2H₂O: C = 62,6. H = 6,4, N = 4,7%

[al²⁰Da = +34,3°

Podobnie otrzymano:

Półprodukt 27

2S-(4-Fluorofenylo)piperydyn-3S-ylamino-2R, 3R-bis-(4-metylobenzoiloksy)bursztynian

Z racemicznego 2-(4-Fluorofenylo)piperydyn-3-ylaminy (1,0 g) i kwasu (2R, 3R)-bis-(4-metylobenzoiloksy)bursztynowego (2,0 g) otrzymano tytułowy związek w postaci białych kryształów (803,5 mg).ó(CD₃OD) zawiera 1,5-2,2 (m, 5H), 2,4 (s, 6H), 2,85-3,05 (m, 1H), 3,5-3,6 (m, 1H), 4,25 (d, 1H, J=2Hz), 5,86 (s, 2H), 7,0 (t, 2H. F=8,7Hz), 7,3 (d, 4H, J=8,5Hz), 7,45 (dd, 2H, J=8,7 i 5Hz). Chiralna HPLC na kolumnie CHIRALCEL-OD-H eluując heksanem zawierającym 2% alkoholu izopropylowego wykazała jedynie jeden enancjomer (t_R=35,83 min). T. 1. c. (cykloheksan/octan etylu (9:1)) Rf=0,36.

Półprodukt 28

[2S]-Fenylopiperydy n-[3 S]-yloamina

Sól [2Sj-Fenylopipeiydyn-[3S]-yloaminy z kwasem [2S, 3S]-bis(4-metylobenzoiloksy)bursztynowym (1:1) (6,9 g) w stężonym 0,880 wodnym roztworze amoniaku (100 ml) wytrząsano przez kilka minut. Zasadowy' roztwór ekstrahowano chloroformem (3 x 150 ml), suszono (Na₂SO₄), i zatężono pod próżnią otrzymując [2S]-fenylopiperydyn-[3S]yloaminę (1,85 g) jako bezbarwny olej.

[a]²⁰D (sól HC1) = +65,48° (C=0,006 g/ml)

179 585

Ή NMR (sól HC1, D₂0) 02,05 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 4,16 (q, 1H, J=4Hz), 4,99 (d, 1H, J=4Hz), 7,45 (m, 2H), 7,59 (m, 3H).

Małą próbkę wolnej zasady (50 mg) przerobiono na jej odpowiednią pochodną trifluoroacetylową do chiralnej analizy HPLC. Próbkę rozpuszczono w acetonitrylu (4 ml) i zadano 1 -(trifluoroacetylo)imidazolem (0,4 ml). Roztwór mieszano w 65° przez 1 godzinę, zatężono pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (5 ml). Warstwę organiczną przemyto rozcieńczonym kwasem siarkowym (2 ml), następnie warstwę organiczną zatężono i rozpuszczono w heksanie z alkoholem izopropylowym (98:2) w celu wstrzyknięcia na kolumnę HPLC. Chiralna HPLC (kolumna CHIRACEL-OD-H, nr 09-02-20709, eluent heksan-alkohol izopropylowy 98:2, szybkość przepływu 1 ml/min, detekcja uv 230 nm, temperatura 40°) czas retencji 12,93 min.

Półprodukt 29

N-(4-Benzoiloksyfenylo)-2,2,2-trifluoroacetamid

Do mieszaniny chlorowodorku 4-benzyloksyaniliny (0,19 mola) w dichlorometanie (750 ml) w 0°C w atmosferze azotu wkroplono bezwodnik kwasu trifluorooctowego (27,6 ml) i następnie trietyloaminę (60 ml). Po 24 godzinach mieszaninę wylano do eteru tert-butylometylowego (1,51) i przemyto 2N kwasem solnym (1 litr). Fazę organiczną suszono (MgSO₄) i odparowano do sucha otrzymując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (52,3 g). T. 1. c. (cykloheksan/octan etylu (9:1)) Rf=0,36.

Półprodukt 3 0 trans-6-(3-Bromofenylo)-5-mtropiperydyn-2-on

Mieszaninę 3-bromobenzaldehydu (82,20 g), 4-nitromaślanu metylu (64,3 g) i. octanu amonowego (68,5 g) w etanolu (400 ml), ogrzewano do wrzenia przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałą mieszaninę ucierano z etanolem (400 ml) otrzymując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (97,46 g).

NMR(CDCl₃)ó2,30 (1H, m), 2,55 (3H, m), 4,70 (1H, m), 5,25 (1H, m), 6,7 (1H, s), 7,1-7,6 (4H, m).

Podobnie otrzymano:

Półprodukt 31 trans-6-(4-Metoksyfenylo)-5-nitropiperydyn-2-on

Z aldehydu p-anyżowego (5 g ) i 4 nitromaślanu metylu (5,4 g) otrzymano tytułowy związek (7,37 g) w postaci białego proszku. T. 1. c. (Octan etylu), Rf=0,35.

Półprodukt 32 trans-6-(3-Bromo-4-metylofenylo)-5-nitropiperydyn-2-on

Z 3-bromo-4-metylobenzaldehydu (30 g) i 4-nitromaślanu metylu (22,17 g), otrzymano tytułowy związek (24,5 g) w postaci brązowego proszku. T. 1. c. (Octan etylu) Rf=0,4.

Półprodukt 33

6-(3-Chlorofenylo)-5-nitropiperydyn-2-on

Z 3-Chlorobenzaldehydu (5 g) i 4-nitromaślanu metylu (5,23 g), otrzymano tytułowy związek (6,84 g) w postaci białego proszku. T. 1. c. (Octan etylu), Rf=0,55.

Półprodukt 34

6-(3-Bromofenylo)-piperydyno-2,5-dion tert-Butanolan potasowy (38,7 g) dodano do mieszanego roztworu trans-6-(3-bromofenylo)-5-nitropiperydyn-2-onu (96,3 g) w dichlorometanie (500 ml) i metanolu (500 ml). Mieszaninę oziębiono do -70° i przepuszczano przez nią energicznie mieszając, ozon przez 7 godzin. Mieszaninę przedmuchano azotem i dodano buforu fosforanowego o pH 6,5 (500 ml). Następnie dodano tiosiarczanu sodowego (120 g) i wody (500 ml) i mieszaninę mieszano w czasie ogrzewania do temperatury pokojowej przez noc. Zbadano mieszaninę na zawartość nadtlenków i następnie ekstrahowano dichlorometanem (600 ml x 3). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (500 ml), następnie nasyconą solanką (5 00 ml), suszono (MgSO₄) i odparowano pod próżnią Rozcieranie z eterem i heksanem dało tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (70,0 g). T. 1. c. (Octan etylu) Rf=0,43

179 585

Podobnie otrzymano:

Półprodukt 35

6-(4-Metoksyfenylo)piperydyno-5-dion

Z trans-6-(4-Metoksyfenylo)-5-nitropiperydyn-2-onu (7,37 g) otrzymano tytułowy związek (5,53 g) w postaci żółtego proszku. T.l.c. (Octan etylu), Rf = 0,3.

Półprodukt 36

6-(3-Bromo-4-metylofenylo)piperydynyno-5-dion

Z trans-6-(3-bromo-4-metylofenylo)-5-nitropiperydyn-2-onu (24,5 g) otrzymano tytułowy związek (19,9 g) w postaci brązowego oleju. T.l.c. (Octan etylu), Rf = 0,45.

Półprodukt 3 7

6-(3-Chlorofenylo)piperydyno-2,5-dion

Z 6- (3-chlorofenylo)-5-nitropiperydyn-2-onu (6,8 g) otrzymano tytułowy związek (5.27 g) w postaci białego ciała stałego. T.l.c. (Octan etylu), Rf = 0,47.

Półprodukt 38

6-(3-Bromofenylo)piperydyno-2,5-dion-5-oksym

Mieszaninę 6-(3-bromofenylo)piperydyno-2,5-dion (38,2 g) i chlorowodorku hydroksyloaminy (19,8 g) w pirydynie (300 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Po 4 godzinach mieszaninę odparowano pod próżnią. Surową mieszaninę podzielono pomiędzy chloroform (200 ml) i wodę (200 ml), następnie zalkalizowano przez dodanie 8% roztworu wodorowęglanu sodowego (~ 300 ml). Mieszaninę ekstrahowano chloroformem (300 ml x 2). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconą solanką i odparowano pod próżnią. Rozcieranie z eterem dało tytułowy związek w postaci jasno żółtego ciała stałego (34,9 g). T.l.c. (Octan etylu), Rf = 0,44, 0,28, E/Z mieszanina.

Podobnie otrzymano:

Półprodukt 39

6-(4-Metoksyfenylo)piperydyno-2,5-dion-5-oksym

Z 6-(4-metoksyfenylo)piperydyno-2,5-dionu (5,27 g) i hydroksyloaminy (3,34 g) otrzymano tytułowy związek (4,83 g) w postaci ciemno brązowego proszku. T.l.c. (Octan etylu), Rf= 0,34, 0,21.

Półprodukt 40

6-(3-Bromo-4-metylofenylo)piperydyno-2,5-dion-5-oksym

Z-6-(3-bromo-4-metylofenylo)piperydyno-2,5-dionu(19,7 g) i chlorowodorku hydroksyloaminy (9,77 g) otrzymano tytułowy związek (6,37 g) w postaci żółtego ciała stałego. T.l.c. (Octan etylu), Rf = 0,56.

Półprodukt 41

6-(3 -Chloro fenylo)piperydyno-2,5 -dion-5 -oksym

Z-6-(3-chlorofenylo)piperydyno-2,5-dionu (5,27 g) i chlorowodorku hydroksyloaminy (3,27 g) otrzymano tytułowy związek (4,57 g) w postaci żółtego proszku. T.l.c. (Octan etylu), Rf = 0,55, 0,33 (E/Z mieszanina).

Półprodukt 42 cis-2-(3-Bromofenylo)piperydyn-3-yloamina

Suchy tetrahydrofuran (100 ml) dodano do kolby zawierającej chlorek cyrkonu (IV) (6,17 g) oziębiony do 0° w atmosferze azotu. Następnie dodano borowodorku sodowego (4,0 g) i mieszaninę mieszano aż do ogrzania do temperatury pokojowej, w ciągu 15 minut. Zawiesinę 6-(3-bromofenylo)piperydyno-2,5-dion-5-oksymu (xg) w suchym tetrahydrofuranie (50 ml) dodano kroplami i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin.

Następnie ostrożnie dodano stężonego kwasu solnego (10 ml) w metanolu (60 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny. Mieszaninę odparowano pod próżnią i pozostałość podzielono pomiędzy 0,88 amoniak (40 ml) w wodzie (200 ml) i chloroform (100 ml). Fazę wodną ekstrahowano chloroformem (100 ml x 3). Połączone ekstrakty organiczne suszono (Na₂SO₄) i odparowano otrzymując olej. Olej ten rozpuszczono w etanolu (50 ml) i zakwaszono przez dodanie eterowego roztworu chlorowodoru. Roztwór odparowano i pozostałość rekrystali

179 585 zowano z mieszanki izopropanol-heksan otrzymując białe ciało stałe. Ten stały produkt traktowano 2N roztworem wodorotlenku sodowego (200 ml) i ekstrahowano dichlorometanem (200 ml x 3 ). Połączone ekstrakty eterowe suszono (Na₂SO₄) i odparowano pod próżnią otrzymując tytułowy związek w postaci jasno-brązowego oleju (1,10 g). T.Lc (Dichlorometan/etanol/amoniak (91:8:1)) Rf=0,51.

Podobnie otrzymano:

Półprodukt 43

Chlorowodorek cis-2(4-Metoksyfenylo)piperydyn-3-yloaminy

Z 6-(4-Metoksyfenylo)piperydyno-2,5-dion-5-oksymu (4,18 g) otrzymano tytułowy związek (2,07 g) w postaci białego proszku. T.l.c (Dichlorometan/etanol/amoniak (150:8:1)) Rf = 0,1.

Półprodukt 44 cis-2-(3 -Bromo-4-metylofenylo)piperydyn-3 -yloamina

Z 6-(3-Bromo-4-metylofenylo)piperydyno-2,5-dionu (6,2 g) otrzymano tytułowy związek (2 g) w postaci żółtego oleju. T.l.c (Dichlorometan/etanol/amoniak (150:8;!)) Rf = 0,3.

Półprodukt 45

Chlorowodorek cis 2-(3-chlorofenylo)piperydyn-3-yloaminy

Z 6-(3-Chlorofenylopiperydyno-2,5-dion-5-oksymu (4,55 g) otrzymano tytułowy związek (361 mg) w postaci białego ciała stałego. T.l.c (Dichlorometan/etanol/amoniak (100:8; 1)) Rf = 0,49.

Półprodukt 46

2-(3-Fluoro-4-metylofenylo)-3-nitropirydyna

Roztwór 2-chloro-3-nitropirydyny (4,24 g) w dimetoksyetanie (47 ml odgazowany) traktowano tetrakis(trifenylofosfono)-palladem (0) 1,547 g) w atmosferze azotu i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,75 godziny. Roztwór traktowano kwasem 3-fluoro-4-metylofenyloborowym (6,179 g) w etanolu (24 ml, odgazowany) następnie wodnym roztworem węglanu sodowego (2M. 47 ml) i otrzymano jasno żółtą zawiesinę, którą ogrzewano do wrzenia przez 5 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (100 ml). Otrzymaną mieszaninę przesączono i przesącz przemyto wodą(2 x 100 ml) i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (150 ml). Warstwę organiczną oddzielono i roztwór wodny ekstrahowano dalej octanem etylu. Połączone porcje organiczne przemyto solanką(100 ml), suszono (MgSO₄) i odparowano, otrzymując czerwono-czarny olej (12,106 g). FCC (cykloheksan-octan etylu, 4:1) dała tytułowy związek w postaci żółtego ciała stałego (5,55 g).

Mikroanaliza dla Ci₂H₉FN₂O₂, obliczono: C = 62,07, H = 3,91, N= 12,07, F = 8,18, znaleziono: C = 61,58, H = 3,92, N = 11,80, F = 8,2%.

Podobnie otrzymano:

Półprodukt 47

2-(3-Fluorofenylo)-3-nitropirydyna

Z 2-chloro-3-nitropirydyny (6,371 g) i kwasu 3-fluorofenyloborowego (8,30 g) otrzymano tytułowy związek w postaci jasnożółtego ciała stałego (3,39 g).

ó(d⁶-DMSO), 7,40-7,56 (m, 3H), 7,59-7,69 (m, 1H), 7,83 (dd, 1H, J=8 i 5 Hz), 8,60 (dd, 1H, J=7,5 i 1,0 Hz), 9,04 (dd, 1H, J=4,5 i 1,5 Hz).

Półprodukt 48

2-(3-Fluorofenylo)-3-nitropirydyna

Z 2-chloro-3-nitropirydyny (4,60 g) i kwasu 3-fluorofenyIborowego (5,99 g) otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego ciała stałego (5,07 g ).

ó(d⁶-DMSO), 7,35 (t, 2H, J=8,5 Hz), 7,62 (dd, 2H, J=8,5 i 5,5 Hz), 7,71 (dd, 1H, J=8,0 i 5,0 Hz), 8,48 (d, 1H, J=8,0 Hz), 8,94 (d, 1H, J=5,0).

Półprodukt 49

[2-(3,4-Difluorofenylo)-3 -nitropirydyna

Z 2-chloro-3-nitropirydyny (2,24 g) i kwasu 3,4-difluorofenyloborowego (2,90 g) otrzymano tytułowy związek (2,84 g ).

179 585

5(d⁶-DMSO) 7,46-7,55 (m, 1H), 7,62-7,89 (m, 3H), 8,64 (dd, 1H, J=7,5 i 1Hz), 9,06 (d, 1H, J=4,5 Hz).

Półprodukt 50 cis-2-(3 -F luoro-4-metylofenyło)-3 -piperydynoamina

Roztwór 2-(3-fluoro-4-metylofenylo)-3-nitropirydyny (5,514 g) w etanolu (200 ml dodano ostrożnie w atmosferze azotu do tlenku platyny (1,592 g) w etanolu (10 ml). Mieszaninę następnie zadano stężonym kwasem, solnym (16 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym wodoru przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (150 ml) i przesączono i przesącz odparowano, otrzymując jasno żółte ciało stałe, które następnie zawieszono pomiędzy chloroform (200 ml) i wodę (200 ml) przy dobrym mieszaniu. Dodano roztworu amoniaku aż faza wodna osiągnęła wartość pH około 9. Po oddzieleniu fazy organicznej fazę wodną ekstrahowano chloroformem (2 x 150 ml). Połączone porcje organiczne przemyto solanką wysuszono (MgSO₄) i rozpuszczalnik odparowano otrzymując klarowny olej o barwie żółto-brązowej (4,316 g). FCC (dichlorometan:metanol:stężony amoniak, 95:4:1) dała tytułowy związek w postaci woskowatego ciała stałego (2,584 g).

δ (d⁶-DMSO) 1,3-1,8 (m, 4H), 2,2 (s, 3H), 2,55-2,68 (m, 1H), 2,85 (d, 1H, >2 Hz), 3,01 (dm, 1H, J-12 Hz), 2,7-3,8 (szerokie s, 2H), 3,68 (s, 1H), 6,97-7,08 (m, 2H), 7,19 (t, 1H, J=8 Hz).

Podobnie otrzymano:

Półprodukt 51 cis-2-(3-Fluorofenylo)-3-piperydynoamina

Z 2-(3-fluorofenylo)-3-nitropirydyny (3,292 g) otrzymano tytułowy związek (0,584 g).

Spektrometria masowa dla C_ilH₁₅FN₂, 389 (2M + H⁺), 195 (MH⁺).

Półprodukt 52 cis-2-(4-Fluorofenylo)-3-piperydynoamina

Z 2-(4-fluorofenylo)-3-nitropirydyny (4,88 g) otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (3,08 g).

Spektrometria masowa dla C_uH_l5FN₂, m/z. 195 (MH⁺).

Półprodukt 53 cis-(2-(3,4-Difluorofenylo)-3-piperydynoamina

Z 2-(3,4-difluorofenylo)-3-nitropirydyny (2,83 g) otrzymano tytułowy związek w postaci jasno żółtego oleju (1,69 g).

Spektrometria masowa dla C_hH_I4F₂N₂, m/z 213 (MH⁺).

Półprodukt 54

Kwas 3,4-Difluorofenyloborowy

Wiórki magnezowe (1,32 g) mieszano w atmosferze azotu przez 10 minut a następnie dodano, w ciągu 5 minut, bezbarwnego tetrahydrofuranu (30 ml) a potem 1 -bromo-3,4-difluorobenzenu (7,0 g). Mieszaninę utrzymywano w stanie wrzenia przez 30 minut i potem pozwolono na jej ochłodzenie do temperatury pokojowej. Roztwór triizopropyloboranu (13,65 g) w suchym tetrahydrofuranie (80 ml) w atmosferze azotu oziębiono do -78° (suchy lód-aceton) i przygotowany wcześniej roztwór Grignarda dodano w ciągu 10 minut. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny i następnie ogrzano do temperatury pokojowej przez 45 minut. Reakcję nagle przerwano za pomocą kwasu solnego (4M, 80 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml) i połączone roztwory organiczne ekstrahowano wodnym wodorotlenkiem sodowym (IM, 4 x 100 ml). Połączone zasadowe roztwory wodne zakwaszono do pH 3 (4M kwas solny), ekstrahowano octanem etylu (3 x 150 ml) i połączone frakcje organiczne przemyto zakwaszoną solanką (200 ml) i suszono (MgSO₄).

Ó(d⁶-DMSO + D₂O) 7,42 (dt, 1H, J=10,5 i 7,5 Hz), 7,60-7,78 (m, 2H).

Półprodukt 55 trans-5-Nitro-6-(4-trifluorometylofenylo)piperydyn-2-on

Octan amonowy (21,21 g), 4-trifluoromety lobenzaldehyd (19,61 ml) i 4-nitromaślan metylu (17,5 ml) w etanolu (150 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 3,5 godziny. Po oziębieniu do

179 585 temperatury pokojowej, utworzony stały produkt o barwie pomarańczowej odsączono, przemyto etanolem (2 x 100 ml) i wysuszono pod próżnią otrzymując tytułowy związek (30,56 g).

Spektrometria masowa. Dla Ο₁₂Η_ηΡ₃Ν₂Ο₃, m/z 5,77 (2M+H⁺), 306 (M+NH4), 289 (MH⁺).

Półprodukt 56

6-(4-Trifluorometylofenylo)piperydyno-2,5-dion

Tert-butanolan potasowy (8,665 g) dodano stopniowo do mieszanej zawiesiny trans-5-nitro-6-(trifluorometylo)-fenylopiperydyn-2-onu (20,18 g) w mieszaninie dichlorometanu (100 ml) i metanolu (100 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Przez otrzymany roztwór o barwie pomarańczowej, który schłodzono do -70°, przepuszczano ozon przez 4 godziny i potem przez następne 20 minut azot. Do mieszaniny dodano bufor fosforanowy (pH 6,200 ml) i tiosiarczan sodowy (pięciowodny, 25,1 g) i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Po ekstrakcji octanem etylu (4 x 200 ml) otrzymano żółte ciało stató( 15,82 g), które oczyszczono metodąFCC (octan etylu i następnie metanohdichlorometan, 1:15) i otrzymano tytułowy związek (8,62 g).

Ó(d⁶-DMSO) 2,56-2,67 (m, 2H), 2,68-2,73 (m, 2H), 5,14 (szerokie d, 1H, J=2 Hz), 7,55 I 7,77 (2d, 4H, J=8Hz dla obu), 8,29-8,36 (szerokie s, 1H).

Półprodukt 57

6-(4-Trifluorometylofenylo)piperydyno-2,5-dion-5-oksym

Pirydynę (47 ml) i chlorowodorek hydroksyloaminy (8,18 g) dodano do mieszanego roztworu 6-(4-trifluorometylofenylo)piperydyno-2,5-dionu (5,04 g) w atmosferze azotu. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 21 godzin, ochłodzono do temperatury pokojowej, wylano do wodnego roztworu kwasu solnego, (2M, 100 ml) i ekstrahowano octanem etylu (100 ml). Ekstrakt organiczny przemyto wodnym roztworem kwasu solnego (3x100 ml) i połączone wodne roztwory suszono (MgSO₄) i odparowano pod próżnią otrzymując surowy produkt (5,84 g) który destylowano azeotropowo z toluenem (3 x 50 ml). MetodąFCC (dichlorometan:metanol, 12:1) otrzymano tytułowy związek (3,26 g) jako nierozdzieloną mieszaninę izomerów geometrycznych (2:1).

δ (d⁶-DMSO) dla głównego izomeru:

2,0-2,4 (m, 4H), 5,15 (d, 1H, J=3,5 Hz), 7,49 i 7,75 (2d, 4H, 1=8 Hz dla obu), 8,39 (d, 1H, J=3,5 Hz), 11,08 (s, 1H). Sygnały 'HNMRdla mniej ważnego izomeru: 5,77 (d, 1H, J=2,5 Hz), 7,59 i 7,72 (2d, 4H, J=8 Hz dla obu), 8,10 (d, 1H, J=1H, J=2,5 Hz), 11,14 (s, 1H).

Półprodukt 58 cis-5-Amino-6-(4-trifluorometylofenylo)piperydyn-2-on

6-(4-Trifluorometylofenylo)piperydyno-2,5-dion 5-oksym (2,6 g) rozpuszczono w mieszaninie metanolu (15 ml) i etanolu (60 ml) i dodano niklu Raneya 50% zawiesina w wodzie, 5,05 g, przemyty wodą (2 x 25 ml) i etanolem(25 ml)] w atmosferze azotu. Mieszaninę uwadamiano pod ciśnieniem wodoru 50 psi przez 40 godzin w temperaturze pokojowej a następnie przesączono. Przesącz odparowano pod próżnią otrzymując surowy produkt (2,43 g). MetodąFCC (10% metanol-dichlorometan a potem taki sam system rozpuszczalników tylko zawierający 0,5% stężonego amoniaku) otrzymano tytułowy związek (1,262 g).

Spektrometria masowa. Dla C_l2Hi₃F₃N₂O, m/z 259 (MH⁺).

Półprodukt 59

Dichlorowodorek [4-metoksy-3-(2S-fenylopiperydyn-3S-yloaminometylo)fenylo]cyjanamidu

Do zawiesiny (3-formylo-4-metoksyfenylo)cyjanamidu (0,238 g) w dichlorometanie (10 ml) dodano 2S-fenylopiperydyn-3S-yloaminę (0,225 g), triacetoksyborowodorek sodowy (0,5 g) i kwas octowy (0,14 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze powyżej w atmosferze azotu przez 18 godzin. Otrzymany roztwór zadano 8% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (20 ml) i ekstrahowano dichlorometanem (3 x 30 ml). Połączone warstwy organiczne następnie suszono (Na₂SO₄) i odparowano pod próżnią. Otrzymanąpozostałość oczyszczono metodąchromatograficzną eluując mieszaniną złożoną z dichlorometanu:etanolu:amoniaku (100:10:5). Oleisty pro

179 585 dukt rozpuszczono w dichlorometanie (10 ml) i zadano roztworem chlorowodoru (3 ml IM w eterze) aby otrzymać wytrącony stały produkt. Rozpuszczalniki usunięto i materiał wysuszono pod próżnią otrzymując tytułowy związek w postaci białego stałego produktu (0,175 g) temp, topnienia 255-8° (z rozkładem).

Podobnie otrzymano:

Półprodukt 60 cis-5-(2-Metoksy-5-tetrazol-l-ylo)benzyloamino-6-(4-trifluorometylofenylo)piperydyn-2-on

Z cis-5-amino-6-(4-trifluorometylofenylo)-piperydyn-2-onu (404 mg) i 2-metoksy-5-tetrazol-1-ylobenzaldehydu (411 mg) otrzymano tytułowy związek (273 mg).

Ó(d⁶-DMSO) 1,59-1,86 (m, 3H), 2,16-2,31 (m, 1H), 2,35-2,46 (m, 1H), 2,95-3,09 (m, 1H), 3,53-3,82 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,78 (s, 1H), 7,12 (d, 1H, J=9,5 Hz), 7,47 (d, 2H, J=8 Hz), 7,64-7,76 (m, 4H), 7,84 (s, 1H), 9,33 (s, 1H).

Półprodukt 61 cis-5-(2-Metoksy-5-(5-metylotetrazol-l-ylo)benzyloamino-6-(4-trifluorometylofenylo)piperydyn-2-on

Z cis-5-amino-6-(4-trifluorometyIofenylo)-piperydyn-2-onu (207 mg) i 2-metoksy-5(5-metylotetrazol-l-ylo)benzaldehydu (155 mg) otrzymano tytułowy związek (217 mg).

Spektrometria masowa dla C₂₂H₂₃F₃N₆O₂, m/z 461 (MH⁺).

Półprodukt 62

4-(5-Fenylotetrazol-1 -ylo)fenol

Do zawiesiny estru 4-benzoliloaminofenylowego kwasu octowego (10,28 g) w acetonitrylu (200 ml) w 0° dodano azydku sodowego (2,62 g). Następnie wkroplono bezwodnik kwasu trifluorooctowego (6,8 ml), w atmosferze azotu. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, dodano wodny roztwór amoniaku (35% roztwór, 200 ml) i mieszaninę mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę następnie ekstrahowano dichlorometanem (3x150 ml), warstwy organiczne połączono, wysuszono (Na₂SO₄) i odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej eluując 10% octanem etylu w dichlorometanie i otrzymano tytułowy związek w postaci ciała stałego (2,5 g). T.l.c. (5% octan etylu/dichlorometan), Rf = 0,28.

Półprodukt 63

N-[l-(3-Formylo-4-metoksyfenylo)-lH-tetrazol-5-ylo]acetamid

Do zawiesiny l-(3-[l,3]dioksolan-2-ylo-4-metoksyfenylo)-lH-tetrazol-5-yloaminy (0,5 g) w dichlorometanie (5 ml), dodano kolejno trietyloaminy (0,53 ml), bezwodnika octowego (0,18 ml) i dimetyloaminopirydyny (10 mg). Mieszaninę mieszano w atmosferze azotu przez 2 godziny. Pirydynę (1 ml) następnie dodano i mieszaninę mieszano przez 18 godzin. Rozpuszczalniki usunięto przez odparowanie do sucha i pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (10 ml). Następnie dodano wodnego roztworu chlorowodoru (10 ml, 2N) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Potem mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem (50 ml) i dodano solanki (20 ml). Fazy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (2x50 ml). Warstwy organiczne oczyszczono na kolumnie chromatograficznej eluując mieszaninami octanu etylu z dichlorometanem i zebrano główny produkt. Materiał krystalizowano przez ucieranie w eterze i otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego stałego produktu (155 mg). T.l.c. (5% metanolu/dichlorometan), Rf=0,3

Półprodukt 64

-(3 -[ 1,3 ]Dioksolan-2-ylo-4-metoksy-fenylo)-1 H-tetrazol

Do zawiesiny 2-metoksy-5-tetrazoł-l-ylobenzaldehydu (8 g) w toluenie (400 ml), dodano glikolu etylenowego (8 ml) i kwasu p-toluenosulfonowego (50 mg). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia używając nasadki Dean-Starka w atmosferze azotu przez 12 godzin kiedy to ustało wydzielanie się wody. Mieszaninę pozostawiono do oziębienia i ciecz zdekantowano i ekstrahowano 8% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (100 ml). Wytrącony stały produkt rozpuszczono w dichlorometanie (200 ml) i następnie ekstrahowano warstwę wodną. Warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (100 ml). Warstwy organiczne połączono, wysuszono

179 585 (Na₂SO₄) i odparowano otrzymując tytułowy związek w postaci ciała stałego o barwie żółtej (9,12 g). T.l.c. (5% metanol/eter/tert-butylometylowy), Rf=0,5

Podobnie otrzymano:

Półprodukt 65 l-(3-[l,3]Dioksolan-2-ylo-4-metoksy-fenylo)-5-metylo-lH-tetrazol

Z 2-metoksy-5-(5-metylotetrazol-l-ylo)benzaldehydu (400 ml) i glikolu etylenowego (0,32 ml) otrzymano tytułowy związek (500 mg) w postaci ciała stałego o barwie jasno pomarańczowej, temp, topnienia 103°.

Półprodukt 66

-(3-[ 1,3]Dioksolan-2-ylo-4-metoksy-fenylo)-5-metylosulfanylo- IH-tetrazol

Z 2-metoksy-5-(5-metylsułfonylo-tetrazol-l-ylo)benzaldehydu (2,1 g) i glikolu etylenowego (9,3 ml) otrzymano tytułowy związek w postaci szarawobiałego ciała stałego 2,3 g).

T.l.c. (octan etylu/cykloheksan (1:1)), Rf = 0,8 (2-[l,3]Dioksolan-2-ylo-4-metoksyfenylo)-cyjanamid

Do roztworu l-(3-[l,3]dioksolan-2-ylo-4-metoksyfenylo)-lH-tetrazolu (9,09 g) w suchym tetrafuranie (200 ml) w -78° w atmosferze azotu, dodano roztwór n-butylolitu w heksanie (30 ml 1,6 mol dm'³). Wydzielił się gazowy azot. Po 5 minutach mieszania w atmosferze azotu mieszaninę pozostawiono do ogrzania do 0° przez 10 minut i następnie dodano 8% wodnego wodorowęglanu sodowego (200 ml). Po mieszaniu przez 10 minut dodano octanu etylu (150 ml) i rozdzielono warstwy. Następnie warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (2x200 ml) i warstwy organiczne połączono, wysuszono (Na₂SO₄) i odparowano pod próżnią otrzymując tytułowy związek w postaci oleju (8,0 g). T.l.c. (5% metanolu/ eter tert-buty lornety Iowy), Rf=0,7.

Półprodukt 68

-(3- [ 1,3 ] Dioksolan-2-ylo-4-metoksy-fenylo)-1 H-tetrazol-5-yloamina

Do roztworu 2-[l,3]dioksolan-2-ylo-4-metoksy-fenylo)-cyjanamidu (7,82 g) w dimetyloformamidzie (150 ml) dodano chlorku amonowego (22,8 g) i azydku sodowego (18,5 g) i mieszaninę ogrzewano do 80° w atmosferze azotu. Po 2,5 godzinach mieszanie ochłodzono i dodano solanki (250 ml) i wody (100 ml). Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (3 x 250 ml i 1 x 100 ml). Warstwy organiczne połączono, wysuszono (Na₂SO₄) i odparowano pod próżnią. Otrzymaną stałą pozostałość przemyto eterem (100 ml) i wysuszono pod próżnią otrzymując tytułowy związek w postaci ciała stałego o barwie jasnożółtej (7,2 g). T.l.c. (5% metanolu/eter metylo tert-butyIowy), Rf=0,13.

Półprodukt 69

5-(5-Dimetyloamino-tetrazol-1 -ylo)-2-metoksybenzaldehyd

Do zawiesiny l-(3-[l,3]dioksolan-2-ylo-4-metoksyfenylo)-lH-tetrazol-5-yloaminy (500 mg) w suchym tetrahydrofuranie (5 ml) dodano roztworu heksametylodisilazydu (2 ml 1.0 M w tetrahydrofuranie) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano przez 5 minut przed dodaniem jodku metylu (0,15 ml). Mieszaninę mieszano przez 10 minut przed dodaniem następnej ilości roztworu heksametylodisilazydu (2 ml, 1,0 M w tetrahydrofuamie). Mieszaninę mieszano przez 5 minut przed dodaniem dalszej ilości jodku metylu (0,15 ml). Mieszaninę mieszano przez 18 godzin i następnie dodano wodnego roztworu chlorowodorku (10 ml, 2M) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Po dodaniu solanki (20 ml) i dichlorometanu (50 ml) warstwy rozdzielono. Warstwę wodna ekstrahowano dichlorometanem (2 x 50 ml) i warstwy organiczne połączono, suszono (Na₂SO₄) i odparowano pod próżnią. Otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej eluując 10% octanu etylu w dichlorometanie i otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego ciała stałego (230 mg). T.l.c. (5% metanolu/dichlorometan), Rf = 0,45.

Podobnie otrzymano:

Półprodukt 70

5-(5-Dietyloaminotetrazol-1 -ylo)-2-metoksybenzaldehyd

Z l-(3-[l,3]dioksolan-2-ylo-4-metoksyfenylo)-lH-tetrazol-5-yloaminy (0,5 g) i jodku etylu (0,32 ml w dwóch porcjach) otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego ciała stałego (0,224 g).

179 585

T.l.c. (5% metanolu/dichlorometan), Rf = 0,5

Półprodukt 71 (3 -F ormylo-4-metoksy fenylo)cyj anamid

Do roztworu 1-(3-(1,3]dioksolan-2-ylo-4-metoksy-fenylo)-lH-tetrazolu (0,46 g) w tetrahydrofuranie (10 ml) w 0° w atmosferze azotu dodano n-butylolitu (1,7 ml, 1,6 M roztwór w heksanie). Po 5 minutach mieszania dodano rozcieńczony wodny roztwór chlorowodorku (5 ml) i acetonu (2 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę przed dodaniem dichlorometanu (30 ml) i 8% wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego (20 ml). Warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (3 x 30 ml). Warstwy organiczne połączono, wysuszono (Na₂SO₄) i odparowano otrzymując pozostały stały produkt o barwie pomarańczowej. Materiał przemyto małą ilością eteru i cykloheksanu i suszono pod próżnią otrzymując tytułowy związek w postaci stałej substancji o barwie pomarańczowej (0,31 g). T.l.c. 5% metanolu/eter metylotert-butylowy), Rf = 0,6.

Półprodukt 72

2-Metoksy-5-[5-(3,3,3-trifluoro-2-oksopropylo)tetrazol-l-ylo]benzaldehyd

Do roztworu 1-(3-(1,3]dioksolan-2-ylo-4-metoksyfenylo)-5-metylo-lH-tetrazolu (100 mg) w tetrahydrofuranie (5 ml) dodano n-butylolitu w heksanie (0,25 ml, 1,6 M) w -78°. Po 10 minutach dodano bezwodnika kwasu trifluorooctowego (0,064 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej przez 72 godziny. Następnie dodano 8% wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego (20 ml) i produkt ekstrahowano w dichlorometanie (3 x 20 ml). Połączone części organiczne zatężono pod próżnią i otrzymano żółty olej. Roztwór tego oleju w acetonie (3 ml) i 2N kwas solny (3 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Aceton usunięto pod próżnią a produkt ekstrahowano dichlorometanem (3x20 ml). Połączone części organiczne suszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod próżnią otrzymuj ąc żółty gumowaty produkt. Po oczyszczeniu metodąchromatograficzną używając jako eluentu metanoketer metylo tert-butylowy (2,5:97,5) otrzymano tytułowy związek (50 mg) w postaci jasno żółtej stałej substancji, temp, topnienia 128°.

Półprodukt 73

1-(3-(1,3]Dioksoian-2-ylo-4-metoksy-fenylo)-5-metanosulfonylo-lH-tetrazol

Do roztworu 1 -(3-( 1,3]dioksolan-2-ylo-4-metoksy-fenylo)-5-metylosulfonylo-1 H-tetrazolu (800 mg) w chloroformie (15 ml) dodano kwasu m-chloroperbenzoesowego (MCPBA) (1,2 g) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Po 3 godzinach dodano dalszą ilość MCPBA (1,2 g) i pozostawiono mieszając na 24 godziny. Mieszaninę wylano do wodnego roztworu siarczynu sodowego (200 ml) i mieszano przez 30 minut. Następnie całość ekstrahowano chloroformem (3 x 60 ml), suszono (Na₂SO₄) i odparowano otrzymując tytułowy związek w postaci żółtego oleju (800 mg). T.l.c. (octan etylu/cykloheksan (1:1)), Rf = 0,5

Półprodukt 74

-(5 -Metanosulfonylotetrazol-1 -y lo)-2-metoksybenzaldehyd

1-(3-(1,3]Dioksolan-2-ylo-4-metoksyfenylo)-5-metanosulfonylo-lH-tetrazol (800 mg) w teterahydrofuranie (13 ml) i kwas solny (2N, 7,5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Roztwór zalkalizowano roztworem wodorowęglanu sodowego (8%), nasyconą solanką (50 ml) ekstrahowano eterem (3 x 50 ml), suszono (Na₂SO₄) i odparowano otrzymując tytułowy związek w postaci stałej substancji o barwie pomarańczowej (307 mg). T.l.c. (octan etylu/cykloheksan (1:1)), Rf = 0,5

Półprodukt 75

- (4-B enzyl oksy-3 -fluorofeny lo)- 5 -mety 1 o-1 H-tetrazol

4-Benzyloksy-3-fluorofenyloaminę jako roztwór w kwasie octowym (50 ml) ogrzewano do 75° w atmosferze azotu. Dodano 10,3 ml ortooctanu trietylowego. Po dalszych 45 minutach w tej temperaturze, dodano porcjami azydku sodowego (7,8 g). Ogrzewanie kontynuowano przez dalsze 3 godziny, mieszaninę reakcyjną oziębiano przez noc i wylano do roztworu wodorowęglanu sodowego (8%, około 500 ml), ekstrahowano dichlorometanem (3 x 100 ml), suszono (Na₂SO₄) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą FCC używając mieszaninę dichlo179 585 rometanu z metanolem (995:5) i otrzymano tytułowy związek w postaci stałej substancji (4,6 g). T.l.c. (Dichlorometan/metanol (995:5)), Rf = 0,45

Półprodukt 76

2-Fluoro-4-(5-metylotetrazol-l-ylo)-fenol

Zawiesinę l-(4-benzyloksy-3-fluorofenylo -5-metylo-lH-teterazolu (4,6 g) w etanolu (300 ml) uwadamiano w temperaturze pokojowej i ciśnieniu wobec, wcześniej zredukowanej zawiesiny palladu na węglu (10% pasta, 1,4 g) aż do ustania redukcji. Katalizator odsączono i przesącz odparowano otrzymując tytułowy związek w postaci stałej substancji o barwie kremowej (3,6 g). T.l.c. (Dichlorometan/metanol (995:5)), Rf= 0,45

Półprodukt 77 (4-benzyloksyfenylo)amid kwasu cyklopropanokarboksylowego

Do mieszanego roztworu chlorowodorku 4-benzyloksyaniliny (11,8 g) i trietyloaminy (15,33 ml) w dichlorometanie (60 ml) wkroplono 4,54 ml chlorku kwasu cyklopanowego przez 5 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 2 godziny. Roztwór rozcieńczono 2N kwasem solnym (100 ml) i dichlorometanem (200 ml). Warstwę organicznąprzemyto 2N węglanem sodowym (100 ml), wodą (100 ml), 10% solanką (50 ml) i suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Po zatężeniu pod próżnią otrzymano jasno brązowy stały produkt, który przemyto eterem dietylowym (3 x 50 ml) i otrzymano tytułowy związek (12 g) jako białą stałą substancję o temperaturze topnienia 162°.

Półprodukt 78

-(4-Benzyloksyfenylo)-5-cyklopropylo-1 H-tetrazol

Bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego (9,42 ml) wkroplono w ciągu 10 minut do roztworu (4-benzyloksyfenylo)amidu kwasu cyklopropanokarboksylowego (15 g) i azydku sodowego (3,64 g) w acetonitrylu (250 ml) w 0°. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 16 godzin. Następnie dodano 10% wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego (80 ml) i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano dalej octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatężono pod próżnią otrzymując brązowy olej. Po oczyszczeniu chromatograficznym, stosując octan etylu z heksanem (1:1) jako eluent, otrzymano tytułowy związek (2,4 g) jako żółtą stałą substancję o temperaturze topnienia 118°.

Półprodukt 79

4-(5-cyklopropyIotetrazol-1 -ylo)fenol

Roztwór l-(4-Benzyloksyfenylo)-5-cyklopropylo-lH-tetrazolu (2,3 g) w etanolu (75 ml) dodano do zawiesiny 10% palladu na węglu jako katalizatora (400 mg) w etanolu (10 ml) i mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru przez 1 godzinę. Katalizator usunięto przez odsączenie i roztwór zatężano pod próżnią otrzymując tytułowy związek (1,57 g) jako jasno żółtą stałą substancję, temperatura topnienia 184°.

Podobnie otrzymano:

Półprodukt 80

4-Tetrazol-2-ylo-fenyloamina

Z 2-(4-nitrofenylo)-2H-tetrazolu (7,3 g) otrzymano tytułowy związek w postaci stałej substancji o barwie beżowej (5,4 g). T.l.c. (Cykloheksan/octan etylu (3:1)), Rf- 0,65

Półprodukt 81

4-(5 -Metylosulfany lotetrazol-1 -ylo)fenol

Roztwór wodorotlenku sodowego (2,06 g) w wodzie (120 mi) a następnie jodek metylu (3,5 ml) dodano do roztworu 1 -(4-hydroksyfenylo)-lH-tetrazolo-5-tiolu (10 g) w tetrahydrofuranie (30 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Mieszaninę wylano do solanki (120 ml), ekstrahowano octanem etylu (3 x 60 ml), suszono (Na₂SO₄) i odparowano, otrzymując tytułowy związek w postaci brązowej stałej substancji (10,64 g). T.l.c. (Dichlorometan/metanol (990:10)), Rf-0,42

Półprodukt 82

3-Nitro-2-p-tolilopirydyna

179 585

Mieszaną mieszaninę 2-chloro-3-nitropirydyny (10,6 g), kwasu p-toliloborowego (19,69 g) i tetrakis(trifenylofosfino)-palladu (0) (0,16 g) w 2N roztworze węglanu sodowego (100 ml) i dimetoksyetanu (100 ml) ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu. Po 64 godzinach mieszaninę oziębiono, następnie przesączono przez hyflo eluując następną ilością dimetoksyetanu. Przesącz odparowano pod próżnią otrzymując olej, który powtórnie rozpuszczono w eterze (300 ml) i przemyto 5N roztworem wodorotlenku sodowego (300 ml). Wodną porcję dalej ekstrahowano eterem (300 ml x 2). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (200 ml), IN kwasem solnym (2x 100 ml) i nasyconą solanką wysuszono (MgSO₄) i odparowano pod próżnią. Otrzymaną krystaliczną substancję rozcierano z heksanem otrzymując tytułowy związek w postaci krystalicznej substancji o barwie żółtej (11,66 g). T.l.c. (heksan/octan etylu (2:1)), Rf = 0,52

Podobnie otrzymano:

Półprodukt 83

5-( 1 -Etylo-1 -H-tetrazol-5-ylo)-2-metoksybenzaldehyd

Z 5-bromo-l-etylo-lH-tetrazolu (620 mg) i kwasu 3-formylo-4-metoksyfenyloborowego (0,69 g) otrzymano tytułowy związek (483 mg) jako białą stałą substancję. T. 1. c. (Eter), Rf = 0,2

Półprodukt 84

5-(l-Cyklopropylometylo-l-H-tetrazol-5-ylo)-2-metoksybenzaldehyd

Z mieszaniny 5-bromo-l-cyklopropylometylo-lH-tetrazolu z 5-bromo-2-cyklopropylo-2Htetrazolu (1,91 g) i kwasu 3-formylo-4-metoksyfenyloborowego (1,86 g) otrzymano tytułowy związek (675 mg) jako żółtą stałą substancję.

NMR (CDC1₃)Ó 0,45 (2H, n), 0,70 (2H, m), 1,3 (1H, m), 4,05 (3H, s) 4,3 (2H, d), 7,2 (1H, d), 8,0 (1H, m), 8,15 (1H, d), 10,55 (1H, s).

Półprodukt 85 cis-2-p-Tolilopiperydyn-3-yloamina

Mieszany roztwór 3-nitro-2-p-tolilopirydyny (5,0 g) w etanolu (200 ml) i stężonego kwasu solnego (15 ml) uwadamiano nad uprzednio zredukowanym tlenkiem platyny (1,5 g) w 23°, 1 atm, aż do całkowitego zużycia wodoru (około 3 godziny). Mieszaninę przesączono przez hyflo przemywając złoże osadzone na hyflo wodąi następnie przesącz odparowano pod próżnią. Po rekrystalizacji z izopropanolu z wodą otrzymano stały produkt o barwie kremowej. Ten stały produkt traktowano 2N roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahowano dichlorometanem (5 x 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszono (Na₂SO₄) i odparowano pod próżnią otrzymując tytułowy związekjako olej o barwie pomarańczowo-brązowej, ulegający częściowej krystalizacji w czasie stania (2,20 g). T.l.c. (Dichlorometan/metanol/amoniak(100:8:1)), Rf= 0,43.

Półprodukt 86 (4-Benzyloksyfenylo)-(l-chloro-2,2,2-trifluoroetylideno)amina

Mieszaninę trifenylofosfiny osadzonej na żywicy (3 mmole trietylofosfiny/g żywicy, 58,6 g) i N-(4-benzyloksyfenylo)-2,2,2-trifluoroacetamidu w czterochlorku węgla (800 ml) ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu przez 18 godzin. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia i następnie przesączono, przemywając żywicę dichlorometanu (1 litr) i eterem (1 litr). Produkty organiczne zatężono pod próżnią i otrzymano tytułowy związek w postaci żółtej stałej substancji (20,7 g). T.l.c. (Cykloheksan/octan etylu (9:1)), Rf= 0,81

Półprodukt 87

-(4-Benzyloksyfenylo—5-trifluorometylo-1 H-tetrazol (4-Benzyloksyfenylo)-(l-chloro-2,2,2-trifluoroetylideno)-aminę (66 mmoli) dodano, mieszając, do kolby ze znajdującym się w niej kwasem octowym (250 ml) w 70° w atmosferze azotu. Po 4 minutach dodano azydku sodowego (210 ml) i ogrzewanie kontynuowano przez 3 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę przesączono, przesącz wylano do wody (750 ml) i następnie ekstrahowano dichlorometanem (500 ml x 3). Połączone ekstrakty organiczne suszono (Na₂SO₄) i odparowano pod próżnią. Oczyszczenie metodą FCC, stosując mieszaninę heksanu z octanem etylu (19:1), dało tytułowy związek w postaci białej stałej substancji (14,5 g). T.l.c. (Cykloheksan/octan etylu (19:1)), Rf = 0,22

179 585

Półprodukt 88

4-(5-Trifluorometylotetrazol-1 -ylo)fenol

Roztwór l-(4-benzyloksyfenylo)-5-trifluorometylo-lH-tetrazolu (45,3 mmola) w etanolu (100 ml) i tetrahydrofuranie (100 ml) uwadamiano w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym wobec katalizatora palladowego (10%) na węglu (6 g). Po 2 godzinach, mieszaninę przesączono i przesącz odparowano otrzymując tytułowy związek (10,4 g) jako stałą substancję o barwie kremowej. T.l.c. (Dichlorometan/etanol/amoniak (200:8:1)), Rf = 0,3.

Półprodukt 90

3-Metoksy-5-tetrazol-2-ylometylobenzaldehyd (A) i 2-Metoksy-5-tetrazol-l-ylometylobenzaldehyd (B).

Mieszaninę 5-bromometylo-l-metoksybenzaldehydu z 5-chlorometylo-2-metoksybenzaIdehydem (0,5 g), tetrazolu (306 mg) i trietyloaminy (608 μΐ) w dichlorometanie (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Mieszaninę przemyto kwasem solnym (20 ml, 2N) a następnie roztworem węglanu sodowego (20 ml, 2N), wysuszono (MgSO₄) i rozpuszczalnik usunięto uzyskując pozostały surowy produkt (373 mg). Produkt ten oczyszczono na kolumnie chromatograficznej, eluując eterem i otrzymano tytułowy związek (A) (103 mg), T.l.c. (eter) Rf = 0,37 i tytułowy związek (B) (170 mg), T.l.c. (eter) Rf= 0,05.

Półprodukt 90

2-(4-Nitrofenylo)-2H-tetrazol

Mieszaninę l-fluoro-4-nitrobenzenu (20 g), węglanu potasowego (23,5 g) i IH-tetrazolu (12 g) w dimetyloformamidzie (60 ml) ogrzewano do 100° w atmosferze azotu przez 24 godziny. Po ochłodzeniu, rozpuszczalnik odparowano i pozostałość wrzucono do wody, ekstrahowano dichlorometanem (4 x 100 ml), suszono (Na₂SO₄) i odparowano, otrzymując stały produkt o barwie pomarańczowej. Produkt ten oczyszczono metodą FCC (cykloheksan/octan etylu (3:1)) otrzymując tytułowy związek jako stałą substancję (6,5 g). T.l.c. (Cykloheksan/octan etylu (3:10)), Rf = 0,43

Półprodukt 91

4-Tetrazol-2-ylofenol

Zawiesinę 4-tetrazolo-2-ylofenyloaminy (5,4 g) w wodzie (42 ml) i stężonym kwasie siarkowym (10 ml) dodano powoli do roztworu azotynu sodowego (2,3 g) w wodzie (8,5 ml) w 5°.

Otrzymany zielony roztwór mieszano w tej temperaturze przez około 3 0 minut, traktowano mieszaniną wody (50 ml) i stężonego kwasu siarkowego (67) i ogrzewano do 120° przez 1 godzinę. Dodano wody (170 ml), mieszaninę ochłodzono, przemyto nasyconą solanką (100 ml) i ekstrahowano dichlorometanem (3 x 100 ml), suszono (Na₂SO₄) i odparowano, otrzymując tytułowy związek w postaci stałej substancji o barwie pomarańczowej (1,6 g). T.l.c. (Octan etylu/cykloheksan (1:1)), Rf = 0,55

Półprodukt 92

2-Hydroksy-5-tetrazol -2-ylobenzaldehyd

Heksametylenotetraminę (5,6 g) dodano do 4-tetrazol-2-ylofenolu (1,6 g) w kwasie trifluorooctwoym (40 ml) i mieszaninę ogrzewano w 60° przez 24 godziny. Po ochłodzeniu, roztwór wlano do kwasu siarkowego (2N, 100 ml), ekstrahowano eterem (3 x 100 ml), suszono (Na₂SO₄) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą FCC (dichlorometan) otrzymując tytułowy związek w postaci żółtej stałej substancji (930 mg). T.l.c. (Dichlorometan), Rf = 0,56

Półprodukt 93

2-Metoksy-5-tetrazol-2-ylobenzaldehyd

Węglan potasowy (1,06 g) i jodek metylu (0,5 ml) dodano do roztworu 2-hydroksy-5-tetrazo1-2-ylobenzaldehyd (930 mg) w dimetyloformamidzie (6 ml) w temperaturze pokojowej.

Mieszaninę mieszano przez 2 godziny, następnie odparowano otrzymując stały produkt o barwie pomarańczowej. Produkt ten rozpuszczono w wodzie (40 ml), ekstrahowano dichlorometanem (3 x 30 ml), suszono (Na₂SO₄) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodąFCC (dichlorometan) otrzymując tytułowy związek jako stałą substancję o barwie żółtej. T.l.c. (Octan etylu/cykloheksan (1:1)), Rf = 0,44

179 585

Półprodukt 94

2-Metoksy-5-( 1 H-tetrazol -5 -ylo)benzaldehyd

Azydek tributylocyny (1,7 g) dodano do 3-[l,3]dioksolan-2-ylo-4-metoksybenzonitrylu (500 mg) a potem dalsze dwie porcje (2 x 1,7 g) azydku tributylocyny. Mieszaninę mieszano w 160° przez 2 godziny. Po ochłodzeniu gęsty olej rozdzielono pomiędzy 2N roztwór wodorotlenku sodowego (30 ml) i eter (3 x 30 ml). Fazę wodną zakwaszono stężonym kwasem solnym i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 70 ml). Frakcje w octanie etylu suszono (MgSO₄) i zatężono otrzymując tytułowy związek w postaci stałej substancji o barwie jasno żółtej (503 mg).

(δ, CDC1₃)4,O4 (3H, s), 7,18 (1H, d) 8,43 (1H, dd), 8,57 (1H, d), 10,53 (1H, s).

Półprodukt 95

2-Metoksy- 5-( l -metylo-1 H-tetrazol- 5-ylo)benzaldehyd (A) 2-Metoksy-5-(2-metylo-2Htetrazol-5-ylo)benzaldehyd (B) Mieszaninę węglanu potasowego (400 mg) i 2-metoksy-5(lH-tetrazol-5-y!o)benzaldehydu (400 mg) w dimetyloformamidzie (10 ml) mieszano przez 1/2 godziny a następnie dodano jodometanu (0,18 ml) i mieszanie kontynuowano przez 20 godzin. Dodano wody (20 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 20 ml). Frakcje organiczne suszono (MgSO₄) i zatężono pod próżnią otrzymując żółtą stałą substancję (370 mg). Ten stały produkt oczyszczono metodąFCC używając mieszaninę benzyny z eterem (1:1- 0:1) i otrzymano związek (B) (320 mg). T.l.c. (Dichlorometan/etanol/amoniak (200:8:1)), Rf = 0,63 i tytułowy związek (A). T.l.c. (Dichlorometan/etanol/amoniak (200:8:1)), Rf = 0,37

Półprodukt 96

-Cyklopropylometylo-1 H-tetrazol i 2-cyklopropylometylo-2H-tetrazol

Mieszaninę cyklopropylometylobromku (15 g), tetrazolu (12 g), trietyloaminy (23,8 ml) i 4-dimetyloaminopirydyny (25 mg) w dichlorometanie (500 ml) pozostawiono do stania przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przemyto wodą (250 ml) i 2N wodnym roztworem węglanu sodowego (2 x 250 ml), suszono (MgSO₄) i zatężono pod próżnią otrzymując tytułowy związek jako mieszaninę (około 1:1) (8,0 g).

Półprodukt 97

5-Bromo-1-cyklopropylometylo-1 H-tetrazol i 5-Bromo-2-cyklopropylo-2H-tetrazol

Roztwór bromu 21,5 g w chloroformie (20 ml) dodano kroplami do roztworu 1-cyklopropylometylo-1H-tetrazolu i 2-cyklopropylometylo-2H-tetrazolu (8,0 g) w kwasie octowym (50 ml) i chloroformie (100 ml) w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu. Po ogrzewaniu przez 18 godzin mieszaninę ochłodzono i odparowano pod próżnią, otrzymując czerwony olej. Olej ten rozpuszczono w octanie etylu (200 ml) i przemyto wodnym roztworem pirosiarczynu sodowego, wodą (100 ml) następnie nasyconą solanką, suszono (MgSO₄) i odparowano pod próżnią. Rozcieranie z eterem dało tytułowy związek (1,91 g) w postaci stałej szarej substancji. T.l.c. (Heksan/octan etylu (9:1)), Rf = 0,87

Odparowanie roztartego materiału dało drugą porcję tytułowego związku w postaci czarnego oleju (7,52 g).

Półprodukt 98

Ester metylowy kwasu 2-metoksy-5-(tetrazol-l-ylo)benzoesowego

Azydek sodowy (0,54 g) dodano, mieszając, do roztworu estru metylowego kwasu 2-metoksy-5-aminobenzoesowego (1 g) i ortomrówczanu trietylowego (1,38 ml) w lodowatym kwasie octowym (8 ml) i dimetyloformamidzie (2 ml). Mieszaninę ogrzewano do 79-80°. Po 1,25 godzinie, roztwór pozostawiono do oziębienia (łaźnia wodna-lodowa) i powoli dodano roztwór azotynu sodowego (0,57 g) w wodzie (10 ml). Po mieszaniu przez 30 minut, dodano 40 ml wody. Po 2 godzinach, mieszaninę przesączono. Pozostałą białą substancję przemyto wodąi suszono pod próżnią, w 25°, otrzymując tytułowy związek (0,83 g) o temperaturze topnienia 185-187°.

Półprodukt 99

2-Metoksy-5-tetrazol-1 -ylo)fenylometanol

Borowodorek litowy (196 mg) dodano do mieszanej i oziębionej (łaźnia lodu z wodą) zawiesiny, w atmosferze azotu, estru metylowego kwasu 2-metoksy-5-(tetrazol-l-ylo)benzoesowego (1 g) w tetrahydrofuranie (15 ml). Po 2 minutach dodano roztwór metanolu (288 mg) w

179 585 tetrahydrofuranie (2 ml) w ciągu 1 minuty. Łaźnię oziębiającą usunięto i mieszaninę mieszano przez 86 minut. Roztwór oziębiono (łaźnia wody z lodem) i dodano 3M wodnego roztworu kwasu solnego (0,5-1 ml), uzyskując gęsty żel. Dodano wody (5 ml) a następnie więcej 3M wodnego roztworu kwasu solnego (5 ml). Potem dodano roztworu azotynu sodowego (325 mg) w wodzie (1 ml). Po 1,25 godziny, dodano 15 ml wody i otrzymany roztwór ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto kolejno rozcieńczonym kwasem solnym i wodą a następnie suszono (MgSO₄). Po odparowaniu otrzymano żółtą stałą substancję, którą zmieszano z octanem etylu (około 3 ml). Po przesączeniu otrzymano szaro-białą substancję stałą którą przemyto mieszaniną octanu etylu i eteru naftowego (temp, wrzenia 60-80°) (1:1) i suszono, otrzymując tytułowy związek (331 mg).

NMR, δ (d⁶—DMSO), 3,88 (s, 3H), 4,59 (d, 2H, J=ok. 8Hz), 5,34 (t, 1H, J=ok. 8 Hz), 7,20 (d, lH,J=ok. 10Hz), 7,75(dd, 1H, J=ok. 10Hz, J=ok.4Hz),7,86(d, 1H, J=ok.4Hz), 10.01 (s, 1H).

Półprodukt 100

2-Metoksy-5-tetrazol-1 -ylo)benzaldehyd

Aktywny dwutlenek manganu (77 mg) dodano do mieszanego roztworu 2-metoksy-5tetrazol-l-ylo)fenylometanolu (40 mg) w tetrahydrofuranie (Iml). Po 30 minutach mieszaninę ogrzewano w łaźni olejowej w 70°. Po dalszych 30 minutach, dodano 67 mg aktywnego tlenku manganu. Po dalszej 1 godzinie mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia i następnie przesączono. Przesącz odparowano otrzymując tytułowy związek w postaci żółtej stałej substancji (33 mg).

NMR, δ (d⁶-DMSO), 4,4 (s, 3H), 7,53 (d, 1H, J=ok. 10 Hz), 8,12-8,23 (m, 2H), 10,12 (s, 1H), 10,40 (s, 1H).

Przykład 1. Dichlorowodorek (2-metoksy-5-tetrazol-l-ylobenzylo)-cis-2-fenylopiperydyn-3-ylo)aminy

Do roztworu cis-2-fenylopiperydyn-3-yloaminy (1,22 mmola) i 2-metoksy-5-tetrazol-1-ylobenzaldehydu (1,22 mmola) w dichloromeatnie (25 ml) dodano triacetoksyborowodorku sodowego (1,70 mmola) i 2 krople lodowatego kwasu octowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze powyżej w atmosferze azotu przez 18 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość zadano szybko 2N roztworem węglanu sodowego (20 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3x50 ml). Warstwę organiczną traktowano 2N kwasem solnym (20 ml) i porcję kwaśnązalkalizowano 2N roztworem węglanu sodowego i ekstrahowano dichlorometanem (3 x 100 ml). Ekstrakty organiczne suszono (MgSO₄) przesączono i zatężono otrzymując pozostałość, którą oczyszczono metodąFCC (dichlorometan/etanol/amoniak (200:8:1) i otrzymano białąpiankę, którąrozpuszczono w etanolu (15 ml) i traktowano roztworem IM kwasu solnego w eterze (2,5 ml). Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i otrzymaną stałą białą substancję rozcierano z izopropanolem i przesączono, otrzymując tytułowy związek (49%). Temperatura topnienia 242-243°. T.l.c. (Dichlorometan/etanol/amoniak (200:8:1)), Rf = 0,5

Podobnie otrzymano:

Przykład 2.Dichlorowodorek(2-metoksy-5-tetrazol-l-ylobenzylo)-([2S,3S]-2-fenylopiperydyn-3-ylo)aminy

Z 2-metoksy-5-(tetrazol-l-ylo)benzaldehydu (0,55 g) i [2S]-fenylopiperydyn-[3S]-yloaminy (0,47 g) otrzymano tytułowy związek jako białą stałą substancję z 81% wydajnością

Temp, topnienia 243-244°. T.l.c. (Dichlorometan/etanol/amoniak (200:8:1)), Rf = 0,5

Przykład 3.Dichlorowodorek {2-metoksy-5-(5-metylotetrazol^;-l-ylo)benzylo]-(cis-2fenylopiperydyn-3-ylo)aminy

Z 2-metoksy-5-(5-metylo-tetrazol-l-ylo)benzaldehydu (1,14 mmola) otrzymano tytułowy związek jako białą stałą substancję z 60% wydajnością. Temp, topnienia 247-248°. T.l.c. (Dichlorometan/etanol/amoniak (100:8:1)), Rf = 0,55.

Przykład 4. Dichlorowodorek [5-(5-etylotetrazol-l-yIo)-2-metoksybenzylo]-(cis-2feny lopipery dyn- 3 -y lo)aminy

Z 5-(5-etylo-tetrazol-l-ylo)-2-metoksybenzaldehydu (1,07 mmola) otrzymano tytułowy związek w postaci białej stałej substancji z 68% wydajnością. Temp, topnienia 245-246°. T.l.c. (Dichlorometan/etanol/amoniak (200:8:1)), Rf = 0,6.

179 585

Przykład 5. Dichlorowodorek 2-metoksy-[5-(5-propylotetrazol-l-ylo)-benzylo]-cis-2-fenylopiperydyn-3-ylo)aminy

Z 2-metoksy-5-(5-propylo-tetrazol-l-ylo)benzaldehydu (260 mg) otrzymano tytułowy związek w postaci białej stałej substancji (343 mg). Temp, topnienia 247-248°. T.l.c. (Dichlorometan/etanol/amoniak (200:8:1)), Rf = 0,47.

Przykład 6.Dichlorowodorek[2-metoksy-[5-(5-metylotetrazol-l-ylo)-benzylo]-([2S, 3S]-2-fenylopiperydyn-3-ylo)aminy

Do roztworu [2S]-fenylopiperydyn-[3S]-yloaminy (4,6 mmola) i 2-metoksy-5-(5-metylotetrazol-l-ylo)benzaldehydu (4,6 mmola) w dichlorometanie (50 ml) dodano triacetoksyborowodorku sodowego (6,9 mmola) i 5 kropli lodowatego kwasu octowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 18 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość zadano 2N roztworem węglanu sodowego (30 ml) i ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Fazę organiczną traktowano 2N kwasem solnym (50 ml) i kwaśną część zalkalizowano 2N roztworem węglanu sodowego i ekstrahowano dichlorometanem (3 x 100 ml). Ekstrakty organiczne suszono (K₂CO₃) przesączono i zatężono otrzymując pozostałość, którą oczyszczono metodą FCC (dichlorometan/etanol/amoniak - 150:8:1) i otrzymano jasnożółty olej, który rozpuszczono w etanolu (50 ml) i traktowano IM roztworem kwasu solnego w eterze (10 ml). Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i otrzymano tytułowy związek w po staci białej substancji (92%). Temperatura topnienia 244-246°. T.l.c. (Dichlorometan/etanol/amoniak (150:8:1)), Rf=0,30.

Przykład 7. Dichlorowodorek [2-metoksy-5-(5-trifluorometylotetrazol-l-ylo)-benzylo]-([2S, 3S]-2-fenylopiperydyn-3-ylo)aminy

Mieszaninę [2S]-fenylopiperydyn-[3S]-yloaminy (1,14 mmola), 2-metoksy-5-(5-trifluorometylotetrazol-l-ylo)benzaldehydu (1,2 mmola) triacetoksyborowodorku sodowego (2,37 mmola) i kwasu octowego (3 krople) w dichlorometanie (25 ml) mieszano w 23° w atmosferze azotu przez 64 godziny. Dodano 50 ml 2N roztworu węglanu sodowego i mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (3 x 25 ml). Połączone ekstrakty przemyto nasyconą solanką (50 ml), suszono (MgSO₄) i odparowano. Produkt oczyszczono metoda FCC używając mieszaniny dichlorometanu/etanolu/amoniaku (400:10:1 - 100:10:1) i otrzymano bezbarwny lepki olej. Olej ten rozpuszczono w metanolu (10 ml) i zadano 2N eterem chlorowodorem (ok. lOml). Odparowanie pod próżnią i rozcieranie z octanem izopropylu dało tytułowy produkt w postaci białej stałej substancji (210 mg). T.l.c. (Dichlorometan/etanol/amoniak (200:10:1)), Rf = 0,39.

Rotacja optyczna (c 0,003 g/ml woda +50,35°.

Podobnie otrzymano:

Przykład 8. Dichlorowodorek [5-(5-cyklopropylotetrazol-l-ylo)-2-metoksybenzylo]-(2S-fenylopiperydyn-3S-ylo)aminy

Z 2S-fenylopiperydyn-3S-yloaminy (176 mg) i [5-(5-cyklopropylotetrazol-l-ylo)-2-metoksybenzaldehydu (244 mg) otrzymano tytułowy związek (300 mg) w postaci jasnożółtej stałej substancji, temperatura topnienia 272°. T.l.c. (Dichlorometan/metanol/ kwas octowy /woda (120:15:3:2), Rf=0,22.

Przykład 9. Dichlorowodorek[2-metoksy-5-(5-metylosulfanylotetrazol-1 -ylo)-benzylo]-(2S-fenylopiperydyn-3S-ylo)aminy

Z [2S]-fenylopiperydyn-[3S]yloaminy (282 mg) i 2-metoksy-5-(5-metylosulfanylotetrazol-l-ylo)benzaldehydu (400 mg) otrzymano tytułowy związek w postaci szarobiałej stałej substancji (484 mg), o temperaturze topnienia 245°. T.l.c. (Dichlorometan/metanol/amoniak (945:50:5)) Rf=0,3.

Przykład 10. Dichlorowodorek [2-metoksy-5-(5-fenylotetrazol-l-ylo)-benzylo]-(2S-fenylopiperydyn-3S-ylo)aminy

Z2-metoksy-5-(5-fenylotetrazol-l-ylo)benzaledehydu (0,35 g)i2S-fenylopiperydyn-3S-yloaminy (0,218 g), otrzymano tytułowy związek w postaci białej stałej substancji (0,525 g), o temperaturze topnienia 248-250°. T.l.c. (Dichlorometan/etanoFamoniak (200:8:1)), Rf = 0,25.

179 585

Przykład 11. Trichlorowodorek [2-metoksy-5-(5-metyloimino-4,5-dihydro-tetrazoll-ylo)-benzylo]-(2S-fenylopiperydyn-3S-ylo)aminy

Z 2-metoksy-5-(5-metyloimino-4,5-dihydro-tetrazol-l-ylo)benzaldehydu (117 mg) i 2S-fenylopiperydyn-3S-yloaminy (93 mg), otrzymano tytułowy związek w postaci białej stałej substancji (200 mg), o temperaturze topnienia 260-263° (z rozkładem). T.l.c. (Dichlorometan/etanol/amoniak (100:8:1)), Rf= 0,05.

Prz ykład 12.DichlorowodorekN-(l-{4-metoksy-3-[(2S-fenylopiperydyn-3S-yloamino)metylo] feny lo} -1 H-tetrazol- 5 -ylo)-acetamidu

Z [l-(3-formylo-4-metoksyfenylo)-lH-tetrazol-5-ylo]-acetamidu(141 mg) i 2S-fenylopiperydyn-3S-yloaminy (100 mg) otrzymano tytułowy związek w postaci białej stałej substancji (150 mg), o temperaturze topnienia 228-230°. T.l.c. (Dichlorometan/etanol/amoniak (100:8:1)), Rf= 0,1.

Przykład 13. Trichlorowodorek [5-(5-dimetyloamino-tetrazol-1 -ylo)-2-metoksybenzylo]-(2S-fenylopiperydyn-3S-ylo)aminy

Z [5-(5-dimetyloamina-tetrazol-l-ylo)-2-metoksybenzaldehydu (200 mg) i 2S-fenylopiperydyn-3S-ylo-aminy (150 mg), otrzymano tytułowy związek w postaci białej stałej substancji (307 mg), o temperaturze topnienia 266-269° (z rozkładem). T.l.c. (Dichlorometan/etanol/amoniak (100:8:1)), Rf=0,21.

Przykładl4. Trichlorowodorek [5-(5-dietyloamino-tetrazol-l-ylo)-2-metoksybenzylo]-(2S-fenylopiperydyn-3S-ylo)aminy

Z [5-(5-dietyloamina-tetrazol-l-ylo)-2-metoksybenzaldehydu (215 mg) i 2S-fenylopiperydyn-3S-yloaminy (137 mg), otrzymano tytułowy związek w postaci białego proszku (340 mg), o temperaturze topnienia 229-231°. T.l.c. (Dichlorometan/etanol/amoniak (100:8:1)), Rf = 0,24.

Przykład 15. Dichlorowodorek l,l,l-trifluoro-3-(l-{4-metoksy-3-[(2S-fenylopiperydyn-3S-yloamino)-metylo]-fenylo}-lH-tetrazol-5-ylo)-propan-2-onu

Z 2S-fenylopiperydyn-3S-yloaminy (28 mg) i 2-metoksy-5-[5-(3,3,3-trifluoro-2-oksopropylo)-tetrazol-1 -ylo]benzaledehydu (50 mg) otrzymano tytułowy związek (30 mg) w postaci białej stałej substancji o temperaturze topnienia 284°. T.l.c. (Dichlorometan/etanol/amoniak (100:8:1)), Rf=0,32.

Przykład 16. Dichlorowodorek [5-(5-metanosulfonylotetrazol-l-ylo)-metoksybenzyio]-(2S-fenylopiperydyn-3S-ylo)aminy

Z [2S]-fenylopiperydyn-[3S]-yloaminy (125 mg) i 5-(5-metanosulfonylotetrazol-l-ylo)-2-metoksybenzaledehydu (200 mg) otrzymano tytułowy związek w postaci białej stałej substancji (173 mg), o temperaturze topnienia 235°. T.l.c. (Dichlorometan/metanol/amoniak (967:30:3)) Rf= 0,12.

Przykład 17. Dichlorowodorek [3-fluoro-2-metoksy-5-(5-metylotetrazol-l-ylo)-benzylo]-(2S-fenylopiperydyn-3S-ylo)aminy

Z [2S]-fenylopiperydyn-[3S]-yloaminy (313 mg) i 3-fluoro-2-metoksy-5-(5-metylotetrazol-l-ylo)-benzaldehydu (755 mg) otrzymano tytułowy związek w postaci białej stałej substancji (275 mg), o temperaturze topnienia 222°. T.l.c. (Dichlorometan/metanol/amoniak (967:30:3)), Rf = 0,23.

Przykład 18. Dichlorowodorekcis-(2-metoksy-5-tetrazol-l-ylobenzylo)-2-p-tolilopiperydyn-3-ylo)aminy

Z cis-2-p-tolilopiperydyn-3-yloaminy (0,167 g) i 2-metoksy-5-(5-tetrazol-l-ylobenzaldehydu (0,180 g) otrzymano tytułowy związek w postaci białej stałej substancji (237 mg) o temperaturze topnienia 152-153°. T.l.c. (Dichlorometan/etanol/amoniak (200:8:1)), Rf = 0,20.

Przykład 19. Dichlorowodorek cis-(2-metoksy-5-(5-trifluorometylotetrazol-l-ylo)-benzylo)-2-p-tolilopiperydyn-3-ylo)aminy

Z cis-2-p-tolilopiperydyn-3-yloaminy (300 mg) i 2-metoksy-5-(5-trifluorometylo-tetrazoll-ylo)-benzaldehydu (429 mg) otrzymano tytułowy związek w postaci jasno żółtej stałej substancji (145 mg) o temperaturze topnienia 240°. T.l.c. (Dichlorometan/etanol/amoniak (100:8:1)), Rf= 0,35.

Przykład 20. Dichlorowodorek cis-(2-metoksy-5-(5-metylo-tetrazol-l-ylo)-benzylo)-2-p-tolilopiperydyn-3-ylo)aminy

179 585

Z cis-2-p-tolilopiperydyn-3-yloaminy (500 mg) i 2-metoksy-5-(5-metylo-tetrazol-l-ylo)-benzaldehydu (573 mg) otrzymano tytułowy związek w postaci białej stałej substancji (191 mg) o temperaturze topnienia 252-3°. T.l.c. (Dichlorometan/etanol/amoniak (95:4:1)), Rf = 0,22.

Przykład 21.Dichlorowodorekcis-[2-bromofenylo)piperydyn-3-ylo]-2-metoksy-5-tetrazol-1 -ylobenzylo)aminy

Z cis-2-bromofenylo)piperydyn-3-yloaminy (500 mg) i 2-metoksy-5-tetrazol-l-ylobenzaldehydu (403 mg) otrzymano tytułowy związek w postaci stałej substancji o barwie kremowej (145 mg) o temperaturze topnienia 245° z rozkładem. T.l.c. (Dichlorometan/etanol/amoniak (100:8:1)), Rf=0,40.

Przykład 22. Dichlorowodorek cis-[2-metoksy-5-(5-metylo-tetrazol-l-ylo)-benzylo]-[2-(4-metoksyfenylo)piperydyn-3-ylo]aminy

Z cis-(4-metoksyfenylo)piperydyn-3-yloaminy (443 mg) [dichlorowodorek cis-2-(4-metoksyfenylo)piperydyn-3-ylo-aminy (677 mg) podzielono pomiędzy dichlorometan (50 ml) i 0,88 amoniak (10 ml). Fazy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem (2x 30 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodą (20 ml) i solanką(20 ml), suszono (Na₂SO₄) i odparowano pod próżnią aby pozostawić wolną zasadę (443 mg)] i2-metoksy-5-(5-metylotetrazol-1 -ylo benzaldehydu (469 mg) otrzymano tytułowy związek (115 mg) w postaci białego proszku o temperaturze topnienia> 145° (ciemnieje),> 190° rozkłada się.

T.l.c. (Dichlorometan/etanol/amoniak (150:8:1)), Rf = 0,23.

Przykład 23. Dichlorowodorek cis-[2-(3-Bromo-4-metylofenylo)-piperydyn-3-ylo] - [2-metoksy-5 -(5-metylotetrazol-1 -ylo)-benzylo] aminy

Z 2-metoksy-5-(5-metyIotetrazol-l-ylo)bcnzaldehydu (812 mg) i cis-2-(3-bromo-4-metylo-fenylo)piperydyn-3-yloaminy (1,03 g) otrzymano tytułowy związek (752 mg) w postaci białego proszku o temperaturze topnienia>220° z rozkładem. T.l.c. (Dichlorometan/etanol/amoniak (150:8:1)), Rf = 0,27.

Przykład 24. Dichlorowodorek cis-[2-(3-chlorofenylo)-piperydyn -3-ylo]-[2-metoksy-5-(5-metylotetrazol-1-ylo)-benzylo]aminy

Z 2-metoksy-5-terazol-l-yło)benzałdehydu (300 mg) i cis-2-(3-chlorofenylo)piperydyn-3-yloaminy (423 mg) [dichlorowodorek cis-2-(3-chlorofenylo)piperydyn-3-yloaminy] (423 mg) podzielono pomiędzy dichlorometan (30 ml) i 0,88 amoniak (10 ml). Fazy rozdzielono i fazę wodnąprzemyto dichlorometanem (2 x 20 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodą(30 ml) i solanką (30 ml), suszono (Na₂SO₄) i odparowano pod próżnią aby pozostawić wolną zasadę (260 mg)] i otrzymano tytułowy związek (279 mg) w postaci białego proszku o temperaturze topnienia> 218° (ciemnieje), > 245° rozkłada się.

T.l.c. (Dichlorometan/etanol/amoniak (150:8:1)), Rf = 0,24.

Przykład 25. Dichlorowodorek [2S-(4-fluorofenylo)-piperydyn-3S-ylo]-[2-metoksy-5-(5-trifluorometylo-tetrazol-1 -ylo)-benzylo] aminy

Z 2S-(4-4-fluorofenylo)-piperydyn-3S-yloaminy (300 mg) i 2-metoksy-5-(5-trifluorometylotetrazoł-1 -ylo)-benzaldehydu (418 mg) otrzymano tytułowy związek w postaci jasnożółtej stałej substancji o temperaturze topnienia 274°.

T.l.c. (Dichlorometan/etanol/amoniak (100:8:1)), Rf = 0,57.

Przykład 26. Dichlorowodorek cis-[2-(3-fluorofenylo)-piperydyn-3S-ylo]-[2-metoksy-5 -(5 -trifluorometylo-tetrazol-1 -y lo)-benzy lo] aminy

Z cis-2-(3-fluorofenylo)-piperydyn-3-yloaminy (361 mg) i 2-metoksy-5-(5-trifluorometylotetrazol-l-ylo)-benzaldehydu(506mg) otrzymano tytułowy związek w postaci jasnożółtej stałej substancji o temperaturze topnienia 239°.

T.l.c. (Dichlorometan/etanol/amoniak (100:8:1)), Rf = 0,51.

Przykład 27. Dichlorowodorek cis-[2-(3-fluoro-4-metylofenylo)-piperydyn-3-ylo] - [2-metoksy- 5 -(5 -metylotetrazol-1 -ylo)-benzylo]aminy

Z cis-2-(3-fluoro-4-metylofenylo)-3-piperydynoaminy (0,407 mg) i 2-metoksy-5-(5-metylo-tetrazol-1 -ylo)-benzaldehydu (0,452 g) otrzymano tytułowy związek w postaci kremowej stałej substancji (0,603 g). δ(ϋ₂Ο) 2,00-2,40 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,43-2,58 (m, 1H), 2,60 (s, 3H),

179 585

3,27-3,40 (m, 1H), 3,60, 3,74 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,00-4,08 (m, 1H), 4,15 (d, 1Η, J=13,5 Hz), 4,48 (d, 1H, J=13,5 Hz), 4,95 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 6,93-7,09 (m, 2H), 7,13 (d, 1H, J=13,5 Hz), 7,36-7,47 (m, 2H), 7,68 (dd, 1H, >8,5 i 2 Hz).

Mikroanaliza dla C₂,H₂₇FN₆O · 2HC1 · 0,11 HO, obliczono: 0=54,44’ H=6,07, N=17,31, Cl=14,61, H₂O=0,4%, znaleziono: C=53,98, H=5,98, N=17,05, Cl=14,6, H₂O=0,4%.

Przykład 28. Dichlorowodorek cis-[2-(3-fluorofenylo)-piperydyn-3-ylo]-[2-metoksy-5-(5-metylotetrazol-1 -ylo)-benzylo]aminy

Z cis-2-(3-fluorofenylo)-piperydynoaminy (0,390 g) i 2-metoksy-5-(5-metylo-tetrazol-l-ylo)-benzaldehydu (0,46 g) otrzymano wolną zasadę (0,6 g), której część (376 g) traktowano chlorowodorem aby otrzymać tytułowy związek w postaci białej stałej substancji (0,409 g).

Ó(D₂O) 2,05-2,40 (m, 3H), 2,45-2,58 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 3,28-3,41 (m, 1H), 3,66-3,74 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,01-4,09 (m, 1H), 4,15 (d, 1H, J=13 Hz), 4,45 (d, 1H, J=13 Hz), 5,01 (d, 1H, J=3,5 Hz), 7,07-7,26 (m, 3H), 7,30 (dt, 1H, J=8 i 2 Hz), 7,46 (d, 1H, J=2,5 Hz), 7,52-7,60 (m, 1H), 7,67 (dd, 1H, J=9 i 2,5 Hz).

Mikroanaliza dla C₂₁H₂₅FN₆O · 2HC1 0,1 H₂O, obliczono: C=53,52, H=5,82, N=17,83, Cl=15,05, H₂O=0,4%, znaleziono: C=53,53, H=5,72, N=17,85, Cl=14,9, H₂O=0,4%.

Przykład 29.Dichlorowodorek(2S,3S)-[2-(4-fluorofenylo)-piperydyn-3-ylo]-[2-metoksy-5-tetrazol-1 -ylo)-benzylo]-aminy

Z 2S-(4-fluorofenylo)-piperydyn-3S-yloaminy, 3R-bis(4-metylobenzyloksy)bursztynianu (2,14 g), który rozpuszczono w wodnym amoniaku (25 ml stężonego amoniaku w 25 ml H₂O) i ekstrahowano chloroformem (3 x 40 ml) otrzymano wolną zasadę w formie klarownej cieczy (0,642 g), i 2-metoksy-5-tetrazol-1 -ylo)-benzaldehydu (710 mg) otrzymano tytułowy związek w postaci białej proszkowanej stałej substancji (603,6 mg).

δ (D₂O) 2,05-2,37 (m, 3H), 2,45-2,59 (m, 1H), 3,28-3,49 (m, 1H), 3,28 -3,49 (m, 1H), 3,6-3,75 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,98-4,07 (m, 1H), 4,17 i 4,41 (2d, 2H, J= 12,5 Hz dla obu), 4,98 (d, 1H, J=2 Hz), 7,22 (q, 3H, J=8 Hz), 7,39 (dd, 2H, J=7,5 i 5 Hz), 7,66 (d, 1H, J=2,5 Hz). 7,85 (dd, 1H, J=8 i 2Hz).

Mikroanaliza dla C₂₀H₂₃FN₆O 2HC1 0,3 H₂O, obliczono: C=52,14, H=5,60, N=18,24, H₂O=1,2%, znaleziono: C=51,95, H=5,46 N=18,09, H₂O=1,2%.

Przykład 30. Dichlorowodorek cis-[2-(4-fluorofenylo)-piperydyn-3-ylo]-[2-metoksy-5-(5-metylotetrazol-1 -ylo)-benzylo] aminy

Z cis-2-(4-fluorofenylo)-3-piperydynoaminy (96 mg) i 2-metoksy-5-(5-metylo-tetrazoi-1-ylo)-benzaldehydu (113 mg) otrzymano tytułowy związek (34 mg).

δ(ϋ₂Ο) 2,035-2,35 (m, 3H), 2,42-2,55 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 3,25-3,39 (m, 1H), 3,60-3,73 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,94-4,03 (m, 1H), 4,13 i 4,39 (2d, 2H, J=13 Hz dla obu), 4,98 (d, 1H, >4 Hz), 7,18 (d, 1H, J=9 Hz), 7,27 (t, 2H, J=8,5 Hz), 7,36-7,46 (m, 3H), 7,65 (dd, 1H, J=8,5 i 2,5 Hz).

Mikroanaliza dla C₂₁H₂₅FN₆O · 2HC1 · 0,7 H₂O, obliczono: C=53,33, H=5,94, N=17,44, H₂O=2,6%, znaleziono: C=52,14, H=5,94, N=17,28, H₂O=2,6%.

Przykład 31. Dichlorowodorekcis-[2-(3,4-difluorofenylo)-piperydyn-3-ylo]-[2-metoksy-5-(5-metylotetrazol-1 -ylo)-benzylo]aminy

Z cis-2-(3,4-clifb.iorofenylo)-3-piperydynoaminy (1,46 g) i 2-metoksy-5-(5-metylo-tetrazol-l-ylo)-benzaldehydu (218 mg) otrzymano produkt redukcyjnego aminowania (187 mg), którego część (120 mg) traktowano stężonym kwasem solnym (3 krople) i otrzymano tytułowy związek (64 mg) δ(ϋ₂Ο) 2,03-2,36 (m, 3H), 2,42-2,56 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 3,26-3,40 (m, 1H), 3,62-3,74 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,97-4,06 (m, 1H), 4,15 i 4,42 (2d, 2H, J=13,5 Hz dla obu), 4,98 (d, 1H, J=3,5 Hz), 7,18-7,52 (m, 5H), 7,68 (dd, 1H, J=9,0 i 2,5 Hz).

Mikroanaliza dla C₂₁H₂₄F₂N₆O · 2HCI,

179 585 obliczono: C=51,75, H=5,38, N=17,25, znaleziono: 051,74, H=5,17, N=17,31%.

Przykład 32.Dichlorowodorekcis-[2-(3,4-difluorofenylo)-piperydyn-3-ylo]-[2-metoksy-5-tetrazol-1 -ylo)-benzylo]-aminy

Z cis-2-(3,4-difluorofenylo)-3-piperydynoaminy (356 mg) i 2-metoksy-5-tetrazol-l-ylo)-benzaldehydu (360 mg) otrzymano tytułowy związek (529 mg).

δ(ϋ₂Ο) 2,05-2,38 (m, 3H), 2,42-2,59 (m, 1H), 3,25-3,39 (m, 1H), 3,62-3,95 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,95-4,05 (m, 1H), 4,16 i 4,41 (2d, 2H, J=13 Hz dla obu), 4,95 (d, 1H, J=3 Hz), 7,13-7,30 (m, 5H), 7,41 (q, 1H, J=8 Hz), 7,69 (d, 1H, J=2 Hz), 7,86 (dd, 1H, J=8 i 2 Hz).

Mikroanaliza dla C₂₀H₂₂F₂N₆O · 0,4 H₂O, obliczono: 049,99 H=5,20, N= 17,49, znaleziono: 049,89, 05,03, N = 17,38 H₂O=1,5%.

Przykład 33.Dichlorowodorekcis-[2-(3,4-difluorofenylo)-piperydyn-3-ylo]-[2-metoksy-5-(5-trifluorometylotetrazol-l-ylo)-benzylo]aminy

Z cis-2-(3,4-difluorofenylo)-3-piperydyno-3-yloaminy (93 mg) i 2-metoksy-5-(5-trifluorometylotetrazol-1 -ylo)-benzaldehydu (120 mg) otrzymano tytułowy związek (46 mg) w postaci białej stałej substancji, temp, topnienia 266°).T.l.c. (Dichlorometan/etanol/amoniak (100:8:1)), Rf= 0,42.

Przykład 34. Dichlorowodorek cis-[2-metoksy-5-(5-metylotetrazol-l-ylo)-benzylo]-[2-(4-trifluorometylofenylo)piperydyn-3-ylo]aminy

Borowodór (IM w THF, 2,53 ml) dodano do mieszanego roztworu cis-5-[2-metoksy-5-(5-metylotetrazol-l-ylo)-benzyloamino]-6-(4-trifluorometylofenylo)-piperydyn-2-onu (193,8 mg) w suchym tetrahydrofuranie (10 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 70 godzin, gwałtownie dodano do niej nasyconego wodnego roztworu węglanu sodowego ekstrahowano octanem etylu i suszono (MgSO₄). Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano pozostałość, która traktowano kwasem trifluorooctowym (1 ml) w metanolu (25 ml) i ogrzewano na łaźni parowej przez 30 minut. Po odparowaniu otrzymano sól kwasu trifluorooctowego, którąpodzielono pomiędzy wodny węglan sodowy (2M, 50 ml) i octan etylu (50 ml). Roztwór organiczny oddzielono, przemyto większąilościąwodnego węglanu sodowego (2M, 2x50 ml), suszono MgSO₄ i zatężono pod próżnią otrzymując surowy produkt (199 mg), który oczyszczono metoda FCC eluując mieszaniną 5% metanolu z dichlorometanem i otrzymano produkt redukcji (115,8 mg). Ten produkt redukcji (107,3 mg) rozpuszczono w mieszaninie dioksanu (0,7 ml) i octanu etylu (0,3 ml) i dodano stężonego kwasu solnego (0,26 ml). Utworzony wytrącony produkt odsączono, przemyto eterem i suszono (98,5 mg). Tąsól chlorowodorku rozpuszczono w mieszaninie metanolu (5 ml) i wody (0,6 ml) i dodano 20 ml acetonu. Utworzony stały produkt stopniowo odsączono, suszono w 40-45° pod próżnią i otrzymano tytułowy związek w postaci kremowo białej substancji stałej (43,9 mg).

δ(Ο₂Ο) 2,08-2,42 (m, 3H), 2,46-2,56 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 3,28-3,43 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,70-3,82 (m, 1H), 4,05-4,16 (m, 2H), 4,44 (d, 1H, J=13,5 Hz), 5,07 (d, 1H, >3 Hz), 7,09 (d, 1H, J=9 Hz), 7,41 (d, 1H, J=2 Hz), 7,49 (d, 2H, J=8 Hz), 7,64 (dd, 1H, J=9 i 2 Hz), 7,81 (d, 2H, J=8 Hz).

Spektometria masowa. Dla C₂₂H₂₅F₃N₆O, m/z 447 (MH⁺).

Podobnie otrzymano:

Przykład 35. Dichlorowodorek cis-[2-metoksy-5-tetrazol-l-ylo)-benzylo]-[2-(4-trifluorometylofenylo)piperydyn-3 -ylo] -aminy

Z cis-5-[2-metoksy-5-tetrazol-1 -ylo)-benzyloamino]-6-(4-trifluorometylofenylo)-piperydyn-2-onu (273,1 mg) i borowodorku (IM, w THF, 3,7 ml) otrzymano tytułowy związek (98,8 mg).

δ (D₂O) 2,08-2,60 (m,4H), 3,27-3,44 (m, 1H), 3,71 (s, 3H),4,08-4,21 (m, 2H), 4,44 (d, 1H, J=13,5 Hz), 5,05 (d, 1H, J=3 Hz), 7,09 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,45 (d, 2H, J=8 Hz), 7,66 (d, 1H, >2 Hz), 7,78 (d, 2H, J=8 Hz), 7,83 (dd, 1H, J= 8,5 i 2 Hz), 9,59 (s, 1H).

Spektrometria masowa. Dla C₂₁H₂₃F₃N₆O, m/z 433 (MH⁺).

Przykład 36. Trichlorowodorek [5-(5-aminotetrazol-l-ylo)-2-metoksybenzylo]-(2S-fenylopiperydyn-3S-ylo)aminy

179 585

Do wolnej zasady dichlorowodorku [4-metoksy-3-(2S-fenylopiperydyn -3S-yloaminometylo)fenylo]cyjanamidu (0,08 g) w dimetyloformamidzie (1 ml), dodano azydku sodowego (0,13 g) i chlorku amonowego (0,16 g) i mieszaninę ogrzewano do 100° przez 18 godzin w atmosferze azotu. Następnie mieszaninę zostawiono do ochłodzenia i dodano 10 ml solanki. Roztwór ekstrahowano dichlorometanem (3x 10 ml) i warstwy organiczne połączono, suszono (Na₂SO₄) i odparowano pod próżnią. Pozostałości oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej eluując mieszaniną dichlorometanu: etanolu:amoniaku (200:8:1). Wyodrębniony produkt rozpuszczono w dichlorometanie (5 ml) i traktowano chlorowodorem (1 ml IM roztworu w eterze) otrzymując biały wytrącony produkt. Rozpuszczalniki odparowano i otrzymano tytułowy związek (0,048 g), temperatura topnienia 228-230°. T.l.c. (Dichlorometan/etanol/amoniak (100:8:1)), Rf= 0,1.

Przykład 37. Dichlorowodorek [2-etoksy-5-tetrazol-ylo-benzylo)-([2S, 3S]-2-fenylopiperydyn-3-ylo)aminy

Do roztworu [2S]-fenylopiperydyn-[3S]-yloaminy (1,9 mmola) w dichlorometanie (20 ml), dodano kwasu octowego (2,7 mmola). Następnie dodano triacetoksyborowodorku sodowego (2,7 mmola) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny i rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu (50 ml) i 2N roztwór węglanu sodowego. Warstwą wodną reekstrahowano octanem etylu (2x50 ml) i połączone roztwory organiczne suszono (Na₂SO₄) i odparowano otrzymując produkt gumowaty, który rozpuszczono w gorącym etanolu (10 ml) i traktowano stężonym kwasem solnym. Kryształy zebrano i wysuszono otrzymując tytułowy związek (0,68 g) jako białą krystaliczną stałą substancję.

Ó(D₂O) 1,32 (3H, t, J=9 Hz), 2,15 (2H, m), 2,35 (1H, m), 2,56 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 4,20 (d, 1H, J=16 Hz), 4,47 (1H, d, J=16 Hz), 4,98 (1H, d, J=9 Hz), 7,12 (d, 1H, J=9 Hz), 7,25 (2H, m), 7,45 (3H, m), 7,63 (1H, d, J=3 Hz), 7,82 (dd, 1H, J=3,9 Hz), 9,58 (1H, s).

Znaleziono: C=55,51, H=6,14, N=18,41, 0=15,6%.

Obliczono dla C₂₁H₂₆N₆O · 2HC1: C=55,88, H=6,25, N=18,26, Cl=15,7%.

Podobnie otrzymano:

Przykład 38. Dichlorowodorek [2-izopropoksy-5-tetrazol-l-ylobenzylo]-([2S, 3 S]-2-fenylopiperydyn-3 -ylo)aminy

Z 2-izopropylo-5-tetrazol-l-ylobenzaldehydu (1,29 mmola) otrzymano tytułowy związek (0,44 g) w postaci białej krystalicznej substancji.

Ó(D₂O) 1,30 (6H, m), 2,14 (2H, m), 2,38 (1H, m), 2,55 (m, 1H,) 3,33 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,18 (d, 1H, J=16 Hz), 4,40 (1H, d, J=16 Hz), 4,63 (1H, m), 4,93 (1H, d, J=3 Hz), 7,19 (3H, m), 7,39 (3H, m), 7,60 (1H, d, J=3 Hz), 7,82 (dd, 1H, J=3,9 Hz), 9,58 (1H, s).

Znaleziono: C = 55,13, H=6,64, N=17,47, 0=14,8%

Obliczono dla C₂₂H₂₈N₆O-2HC1 0,8H₂O: C =55,07, H=6,64, N=17,51, 0=14,8%.

Przykład 39.Dichlorowodorek[2-metoksy-5-tetrazol-2-ylo-benzylo]-(2S-fenylopiperydyn-3S-ylo)aminy

Z [2S]-fenylopiperydyn [3S]-yloaminy (173 mg) i 2-metoksy-5-tetrazol-l-ylo-benzaldehydu (200 mg otrzymano tytułowy związek w postaci białej stałej substancji (258 mg), temperatura topnienia 222°. T.l.c. (Dichlorometan/metanol/amoniak (945:50:5)), Rf = 0,3.

Przykład 40. Dichlorowodorek[2-metoksy-5-tetrazol-l-ylo-benzylo)(2S-fenylopiperydyn-3 S-ylo)aminy

Z [2S]-fenylopiperydyn [3S]-yloaminy (134 mg) i 2-metoksy-5-tetrazol-l-yło-benzaldehydu (235 mg otrzymano tytułowy związek w postaci białej stałej substancji (235 mg). T.l.c. (Dichlorometan/etanol/amoniak (100:8:1)), Rf = 0,29.

[a]_D = + 53,13° (c = 0,002 g/ml, H₂O).

Przykład 41.Dichlorowodorek[2-metoksy-5-tetrazol-2-ylo-benzylo]-(2S-fenylopiperydyn-3 S-ylo)aminy

Z [2S]-fenylopiperydyn 3S-yloaminy (81 mg) i 2-metoksy-5-tetrazol-2-ylo-benzaldehydu (100 mg) otrzymano tytułowy związek w postaci białej stałej substancji (122 mg). T.l.c. (Dichlorometan/etanol/amoniak (100:8:1)), Rf = 0,36.

vmaks (Kbr) 3412, 2927, 1561, 1510, 1455, 1259, 1029 cm’¹

179 585

Przykład 42. Dichlorowodorek [2-metoksy-5-(l-metylo-lH-tetrazol-5-ylo-benzylo)]-(cis-2-fenylopiperydyn-3-ylo)aminy

Z [2S]-fenylopiperydyn-3-yloaminy (81 mg) i 2-metoksy-5-(l-metylo-lH-tetrazol-5-ylo)-benzaldehydu (100 mg) otrzymano tytułowy związek w postaci białej stałej substancji (50 mg). T.l.c. (Dichlorometan/etanol/amoniak (200:8:1)), Rf= 0,06.

ó(CDC1₃) l,45(lH,dq), 1,59 (1H,tt), l,69(2H,brs), 1,87 (1H,tt),2,14 (lH,brd), 2,73-2,87 (2H, td i q), 3,26 (1H, ddd), 3,53,3,73 (2H, AB), 3,62 (3H, s), 3,89 (1H, d), 4,0 (3H, s), 6,84 (1H, d), 7,12-7,31 (6H, m), 7,56 (1H, dd).

Przykład 43. Dichlorowodorek [2-metoksy-5-(2-metylo-2H-tetrazol-5-yło-benzylo)-(cis-2-fenylopiperydyn-3-ylo)aminy

Z 2-fenylopiperydyn-3-yloaminy (240 mg) i 2-metoksy-5-(2-metylo-2H-tetrazol-5-ylo)-benzaldehydu (300 mg) otrzymano tytułowy związek (370 mg). T.l.c. (Dichlorometan/etanol/amoniak (200:8:1)), Rf= 0,10.

ó(CDC1₃) 1,41 (1H, dq), 1,61 (1H, tt), 1,69 (2H, brs), 1,91 (lH,tt), 2,16 (lH,brd), 2,8 (1H, td), 2,84 (1H, q), 3,28 (1H, ddd), 3,44,3,75 (2H, AB), 3,47 (3H, s), 3,88 (1H, d), 4,39 (3H, s), 6,75 (1H, d), 7,16-7,33 (5H, m), 7,81 (1H, d), 7,94 (1H, dd).

P r z y k ł a d 44. Dichlorowodorek [5-(l-etylo-lH-tetrazol-5-ylo)-2-metoksy-benzylo)-(2S-fenylopiperydyn-3S-ylo)aminy

Z 5-(l-etylo-lH-tetrazol-5-ylo)-2-metoksy-benzaldehydu (430 mg) i (2S-fenyIopipeiydyn-3S-ylo)aminy (326 mg) otrzymano tytułowy związek (434 mg) w postaci białej stałej substancji, o temperaturze topnienia 273-4°. T.l.c. (Dichlorometan/etanol/amoniak (100:8:1)), Rf = 0,43.

Przykład 45. Dichlorowodorek [5-(l-cyklopropylometylo-lH-tetrazol-5-ylo)-2-metoksy-benzylo)-(2S-fenylopiperydyn-3S-ylo)aminy

Z 5-(l-cyklopropylometyło-lH-tetrazol-5-ylo)-2-metoksy-benzaldehydu (300 mg) i (2Sfenylopiperydyn-3S-ylo)aminy (204 mg) otrzymano tytułowy związek (320 mg) w postaci żółtej stałej substancji o temperaturze topnienia 250-252°. T.l.c. (Dichlorometan/etanol/amoniak (94:5:1)), Rf= 0,34.

Przykłady farmaceutyczne

Przykład A

Preparat sterylny mg/ml

Związek z przykładu 2 (dichlorowodorek) 0,3 mg

Chlorek sodowy USP 6,0 mg

Octan sodowy USP 2,6 mg

Kwas octowy 1,1 mg

Woda do iniekcji USP 1 ml

Składniki są rozpuszczone w części wody do iniekcji i roztwór przygotowuje się o takiej objętości końcowej, żeby dostarczyć 0,25 mg/ml związku z przykładu 2 jako wolnej zasady.

Roztwór może być pakowany do iniekcji, na przykład przez napełnienie i zatopienie ampułek, fiolek lub strzykawek.

Ampułki, fiolki i strzykawki mogą być napełniane aseptycznie i/lub ostatecznie sterylizowane przez, na przykład, umieszczenie w autoklawie w temperaturze 121°.

W podobny sposób można wytwarzać dalsze sterylne preparaty zawierające 6 mg związku z przykładu 2 (dichlorowodorku), tak aby dostarczyć 5 mg/ml związku z przykładu 2 jako wolnej zasady.

Tabletki do podawania doustnego

Tabletki można otrzymywać normalnymi metodami, takimi jak bezpośrednie prasowanie lub granulowanie na mokro. Tabletki mogą być powleczone filmem przy pomocy odpowiednich substancji do wytwarzania filmów, takich jakOpadry White, typ YS-1-7027, stosując standardowe techniki. Alternatywnie tabletki mogą być powleczone cukrem.

Przykład B

Bezpośrednie prasowanie

Tabletka mg/tabletkę

179 585

Związek z przykładu 2 (dichlorowodorek) 0,6 rag

Stearynian magnezowy 0,75 mg

AvicelPH102 qs 150,00 mg

Związek z przykładu 2 (dichlorowodorek) przesiewa się przez sito o oczkach 30 mesh i miesza z Avicel PH 102 i stearynianem magnezowym. Otrzymaną mieszankę prasuje się w tabletki używając odpowiedniej maszyny tabletkującej ze stemplami o średnicy 9/32', tak aby dostarczyć 0,5 mg/tabletkę związku z przykładu 2 w formie wolnej zasady.

Tabletki o innych mocach, zawierające na przykład 2,4,6,0 lub 12,0 mg/tabletkę związku z przykładu 2 (dichlorowodorek), można otrzymać w podobny sposób, tak aby dostarczyć 2,5 i 10 rng/tabletkę związku z przykładu 2 w formie wolnej zasady.

Przykład C

Granulowanie na rnokro

Można używać mieszanki opisanej w przykładzie B. Związek z przykładu 2 (dichlorowodorek) rozpuszcza się w odpowiedniej objętości roztworu granulującego (oczyszczona woda lub 10% P VP K29/3 2 w wodzie). Po wysuszeniu, granulki przesiewa się na przykład przez sito o oczkach 20 mesh i miesza ze stearynianem magnezowym. Następnie granulki prasuje się w formę tabletek jak opisano w przykładzie B. Tabletki o innej mocy, takie jak opisane w przykładzie B, można otrzymać w podobny sposób.

Przykład D

Czopki

Związki z przykładu 2 (dichlorowodorek) 10,0 mg

Witepsol W 32, twardy tłuszcz qs 2000,0 mg

Mikrorozdrobniony lek w postaci stopionego Witepsol W32, w temperaturze w przybliżę niu 36°, miesza się w szybkoobrotowym mikserze, przez około 15 minut. /homogenizowanąpapkę łączy się z pozostałą częścią stopionego Witepsol W32 i miesza się w około 36° aż do otrzymania zadawalającej dyspersji. Formy napełnia się 2000 mg mieszanki tak, żeby dostarczyć 10 mg/czopek związku z przykładu 2 (dichlorowodorku).

Przykład E

Kapsułka mg/kapsułkę

Związek z przykładu 2 (dichlorowodorek) 12,0 mg

Glikol polietylenowy 92,89 mg

Glikol polipropylenowy qs 200 mg

Glikol polietylenowy i glikol polipropylenowy miesza się razem stosując ogrzewanie, jeśli to konieczne. Miesza się aż do zhomogenizowania. Następnie dodaje się do mieszanki rozdrobnionego na mikrocząsteczki związku z przykładu 2 (dichlorowodorku). Miesza się aż do zhomogenizowania. Wprowadza się do odpowiedniej masy żelatynowej tak, aby uzyskać miękką kapsułkę, żelatynową zawierającą200 mg mieszanki, i w ten sposób dostarczyć 10 mg/kapsułkę z przykładu 2 w formie wolnej zasady. Kapsułki o innych mocach zawierające np. 0,5 2,0 i 5,0 mg/kapsułkę związku z przykładu 2 jako wolnej zasady, można wytwarzać w podobny sposób.

PrzykładF

Syrop doustny mg/ml

Związek z przykładu 2 (dichlorowodorek) 6,0 mg

Sacharoza 200 mg

Methyparaben 1,2 mg

Propylparaben 0,15 mg

Środek smakowy 1,5 mg

Kwas cytrynowy 0,1 mg

Oczyszczona soda qs 1 ml

Rozpuścić związki parabenowe w małej ilości wody, którą można podgrzać do około 90°C. Dodać roztwór parabenowy do dużej porcji pozostałej wody i mieszać. Dodać i rozpuścić inne składniki. Mieszankę doprowadzić do końcowej objętości i mieszać aż do zhomogenizowania. Napełnić mieszanką pojemnik, taki jak naczynie do dawki jednostkowej lub butelka do dawek

179 585 wielokrotnych, tak żeby móc podawać 5 mg/ml związku z przykładu 2 w formie wolnej zasady zasady.

Przykład G

System podawania poprzezskómego

Związek z przykładu 2 (dichlorowodorek) 5% (związku o wzorze (I))

Ciecz silikonowa 90%

Koloidalna krzemionka 5%

Ciecz silikonową! lek miesza się razem i dodaje koloidalnej krzemionki, jeśli to konieczne.

Następnie materiał dozuj e się do polimerycznego tworzywa warstwowego, które zasklepia się na gorąco, składającego się z: poliestrowej przekładki rozdzielającej, przylepca do skóry złożonego z polimerów silikonowych lub akrylowych, błony kontrolnej, którą jest poliolefma (na przykład polietylen lub polioctan winylowy) łub poliuretan, i powrotnej błony nieprzepuszczalnej z wielokrotnego poliestru.

Przykład H

Produkt liofilizowany

Związek z przykładu 2 (dichlorowodorek) 6,0 mg

Mannitol 50,0mg

Bufor octanowy 8,2mg

Woda do iniekcji qslml

Rozpuścić składniki w części wody do iniekcji. Doprowadzić mieszankę do końcowej objętości i mieszać aż do zhomogenizowania. Przefiltrować mieszankę przez sterylny filtr i napełnić nią szklane fiolki. Liofilizować i zasklepić fiolki. Roztwarzać odpowiednim rozpuszczalnikiem przed użyciem.

Przykład I

Kapsułka z twardej żelatyny

Związek z przykładu 2 (dichlorowodorek) 12,00 mg

Laktoza 80,00mg

Stearynian magnezowy 0,75mg

Avicel pH 102 qs 150,00mg

Związek z przykład 2 z (dichlorowodorek) rozpuszcza się przez sita o oczkach 30 mesh i miesza z laktozą, Avicel pH 102 i stearynianem magnezowym. Otrzymaną mieszankę zamyka się w kapsułki z twardej żelatyny używając odpowiedniej maszyny tak, że dostarczyć 10 mg/kapsułkę związku z przykładu w formie wolnej zasady.

Kapsułki o innej mocy można otrzymać w podobny sposób uzyskując 0,5, 2 i 5 mg/kapsułkę związku z przykładu 2 w postaci wolnej zasady.

Dane biologiczne

Jak wspomniano poprzednio, związki według wynalazku wykazują hamowanie wymiotów wywołanych napromieniowaniem u łasicy leśnej, wykonując test jak opisano poprzednio. Dokładniej, związek z przykładu 2, dichlorowodorek (2-metoksy-5-tetrazol-l-ylo-benzylo)-([2S, 3S]-2-fenylopiperydynyn-3-ylo)aminy hamował wymioty wywołane napromieniowaniem u łasicy leśnej, podając związek na 1,5 godziny przed napromieniowaniem, w dawce 0,1 mg/kg s.c. Związek z przykładu 7, dichlorowodorek {2-metoksy-5-(5-trifluorometylotetrazol-l-ylo)benzylo]-([2S, 3S]-2-fenylopiperydyn-3-ylo)aminy, hamował wymioty wywołane przez napromieniowanie u łasicy leśnej, podając związek na 1,5 godziny przed napromieniowaniem, w dawce 0,03 mg/kg s.c. Nie obserwowano żadnych niepomyślnych widocznych lub toksycznych efektów podczas testów in vivo z powodu podawania związków według wynalazku.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (13)

1. Zastrzeżenia patentowe

   w którym

   R¹ oznacza grupę C₁.₄-alkoksylową,

   R² oznacza

   R³ oznacza atom wodoru lub chlorowca,

   R⁴ i R⁵ mogą każdy niezależnie oznaczać atom wodoru lub chlorowca, albo grupę C].₄-alkilową C_M-alkoksylowąlub trifluorometylową

   R⁶ oznacza atom wodoru, grupę CM-alkilową (CH2)m-cyklopropylową -S(O)nCM-alkilową fenylową NR⁷R⁸, CH2C(O)CF₃ lub trifluorometylową

   R⁷ i R⁸ mogą każdy niezależnie, oznaczać atom wodoru lub grupę C₁.₄-alkilową lub acylową x oznacza zero albo 1, n oznacza zero, 1 albo 2, m oznacza zero albo 1, lub ich farmaceutycznie akceptowaną sól.
2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R¹ oznacza grupę C ] _₄-alkoksylową R⁶ w podstawniku R² oznacza atom wodoru, grupę C ^-alkilową cyklopropylowąlub trifluorometylową x oznacza zero a każdy R³, R⁴ i R⁵ oznacza atom wodoru.
3. 3. Związek według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że R¹ oznacza grupę metoksylową.

   179 585
4. 4. Związek według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że R² oznacza grupę R⁶

   N = N
5. 5. Związek według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że R³ oznacza atom wodoru.
6. 6. Związek według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że R⁴ i R⁵ oznacza atom wodoru.
7. 7. Związek według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że R⁶ oznacza atom wodoru, grupę C_M-alkilową lub trifluorometylową.
8. 8. Związek według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że z oznacza zero.
9. 9. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim (2-metoksy-5-tetrazol-l-ylo-benzylo)-(2S-fenylopiperydyn-3S-ylo)amina lub jej farmaceutycznie akceptowalna sól.
10. 10. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim [2-metoksy-5-(5-trifluorometylo-tetrazol-l-ylo)-benzylo]-(2S-fenylopiperydyn-3S-ylo)amina lub jej farmaceutycznie akceptowalna sól.
11. 11. Związek według zastrz. 9 lub 10, znamienny tym, że jest w postaci chlorowodorku.
12. 12. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i znane substancje pomocnicze, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera pochodnąpiperydyny o wzorze (I):

    R³

    w którym

    R¹ oznacza grupę C_M-alkoksylową

    R³ oznacza atom wodoru lub chlorowca,

    179 585

    R⁴ i R⁵ mogą każdy niezależnie oznaczać atom wodoru lub chlorowca, albo grupę C _M-alkilową C_M-alkoksyIową lub trifluorometylową,

    R⁶ oznacza atom wodoru, grupę C[.4-alkilową (CH2)m-cyklopropylową -S(O)nC1^-alkilową fenylową NR⁷R⁸, CH2C(O)CF₃ lub trifluorometylową

    R₇ i R_g mogą każdy niezależnie, oznaczać atom wodoru lub grupę C_M-alkilowąlub acylową x oznacza zero albo 1, n oznacza zero, 1 albo 2, m oznacza zero albo 1, lub jej farmaceutycznie akceptowalną sól, w połączeniu z farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem.
13. 13. Sposób wytwarzania pochodnych piperydyny o wzorze (I):

    R²

    w którym

    R¹ oznacza grupę C_M-alkoksylową,

    R² oznacza

    R³ oznacza atom wodoru lub chlorowca,

    R⁴ i R³ mogą każdy niezależnie oznaczać atom wodoru lub chlorowca, albo grupę Cj ^alkilową C_M-alkoksylowąlub trifluorometylową

    R⁶ oznacza atom wodoru, grupę CM-alkilową (CH2)m-cyklopropylową -S(O)nCM-alkilową fenylową NR⁷R⁸, CH2C(O)CF₃ lub trifluorometylową

    R⁷ i R⁸ mogą każdy niezależnie, oznaczać atom wodoru lub grupę C_M-alkilową lub acylową x oznacza zero lub 1, n oznacza zero, 1 albo 2, m oznacza zero albo 1, lub ich farmaceutycznie akceptowanych soli, znamienny tym, że poddąje się reakcji związek o wzorze (II)

    179 585 ze związkiem o wzorze (III)

    (CK)

    OH

    R w których podstawniki mają wyżej podane znaczenia, a następnie poddaje się redukcji, i ewentualnie przeprowadza w sól.