PL122152B1 - Process for preparing derivatives of 3-/thiomethyl/ cephalosporinsnov - Google Patents
Process for preparing derivatives of 3-/thiomethyl/ cephalosporinsnov Download PDFInfo
- Publication number
- PL122152B1 PL122152B1 PL1978205135A PL20513578A PL122152B1 PL 122152 B1 PL122152 B1 PL 122152B1 PL 1978205135 A PL1978205135 A PL 1978205135A PL 20513578 A PL20513578 A PL 20513578A PL 122152 B1 PL122152 B1 PL 122152B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- methyl
- acid
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 title claims description 108
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- -1 2 -benzothiazolyl Chemical group 0.000 claims description 154
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 150
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 131
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 87
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 58
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 55
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 25
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 18
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 17
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 16
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 16
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 15
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 11
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 9
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N butyl formate Chemical compound CCCCOC=O NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical group O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FCLPGDSITYLYCH-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanamine Chemical compound NCC(Cl)(Cl)Cl FCLPGDSITYLYCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 2
- GXEXLSDIVMVEFZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitroprop-1-ene Chemical compound CC(=C)[N+]([O-])=O GXEXLSDIVMVEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RCWXAVSNEHGUAS-UHFFFAOYSA-N C(#N)C(S(=O)(=O)N)[N+](=O)[O-] Chemical compound C(#N)C(S(=O)(=O)N)[N+](=O)[O-] RCWXAVSNEHGUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 claims description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound CC1=NN=C(S)S1 FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XAQHXGSHRMHVMU-UHFFFAOYSA-N [S].[S] Chemical group [S].[S] XAQHXGSHRMHVMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 207
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 86
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 82
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 80
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 55
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 53
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 38
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 33
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 24
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 23
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 19
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 17
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 16
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 11
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 229940095564 anhydrous calcium sulfate Drugs 0.000 description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethylbenzene Natural products CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 4
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-dimethylbenzene Natural products CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1 ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJIFKOVZNJTSGO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(Br)=C1 WJIFKOVZNJTSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1 ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSOUNOBYRMOXQQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1 OSOUNOBYRMOXQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYLAWYTWAYOBDP-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound [CH2]CCCCl BYLAWYTWAYOBDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZNQITSGDRCUKE-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropane Chemical compound [CH2]CCCl YZNQITSGDRCUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMZYCBHLNZVROM-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1F MMZYCBHLNZVROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTQZKHUEUDPRST-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(F)=C1 BTQZKHUEUDPRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRWPPGUCZBJXKX-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1 WRWPPGUCZBJXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 1-nitropropane Chemical compound CCC[N+]([O-])=O JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLKQIWCQICCYQS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 OLKQIWCQICCYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)=O JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSPCSKHALVHRSR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobutane Chemical compound CCC(C)Cl BSPCSKHALVHRSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 2-nitropropane Chemical compound CC(C)[N+]([O-])=O FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXQSCYIVCSCSES-UHFFFAOYSA-N 3-chloropentane Chemical compound CCC(Cl)CC CXQSCYIVCSCSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N 4-Chlorotoluene Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1 NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C=C1 NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N Amide-Phenylacetic acid Natural products NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N Isothiocyanatocyclopropane Chemical compound S=C=NC1CC1 JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFFFKMOABOFIDF-UHFFFAOYSA-N Pentanenitrile Chemical compound CCCCC#N RFFFKMOABOFIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000219095 Vitis Species 0.000 description 2
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 2
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 2
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N benzyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N butyric acid octyl ester Natural products CCCCCCCCOC(=O)CCC PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGWBHVILAJZWKJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl-[[5-[2-[[1-(methylamino)-2-nitroethenyl]amino]ethylsulfanylmethyl]furan-2-yl]methyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)C=C(NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 GGWBHVILAJZWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 2
- PPXUHEORWJQRHJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isovalerate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)C PPXUHEORWJQRHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N isoamyl acetate Chemical compound CC(C)CCOC(C)=O MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N isopropyl chloride Chemical compound CC(C)Cl ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- MAGPZHKLEZXLNU-UHFFFAOYSA-N mandelamide Chemical group NC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 MAGPZHKLEZXLNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N n-butyric acid methyl ester Natural products CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-thiol Chemical compound SC1=NC=CC=N1 HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 2
- ZNLABNPTWSKGDX-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxo-1-phenylethyl) formate Chemical compound O=COC(C(=O)Cl)C1=CC=CC=C1 ZNLABNPTWSKGDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJZSVANJKCLGJF-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl) dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 GJZSVANJKCLGJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXRNDKSILXJKHK-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl n-(2-amino-2-oxo-1-phenylethyl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)N)NC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VXRNDKSILXJKHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKDOTCFNLHHKOF-FGRDZWBJSA-N (z)-1-chloroprop-1-ene;(z)-1,2-dichloroethene Chemical group C\C=C/Cl.Cl\C=C/Cl UKDOTCFNLHHKOF-FGRDZWBJSA-N 0.000 description 1
- ZSPQVOFATJEJMT-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetraethylthiourea Chemical compound CCN(CC)C(=S)N(CC)CC ZSPQVOFATJEJMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLYSUDKSAQOMSL-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichlorohexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)Cl HLYSUDKSAQOMSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQGWBPQBZHMUFG-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylthiourea Chemical compound CN(C)C(N)=S ZQGWBPQBZHMUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJMXYRLEDBSLT-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrazine Chemical compound C1=NN=CN=N1 HTJMXYRLEDBSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical compound C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical compound C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAJICSGLHKRDLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylthiourea Chemical compound C1CCCCC1NC(=S)NC1CCCCC1 KAJICSGLHKRDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMHEXFMSAISLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-ditert-butylthiourea Chemical compound CC(C)(C)NC(=S)NC(C)(C)C LTMHEXFMSAISLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSIJLVMSKDXAQN-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-4-methylpiperazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 MSIJLVMSKDXAQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBSQPLPBRSHTTG-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Cl IBSQPLPBRSHTTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTPNRXUCIXHOKM-UHFFFAOYSA-N 1-chloronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=CC=CC2=C1 JTPNRXUCIXHOKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQCZQTSHSZLZIQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloropentane Chemical compound CCCCCCl SQCZQTSHSZLZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHCFCJUJGBRSPO-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylcyclohexan-1-amine Chemical class C1CCCCC1C1(N)CCCCC1 SHCFCJUJGBRSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZHIWRCQKBBTOW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxybutane Chemical compound CCCCOCC PZHIWRCQKBBTOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropane Chemical group [CH2]CCF HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXYHDGHYFGKBMN-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-methylsulfanyltetrazole Chemical compound CSC1=NN=NN1C LXYHDGHYFGKBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOPDRZXCEAKHHW-UHFFFAOYSA-N 1-pentoxypentane Chemical compound CCCCCOCCCCC AOPDRZXCEAKHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTWZHANFVKEHLE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2,4,5-tetrazine-6-thione Chemical compound SC1=NN=CN=N1 UTWZHANFVKEHLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FGBVJFREPSJSNG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1Cl FGBVJFREPSJSNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- QIULLHZMZMGGFH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC(Cl)=CC=C1Cl QIULLHZMZMGGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAYAHQPYRSIGCX-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl NAYAHQPYRSIGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWJLNIYRUGRAAC-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethoxyphenoxy)acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1OCC(N)=O ZWJLNIYRUGRAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFZICMDFFOXVTI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)-2-hydroxyacetamide Chemical compound NC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1F WFZICMDFFOXVTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZWFNQKHHGQCET-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1CC(N)=O AZWFNQKHHGQCET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFDFJMIGPOJBQV-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydroxyphenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 PFDFJMIGPOJBQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAWOIKKOBLKTHD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-ethoxyphenoxy)acetamide Chemical compound CCOC1=CC=CC(OCC(N)=O)=C1 HAWOIKKOBLKTHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZAWZUUCGUEJLE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(O)=C1 MZAWZUUCGUEJLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKEHXTOXRYJBRL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxyphenyl)sulfanylacetamide Chemical compound NC(=O)CSC1=CC=CC(O)=C1 SKEHXTOXRYJBRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBARBHKSSXDLMK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1 ZBARBHKSSXDLMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHLHDNNWVXMDAF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 RHLHDNNWVXMDAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNGGWQMSHKIEAF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=C(F)C=C1 PNGGWQMSHKIEAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEDQZAQHJDUILA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-2-hydroxyacetamide Chemical compound NC(=O)C(O)C1=CC=C(F)C=C1 UEDQZAQHJDUILA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXWUFNHIHOKJBV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)ethanethioamide Chemical compound NC(=S)CC1=CC=C(F)C=C1 NXWUFNHIHOKJBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBPAYPRLUDCSEY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YBPAYPRLUDCSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWZWRVQQBCIXIU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)ethanethioamide Chemical compound NC(=S)CC1=CC=C(O)C=C1 MWZWRVQQBCIXIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJNIXWFWELTPLO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-propan-2-ylphenoxy)acetamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(OCC(N)=O)C=C1 GJNIXWFWELTPLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXUNZSDDXMPKLP-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=CC=C1S LXUNZSDDXMPKLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-3-oxo-n-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)C)N=NC1=CC=C(C)C=C1[N+]([O-])=O MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIYRSYYOVDHSPG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 KIYRSYYOVDHSPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQEPMYURMYBIGE-UHFFFAOYSA-N 2-chloropentane Chemical compound [CH2]C(Cl)CCC LQEPMYURMYBIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKZUMAMOMRDVKA-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropane Chemical group [CH2]C(C)Cl KKZUMAMOMRDVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVTYEZXVIDJKOU-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfonylacetamide Chemical compound CCS(=O)(=O)CC(N)=O PVTYEZXVIDJKOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- FCVQWDOQFWTHET-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyimino-2-phenylacetamide Chemical group NC(=O)C(=NO)C1=CC=CC=C1 FCVQWDOQFWTHET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940054266 2-mercaptobenzothiazole Drugs 0.000 description 1
- KJWAJDLVKYQCLZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyimino-2-phenylacetamide Chemical compound CON=C(C(N)=O)C1=CC=CC=C1 KJWAJDLVKYQCLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=CC=C1 AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJHDWLOBMRHGCA-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylsulfanylacetamide Chemical compound NC(=O)CSC1=CC=CC=N1 CJHDWLOBMRHGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKSXPIZEAGEAMG-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-oxo-2-phenylpropanoic acid Chemical group NC(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KKSXPIZEAGEAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 4-Fluorothiophenol Chemical compound FC1=CC=C(S)C=C1 OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNDXPKDBFOOQFC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]morpholine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1CCOCC1 UNDXPKDBFOOQFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTBCOQFMQSTCQQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Br)C=C1 FTBCOQFMQSTCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLPMKSDPUSXFRL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobutanamide Chemical compound NC(=O)CCCF FLPMKSDPUSXFRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(S)C=C1 WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXBVSRMHOPMXBA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrothiophenol Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S)C=C1 AXBVSRMHOPMXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SORFNYWLKDSNNF-UHFFFAOYSA-N 6-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-5-phenyl-1,2,4-triazin-3-amine Chemical compound CC1=NC(C)=CC(C=2C(=NC(N)=NN=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SORFNYWLKDSNNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000114726 Acetes Species 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N Cefotiam Chemical compound CN(C)CCN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101100425947 Mus musculus Tnfrsf13b gene Proteins 0.000 description 1
- KFFQABQEJATQAT-UHFFFAOYSA-N N,N'-dibutylthiourea Chemical compound CCCCNC(=S)NCCCC KFFQABQEJATQAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSHMCFRCYZTRQ-UHFFFAOYSA-N N,N'-diphenylthiourea Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=S)NC1=CC=CC=C1 FCSHMCFRCYZTRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N N-Methylthiourea Chemical compound CNC(N)=S KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methylthiourea Natural products CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FULZLIGZKMKICU-UHFFFAOYSA-N N-phenylthiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=CC=C1 FULZLIGZKMKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MNOILHPDHOHILI-UHFFFAOYSA-N Tetramethylthiourea Chemical compound CN(C)C(=S)N(C)C MNOILHPDHOHILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N Tetrazine Chemical compound C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- HFBWLKFXQKSOLO-UHFFFAOYSA-N [(2-amino-2-oxo-1-phenylethylidene)amino] acetate Chemical compound CC(=O)ON=C(C(N)=O)C1=CC=CC=C1 HFBWLKFXQKSOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HTKFORQRBXIQHD-UHFFFAOYSA-N allylthiourea Chemical compound NC(=S)NCC=C HTKFORQRBXIQHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001748 allylthiourea Drugs 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 description 1
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N anhydrous amyl acetate Natural products CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 229940007550 benzyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N cefmetazole Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSCC#N)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- NAXFZVGOZUWLEP-RFXDPDBWSA-L cefonicid sodium Chemical compound [Na+].[Na+].S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)[C@H](O)C=2C=CC=CC=2)CC=1CSC1=NN=NN1CS([O-])(=O)=O NAXFZVGOZUWLEP-RFXDPDBWSA-L 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- LDCRTTXIJACKKU-ARJAWSKDSA-N dimethyl maleate Chemical compound COC(=O)\C=C/C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTFMAONWNTUZEW-UHFFFAOYSA-N glutaramic acid Chemical compound NC(=O)CCCC(O)=O GTFMAONWNTUZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003651 hexanedioyl group Chemical group C(CCCCC(=O)*)(=O)* 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229940117955 isoamyl acetate Drugs 0.000 description 1
- QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N isobutyl chloride Chemical compound CC(C)CCl QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000006390 lc 2 Substances 0.000 description 1
- XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M lithium acetate Chemical compound [Li+].CC([O-])=O XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxyethanimidamide Chemical compound CC(N)=NO AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUZPZBPZWHEIDY-UHFFFAOYSA-N n-(2-fluorophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1F AUZPZBPZWHEIDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHEFOJNPLXSWNZ-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 JHEFOJNPLXSWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FSATURPVOMZWBY-UHFFFAOYSA-N n-thiophen-2-ylacetamide Chemical group CC(=O)NC1=CC=CS1 FSATURPVOMZWBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHXQVXGAEYDJCR-UHFFFAOYSA-N n-thiophen-3-ylacetamide Chemical group CC(=O)NC=1C=CSC=1 QHXQVXGAEYDJCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical compound CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGVVTMRZYROCTH-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1S FGVVTMRZYROCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005030 pyridylthio group Chemical group N1=C(C=CC=C1)S* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Substances [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- BXHMPLAVIHMEQG-KPIBHXCLSA-M sodium;(6r,7s)-7-[[2-(carbamoylamino)-2-thiophen-2-ylacetyl]amino]-7-methoxy-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)C(NC(N)=O)C1=CC=CS1 BXHMPLAVIHMEQG-KPIBHXCLSA-M 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- GZKUJQYLKBZNGJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-amino-3-oxo-2-phenylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C(N)=O)C1=CC=CC=C1 GZKUJQYLKBZNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBZALTGNTIJPEO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[2-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=CC=C1CC(N)=O PBZALTGNTIJPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229960002415 trichloroethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania po¬ chodnych 3- (tiometylo)cefalosporyn na drodze podsta¬ wiania grupy acetoksylowej w kwasie cefalosporanowym siarkowym zwiazkiem nukleofilowym.Podstawienie grupy acetoksylowej cefalosporyn siar¬ kowym zwiazkiem nukleofilowym jest reakcja znana z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3278531. W powyzszym opisie patentowym i innych pu¬ blikacjach na przyklad J.D. Cocker J. Chem. Soc, 1965, 5015, podano, ze reakcja przebiega tylko w srodowisku wodnym.Praktycznie, w reakcjach podstawienia stosuje sie só^ kwasu cefalosporanowego w wodzie oraz nukleofilowy zwiazek siarkowy lubjego sól, przy pHo wartosci 5—8.Polaczenie srodowiska wodnego, podwyzszonej tempera¬ tury (35—70°C) i prawie obojetnego do alkalicznego pH, dziala z reguly destruktywnie na wiele pierscieni cefalospo- ryny, a produkty otrzymywane w taki sposób wymagaja czesto dlugotrwalego oczyszczania.Próby prowadzenia reakcji podstawienia kwasów cefalo- sporanowych w wodzie przy nizszym pH, wynoszacym 2—3, prowadza do tworzenia sie znacznych ilosci 1aktonu w reakcji ubocznej, która w olbrzymim stopniu obniza wydajnosc zadanego produktu.Z opisu patentowego RFN nr 2344451 oraz brytyjskiego opisu patentowego nr 1368716 znane jest prowadzenie re¬ akcji podstawienia grupy acetoksylowej cefalosporyn siar¬ kowym zwiazkiem nukleofilowym w rozpuszczalniku organicznym, w ukladzie reakcyjnym zawierajacym wode. 10 15 20 25 30 Obecnie stwierdzono, ze reakcje podstawienia grupy acetoksylowej jak równiez innych grup 3-acyloksylowych w kwasach cefalospo ranowych, nukleofilowym zwiazkiem siarkowym, mozna bardzo korzystnie przeprowadzic w roz¬ puszczalnikach organicznych, lecz w bezwodnych warun¬ kach. Reakcja w takich warunkach nie jest komplikowana tworzeniem laktonu, wydajnosci sa na ogól wyzsze, a pro¬ dukt daje sie latwiej wyodrebniac. Niektóre produkty wytracaja sie nawet samorzutnie z mieszaniny reakcyjnej.Przyjmujesie, ze proces ten ma charakter ogólny i mozna go stosowac praktycznie w przypadku kazdego siarkowego zwiazku nukloofilowego i kazdegokwasu cefalosporanowego.Sposób wedlug wynalazku jest nowym procesem, w któ¬ rym wytwarza sie pochodne 3-(tiometylo)cefalosporyny o ogólnym wzorze 1, wktórym R13oznacza grupeo wzorze 2, w którymkazdy R4oznaczaniezaleznieatom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkenylowa o 2—3 atomach wegla, cykloheksylowa lub fenylowa, albo R13 oznacza grupe o wzorze 3, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe o wzorze 4 lub grupe o wzorze 5, w których kazdy R3 oznacza niezaleznie grupealkilowa o 1—4 atomach wegla, alkoksylowa o 1—4atomach wegla, atom chlorowca, grupe hydroksylowa, nitrowa, cyjanowa, metanosulfonami- dowa lub trójfluorometylowa, q oznacza liczbe 0, 1 lub 2 a R6oznacza ugrupowanie, tworzace laczniez ugrupowaniem o wzorze 14 ewentualnie podstawiony piecio- lub szescio- czlonowy pierscien heteroaromatyczny zawierajacy lacznie 1—4 heteroatomów w nastepujacych kombinacjach: 1 atomazotu i 0 lub 1 atom tlenu lub siarki, 2 atomyazotu i 1 atom tlenu lub siarki, 3 atomy azotu i 0 lub 1 atom 122 152122 152 3 tlenu albo 4 atomy azotu, przy czym wszystkie pozostale atomy w pierscieniu sa atomami wegla, lub tez R6 oznacza ugrupowanie, które lacznie z ugrupo¬ waniem o wzorze 14 tworzy rodnik 2-ben'unridazotilorwy, 2-benzotiazolilowy, 2-benzoksazolilowy lub rodnik o wzo¬ rze 15, R1 oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa, R2 oznacza grupe ftalimidowa, sukcynimidowa, grupe o wzorze 6, w którym L oznacza atom wodoru lub grupe nitrozowa, albo R2 oznacza grupe o wzorze R3 —C(=0)—NH—, w którym R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe —CEL-chloroalkilowa o 1—3 ato¬ mach weglaw czesci alkilowej, grupe —CH2-fluoroalkilowa o 1—3 atomach wegla w czesci alkilowej grupe cyjanoaflu- lowa o 1—4 atomach wegla, grape hydroksyalkilowa o 1^4 atomach wegla, p-nitnobenzyloksylowa, Ill-rz.-buto- ksylpwa^ 2J2^^rojcWoroetoksylowa, lub R3 oznacza gnipf 4-keto-4-karboksybutylowa, grupe 3-karboksypropylowa, grupe o wzorze 7, w którym kazdy a i ar oznacza niezaleznie atom wodoru, grape alkilowa o 1—4 atomach wegla,'aflkoksykwa o 1—4 atomach wegla, atom chlorowca lub grupe hydroksylowa.Z oznacza atom tlenu lub siarki a m oznacza liczbe 0 lubi, albo R5 oznacza grupeo wzorze P—C3i(Q)—, w który** P oznacza grupe 2-tienylowa, 3-tienylowa lub grape fc- nylowao wzorze 8, w którym a i a1 maja wyzej podane zna¬ czenie, a Q oznacza grupe hydroksylowa, formyloksylowa, acetoksylowa, karboksylowa o wzorze —C(=0)—O—A2, w którym A2 oznacza grupe dwufenylometylowa, p-nitro- benzylowa, benzylowa, 2,2,2-trójchlorcetylowa, Hlrz.- butylowa lub p-rneioksybenzylowa lab Q oznace grape sulfonowa lub grupe o wzorze Me-0-SO2-, w którym Me oznacza atom metalu alkalicznego, lub Q oznacza grupe acyloaminowa o wzorze—NH—C(=0)—T, w którym T oznacza grupe aminowa, grupe o wzorze —NH—C(= «NH)—NHi, ^-N =0)—CH=CHR», grupe o wzorze 9, 10, 11 lub 12, w których R7 oznacza atom wodoru, lub grupe alkilowa o 1—3atomach wegla, R'oznacza grupe fenylewa, chloro- wcofenylowa, furylowa, inetjleaminowa, dwumetylc^inino- wa, etyloaminowa, dwuetylcaminowa, melylcetyloamino- wa^propyloammowa,dwimropyloaininowa, dwuizopropylo- ammowa, fenyloaminowa lub dwufenyloammowa, R* o- znacza atom woderu, grupe alkilowa o 1—4 atemach we¬ gla lub fenylowa, R«oznacza atom wodoru, grupealkilowa o 1—3 atomach wegla lub metylosulfoaylowa, R11 oznacza grupe etylenowa, trójmetylecowa lub winylenewa a p oznacza liczbe 2 lub 3, albo R*oznacza grupe o wzorze 13 lubgrupeo wzorze 13, w którym grupa OH jest zastapiona grupa —OCHi lub —O—C(=0)CHi, przy czym P* we wzorze 13 ma znaczenie podane wyzsi dla P lub oznacza grupe 2-furylcwa; albo R3 oznacza grupe o wzorze V—S(0)»—CHa—, w którym V oznacza grupe -o wzorze —CFj lub o wzorze —CHi—X, w którym X oznacza atom wodoru, grupe me¬ tylowa, grupe o wzorze —CHa, grupe —CN lub ~-Nj a n oznacza liczbe 0,1 lub 2, lub tez R3 oznacza grupe o wzorze Y—CHa—, w którym Y oznacza grupe 2 -tieoylowa, 3-tienylowa, 2-furylowa, 2-ok$azolikwa, 2-tiazolilowa, 1-tetrazolilcwa, 1-benzotfra- zolilowa, 2-oksazoliloik), 2-tiazclLIot o, l,2,3-tnazcliJo-5- -tio-# lr3,4-triazolik)-2-ilo, l,3,4-tiadiazolilo-2-tic-, gru¬ pe 5-metylo-lJ394-dadiazohlo-2-tio, lr2,4-tiadiazoiilo-5-tio, 3-metylo-lA4-tiadiazoliio-5-lio, l,2,5-nadiazolilo-3-tio, l,3A-oksadiazolilo-2-tio, 5-metylo-l,3,4-oksadiazolik -2- 4 -tio, l-metylo-5-tetrazolilotk, pirydylotio, 4-cyjano- -1,2,3-triazolilowa-l lub 3-cyjano-1,2,4- triazolilowa-1.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 16,wktórym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie 5 a R oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, cyklo- alkilowa o 4—6 atomach wegla, aminowa, jedno- lub dwu(alkilo)aminu wa o 1—3 atomach wegla w rodniku alkilowym, grupe o wzorze 17, 18 lub 19, poddaje sie w obecnosci rozpuszczalnika organicznego reakcji z siarko- 10 wym zwiazkiem nukleofilowym o wznos V&*—S—R14, w którym R" ma wyzej podane znaczenie a R" oznacza atom wodoru, lub w przypadku gdy R13 oznacza grupe metylenoaminiowa, i tylko wtedy, R14 lacznie z R13 tworzy tiomocznik, a cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze 15 reakcje prowadzi sie w bezwodnych warunkach.Produkty procesu prowadzonego sposobem wed^g wy¬ nalazku wykazuja aktywnosc przeciwbakteryjna, a ponadto wiele z nich stanowi pólprodukty do wytwaczania innych cefalosporyn posiadajacych równiez aktywnosc przeciw¬ ko bakteryjna, jak przedstawiono, na przyklad w opisie pa¬ tentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3932393.W powyzszych okreslenliach, termin grupa alkilowa oznacza rózne grupyalkilowe o lancuchu prostym i rozgale¬ zionym. Okreslenie podstawnik* R3, jako grupy alkilowej 25 o 1—* atomach wegla, dotyczy takich grup jak metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, Il-rz.-bu- tylowa, amylowa, izoamylowa, heksylowa, 2,3-dwumetyIo* butylowa i podobne.Okreslenie grupa —CH2-chloroalkilowa o 1—3 atomach 30 wegla w czesci alkilowej i grupa —CH2-fluoroalkilowa o 1—3atoniach wegla w czesci alkilowejodnesi sie do takich grup jak chloroetylowa, fluoroetylowa, 2-chlorcetylowa, 2-chloropropylowa, 3-fluoropropylowa i 4-chlorobutylowa.Okreslenie grupa cyjanoalkilowa o 1—4 atomach wegla 35 oznacza takie grupy jak cyjaaometylowa, 2-cyjancetyIowa, 3-cyjaropropyiowa i 2-cyjanoprcpylowa. Okreslenie grupa hydroksyalkilowa o 1—4 atomech wegla oznacza takie grupyjak hydroksymerylowa, 2-hydrcksyetylowa, 3-hydro- ksypropylowa i 2 hydroksypropylowa. Jest pozadane, aby 40 grupy aminowe w 3- (acyloksymetylo^cefalosporynico wzo¬ rze 161, jak równiez w siarkowym zwiazku nukleofilowym* byly ochronione.Sposoby ochrony grup aminowych sa znane na przyklad z „Protcciive Groupe in Organie Chemistry", wydawca 45 J.T.W.McOmie, Pknum Press, London i New York, 1973.Na ogól, grupa ochraniajaca grupe aminowa powinna sie dawac usuwac, ale niejestto konieczne.Okreslenie atem chlorowca oznacza atem fluoru, chloru, brcmulubjcdu. 90 Okreslenie grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla oznacza grupe metoksylowa, etcksylowa, izopropoksylowa, n-butcksylcwa i pedebne.Okreslenie atom metalu alkalicznego oznacza korzystnie at 35 Przykladami grup o wzorze R3—C(=0)—NH—, sa takie grupy jak: formcmidewa, aoetamidewa, prepicnemi- dewa, butyranudowa, «-metylcprcp:onfmidewa, walcrami- dowa, o-metyle butyiamidowa, trojmetylcacctE midc wa, pen- tanckarbenamidew*, htksLnckarbcn*' midc wa, 3-chloroprc- 40 pionamidewa, 3-chlorobuty?amidcwa, 4-fluorobutyrami- dowa, 5-chlorcwakiEmldcwa, cyjaBcace(amidcwa, 2-cyja- noprop:onamidcwa, 3-cypnopropionaimdcwa, 4-cyjaao- butyramtdowa, hydraksy&cetamidcwa, 2-hydroksyiró* pionamidewa, 3-hydrcksybuCyramidcwa, p-nh*afr» 45 zylcksykaibcnylc^mincwa, lII-iz.-butcksykaibcnylo£«H»122 152 5 nowa, (2,2,2-trójchloroetoksy (karbonyloaminowa, 5- (2,5- -dwuchlorobenzamido) -5- karboksywal eramidowa, 5- -acetamido -5- kajboksywaleramidowa, 5-karbometoksy- -5- (2,4-dwuchlorobenzamido)waleramidowa, 5-karbo-n- -butoksy-5- (2,4-dwuchlorobenzamido)waleramidowa, 5- -karboksy -5- (2,4- dwuchlorobenzamido)waleramidowa, 5-(p- -propionamido -5- karboksywaleramidcwa, 5-(3-chloro- propionamido)-5- karboksywaleramidowa, 5-benzamido- -5-karboksywaleramidowa, 5-keto-5-karbeksywaleiami- dowa i 4-karboksybutyramidowa.PFzykladami grup o wzorze R*—C(=0)—NH—, wktórymR3oznacza grupeo wzorze 7, a moznacza liczbe 0 *a takie grupyjak fenyloacetamidowa, 2- (p-metylofenylq) acetamidowa, 2-(m-etylofenyloAcetamidowa, 2-(p-izo- propylofenylo)acetamidowa, 2-(o-metylofenylo)acetamido- wa, 2-(p-chlorofenyloAcetamidowa, 2- (p-bromofenylo) acetamidowa, 2- (2,4-dwuchlorofenylo)acetamidowa, 2- -(m-bromofenylo^acetamidowa, 2- (p-fluorofenyloace¬ tamidowa, 2- (o-fluorofenylojacetamidowa, 2- (3,4-dwu- hydroksyfenylo)acetamidowa, 2- (p-hydroksyfenylo)ace- tamidowa, 2-(m-hydroksyfenylo)acetamidowa, 2-(2,6- -dwum5toksyfenylo)acetamidowa, 2-(m-metoksyfenylo) acetamidowa, 2-(p-izopropok»yfenyk))acetairudowa, 2- - (m-etoksyfenyloAcetamidowa, 2-(p-meto)csyfenylo)aceta- midowa, 2-(3,4-dwumetoksyfcnylo)acetamidowa, 2- - (p-III-rz.butoksyfenylo)acetamidowal 2- [p- (acetamido- metylo)fenylo]acetamidowa, 2- [p- (III-rz.-butok»ykaibo- nyloaminomctylo)fenylo]acetamidowa, 2- [o-(Ill-rz.- buto- ksykarbonyloaminometylo)fenylo]acetamidowa, 2-(m- -butoksyfenyloAcetamidowa i 2-(3-chloro-4-metylcfeny- io)acetamidowa.Jesli w powyzszym wzorze m^la Z oznacza atom tlenu —O— przykladem takiej grupy jest grupa fenoksyaceta- midewa, 2- (p-metylofencksyAcetamidowa, 2-(m-etylo- fencksyAcetamidowa, 2- (p-izopropylefenoksyAcetamido¬ wa, 2-(o-metylofencksyAcetamidowa, 2-(p-chlorofe- noksy)acetamidowa, 2-(p-bromofenoksyAcetamidowa, 2-(2,4-dwuchlorofencksyAcetamidowa, 2- (m-bromefe- noksyAcetamidowa, 2- (p-fluorofenoksyAcetamidowa, 2-(o-fluorofenoksyAcetemidowa, 2- (2,6-dwumetoksy- fenoksyAcetamidów?., 2- (m-etoksyfenoksy)acetamidowa, 2-(p-metoksyfenoksyAcetamidcwa, 2- (3,4-dwumetoksy- fenoksy)acetamidowa, 2- (p-III-rz.-butcksyfencksyAceta¬ midowa, 2-(o-buteksyfencksyAcetamidowa, 2- (3-chloro- -4-metylofenoksyAcetamidowa, 2- (3-hydroksy-4-metylo- fenoksyAcetamidowa, 2-(o-chlorcfencksy)acete:midcwa, 2-(3-hydroksy -4- metylofenoksyAcetamidowa, 2-(o- -chlorofenoksyAcetamidcwa, 2- (p-izopropoksyfenoksy) acetamidowa, 2-[o- (acetamidometylo)fenoksy Jacetamido- wa i 2- [p - (Ill-rz.-batoksykarboynlcaminometylo)fenoksy] acetamidowa.W przypadku, gdy w powyzszym wzorze m=l a Z o- znacza atom siarki —S—, przykladem takich grup jest grupa 2-(fenylotioAcetamidowa, 2-(p-metylofenylotio) acetamidowa, 2-(m-etylofenylotioAcetamidcwa, 2-(p- -izopropylofenylotioAcetamidowa, 2- (c-metylofenylotio) acetamidowa, 2- (p-chlorofcnylotio) acetamidowa, 2- (p- -bromofenylotio)acetamidowa, 2- (2,4-dwuchlorofenyIotio) acetamidowa, 2- (m-bromofenylotio)acetamidcwa, 2- (p- -fluorofenylotioAcetamidowa, 2-(o-fluorofenylotio)aceta- midowa, 2- (3,4-dwuhydroksyfenylotio) acetamidowa, 2- - (p-hydroksyfenylotioAcetamidowa, 2- (m-hydroksyfeny- lotio)acetamidowa, 2- (2,6-dwumetoksyfenylotioAcetami¬ dowa, 2- (m-etoksyfenylotioAcetamidowa, 2- (p-metoksy- 6 fenylotioAcetamidowa, 2-(3,4-dwumetylofenylotioAce¬ tamidowa , 2- (p-lll-rz.-butoksyfenylotioAcetamidowa 2- (m-butoksyfenylotioAcetamidowa, 2-(3-chloro-4-mety- lofenylotioAcetamidowa, 2-(3,4-dwumetylofenylotioAce- 5 tamidowa, 2-(3,4-dwuchlorofenylotio) acetamidowa, 2- - (2,5-dwuchlorofenylctioAcetamidowa, 2- (3-fluoro-4- -chlorofenylotioAcetamidowa, 2- (3-chloro-4-fluorofeny- 1 otioAcetamidowa, 2-(2,6-dwufluorofenylotioAcetamido¬ wa, 2-(m-fluorofenylotioAcetamidowa, 2- [o- (acetamido- 10 metylo)fenylotio [acetamidowa i 2-[p-(III-rz.-butoksy- karbonyloamincmetylc)fenylctic]acetamidcwa.W przypadku, gdy R3 oznacza grupe o wzorze P— —CH(Q)—, przykladem grupy o wzorze R3—C(—0)— —NH— jest grupa mandelamidowa (fenylohydroksyaceta- 15 midowa), jej pochodna 0-formylowa i O-acetylowa, grupa 2-karboksy-2-fenyloacetamidcwa, grupa 2-sulfo- -2-fenyloacetamidowa, ochroniona 2-amino-2- fenyle acetamidowa, w której ochroniona grupa aminowa jest na przyklad grupa karbonyloaminowa, III-rz.-butoksy- 20 karbonyloaminowa, trójcWorcetoksykarbenylcaminowa lub p-nitrobenzyloksykarbonyloaminowa oraz grupa 2- -acyloamino-2-fenyloacetamidowa. Do grup tych naleza takze podstawione w pozycji 2 grupy 2-tienyloacetamidowa i 3-tienyloacetamidowa, to znaczy powyzsze grupy, w ktc- 35 rych grupa fenylowa jest wymieniona na grupe 2-tienylowa lub3-tienylowa. ; Przykladem powyzszych grup acetamidowyeh jest grupa mandeiamidowa(2 - hydroksy -2- fenyloacetamidowa), 2-hydroksy -2- (p-metylofcnylo)acetamidowa, 2-hydroksy- 30 -2-(p-hydroksyfenyloAcetamidowa, 2-hydroksy-2(m- -hydrolcsyfenyloAcetamidowa, 2-hydroksy-2- (p-metoksy- fenyloAcetamidowa, 2-hydroksy-2- (m-bromofenylo)ace¬ tamidowa, 2-hydroksy-2-(p-chlorofenyloAcetamidowa, 2- -hydrokay -2- (3- mctylo-4-fluorofenylo)acetamidowa, 35 2-hydroksy-2-(o-fluorofenylo)acetamidowa, 2-hydroksy- -2-(p-fluorofenylo)acetamidowa, 2-hydroksy-2- (p-izopro- pylofenyloAcetamidowa, 2-0-formylo-2-(3,4-dwumetylo- fenyloAcetamidowa, 2-0-formylo-2- (p-chlorofenylo)ace- tamidowa, 2-0-formylo-2- (m-izopropoksyfenylo)acetami- 40 dowa, 2-0-formylo-2-(m-bromofenyloAcetamidowa, 2-0- -formylo-2-fenyIoacetamidcwa, 2-0-formylo-2- (3,4-dwu- metoksyfenylo)acetamidowa, 2-0-acetylo-2-fenyloaceta- midowa, 2-0-acetylo-2-(p-hydroksyfenyloAcetamidowa, 2-hydroksy -2- [(p-acetamidometylo)fenylo [acetamidowa, 45 2,-0-formylo-2- (p- hydroksyfenylo)acetamidowa, 2-hy- droksy-2-(tienylc-2)acetamidowa, 2-hydroksy-2- (tienylo- -3Acetamidowa, 2-formyloksy-2-( tienylo ^Acetamido¬ wa, 2-acetoksy-2-(tienylo-2Acetamidowa, 2-formyloksy- -2- (tienyIo-3)acetamidowa, 2-acetoksy-2- (tienylo-3Aceta- 50 midowa, 2-(III-rz.-butoksykarbonylo) -2- fenyloacetami¬ dowa, 2- (2t2,2-trójchloroetoksykarbonylo)-2-(p-metylc- fenyloAcetamidowa, 2- (benzylcksykarbonylo)-2- (p-hyo- roksyfenyloAcetamidowa, 2-(III-rz.-butcksykarbonylo)-2- - (p-hydroksyfenyloAcetamidowa, 2- (p-nitrobenzyloksy-- 55 karbonylo)-2-(m-hydroksyfenyloAcetamidowa, 2-(p- -metoksybenzyloksykarbonylo) -2- (p- meteksyfenylo) acetamidowa, 2- (dwufenylometoksykarbcnylo)-2- (m- -bromofenyloAcetamidowa, 2- (III-rz.-butoksykarbonylo)- -2- (p-chlorofenyloAcetamidowa, 2-(2,2,2-trójchlorce- 60 toksykarbonylo)-2-(3-metylo-4-fluorofenylo) acetamidc- wa, 2- (benzyloksykarbonylo) -2- (o- fluorofenyloAceta¬ midowa, 2- (p-nitrobenzyloksykarbonylo)-2-(p-fluorofe- nyloAcetamidowa, 2- (p~metoksybenzyloksykarbonylo)-2- - (p-izopropylofenyloAcetamidowa, 2- (Ill-rz.-butoksy- 65 karbonylo) -2- (3,4-dwumetylofenylo)acetamidowa, 2-122 152 7 - (Ilf-rz.-butoksykarbonylo) -2- (m-izopropoksyfenylo)ace- tamidowa, 2-(dwufenylometoksykarbonylo) -2-(3,4-dwu- metoksyfenyIo)acetamidowa, 2- (Ill-rz.-butoksykarbony- lo))-2-[ p-(2,5- dwuchlorobenzamidometylo)fenylo]aceta- midowa, 2- (m-rz.-butoksykarbonylo)-2-(tienylo-2)ace- tamidowa, 2- (IU-rz.-butoksykarbonylo) -2- (tienylo-3)ace- tamidowa, 2-(sodooksysulfonylo)-2- fenyloacetamidowa, 2-(sodooksysulfonylo) -2- (p- metylofenylo)acetamidowa, 2-(potasooksysulfonyIo) -2- (p- hydroksyfenylo)acetami- dowa, 2-(litooksysulfónylo)-2- (m-hydroksyfenylo)aceta- midowa, 2-(sodooksysulfonylo) 2- (p- metoksyfenylo)ace- tamidowa, 2-(sodooksysulfonylo) -2- (m- bromofenylo)a- cetamidowa, 2- (sodooksysuIfonylo)-2- (p-chlorofenylo) acetamidowa, 2-(sodooksysulfonylo)-2- (3-metylo-4-fluo- rofenylo) acetamidowa, 2-sodooksysulfonylo)-2-(o-fluorc- fenylo)acetamidowa, 2-(sodooksysulfonylo)-2-(p-fluoro- feny!o)acetamidowa, 2-(sodooksysulfonylo)-2-(p-aceta- midometylofenylo)acetamidowa, 2- (sodooksysuTfcnylc) -2-(p-izopropylofenylo)acetamidowa, 2-(sodcoksysulfo- nylo)-2-{3,4- dwumetylofenylp)acetamidowa, 2-(sodooksy- sulfonylo)-2- (m- izopropoksyfenylo)acetainidowa, 2- (-sodooksysulfonylo)-2- (3,4- dwumetoksyfenylo)acetami- dowa, 2-(sodooksysulfonylo)-2- (tienylo-2)acetamidówa, 2-(potasooksysulfonylo -2- (tieny]o-3)acetamidowa, 2-(p- nitrobenzyloksykarbonyloamino) -2- fenyloacetami¬ dowa, 2-(III-rz.-butoksykarboksykarbonyloamino) -2- - (tienyIo-2)acetamidowa, 2- (benzyloksykarbonyloamino)- -2-(m-hydroksyfenylo)acetamidowa, 2-CH-tz. -butoksy- karbonyloamino) -2- (p-hydroksyfenylo)acetamidowa, 2- -ureido -2- fenyloacetamidowa, 2-ureido -2-(tienylo- -2)acetamidowa, 2-(3-amidyno-l- ureido) -2- fenyloace¬ tamidowa, 2-(3-metyloaminokarbonylo -1-ureido) -2- fenyloacetamidowa, 2- (3-dwumetyloaminokarbonylo- -3-metylo-l-ureido)-2- fenyloacetamidowa, 2-[N-(imi- dazolidynon -2- ylo -1- karbonylo)amino] -2-fenyloaceta¬ midowa, 2- [N-(3-metyloimidazolidynon -2- ylo -2-karbc- nylo)amino] -2-fenyloacetamidowa, 2- [N-(szesciowodorc- pirymidynon -2- ylo -1- karbonylo)amino [-2-fenyloaceta- midowa, 2-[N-(3-metyloszesciowodóropirymidynon-2- -ylo -1- karbonylo)amino [ -2- fenyloacetamidowa, 2- [N- (3- metanosulfonyloszesciowodoropiiymidynon- -2-ylo -1- karbonylo)amino [ -2- fenyloacetamidowa, 2-(3- -dwu-n-propyloaminokarbonylo-l-ureido) -2- fenyloaceta¬ midowa, 2- [(4-etylo -2,3- dwuketopiperazynylo-l)karbo- nyloamino [-2-fenyIoacetamidowa, 2- [(3-metylosulfonylo- -2-ketoimidazolidynylo -1) karbonyloammo]-2- fenyloace¬ tamidowa, 2- [(2-keto -4-imidazolinylo-l)karbonylcamino] - 2 - fenyloacetamidowa, 2- [(4-keto 4H - tiopiranylo - 3) karbonyIoamino[-2- fenyloacetamidowa, 2-(3-metylo-3- - (metylokarbonylo)ureido) -2- fenyloacetamidowa, 2-(3- -metylo -3- (cynamoiloureido)) -2- fenyloacetamidowa, 2-(3-metylo -3- (akryloiloureido)) -2-fenyloacetamidowa, 2-[(4- etylo -2,3- dwuketopiperazynylo- l)karbonyIoami- [ -2-tienyloacetamidowa, 2- [(4-etylo-2,3- dwuketopi¬ perazynylo -l)karbonyloamino [ -2- (p-hydroksyfenyloa¬ cetamidowa, 2- [(4-etylo -2,3-dwuketopiperazynylo-l)kar- bonyloamino [ -2-fenyloacetamidowa, 2- [(2-ketoimidazo- lidynylo-1 (karbonyloammo] -3- tienyloacetamidowa i 2- - [(2-keto -3- (metylosulfonylo) -4- imidazolinylo -l)karbo- nyloamino [ -2- (p- hydroksyfenylo)acetamidowa.Przykladem grup o wzorze R3—C(=0)—NH—, w któ¬ rym R3 oznacza grupe o wzorze 13 jest grupa 2-(hydroksy- imino) -2- fenyloacetamidowa, 2- (metoksyimino)-2- feny¬ loacetamidowa, 2-(acetoksyimino) -2- fenyloacetamidowa, 2- (hydroksyimino) -2-(tienylo-2)acetamidowa, 2-(hydro- 8 ksyimino) -2- (furylo 2-)acetamidowa, 2- (metoksyimino)- -2- (tienylo -3)acetamidowa, 2-(metoksyimino) ^-(fu¬ rylo -2)acetamidowa, 2-(metoksyimino) -2-(p-hydroksy- fenylo)acetamidowa, 2-(hydroksyimino) -2-[2-(2,2,2 - 5 trójcMorc*toksykarbonyIoainino)-4-tiazolilo] -acetamidowa (tautomeryczna z grupa 2- (hydroksyimino) -2- [ 2-(2,2,2- -trójchloroetoksykarbonyloimino) -4- tiazolinylo -4 [aceta¬ midowa), 2- (metoksyimino) -2- [2 - (p- nitrobenzyloksy- karbonyloamino) -4- tiazolilo]acetamidcwa (tautomerycz- lo na z grupa 2-(metoksyimino)-2- [2-(p-nitrobenzyloksy- karbonyloimino)-4-tiazolinylo-4]acetamidowa) oraz 2* -(metoksyimino) -2- (4- chlorofenylo)acetamidowa.Przykladem grup o wzorze R3—G(=0)—NH—, w któ¬ rym R* oznacza grupe o wzorze V—S(0)n—CH2— jest 15 grupa 2- (trójfluorometylotio)acetamidowa, 2-(metylo- sulfonylo)acetamidowa, 2-(cyjanometylotio)acetamidowar 2-(azydometylotio)acetamidowa, 2-(etylosulfonylo)ace- tamidowa, 2-(2,2,2- trójfluoroetylotio)aceU\midcwa, 2- -(metyIosulfinylo)acetamidowa i 2-(cyjanometylosulff^ 20 nylo)acetamidowa.Przykladem grupo wzorze R3—C (=0)—NH-, w którym R* oznacza grupe o wzorze Y—CH2—jest grupa 2-(tie- nylo-2)acetamidowa, 2-(tienylc-3)acetamidowa, 2-(fury- lo-2)acetamidowa, 2-(oksazolilo-2)acetemidcwa, 2-(tJazc- & lilo-2)acetamidowa, 2-(tetrazoliIo-l)acetamidcwa, 2- - (benzotriazolilo-l)acetamidcwa, 2- (cksazoli!o-2-tio) acetamidowa, 2-(tiazolilo-2-tio)acetamidcwa, 2-(l,2,3- -triazolilo -5-tio)acetamidowa, 2-(1,3,4 - triazolilo -2- -tio)acetamidowa, (1,3,4-tiadiazolilo -2-tio)acetamidowa, 30 2-(5-ochroniona amino-l,3,4-tiadiazolilo -2-tio)acetami- dowa, 2- (5- metylo-1,3,4 -tiadiazolilo -2-tio)acetamidcwa, 2- (1,2,4-tiadiazolilo-5-tio)acetamidcwa, 2-(3-metylc- -1,2,4- tiadiazolilo -5- tio)acetamidowa, 2-(1,2,5 -tiadia¬ zolilo -3- tio)acetamidcwa, 2-(1,3,4 - oksadiazolilo -2-tio) 35 acetamidowa, 2-(5-metylo- 1,3,4-oksadiazoliIo -2-tio acetamidowa, 2-(l-metylotetrazolilo -5- tio)acelamidow?, 2-(pirydylotio)acetamidcwa, 2- (4-cyjano-l,2,3-triazolilc- -l)acetamidowa, 2-(3-cyjano-l,2,4-triazolilo-l)acetami- dowa i 2-(2-ochroniona amino-4-tiazolilo)acetamidowa 40 tautomeryczna z 2-(2-imino-4-tiazolinylo-4)acetamidowa.Wiele z kwasów cefalosporanowych, stosowanych jako zwiazki wyjsciowe w sposobie wefdlug wynalazku, jest zwiazkami znanymi i wszystkie otrzymuje sie znanymi metodami, przy czym nalezy zwrócic uwage na „Cephalo- 45 sporins and Penicillins,, Chemistry and Biology", wydawca Edwin H. Flynn, Academic Press, New York, 1972, zwlasz¬ cza na rozdzial 3,4 i 15 oraz cytowane tam odnosniki a takze opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3914157 i Republiki Poludniowej Afryki nr 71/3229. 50 Kcrzystnymi, siarkowymi zwiazkami nukleofilowymi sa te zwiazki o wzorze R13—S—R14, w którym R13 oznacza grupe o wzorze 5.Do odpowiednich piecicczlonowych pierscieni hetero- aromatycznych o wzorze 5 nalezy piról, oksazol, izoksazol, 55 tiazol, izofazol, pirazol, imidazol, 1,2,3-cksadiazol, 1,2,4- -okradiazol, 1,2,5-oksadiazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,2,3- tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazcl, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, l,2,4-triazol,oksatriazolitetrazcl.Do odpowiednich pierscieni szescioczlonowych nalezy 60 pirydyna, pirydazyna, pirymidyna, pirazyna, 1,2,3-triazyna, 1,2,4-triazyna, 1,3,5-triazyna, 1,2,3,4-tetrazyna, i 1,2,4,5- -tetrazyna.Niektóre z heteroarylotioli, alkilotioli oraz fenylotioli o wzorze R»—S—R14, wystepuja w postaci tionów lub tau- 65 tomerycznych mieszanin tioli i ticnów. Przykladem jest122 152 9 2-metylo-l,3,4-tiadiazolotiol-5 wystepujacy w postaci tau- tomerówo wzorach 20i 21.Reakcja prowadzona sposobem wedlug wynalazku za¬ chodzi z wymienionymi grupami siarkowych zwiazków nukleofilowych, bezwzgledu na to czy wystepujaone w pos¬ taci tioli czytionów. Takwiec, w zakres wynalazku wchodzi proces prowadzony z zastosowaniem tilonów lub tautome- tów tiolowo-tionowych wyszczególnionych zwiazków.Heteroarylotiolemoga byc niepodstawionelub pods awio¬ ne jednym lub wiecej podstawnikami. Na ogól, rodzaj podstawnika nie ma zasadniczego znaczenia. Dla uzyskania najlepszych wyników pierwszo- lub drugorzedowa grupa aminowa powinna byc ochroniona. Jesli heteroarylotiol zawiera wiecej nizjedna grupe tiolowa, wówczas ta .z nich, która nie ulega reakcji, powinna byc ochroniona.Sposoby ochrony tioli sa znane z wyzej cytowanej pu¬ blikacji McOmie. Jesli grupy te sa ochronione, reakcja przebieganiezaleznie od rodzaju podstawnika.Korzystniejest unikac nadmiernie duzych podstawników.Korzystne sa, na ogól, te podstawniki, których ciezar czasteczkowy nie wynosi wiecej niz okolo 500. Wiekszosc podstawionych pierscieni heteroaromatycznych zawiera podstawniki o lacznym ciezarze czasteczkowym niniejszym niz okolo 250.Do odpowiednich podstawników nalezy grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupa alkenylowa o 2—4 atomach wegla, grupa alkinylowa o 2—4 atomach wegla, grupa cykloalkilowa o 5—6 atomach wegla, grupa benzylowa, fenyloetylowa, arylowa, taka jjak fenylowa, okreslona wy¬ lej podstawiona grupa fenylowa, atom chlorowca, grupa —CFj,=0, —OH, ochroniona grupa aminowa lub alkilo- aminowa o 1—4atomach wegla, grupa —COOH, —COOA2, —CONH2, ochroniona aminometylowa lub alkiloamino- metylowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, grupa —CH2SO3 — atom metalu alkalicznego, grupa — —CH2C OOH, —CH2COOA* lub—(CH2)2N (CHj)2.Przykladami siarkowych zwiazków nukleofilowych o wzorze R13 —S-R14 sa tiomoczniki takiejak allilotiomocznik, N,N'-dwu-n-butylotiomccznik, N,N'-dwu-III-rz.-butylo- tiomocznik, N,N'-dwucykloheksylotiomocznik, N,Nl- -dwuizopropylotiomccznik, N^-dwumetylotiomocznik, N-metylotiomocznik, N,N,N',N'-czteroetylotiomocznik, N,N,N',N'-czterometylotiomocznik, tiomocznik, N-fenylo- tiomocznik, N,N'-dwufenylotiomocznik i N,N-dwumetylo- tiomocznik,.Do siarkowych zwiazków nukleofilowych nalezy takze Jcwas tiobenzoesowy i alkinotiole takie jak motanotiol, etanotiol, propanotiol-1 lub -2, butanotiol-1 lub -2 i 2-metylopropanoticl-l.Reprezentatywnymi bonzenotiolami o wyzej podanym wzorze jest bsazenotiol, 4-b:omo-3-metylobenzenotiol, .p-bromobenzenotiol, p-chlorobenzenotiol, 2,5-dwuchloro- benzenotiol, 2,4-dwuchlorobenzenotiol, 4-fluorobenzeno- Jtiol, m- mstoksybenzenotiol, p-metoksybenzenotiol, p-nitro- benzenotiol i p-metylobsnzenotiol.Dalszymi przykladami siarkowych zwiazków nukleo¬ filowych sa heteroarylotiole takie jak pirolotiol-2, pira,- zolotiol-3, 2-metylopirazolotiol-3, 2-metyloimidazolotiol-4, imidazolotiol-2, oksazolotiol-4, izoksazolotiol-3, tiazolo- tiol-2, izotiazolotiol-3, l-metylo-l,2,3-triazolotiol-5, 1- -benzylo-l,2,3-triazolotiol-4, 2-metylo-l,2,3-triazolotiol-4 3,5-dwumetylo-l,2,3-triazolotiol-4, l,2,4-triazolotiol-3, 4- -metylo-l,2,4-triazolotiol-5, 3-metylo-l,2,4-triazolotiol-5, 3,4- dwumetylo- l,2,4-triazolotiol-5, 2-m3tylo-l,2,4-tria- zolotiol-5, 2-benzylo-l,2,4-triazolotiol-5, 2,3-dwumetylo- 10 l,2,4-triazolotiol-5, 4-metylo-3- (trójfluorometylo)-l,2,4- -triazolotioI-5, 3-karbamylo-4-metylo-l,2,4-triazolotiol-5, 3-(karboksymetylo) 4- metylo l,2,3-triazolotiol-5, 3- -(karboetoksymetylo) -4- metyIo-l,2,4-triazolotiol-5r 3- 5 -amino -4- metyIo-l,2,4-triazolotiol-5 z ochroniona grupa aminowa, 3-hydroksy-4- metylo - l,2,4-triazolotiol-5, 5-metylo - 1,2,3- oksadiazolotiol- 4, 1,2,4-oksadioazolo- tiol-3, 3-metylo-l,2,4-oksad.'azolotiol-5, 3-metylo-l,2,5- -oksad azolotiol-4, 2-metylo-l,3,4-oksadiazolotiol-5, 3- 10 metylo-l,2,4-tiadiazolotiol-5, 1,3,4-tiadiazolo iol-5, 2- -metylo-1,3,4- tiadiazolotiol-5, 2- (N-metyloacetamido)- -l,3,4-tiadiazolotTol-5, terrazolotiol-5, 1-metylotetrazolo- tiol-5, 1-benzylotetra :olot'ol-5, l-(karboksymetylo)tetrazo- lotiol-5, l-[(sodooksysulfonylo)metylo[tetrazolotiol-5, 1- 15 -(2-dwum5tyloaminootylo)tetrazolotiol-5, 1,2,3,4-oksatria- zolotiol-5, pirydynotiol-2, 1-tlenek pirydynotiolu-2, piry- dizynotiol-3, pirymtdynotiol-2, pirazynotiol-2, 1,2,3- triazynotiol-4, l,2,4-triazynotiol-3, 4,5-dwuwodoro-6- -hyd*oksy-4-metylo-5-keto-l,2,4-triazonotiol-3, 1,3,5-tria- 20 zynotiol-2, l,2,4,5-tetrazynotiol,-3, benzimidazolotiol-2, benzotiazolotiol-2, benzoksazolotiol-2 i tetrazolo (1,5-b) pirydazynotioI-6.Wiekszosc siarkowych zwiazków nukleofilowych, które stosuje sie w sposobie wedlug wynalazku jest zwiazkami 25 znanymi,a wszystkie mozna otrzymac znanymi sposobami.W przypadku hetoroarylotioli,na uwage zasluguja liczbne tomy ,,Heterocyciic Gompounds", wydawca Robert C.Elderfield, John Wiley and Sons, Inc., N.Y. oraz rózne tomy dotyczace poszczególnych ukladów heterocyklicz- 30 rych, wserii „The Chcmistry ofHeterocyclic Compounds", wydawca Weissberger i wspólpracownicy, John Wiley and Sons, N.Y.Warunkiem zasadniczym w sposobie wedlug wynalazku jest to , ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalnikuorganicz- 35 nym. Jednak rodzaj rozpuszczalnika nie ma podstawowego znaczenia, poniewaz duza ilosc rozpuszczalników organicz¬ nych dala zadowalajace wyniki. Stwierdzono, ze odpowied¬ nie sa na ogól takie grupy rozpuszczalników jek weglowo¬ dory alifatyczne i aromatyczne, alkohole, amidy, etery, 40 ketony, kwasy karboksylowe, estry kwasów karboksylo- wych, chlorowcoweglowodory, zwiazki nitrowe, nitryle i tioetery. Poniewaz niektóre nukleofile sa cieczami, nad¬ miar takiego reagenta moze sluzyc jako rozpuszczalnik.Rozpuszczalnik powinien byc obojetny, w tym znaczeniu, 45 ze nie moze reagowac z zadnym z reagentów.Do poszczególnych rozpuszczalników odpowiednich do prowadzenia reakcji nalezy pentan, cyklopentan, hek¬ san, heptan, oktan, benzen, toluen, o-, m- lub p-ksylen, kumen, mekytylen, p-cymer, penten-1, eter dwuetylowy, 50 eter butylowoetylowy, eter dwuamylowy, eter benzylowo- etylowy, aceton, keton metylowoetylowy, butanon-2, pentanon-3 keton metylowoizobutylowy cykloheksanon kwas octowy, kwas propionowy, kwas maslowy, kwas izo- maslowy kwas walerianowy,octan metylowy,octan etylowy, 55 octan propylowy, octan izopropylowy, propionian etylowy, octan butylowy, octan izobutylowy, octan Il-rz.-butylowy, octan amylowy, octan izoamylowy, izowalerian etylowy, benzoesan metylowy, octan benzylowy, maslan metylowy, weglan dwuetylowy, maleinian dwumetylowy, szczawian 60 dwuetylowy, dwuoctan glikolu etylenowego, malonian dwu¬ etylowy, fluorobenzen, chlorobenzen, bromobenzen, o-, m- lub p-fluorotoluen, o-, m- lub p-chlorotoluen, o-, m- lub p-bromotoluen, 2-chloroetan, 1- lub 2-chloropropan, 1- lub 2-chlorobutan, l-chloro-2-metylopropan, 1,2- lub 65 3-chloropentan, 1-chloronaftalen, chlorek metylenu, chlo-122 152 11 roform, czterochlorek wegla, 1,1-dwuchloroetan, 1,2-dwu- chloroetan, 1,1,1-trójchloroetan, 1,1,2-trójchloroetan, 1,1,2,2-czterochloroetan, o-, m- lub p-dwuchlorobenzen, nitrometan, nitroetan, 1- lub 2-nitropropan, nitro-benzen, acetonitryl, propionitryl, butyronitryl, izobutyronitryl, waleronitryl, benzonitryl i fenyloacetonitryl.Korzystnymi rozpuszczalnikami sa weglowodory takie jak benzen, toluen, o-, m- lub p-ksylen, kumeri i mezytylen.Dokorzystnychrozpuszczalników naleza takzechlorowco- weglowodory takie jak chloroetan, 1- lub 2-chloropropan, 1- lub 2-chlorobutan, chlorek izobutylowy, 1-, 2- lub 3- chloropentan, chlorek metylenu, chloroform, 1,2-dwuchlo- roetan, czterochlorek wegla, 1,1,1-trójchloroetan, 1,1,2- trójchloroetan, l,ljl,2,2-czterochloroetan, fluorobenzen, chlorobenzen, bromobenzen, o-, m- lub p-fluorotoluen, O", m- lub p-chlorotoluen, o-, m- lub p-bromotoluen, o-, m- lub p-dwuchlorobenzen.Korzystnymi rozpuszczalnikami sa równiez kwasy takie jak kwas oetowy, kwas propionowy, kwas maslowy, kwas izomaslowy i kwas walerianowy.Do korzystnych rozpuszczalników estrowych nalezy oc¬ tan metylowy, dwuoctan glikolu etylenowego, octan ety¬ lowy, octan propylowy, octan izopropylowy, octan butylo¬ wy, octan izobutylowy, octan II-rz.-butylowy, octan per*- tylowy, propionian etylowy,maslan metylowy, mf ówczan n-butylowy, weglan propylenowy i weglan etylenowy.Korzystnymi rozpuszczalnikami sa ponadto zwiazki nitrowe takie Jak nitrobenzen, nitrometan, nitroetan i nitropropan, nitryle takie jak acetonitryl, propionitryl, butylonittyl, izobutyronitryl, waleronitryl, benzonitryl i fenyloacetonitryl a takze ketony takiejak keton metylowo- etylowy i keton metylowoizobutylowy.Szczególnie korzystnym rozpuszczalnikiem jest aceto¬ nitryl, 1,2-dwuchloroetan, chlorek metylenu, propionitryl, nhrbmetan, nitroetan, kwas octowy, octan izopropylowy, octan butylowy i keton metylowoizobutylowy.Stosowane 3-(acyIoksymetylc)cefalcsporyny o ogólnym wzorze 16 zostaly okreslone jako kwasy. Przyjmuje sie, ze reakcji ulega kwas, poniewaz sole cefalcsporyny, sa, na ogól, nierozpuszczalne w rozpuszczalnikach organicznych.Wyjatkiem jest rozpuszczalnosc soli cefalosporyn w kwa¬ sach karboksylowych takich jak kwas octowy. Reakcje mozna wiec przeprowadzic rozpuszczajac sól 3-(acyloksy- metylo)cefalosporyny, taka jak sól metalu alkalicznego, w kwasie karboksylowym,.Niezaleznie od rodzaju rozpuszczalnika, konieczne jest aby prowadzic proces w warunkach zasadniczo bezwod¬ nych. Mieszanina reakcyjna powinna, na ogól zawierac mniej niz 5 % wody, korzystnie mniej niz 1 j£ wody, przy czym korzystniej jest aby ilosc wody wynosila mniej niz 0,5 %. Jesli handlowe zwiazki wyjsciowe i rozpuszczalniki nie sa dostatecznie bezwodne, wode mozna usuwac zna¬ nymi sposobami takimi jak destylacja azeotropowa oraz za pomoca srodków suszacych takich jak tlenek glinu, zel krzemionkowy, bezwodny siarczan wapnia i podobne.Reakcja przebiega w szerokim zakresie temperatur.Na ogól prowadzi sie ja w temperaturze 50—140°C, ale lepsze wyniki zwykle osiaga sie w temperaturze 70—120°C.Reakcje mozna prowadzic pod zwiekszonym cisnieniem, ale nie obserwuje sie przy tym zadnych korzysci. Dlatego tez, korzystnie, stosuje sie zwykle cisnienie atmosferyczne ze wzgledu na uproszczenie procesu.Ilosci reagentów nie sa krytyczne. Na ogól, korzystny jest nadmiarsiarkowego zwiazku nukleofilowego wynoszacy 1,0—5,0 równowazników molowych tego zwiazku na jeden 12 równowaznik molowy 3-(acyloksymetylo)cefalcsporyny.Sposób wedlug wynalazku stosuje sie zwlaszcza do wprowadzenia w pozycje 3 cefalosporyny nastepujacych grup heteroarylotio: 5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo -2- tio, 5 1-metylo -lH-tetrazoliIo-5- tio, 1-karboksymetylo-lH- -tetrazolilo-5-tio, 4-metylo-6-hydroksy-5-keto-l,2,4-tria- zynylo-3-tio, l-metylo-l,3,4-triazolilo-2-tio, 2-metylc- -1,3,4-triazolilo-5-tio, 1,2-dwumetylo-l,3,4-triazolilo-5- -tio, 3-metylo-l,3,4-triazolilo-5-tio, 2,3-dwumetylo- 10 -l,3,4-triazolilo-5-tio, l-metylo-2-trójfluorometylo-l,3,4- -triazoIilo-5-tio, l-metylo-2-karbonamido-l ,3,4-triazoli!o~ -5-tio, l-metylo-2-karboksymetylo-l,3,4-triazoli!o-5-tio, l-metylo-2-karboalkoksy-1,3,4- triazolilo-5-tio, 1-metylo- -2-(ochroniona aminometylo)-l,3,4-triazolilo-5-tfo, 1- 15 metylo-2-(ochroniona amino)- l,3,4-triazolilo-5-tio, 1- -metylo-2-hydroksy-l,3,4-triazoliIo-5-tio, lH-tetrazolilc- -5-tio, 1- (2-dwumetyloaininoetylo)-lH-tetrazolilo*5-tio, l-(sulfometylo)-lH-tetrazolilo-5-tio, jej sól z metalem alkalicznym, 5-metylc-l,3,4-oksadiazolilo-2-tio, 1,3,4- 20 -tiadiazolilo-2-tio, 3-metylo-l,2,4-tiad:azolilo-5-tio i 2- - (ochroniona aminometylo)-l,3,4-tiadiazolilo-5-tio.Do waznych znanych cefalosporyn o wzorze 1, które mozna wytwarzac na drodze syntezy sposobem wedlug wynalazku,nalezy cefamandol o wzorze 22,formylocefaman- 25 doi celazafluT o wzorze 26, SCE-963 o wzorze 27, BLS-786 o wzorze 28, CS -1170o wzorze 29, SQ-67590 o wzorze 30, SKF-75073 o wzorze 31, BBS-226o wzorze 32 i SQ-14359 o wzorze 33. 30 Produkty procesu prowadzonego sposobem wedlug wy¬ nalazku, ich odblokowane pochodne i farmakologicznie do¬ puszczalne sole znajduja zastosowanie w zwalczaniu zaka¬ zen u ssaków cieplokrwistych, przy podaniu pozajelito¬ wym w dawce nietoksycznej, wynoszacej 10—500 mg/kg 35 ciezaru ciala. Preparaty zawierajace aktywne zwiazki spo¬ rzadza sie w znany sposób.Podane przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Wytwarzanie kwasu 3-[(1-metylo-lH- tetrazolilo-5)-tiometylo] -7- [2- (tienylo-2 (acetamido] - 40 cefemo-3-karboksyIowego-4 w acetonitrylu.Do 25 mlacetonitrylu umieszczonego wkolbie zaopatrzo¬ nej w chlodnice z rurka, zawierajaca w charakterze srodka suszacego bezwodny siarczan wapniowy sprzedawany pod nazwa firmowa Drierite, dodaje sie 2,2 g (5,5 milimola) 45 kwasu 7-[2-(tienylo-2)acetamido[-cefalosporanowego i 1,0 g (8,6 milimola)l-metylo-lH-tetrazolotiolu-5. Ca¬ losc miesza sie i ogrzewa w temperaturze wrzenia, kontrolu¬ jac przebieg reakcji za pomoca chromatografii cienkowarst¬ wowej. Po 90 minutach ogrzewania chromatografia wy- 50 kazuje obecnosc okolo 2/3 wyjsciowego kwasu cefalcspora- nowego i 1/3 zadanego produktu. Po uplywie trzech godzin chromatografia wykazuje obecnosc okolo 1/3 wyj¬ sciowego kwasu cefalcsporancwego i 2/3 produktu. Po uplywie 6 godzin, zgodnie z wynikami chromatograficz- 55 nymi, reakcja dobiega praktycznie do kcnca i wtedy mie¬ szanine ochladza sie do temperatury pokojowej i pozestawia na noc. Rozpuszczalnik odparowuje sie na wyparce obroto¬ wej i pozostaloscokonsystencji piany rozpuszcza sie w 10 ml etanolu. Po wkropleniu 1 ml roztworu dwucykloheksylo- 60 aminy w 10 ml etanolu wypada osad soli dwucykloheksylo- amoniowej, produktu, który odsacza sie po 15 minutach mieszania. Produkt ten przemywa sie 15 ml etanolu i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°Cy w ciagu 2 godzin. Otrzymuje sie 2,50 g (76,1 %} produktu 65 o temperaturze topnienia 183—184°C (zrozkladem).122 152 13 Widma PMR i IRorazchromatografia cienkowarstwowa daja wyniki identyczne jak dla oryginalnej próbki produktu otrzymanego dotychczasowa metoda przez podstawienie w srodowisku wodnym. Widmo PMR (DMSO-cUM: 3,52(mA2—CHO. 3,76(s,2,CH2CONH—), 3,92 (s,3, —CHi w tetrazolu), 4,35 (s, 2,3—CH2S), 5,00 (d, 1, Q—Hf J=5Hz), 5,55)q, 1, Ci—H, J=5Hz, J=»9Hz), 6,95(d, 2, 3 i 4-^1 z tiofenu, J=3Hz), 7,35(t, 1,5—H z tiofenu, J-3Hz) i 8,75 (d, 1,—CH2CONH—, J=9Hz).Przyklad II. Wytwarzanie kwasu 3-[(l-metylo- lH-tetrazolilo-5)tiometylo] - 7 - [2 - (tienylo-2acetamido] - cefemo-3-karboksylowego-4 w acetonitrylu. 4,0 g (10 milimoli) kwasu 7- [2-(uenylo-2)acetamido] - cefalosporanowego i 5,8 g (50 milimoli) 1-metylo-lH- tetrazolotiolu-5ogrzewasie w temperaturze wrzenia w 50 ml bezwodnego acetonitrylu (przechowywanego nad zywica zawierajaca bezwodny kwas sulfonowy, sprzedawana pod nazwafirmowa Amberlit 15), prowadzac reakcje w bezwod¬ nejatmosferze, w ciagu 8 i 3/4 godzin. Kontrola za pomoca chromatografii cienkowarstwowej wykazuje, ze reakcja zachodzi prawie calkowicie po uplywie 8 i 3/4 godziny.Rozpuszczalnik odparowuje sie i pozostalosc dodaje do 125 ml cfrnolu. Po podaniu roztworu 6 ml dwucyklo- heksyloaminy w 75 mlelanplu produkt wytraca sie w pos¬ taci soli dwucykkmHttyloamomp prze- myciu i wysuszeniu otrzymuje sie 4,50 g produktu;^wydaj¬ nosc71,0%) WidmaIR i PMR oraz chromitografia cienkowarstwowa wykazuja, ze produktjest identyczny 2 autentyczna próbka produktu otrzymanego metoda podstawiania w srodowisku wodnym. Widmo PMR jest takie same jajk dla produktu X przyklada I.Przyklad III. Wytwarzanie kwasu 3-[(l-metylo- lH-tetrazolilo-5)tlometylo] -7- [2 -(tienylo -2)acetamido] cefemo -3- karboksylowego-4 w 1,2-dwuchloroetanie. 2,0 g (5 milimoli) kwasu 7- [2-(tienylo-2)acetamido] - -cefalosporanowego i 1,2 g (10 milimoli) 1-metylo-lH-te- trazolotiolu-5 w 25 ml 1,2-dwuchloroetanu, ogrzewa sie w temperaturze wrzenia, w bezwodnej atmosferze, w ciagu 5,5 godzin. Rozpuszczalnik usuwa sie za pomoca wyparki obrotowej a do pozostalosci rozpuszczonej w 25 ml etanolu wkrapla sie roztwór 2 ml dwucykloheksylcaminy w 25 ml etanolu. Produkt krystalizuje w postaci soli dwucyklohek- syloamoniowej. Calosc miesza sie w ciagu 20 minut w tem¬ peraturze pokojowej, po czym saczy, przemywa osad 25 ml etanolu i suszy w temperaturze 40°C, pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 2,34 g (73,8%) kremowego osadu.Widma IR i PMR sa takie samejak dla próbki otrzymanej przez podstawienie w srodowisku wodnym. Widmo PMR jest takiesamejak dla produktu z przykladu I.Przyklad IV. Wytwarzanie kwasu 3- [1-metylo- lH-tetrazolilo-5)tiometylo] -7-aminocefemo -3- karboksylo¬ wego-4w 1,2-dwuchloroetanie. 3,0 g (10 milimoli) kwasu 7-formamidocefalosporano¬ wego i 2,4 g (20 milimoli) l-metylo-lH-tetrazolotiolu-5 miesza sie i ogrzewa w ciagu 7 godzin w temperaturze wrzenia, w 50 ml 1,2-dwuchloroetanu. Mieszanine ochladza sie do temperatury pokojowej i pozostawia w tej tempera¬ turze w ciagu nocy. Wytraca sie czerwony gumowaty osad.Z produktu usuwa sie grupe 7-formylowa w nastepujacy sposób. Rozpuszczalnik odparowuje sie za pomoca wyparki obrotowej i pozostalosc rozpuszcza sie w 25 ml metanolu i 2,8 ml stezonego kwasu solnego i pozostawia na noc w temperaturze pokojowej. Roztwór rozciencza sie do 50 ml 14 woda i wartosc pH, poczatkowo wynoszaca 0,9, podnosi sie do 3,6, wkraplajac trójetyloamine. Otrzymane ja&nozólto krysztaly odsacza sie, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 2,10 g (64%) produktu. 5 Widmo PMRjest identycznejak dla produktu otrzymane¬ go droga podstawienia w srodowisku wodnym. Widmo PMR (D20, NaHC03)<5:3,65 (q, 2,2—CH2, Jab=16,5Hz), 4,08) (s, 3, —CH3 w tetrazolu), 4,16 (q, 2, 3—CH2S—, Jab=12,5Hz), 5,05 (d, 1, C«—H, J=5Hz) i 5,45 (d, 1, 10 Ci—H,J=5Hz).Przyklad V. Wytwarzanie kwasu 3-[(1-metyIo-lH- tetraiohlo-5)tiometylo] -7- [2- (tienylo-2)acetamido] -ce- femo-3-kai?boksylowego-4 w octanie izopropylowym. 2,0 g (5 milimoli) kwasu 7-[2-(tienylo-2)acetarnido] - 15 cefalosporanowego i 1,2 g (10 milimoli) 1-metylo-lH- tetrazolotioIu-5 ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w 25 ml octanu izopropylowego, podczas mieszania w ciagu 23 godzin. Mieszanine re.kcyjna ochladza sie do temperatury pokojowej. Chromatografia cienkowarstwowa wykazuje, ze 20 pozostalo nieco wyjsciowego kwasu cefalosporanowego.Jasnokremowy osad odsacza sie, przemywa octanem izo¬ propylowym i suszy. Otrzymuje sie 1,60 g (70,8%) pro¬ duktu.Widmo PMR potwierdza identycznosc produktu i wy- as kunfcobebm&jaakei mz 1 % wyjsciowego kwasu cefalo- sfomottoi* Widmo FMR (DMSO-d*)*: 3,72(s, 2, 2— ~CHaX 3*0(* 2, -^OLCONH-), 3,99& 3* -CH, z tetrazolu), 4,30 2,3^Clk—S~), 5,10 (d, 1, C«—H, J-5Hz), 5,70(q, 1, Cr-«, J«5Hz, J=8Hz), 6,92(d, 2, 30 3— i 4-^H z tiofenu, J«3Hz), 735 (t, 1, 5—H z tiofenu, J ~3Hz) i 8,78 (d, 1, —CHiCONH—,J-8Hz).Przyklad VI. Wytwarzaniekwasu3-[(l-metylo*lH- t3trazolilo-5)uometylo] -7- [2- (tienylo-2 (aortamido] * cefemo-3- karboksylowego-4 w propionitrylu. 35 2,0 g (5 milimoli) kwasu 7- [2-(tienylo-2)acetamidol -ce¬ falosporanowego i 1,2 g (10 milimoli) 1-metylo-lH-tetra- zolotiolu-5 w 25 ml bezwodnego propionitrylu, ogrzewa sie w temperaturze wrzenia (97 °C), az do stwierdzenia metoda chromatografii cienkowarstwowej calkowitego za- 40 niku wyjsc owego kwasu cefalosporanowego, co trwa 4,5 godziny. Mieszanine reakcyjna ochladza sie do tempera¬ tury pokojowej i odparowuje rozpuszczalnik za pomoca wypaiki obrotowej (nieco produktu zostalo przy tym stra¬ cone na skutek porwania roztworu). Pozostalosc rozpuszcza 45 sie w 35 ml cieplego etanolu i dodaje roztwór 2 ml dwu- cykloheksyloaminy w 10 ml etanolu. Wytraca sie osad soli dwucykloheksyloamoniowej. Calosc miesza sie w ciagu 10 minut w temperaturze pokojowej, saczy, przemywa osad etanolem i suszy. Otrzymuje sie 1,24 g (39,0%) 50 produktu, bez produktu straconego w wyparce obrotowej.Widmo PMRjest identycznejak dla produktuz przykladu I.Przyklad VII. Wytwarzanie kwasu 3-[1-metylo- lH-tetrazolilo-5)tiometylo ] -7- [2-(tienylo-2)acetamido]- cefemo-3-karboksylowego 4 w acetonitrylu z dodatkiem 55 dwuwodorofosforanu 3,5-dwuchlorofenylu. 2,0 g (5 milimoli) kwasu 7- [2-(tienylo-2)acetamido] -ce¬ falosporanowego, 0,87 & (7,5 milimola) 1-metylo-lH- tetrazolotiolu-5 i dwuwodorofosforanu 3,5-dwuchlorofe¬ nylu (0,122 g 0,5 milimola), ogrzewa sie w ciagu nocy (0 w 25 ml bezwodnego acetonitrylu, w temperaturze okolo 70°C. Rozpuszczalnik odparowuje sie w wyparce obrotowej do objetosci okolo 8—10 ml, i zaczyna wtedy krystalizowac produkt. Calosc miesza sie w ciagu pól godziny a nastepnie wkrapla sie w ciagu pól godziny 25 ml octanu izornopylo- 65 wego, co wywoluje dalsza krystalizacje. Po pól godzinie122 152 15 dodatkowego mieszania osad odsacza sie, przemywa octa¬ nem izopropylowym i suszy. Otrzymuje sie 0,98 g (43,4%) produktu, którego widmo PMRjest identyczne z widmem produktu z przykladu V.P r 2 y k l a d VIII. Wytwarzanie kwasu 3- [(lH-tetra- zolilo-5)tiómetylo] -7- [2-(tienylo-2)acetamido]-cefemo- 3*karboksylowego-4w kwasie octowym.Do 25 ml kwasu octowego lodowatego dodaje sie 2,0 g (5milimoli) kwasu 7- [2-(tienylo-2)acetamido] -cefalospo- ranowego i 0,87 g (7,5 milimola) 1-metylo-lH-tetrazolo- tiolu-5. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury 60°C i po¬ zostawia w tej temperaturze wciagu jednej godziny. Za pomoca chromatografii cienkowarstwowej stwierdza sie obecnosc tylko siadów produktu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 5 godzin w temperaturze 80 °C, nastep¬ nie pozostawia na noc i odsacza produkt, przemywa go kwasem octowym i suszy. Otrzymuje sie 0,71 g (31%) produktu, którego widmo PMR jest identyczne z widmem produktu z przykladu V.Przyklad IX. Wytwarzanie kwasu 3-[(4,5-dwu- wodoro -c% hydroksy -4- metylo -5-keto -1,2,4-triazynylo- 3)tiometylo] -7- [2- (tienylo -2)acetamido] -cefemo -3- kar¬ boksylowego- w acetonitrylu.Do 25 ml bezwodnego acetonitrylu, umieszczonego w kolbie reakcyjnej zanurzonej w lazni olejowej o tempera¬ turze S4—85 °C, dodaje sie 2,0 g (5 milimoli) kwasu 7-[2-(tienylo -2)acetamido] -cefalosporanowego i 1,2 g (7,5 milimola) 4,5-dwuwodoro-6-hydroksy-4-metylo-5- keto-l,2,4-triazynotiolu-3. Kolbe zaopatruje sie w chlodnice z rurka zawierajaca jako suszacy bezwodny siarczan wapniowy, sprzedawany pod nazwa firmowa Drierit.Calosc miesza sie lagodnie za pomoca mieszadla magne¬ tycznego w ciagu 16 godzin, w podanych wyzej warunkach.Z goracego roztworu krystalizuje produkt. Mieszanine ochladza sie do temperatury pokojowej, saczy, przemywa osad aceto&itrylem i acetonem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 1,81 g (72,6 %) produktu w po¬ staci bialawych krysztalów o temperaturzetopnienia 161 °C (zrozkladem). Z przesaczu po przetrzymywaniu wypada druga porcja krysztalów. Po odsaczeniu, przemyciu aceto- nitrylem i wysuszeniu, otrzymuje sie 0,26 g (10,5%) pro¬ duktu równiez o temperaturze topnienia 161°C (z rozkla¬ dem). Calkowita wydajnosc wynosi wiec 83,1 %.Przyklad X. Wytwarzanie kwasu 3-[(5-metylo- lr3,4-oksadiazolilo-2)tiometylo] -7- [2-(tienylo -2)aceta- mido] -cefemo -3-karboksylowego-4 w 1,2-dwuchloroeta- nie.Mieszanine 2,0 g (6 milimoli) kwasu 7- [2- (tienylo-2) acetamido [-cefalosporanowego i 0,87 g (7,5 milimola) 5-metylo-l,3,4-ok$adiazolotfolu-2 w 25 ml 1,2-dwuchIoro- etanu umieszcza sie w kolbie zaopatrzonej w mieszadlo magnetyczne i chlodnice z rurka zawierajaca jako srodek suszacy bezwodny siarczan wapniowy, sprzedawany pod nazwa firmowa Drierit. Kolbe zanurza sie na 8 godzin w lazni olejowej w temperaturze 84—85°C, przy czym o- ziebia w ciagu dwóch dni. Czesc produktu wykrystalizowuje i odsacza sie ja, przemywa 1,2-dwuchloroetanem i suszy, otrzymujac 1,10g (48,7 %) produktu. Produktrozpuszcza sie w 15 mlacetonu i saczy dla usuniecia czesci nierozpuszczal¬ nych. Nastepnie wkrapla sie 75 ml zdemineralizowanej wody i wytracony produkt odsacza i suszy. Otrzymuje sie 0,61 g produktu o tempraturze topnienia powyzej 114°C (z rozkladem). Po odparowaniu przesaczu otrzymuje sie 0,23 g mieszaniny produktu i obu zwiazków wyjsciowych. 16 Przyklad XI. Wytwarzanie kwasu 3-[(l-metylo- lH-tetrazoliIo-5)tiometylo] -7- [2-(tienylo-2 (acetamido] - cefemo-3-karboksylowego-4 w nitrometanie.Do 25 ml bezwodnego nitrometanu dodaje sie 2,0 g 5 (5 milimoli) kwasu 7- [2- (tienylo-2)acetamido] -cefalospo¬ ranowego i 0,87 g (7,5 milimola) 1-metylo-lH-tetrazolo- tiolu-5. Kolbe zanurza sie na okres 4,5 godzin w lazni ole¬ jowej o temperaturze 100—101 °C, a nastepnie ochladza do temperatury pokojowej. Chromatografia cienkowarst- 10 wowa wykazuje, ze reakcjazaszlacalkowicie.Rozpuszczalnik odparowuje sie w wyparce obrotowej i pozostaloscrozpusz¬ cza w 75 ml cieplego octanu etylu. Roztwór przesacza sie dla usuniecia malej ilosci czesci nierozpuszczonych, a nastepnie ekstrahuje dwoma porcjami po 25 ml 5 % roz- 15 tworu wodnego wodoroweglanu sodowego. Do polaczonych ekstraktów dodaje sie 50 ml octanu etylu i zakwasza do pH okolo 1,0 70% roztworem wodnym kwasu metanosul- fonowego. Warstwe octanowa oddziela sie a wodna ekstrahuje 25 mloctanu etylu. Polaczone warstwyoctanowe 20 suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym i zateza do 25 ml, stosujac wyparke obrotowa. Po wkropleniu 50 ml eteru dwuetylowego krystalizuje produkt, który odsacza sie, przemywa eterem dwuetylowym i suszy.Otrzymuje sie 1,27 g (56,2%) kremowego krystalicznego 25 produktu o temperaturze topnienia 156—159 CC (zroz- kladem).Tozsamosc produktu potwierdza sie za pomoca PMR.Przyklad XII. Wytwarzanie kwasu 3-[(l-metylo- lH-tetrazolilo -5)tiometyloJ -7- [2-(tienylo^2)acetamidó]- 30 cefemo-3-karboksylowego-4 w chlorku metylenu.Mieszanine 11,9 g (30 milimoli) kwasu 7- [2-2-(tienylo- 2)acetamido] -cefalosporanowego i 7,0 g (60 milimoli l-metylo-lH-tetrazolotiolu-5 w 300 ml chlorku metylenu stabilizowanego cykloheksanem umieszcza sie w kwaso- 35 odpornym autoklawie o pojemnosci 1 litr, zaopatrzonym w grzejnik. Calosc miesza sie i ogrzewa w temperatui ze 83—86°C w ciagu 16 godzin, pod cisnieniem ckolo 2,952 -102 kPa. Nastepnie mieszanine ochladza sie do tem¬ peratury pokojowej. Chromatografia cienkowarstwowa 40 wykazuje konwersje do produktu, ze sladami tylko wyjscio¬ wego kwasu cefalosporanowego. Mieszanine pozestawia sie w temperaturze pokojowej do krystalizacji. Po zatezeniu do objetosci okolo 200 ml osad odsacza sie i przemywa chlorkiem metylenu. Otrzymuje sie 7,37 g (54,3%) bia- 45 lego krystalicznego osadu o temperaturze topnienia 163,5— —164CC (z rozkladem). Przesacz rozciencza sie 100 ml eteru etylowego, odsacza wytracony osad, przemywa go eterem etylowym i suszy. Otrzymuje sie druga porcje 1,40 g (10,3%) produktu w postacijasnozóltych krysztalów. 50 Trzeciaporcje 1,18 g (8,7 %) otrzymuje sie po rozcienczeniu przesaczu octanem izopropylu. Calkowita wydajnosc wy¬ nosi wiec 73,3%.Przyklad XIII. Wytwarzanie kwasu 3-[(l-metylo- lH-tetrazolilo-5)tiometylc] -7- [2 - (tienylo-2 (acetamido]- 55 cefemo-3-karboksylowego-4 w fluorobenzenie.Mieszanine 2,0 g (5,04 milimola) kwasu 7- [2- (tienylo- 2)acetamido] cefalosporancwego i 1,2 g (10 milimoli) 1- metylo -1H- tetrazolotiolu-5 w 75 ml fluorobenzenu (temperatura wrzenia 85,1 °C), miesza sie w kolbie zaopa- 60 trzonej w chlodnice z rurka zawierajaca jako srodek susza¬ cy bezwodny siarczan wapniowy, sprzedawany pod nazwa firmowa Drierite. Calosc ogrzewa sie do temperatuiy wrzenia i sledzi przebieg reakcji za pomoca chromatografii cienkowarstwowej, stosujac uklad octan etylu-kwas octowy 65 7:1. Mieszanina pozostaje heterogeniczna a reakcja prakty-122 152 17 -cznie konczy sie po uplywie 72 godzin. Mieszanine re¬ akcyjna ochladza sie do temperatury pokojowej, po czym odsacza wytracony produkt, przemywa go fluorobenzenem isuszy w temperaturze40°C, pod zmniejszonymcisnieniem, w ciagu pieciu godzin. Otrzymuje sie 2,13 g (93,4%) pro- 5 duktu w postaci kremowych krysztalów o temperaturze topnienia 161—162°C (z rozkladem).Tozsamoscproduktupotwierdzasieza pomoca PMR.Przyklad XIV. Wytwarzanie kwasu 3-[(l-m3tylo- lH-tetrazolilo-5)tiometyio] -7- [2-(tienylo-2)icetamido]- 10 -cefemo-3-karboksylowego-4 wtiofenie.Mieszanine 2,0 g (5milimoli) kwasu 7- [2- (tienylo-2) acetamido]-cefalosporanowego i 0,87 g (7,5 milimola) l-metylc~lH-tetrazolotiolu-5, ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w 25 ml tiofenu, w ciagu 7 godzin. W tym czasie 15 .krystalizuje produkt. Mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury pokojowej, miesza w ciagu 30 minut dla za¬ konczenia krystalizacji, po czym odsacza osad, przemywa 0,5 mltiofenu i suszy pod zmniejszonym cisnieniem wciagu 2 godzin. Otrzymuje sie 1,82 g (80,2 %) produktu w postaci 20 bialych krysztalów o temperaturze topnienia 162—163 °C (zrozkladem). Chromatografia cienkowarstwowa wykazuje w przesaczu obecnosc dodatkowejilosci produktu.Przyklad XV. Wytwarzanie kwasu 3-[(5-metylo- l,3,4-tiadiazc4ilo-2)tiomctylo] -7-[lH-ietrazoiilo-l)ace- 25 tamido]-cefcmo-3-karboksylowego-4w acetonitrylu.Mieszanine 0,76 g (2 mOimole) kwasu 7- [2-(lH-*etrazo- lilo)acetamido[-cefalosporanowego i 0,33 g (2,5 mUimola) 5-mstylo-l,3,4-tiadiazolotiolu-2 ogrzewa sie w tempera¬ turze wrzenia w 10 ml czystego acetonitrylu, w ciagu 30 dwóch godzin i czterdziestu minut. Produkt w tym czasie krystalizuje. Mieszanine reakcyjna ochladza sie w lazni lodowej i odsacza produkt, przemywa 3 ml acetonitrylu i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, w temperaturze 40°C. Otrzymuje sie 0,61 g (67%) produktu, którego 35 tozsamosc potwierdza sie za pomoca PMR.Widmo PMRc: 2,68 (s, 3, —CH3 z tetrazolu), 3,72(s, 2, 2—CH2), 4,40 (q, 2, 3—CH2S—, Jab= 13 Hz), 5,12(d, 1, C6—H, J=5Hz), 5,38(s, 2, — CH2CONH—), 5,72(q, 1, C7—H,J=5Hz,J=9Hz), 9,00(s,l,5—H z tiofenu) 40 4 9,17 (d, 1, —CH2CONH—).Przyklad XVI. Wytwarzanie kwasu 3- [(1-metylo- lH-tetrazolilo-5)tiometylo] -7- (2-formylooksy -2- fenylo- acetamido)-cefemo -3-karboksylowego-4 w 1,2 -dwuchloro- etanie. 45 Do 25 ml 1,2-dwuchloroetanu dodaje sie 2,17 g (5 mili- moli) kwasu 7-(2-formylooksy -2r fenyloacetamido)-cefalo- sporanowegoi 0,87 g (7,5 milimola) 1-metylo-lH-tetrazolo- tiolu-5. Calosc ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu szesciu godzin, pobierajac próbki na chromltografie cienko- 50 warstwowa w 3 i 6 godzinie. Mieszanine ogrzewa sie dodat¬ kowo w ciagujednej godziny i pozostawia na noc do ochlod- niecia. Odparowuje sie rozpuszczalnik i do pozostalosci dodaje sie eteru dwuetylowego, w wyniku czego powstaje gumowaty, zestalajacy sie nastepnie osad. Po odsaczeniu, 55 przemyciu eterem dwuetylowym i wysuszeniu otrzymuje sie 1,90 g (77,0%) produktu.Widmo PMR (DMSO-d6)<$: 3,52(s, 2,2—CH2) 3,88 (s, 3, —CH3 z tetrazolu), 4,10(s,2,3—CH2S—), 4,92(d, 1, C6—H), 5,62(q, 1, C7—H, J=5Hz, J=9Hz), 6,06(s,l, eo —CHCONH—), 7,26(s, 5, protony fenylowe) i 8,28 (s, 1, —OC( =0)H).Przyklad XVII. Wytwarzanie kwasu 3- [ (l-metylo- lH-tetrazolilo-5)tiometylo] -7- [5- karboksy -5- (2,5- dwuchlorobenzamido)- waleramido] -cefemo-3- karbo- & 18 ksylowego-4 w acetonitrylu (A) i 1,2 -dwuchloroetanie{B).A) Mieszanine 2,9 g (5 milimoli) kwasu 7-[5-karboksy- 5- (2,4-dwuchlorobenzamido)waleramido] -cefalosporano¬ wego i 1,2 g (10 milimoli) l-metyIo-lH-tetrazolotioIu-5 w 50 ml acetonitrylu, ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu nocy (okolo 18 godzin). Chromatografia cienkowarstwowa wykazuje, ze reakcja zachodzi w okolo 90%. Mieszanine reikcyjna odparowuje sie i pozostalosc zawiesza w octanie etylu, po czym saczy, otrzymujac 1,51 g (48,3%) produktu.B) Mieszanine 2,9 g (5 milimoli) kwasu 7- [5-(karboksy- 5- (2,4-dwuchlorobenzamido) waleramido] -cefalosporano¬ wego i 1,2 g (lOnrlimoli) l-metyIo-lH-tetrazolotiolu-5 w 50 ml 1,2-dwjchloroetanu, ogrzewa sie w temperaturze wrzenia wciagu pieciu i pólgodzin. Chromatografia cienko¬ warstwowa wykazuje, ze reakcja zachodzi w okolo 90%.Rozpuszczalnik dekadtuje sie i pozostaly plastyczny osad uciera sie we wrzacym eterze i odsacza 2,83 g (89,3%) produktu wpostaci ciemnozóltego krystalicznegoosadu.Widmo PMR (DMSO-d65:l,78i2,26(dwam,adipoilo- wy lancuch boczny), 3,66(m, 2,2—CH2), 3,95/s, 3, —CHi z tetrazolu), 4,30(m,2,3—CH2S—), 5,08(d, 1, O—H, J=5Hz), 5,68(q,l,C7—H,J=5Hz), 7,50 i 7,62(dwas, 2,4-dwuchlorofenyl) i 9,00(m, 2, dwie grupy —CONH—).Pr zy k la d XVIII. Wytwarzanie kwasu 3- [(1-metylo- lH-tetrazolilo-5)tiometylo] -7- [2-(tienylo-2 (acetamido] -c«fenK^-3-k*rboksylowego-4wl^dwuchloro€tanie.Mieszanine A99 g (2,5 milimola) kwatu 7-[2-(tienylo- 2)acetamido]-oefalosporaoowegoii -metylo-lH-tetrazolo- tiolu-5 w 12,5 ml 1,2-dwuchloroetanu, ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia, usuwajac powstajacy jako produkt uboczny kwas octowy, droga przepuszczania powracajacego 1,2-dwuchloroetanu przez tlenek wapnia. Po 5 i 3/4 go¬ dzinach ogrzewania, mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury pokojoweji saczy. Klaczkowaty osad w po¬ staci igiel przemywa sie 10 ml 1,2-dwuchloroetanu i suszy, otrzymujac 0,77 g (68,1%) produktu. Po odparowaniu przesaczu otrzymuje sie dodatkowo 0,04 g (3,5 %)produktu.Tozsamoscproduktu potwierdzasie za pomocachromato¬ grafiicienkowarstwowej,a w przypadkuglównego produktu, analizy PMR. Widmo PMR jest identyczne z widmem produktu z przykladu V.Przyklad XIX. Wytwarzanie kwasu 3-[(-5-me- tylo-l,3,4-tiadiazolilo)tiometylo] -7- [2- (tienylo-2)ace- tamido] -cefemo -3-karboksylowego-4 w acetonitrylu.Mieszanine 2,0 g (5 milimoli) kwasu 7- [2-(tienylo-2) acetamido] -cefalosporanowego i 2,64 g (20 milimoli) 5-metylo-l,3,4-tiadiazolotioIu-2 w 25 ml acetonitrylu o- grzewa sie w temperaturze 79 °C w ciagu nocy. Chromato¬ grafia cienkowarstwowa wykazuje obecnosc tylko sladów wyjsciowego kwasu cefalosporanowego. Mieszanine re¬ akcyjna saczy sie w celu usuniecia oleistej pozostalosci i rozpuszczalnik odparowuje sie w wyparce obrotowej.Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny 1:1 acetonitrylu i octanu izopropylu, odsacza osad, przemywa i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 1,59 g (33,9%) produktu o temperaturze topnienia 166 °C.Tozsamoscproduktu potwierdza sie za pomoca IR, UV, widma masowego i analizy elementarnej. PMR ((DMSO- de)S: 2,68 (s, 3,—CH3 z tetrazolu), 3,68 (s, 2,2—CH2), 3,76(s, 2, —CH2CONH—), 4,38 (q, 2, 3—CH2S), J = =13Hz),5,10(d, 1, C6—H, J=5Hz), 5,70(q, 1, C7—H, J=5Hz, J=9Hz), 6,92(d, 2,3— i 4—H z tiofenu), 7,37 (t, 1,5—H z tiofenu) i 9,10(d, lt—CH2CONH-., J=9Hz).122 152 19 Przyklad XX. Wytwarzanie kwasu 3-[(l-metylo- lH-tetrazolilo-5)tiometylo] -7- [2-(tienylo-2) acetamido]- cefemo -3- karboksylowego-4 w 1,1,2-trójchIoroetanie.Mieszanine 2,0 g (5 milimoli kwasu 7-[2-(tienylo-2) acetamido [-cefalosporanowego i 1,2 g (10 milimoli) 1- metylo-lH-tetrazolotiolu5 w 25 ml 1,1,2-trójchloroetanu ogrzewa sie w temperaturze 100—101 °C. Przebieg reakcji kontroluje sie za pomoca chromatografii cienkowarst¬ wowej. Po mieszaniu w temperaturze 100—101°C w ciagu 4 godzin, chromatografia cienkowarstwowa nie wykazuje obecnosci wyjsciowego kwasu cefalosporanowego. Calosc miesza sie iochladza do temperatury pokojowej. Mieszanine reakcyjna zaszczepia sit i miesza w ciagu nocy, podczas tego czasu produkt krystalizuje. Rozpuszczalnik odparo¬ wuje sie i dodaje 25 ml 1,2-dwuchloroetanu. Produkt od¬ sacza sie, przemywa 1 suszy pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie 0,98 g (43,4%) kwasu 3- [(1-metylo-lH- tetrazoliIo-5)tiometylo] -7- [2- (tienylo-2)acetamido] - ce- femo-3-karboksylowego-4 o temperaturze topnienia 158°C (zrozkladem).Przyklad XXI. Wytwarzanie kwasu 3- [(1-metylo- lH-tetrazoiflo~5)tiometylc] -7- [2~(tienylo-2 )acetamido] -cefemo -3-karboksylowego-4wketoniemetylowoetylowym (A) i 1,1,2-trójchloroetenie (B).A) Mieszanine 2,0 g (5 milimoli) kwasu 7- [2-(tienylo- 2)acetamfdo}-ocJalosporanowego i 1,2 g (10milimoli) 1-me- tylo -1H~ tetrazolotiolu-5 w 25 ml ketonu metylowo- etylowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 48 godzin. Chromatografia cienkowarstwowa wykazuje obecnosc tylko sladów wyjsciowego kwasu cefalosporano¬ wego. Mieszanine reakcyjna przemywa sie roztworem 2,5 g wodoroweglanu sodowego w 50 ml wody. Do warstwy wodnej dodaje sie 1 g wegla i 50 ml octanu etylowego, po ezym obniza sie pH do 1,6, dodajac 4 ml kwasu metanc- solfonowego w 30 ml wody. Warstwe octanowa suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje w wyparce obroto¬ wej daoleistej pozostalosci. Produkt krystalizuje po wkrc- pleniu 50 ml eteru. Produkt odsacza sie, przemywa i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 0,94 g (41,6%)produktu o widmie PMR identycznym z widmem produktu z przykladu V.B) Powtarza sie postepowanie, stosujac takie same ilosci Zwiazków wyjsciowych jak w punkcie (A), ale stosujac jako rozpuszczalnik 50 ml, 1,1,2-trójchloroetylenu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 16 godzin. Chromatografia cienkowarstwowa wykazuje zanik wyjsciowego kwasu cefalosporanowego. Produkt wydziela sie w sposób podany w czesci (A). Otrzymuje sie 0,47 g (20,8%) produktu o widmie PMR identycznym z widmem produktu z przykladu V.Przyklad XXII. Wytwarzanie kwasu 3- [ (l-metylo- lH-tetrazolilo -5)tiometylo] -7- [2-fenyloacetamido)-7- metoksy-cefemo -3- karboksylowego-4 w 1,2-dwuchIorc- etanie.Mieszanine 210 mg (0,5 milimola) kwasu 7- (2-fenylo- acetamido) -7- metoksycefalosporancwego i 87 mg (0,75 milimola) l-metylo-lH-tetrazoIotiolu-5 w 15 ml 1,2-dwu¬ chloroetanu, miesza sie i ogrzewa w temperaturze wrze¬ nia, pod azotem, w ciagu 6 godzin. Chromatografia cienko¬ warstwowa wykazuje tylko slady wyjsciowego kwasu ce¬ falosporanowego. Dodaje sie dodatkewo 29 mg (0,25 mili¬ mola) l-metylo-lH-tetrazolofiolu-5 i calosc ogrzewa w temperaturze wrzenia w ciagu dalszych trzech godzin.Chromatografia cienkowarstwowa nie wykazuje by zaszly jakies zauwazalne zmiany. Mieszanine reakcyjna przemywa 20 sie czterokrotnie nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego. Warstwe weglanowa przymywa sie trzykrotnie octanem etylu, po czym dodaje swieza porcje octanu ety¬ lu, ochladza do temperatury 0°C, pH doprowadza do 2,2, 5 dodajac 20 %HC1. Warstwyrozdzielasie i wodna przemywa octanem etylu. Polaczone warstwy octanowe przemywa sie nasyconym roztworem NaCl, suszy nad siarczanem mag¬ nezu, saczy i odparowuje. Otrzymuje sie 199 mg (83,6%) jasnozielonego piankowatego osadu, którego tozsamosc io potwierdza widmo PMR i chromatografiacienkowarstwowa.Widmo PMR (CDCb+ Id aceton-dtf5: 3,45(s, 3,— —OCHs), 3,55(s, 2, 2—CH2), 3,75 (s, 2, CoHsCHzCO—), 3,9(s,3,CH3ztetrazolu), 4,4(s,2, 3—CH2S—), 5,15(s, 1, C6—H), 7,35(s, 5, C6H5—), 8,0(8, 1, —CH2CONH—) w i okolo ll,2(s,l,J«OHz,—COOH).Przyklad XXIII. Wytwarzanie kwasu 3-[(2-ben- zotiazolilo)tiometylo] -7- [2-(tienyIo-2)aoetamido]-cefe- mo-3-karboksylowego-4 w 1,2-dwuchloroetanie. 1,0 g (2,5 milimola) kwasu 7- [2-(tienylo-2)acetamido] - 20 cefalosporanowego i 0,625 g (3,75 milimola) 2-merkapto- benzotiazolu umieszcza sie w kolbie, usuwa powietrze strumieniem azotu, dodaje 25 ml 1,2-dwuchloroetanu i ca¬ losc miesia i ogrzewa w temperaturze wrzenia w ciagu 24 godzin. Mieszanineochladza sie i saczy, otrzymujac 1,1 g. as (88%) kremowego produktu o temperaturze topnienia 190,5—191 °C. Produkt ten suszy sie w ciagu nocy pod zmniejszonym cisnieniem, w temperaturze 40°C i poddaje analizom.Tozsamosc produktu potwierdza sie analiza widma. to PMR, DV, IR i widma masowego orazanalizaelementarna.Widmo PMR (DMSO-d«V: 3,74(s, 2,2—CH2), 3,80(s, 2, —CH2COKH—), 4,58(q, 2,3—CH2S—, J=13Hz), 5,14(d, 1,0-H, J=5Hz), 5,73(q, 1, C7—H, J«5Hz J—8Hz), 6,96, 7,43 i 7,96 (trzy m, pierscienic fenylowy 85 i tienylewy), 9,10(d, 1,—CH2COKH—, J=8Hz).Przyklad XXIV. Wytwarzanie kwas u 3-[(N-mety- loacetamido)-l,3,4-tiadiazcl;lc-2)t'cmetyle] -7- [2- (tie- ny!o-2)acetamidc] - cefemo- 3- karboksylowego -4 w 1,2- dwuchloroetanie. 41 Mieszanine 2,0 g (5 milimoli) kwasu 7- [2-(tienylo-2 (a- cetamido)- cefalcspcranowego i 1,42 g (7,5 milimola) 5- (N-metyloacelamidc^-l^^tiadjazoloticlu^ w 50 ml 1,2- dwrchlo cetanu,cgrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciaga 10 godzin. Mieszanine reakcyjna ochladza sie, saczy, prze- 45 mywaosad 1,2-dwuchloroetancm i suszy ped zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 2,06 g (78,3)% produktu o tem¬ peraturze topnienia 178^179 CC.Tozsamosc produktu potwierdza sie za pemeca analizy widma IR, TJV, PMR i widma masowego oraz analiza 50 elementarna. Widmo PMR (DMSO-dtf5: 2,42(s, 3, —COCHa), 3,74(m,7,2—CH2,—CH3 z tetrazolu i CH2CONH—), 4,35(q,2,3—CH2, J=13Hz), 5,10(d, 1, C«—H, J=5Hz), 5,70(q, 1, Ct—H, J-5Hz, J=9Hz), 6,96 i 7,36(dwa m,3,H z tiofenu) i 9,10(d,l, —CH2 65 CONH—,J=9Hz).Przyklad XXV. Wytwarzanie kwasu 3-[(l-metylo- lH-tetrazoIilo-5)tfometylo] -7- (N-III-rz.-butoksykarbcny~ lo) -2- fenyloglicyloamido)-cefemo -3- karboksylowego-4 w 1,2-dwuchloroetanie. so 45 ml 1,2-dwuchloreetr.nu cgrzewa sie w temperaturze wrzenia w celu usuniecia mieszaniny azeotrepcwej z woda,, a nastepnie oddestylowuje rozpuszczalnik do objetosci 30 ml i ochladza. Dodaje sie 253 mg (0,5 milimola) kwasu 7-(N-III-rz.-butoksykarbcnylo-2- fenyloglicylotmidc)- ce- 65 faicsporancwego i cddestylcwuje iczpiszczalnik do obje-122 1»2 21 4osci 15 ml i znów ochladza. Dodaje sie 87 mg (0,75 mili* mola) 1-nwtylo »1H- tetrasolotiolu-5 i calosc ogrzewa w temperaturze wrzenia pod azotem, sledzac przebieg reakcji za pomoca chromatografii cienkowarstwowej. Po uplywie 16 godzin chromatografia wykazuje obecnosc 5 jedynie sladów wyjsciowego zwiazku. Mieszanine reak¬ cyjna preemywa sie czterokrotnie nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego, warstwy weglanów* laczy sie i przemywa dwukrotnie octanem etylu. Do przemytego roztworu weglanowego dodaje sie nowa porcjeoctanu etylu to ochladza do temperatury 0*C i doprowadza pH do 2,4, dodajac20% HC1. Warstwyrozdmla sie i wodna przemywa octanem etylu. Warstwy octanowe laciy sie, przemywa nasyconym roztworem NaCl, suszy nad siarczanem ma¬ gnezu, saczy i odparowuje. Otrzymuje sie 224 mg (80%) 15 bialego piankowego produktu, którego tozsamosc potwter- dza sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej IPMR.Analiza PMR Wykazuje obecnosc malej ilosci (^ 0,10 %) wyjsciowegokwasucefalosporanowego. 20 Produkt zawiesza sie w 10 ml eteru etylowego i uciera w ciagu 1 godziny. Eter dekantuje sie, dodaje 10 ml eteru etylowego i uciera w ciagu nastepnej jednej godziny. Eter dekantuje sie i odparowuje do sucha, otrzymujac produkt w postaci bialego proaiku. ¦#.- & Tozsamosc produktu potwtedza chromatografia cionko- warstwowa i PMR. Widmo PMR (CDQ,M: 140(i»^ —COO-m-rz. -C*H»), 3,6 (s, 2,2—CHa), 3,95(s3, CHi z tetrazolu)* 4,3(s, 2,3—CILS—), 4,9(d, 1, J-6H* Q—H), 5,4(d, 1, J-8H* C6H3CH—), 5,75(q, 1, J- 30 -4Hz, Cr-H), 6,2(d, 1, J*=8Hz, OHsCH)—NH)—), 7,4 (s,5,C6Hs—), 7,65(d,l,J=*8Hz,CONH) i okolo *,3(s,l,COOH).Przyklad XXVI. Wytwarzaniekwisu 3-[(l-metylo- lH-tetrazolilo-5)t ometylo] -7- [N- (Ill-rz. - butoksykarbo- 35 nylo) -2-(p- hyd:ok$yfeaylo)glicyloamido] - cefemo -3- karboksyIowego-4 w 1,2-dwuchloroetanie. 45 ml 1,2-dwushlorootanu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia,stosjjic nuaike azsotropowa, i usuwa 15 ml roz¬ puszczalnika. Po 03tale 30 ml ochladza sie, dodaje 260,5 mg 40 (0,5 milimoh) kw isu 7- [N- (III-rz.-butoksykarbonylo) -2-(p - hyd o!«yfeayb)glicyloamido] - cefalosporanowego, oddestylowuje rozpuszczalnik do objetosci 15 ml i znów ochladza, po czym dodaje 87 mg (0,75 milimola) 1-metylo- lH-tetrazobtiolu-5 i ogrzewa w temperaturze 65—70°C, 45 kontrolujac przebieg re keji za pomoca chromatografii cienkowarstwowej. Po uplywie 3 godzin chromatograficznie stwierdza sie pnwie calkowity zanik zwiazku wyjsciowego.Po uplywie 4 godzin mieszanine przerabia sie, produkt oczyszcza w sposób praktycznie taki sam jak w poprzednich 50 przykladach. Otrzymuje sie 189 mg (65,5%) surowego produktui 46 mg (okolo 16 %) produktuoczyszczonego.Widmo PMR (CDCb+2d aceton-d6)<5: 1,45 (s, 9,— —COO—III-rz.—C4H9), 3,35 (s, 2, 2—CH2), 3,85 (s, CH3 z tetrazolu), 4,3(s. 2,3~CH2S—) 4,9(d, 1, J=*6Hz, 55 C6—H), 5,3 (q, 1, J=3Hz, Ci—H), 5,4(s, 1, HO— —CeHsCH—), 5,75 (d, 1, J=6Hz, HO—CaHsCH— —(—NH)—), 6,4(s, 1, COOH), 6,8(d,2, J=8Hz, grupa o wzorze 34) i 7,9 (d, 1, —CONH—).Przyklad XXVII. Wytwarzanie kwasu 3- [ (1- & metylo-lH-tetrazolilo-5)tiometylo]-7- (2- fenoksyaceta- mido)-cefemo -3- karboksylowego-4 w 1,2-dwuchloroetanii. 60 ml 1,2-dwuchloroetanu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia, stosujac nasadke azeotropowa i usuwa sie 15 ml rozpuszczalnika. Pozostale 45 ml ochladza sie, dodaje $5 406 mi (1 milimol) kwasu 7-(2-fenoksyacetamido)HX- falosporaaowego, oddestylowuje rozpuszczalnik do 30 ml i znów ochladza* po czym dodaje sie 174 mg (1,5 milimola) l-metylo-lH-tetrazolotiolu-5 i calosc ogrzewa w tempera¬ turze wrzenia pod azotem, w ciagu 12 godzin. Chroma¬ tografia cienkowarstwowa, podczas rozwijania mieszanina 10 czesci eteru etylowego i 3 czesci mieszaniny 3:1 kwasu octowego i wody, wykazuje obecnosc produktu, nadmiaru tiolu, malej ilosci wyjsciowego kwasu cefalosporanowego i nieznanego zwiazku. Mieszanine reakcyjna przerabia sie w sposób praktycznie taki sam, jak opisano w dwóch po- porzednich przykladach.Chromatografia produktu koncowego wykazuje, ze jest on identyczny z produktem Otrzymanym w uprzednio znany sposób.Widmo PMR (CDCb)*: 3,65 (s, 2, 2—CHz), 3,*(s,3 CH3 z tetrazolu), 4,35 (s, 2,3—CH2S—), 4,65 (s, 2, C*H,CH2—), 5,1 (d, 1, J-4H*, C6^H), 5,9(q, 1, J - 4Hz C7—H), 7,l(m,5,C6Hs—), 7,6(d, 1, J=*10Hz, —CONH—) i okolo 9(s, 1, —COOH).Przyklady XXVIII—XXXI. Wytwarzani* kwasu 3-[(l-metylo-jlH- tetrazolilo -5)tiometyloJ -7*{2-(tienyloT 2)Lcetamido] - cefemo -3* karboksylowego-4 w fluoroben- zonie* Kwas - 3Kl(l*iftstyb-lH-t«tra3KliJo-5)ttoinetyloJ' 1* K-a)acetamidQl -cifemo -3- karboksylowy-4 wytwarza sie w oztereeh róinych reajecjach, w których stosuje sie rózne, naatojujaoe kwasy cefalosporasowe; ' XXVIII — 41 mg (0,1 milimola) kwasu 3-(propionylo- okiymetylo (-7- [2-{tienyto-2)acetamido] -ccfemo-3-karbiD- ksytowego-4, XXIX —42 mg (0,1 milimola) kwasu 3-(2-metylopro- pionylpoksymetylo) -7* [2-(tienylo-2)acetamido]-cefemo- 3-karboksylowego«4, XXX —42 mg (0,1 milimola) kwasu 3-(nbutyryloofcsy- metylo)-7- [2*(uenylo-2)acetamido] -cefemo-3- karboksylo¬ wego-, XXXI —43 mg (0,1 milimola)kwasu 3*(cyklobutyiokarbo- nylooksymetylo) -7- [2-(tienyIo-2)acetainidoJ^ccfenio-3r karboksylowego-4.W kazdym przypadku zwiazek zawiesza sie w 10 ml fluorobenzenu (suszonego nad glinokrzemianowym srod¬ kiemsuszacym, sprzedawanym pod nazwa sita molekularne 4-A Linde). Nistepaie dodaje sie w kazdym przypadku 18 mg (0,15 milimola) l-metylo-lH-teUazolotiolu-5 i mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu okolo 24 godzin. Wytracony produkt odsacza sie isuszy.Chromatografia cienkowarstwowa w m:eszaninie octanu etylu i kwasu octowego wykazuje, za w kazdym przypadku podstawienie jest ilosciowe. Widma PMR kazdego z pro¬ duktów sa identyczne z widmem próbki otrzymanej droga podstawienia w srodowisku wodnym.Przyklad XXXII. Wytwarzanie kwasu 3-[(3-mety- Lo -1,2,4- oksad4azolilo-5)tiometylo] -7- [2-(tienylo-2) acetamido]-cefemo -3- karboksylowego-4 w 1,1,2-trój- chloroetanie. 396 mg (1 milimol) kwasu 7-[2-(tienylo-2)acetamido]- cefalosporanowego zawiesza sie w 40 ml 1,1,2-trójchloro- etanu i dodaje 116 mg (1 milimol) 3-metylo-l,2,4-oksa- diazolotiolu-5. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu okolo 3 godzin w temperaturze 113°C, w lazni olejowej, nastepnie pozostawia do ochlodzenia w ciagu nocy i odpa¬ rowuje do oleju. Do tej pozostalosci dodaje sie octanu etylu i nasyconego roztworu wodoroweglanu sodowego.122 152 23 Ekstrakt octanowy przemywa sie roztworem wodorowe¬ glanu sodu. Warstwy weglanowe laczy sie i przemywa octanem etylu. Warstwe wodna pokrywa sie nowa porcja octanu etylu, ochladza w lazni lodowej i pH doprowadza do 2,5 dodatkiem 20% HCI. Warstwy rozdziela siei wodna jeszcze raz ekstrahuje. Roztwór octanowy przemywa sie, miesza z nasyconym roztworem chlorku sodowego i suszy nad siarczanem magnezu, saczy i odparowuje. Do pozosta¬ losci dodaje sie 1,1,2-trójchloroetanu i produkt zestala sie.Otrzymuje sie 220 mg (48 %).Tozsamosc produktu potwierdza sie za pomoca widm PMR, IR i UVoraz bioautogramu. Widmo PMR (DMSO- ót)5l 2,35(s, 3, CHr z oksadiazolu), 3,7(q, 2, J=18Hz, 2—CHiK 3,8fe,2,—dfeCONH—), 4,4(q, 2, J=14Hz, 3—CH2S—), 5,l(d,l,J=5Hz,Ctf—H), 5,6(q, 1, J=4Hz, Ct—Hft 69,7,3(t,d, 39 Hz tiofenu), 9,1 (d* 1, J-8Hz, —CHaGONH—).Prz y kl aid XXXIII. Wytwarzanie kwasu 3- [(1H- l,3,4-triazotilo-5)tiometylo] -7- [2-(tienylo-2)acetairiido] ¦ cefemo -3- karboksylowego-4 w 1,1,2-trójchloroetanie. 396 mg <1 mllimol) kwasu 7-[2-(tienyIo-2)acetarnido]- cefalosporanowego zawiesza sie w 30 ml 1,1,2-trójchloro¬ etanu idodaje 100 mg (okolo 1 milimola) lH-lA4-triazoló- tiolu-5. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury 105°C.Po uplywie 30 minut wytraca sie produkt. Calosc ogrzewa sie.w temperaturze okolo 100°C w ciagu okolo 6 godzin, a nastepnie ochladza do temperatury pokojowej; Produkt odsacz* sie i przymywa 1,1,2-trójchloroetanem. Wydajnosc 388 m#M(87%). *¦ Tozsamosc-"produktu potwierdza sie za pomoca IR, PMR i UV i bioautogramu. Autobiogram wskazuje takze • na obecnosc wyjsciowegokwasu cefalosporanowego, którego ilosc wedlug wysokocisnieniowej chromatografii cisnienio¬ wej wynosi 6,8%. Widmo PMR (DMSO-KfcJS: 3,7 (s,2, 2^CHi), S,8(«,2,—CHiCONH—), 4,2 (q, 2, J=5Hz, 3^GH2^S—), 5,l(d,l, J~5Hz, Ctf—H), 5,7(q, 1, J=4Hz,C7—H), 7,0( i 7,4(t,d,3,H z tiofenu), 8,45 (s,3, NHztriazolu)i9,13(d, 1, J=8Hz,— —CHiCONH—).Przyklad XXXIV. Wytwarzanie kwasu 3-[(l-me- tyio-lH-tetrazolilo-5)tiometylc] -7- (2-fenyloacetamido) cefemo-3-kirboksylowego-4 w chloroformie. 195 mg • (0,5 milimola) kwasu 7- (2-fenyloacetamido)- -cefalosporanowego zawiesza sie w 75 ml chloroformu i dodaje 75 mg (0,65 milimola) 1-metylo-lH- tetrazolo- tiolu-5. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w lazni wodnej w temperaturze £0—85°C, w ciagu 3 godzin i oddestylo- wuje 60 ml rozpuszczalnika. Chromatografia cienkowarst¬ wowa wykazujeobecnosc bardzo malej ilosci produktu. Do¬ dajesie 20 ml 1,2-dwuchloroetanu i ogrzewaniekontynuuje w ciagu nocy. Chromatografia wykazuje obecnosc malej ilosci wyjsciowej cefalosporyny. Po uplywie lacznie 26 go¬ dzin mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury pokojowej. Produkt przerabia sie w sposób opisany w przy¬ kladzie XXXII i otrzymuje 80 mg oczyszczonego zwiazku (35%).Tozsamosc produktu potwierdza sie za pomoca IR, UV i bioautogramu, PMR (DMSO-d«)<5: 3,6(s,2,2—CH2), 3,7(s, 2,—CH2CONH—), 4,0(s,3,CH3 z tetrazolu), 4,3(s, 2, 3-CH2S—), 5,1 (d, 1, J=5Hz, C6—H), 5,7(q, 1, J=4Hz,C7—H), 7,3(s,5,C«H5—) i 9,13(s, 1, J=8KHz, —CH2CONH-.Przyklad XXXV. Wytwarzanie kwasu 3-[(l-mety- lo-lH-tetrazolilo-5)tiometylo}- 7- acetamidocefemo -3- karboksylowego-4w 1,2-dwuchloroetanie. 24 314 mg (1 milimol) kwasu 7-acetamidocefalosporano- wego i 98 mg (0,65 milimola) l-metylo-lH-tetrazólotio- lu-5, miesza sie w 70 ml 1,2-dwuchloroetanu i nastepnie oddestylowuje 50 ml rozpuszczalnika, po czym ogrzewa i w temperaturze wrzenia w ciagu okolo 24 godzin.Mieszanine reakcyjna przerabia sie w sposób podany w przykladzie XXXII,otrzymujac 120 mg (32 %) produktu, którego tozsamosc potwierdza sie analiza widm PMR, IR, UV i bioautogramem. PMR (DMSO-d65: 1,97 (s, 3, w CHsCONH—), 3,7(s, 2—CH2), 4,0(s,3,CHjztetrazolu)* 4,35(s, 2,3—CH2S—), 5,1 (d, 1, J-5Hz, O—H), 5,7(0^ 1, J=4Hz, C7—H) i 8,8(d, 1, J=8Hz, —CH2CONH—).Przyklad XXXVI. Wytwarzanie kwasu 3- [(3-me- tylo-l,2,4-tiadiazolilo-5)tiometylo [-»7- [2-tienylo-2)acetami- 15 do]-cefemo-3-karboksylowego-4 w 1,1-dwuchlorcetanie.Mieszanine 200 mg (0,5 milimola) kwasu 7- [2- (tienyló- 2)acetamido] -cefalosporanowego i 85 mg (0,65 milimola) 3-metylo-l,2,4-tiad:azolotiolu-5 w 50 ml 1,2-dwuchloró- etanu, ogrzewa sie w temperaturze 95 CC, w lazni olejowej. 10 Nastepnie temperature lazni utrzymuje sie w granicach okolo 90°C, w ciagu okolo 19 godzin. Mieszanine reakcyjna usuwa sie z lazni, ochladza i ziebi w ciagu jednego dnia, po czym dodaje trzy objetosci octanu etylu i pazernywa dwoma porcjami po 50 ml nasyconego roztworu wodoro- 15 weglanu sodowego. Polaczone ekstrakty weglanowe eks¬ trahuje sie octanem etylu, pokrywa swieza wartstwaoctanu etylu i ochladza w lazni lodowej. Nastepnie wartosc pH doprowadza sie do 2,0, warstwy rozdziela i wodna jeszcze raz ekstrahuje octanem etylu. Polaczone ekstrakty octanowe ao przemywa sie nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem magnezu, saczy i odparowuje, o- trzymujac 252 mg piankowatego osadu. Osad ten krystali¬ zuje sie z acetonu i eteru etylowego, otrzymujac 153 mg (65%) produktu, którego tozsamosc potwierdza sie za 35 pomoca PMR, UV, IRibioautogramu.Widmo PMR (DMSO-d65: 3,7 (s, 2,2—CH2), 3,8 (s, 2^ —CH2CONH—), 4,5(q, 2, J =15Hz, 3—CH2S—), 5,1 (d, 1, J=5Hz, C«—H), 5,7(q, 1, J=4Hz, C7—H), 6,96 i 7,38(t,d,3,H z tiofenu) i 9,13(d, 1, J=8Hz,—CH2 40 CONH—).Przyklad XXXVII. Wytwarzanie kwasu 3- [(pi- rymidynylo-2)tiometylo] -7- [2-(tienylo-2)acetamido] - ce¬ femo -3- karboksylowego-4 w acetonitrylu.Mieszanine 2,0 g (5 milimoli) kwasu 7-[2-(tienylo-2) 45 acetamido]-cefalosporanowego i 0,62 g (5,5 milimola) 2-merkaptopirymidyny w 25 ml bezwodnego acetonitrylu, ogrzewa sie w temperaturze wrzenia okolo 16 godzin, pod¬ czas mieszania. Chromatograf a cienkowarstwowa wykazuje calkowita konwersje w produkt. Mieszanine reakcyjna bo ochladza sie do temperatury pokojowej i odracza produkt, przemywa okolo 50 ml acetonitrylu i suszy w temperaturze 50°C, w ciagu 4 godzin, pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie 1,86 g (83 %) kremowych krysztalów o tem¬ peraturze topnienia 217°C (z rozkladem). 55 Widmo PMR w DMSO-dó nie wykazuje obecnosci zwiazku wyjsciowego. Tozsamosc produktu potwierdza IR, UV i PMR. Widmo PMR (DMSO-d6S: 3,55(q, 2, 2—CH)2,J=18Hz), 3,74(s, 2, —CH2CONH—), 4,28 (q, 2,3-CH2S^, J=13Hz), 5,00(d, 1, C6—H, J=5Hz), 60 5,64(q,l, C7—H, J+5Hz, J=9Hz), 7,08 i 8,52 (m, d, 6, H z tiofenu i pirymidyny) i 9,00(d, 1, —CH2CONH—,.J=9Hz).Przyklad XXXVIII. Wytwarzanie kwasu 3-[(piry- midynylo-2)tiometylo] -7- [2-(tienylo -2)acetamido]- 6S cefemo- -3 karboksylowego-4 w kwasie octowym.122 152 25 Mieszanine 2,0 g (5 milimoli) kwasu 7-[2-(tienylo-2) acetamido]-cefalosporanowego, 0,6 g (5,4 milimola) 2-merkaptopirymidyny i 0,41 g (5 milimola) octanu so¬ dowego, w 25 ml kwasu octowego lodowatego, ogrzewa sie W temperaturze 85 °C w ciagu 4 godzin. Podczas ogrzewa- wania krystalizuje produkt. Mieszanine ochladza sie do temperatury pokojowej, odsacza produkt, przemywa kwa¬ sem octowym i suszy, otrzymujac 1,58 g (70,5%) kremo¬ wego, krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 218 °C (z rozkladem).Tozsamoscproduktu potwierdza IR, UV, PMR i analiza -elementarna. Widmo PMR jest identyczne z widmem produktu z przykladu XXXVII.Przyklad XXXIX. Wytwarzanie kwasu 3-[(l- metylo-lH-tetrazolilo-5)tiometylo] -7- [2-(tienylo * -2) acetamido]- cefemo -3- karboksylowego-4 w kwasie oc- -iowym.Mieszanine 2,0 g (5 milimoli) kwasu 7- [2-(tienylo-2) acetamido}-cefalosporanowego, 0,81 mg (7 milimoli) 1- metylo-lH-tetrazolotiolu-5 i 0,41 mg (5 milimoli) octanu sodowego, w 25 ml kwasu octowego lodowatego, ogrzewa sie w ciagu 8 godzin, w temperaturze 75—77°C. Przebieg reakcji sprawdza siewco godzine za pomoca chromatografii cienkowarstwowej, stwierdzajac poS godzinachzakonczenie reakcji. Mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury 40—45 °C i usuwakwasoctowypod zmniejszonymcisnienie- niem. Do pozostalosci dodaje sie 50 ml octanu etylu i 50 ml wody. Warstwe wodna zakwasza sie do pH 1,5 za pomoca In H2SO4. Warstwe octanowa oddziela sie, suszy nad bezwodnymsiarczanemsodowym iodparowuje rozpuszczal¬ nik w wyparce obrotowej. Pozostaly lekki olej rozpuszcza sie w 50 ml etanolu i dodaje roztwór 2 ml (10,2 milimola) dwucyldoheksyloaminy w 10 ml etanolu.N eomal natychmast wytraca sie osad soli dwucyklo- heksyloamoniowej. Calosc miesza sie w ciagu 15 minut, odsacza osad, przemywa go etanolem i suszy. Otrzymuje suie 1,2 g (37,8%) produktu o temperaturze topnienia 185—186 °C, identycznego, zgodnie z IR, PMR i UV, z produktem otrzymywanym uprzednio.Przyklad XL. Wytwarzanie kwasu 3-[(1-benzylo- lH-tetrazolilo-5)tiometylo] -7- [2-(tienylo-2)acetamido] - cefemo -3-karboksylowego-4 w 1,2 -dwuchloroetanie.Mieszanine 2,0 g (5 milimoli) kwasu 7-[2-(tienylo-2) acetamido] - cefalosporanowego i 1,44 g (7,5 milimola) 1-benzylo -lH-tetrazolotiolu-5 w 25 ml 1,2-dwuchloro- etanu, ogrzewa sie i miesza w temperaturze 85 °G w ciagu nocy, w lazni olejowej. Chromatografia cienkowarst¬ wowa nie wykazuje obecnosci wyjsciowego kwasu cefalo¬ sporanowego. Rozpuszczalnik odparowuje sie w wyparce obrotowej. Pozostaly piankowaty osad rozpuszcza sie w 25 ml metanolu i mieszanine ogrzewa w lazni parowej do calkowitego rozpuszczenia. Rozpuszczalnik odparowuje sie w wyparce obrotowej. Krystalizuje produkt. Calosc mie¬ sza sie w ciagu 15 minut, odsacza osad, przemywa gp meta¬ nolem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 1,6 g (60,6%) produktu o temperaturze topnienia 171—171,5 °C.Przyklad XLI. Wytwarzanie kwasu 3-amidynotio- metylo-7- [2-(tienylo-2)acetamido] cefemo -3- karboksy¬ lowego-4 w acetonitrylu.Mieszanine 3,12 g (8 milimoli) kwasu 7- [2-(tienylo-2) acetamido]- cefalosporanowego i 912 mg (12milimoli) tiomocznika, w 15 ml acetonitrylu (suszonego nad glino- krzemianowym srodkiem suszacym, sprzedawanym pod .nazwa sito molekularne 4-A Linde), miesza sie i ogrzewa 26 w temperaturze 87°C w ciagu24 godzin. Po uplywie jednej godziny, z mieszaniny zaczyna wytracac sie osad. Po uply¬ wie 24 godzin odsacza sie produkt z goracej mieszaniny reakcyjnej i suszy go. Otrzymuje sie 2,5 g (76%) produktu. 5 Analiza elementarna: obliczono: C — 43,68, H —3,91, N —13,58, znaleziono: C —43,50, H—4,03, N —13,29.Widmo PMRpotwierdzatozsamosc produktu.Przyklad XLII. Wytwarzanie kwasu 3-bcnzoilo- 10 tiometylo -7- [(2- (tienylo-2)acetamido] -cefemo -3* kar¬ boksylowego-4 w octanie izopropylowym. 1,0 g (2,5 milimola) kwasu 7- [2- (tienylo-2)acetamidoj cefalosporanowego i 510 mg (3,7 milimola) kwasu tiobenzo- esowego, zawiesza sie w 20 ml bezwodnego octanu izopro- 15 pylu i calosc ogrzewa w temperaturze wrzenia, w ciagu 31 godzin. W tym czasie nastepuje calkowite rozpuszczenie reagentów. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Chromatografia cienkowarstwowa wykazu- zuje, ze pozostalosc jest mieszanina 60:40 produktu i nie- 20 przereagowanego zwiazku wyjsciowego. Próbke produktu oczyszcza sie za pomoca preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym, stosujac do rozwijania mieszanine 16:1 acetonu i kwasu octowego.Widmo PMR (DMSO-d«5: 3,50(ABq, 2H, 2—CHa, 23 J^H* J«f9Hz), 3,82(g2H,^CH2CONH—), 4,20(d, 2H, 3—GH*S—J-5Hz), 5,03 J-5Hz), 5,69 (d, 1H, Ct—H, J-5Hz), 6,89—8,0 (m. 8H, H aro¬ matyczne). -?.* < ' Przyklad XLIII. Wytwarzanie kwasu 3-(fenylotio) 30 metylo -7-[2-(ticnylo-2)acetamidol-cefemo -3- karboksy¬ lowego-4w 1,2-dwuchloroetanie.Mieszanine 2,0 g (5 milimoli) kwasu 7-[2-(tienylo-2) acetamido]-cefalosporanowego i 0,75 ml (7,5 milimola) benzenotiolu w 25 ml 1,2-dwuchloroetanu, ogrzewa sie 35 w ciagu nocy w temperaturze wrzenia, Chromatografia cienkowarstwowa nie wykazuje obecnosci wyjsciowego kwasu cefalosporanowego. Rozpuszczalnik odparowuje sie w wyparce obrotowej i do pozostalosci dodaje sie 25 ml etanolu i ogrzewa, rozpuszczajac czesciowo osad. W celu 40 calkowitego rozpuszczenia pozostalosci, dodaje sie 25 ml metanolu i calosc ogrzewa. Otrzymany roztwór przesacza przez wate, dodaje 2,0 g wegla, miesza w ciagu 5 minut i saczy przez pomocniczy material filtracyjny. Rozpuszczal¬ nik odparowuje sie w wyparce obrotowej. Widmo PMR 45 pozostalosci wykazuje obecnosc pewnej ilosci wyjsciowego tiolu. Pozostalosc zawiesza sie w 125 ml octanu izopro¬ pylu, saczy i oziebia w ciagu nocy. Nastepnie przesacz rozciencza sie 25 ml octanu etylu i przemywa 25 ml roz¬ cienczonego roztworu wodoroweglanu sodowego dla usu- 50 niecia tiolu. Warstwe octanowa dodaje sie do 25 ml wody i wartosc pH wynoszaca 8,5 doprowadza siedo 1,4, zapomo¬ ca kwasu siarkowego. Warstwe octanowa suszy sie nad siarczanem magnezu, saczy i odparowuje w wyparce obro¬ towej. Otrzymuje sie 0,92 g (19,4%) piankowatego osadu. 55 Widmo PMR (DMSO-d65: 3,58 (m, 2, 2—CH2), 3,75 (s, 2, —CH2CONH—), 4,12(q, 2, 3—CH2S—, J = 13Hz), 5,08(d, 1,C6—H,J=5Hz), 5,66(q, 1, C7—H, J=5Hz, J=9Hz), 7,15(m, 8, H z tiofenu i benzenu), 9,10(d, 1, —CH2CONH—, J=Hz). 60 Przyklad XLIV. Wytwarzanie kwasu 3-[(5^mety- lo-l,3,4-tiadiazolilo-2)tiometylo] -7- (2- fenyloacetamido) -cefemo -3- karboksylowego-4 w 1,2-dwuchloroetanie.Mieszanine 1,95 g (5 milimoli) kwasu 7-(2-fenyloaceta- mido)-cefalosporanowego i 0,99 g (7,5 milimola) 5-metylo- 65 -l,3,4-tiadiazolotiolu-2 w 25 ml 1,2-dwuchloroetanu,122152 27 ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 16 godzin.Chromatografia cienkowarstwowa wykazuje obecnosc sla¬ dów wyjsciowego kwasu ceftlosporanowego. Podczas re¬ akcji krystalizuje produkt. Mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury 0—5°C, saczy, przemywa produkt zimnym 1,2-dwuchloroetanem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymujesie 1,82 g (78,8%) produktu o tem¬ peraturze topnienia 171—172°C.Widmo PMR (DMSOd*)*: 2,70(s, —CH3z tiadiazolu), S,58(^,2,—ClLCONH—), 3,70fszeroki s,2,2—CH2), 4,40(q, 2,3—CH2S—, l*13Hz, 5,12 (d, 1, C6—Hf J- 5H*X S,72(ash Ci~to, J^5Hz,J-9Hz), 7,28 (s, 5, H fenytowe), M&(dyi;--CteCONH—, J^9Hz.Przyklad XLV. Wytwarzanie kwasu 3-(metylotio- motylo) •*?-¦ E2*(tfenyto-2)acetamido] - cefemo -3- karbo- ksylowego-l w chlorku metylenu.Mieszanine 24 g (60 milknoli) kwasu 7- [2- (tienylo-2) acetornldol-cefalosporanowego, 7,0 ml metaneHolu i 600 m chlorku Metylenu, miesza sie i ogrzewa w ciagu 18 godzin w autoklawie, w temperaturze 84~-86°C. Mieszanine reakcyjna ochladza tffc do temperatury poteojowej. Mala ilosc substancji nierozpuszczonych odsacza sie i przesacz odparowuje. Dopozostalosotdodaje sieoctanu etylu i saczy.Do przesaczu dodaje sie okolo 150 ml wody, miesza i do¬ daj* stopniowo In roztwór NaOH do pH 5,5. Warstwe Wodna odfcfeaela sie i zateza do objetosci okolo 75 ml, po czym rcodeficza do objetosci 700 ml woda * dodaje kwasu octowego lodowatego do pH 3,8. Wytraca sie bezposta¬ ciowy osad i calosc miesza sie w oi^gu 3 godzin w lazni lodowej a nastepnie oziebia przez noc Osad odsacza sie, do przesaczu dodaje sie 100 ml octami etylu i wartosc pH doprowadza do 2,0 za pomoca stezonego kwasu solnego.Warstwe organiczna oddziela si* i ekstrahuje 100 ml i nastepnie 159 ml odami etylu. Polaczone warstwy orga- nkzfie suscy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik. Bursztynowy pankowaty osad rozpuszcza sie w 5$ ml octanu etyki, zaszczepia produktem 1 pozosta¬ wia wchlodni w ciagu nocy. Wytracony krystaliczny osad odsacza sie, przemywa zimnym octanem izopropylu i su¬ szy pod zmniejszonym cisnieniem, w temperaturze okolo 50PC. Otrzymuje sie 32 g (14%) produktu, którego toz¬ samosc potwierdza widmo PMR.Widmo PMRJ: 2*00(s,3, 3^CH2SGH3, 3,74(m, 3—CH2S^,!2—CH2i—CH2CONH—, 5,14 (d, 1, O—H, J-5Hz), 6,64(q,l,C7—H, J=5Hz, J=9Hz), 7,15(m,3, Hz tiofenu)i 9,12(d, 1, ^CHjCONH—, J=9Hz).Przyklad XLVI. Wytwarzanie kwasu 7-(2-formyio- olesy -2- fenyioacetamido) -3-(l-metylo-lH-tetrazolilo-5) tiometylo-cefemo -3- karbeksylowego-4, w postaci soli sodowej, w benzenie.Mieszanine 2,17 g (4,65 milimola) kwasu 7-(2-formylo- oksy -2*. fenytoacelamido)-cefalosporanewego i 0,87 g (7,5mHimola) 1-nrctylo-lH- tetrazolotioIu-5 w 25 ml ben¬ zenu, ogrzewa sie w temperaturze wrzenia (okolo £0°C), w ciagu 12 godzin. Podczas ogrzewania na sciankach na¬ czynia osadza sie; miekki osad, który po ochlodzeniu two¬ rzy szklisty osad. Chromatografia cienkowarstwowa wyka¬ zuje, ze w przesaczu znajduja sie tylko sladowe ilosci pro¬ duktu, natomiast osad na sciankach zawiera glównie pro¬ dukt i nieco zwiazku deformylowego. Mieszanine reakcyjna z dodatkiemacetonu,odparowujesie. Otrzymana piaskowa¬ ta pozostalosc rozpuszcza sie w 35 ml bezwodnego acetonu i dodaje 10 ml roztworu zawierajacego 1,25 g 2-etylokapro- nianu sodowego wacetonie. Wytraca sie sól sodowa pro¬ duktu. Po uplywie jednej godziny produkt odsacza sie, 28 przemywa 20 ml acetonu i suszy. Otrzymuje sie 1,38 g (58%) produktu* którego tozsamosc potwierdia sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej i analizy widma PMR. 5 Widmo PMR (D2O)*: 3,48 (q,2,2—CH* J~18Ha,) 4,00(s,3, —-CHr % tctrazolu), 410(m, 2; 3—CH2S—), 5,05(d, 1, C6—H J«5Hz), 57©(d, U C7—H, J-5Hz), 6,24(s, 1, —CHCONH—, 7»5a(», 5, H fenytowe) i 8,33 (s, 1, —O—CH)»0). 10 Przyklad XLVII. Wytwarzanie kwasu 7*(2-(bmy- looksy -2- fenyioacetamido) -3- [(I-metylo -1H- tetrazo- Iilo-l)tiometylo]-cefcmo -3- karboksylowego-4 w cztero¬ chlorku wegla.Mieszanine 2,17 g (4,65 milimola)kwasu 7- (2-formylo- 15 oksy -2- fenyioacetamido)-cefek)SporaiKwego i 0,87 g (7,5milimola) I-metylo -1H- tetrazolotioki-5 w 25 ml czterochlorku wegla, ogrzewa sie w temperaturze wrzenia (okolo 77°C), w ciagu 12 go ochladza sie do temperatury pokojowej i defcatntruje super- 20 natant z nad twardniejacego pólstalego osadu. Do osadu dodaje sie 25 ml 1,2-dwuchloroctanu iogrzewa. Nastepuje krystalizacja produktu. €alo& ochladza sie do tempera¬ tury pokojowej i miesza w ciagu okolo jednej: godziny, poczymproduktodsacza sie, przemywa lOml 1,2-dwuchlo- 35 roetanu i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w tempera¬ turze 45*C, w ciagu nocy, Otrzymuje sH 1.54 g (65%) bialego krystalicznego osadu.Tozsamosc produktu potwierdza sie analiza widma PMR i chromatografia cienkowarstwowa, która wykazuje 90 obecnosc sladowe} ilosci zwiazku deformylowego. Widmo PMRjest identyczne z widmem produktu z przykladu XVI.Przyklad XLVHI. Wytwarzanie 3-metylo-l,2,4- oksadiazoloticlu-5. 30 g (0,4 mola) oksymu acetamidu, 10Q ml (l,6&raola) 35 dwusiarczku wegla i 56 ml (Osmola) trójetyloaminy, miesza sie w 1 litrze pirydyny.Przezro2twor w dwusiarczku wegla przepuszcza sie azot. Mieszanine ogrzewa sie w lazni olejowe}, w temperaturze70°C, W ciagu trzech,dni, po czym odparowuje. Do oleistej pozostalosci dodaje sie octanu 40 etylu i nasyconego roztworu weglanu sodowego. Warstwy rozdziela sie i organiczna przemywa nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego. Polaczone roztwory weglanowe ekstrahuje sie octanem etylu i ekstrakt octanowy odrzuca.Ekstrakt wodny pokrywa sie warstwa swiezego octanu 45 etylu i chlodzi w lazni lodowej. Wartosc pH doprowadza sie do 2,5 za pomoca 20% kwasu solnego, po czym dodaje sie chlorku sodowego do wysycenia roztworu. Roztwór ekstrahuje sie octanem etylu, przymywa nasyconym roz¬ tworem chlorkusodowego i suszy nad bezwodnym siarcza- 50 nem magnezowym. Roztwór saczy sie i przesacz odparo¬ wuje do 1/2 pierwotnej objetosci, po czym dodajesie równa objetosc czterochlorku wegla i odparowuje do rozpoczecia krystalizacji. Otrzymuje sie 24,8 g (52%) produktu.Przyklad XLIX. Wytwarzanie kwasu 3-[(^me¬ ss tylo~l,2,4-cksadazolilc-5)tiometylo] -7- [2- (tienylo^2)£ce- tamido] -cefemo -3- karboksyIowego-4 w 1,2-dwuchloro- etanie. 100 mg (0,25 milimola) kwasu 7-[2-(tienylo-2)^cetami- do] -3- (fcarbamylooksymely:o)-cefcmo -3- karbeksylo- 60 wegc-4 zawiesza sie w 25 ml 1,2-dwuchloroetanu i dodaje podczas mieszania 35 mg (0,30 mijimola 3-mety!o-l,2,4- oksadiazolotiolu-5. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w la¬ zni olejowej w temperaturze 110°C i oddestylowuje 5 ml rozpuszczalnika, zawierajacego slady wody. Temperature 65 lazniolejowej obniza siedo 90—95 °C, utrzymujacja wciagu122152 29 19 godzin. Nastepnie mieszanine ochladza sie do tempera¬ tury pokojowej, odsacza nierozpuszczone czesci i przemywa je lt2-dwuchloxoetancm i eterem etylowym. Chromatogra¬ fiacienkowarstwowa wykazuje, ze jest to nieprzereagowany zwiazek wyjsciowy, zawierajacy jedynie sladowe ilosci produktu. Przesaczodparowuje siei dooleistejpozostalosci dodaje sie roztworu wodoroweglanu sodowego i octanu etylu. Warstwy rozdziela sie i do wodnej dodaje nowa porcje octanu etylu, chlodzi w lazni lodowej i doprowadza pH do 2,5 za pomoca 20% kwasu solnego. Warstwe orga¬ nicznaoddziela sie a wodna ekstrahuje nowa porcja octanu etylu. Polaczone ekstrakty octanowe przemywa sie na¬ syconym roztworem chlorku sodowego* suszy nad siarcza¬ nem magnezowym, saczy i odparowuje. Oleista pozostalosc krystalizujesie z mieszaniny 1:1 heksanu i eteru etylowego.Otrzymujesie 13 mg (11,5%) produktu, którego tozsamosc potwierdza widmo PMR i IR, identyczne jak dla zwiazku otrzymywanego wedlug przykladu XXXII.Przyklad L. Wytwarzanie kwasu 3-[(1-metylo-lH- tetrazolilo-5)tiometylo] -7- (2-in-rz.-butoksykarbonylo-2- fenyloacetamido)-cefemo -3- karboksylowego-4 w nitro- metanie.Mieszanine 490 mg (1 milimol) kwasu 7-(2-HIrrz.- butoksykarbomdo -2- fenyloacetainióo) i 145 mg (1,25 mtlimola) 1-metjlo -|H- tetrazolotiolu-5 w 15 ml bezwodnego nkroine*a&u,xgrzeTO8ie nod,azojcm, w temperaturze S&»-90°C* w ciagu 8 godzm Chromato¬ grafia cienkowarstwowa wykazuje obecnosc, produktu, nadmiaru tioui, produktu zdckarboksylowanegp i brak wyjsciowego kwasu cefalosporanowego. Nitrometam od¬ parowuje sie i pozostaly pomaranczowy, piankowaty osad rozpuszcza sie w 10 ml nasyconego roztworu wodorowegla¬ nusodowego, po czymdodajesie 20 ml wody i caloscprze¬ mywaoctanemetylu az do uzyskania klarownego roztworu przemywajacego. Roztwory octanowe laczy sie* dodaje 20 ml wody, ochladza mieszanine do temperatury 0°C i pfl doprowadza do 2,2 za pomoca 20% kwasu solnego.Warstwy rozdziela sie i wodna przemywa octanem etylu.Polaczone ekstrakty octanowe przemywa sie nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem ma¬ gnezowym,saczyi odparowuje.Otrzymujesie.455mg (83%) brazowego piankowatego osadu.Chromatografia cienkowarstwowa wskazuje obecnosc produktu, sladów tiolu i sladów produktu zdekarbcksylo- wanego. 455 mg (0,833 milimola) produktu rozpuszcza sie w 7 ml octanu etylu i wkrapla sie 0*833 ml octanu litu, podczas mieszania. Otrzymuje sie brazowy osad soli lito¬ wej, który odsacza sie, przemywa octanem etylu i suszy w ciagu nocy, pod zmniejszonym cisnieniem, w tempera¬ turze pokojowej. Otrzymuje sie 368 mg (80%) produktu, którego tozsamosc potwierdza chromatografia cienkowarst¬ wowa, widmo PMR, bioautogram, analiza elementarna i widma IR i UV.Chromatografia wykazuje slady zwiazku zdekarboksylo- wanego. Widmo PMR (CDClb)$: 1,4(s, 9, —COCMII- rz.-COfc)* 3^(8,2,2^0%), 385 4,3(s, 2, 3—CHaS—), 4,44 i 4,45(2s, 1, C«H*~-CH), 4fitór U J«=6Hz, C«^-H)v 5,8(fl, 1, J=6Hz, Ct—H), 7^5(sl5,C6H5—), 8,2 i 7,&(2d, Ir, J~9Hz, —CONH—) i 9,3 (s 1, —COOH).Przyklad UL Wytwarzanie kwasu 3-[(1-metylo- lH-tetrazoliio-5)tiometylo] -7- [N- (1,3-dwumetyloureido- karbonylo) -2- ftiryfogllcyloamido] - eefemo -3- karboksy¬ lowego-4 w nucometanife. 30 130 mg (0,25 milimola) kwasu 7-[N-(l,3-dwumetylo- ureidokarbonylo) -2-fenyloglicyloamido]- cefalcsporano- go zawiesza sie w 5 ml mtrometanu i dodaje 43,5 mg (0,375milimola) 1-metylo -lH-tetrazoktiolu-5. Calcsc 5 ogrzewa sie pod azotem, w temperaturze 85°C, w ciagu 12 godzinka nastepnie pozostawia w temperaturze pokojowej w ciagu weekendu. Mieszanine reakcyjna saczy sie i osad przemywa mala iloscia nitrometanu, po czym suszy w su¬ szarce prózniowej, w temperaturze 35 °C. Otrzymuje sie 10 83 mg (58%) produktu, którego tozsamosc potwierdza chromatografia cienkowarstwowa, widma PMR, IR, TJV oraz analiza elementarna i bioautogram.Widmo PMR (DMSO-d*)*: 2,65(d, 3, J-4Hz, —CON HCHj), 3,15(s, 3, CONCHaCO—), 3,6(s, 2, 2—CH2), *5 3,9 (s, 3, CHj z tetrazolu), 4,3(s, 2, 3—CHaS—\ 5,0(d, 1, J=5Hz, Ce—H), 5,5(d, 1, J-=7Hz, CeH^CH^N- (HCOX 5,7 (q, 1, C7—H)„ 5,8 (q, 1, —CONHCH3, 7,4(s, 5, Ott —), 9,3(d, 1, J=8Hz, C6H5CHCONH—). 10(o\M=8Hz,C«H5 -CH(NH-)—CO—). 20 Przyklad LU. Wytwarzanie kwasu 3-[(1-metylo- lH-tetrazolflo-5)tiometylo] -7- [2-tienylo-2(acetamkk}- cefemo -3- karboksylowego-4 w acetorritrylu z dodatkiem jodku czterobutyloamoniowego. 25 Mieszanine. 2,0 (5 mflimoli) kwasu 7- [2-(tienyIo-2) ac^tam^doj-celemo -3- karboksylowego-4, 1,2 g (10 mili- mo|i) 1-mety^ -1H- tctrazolotiplu-5^ 0,2 g jodku czfero- buryloamoniowego oraz 25 ml bezwodnego acetonltrylu, ogrzewa sie, w temperaturze wrzenia w ciagu 8 godzin. 30 Mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury pokojo¬ wej i usuwa rozpuszczalnik za pomoca wyparki obrotowej.Do pozostalosci dodaje sie goraca mieszanine 25 ml octarra izopropylu i 5 ml acetonkrylu, po czym saczy i pozostawia do powolnego ochlodzenia. Produktkrystalizujacy wpostaci 35 kremowych krysztalów odsacza sie, przymywa octanem izopropylu i suszy. Otrzymuje sie 1,30 g (57,5%) produktu, którego widmo PMR jest identyczne z wfdmem produk¬ tu z przykladu V.Przyklad LHL Wytwarzaniekwasm 3-[l-metylo- 40 LH-tetrazorilo-5tiometylo] -7- [2- (tienylo-2)acetamidol- cefemo -3- karboksylowego-4 w 1,2-dwuchloroetanie z do¬ datkiem jodku czterobutyloamoniowego.Powtarza sie postepowanie z przykladu LU, z tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje si^ 1,2-dwuchloroetan. Po 45 dodaniu 2 ml dwueyklohefcsyloaminy otrzymuje siej, 1,55 g (48,9 %) soli dwucykloheksyloamomowej produktu, której widmo PMRjest identyczne z widmem produktu z przykla¬ du I. 50 Przyklad LIV. Wytwarzanie kwasu. 3- (fenylbtio) metylo -7- [2- (tienylo - 2)acetamido] -eefemo -3- karbo¬ ksylowego-4 w 1, 2-dwuchloroetanie z dodatkiem 1-me¬ tylo -5- (metylotio)-lH-tetrazolu.Mieszanine 2,0 g (5 milimoli) kwasu 7-[2-(tienylo-2) 55 acetamido] -cefalosporanowego, 0,75 ml (7,5 molimola) benzenotiolu i 0,65 g l-metylorS-metylotio-lH-tetrazolu, w 25 ml l,2i-dwuchloroetanu, ogrzewa sie w temperaturze wrzenia. Chromatografia cienkowarstwowa po okolo 14 godzinach ogrzewania wykazuje, ze reakcja zaszla calko- 60 wicie. Rozpuszczalnik odparowuje sie w wyparce obrotowej i pozostalosc ekstrahuje sia kilkakrotnie eterem etylowym.Po usunieciu rozpuszczalnika pozostaje* 1,66 g zóltawo- brunatnego osadu (74 %). Widma IR i PMR sa.identyczne z widmami produktu wytwarzanego wedlug, poprzednich & przykladów.122 152 31 Przyklad LV. Wytwarzanie kwasu 3- [(1-metylo- lH-tetrazolilo-5)tiometylo] -7- [2- (tienylo-2)acetamido] - cefemo-3- karboksylowego-4 w izopropanolu.Mieszanine 2,0 g (5 milimoli) kwasu 7-[2-(tienylo-2) acetamid o] - cefalosporanowego i 0;87 g (7,5 milimola) 1-metylo -1H- tetrazolotiolu-5 w 25 ml izopropanolu, umieszcza sie w kolbie zaopatrzonej w chlodnice z rurka zawierajaca bezwodny siarczan wapniowy, sprzedawany pod nazwa firmowa Drierite. Kolbe zanurza sie w lazni olejowej o temperaturze 84—85°C. Przebieg reakcji kon- trolujue sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej.Po 40 godzinach ogrzewania w temperaturze 82—83 °C, tylko polowa kwasu cefalosporanowego ulega reakcji.Przyklad LVI. Wytwarzanie kawasu 3- (2-oksazoli- lotiometylo) -7- [2- (1H-tetrazolilo-1 )acetamido] -cefemo-3 -karboksylowego-4w nitrometanie.Zawiesine 0,38 g (lmilimol) kwasu 7-[2-(1 H-tetrazo¬ lilo-1 )acetamido] -cefalosporanowego i 0,11 g (1,1 mili¬ mola) oksazolotiolu-2 w 5 ml nitrometanu, umieszcza sie w lazni olejowej o temperaturze 90—91 °C. Reakcje pro¬ wadzi sie w atmosferze suchego azotu. Po uplywie 20 minut wszystkie reagenty rozpuszczaja sie a po 35 mi¬ nutach zaczyna krystalizowac produkt. Po uplywie 6 godzin mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury pokojo¬ wej, odsacza produkt, przemywa go 7 ml nitrometanu, suszy na potwietrzu i nastepnie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, w ciagu 3 godzin, w temperaturze 40 °C. Otrzymuje sie 0,36 g (85,7%) kremowego krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 196 °C (z rozkladem).Widmo PMR wykazuje, ze produkt zawiera 70% zada¬ nego zwiazku i 30% wyjsciowego kwasu cefalosporanowego.Produkt rekrystalizujesie z 5 ml DMSO-d6 i 10 ml wody, odsacza, przemywa 5 ml mieszaniny 2:1 wody i DMSO-de, suszy na powietrzu a nastepnie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, w temperaturze 50°C, w ciagu 6 godzin. Otrzymuje sie 0,26 g produktu, widmo PMR, którego wykazuje zawar¬ tosc 87% pozadanego zwiazku i 13% wyjsciowego kwasu cefalosporanowego. Rekrystalizacje powtarza sie, stosujac 3 ml DMSO-dó i 6 ml wody i mieszajac calosc w ciagu 1 godziny. Otrzymuje sie 0,21 g produktu, którego widmo PMR (DMSO-dó) wykazuje, ze zawartosc kwasu cefalo¬ sporanowego zmniejszyla sie do 5% i potwierdza tozsa¬ mosc pozadanego zwiazku.PMR 6: 3,75(s, 2, 2-CH2), 4,34(q, 2, 3—CH2—S, J=14Hz), 5,16(d, 1, Gs—H, J=5Hz), 5,76(q, 1, C7—H, J=5Hz, J=9Hz), 5,44(s, 2, —CH2CONH—), 7,28 (s, 1, C4-^-H zoksazolu), 8,14 (s, 1, C3—H z oksazolu), 9,37 (s, 1, H z tetrazolu) i 9,53 (d, 1, _CONH—, J=9Hz).P r z y k l ad LVII. Wytwarzanie kwasu 3- (2-oksazo- lilometylo) -7- (2-formylooksy -2- fenyloacetamido)- cefemo-3-karboksylowego-4 w 1,2-dwuchloroetanie. 0,52 g (1 milimol) solwatu kwasu 7- (2-formylooksy-2- fenyloacetamido)-cefalosporanowego z chlorkiem metylenu oraz 0,12 g (1,1 milimola) oksazolotiolu-2 w 20 ml 1,2- -dwuchloroetanu, ogrzewa sie w temperaturze wrzenia yir ciagu okolo 16 godzin, po czym ochladza do temperatury pokojowej. Chromatografia cienkowarstwowa wykazuje 'wyrazna konwersje w pozadany zwiazek. Mieszanine reak¬ cyjna zateza sie w wyparce obrotowej do okolo 10 ml. Po jakims czasie wypada nieco krystalicznego, galaretowatego osadu, który odsacza sie, przemywa 1,2-dwuchloroetanem i suszy, otrzymujac 0,12 g szarego osadu.Po calkowitym usunieciu rozpuszczalnika z przesaczu, otrzymujesie 0,45 gjasnozóltego piankowatego osadu. Osad ten uciera sie z 25 ml eteru etylowego i suszy, otrzymujac 32 0,21 gjasnozóltego proszku, którego tozsamosc potwierdza widmo PMR 6:3,56(m, 2, 2-CH2), 4,24(q, 2, 3—CH2S—, J =13Hz), 5,00(d,l,C6—H,J=5 H2), 5,70 (q, 1, C7—H.J=5Hz, J=9Hz), 6,14(s, 1, C6H5—CH—), 7,25 (s, 1, 5 C4—H zoksazolu), 7,45(m, 5, H z fenylu), 8,12 (s, 1, Cs—H z oksazolu), 8,35 (s, 1, —CHO) i 9,40 (d, 1, —CONH—, J=9Hz).Przyklad LVIII. Wytwarzanie kwasu 3- [(4-feny- lotiazoliIo-2)tiometyIo] -7- [2- (tienyIo-2)acetamido] -cefe- 10 mo-3-karboksylowego-4 w acetonitrylu.Mieszanine 2,0 g (5 milimoli) kwasu 7- [2- (tienylo-2 acetamido [-cefalosporanowego i 1,44 g (7,5 miliroola)-4- fenylotiazolotiolu-2 w 35 ml acetonitrylu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 16 godzin chroniac przed 15 wilgocia atmosferyczna rurka zawierajaca jako srodek su¬ szacy bezwodny siarczan wapniowy, sprzedawany pod naz¬ wa firmowa Drierite. Chromatografia cienkowarstwowa wykazuje czysta konwersje w nowy produkt. Po ochlo¬ dzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej 20 i mieszaniu w ciagu 2 godzin, krystalizuje produkt, który odsacza sie, przemywa acetonitrylem i suszy. Otrzymuje sie 2,25 g (85,6%) produktu o temperaturze topnienia 180°C (z rozkladem.).Widmo PMR potwierdza tozsamosc produktu. 25 Przyklad LIX. Wytwarzanie kwasu 3-[(5-metylo- l,3,4-tiadiazolilo-2)tiometylol -7- [2-(1H-tetrazolilo-1) acetamido]-cefemo -3- karboksylowego-4 w nitrometanie.Do 25 ml nitrometanu z nad tlenku glinowego dodaje sie 1,92 g (5 milimoli) kwasu 7-[2-(1 H-tetrazolilo-1)ace- 30 tamido [-cefalosporanowego i 0,79 g (6 milimoli) 5-metylo- l,3,4-tiadiazolotiolu-2 i calosc mieszasieiogrzewa w tempe¬ raturze 95°C, w lazni olejowej, w ciagu 4 godzin. Chroma¬ tografia cienkowarstwowa wykazuje, ze pozostaly tylko slady wyjsciowego kwasu cefalosporanowego (mniej niz 35 2%). Mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury pokojowej, saczy, przemywaosad nitrometanem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 2,11 g (92,5%) produktu o temperaturze topnienia 183,5 °C (z rozkladem), którego tozsamosc potwierdza widmo PMR. 49 Przyklad LX. Wytwarzanie kwasu 3-[(5-metylo- 1,3,4-tiadiazolilo -2)tiometylo] -7-[2-(1H-tetrazolilo-1 Ace¬ tamido]-cefemo -3- karboksylowego w propionitrylu.Do 25 ml propionitrylu z nad obojetnego tlenku glino¬ wego, dodaje sie 1,92 g (5 milimoli) kwasu 7-[2-(lH- 45 tetrazolilo-l)acetamido] -cefalosporanowego i 0,99 g (7,5 milimola) 5-metylo-l,3,4-tiadiazolotiolu-2. Calosc ogrze¬ wa sie i miesza w temperaturze wrzenia (97°C), w ciagu 9 godzin. Chromatografia cienkowarstwowa wykazuje tylko slady wyjsciowego kwasu cefalosporanowego. Mieszanine 50 reakcyjna ochladza sie do temperatury pokojowej, saczy, przemywa osad propionitrylem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 2,04 g (89,5 %) produktuo tem¬ peraturze topnienia 186,5°C (z rozkladem). Tozsamosc produktupotwierdza widmo PMR. 55 Przyklad LXI. Wytwarzanie kwasu 3-[(l-metylo- 1H- tetrazolilo-5)tiometylo] -7- (2-formylooksy-2-fenylo- acetamido)-cefemo -3- karboksylowego z kwasu 7-amino- cefalosporanowego. w 1,2-dwuchloroetanie.Do zawiesiny 13,62 g kwasu 7-aminocefalosporanowego 60 (0,05 mola) w 100 ml 1,2-dwuchloroetanu dodaje sie 26,25 g trójnutylosililoacetamidu (0,200 mola). Mieszani¬ ne reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 40°C, reagenty rozpuszczaja sie tworzac metny roztwór, który nastepnie ochladza sie do temperatury 20°C. Do roztworu wkrapla 65 sie w ciagu 20 minut roztwór 10,92 g (0,055 mola) chlorku122 152 33 34 2-formylooksy -2- fenyloacetylu w 25 ml 1,2-dwuchloro- etanu, podnoszac temperature do 30°C. Calosc miesza sie w ciagu 2 godzin, dodaje 100 ml 1,2-dwuchloroetanu, i przemywa mieszanine trzema porcjami po 100 ml wody.Warstwy wodnelaczy sie i ekstrahuje 2 x 50 ml 1,2-dwuchIo- roetanu, który z kolei przemywa sie 40 ml wody. Ekstrakty organiczne laczy sie, miesza w ciagu 20 minut z 2,0 g wegla aktywnego, sprzedawanego pod nazwa firmowa Darco G-60 i sac2y przez ziemie okrzemkowa, sprzedawana pod nazwa firmowa Hyflo Super-Cel. Calkowita objetosc roztworu wynosi 375 ml, i zawiera on zadany kwas 7-(2- formylooksy-2- fenylpacetamido)-cefalc£porancwy. Roz¬ twór ten odparowuje sie w temperaturze okolo 30 °C, do ciezaru 336 g, co odpowiada, jak zbadano, 250 ml 1,2-dwu¬ chloroetanu i 22 g kwasu 7-(2-forymylooksy-2- fenyloace- tamido)-cefalospoianowego. Do roztwoiu powyzszego do¬ daje sie roztwór 6,39 g (55 milimoli) 1-metylo -lH-tetra- zolotiolu-5 w 250 ml 1,2-dwuchloroetanu i calosc ogrzewa do temperatury wrzenia. Wode pochodzaca z poprzednich przemywan oddestylowuje sie azeotropowo, stosujac na¬ sadke azeotropowa. Chromatcgrafia cienkowarstwowa po 12 godzinach ogrzewania w temperaturze wrzenia wykazuje prawie normalny przebieg reakcji* Mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury pokojowej i zaszczepia w celu wytracenia produktu, kwasu 3- [(1- metylo -lHr Jetrazo- lilo-5)tiometylo] -7- (2-formylooksy -2- fenyloacetamido)- cefemo -3- karboksylowego-4. Po uplywie okolo 2 godzin produkt odsacza sie i przemywa 63 ml 1,2-dwuchloroetanu.Otrzymuje sie 13,90 g (56,7 % w stosunku do kwasu 7-AC) produktu.Chromatografia cienkowarstwowa wykazuje czystosc produktu a widmo PMR potwierdza, ze jest on identyczny z produktemwytwarzanym wedlug przykladu XVI.Przyklad LXII. Wytwarzanie kwasu 3- [(1-metylo- lH-tetrazolilo-5)tiometylo] -7- (formylooksy -2- fenylo- acetamido) -3- cefemo-karboksylowego-4 w 1,2-dwuchloro- etanie.Do 25 ml 1,2-dwuchloroetanu dodaje sie 2,33 g (5 mili¬ moli) kwasu 7- (2 - formylooksy -2- fenyloacetamido)- cefalosporanowego i 0,64 g (5,5 milimola) 1-metylo -1H- tetrazolotiolu-5, i calosc ogrzewa sie w tempreraturze wrzenia w ciagu 12 godzin. Mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury pokojowej, po czym ogrzewa sie powtór¬ nie do temperatury wrzenia i oddestylowuje 10 ml rozpusz¬ czalnika, po czym wkrapla sie 10 ml czterochlorku w tempe¬ raturze bliskiej temperaturze wrzenia (77 °C). Calosc o- chladza sie do temperatury pokojowej i miesza w ciagu jednej godziny, odsacza produkt, przemywa go 14 ml 40 % roztworu czterochlorku wegla w 1,2-dwuchloroetanie isuszy pod zmniejszonym cisnieniem, wtemperaturze 50CC.Otrzymuje sie 2,12 g (86,5%) produktu, widmo którego jest identyczne z widmem PMR produktu wytwarzanego wedlug przykladu XVI.Przyklad LXIII. Wytwarzanie kwasu 3-[(3-(ben- zylooksykarbonyloamino)metylo)-l,2,4-triazolilo-5)tiome - tylo] -7- [2- (tienylo-2)acetamido] -cefemo-3-karboksylo- wego-4 w nitrometanie.Mieszanine 2 g (5 milimoli) kwasu 7- [2-(tienylo-2)a- cetamido] -cefalcsporanowego i 2 g (7,6 milimola) 3- (ben- zylooksykarbonyloaminometylo)- 1,2,4- triazolotiolu-5, w 35 ml nitrometanu, ogrzewa sie w temperaturze 80—90°C, podczas mieszania, w ciagu 6 godzin. Mieszanine reakcjyna ochladza sie i odsacza produkt. Po dwukrotnej rekrystali¬ zacji z wodnego roztworu acetonu otrzymuje sie 1,2 g 16 20 (40%) kremowego, krystalicznego osadu o temperaturze topnienia 174—178 °C.Analiza elementarna dla wzoru CasH^NeOeSs: obliczono: C-49,99, H-4,03, N-13,99, S-16,01 1 znaleziono: C-50,20, H-4,03, N-13,76, S-15,68.Przyklad LXIV. Wytwarzanie kwasu 3-[(l-(kar- boksymetylo)- 1H- tetrazolilo-5)tiometylo [ -7- [2-(tienylo- -2)acetamido [-cefemo -3- karboksylowego-4 w acetoni- trylu. 1,0 g (2,5 milimola) kwasu 7- [2- (tienylo-2)acetamido] - -cefalosporanowego i 0,61 g (3,8 milimola) l-(karboksy- metyIo)-lH-tetrazolotiolu-5 w 75 ml acetonitrylu, ogrzewa sie do wrzenia i oddestylowuje 35 ml rozpuszczalnika.Nastepnie calosc ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 13 godzin, chlodzi, saczy i zateza przesacz pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w oc¬ tanie etylu, przemywa In kwasem solnym i solanka i suszy nadsiarczanem sodowym, po czym dodaje sie heksanu. Wy¬ tracony osad odsacza sie i uciera z eterem, otrzymujac 0,475 g (38 %) brunatnozóltego osadu. Tozsamoscproduktu potwierdza sie przez porównanie z próbka produktu o- trzymanego inna droga syntezy.Przyklad LXV. Wytwarzanie kwasu 3- [(5-metylo- 13,4-tiadiazolilo-2)tiometylo] -7-(3-chloropropionamido)- -cefemo -3- karboksylowego-4 w nitrometanie.Zawiesine 1,0 g (2,5 milimola) kwasu 7-(3-chloropro- pionamido)-cefalosporanowego i 0,4 g (3 milimole) 5-me- tyIo-l,3,4-tiadiazolotioIu-2 w 20 ml nitrometanu, zanurza Jp sie w lazni olejowej w temperaturze 95—96°C. Chromato¬ grafia cienkowarstwowa wykazuje, ze reakcja jest zakonczo¬ na po uplywie 3 godzin. Mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury pokojowej, saczy i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnienem. Pozostalyjasnoczerwony olej krystalizu¬ je po przetrzymywaniu w ciagu dwóch godzin w tempera¬ turze pokojowej. Uciera sie go z 15 ml octanu etylu, saczy, przemywa octanem etylu i suszy. Otrzymuje sie 0,64 g- (55,2%) produktu,którego tozsamosc potwierdza sie za po¬ moca IR, UV, miareczkowania, mikroanalizy i PMR. 40 Analiza elementarna dla wzoru C16H19CIN4O4S3: obliczono: C — 41,51, H-4,14, N-12,10, S-20,78, Cl-7,66 znaleziono: C - 41,70, H - 4,23, N - 11,84, S - 20,51 Cl - 7,88. 45 Przyklad LXVI. Wytwarzanie kwasu 3-[(l-ben" zylo-lH-l,2,3-triazolilo-5)tiometylo] -7- [2- (tienylo-2) ace- tamido] -cefemo -3-karboksylowego-4 w 1,2-dwuchloro¬ etanie. 200 mg (0,5 milimola) kwasu 7- [2-tienylo-2)acetamido] - 50 cefalcsporanowego i 140 mg (0,7 milimola) 1-benzylo- -1H-1,2,3- triazolotiolu-5, w 15 ml 1,2-dwuchloroetanu, miesza sie i ogrzewa w temperaturze 65—70°C, w ciagu 21 godzin. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, dodaje 25 ml nasyconego roztworu wodorowegla- 55 nu sodowego i mieszanine ekstrahuje sie dwiema porcjami octanu etylu. Do fazy wodnej dodaje sie nowa porcje octanu etylu, chlodzi calosc w lazni lodowej i pH dopro¬ wadza do wartosci 2,5 za pcmcca 20% kwasu solnego.Kwasny produkt ekstrahuje sie dwiema porcjami octanu eo etylua polaczone ekstrakty octanowe przemywa sie nasyco¬ nym roztworem wodnym NaCl i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Siarczan magnezu odsacza sie i odparowuje octan etylu pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie 76 mg produktu, który, jak to stwierdza sie 65 za pomoca chromatogiafii cienkowarstwowej, jest miesza-122 152 35 hina zwiazku wyjsciowego i produktu. Dla porównania stosujesiestandardy produktui zwiazków wyjsciowych.Przyklady LXVII—LXXII. Podstawianie kwasu 7-metoksy -7-[2-(lH-tetrazolilo-l)acetamido] -cefalo- sporanowego róznymi tiolami, w nitrometanie.Kwas 7-m*toksy -7-[2-(lH-tetrazolilo-l)acetamido] - cefalosporanowy poddaje sie reakcji z róznymi tiolami wnitronntanie. Stosujesiesposóbpostepowania praktycznie taki samjak wyzej przedstawiono z tym tylko, ze dla izolacji produktów z mieszanin z nieprzereagowanymi zwiazkami wyjsciowymi stosuje sie wysokocisnieniowa chromatografie cieczowa. Otrzymuje sie nastepujace zwiazki: kwas 3- [(1-metylo -1H- tetrazolilo-5)tiometylo] - 7- me- toksy -7- [2- (lH-tetrazolilo-l)acetamido] -cefemo -3- kar- boksylowy-4, UV max (etanol) 273 mu (e=9.082), kwa«3- [ (5-metylo-13,4-tiadiazolilo-2)tiometylo] -7- me- foksy -7- [2-(lH-terazolilo-l)acetamido]-cefemo -3- kar- boksylowy-4, UV max (etanol) 273 m# ( Analiza elementarna dla GsHmNsOsS*: obliczono: C - 37,18, H - 3,33, N - 23,13 znaleziono: C-36,99, H-3,31, N-22,86 kwas 3-[(5-metylo-l,3,4-oksadiazolilo-2)tiometylo] -7- metoksy -7- [2-(lH-tetrazolilo-l)acetamido]-cefemo -3- karboksylowy-4. UV max (etanol) 269 nv* (€=8.910).Analiza elementarna dla G5H16N1O6S2: obliczono: C - 38,46, H - 3,44, N- 23,92 .znaleziono: C - 38,58, H - 3,69, N - 23,91 kwas 3- [(l-karboksymetylolH-tetrazolilo-5)tiomety- lo] -7- metoksy -7- [2-(lH-tetrazoli!o-l)acetamido]-ce¬ femo -3-karbpksylowy-4, UV max (etanol) 269 m/i (c= 7669).Analiza elementarna dla G5H16N10O7S2: obliczono: C - 35,16 H - 3,15, N - 27,33 znaleziono: C-35,42, H-3,38, N-27,39 kwas 3-[(4,5-dwuwodoro -6- hydroksy -4- mctylo-5- keto- l,2,4-tirazynylo-3)tiometylo]-7- metoksy -7-[2-(lH- tetrazolilo-l)acetamido] -cefemo -3- karboksylowy-4, UV max (etanol) 274 (c=11967).Analiza elementarna dla C16H17N9O7S2: obliczono: C-37,57^ H-3,35, N-24,65 znaleziono: C-36,96, H-3,80, N- 27,63 kwas 3- [(1A4-triazoliIo-5)tiometylo] -7- metoksy -7- [2- (lH-tetrazolilo-l)acetamido] -cefemo -3- karboksylowy -4.Analiza elementarna dla G4H15N9O5S2: obliczono: C - 37,08, H - 3,33, N - 27,80 znaleziono: C-36,98, H-3,43, N-27,79 Przyklad LXXIII. Wytwarzanie kwasu 3- [ (1- metylo-lH-tetrazolilo-5)tiometylo [-7- [2-(4-etylo-2,3-dwu- ketopiperazynylo -1 - karbonyloamino) -2-fenyloacetamido] -cefemo -3-karboksylowego -4wnitrometanie.Do 6 m nitrometanu osuszonego nad tlenkiem glino¬ wym dodaje sie 0,3 g (0,5 milimola) hydratu kwasu 7- [2- (4-etylo- 2,3- dwuketopiperazynylokarbonyloamino) -2- fenyloacetamido]-cefalosporanowego i 0,0725 g (0,625 milimola) 1-metylo -1H- tetrazolotiolu-5. Mieszanine re¬ akcyjna ogrzewa sie w temperaturze 85 °C, pod azotem, w ciagu 12 godzin. Odparowuje sie nitrometan a pozostala brazowa pianke rozpuszcza sie ponownie w roztworze wodoroweglanu sodui dwukrotnie przemywa octanem etylu.Dodaje sie swiezego octanu etylu, chlodzi mieszanine do temperatury Ó°C i doprowadza pH do wartosci 2,3. War¬ stwy oddziela sie i przemywa warstwe wodna octanem e- tylu. Roztwory octanowe laczy sie, przemywa nasyconym roztworem NaO, suszy nad bezwodnym siarczanem ma- 36 gnezu, saczy i odparowuje. Otrzymuje sie 130 mg (40% wydajnosci teoretycznej) jasnozóltego proszku.Tozsamosc produktu potwierdza widmo PMR<5: 1,2 (t, 3, —NCHzCHj, J-7Hz), 3,65(m, 6, N^CH2CH3 i H 5 piperazyny), 4,0(s, 3, —CHs z tetrazolu), 4,4 (s, 2, 3—CH2S—), 5,1 (d, 1,C6—H,J-6Hz)i 5,8(d, 1, C7—H, J-8Hz), 6,0(d, 1, GsHs—CH)—N)—, J=*6Hz), 7,4 (m., 5, H fenylu), 8,4(d, 1, -^CHCONH—, J=8Hz) i 10,0(d, 1, —CH)—NH(CONH—, J-6Hz). 10 Przyklad LXXIV. Wytwarzanie kwasu 3-[(l-kar- boksymetylo- 1H- tetrazolilo-5)tiometylo] -7- [2-(4-e- tylo-2,3-dwuketopiperazynylo -1- karbonyloamino) -2-fe¬ nyloacetamido]-cefemo -3- karboksylowego-4 w 1,2-dwu- chloroetanie. 15 0,3 g (0,5 milimola) hydratu kwasu 7- [2- (4-etylo-2,3- dwuketopiperazynylokarbonyloamino) -2- fenyloacetamido- -cefolotporanowego rozpuszcza sie w 45 ml 1,2-dwuchloro- etanu osuszonego nad tlenkiem glinowym i ogrzewa roz¬ twór w temperaturze 95*C usuw ijac azeotropowo wode. 20 Po zebraniu 40 ml rozpuszczalnika dodaje sie 10 ml nitro- metanu i 0,160 g (1 milinnl) 1-(karboksymetylo) -1H- tetrazolotiolu-5. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w temperaturze 90°C, pod azotem, przez 12 godzin. Nas¬ tepnie saczy sie i odpirowuje rozpuszczalnik. Otrzymije 25 sie gumowata pozostalosc, do której dodaje sie octan etylu i nasycony roztwór wodoroweglanu sodu. Mieszanine przemywa sie dwa razy octanem etylu, dodaje sie swiezego octanu etalu, chlodzi do temperatury 0°C i doprowadza pH do wartosci 2,3 za pomoca 20 % HC1. Rozdziela sie warstwy 30 i przemywa warstwe wodna octanem etylu. Roztwory oc¬ tanowe laczy sie i przemywa nasyconym HC1, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, saczy, odparowuje i suszy w temperaturze pokojowej. Otrzymuje sie 123 mg produktu. 35 Identycznosc produktu potwierdza widmo PMR<5: 1,2 (t,3,—NCH2CH3, J=7Hz), 3,6(m,4,N—CH2CH3 i 5—H z piperazyny), 4,1 (m, 2, 4—H z piperazyny), 4,4 (s, 2, 3^CH2S—), 5,1 (d, 1, C8—H, J=5Hz), 5,3(s, 2, 1— CH2COOH z tetrazolu), 5,75(d, 1, C7—H, J=6Hz), 40 5,9 (d, 1, CjHs—CH)N C (—), 7,4 (m, 5, H fenylu) i 9,9 (d, 1, C6H5—CH(NH)—, J=7Hz).Przyklad LXXV. Wytwarzanie kwasu 3-[(4,5- dwuwodoro -4- metylo -6- hydroksy -5- keto -1,2,4- tria- zynylo-3)tiometylo] -7- [2-(4-etylo -2,3 -dwuketopipe- 45 razynylo -1- karbonyloamino) -2- fenyloacetamido] -cefe¬ mo -3-karboksylowego-4 w nitrometanie. 0,3 g (0,5 milimola) hydratu kwasu 7-[2-(4-etylo-2,3- dwuketopiperazynylo -1- karbonyloamino) -2- fenyloaceta¬ mido]-cefalosporanowego i 0,111 g (0,625 milimola) 5-ke- 50 to-l,2,4-triazynotiolu-3 rozouszcza sie w 10 ml nitrometa- nu pod azotem w temperaturze pokojowej i ogrzewa mieszanine reakcyjna w temperaturze 85°C przez 12 godzin.Wytracony gumowaty osad barwy brazowej odrzuca sie.Rozpuszczalnik odparowuje sie powoli. Wytraca sie zólty 55 osad. Pozostalosc chlodzi sie, saczy i przemywa eterem dwu- etylowym, otrzymuje sie dwa porcje stalego produktu barwy kremowej, identyczne po chromatografii cienko¬ warstwowej. Calkowita wydajnosc wynosi 80 mg (24%).Identycznosc produktu potwierdzo widmo PMR£: 1,1 (t, ^ 3, —NCH2CH3, J=6Hz), 3,3 (s, 3, CH3 z triazyny), 3,65 (m, 4, N-CH2CH3 i 5H z piperazyny), 4,0 (m, 2,6—H piperazyny), 4,6(s, 2, 3—CH2—S—), 5,1 (d, 1, Gj—H, J«5Hz), 5,75(m,2, GsH,—CH(N)—i C7—H), 7,45(m, 5, H fenylu), 9,5 (d, 1, —CHCONH—, J=8Hz) i 10,0(d, 65 1, OH,—CH(NH)-, J=Hz).122 152 37 Przyklad LXXVI. Wytwarzanie kwasu 3-[(5- metylotio-l,3t4-tiadiazolilo-2)tiometylo] -7- [2-(lH-tetra- zolilo-l)acetamido]-cefcmo -3- karboksylowego -4 wnitro- metanie. 15,0 g (39,2 milimola) kwasu 7-[2-(lH-tetrazoliIo-l) 5 acetamido] -cefalosporanowego i 6,43 g (39,2 milimola) 5- (metylotio-lA4- tiadiazolotiolu-2 zawiesza sie w 500 ml nitrometanu przepuszczonego przez kolumne z obojetnym tlenkiem glinowym. Mieszanine ogrzewa sie do tempera¬ tury 95 °C i utrzymuje w tej temperaturze w ciagu 6 go- io dzin. Nastepnie chlodzi sie ja przez noc, saczy, przemywa 250 ml nitrometanu i suszy w temperaturze 45°C przez 4 godziny, otrzymuje sie 18,08 g produktu (94,9 %). Pro¬ dukt ten dodaje sie do 150 ml wody i 4,0ml kwasu octowego.Wartosc pH doprowadza sie do 6,3 za pomoca In NaOH 15 (107 ml) i miesza przez jedna godzine. Dodaje sie roztwór 257 ml 60 % mleczanu sodowego i 65 ml etanolu i pozosta¬ wia mieszanine przez 45 minut. Nastepnie miesza sie ja przez 45 minut, saczy, przemywa 3 razy etanolem i suszy.Otrzymuje sie 18,1 g. Produkt ponownie zawiesza sie w 20 w 300 ml etanolu przez 3 godziny, saczy, przymywa eta¬ nolem i suszy.Otrzymuje sie 14,85 g. Identycznosc produktu potwierdza wysokocisnieniowa chromatografia cieczowa.Przyklad LXXVII—LXXXTV. Wytwarzanie kwasu 3-[(5- metylo-lA4-tiadia2!oKIo-2)tiometyIoI -7-|2- (IH- » tetrazolilo-l)acetamido] -cefemo -3- karboksylowego- w róznych rozpuszczalnikach.Kwas 7-[2-(lH-tetrazolilo -l)acetamidol-ccfalcspo- ranowy poddaje sie reakcji z 5-metyio-l,3,4-tiadiazolotio- lem-2 w róznych rozpuszczalnikach. Podstawowe warunki 30 reakcji podano w tablicy. Inne dane dotyczace reakcji sa podobne jak w poprzednich przykladach. 38 dowatego kwasu octowego w temperaturze 84—86°C przez 8 godzin. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do tem¬ peratury pokojowej i dodaje 0,4 g (1,6 milimola) jodu dla przeksztalcenia nieprzereagowanego tiolu w dwusiarczek.Miesza sie mieszanine przez 20 minut w temperaturze pokojowej, wlewa do 100 ml octanu etylu w 50 ml wody i usuwa nadmiar J2 dodajac siarczynu sodowego. Warstwy rozdziela sie i przemywa warstwe octanowa dwoma 100 ml porcjami wody i jeden raz 50 ml 20% roztworu NaCl, po czym suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodu. Octan etylu usuwa sie w wyparceobrotowej a pozostaloscrozpusz¬ cza w 10 ml metanolu. Dodajesie 0,21 g (2 milimole) dwu- wodzianu octanulitowego i miesza przez 20 minut w tempe¬ raturze pokojowej. Wykrystalizowany produkt odsacza sie przemywa 5 ml metanolu i suszy. Otrzymuje sie 0,34 g, (69,4%)bialychkrysztalów.Identycznosc produktu potwierdza widmo PMR£: 3,50(ABq, J=17Hz), 3,92(s, —CH3 z tetrazolu), 4,20(s, 3—CH2S—), 5,04(d, C«—H, J=5Hz), 5,24(s, GJL CHCONH—), 5,64 (d, C7—H, J=5Hz) i 7,44(s, C6H5— —H). Widmo PMRjest identyczne z widmem oryginalnej próbki produktu otrzymanego przez podstawienie w sro¬ dowiskuwodnym.Przyklad LXXXVI. Wytwarzanie kwasu 3-[(l- metylo-IH-tetrazolilo-5)tiometylo] -7-{2-[o-(III-rz.-bu- toksykarbonyioaminoinetylo)feoylo]arc -3- kaxhc^lowego-4wniti^metanJe. 0,2 g (0,386 milimola) kwasu 7-{2-[o-(Ul-rz.-butoksy- karbonyloaminometylo )fenylo]acetamido}-cefalosporano¬ wego i 0,047 g (0,405 milimola) 1-metylo -IH- tetra- zolotiolu-5 poddaje sie przez 12 godzin reakcji w 5 ml ni¬ trometanu, w temperaturze 85 °C, pod azotem. Otrzymuje Tablica Ilosc kwasu cefalospora¬ nowego 1.91 g 0,96g 1,96 g 1,26 g | 3,82 1,91 g 2,02 g* 1,928 Ilosc tiolu 0,86 g 0,363 g 0,5g 0,5g 1,98 g 0,99 g 1,0 g 0,79 g Rozpuszczalnik ' acetonitryl (osuszony nasicie) nitrobenzen mieszanina 1:1 1,2-dwuchloroetanu i nitrometanu nitroetan weglan propylenowy weglan etylenowy kwasoctowy mieszanina 52,5 % nitrometanu i 47,5 % 2-nitropropanu Temperatura temperatura wrzenia 85°Cil00°C 85°C 90°C 95 °C 95°C 85°C 95 °C Czas 24 godziny 16 godzin 72 godziny 14godzin 16 godzin 8 godzin 6 godzin 5 godzin 3 godziny 50 minut Wydaj¬ nosc % 87 83 88 84 68 22 55 | 89 Analiza I 190°C | 181 °C (zrozkladem) | 182—183°C [ (zrozkladem) I 177 °C 1 (zrozkladem) [ — | — | — ( — [ * w postaci solisodowej Przyklad LXXXV. Wytwarzanie soli litowej kwasu 3-[(l-metyIo-lH-tetrazolilo -5)tiometylo] -7-(2- hydroksy-2- fenyloacetamido]-cefemo -3- karboksylo- wego-4 wlodowatym kwasie octowym. 0,48 g (1 milimol) kwasu 7-(2-hydroksy -2- fenylo- acetamidocefalosporanowego i 0,5 g (4,3 milimola) 1-me¬ tylo -IH- tetrazolotklu-5 poddaje sie reakcji w 15 ml lo¬ sie kwas 3-[(1-metylo-lH-tetrazolilo-5)tiometylo] -7-{2- 60 [o- (m-rz.-butoksykarbonyloaminometylo)fenylo]acetami- do}-cefemo -3-karboksylowy-4.Identycznosc produktu potwierdza widmo PMRS: 1,45 (s, 9, —C(CH3)0, 3,65(s, 4, 2—CH* i —CHiCONH—), 3,85(s, 3, —CH3 z tetrazolu), 4^3 (m, 4, 3—CHaS— a i —CH2NHCOO—DJ-rz.—C4Hf), 5,0 (d, 2, C«—H,122 152 39 J=4Hz), 5,7(q, 1, Ci—H), 7,25(s, 5, Hfenylu i —CONH) i 8,9 (s, 1, —COOH).Przyklad LXXXVII. Wytwarzanie kwasu 3- [ (1- metylo -1H- tetrazolilo-5)tiometyIo] -7- (2-ureido -2- fenyloacetamido)-cefemo -3- karboksylowego-4 w nitro- 5 metanie. 0,224 g (0,5 milimola) kwasu 7-(2-ureido -2- fenylo- acetamido)-cefalosporanowego i 0,061 g (0,525 milimola) l-metylo-lH-tetrazolotiolu-5 poddaje sie reakcji w 8 ml nitiometanu w temperaturze 85°C, przez 12 godzin. 10 Otrzymuje sie kwas 3- [(1-metylo-lH- tetrazolilo -5)tio- metylo]- 7- (2- ureido -3- fenyloacetamido)-cefemo -3- karboksylowy-4.Identycznosc produktu potwierdza widmo PMR<5: 3,5 (d, 2, 2-CHz, J=3Hz), 3,83 (s, 3, —CH3 z tetrazolu), »5 4,17(d, 2, 3—CH2S—, J=3Hz), 4,9(d, 1, C6—H, J=5Hz) 5,4(d, 1, —CH2CONH—, J=8Hz), 5,6(m, 3, C7—H i —NH2), 6,7(d, 1, C6H5CH(NH)—, J-8Hz), 7,25)(m, 5, Hz fenylu i 9,2(d, 1, —CH2CONH^, J=8Hz).Przyklad LXXXVIII. Wytwarzanie kwasu 3-[(l- 2 mstylo -1H- tetrazoliló-5)tiometylo] - 7 - (2-cyjanoacetami- do)-cefemo-3-karboksylowego-4 w nitrometanie. 0,339 g (1 milimol) kwasu 7-(2-cyjanoacetamido)- cefalosporanowego i 0,122 g (1,05 milimola) 1-metylo- lH-tetrazolotiolu-5 poddaje sie reakcji w 10 ml nitrometanu 2 w temperaturze 85 °C, pod azotem, w ciagu 12 godzin.Otrzymuje sie kwas 3-[(l-metylo -lH-tetrazolilo-5)tio- metylo [-7- (2- cyjanoacetamido)-cefemo -3- karboksy- lowy-4.Identycznosc produktu potwierdza widmo PMR<5: 3( 3,5 (s, 2, 2—CH2), 3,65 (s, 2, CNCH2CONH—), 3,95 (s, 3, —CH3z tetrazolu), 5,35 (s, 2, 3—CHiS—), 5,1 (d, 1, C6—H, J=6Hz), 5,75(q, 1, C7—H, J=4Hz), 7,8 (s, 1, —COOH) i 8,7 (d, 1, —CH2CONH—, J=9Hz). 3' Przyklad LXXXIX. Wytwarzanie kwasu 3-[(l- * metylo-lH-tetrazoliIo-5)tiometylo] -7- [2-(m-chlorofeny- lotio)acetamido]-cefemo -3- karboksylowego-4 w nitro¬ metanie. 0,390 g (0,855 milimola ) kwasu 7- [2- (m-chlorofeny- lotio)acetamido] cefalosporanowego i 0,104 g (0,9 milimo¬ la) 1-metylo -1H- tetrazolotiolu-5 poddaje sie reakcji w 10 ml nitrometanu, pod azotem, w temperaturze 85 °C, w ciagu 12 godzin. Otrzymuje sie kwas 3- [(1-metylo - 1H tetrazolilo-5)tiometyIo] -7- [2- (m-chlorofenylotio)acetami- doj -cefemo-3-karboksylowy-4.Identycznosc produktu potwierdza widmo PMR<5 3,6(s, 2, 2—CH2) 3,75 (s, 2, —CH2CONH—), 3,9 (s, 3, —CH3 z tetrazolu), 4,4(s, 2, 3—CH2S—), 5,0(d, 1, C6—H, J=5Hz), 5,8(q 1, C7—H, J=4Hz), 7,15(m, 4, ^ protony fenylowe), 7,7 (d, 2—CH2CONH—, J=8Hz) i8,5(s,l,COOH).Przyklad XC. Wytwarzanie kwasu [ (1-metylo- -lH-tetrazolilo-5)tiometylo] -7- [2-(fenylotio)acetamido]- cefemo -3- karboksylowego-4 w nitrometanie. 55 0,422 g (1 milimol) kwasu 7-[2-(fenylotio)acetamido]- cefalosporanowego i 0,122 g (1,05 milimola) 1-metylo -1H- tetrazolotiolu-5 poddaje sie reakcji w 10 ml nitrometanu, w temperaturze 85 °G, pod azotem, przez 12 godzin.Otrzymuje sie kwas [(l-matylo-1H-tetrazolilo-5)tiome- 60 tylo] -7- [2-(fenylotio)acetamido]-cefemo ^-karboksy¬ lowy-.Identycznosc produktu potwierdza widmo PMR<$: 3,7 zolu), 4,35 (s, 2,3—CH2S—), 4,9(d, 1, C« —H, J=6Hz), 85 40 5,8(q, 1, C7—H, J*=4Hz), 7,25(s, 5, H fenylu), 7,7(d, 1, —CH2CONH—, J=8Hz) i 9,4(s, 1, —COOH).Przyklad XCI. Wytwarzanie kwasu 3-[(l-metylo- lH-tetrazolilo-5)tiometylo] -7- [2-(tienylo-2)acetamido] - cefemo -3- karboksylowego-4 w mrówczanie n-butylu. 3,96 g (lOmilimoli) kwasu 7-[2-(tienylo-2)acetamido] - cefalosporanowego i 1,28 g (11 milimoli) 1-metylo -1H- tetrazolotiolu-5 poddaje sie reakcji w 98 ml mrówczanu nrbutylu, w temperaturze 84—86 °C przez 43 godzin. O- trzymuje sie kwas 3- [(l-m^tylo -1H- tetrazolilo-5)tiome- tylo] -7- [2-(tienylo-2)acetamido]-cefemo -3- karboksy- lowy-4 o temperaturze topnienia 167,5—168°C. Wydaj¬ nosc wynosi 79,5 %. Widmo PMR jest identyczne z wid¬ mem z przykladu V.Przyklad XCII. Wytwarzanie kwasu 3-[(l-mety- lo-lH-tetrazolilo-5)tiometylo] -7- [2- (tienylo-2)acetamido] -cefemo -3- karboksylowego-4 w toluenie.Reakcje prowadzi sie w tej samej skali jak w przykladzie XCI z tym, ze stosuje sie 150 ml toluenu, temperatura wynosi 84—86 °C a czas reakcji 136 godzin. Temperatura topnienia produktu wynosi 163—183,5°C a wydajnosc 88,5%. Widmo PMR produktu jest identyczne z widmem PMRz przykladuV.Przyklad XCIII. Wytwarzanie kwasu 3-[(l-me- tylo-lH-tetrazolilo-5)t'ometylo] -7- (HI-rz.-butoksykar- bonyloamino)-cefemo -3-karboksylowego-4 w nitrometanie. 0,372 g (1 milimol) kwasu 7- (HI-rz.-butoksykarbo- nyloamino)-cefalosporanowego i 0,122 g (1,05 milimola) 1-metylo -1H- tetrazolotiolu-5 poddaje sie reakcji w 10 ml nitrometanu w temperaturze 80 °C przez 12 godzin. O- trzymuje sie kwas 3-((1-metylo -lH-tetrazolilo-5)tiomety- lo] -7- (III-rz.-butoksykarbonyloamino)-cefemo -3-kar- boksylowy-4.Identycznosc produktu potwierdza widmo PMR<5: 1,45) (s, 9, —C(CH3)3), 3,7(s, 2, 2—CH2), 3 95(s. 3, —CH, z tetrazolu), 4,4(s, 2, 3—CH2S—), 5,0(s, 1, Cs—H). 5,6 (s, 2, C7—H i CH2CO—NH) i 13(s, 1, —COOH).Przyklad XCIV. Wytwarzanie kwasu 3-[(1-me- tylo-lH- tetrazolilo-5)tiometylo] -7- [2-(4-etylo-2,3-dwu- ketopiperazynylokarbonyloamino) -2- (p-hydróksyfenylo) acetamido] -cefemo -3-karboksylowego-4. 0,180 g (0,306 milimola) kwasu 7-[2-[4-etylo-2,3- dwuketopiperazynylokarbonyloamino -2- (p-hydroksyfeny- lo)acetamido]-cefalosporanowego i 0,0374 g (0,322 mili¬ mola) l-metylo-lH-tetrazolotiolu-5 poddaje sie reakcji w 6 ml nitrometanu, w temperaturze 80°C, przez 12 go¬ dzin. Otrzymuje sie kwas 3- [(1-metylo -1H- tetrazolilo-5) tiometylo] -7- [2-(4-etylo-2,3-dwuketopiperazynylokarbo- nyloamino) -2-)p-hydroksyfenylo)acetamido] -cefemo -3- karboksylowy-4.Identycznosc produktu potwierdza widmo PMR<5: 1,2 (t, 3, N—CH2CH3), 3,6(m, 6, 2-CH2, 6—H i N—CH2 CH3 piperazyny), 3,9 (m, 2, 5—H piperazyny), 3,95(s, 3, —CH3 ztetrazolu), 4,4(s, 2,3—CH2S—), 5,0 (d, 1, G*—H, J=6Hz), 5,6(d,l,C7—H,J=6Hz), 5,8 (d, 1, CHCONH— —, J=8Hz), 6,8 (d, 2, H fenylowe, J=8Hz), 7,3 (d, 2, H fenylowe, J=8Hz), 8,3(d, 1, —CHCONH, J=8Hz) i 9,9(d, 1, —CH(NH)CONH—, J=6Hz).Przyklad XCV. Wytwarzanie kwasu 3-[(1,3,4- tiadiazolilo-2)tiometylo] -7- [2- (lH-tetrazolilo-l)acetami- do] -cefemo -3- karboksylowego-4 w acetonitrylu. 0,38 g (1 milimol) kwasu 7-[2-(lH-tetrazolilo-l(ace- tamido]-cefalosporanowego i 0.15 g (1,27 milimola) l,3,4-tiadiazolotiolu-2 poddaje sie reakcji w 15 ml aceto¬ nitrylu, w temperaturze wrzenia, pod azotem, pzrez 24122 152 41 godziny. Otrzymuje sie kwas 3-[(l,3,4-tiadiazolilo-2)tio- metylo] -7-[2- (lH-tetrazolilo-l)acetamido]-cefemo -3- karboksyIowy-4.Identycznosc produktu potwierdza widmo PMR<$: 3,74(m, 2, 2—CH2—), 4,48 (q, 2, 3—CH2—S, Jab=14), 5,16 (d, 1, C6—H, J=5), 5,42 (s, 2, —CH3 z tetrazolu), 5,76(q, 1, C7—H, J6,7=5, J7NH=8), 8,87 (s, 1, pierscien, tetrazolu), 9,40 (s, 1, wyjsciowy tiadiazolotiol), 9,53(d, 1 —CH2CONH—, J=8Hz) i 9,57(s, 1, pierscien tiadiazolu).Przyklad XCVI. Wytwarzanie kwasu 3- [(5-me- tylo-l,3,4-tiadiazolilo-2)tiometylo] -7- [5-karbometoksj-5- (2,4-dwuchlorobenzamidowaleramido] -cefemo -3- karbo- ksylowego-4 w 1,2-dwuchloroetanie. 0,3 g (0,5 milimola) kwasu 7- [5-karbometcksy -5- (2,4- dwuchlorobenzamido/waleramido] - cefalosporanowego i 0,1 g (0,75 milimola) 5-metylo-l,3,4-tiadiazolotiolu-2 poddaje sie reakcji w 1,2-dwuchloroetanie w temperaturze wrzenia przez 16,5 godziny, otrzymuje sie kwas 3-[(5-me- tylo-l,3,4-tiadiazolilo-2)tiometylo] -7- [5- karbometcksy- 5-(2,4-dwuchlorobenzamido/waleramido] -cefemo -3-karbo- ksylowy-4.Przyklad XCVII. Wytwarzanie soli litowej 3-[(l- metylo -1H- tetrazolilo-5(tiometylo] -7-[2-(lH-tetrazoli- lo-l)acetamido] - cefemo -3- karboksylowego-4 w aceto- nitrylu. 1,91 g (5milimoli) kwasu 7-[2-(lH - tetrazolUo-1) acetamido]-cefalosporanowego i 0,7 g (6milimoli) 1-me¬ tylo -1H- tetrazolotiolu-5 w 50 ml acetonitrylu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia przez 24 godziny i chlodzi do tem¬ peratury pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa sie w wyparce obrotowej do okolo 10 ml. Dodaje sie 40 ml etanolu a nas¬ tepnie 0,3 g wodorotlenku litu w 10 ml metanolu. Produkt to jest sól litowa kwasu 3-[(1-metylo -1H- tetrazolilo 5) tiometylo [-7- [2- (lH-tetrazolilo-l)acetamido]-cefemo-3- karboksylowego-4 krystalizuje. Po reakcji miesza sie mie¬ szanine przez 45 minut w temperaturze pokojowej, produkt odsacza sie, przemywa etanolem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje sie 1,60 g (72%) produktu, którego identycznosc potwierdza sie analizawidma PMR.Przyklad XCVIII. Wytwarzanie kwasu 3-[(5- metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2)liometylo] -7- (2-formyloksy-2- fenyloacetamido) -cefemo -3- karboksylowego-4 w 1,1-dwu- chloroetanie. 4,6 g (8,8 milimola) kwasu 7- (2-formyloksy -2- fenylo- acetamido) -cefalosporanowego i 1,52 g (11,5 milimola) 5-metylo-l,3,4-tiadiazolotiolu-2 w 50 ml 1,2-dwuchloro- etanu, ogrzewa sie w temperaturze wrzenia przez 12 go¬ dzin i chlodzi do temperatury pokojowej. Produkt to jest kwas 3- [(5-metylo-l,3,4-tiadiazoliIo-2)tiometyIo] -7-(2- formyloksy -2- fenyloacetamido)-cefemo -3-karboksylowy-4 wytraca sie w postaci gestej pasty. Mieszanine rozciencza sie dodatkowymi 50 ml 1,2-dwuchloroetanu i miesza przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Produkt odsacza sie, przemywa 1,2-dwuchloroetanem az przesacz stanie sie klarowny i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w tempera¬ turze 40—45°C. Otrzymuje sie 2,8 g (63%) produktu, którego identycznosc potwierdza sie analiza widma PMR.Przyklad XCIX. Wytwarzanie kwasu 3-[(4,5- dwuwodoro-6-hydroksy -4- metylo -5-keto -1,2,4-triazy- nylo-3)tiometylo [ -7-[2-(lH-tetrazolilo-l)acetamido] -ce¬ femo -3- karboksylowego-4 w acetonitrylu. 8,9 g (23,2 milimola) kwasu 7-[2-(lH-tetrazolilo-l)a- cetamido]-cefalosporanowego i 4,1 g (25,8 milimola) 4,5-dwuwodoro -6- hydroksy -4- metylo -5- keto -1,2,4- 42 triazynotiolu-3 w 200 ml acetonitrylu, ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia w ciagu 23 godzin, po czym chlodzi sie do temperatury pokojowej. Pcdczas przebiegu redecji krys¬ talizuje produkt, który odsacza sie, przemywa 50 ml aceto- 5 nitrylu i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperatu¬ rze 40—50°C. Otrzymuje sie 9,70g (86,6%)kwasu3-[(4,5- dwuwodoro -6- hydroksy -4-metylo -5- keto-l,2,4-triazy- nylo-3)tiometylo] -7- [2- (lH-tetrazolilo-l)acetamido] -cefe¬ mo -3- karboksylowego-4, którego identycznosc potwierdza 10 sie analiza widma PMR.Przyklad C—CXLIV. Sposobem wedlug wynalazku prowadzisieponadtonastepujacereakcje: sól sodowa kwasu 7-(2- sulfo -2- fenyloacetamido)-ce- falosporanowego poddaje sie reakcji z 1-metylo -1H- tetra- 15 zolotiolem-5 i otrzymuje sie sól sodowa kwasu 3-[(l- metylo- lH-tetrazolilo-5)tiometylo] -7- (2-sulfo -2- fenylo- acetamido)-cefemo -3- karboksylowego-4, kwas 7-[2-(4- pirydylotio)acetamido]-cefalosporanowy poddaje sie reakcji z 1-metylo -1H- tetrazolotiolem-5 20 i otrzymuje sie kwas 3- [(1-metylo -lH-tstrazolilo-5)tiome- tylo [-7- [2-(4-pirydylotio)acetamido [-cefemo -3-karboksy- lowy-4, kwas 7- [5-karbo -n- butoksy -5- (2,4-dwuchlorobenza- mido)waleramido] - cefalcsporanowy poddaje sie reakcji 25 z 5-metylo -1,3.4 - tiadiazólotiolein-2 i otrzymujesiekwas 3-[(5- metylo - l3»^tia*a^iiló-2)tiometylo] -7-15- kar- bo -n- butoksy -5-)(2,4-dwuchlorobenzamido)waleramido] -cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7- [5-karbo -n- butoksy -5- (2,4-dwuchlorobenza- mido)waleramido]-cefalosporanQwy poddaje sie reakcji z 1-metylo -1H- tetrazolotiolem-5 i otrzymuje sie kwas 3- [(1-metylo -1H- tetrazolilo -5)tiometylo] -7- [5-karbo-n- butoksy -5- (2,4-dwuchlorobeDzamido)waleramidc] - cefe¬ mo -3- karboksylowy-4, 35 kwas 7-{2-[2-(p-nitrobenzyloksykarbonyloamino) tiazc- lilo-4] -2- (metoksyimino)acetamido}- cefalosporanowy poddaje sie reakcji z 1-metylo -1H- tetrazolotiolem-5 i o- trzymuje sie kwas 3-[(1-metylo -1H- tetrazolilo-5)ticme- tylo] -7-{2-[2-(p- nitrobenzyloksykarbonyloamino)tiazoli- lo-4] -2- (metoksyimino)acetamido}-cefemo -3- karbc- ksylowy-4, kwas 7-{2- [2- (p- nitrobenzyloksykarbonyloamino)tiazo- HIo-4] acetamido} cefalosporanowy poddaje sie reakcji z 1-metylo -lH-tretrazolotiolem-5 i otrzymuje sie kwas 3-[(l- metylo -1H- tetrazolilo-5)tiometylo [ -7- {2-[2-(p- nitrobenzyloksykarbonylcamino)tiazolilc-4] acelamidol-ce- femo -3-karboksylowy-4, kwas 7-[(2,2,2 - trójchlorcetoksy)karbonyloamino]-ce- 50 falosporanowy poddaje sie reakcji z 6-hydroksypirydazy- notiolem-3 i otrzymuje sie kwas 3-[(6-hydroksypiryda- zynylo-3)tiomelylo] -7- [(2,2,2- trójchloroetoksy)karbomyT loamino]-cefemo -3- karboksylowy-4, kw£.s 7- [2- (tierylo-2)acetamido] - cefalosporanowy pod- 55 daje sie reakcji z 6-hydrcksypirydazynotiolem-3 i otrzy¬ muje sie kwas 3-[(6-hydroksypirydazynylo-3)ticmetylo]- 7- [2- (tienylo-2)acetamido] -cefemo -3- karbcksylowy-4, kwas 7- [(2,2,2-trójchloroetcksy)karbonyloamino] -cefa¬ losporanowy poddaje sie reakcji z tetrazolo [1,5-b] pi- go rydazynotiolem-6 i otrzymuje sie kwas 3-] (tetrazolo [1,5-b] pirydazynylo-6) tiometylc] -7- [(2,2,2-trójchloro- etoksy)karbomyloaminc] -cefemo -3-karbcksylcwy-4, kwas 7- [2- (tienylo-2 (acetamido] -cefalcsporancwy pod¬ daje sie reakcji z tetrazolo [1,5-b] pirydazynotiolem-6 es i otrzymuje sie kwas 3- [(tetrazolo] 1,5-b [pirydazynylo-6)122 152 43 tiometylo[ -7-[2-(tienylo-2 (acetamido]-cefemo -3-karbo- ksylowy-4, kwas 7- [(2,2,2-trójchloroetoksy)karbonyloamino] - cefa- losporanowy poddaje sie reakcji z sola sodowa l-(sul- fometylo) -IH- tetrazolotiolu-5 i otrzymuje sie sól sodowa 5 kwasu 3-{ [1 - (sulfometylo) -1H-tetrazolilo-5] tiometylo}- 7- [(2,2,2-trójchloroetoksy)karbonloamino [-cefemo -3- karboksylowego-4, kwas 7- [2- (tienylo-2)acetamido] -cefalosporanowy pod¬ daje sie reakcji z sola sodowa 1-(sulfometyloHH-tetrazo- 10 lotiolu-5 i otrzymuje sie sól sodowa kwasu 3-{ [1-sulfo- metylo) -IH- tetrazolilo-5] tiometylo} -7- [2-(tienylo- 2)acetamido]- cefemo -3-karboksylowego-4, kwas 7-I(2f2,2-trójchloroetoksy)karbonyloamino]-ce- falosporanowego poddaje sie rer.kcji z 1-[2-(dwumetylo- 15 amino)etylo] -lH-tetrazolotiolem-5 i otrzymuje sie kwas 3-{ [ (1 - (2-dwumetyloamino)etylo) -1H-tetrazolilo-5 [tio¬ metylo} -7- [(2,2,2-trójcMoroetoksy)karbonylcamino] -ce¬ femo -2-karboksylowy-4, kwas 7- [2- (tienylo-2)acetamido [-cefalosporanowy pod- io daje sie reakcji z l-[2-(dwumetyloamino)etylo]- -IH- te- trazolotiolem-5 i otrzymuje sie kwas 3-{ [1 - (2-dwumetylo- amino(etylo) -IH- tetrazolilo-5] tiometylo} -7-[2-(tienylo- -2)acetamido]-cefemo -3- karboksylowy-4, kwas 7-[2-(tienylo -2)acetamido] -cefalosporanowy 25 poddaje sie reakcji z p- metoksybenzenotiolem i otrzymuje sie kwas 3-[(p-metoksyfeaylo)tiometylo] -7-[2-(tienylo-2 acetamido] -cefemo -3- karboksylowy-4, kwas 7-[2-(tienylo -2)acetamido] - cefalosporanowy poddaje sie reakcji z p-chlorobenzenotiolem i otrzymuje 30 sie kwas 3- [(p-chlorofaiyio)tiometylo] -7- [2- (tienylo-2) acetamido]-cefemo -3- karboksylowy-4, kwas 7-[2-(tienylo-2(acetamido]- cefalesporanowy poddaje sie reakcji z o-toluenotiolem i otrzymuje sie kwas 3- [(o-tolilo)tiometylo) -7- [2- (tienylo-2)acetamido] -cefe- 35 mo-3-karboksylowy-4, kwas 7- [2-(lH-tetrazolilo-l)acetamido] -cefalosporano¬ wy poddaje siereakcjiz l,3,4-t?adiazolotiolem-2 i otrzymuje sie kwas 3- [(l,3,4-tiadiazolilo-2)tiometylo] -7- [2-(1H- tetrazolilo-l)acetamido] -cefemo-3-karboksylowy-4, 40 kwas 7-ftalimtdc^efafosporanowy poddaje sie reakcji z 5-metylo-l,3,4-tiadiazolotiolem-2 i otrzymuje sie kwas 3- [(5-metylo-l,3,4-ttadiazolilo- 2)tiometylo] -7- ftalimido- cefemo -3- karboksylowy-4, kwas 7 - (2-hydroksy -3- fenyloacetamido) - cefalospora- 45 nowy poddaje sie reakcji z 5-metylo-l,3,4-tiidiaz3loto- iem-2 i otrzymuje siekwas3-[(5-metylo 1,3,4-tiadiazolilo- 2)tiometylo] -7-(2-hydroksy -2-fenyloacetamido) -cefemo- 3-karboksylowy-4, kwas 7-(2-acetoksy -2-fenyloacetamido) -cefalcspora- 50 nowy poddaje sie reakcji z 5-metylo*l,3,4*tiidiazolotiolem- -2 i otrzymuje sie kwas 3- [ (5-metylo-l,2,4-tiadiazolilo-2) tiometylo] -7-(2-acetoksy -2-fenyloacetamido)-cefemo-3 - karboksylowy-4, ^ kwas 7-[2-(trójfluorometylotio)acetamido] -cefalo- 55 sporanowy poddaje sie reakcji z 1-metylo -lH-tetrazolo- tiolem-5 i otrzymuje sie kwas 3- [(1-mctylo -lH-tetrazo- lilo-5)tiometylo] -7- [2- (trójfluoronietylotio)acetamido] -ce¬ femo- 3- karboksylowy-4, kwas 7-{2- [2-(p-nitrobenzyloksykarbonyloamino)tia- 60 zoliio-4] -2- (metoksyimino)acetamido}- cefalosporanowy poddaje sie reakcji z 4,5-dwuwodoro -6- hydroksy -4-me- tylo -5-keto- l,2,4-triazynotiolem-3 i otrzymuje sie kwas 3* [(4,5-dwuwodoro -6- hydroksy -4- metylo -5-keto-1,2,4- triazynylo-3)tiometylo] -7- {2- [2- (p-nitrobenzyloksykar- 85 44 bonyloamino)tiazolilo-4] -2-(metoksyimino)acetamido}-ce- femo -3- karboksylowy-4, kwas 7-{2- [2- (p-nitrobenzyloksykarbonyloamino)tia- zolilo-4] acetamido}- cefalosporanowy poddaje sie reakcji z l-[2-(dwumetyloamino)etylo] -IH- tetrazolotiolem-5 i otrzymuje sie kwas 3-{[l-(2-)dwiimetyloamino(etylo)- lH-tetrazolilo-5] tiometylo} -7-{2- [2-(p-nietrobenzyloksy- karbonyloamino)tiazolilo-4]acetamido}- cefemo -3- karbo¬ ksylowy-4, kwas 7-{2- [o- (III-rz.-butoksykarbonyloaminometylo) fenylo]acetamido{ - cefalosporanowy poddaje sie reakcji z tetrazolo [1,5-b] pirydazynotiolem-6 i otrzymuje sie kwas 3- [(tetrazolo] 1,5-b [pirydazynylo-6)tiometylo] -7-{2- [ o- Ill-rz,- butoksykarbonyloaminometylo)fenylo [acetamido}- cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-(2-formyloksy -2- fenyloacetamido)-cefalospo- ranowy poddaje sie reakcji z sola sodowa 1- (sulfometylo)- lK-tetrazolotiolu-5, i otrzymuje sie kwas 3-{[l -(sulfo¬ metylo)- lH-tetrazoiilo -5 [tiometylo]} -7- (2-formyloksy- 2-fenyloacetamido)-cefemp -3- karboksylowy-4, kwas 7-(2-hydroksy -2-fenyloacetamido) -cefalospora¬ nowypoddajesie reakcjizsolasodowa 1-(sulfometylo)- 1H- tetrazolotiolu-5 i otrzymuje sie kwas 3-{ [1- (sulfometylo)- lH-tetrazolilo-5] tiometylo} -7-(2- hydroksy -2-fenylo¬ acetamido)-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-[2-(tienylo -2)acetamido] - cefalosporanowy poddaje sie reakcji z oksazolotiolcm-2 i otrzymuje sie kwas 3- [(oksazolilo-2) tiometylo] -7- [2- (tienylo-2)acetamido] - cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-(2-formyloksy -2- fenyloacetamido)-cefalospo- ranowy poddaje sie reakcji z 1-(karbeksymetylo) -IH- te¬ trazolotiolem-5 i otrzymuje sie kwas 3-{ [1- (karboksy- metylo) -IH- tetrazolilo-5] tiometylo} -7-(2-formyloksy -2- fenyloacetamklo)-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7- [2-(trójfluorometylotio)acetamido] - cefalospo¬ ranowy poddaje sie reakcji z 1-metylo -lH-tetrazolotiolem i otrzymuje sie kwas 3-[(1-metylo -lH-tetrazoIilo-5)tio- metylo] -7- [2- (trójfluorometylotio)acetamido] -cefemo -3- karboksylowy-4. kwas 7-[2-(cyjanometylotio)acetamido]-cefalosporano¬ wy poddaje sie reakcji z 1-metylo -IH- tetrazolotiolem-5 i otrzymuje sie kwas 3- [(1-metylo -lH-tetrazolilo-5)tiome- tylo] -7- [2r(cyjanometylotio)acetamido]-cefemo ^-karbo¬ ksylowy-, kwas 7-metoksy -7- [2- (cyjanometylotio)acetamido] - cefalosporanowy poddaje sie reakcji z 1-metylo -lH-tetra- zolotiolem-5 i otrzymuje sie3- [ (1-metylo -1H-tetrazolilo-5) tiometylo] -7-metoksy -7- [2- (cyjnanometylotio)acetamido] - cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7- [2- (o-benzoiloaminometylofenylo)acetamido] - cefalosporanowy poddaje sie reakcji z 1-(karboksymetylo)- lH-tetrazolilotiolem-5 i otrzymuje sie kwas 3-[(l-karbo- ksymetylo-lH-tetrazolilo-5)tiometyIo] -7- [2-(o-benzoilo- aminometylofenylo)acetamido] -cefemo -3-karboksylowy-4, kwas 7-(2-ureido -2- tienyloacetamido) -cefalosporano¬ wy poddaje sie reakcji z 1-metylo -lH-tetrazolotiolem-5 i otrzymuje sie kwas 3- [(1-metylo -IH- tetrazolilo-5)tio- metylo] -7-(2-ureido -2- tienyloacetamido)-cefemo -3- karboksylowy-4, kwas 7- [2-(2-aminotiazolilo-4)acetamid o] -cefalospora¬ nowy poddaje sie reakcji z l-[2-(dwum3tyloamino)etylo]- -lH-tetrazolotiolem-5 i otrzymuje sie kwas 3-{ [l-(2-dwu- metyloaminoetylo) -IH- tetrazolilo-5] tiometylo} -7-[2- (2-aminotiazolilo-4)acetamido] -cefalosporancwy, kwas 7-(5-benzoiloamino -5- karboksywaleramido)-ce-122 152 45 falosporanowy poddaje sie reakcji z 4,5-dwuwodoro -6- hydroksy -4- metylo -5-keto-l,2,4-triazynotiolem-3 i o- trzymuje sie kwas [(4,5-dwuwodoro -6-hydroksy -4-me— tylo -5-keto-l,2,4-triazynylo-3)tiometyIo] -7-5-benzoilo- amino -5-karboksywaleramido)-cefemo -3- karboksylowy-, kwas 7- (5-benzoiloamino -5- karboksywaleramido)-ce- falosporanowy poddaje sie reakcji z 1-metylo- 1H- 1,2,3- triazolotiokm-5 i otrzymuje sie kwas 3-[(1-metylo -1H- l,2,3-triazolilo-5)u'ometylo] -7-(5-benzoiloamino -5-kar- boksywaIeramido)-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7- (5- benzotloamino -5- karboksywaleramido)-ce- falosporanowy poddaje sie reakcji z 1-(karboksymetylo)- lH-tetrazolotiolem-5 i otrzymuje sie kwas 3-[(l-karbo- ksymetylo -lH-tetrazolilo-5)tiometylo] -7-(5-benzoilcami- no -5- karboksywaleramido)-cefemo -3- karboksylowy-4, kwas 7- (5-benzóiloamino -5-karboksywaleramido)-ce- falosporanowy poddaje sie reakcji z 5-metyIó-l,3,4-oksa- diazolotiolem-2 i otrzymuje sie kwas 3- [(5-metylo-l,3,4- bksadiazolllo-2)tiomttlcl -7-(5-benzoiloamino -5-karbo- ksywaleramidbcefemb *3-karboksyIowy-4, kwas 7-(5-benzofloamino *5* karboksywaleramido)-ce- falosporanówy poddaje sie reakcji z 1-benzylo -lH-tetra- zolotiolem-5 I otrzymujecie Kwas 3^[(£berizoiib -1H- tetrazolilo-5)ticmetylo] -7- (5-benzoiloamino -5-karbclrey- walefaniido)-cefalosp©ranowy, °5 kwas 7- (5-benzofloamino -5- karboksywaleramidb)-ce- falosporanowy poddaje sie reakcji z tiomocznikiem i otrzy¬ muje siekwas 3-amidynotiometylo -7-(5-benzoiloamino-5- karboksywaleramido^cefcmo -3-karboksylowy-4, kwas 7-metoksy -7- (5-benzoiloamino -5-karboksywale- ramido)-cefalosporancwy poddaje sie reakcji z 1-metylo- lH-tetrazolotioIem-5 i otrzymuje sie kwas 3-[(l-metyIo- lH-tetrazoliIo-5)tiometylo] -7- metoksy -7-(5- benzoilo- amino -5-karboksywaleramido)-ceremo -3- karboksylowy-4, kwas 7-metoksy -7- (5- benzoiloamino -5-karbcksywa- leramido)-cefalosporanowy poddaje sie reakcji z 5-metyIo- l,3,4-tiadiazolotiolem-2 i otrzymuje sie kwas 3-[(5-me- tylo-l,3,4-tiadiazolilo-2)tiometylcj -7-metoksy -7-(5-ben¬ zoiloamino -5-karbcksywaleramido)- cefemo -3- karboksy¬ lowy-4, kwas 7-metoksy -7- (5- benzoiloamino -5-karboksywa- leramido)-cefalcsporanowy poddaje sie reakcji z 4,5-dwu¬ wodoro -6- hydrcksy -4- metylo -5- keto -1,2,4- triazyno- tiolem-3 i otrzymuje sie kwas 3- [(4,5-dwuwodoro -6- hy¬ drcksy -4- metylo -5-keto-l,2,4-triazynylo-3)trcmetyIc] -7- metoksy -7-(5-benzoiloamino -5-karboksywaleramido) - cefemo -3-karboksylowy-4, kwas 7-metoksy -7- (5-benzoiloamino -5- karboksywa- leramido)- cefalosporanowy poddaje sie reakcji z tiomocz¬ nikiem i otrzymuje sie kwas 3-amidynotiometylo -7-meto¬ ksy -7-(5-benzoiloamino -5- karboksywaleramido)-cefemc- 3-karboksylowy-4, kwas 7-(5-butoksykarbcnylcsmino -5-kaibcksywaIera- mido) -3- karbamyloksymetylocefemo -3- karbcksylowy-4 poddaje sie reakcji z tiomocznikiem i otrzymuje sie kwas 3-amidynotiometylo -7-(5-butoksykarbonyloamino -5-kar- boksywaleramido)-cefemo-3-karbcksyIowy-4, kwas 7- (5-butoksykarbonyloamino -5-karboksywalera¬ mido) -3-karbamyloksymetylccefemo -3- karboksylowy-4 poddaje sie reakcji z 1-metylo -lH-tetrazolotiolem-5 i o- trzymuje sie kwas 3- [(1-metylo -1H- tetrazolilo -5)ticme- tylol -7-(5-butoksykarbonyloamino -5- karbcksywalera- mido)-cefemo -3-karboksyIowy-4, kwas 7-(5-butoksykarbonyloamino -5- karboksywale- ramido) -3- karbamyloksymetylocefemo -3-karboksylowy-4 poddaje sie reakcji z 5-metylo-l,3,4-tiadiazcJotiolem-2 i otrzymuje sie kwas 3-[(5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo«2) tiometylo] -7-(5- butoksykarbonyloamino -5-karboksy- waleramidocefemo-3-karboksylowy-4, 5 kwas 7-(5-butoksykarbonyloamino -5- karboksywalera- mido) -3- karbamyloksymetylocefemo -34carboksylowy-4, poddaje sie reakcji z l-(karboksymetyIo) -1H- tetrazolo- tiolem-5 i otrzymuje sie kwas 3- [(1-karboksymetylo -1H- tetrazolilo-5)tiometylo] -7- (5-butoksykarbonyloamino~5- 10 karboksywaleramido)-cefemo-3-karboksylowy-4.Zastr z e z e n i a patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych3-(tiometylo)cefalo- 15 sporyn o ogólnym wzorze 1, w któiym R» oznacza grupe o wzorze 2, w którym kazdy R4 oznacza niezaleznie atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alke* nylowa o 2—3 atomach wegla, cykloheksylowa lub fenylowa albo R13 oznacza grupe o wzorze 3, grupe alkilowa o 1—4 20 atomach wegla, grupe o wzerze 4 lub grupe o wzorze 5, w którym kazdy R5 oznacza niezaleznie grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, atom chlorowca, grupe hydroksylowa, nitrowa, cyjanowa, tnetanosulfonamidowa lub trójfhiorometylowa, 25 a Oznacza liczbe 0,1 lub 2,a R« oznacza ugrupowanie, two- Tzace lacznis:fcugrupowaniem o wzorze 14, ewentualnie podstawioDy, twecio- lub ttetóoczlofiowy pierscien tiefero- aromatyczhy zawierajacy lacznie 1—4 heteroatomów w kombinacjach 1 atom azotu iO lub 1 atom tlenu lub so siarki, 2 atomy azotu i 1 atom tlenu lub siarki, 3 atomy azotu i 0 lub 1 atom tlenu lub 4 atomy azotu, przy czym wszystkie pozostale atomy pierscienia sa atomami wegla, lub tez R< oznacza ugrupowanie tworzace lacznie z ugrupo¬ waniem o wzorze 14 rodnik 2-benzoksazolilowy, 2-benzimi- 35 dazolilowy, 2-benzotiazolilcwy lub rodnik o wzorze 15, Rl oznacza atem wodoru lub grupe metoksylowa, a R* oznacza grupe ftalrmidowa, sukcynimidowa, grupe o wzoize 6, w którym L oznacza atom wodoru lub grupe nitrozowa albo R2 oznacza grupe o wzorze R3—.C(=*0)-^NH—, 40 w którym R3 oznaczaatom wodoru, grupealkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe—CH^hloroalkilowa o 1—3 ato¬ mach wegla w czesci alkilowej, grupe —CH2-fluoroalkilowa o 1—3 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe cyjanoalki- lowa o 1—4 atomach wegla, hydroksyalkilcwa o 1—4 a- 45 tomach wegla, p-nitrobenzyloksylowa, Ill-rz.-butoksylowa, 2,2,2-trójchloroetoksyIcwa lub R3 oznacza grupe 4-keto-4- karboksybutylowa, 3-karbcksyprcpylowa, grupe o wzoize 7, w którym a i a1 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, alkoksylowa 50 o 1—4atomach wegla, atom chlorowca lub grupe hydroksy¬ lowa, Z oznacza atem tlenu lub siarki a m oznacza liczbe 0 lub 1, albo R3 oznacza grupe o wzorce P—CH(Q)-^, w którym P oznacza grupe 2-tienylowa, 3-tienylowa lub grupefenylowao wzorze 8, wktórym a i a1 maja wyzepoda- 55 ne znaczenie, a Q oznacza grupe hydroksylowa, formylo- ksylowa, acetoksylowa,karboksylowa o wzorze —C(—0)~- O—A2, w którym A2 oznacza grupe dwufenylometylowa, p-nitrobenzylowa, benzylowa, 2,2,2-trójchloroetyIcwa, III- rz.-butylowa lub p-metoksybenzylowa albo Q oznacza 60 grupe sulfonowa, acyloaminowa o wzorze —NH—C(=0) ~T, w którym T oznacza grupe o wzorze —NH—C(=* N)—NH2, N(R?)—C(=0)—R», ~N(R*)—C)—CH= =CHR9albo T oznacza grupe o wzorze 9, 10, 11 lub 12, w których R7 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa 65 o 1—3 atomach wegla, R8 oznacza grupe fenylowa, chlorów-122 152 47 cofenylowa, furylowa, metyloaminowa, dwumetyloamino- wa, etyloaminowa, dwuetyloaminowa, metyloetyloaminowa, propyloaminowa, dwupropyloaminowa, dwuizopropylo- aminowa, fenyloaminowa lub dwufenyloaminowa, R* o- znacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe fenylowa, R10 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub grupe metylo- sulfonylowa, R" oznacza grupe etylenowa, trójmetylenowa, lub winylenowa a p oznacza liczbe 2 lub 3, albo R3 o- znacza grupe o wzorze 13 lub grupe o wzorze 13, w którym grupa OH jest zastapiona grupa —OCHj lub grupa —OC (=0)CH3, przy czym P' we wzorze 13 ma znaczenie wyzej podane dla P lub oznacza grupe 2-furylowa, albo R3 oznacza grupe o wzorze V—S(0)n—CH2—, w którym V oznacza grupe o wzorze —CFs lub —CH2—X, w którym X oznacza atom wodoru, grupe metylowa, grupe —CF3, CN lub —Nj a n oznacza liczbe 0, 1 lub 2, albo R3 oznacza grupe o wzorze Y—CH2, w którym Y oznacza grupe 2-tie- nylówa, 3-tienylowa, 2-furylowa, 2-oksazolilowa, 2-tia- zolilowa, 1-tetrazolilowa, 1-benzotriazolilowa, 2-oksazolilo- tio, 2-tiazolilotio, l,2,3-triazolilo-5-tio, l,3,4-triazolilo-2- tio, l,3,4-tiadiazolilo-2-tio, 5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo- 2-tio, l,2,4-tiadiazolilo-5-tio, 3-metylo-l,2,4-tiadiazolilo- 5-tio, l,2,5-tiadtazolilo-3-tio, l,3,4-oksadiazolilo-2-tio, 5-metyIo-l,3,4-oksadiazolilo-2-tio, 1-metylo-tetrazolilo- 5-tio, pirydyiotio, 4-cyjano-l,2,3-triazolilowa-l lub 3-cy- jano-l,2,4-triazolilowa-l zgodnie z którym zwiazek o wzorze 16, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie aR oznacza grupealkilowao 1—3atomach wegla, cykloalki- lowao 4—5 atomach wegla,aminowa,jedno-lub dwu(alkilo) aminowa o 1—3 atomach wegla w rodniku alkilowym- grupe o wzorze 17, 18 lub 19 poddaje sie w obecnosci rozpuszczalnika organicznego reakcji z siarkowym zwiaz¬ kiem nukleofilowym o wzorze R"—S—R14, w którym R13 ma wyzej podane znaczenie a R" oznacza atom wodoru, lub jezeli R13 oznacza grupe metylenoaminiowa, i tylko wtedy, R" lacznie z R13 tworzy tiomocznik, zDamienny tym, zereakcjeprowadzisie w warunkach bezwodnych. 2. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzisie w temperaturze 50—140°C. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 70—120°C 4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie weglowodór, alko¬ hol, amid, keton, kwas karboksylowy, ester kwasu karbo- ksylowego, chlorowcoweglowodór, zwiazek nitrowy, nitryl lub ticeter. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie acstonitryl, 1,2-dwuchloroetan, chlorek metylenu, propionitryl, nitrometan, nitroetan, kwas octowy, octan izopropylowy, octan butylowy, keton metylo- woizobutylowy, fluorobenzen, keton metylowoetylowy, 1,1,2-trójchioroetan, chloroform, benzen, czterochlorek wegla, izopropanol, nitrobenzen, weglan propylenowy, weglan etylenowy, 2-nitropropen, lub mrówczan n-buty- lowy. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas 7- [2-(lH-tetrazolilo -1) -acetamido] -cefalosporanowy pod¬ daje sie reakcji z 5-metylo-l,3,4-tiadiazolotiolem-2 i o- trzymuje sie kwas 3- [(5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2)-tiome- tyló] -7- [2-(lH-tetrazolilo-l)acetamido]-cefemo -kar¬ boksylowy^. 48 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas 7-(2-formyloksy -2-fenyloacetamido)-cefalosporanowy pod¬ dajesie reakcji z l-metylo-lH-tetrazolotiolem-5 i otrzymuje sie kwas 3- [(l-metylo -1H- tetrazolilo -5)-tiometylo] -7- » (2-formyloksy -2-fenyloacetamido)-cefemo -3- karboksy- |Owy-4. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas 7-[2-lH- tetrazolilo-l)acetamido] -cefalosporanowy pod¬ daje sie reakcji z l,3,4-tiadiazolotiolem-2 i otrzymuje sie 10 kwas 3-[(l,3,4-tiadiazolilo-2)tiometylo] -7- [2- (1-tetra- zolilo-l)acetamido] -cefemo -3-karboksylowy-4. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas 7-(2-hydroksy -2-fenyloacetamido)-cefalosporanowy pod- 15 daje siereakcji z l-metylo -1H- tetrazolotiolem-5 i otrzymu¬ je sie kwas 3-[(l-metylo -lH-tetrazolilo-5)-tiometylo]- 7-(2-hydroksy -2-fenyloacetamido)-cefemo -3-karboksylo- wy-4. 10. Sposób wytwarzania pochodnych 3-(tiometylo- 20 cefalosporyn o ogólnym wzorze 1, w którym R" oznacza grupe o wzorze 2, w którym kazdy R4 oznacza niezaleznie atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkenylowa o 2—3 atomach wegla, grupe cykloheksylowa lub fenylowa albo R13 oznacza grupe o wzorze 3, grupe 25 alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe o wzorze 4 lub grupe o wzorze 5, w których kazdy R5 oznacza niezaleznie grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-H4 atomach wegla, atom chlorowca, grupe hydroksylo¬ wa, nitrowa, cyjanowa, metanosulfonamidowa lub trój- fluorometylowa, q oznacza liczbe 0, 1 lub 2, a R6 oznacza ugrupowanie tworzace lacznie z ugrupowaniem o wzorze 14 ewentualnie podstawiony piecio- lub szescioczlonowy pierscien heteroaromatyczny zawierajacy lacznie 1—4 heteroatomów w kombinacjach 1 atom azotu i 0 lub 1 35 atom tlenu lub siarki, 2 atomy azotu i 1 atom tlenu lub siarki, 3 atomy azotu i 0 lub 1 atom tlenu albo 4 atomy a- zotu, przy czym wszystkie pozostale atomy pierscienia sa atomami wegla lub R6 oznacza ugrupowanie tworzace lacznie z ugrupowaniem o wzorze 14 rodnik 2-benzoksa- 40 zolilowy, 2-benzotiazolilowy, 2-benzimidazolilowy lub rodnik o wzorze 15, R1 oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa, a R2 oznacza grupe o wzorze R3—C(=0)— —NH—, wktórymR3 oznacza grupeo wzorze P—CH(Q)— w którym Poznacza grupe tienylowa, 3-tienylowa lub grupe 45 fenylowa o wzorze 8, w któryma i a1 sajednakowe lubrózne i oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, atom chlorowca lub grupe hydroksylowa, a Q oznacza grupe o wzorze Me—O—SO2—, w którym Me oznacza atom 50 metalu alkalicznego lub grupe acyloaminowa o wzorze —NH—C(=0)—T, w którym T oznacza grupe amino¬ wa zgodnie z którymzwiazek o wzorze 16, wktórym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, aminowa jedno- lub dwu(alkilo)a- 55 minowa o 1—3 atomach wegla w rodniku alkilowym albo grupe o wzorze 17, 18 lub 19, poddaje sie w obecnosci rozpuszczalnika organicznego reakcji nukleofilowym zwiazkiem siarkowym o wzorze R13 —S—R14,w którym R1J ma wyzej podane znaczenie, a R" oznacza atom wodoru 60 lub jezeli R13 oznacza grupe metylenoaminiowa i tylko wtedy, R14 lacznie z R13 tworzy tiomocznik, znamienny tym, zereakcje prowadzi sie w warunkach bezwodnych.122 152 R1 COOH \^& wzór1 +\, q wzór 2 wzór 4 wzór 5 Och-? ^ CHb tH3 W20r 7 wzór6 ° s^. f(, o °1 JLf wzór 8 V*0 tfi^A n D10 \ kl/~u wzór 10 wzór 9 plO122 152 (OH), O wzór 11 1)I-0H P- C-C- II o wzór 13 W*? -c oR1 k/S wzór 12 wzór 14 f-r5 ^Ny-CHjOCOR wzór 15 COOH wzór 16 -C"CHOOH -OCH OCH, ÓCH3 wzór 17 -C-CH^yOSOsH OCH3 wzór 19 OH OH wzór 18122 152 ^CH3 -— S^k^CHs HS- wzór 20 wzór 21 0 (^-CH-C-NH -rf^ N—N wzór 22 C00H U ^CH-C-NH-r^^ N-i^J OCHO 0^Nr CH2_S^N^ COOH X, wzór23 un3 r^=y o wzór 24 COOH122 152 l)Ms| O N^N-CH^C-NHrT^ N-N COOH wzór 25 ' O CF3SCH2CNH J^^K^ wzór 26 o r^T-CH^CNHw-S.NH, COOH wzór 27 CH2-CH2-N(CH3)2122 152 O {^CH2CNH-pTS 000,4 CH2COOH -i—(^ U—H -. My-cH2-sX^ wzor 28 O OCI-fa NCCH^Cr^CNHffs^, N-N nM^CH2-S"VN &'y ^2 o-y. wzór 29 o COOH CH3 NCCHSC^CNH-r^ S N-M COOH CH, wzór 30122 152 _ O ( VcH-CNH^h rHf OH O' CH2-S^ tf**1 cksoh wzór 31 COOH wzór 32 o if^CH-CNH-rY^ *t~y ^ 0^CH2-SY c=0 ^ CH3 ^IH2 wzór 33 H HO^iCH- wzór 3^ LDD Z-d 2, «. U68/I400y«3, n. 85+20 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL
Claims (10)
1. Zastr z e z e n i a patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych3-(tiometylo)cefalo- 15 sporyn o ogólnym wzorze 1, w któiym R» oznacza grupe o wzorze 2, w którym kazdy R4 oznacza niezaleznie atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alke* nylowa o 2—3 atomach wegla, cykloheksylowa lub fenylowa albo R13 oznacza grupe o wzorze 3, grupe alkilowa o 1—4 20 atomach wegla, grupe o wzerze 4 lub grupe o wzorze 5, w którym kazdy R5 oznacza niezaleznie grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, atom chlorowca, grupe hydroksylowa, nitrowa, cyjanowa, tnetanosulfonamidowa lub trójfhiorometylowa, 25 a Oznacza liczbe 0,1 lub 2,a R« oznacza ugrupowanie, two- Tzace lacznis:fcugrupowaniem o wzorze 14, ewentualnie podstawioDy, twecio- lub ttetóoczlofiowy pierscien tiefero- aromatyczhy zawierajacy lacznie 1—4 heteroatomów w kombinacjach 1 atom azotu iO lub 1 atom tlenu lub so siarki, 2 atomy azotu i 1 atom tlenu lub siarki, 3 atomy azotu i 0 lub 1 atom tlenu lub 4 atomy azotu, przy czym wszystkie pozostale atomy pierscienia sa atomami wegla, lub tez R< oznacza ugrupowanie tworzace lacznie z ugrupo¬ waniem o wzorze 14 rodnik 2-benzoksazolilowy, 2-benzimi- 35 dazolilowy, 2-benzotiazolilcwy lub rodnik o wzorze 15, Rl oznacza atem wodoru lub grupe metoksylowa, a R* oznacza grupe ftalrmidowa, sukcynimidowa, grupe o wzoize 6, w którym L oznacza atom wodoru lub grupe nitrozowa albo R2 oznacza grupe o wzorze R3—.C(=*0)-^NH—, 40 w którym R3 oznaczaatom wodoru, grupealkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe—CH^hloroalkilowa o 1—3 ato¬ mach wegla w czesci alkilowej, grupe —CH2-fluoroalkilowa o 1—3 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe cyjanoalki- lowa o 1—4 atomach wegla, hydroksyalkilcwa o 1—4 a- 45 tomach wegla, p-nitrobenzyloksylowa, Ill-rz.-butoksylowa, 2,2,2-trójchloroetoksyIcwa lub R3 oznacza grupe 4-keto-4- karboksybutylowa, 3-karbcksyprcpylowa, grupe o wzoize 7, w którym a i a1 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, alkoksylowa 50 o 1—4atomach wegla, atom chlorowca lub grupe hydroksy¬ lowa, Z oznacza atem tlenu lub siarki a m oznacza liczbe 0 lub 1, albo R3 oznacza grupe o wzorce P—CH(Q)-^, w którym P oznacza grupe 2-tienylowa, 3-tienylowa lub grupefenylowao wzorze 8, wktórym a i a1 maja wyzepoda- 55 ne znaczenie, a Q oznacza grupe hydroksylowa, formylo- ksylowa, acetoksylowa,karboksylowa o wzorze —C(—0)~- O—A2, w którym A2 oznacza grupe dwufenylometylowa, p-nitrobenzylowa, benzylowa, 2,2,2-trójchloroetyIcwa, III- rz.-butylowa lub p-metoksybenzylowa albo Q oznacza 60 grupe sulfonowa, acyloaminowa o wzorze —NH—C(=0) ~T, w którym T oznacza grupe o wzorze —NH—C(=* N)—NH2, N(R?)—C(=0)—R», ~N(R*)—C)—CH= =CHR9albo T oznacza grupe o wzorze 9, 10, 11 lub 12, w których R7 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa 65 o 1—3 atomach wegla, R8 oznacza grupe fenylowa, chlorów-122 152 47 cofenylowa, furylowa, metyloaminowa, dwumetyloamino- wa, etyloaminowa, dwuetyloaminowa, metyloetyloaminowa, propyloaminowa, dwupropyloaminowa, dwuizopropylo- aminowa, fenyloaminowa lub dwufenyloaminowa, R* o- znacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe fenylowa, R10 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub grupe metylo- sulfonylowa, R" oznacza grupe etylenowa, trójmetylenowa, lub winylenowa a p oznacza liczbe 2 lub 3, albo R3 o- znacza grupe o wzorze 13 lub grupe o wzorze 13, w którym grupa OH jest zastapiona grupa —OCHj lub grupa —OC (=0)CH3, przy czym P' we wzorze 13 ma znaczenie wyzej podane dla P lub oznacza grupe 2-furylowa, albo R3 oznacza grupe o wzorze V—S(0)n—CH2—, w którym V oznacza grupe o wzorze —CFs lub —CH2—X, w którym X oznacza atom wodoru, grupe metylowa, grupe —CF3, CN lub —Nj a n oznacza liczbe 0, 1 lub 2, albo R3 oznacza grupe o wzorze Y—CH2, w którym Y oznacza grupe 2-tie- nylówa, 3-tienylowa, 2-furylowa, 2-oksazolilowa, 2-tia- zolilowa, 1-tetrazolilowa, 1-benzotriazolilowa, 2-oksazolilo- tio, 2-tiazolilotio, l,2,3-triazolilo-5-tio, l,3,4-triazolilo-2- tio, l,3,4-tiadiazolilo-2-tio, 5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo- 2-tio, l,2,4-tiadiazolilo-5-tio, 3-metylo-l,2,4-tiadiazolilo- 5-tio, l,2,5-tiadtazolilo-3-tio, l,3,4-oksadiazolilo-2-tio, 5-metyIo-l,3,4-oksadiazolilo-2-tio, 1-metylo-tetrazolilo- 5-tio, pirydyiotio, 4-cyjano-l,2,3-triazolilowa-l lub 3-cy- jano-l,2,4-triazolilowa-l zgodnie z którym zwiazek o wzorze 16, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie aR oznacza grupealkilowao 1—3atomach wegla, cykloalki- lowao 4—5 atomach wegla,aminowa,jedno-lub dwu(alkilo) aminowa o 1—3 atomach wegla w rodniku alkilowym- grupe o wzorze 17, 18 lub 19 poddaje sie w obecnosci rozpuszczalnika organicznego reakcji z siarkowym zwiaz¬ kiem nukleofilowym o wzorze R"—S—R14, w którym R13 ma wyzej podane znaczenie a R" oznacza atom wodoru, lub jezeli R13 oznacza grupe metylenoaminiowa, i tylko wtedy, R" lacznie z R13 tworzy tiomocznik, zDamienny tym, zereakcjeprowadzisie w warunkach bezwodnych.
2. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzisie w temperaturze 50—140°C.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 70—120°C
4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie weglowodór, alko¬ hol, amid, keton, kwas karboksylowy, ester kwasu karbo- ksylowego, chlorowcoweglowodór, zwiazek nitrowy, nitryl lub ticeter.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie acstonitryl, 1,2-dwuchloroetan, chlorek metylenu, propionitryl, nitrometan, nitroetan, kwas octowy, octan izopropylowy, octan butylowy, keton metylo- woizobutylowy, fluorobenzen, keton metylowoetylowy, 1,1,2-trójchioroetan, chloroform, benzen, czterochlorek wegla, izopropanol, nitrobenzen, weglan propylenowy, weglan etylenowy, 2-nitropropen, lub mrówczan n-buty- lowy.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas 7- [2-(lH-tetrazolilo -1) -acetamido] -cefalosporanowy pod¬ daje sie reakcji z 5-metylo-l,3,4-tiadiazolotiolem-2 i o- trzymuje sie kwas 3- [(5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2)-tiome- tyló] -7- [2-(lH-tetrazolilo-l)acetamido]-cefemo -kar¬ boksylowy^. 487.
7.Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas 7-(2-formyloksy -2-fenyloacetamido)-cefalosporanowy pod¬ dajesie reakcji z l-metylo-lH-tetrazolotiolem-5 i otrzymuje sie kwas 3- [(l-metylo -1H- tetrazolilo -5)-tiometylo] -7- » (2-formyloksy -2-fenyloacetamido)-cefemo -3- karboksy- |Owy-4.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas 7-[2-lH- tetrazolilo-l)acetamido] -cefalosporanowy pod¬ daje sie reakcji z l,3,4-tiadiazolotiolem-2 i otrzymuje sie 10 kwas 3-[(l,3,4-tiadiazolilo-2)tiometylo] -7- [2- (1-tetra- zolilo-l)acetamido] -cefemo -3-karboksylowy-4.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas 7-(2-hydroksy -2-fenyloacetamido)-cefalosporanowy pod- 15 daje siereakcji z l-metylo -1H- tetrazolotiolem-5 i otrzymu¬ je sie kwas 3-[(l-metylo -lH-tetrazolilo-5)-tiometylo]- 7-(2-hydroksy -2-fenyloacetamido)-cefemo -3-karboksylo- wy-4.
10. Sposób wytwarzania pochodnych 3-(tiometylo- 20 cefalosporyn o ogólnym wzorze 1, w którym R" oznacza grupe o wzorze 2, w którym kazdy R4 oznacza niezaleznie atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkenylowa o 2—3 atomach wegla, grupe cykloheksylowa lub fenylowa albo R13 oznacza grupe o wzorze 3, grupe 25 alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe o wzorze 4 lub grupe o wzorze 5, w których kazdy R5 oznacza niezaleznie grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-H4 atomach wegla, atom chlorowca, grupe hydroksylo¬ wa, nitrowa, cyjanowa, metanosulfonamidowa lub trój- fluorometylowa, q oznacza liczbe 0, 1 lub 2, a R6 oznacza ugrupowanie tworzace lacznie z ugrupowaniem o wzorze 14 ewentualnie podstawiony piecio- lub szescioczlonowy pierscien heteroaromatyczny zawierajacy lacznie 1—4 heteroatomów w kombinacjach 1 atom azotu i 0 lub 1 35 atom tlenu lub siarki, 2 atomy azotu i 1 atom tlenu lub siarki, 3 atomy azotu i 0 lub 1 atom tlenu albo 4 atomy a- zotu, przy czym wszystkie pozostale atomy pierscienia sa atomami wegla lub R6 oznacza ugrupowanie tworzace lacznie z ugrupowaniem o wzorze 14 rodnik 2-benzoksa- 40 zolilowy, 2-benzotiazolilowy, 2-benzimidazolilowy lub rodnik o wzorze 15, R1 oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa, a R2 oznacza grupe o wzorze R3—C(=0)— —NH—, wktórymR3 oznacza grupeo wzorze P—CH(Q)— w którym Poznacza grupe tienylowa, 3-tienylowa lub grupe 45 fenylowa o wzorze 8, w któryma i a1 sajednakowe lubrózne i oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, atom chlorowca lub grupe hydroksylowa, a Q oznacza grupe o wzorze Me—O—SO2—, w którym Me oznacza atom 50 metalu alkalicznego lub grupe acyloaminowa o wzorze —NH—C(=0)—T, w którym T oznacza grupe amino¬ wa zgodnie z którymzwiazek o wzorze 16, wktórym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, aminowa jedno- lub dwu(alkilo)a- 55 minowa o 1—3 atomach wegla w rodniku alkilowym albo grupe o wzorze 17, 18 lub 19, poddaje sie w obecnosci rozpuszczalnika organicznego reakcji nukleofilowym zwiazkiem siarkowym o wzorze R13 —S—R14,w którym R1J ma wyzej podane znaczenie, a R" oznacza atom wodoru 60 lub jezeli R13 oznacza grupe metylenoaminiowa i tylko wtedy, R14 lacznie z R13 tworzy tiomocznik, znamienny tym, zereakcje prowadzi sie w warunkach bezwodnych.122 152 R1 COOH \^& wzór1 +\, q wzór 2 wzór 4 wzór 5 Och-? ^ CHb tH3 W20r 7 wzór6 ° s^. f(, o °1 JLf wzór 8 V*0 tfi^A n D10 \ kl/~u wzór 10 wzór 9 plO122 152 (OH), O wzór 11 1)I-0H P- C-C- II o wzór 13 W*? -c oR1 k/S wzór 12 wzór 14 f-r5 ^Ny-CHjOCOR wzór 15 COOH wzór 16 -C"CHOOH -OCH OCH, ÓCH3 wzór 17 -C-CH^yOSOsH OCH3 wzór 19 OH OH wzór 18122 152 ^CH3 -— S^k^CHs HS- wzór 20 wzór 21 0 (^-CH-C-NH -rf^ N—N wzór 22 C00H U ^CH-C-NH-r^^ N-i^J OCHO 0^Nr CH2_S^N^ COOH X, wzór23 un3 r^=y o wzór 24 COOH122 152 l)Ms| O N^N-CH^C-NHrT^ N-N COOH wzór 25 ' O CF3SCH2CNH J^^K^ wzór 26 o r^T-CH^CNHw-S. NH, COOH wzór 27 CH2-CH2-N(CH3)2122 152 O {^CH2CNH-pTS 000,4 CH2COOH -i—(^ U—H -. My-cH2-sX^ wzor 28 O OCI-fa NCCH^Cr^CNHffs^, N-N nM^CH2-S"VN &'y ^2 o-y. wzór 29 o COOH CH3 NCCHSC^CNH-r^ S N-M COOH CH, wzór 30122 152 _ O ( VcH-CNH^h rHf OH O' CH2-S^ tf**1 cksoh wzór 31 COOH wzór 32 o if^CH-CNH-rY^ *t~y ^ 0^CH2-SY c=0 ^ CH3 ^IH2 wzór 33 H HO^iCH- wzór 3^ LDD Z-d 2, «. U68/I400y«3, n. 85+20 egz. Cena 100 zl PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US77501877A | 1977-03-07 | 1977-03-07 | |
| US05/862,871 US4144391A (en) | 1977-03-07 | 1977-12-27 | Cephalosporin displacement reaction |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL205135A1 PL205135A1 (pl) | 1979-06-04 |
| PL122152B1 true PL122152B1 (en) | 1982-06-30 |
Family
ID=27118982
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978205135A PL122152B1 (en) | 1977-03-07 | 1978-03-07 | Process for preparing derivatives of 3-/thiomethyl/ cephalosporinsnov |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53130689A (pl) |
| AT (1) | AT366696B (pl) |
| AU (1) | AU515428B2 (pl) |
| BG (1) | BG31379A3 (pl) |
| CA (1) | CA1083141A (pl) |
| CH (1) | CH637964A5 (pl) |
| CS (1) | CS205115B2 (pl) |
| CY (1) | CY1196A (pl) |
| DD (1) | DD137356A5 (pl) |
| DE (1) | DE2809058A1 (pl) |
| DK (1) | DK97378A (pl) |
| EG (1) | EG13454A (pl) |
| ES (1) | ES467637A1 (pl) |
| FI (1) | FI69309C (pl) |
| FR (1) | FR2383189A1 (pl) |
| GB (1) | GB1597036A (pl) |
| GR (1) | GR68893B (pl) |
| HK (1) | HK49083A (pl) |
| HU (1) | HU179967B (pl) |
| IE (1) | IE46437B1 (pl) |
| IL (1) | IL54181A (pl) |
| IT (1) | IT1093504B (pl) |
| MX (1) | MX5142E (pl) |
| NL (1) | NL190703C (pl) |
| NZ (1) | NZ186610A (pl) |
| PH (1) | PH14596A (pl) |
| PL (1) | PL122152B1 (pl) |
| PT (1) | PT67732A (pl) |
| SE (1) | SE437991B (pl) |
| YU (1) | YU51478A (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5543043A (en) * | 1978-09-22 | 1980-03-26 | Sankyo Co Ltd | Preparation of 3-substituted thiomethylcephalosporin derivative |
| US4576937A (en) * | 1984-02-29 | 1986-03-18 | Smithkline Beckman Corporation | 7-D-Mandelamido-3(1-sulfomethyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid monosodium salt |
| GB8519606D0 (en) * | 1985-08-05 | 1985-09-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3 7-d substituted-3-cephem compounds |
| JP2503500B2 (ja) * | 1986-04-14 | 1996-06-05 | 萬有製薬株式会社 | 新規セフアロスポリン誘導体及びその製造法 |
| JPS62281881A (ja) * | 1986-09-08 | 1987-12-07 | Sankyo Co Ltd | ３−置換チオメチルセフアロスポリン誘導体の製法 |
| EP2539348A4 (en) * | 2010-02-26 | 2013-07-24 | Gary Igor Dmitrienko | CEPHALOSPORIN DERIVATIVES AS BETA LACTAMASE HEMMER AND COMPOSITIONS THEREFOR AND METHOD FOR THEIR USE |
| GB201818410D0 (en) * | 2018-11-12 | 2018-12-26 | Imperial Innovations Ltd | Compounds |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3641021A (en) * | 1969-04-18 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds |
| JPS5116436B1 (pl) * | 1971-05-31 | 1976-05-24 | ||
| JPS5143785A (en) * | 1974-10-11 | 1976-04-14 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Shinsefuarosuhorinkanrenkagobutsuno goseiho |
| JPS612674B2 (pl) * | 1974-06-20 | 1986-01-27 | Meiji Seika Co | |
| CA1100129A (en) * | 1974-08-02 | 1981-04-28 | William H.W. Lunn | Cephalosporin compounds |
| FI761035A (pl) * | 1975-04-21 | 1976-10-22 | Erba Carlo Spa |
-
1978
- 1978-03-02 CY CY1196A patent/CY1196A/xx unknown
- 1978-03-02 GB GB8224/78A patent/GB1597036A/en not_active Expired
- 1978-03-02 CA CA298,070A patent/CA1083141A/en not_active Expired
- 1978-03-02 IL IL54181A patent/IL54181A/xx unknown
- 1978-03-02 DE DE19782809058 patent/DE2809058A1/de active Granted
- 1978-03-02 PT PT67732A patent/PT67732A/pt unknown
- 1978-03-02 AT AT0150778A patent/AT366696B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-02 NZ NZ186610A patent/NZ186610A/xx unknown
- 1978-03-03 PH PH20847A patent/PH14596A/en unknown
- 1978-03-03 GR GR55608A patent/GR68893B/el unknown
- 1978-03-03 FI FI780716A patent/FI69309C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-03-03 CH CH236178A patent/CH637964A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-03 AU AU33828/78A patent/AU515428B2/en not_active Expired
- 1978-03-03 DK DK97378A patent/DK97378A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-03-03 NL NL7802376A patent/NL190703C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-03 HU HU78EI784A patent/HU179967B/hu unknown
- 1978-03-03 FR FR7806158A patent/FR2383189A1/fr active Granted
- 1978-03-06 YU YU00514/78A patent/YU51478A/xx unknown
- 1978-03-06 SE SE7802530A patent/SE437991B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-03-06 MX MX786901U patent/MX5142E/es unknown
- 1978-03-06 IE IE453/78A patent/IE46437B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-03-06 IT IT20912/78A patent/IT1093504B/it active
- 1978-03-07 BG BG7838941A patent/BG31379A3/xx unknown
- 1978-03-07 PL PL1978205135A patent/PL122152B1/pl unknown
- 1978-03-07 ES ES467637A patent/ES467637A1/es not_active Expired
- 1978-03-07 JP JP2646878A patent/JPS53130689A/ja active Granted
- 1978-03-07 CS CS781436A patent/CS205115B2/cs unknown
- 1978-03-07 DD DD78204007A patent/DD137356A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-07 EG EG149/78A patent/EG13454A/xx active
-
1983
- 1983-10-27 HK HK490/83A patent/HK49083A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2511377A1 (fr) | Nouvelles cephalosporines, et leurs sels | |
| EP1221446B1 (en) | Antibacterial cephalosporins | |
| US4144391A (en) | Cephalosporin displacement reaction | |
| RU2056425C1 (ru) | Производные цефалоспорина или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способы их получения | |
| CS219277B2 (en) | Method of making the 3/tetrazolo/1,5-b/pyridazinyl-thiome thyl/-derivative oxy-imino-substituted cefalosporine | |
| PL122152B1 (en) | Process for preparing derivatives of 3-/thiomethyl/ cephalosporinsnov | |
| HU198944B (en) | Process for producing beta-lactam compounds and pharmaceutical composition comprising same as active ingredient | |
| FI76349C (fi) | Foerfarande i ett steg foer framstaellning av cefalosporiner med en acylamidogrupp i 7-sidokedjan i 7-staellningen och en heterocyklisk tiometylgrupp i 3-staellningen. | |
| IE41590B1 (en) | Novel cephalosporin compounds | |
| US3946000A (en) | 7-[α-(2-Aminomethyl-1-cyclohexenyl)-acetamido]-3-heterocyclic thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4018921A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4117125A (en) | 7-Acylamino-3-[1-[2-(carboxymethylamino]ethyl) tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| NL7907551A (nl) | Cefalosporinen; werkwijze voor de bereiding van cafalosporinen. | |
| PL135611B1 (en) | Method of obtaining novel cephalosporinic derivatives | |
| US4358448A (en) | N-substituted thiazolyl derivatives of oxy-imino-substituted cephalosporins useful as anti-bacterial agents | |
| US3953439A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| HU187911B (en) | Process for preparing new triazine-thiols | |
| GB1589881A (en) | Cephalosporin compounds | |
| KR830001278B1 (ko) | 세파로스포린 화합물의 제조방법 | |
| US4111981A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| KR860000487B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 | |
| US3968226A (en) | 3-Heterocyclic thiomethylcephalosporins as antibacterial agents | |
| US4210587A (en) | 7-Acylamino-3-[1-[2-(carboxymethylamino)ethyl]tetrazol-5-ylthio methyl]-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4022895A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4013764A (en) | Pharmaceutical compositions comprising substituted phenylglycylcephalosporins and methods of treating bacterial infections |