JP2006137691A

JP2006137691A - ２−アルコキシ−５−テトラゾリル−ベンズアルデヒド化合物の製造方法

Info

Publication number: JP2006137691A
Application number: JP2004327929A
Authority: JP
Inventors: Kazutaka Hagitani; 一剛萩谷
Original assignee: Toyo Kasei Kogyo Co Ltd
Current assignee: Toyo Kasei Kogyo Co Ltd
Priority date: 2004-11-11
Filing date: 2004-11-11
Publication date: 2006-06-01
Also published as: US20070265452A1; WO2006051751A1; EP1813605A1

Abstract

【課題】（４−アルコキシフェニル）−テトラゾール化合物をホルミル化して、２−アルコキシ−５−テトラゾリル−ベンズアルデヒド化合物を安全且つ効率良く製造することのできる方法を提供する。
【解決手段】５−（４−アルコキシフェニル）−アルキル−テトラゾールとヘキサメチレンテトラミンをスルホン酸溶媒中で反応させ、次いで加水分解することを特徴とする２−アルコキシ−５−（アルキルテトラゾール−５−イル）−ベンズアルデヒドの製造方法；ならびに、２−（４−アルコキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール化合物とヘキサメチレンテトラミンをスルホン酸溶媒中で反応させ、次いで加水分解することを特徴とする２−アルコキシ−５−（テトラゾール−２−イル）−ベンズアルデヒド化合物の製造方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、２−アルコキシ−５−テトラゾリル−ベンズアルデヒド化合物の製造方法に関する。

２−アルコキシ−５−テトラゾリル−ベンズアルデヒド化合物は、タキキニンにより媒介される症状（但し、嘔吐を除く）の治療用医薬組成物の中間体として用いられており、医薬中間体として有用である（特許文献１参照）。

一方、芳香族化合物のホルミル化反応は古くから研究され、種々の方法が報告されている。代表例としては、（１）ジメチルホルムアミドとオキシ塩化リンを用いる方法（非特許文献１参照）、（２）ジメチルホルムアミドとトリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いる方法（非特許文献２参照）、（３）ヘキサメチレンテトラミンとトリフルオロ酢酸を用いる方法（非特許文献３参照）、（４）イミダゾールとトリフルオロ酢酸無水物を用いる方法（非特許文献４参照）、（５）一酸化炭素と塩酸と塩化アルミニウム（III）を用いる方法（非特許文献５参照）、（６）シアン化亜鉛（II）と塩酸と塩化アルミニウム（III）を用いる方法（非特許文献６参照）が挙げられる。

しかしながら、（４−アルコキシフェニル）−テトラゾール化合物のホルミル化反応を、上記（１）〜（４）の方法を用いて行っても、ほとんど反応が進行しない。また、上記（５）の方法では有毒な一酸化炭素を使用し、上記（６）の方法では反応系内で有毒なシアン化水素が生成するために、工業的には危険を伴う可能性がある。

従って、既知の方法を用いての（４−アルコキシフェニル）−テトラゾール化合物のホルミル化反応は、反応が進行しないか、または危険を伴うために、工業的には不利である。
特開平１１−１０６３４１号公報オーガニックシンセシスコレクティブボリューム（Org. Synth., Coll. Vol.），第４版，１９６３年，ｐ．５３９ジャーナルオブケミカルソサイエティーケミカルコミュニケーションズ（J. Chem. Soc., Chem. Commun.），１９９０年，ｐ．１５７１ジャーナルオブオーガニックケミストリー（J. Org. Chem.），第３７版，１９７２年，ｐ．３９７２テトラヘドロン（Tetrahedron），第３６版，１９８０年，ｐ．２５０５オーガニックリアクションズ（Org. React.），第５版，１９６０年，ｐ．２９０ケミカルレビュー（Chem. Rev.），第６３版，１９６３年，ｐ．５２６

本発明の課題は、（４−アルコキシフェニル）−テトラゾール化合物をホルミル化して、２−アルコキシ−５−テトラゾリル−ベンズアルデヒド化合物を安全且つ効率良く製造することのできる方法を提供することにある。

本発明者らは、鋭意検討した結果、（４−アルコキシフェニル）−テトラゾール化合物を、スルホン酸溶媒中でヘキサメチレンテトラミンと反応させ、次いで加水分解することにより、２−アルコキシ−５−テトラゾリル−ベンズアルデヒド化合物を安全且つ効率良く製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、下記に示すとおりの２−アルコキシ−５−テトラゾリル−ベンズアルデヒド化合物の製造方法を提供するものである。
項１．下記一般式（I）；

（式中、Ａ^１はアルコキシル基を示し、Ａ^２はアルキル基を示す。）で表される５−（４−アルコキシフェニル）−アルキル−テトラゾールとヘキサメチレンテトラミンをスルホン酸溶媒中で反応させ、次いで加水分解することを特徴とする下記一般式（II）；

（式中、Ａ^１およびＡ^２は前記と同様である。）で表される２−アルコキシ−５−（アルキルテトラゾール−５−イル）−ベンズアルデヒドの製造方法。
項２．５−（４−アルコキシフェニル）−アルキル−テトラゾールが、５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールまたは５−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾールであることを特徴とする項１に記載の方法。
項３．スルホン酸溶媒がメタンスルホン酸とトリフルオロメタンスルホン酸の混合溶媒であることを特徴とする項１または２に記載の方法。
項４．５−（４−アルコキシフェニル）−アルキル−テトラゾール１モルに対して、ヘキサメチレンテトラミンを１．０〜３．０モル使用することを特徴とする項１〜３のいずれかに記載の方法。
項５．下記一般式（III）；

（式中、Ａ^１はアルコキシル基を示し、Ａ^３は水素原子またはアルキル基を示す。）で表される２−（４−アルコキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール化合物とヘキサメチレンテトラミンをスルホン酸溶媒中で反応させ、次いで加水分解することを特徴とする下記一般式（IV）；

（式中、Ａ^１およびＡ^３は前記と同様である。）で表される２−アルコキシ−５−（テトラゾール−２−イル）−ベンズアルデヒド化合物の製造方法。
項６．２−（４−アルコキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール化合物が、２−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾールまたは２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−テトラゾールであることを特徴とする項５に記載の方法。
項７．スルホン酸溶媒がメタンスルホン酸とトリフルオロメタンスルホン酸の混合溶媒であることを特徴とする項５または６に記載の方法。
項８．２−（４−アルコキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール化合物１モルに対して、ヘキサメチレンテトラミンを１．０〜３．０モル使用することを特徴とする項５〜７のいずれかに記載の方法。

以下、本発明を詳細に説明する。

まず、上記一般式（I）〜（IV）におけるＡ^１、Ａ^２およびＡ^３について説明する。

Ａ^１におけるアルコキシル基のアルキル部分は、直鎖状でも分岐鎖状でも良い。分岐鎖状の場合、分岐位置や分岐数は特に限定されない。また、反応が進行しやすい点から、炭素数１〜１０のものが好ましく、炭素数１〜４のものがより好ましい。アルコキシル基の好適な具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ブト−２−オキシ基、２−メチルプロプ−１−オキシ基、２−メチルプロプ−２−オキシ基などが挙げられる。

Ａ^２およびＡ^３におけるアルキル基は、それぞれ直鎖状でも分岐鎖状でも良い。分岐鎖状の場合、分岐位置や分岐数は特に限定されない。また、反応が進行しやすい点から、炭素数１〜１０のものが好ましく、炭素数１〜４のものがより好ましい。アルキル基の好適な具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。

本発明においては、Ａ^１としてはメトキシ基が特に好ましい。Ａ^２としてはメチル基が特に好ましい。Ａ^３としては水素原子またはメチル基が特に好ましい。

本発明において、上記一般式（I）で表される５−（４−アルコキシフェニル）−アルキル−テトラゾールは、どのような方法で製造されたものでも良い。好適な具体例としては、５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール、５−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾールが挙げられる。

本発明において、上記一般式（III）で表される２−（４−アルコキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール化合物は、どのような方法で製造されたものでも良い。好適な具体例としては、２−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール、２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−テトラゾールが挙げられる。

本発明における上記一般式（II）の２−アルコキシ−５−（アルキルテトラゾール−５−イル）−ベンズアルデヒドの製造方法において、ヘキサメチレンテトラミンの使用量は、上記一般式（I）の５−（４−アルコキシフェニル）−アルキル−テトラゾール１モルに対して１．０〜３．０モルが好ましく、１．２〜２．０モルがより好ましい。

また、本発明における上記一般式（IV）の２−アルコキシ−５−（テトラゾール−２−イル）−ベンズアルデヒド化合物の製造方法において、ヘキサメチレンテトラミンの使用量は、上記一般式（III）の２−（４−アルコキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール化合物１モルに対して１．０〜３．０モルが好ましく、１．２〜２．０モルがより好ましい。

本発明で使用されるスルホン酸溶媒は、水が含まれていなければ特に制限は無いが、上記一般式（I）の５−（４−アルコキシフェニル）−アルキル−テトラゾールまたは上記一般式（III）の２−（４−アルコキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール化合物を溶解するスルホン酸溶媒が好ましい。具体的には、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ペンタフルオロエタンスルホン酸などが挙げられ、これらを単一溶媒として用いても適当な混合溶媒として用いても構わない。これらのスルホン酸溶媒の中で、メタンスルホン酸：トリフルオロメタンスルホン酸＝１：０．６〜１．５（容量比）の混合溶媒が特に好ましい。スルホン酸溶媒の使用量は、上記一般式（I）の５−（４−アルコキシフェニル）−アルキル−テトラゾール１ｇまたは上記一般式（III）の２−（４−アルコキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール化合物１ｇに対して、１〜１５ｍｌであるのが好ましく、５〜１０ｍｌであるのがより好ましい。

上記一般式（I）の５−（４−アルコキシフェニル）−アルキル−テトラゾールまたは上記一般式（III）の２−（４−アルコキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール化合物とヘキサメチレンテトラミンとの反応は、スルホン酸溶媒中で加熱することにより行われる。反応温度は、低すぎると反応速度が小さくなり、高すぎると副生成物が多くなるため、５０〜１５０℃程度が好ましく、８０〜１００℃程度がより好ましい。また、反応時間は、１〜８時間程度が好ましく、２〜５時間程度がより好ましい。

上記反応の終了後、室温まで冷却した後に、水を系内に加えるか、または水に反応溶液を加えて、加水分解を行う。水の使用量は、上記一般式（I）の５−（４−アルコキシフェニル）−アルキル−テトラゾール１ｇまたは上記一般式（III）の２−（４−アルコキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール化合物１ｇに対して、１〜３０ｍｌであるのが好ましく、５〜２０ｍｌであるのがより好ましい。加水分解の温度は、０〜３０℃程度が好ましい。加水分解の時間は、１５分間〜２時間程度が好ましく、３０分間〜１時間程度がより好ましい。

次いで、抽出、分液操作、脱湿、溶媒留去等の常法により粗生成物を得た後に、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製により、上記一般式（II）で表される２−アルコキシ−５−（アルキルテトラゾール−５−イル）−ベンズアルデヒドまたは上記一般式（IV）で表される２−アルコキシ−５−（テトラゾール−２−イル）−ベンズアルデヒド化合物が得られる。

本発明によれば、（４−アルコキシフェニル）−テトラゾール化合物をホルミル化して、２−アルコキシ−５−テトラゾリル−ベンズアルデヒド化合物を安全且つ効率良く製造することができる。

以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されない。

実施例１
２−メトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアルデヒド

１０ｍｌフラスコに、５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール１５０ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸０．７５ｍｌ、トリフルオロメタンスルホン酸０．７５ｍｌおよびヘキサメチレンテトラミン２２２ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃まで昇温して３時間反応した。反応終了後、室温まで冷却し、アイスバスで冷却した水２ｍｌに反応溶液を添加した後に、２０℃で３０分間撹拌した。次いで、その混合溶液を塩化メチレン（３ｍｌ×３）で抽出し、水５ｍｌで洗浄した後に、減圧濃縮により溶媒留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン）で精製し、２−メトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアルデヒド８６ｍｇを白色固体として得た（収率５０％）。
融点：１２２．８−１２５．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：１６８２，１６１４，１５８４，１４８１，１４４９，１４０６，１３９５，１３７９，１２８３，１１８４，１０１６，９０１，８２２，７４７，７０６，６４６
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ）
元素分析
計算値（Ｃ_１０Ｈ_１０Ｎ_４Ｏ_２）：Ｃ５５．０４％，Ｈ４．６２％，Ｎ２５．６８％
実測値：Ｃ５４．３４％，Ｈ３．８７％，Ｎ２７．０７％。

実施例２
２−メトキシ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアルデヒド

１０ｍｌフラスコに、５−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール１５０ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸０．７５ｍｌ、トリフルオロメタンスルホン酸０．７５ｍｌおよびヘキサメチレンテトラミン２２２ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃まで昇温して３時間反応した。反応終了後、室温まで冷却し、アイスバスで冷却した水２ｍｌに反応溶液を添加した後に、２０℃で３０分間撹拌した。次いで、その混合溶液を塩化メチレン（３ｍｌ×３）で抽出し、水５ｍｌで洗浄した後に、減圧濃縮により溶媒留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン）で精製し、２−メトキシ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアルデヒド１０３ｍｇを白色固体として得た（収率６０％）。
融点：１３８．７−１４１．３℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：１６７８，１６１４，１５８４，１４６６，１４３７，１４２２，１４０４，１３５４，１２８１，１２５２，１１９２，１１４８，１１０３，１０１５，８４９，７６２，７２５，５３２
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１０．４９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１８８．７３，１６４．０１，１６２．６６，１３３．８３，１２７．３３，１２４．９５，１２０．２３，１１２．０９，５６．０１，３９．５８
元素分析
計算値（Ｃ_１０Ｈ_１０Ｎ_４Ｏ_２）：Ｃ５５．０４％，Ｈ４．６２％，Ｎ２５．６８％
実測値：Ｃ５４．７０％，Ｈ４．３８％，Ｎ２５．５９％。

実施例３
２−メトキシ−５−テトラゾール−２−イル−ベンズアルデヒド

１０ｍｌフラスコに、２−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール５０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸０．２５ｍｌ、トリフルオロメタンスルホン酸０．２５ｍｌおよびヘキサメチレンテトラミン７４ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃まで昇温して３時間反応した。反応終了後、室温まで冷却し、アイスバスで冷却した水１ｍｌに反応溶液を添加した後に、２０℃で３０分間撹拌した。次いで、その混合溶液を塩化メチレン（２ｍｌ×３）で抽出し、水３ｍｌで洗浄した後に、減圧濃縮により溶媒留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン）で精製し、２−メトキシ−５−テトラゾール−２−イル−ベンズアルデヒド２４ｍｇを白色固体として得た（収率４２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ）。

Claims

下記一般式（I）；

（式中、Ａ^１はアルコキシル基を示し、Ａ^２はアルキル基を示す。）で表される５−（４−アルコキシフェニル）−アルキル−テトラゾールとヘキサメチレンテトラミンをスルホン酸溶媒中で反応させ、次いで加水分解することを特徴とする下記一般式（II）；

（式中、Ａ^１およびＡ^２は前記と同様である。）で表される２−アルコキシ−５−（アルキルテトラゾール−５−イル）−ベンズアルデヒドの製造方法。
５−（４−アルコキシフェニル）−アルキル−テトラゾールが、５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールまたは５−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾールであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
スルホン酸溶媒がメタンスルホン酸とトリフルオロメタンスルホン酸の混合溶媒であることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
５−（４−アルコキシフェニル）−アルキル−テトラゾール１モルに対して、ヘキサメチレンテトラミンを１．０〜３．０モル使用することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
下記一般式（III）；

（式中、Ａ^１はアルコキシル基を示し、Ａ^３は水素原子またはアルキル基を示す。）で表される２−（４−アルコキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール化合物とヘキサメチレンテトラミンをスルホン酸溶媒中で反応させ、次いで加水分解することを特徴とする下記一般式（IV）；

（式中、Ａ^１およびＡ^３は前記と同様である。）で表される２−アルコキシ−５−（テトラゾール−２−イル）−ベンズアルデヒド化合物の製造方法。
２−（４−アルコキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール化合物が、２−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾールまたは２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−テトラゾールであることを特徴とする請求項５に記載の方法。
スルホン酸溶媒がメタンスルホン酸とトリフルオロメタンスルホン酸の混合溶媒であることを特徴とする請求項５または６に記載の方法。
２−（４−アルコキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール化合物１モルに対して、ヘキサメチレンテトラミンを１．０〜３．０モル使用することを特徴とする請求項５〜７のいずれかに記載の方法。