FI69309C - Foerfarande foer framstaellning av 3-tiometylkefalosporansyraderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 3-tiometylkefalosporansyraderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI69309C FI69309C FI780716A FI780716A FI69309C FI 69309 C FI69309 C FI 69309C FI 780716 A FI780716 A FI 780716A FI 780716 A FI780716 A FI 780716A FI 69309 C FI69309 C FI 69309C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- product
- mmol
- formula
- acetamido
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Ι«*Τ·Ί ΓΒ1 ««KUULUTUSJULKAISU 7 _ Λ B 11 UTLÄGGNINGSSKRIFT 69309 5ζ>\γ· C /AC\ Patentti myönnetty
Jtjpl ( [-‘e~3 12 Cl 1230 (51) Kv.lk.‘/lnt.a.‘ C 07 D 501/00, 501/36 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 780716 (22) Hakemispäivä — Ansöknlngsdag 03 · 03.78 (ψ\\ V V (23) Alkupäivä —Giltlghetsdag 03.03.78 (41) Tullut iulkiseksi — Blivit offentllg 08.09.78
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväkslpanon |a kuul-iulkalsun pvm.- no Qp
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd oeh utl.skrlften publlcerad 30. Oy .op (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prlorltet 07.03.77 27.12.77 USA(US) 773018, 862871 (71) Eli Lilly and Company, 307 East McCarty Street, Indianapolis,
Indiana 46206, USA(US) (72) Lowell Deloss Hatfield, Bargersvi1 le, Indiana, USA(US) (74) Oy Koi ster Ab (54) Menetelmä 3*tiometyylikefalosporaanihappojohdannaisten valmistamiseksi -Förfarande för framstallning av 3-tiometylkefalosporansyraderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä 3-tiometyylikefalosnoraa-nihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I,
, R1 S
R +Y > 1 0>Νγ^ -CH2Sr13
COOH
13 jossa R on amidino, bentsoyyli, fenyyli, alempi alkyyli tai substituoimaton tai alempi alkyyli-, hydroksi-, N-metyyliaseta-mido-, fenyylibentsyyli- tai karboksimetyylisubstituoitu 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen rengas, jossa on 1-4 heteroatomia, jotka voivat olla jonakin seuraavista yhdistelmistä a) 1 typpi ja 1 happi tai rikki b) 2 typpeä ja 0 tai 1 happea tai rikkiä 2 c) 3 typpeä 6 9 309 d) 4 typpeä, 13 tai R on bentsotiatsolyyli, R1 on vety tai metoksi, 0 R on amino tai ryhmä, jonka kaava on R -C-NH-, jossa R on alempi alkyyli, -CH^-ialempi kloorialkyyli), alempi syanoalkyy-li, tert.-butoksi, suojattu H-amino-4-karboksibutyyliryhmä, jonka kaava on 0 R120-C-CH-(CHo)o-CH -I 1 2 2 2
AX
1 . . .12 jossa A on suojattu ammoryhmä ja R on vety, ryhmä, jonka kaava on a' . .
<T V<Z)m-CH2- V-.»' jossa a on vety, halogeeni, hydroksi tai ryhmä A^CH--, jossa 1 2 A on suojattu aminoryhmä kuten edellä, Z on happi tai rikki ja m on 0 tai 1, ryhmä, jonka kaava on *- ,1- /' 'V- - CH-
Q
jossa a^ on vety tai hydroksi, ja Q on hydroksi, formyylioksi, suojattu aminoryhmä, asyloitu aminoryhmä, jonka kaava on 0 tr -NH-C-T, jossa T on amino, 1,3-dimetyyliureido, ^-etyyli-2,3- 3 diokso-1-piperatsinyyli, tai R on tienyyli- tai tetratsolyylimetyyli.
Keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan korvata kefalos-poraanihapon asetoksiryhmä rikkinukleofiilillä käytännöllisesti katsoen vedettömissä olosuhteissa.
Kefalosporiinin asetoksiryhmän korvaaminen rikkinukleofiilillä on tunnettu (.US-patenttijulkaisusta 3 278 531). US-patentti- 3 69309 julkaisussa 3 278 531 ja myös muissa julkaisuissa, esimerkiksi J.D. Cocker, J.Chem. Soc. (1965), 5015, todetaan, että reaktio tapahtuu vain vesipitoisessa väliaineessa. Käytännön korvausreak-tioissa on käytetty kefalosporaanihapon suolaa vesiliuoksessa ja rikkinukleofiilia tai sen suolaa pH:n ollessa välillä 5-8. Suuri osa kefalosporiiniytimistä tuhoutuu tavallisesti, kun käytetään vesipitoisen reaktioväliaineen, korotetun lämpötilan (35-70°C) ja neutraalin ja emäksisen välillä vaihtelevan pH-arvon yhdistelmää ja tällä tavoin valmistettujen tuotteiden puhdistaminen on usein monimutkaista. Suoritettaessa kefalosporaanihappojen kor-vausreaktio vedessä alhaisemmassa pH:ssa (pH 2-3), on tapahtunut huomattavaa laktoninmuodostusta, ja tämä sivureaktio on omiaan suuresti alentamaan halutun tuotteen saantoa.
Nyt on havaittu, että kefalosporaanihappojen asetoksiryhmän (sekä muiden 3-asyylioksiryhmien) korvaus rikkinukleofiilillä voidaan suorittaa orgaanisessa liuottimessa käytännöllisesti katsoen vedettömissä olosuhteissa. Näissä olosuhteissa laktoninmuodostus ei vaikeuta reaktiota, saannot ovat yleensä suurempia ja tuotteet helpommin eristettävissä. Eräät tuotteet saostuvat itsestään reak-tioseoksesta. Tämän menetelmän uskotaan olevan luonteeltaan yleinen ja soveltuvan käytännöllisesti katsoen mihin tahansa rikkinuk-leofiiliin ja mihin tahansa kefalosporaanihappoon.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan II mukainen yhdiste *2-ί/Ξχ| cr ' -ch2ocor
COOH
1 . 2' .2
jossa R merkitsee samaa kuin edellä, R merkitsee samaa kuin R
tai formyyliaminoryhmää, ja R on alempi alkyyli tai C^-Cg-syklo-alkyyli, saatetaan reagoimaan käytännöllisesti katsoen vedettömissä olosuhteissa kaavan III mukaisen rikkinukleofiilin kanssa 13 14
R -S-R III
69309 13 14 ...
jossa R on edellä määritelty ]a R on vety tai substituentm 13 R ollessa amidino, yleisen kaavan III mukainen yhdiste on tiourea.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut tuotteet ovat bakteerienvastaisia aineita ja monet niistä ovat välituotteita muiden kefalosporiinien valmistuksessa, jotka myös ovat bakteerin-vastaisia aineita, ks. esim. US-patenttijulkaisu 3 932 393.
Edellä mainituissa määritelmissä termi "alkyyli" tarkoittaa . . . . . 3 sekä suora- että haaraketjuisia alkyyliryhmiä. Ryhmän R määritelmässä "alempi alkyyli" on esim. metyyli, etyyli, propyyli, iso-propyyli, butyyli, sek-butyyli, amyyli, isoamyyli, heksyyli, 2,3-dimetyylibutyyli tms. Termi "-CH2-(alempi kloorialkyyli)" tarkoittaa sellaisia ryhmiä kuin kloorietyyli, 2-kloorietyyli, 2-kloori-propyyli ja 4-klooributyyli. Termi "alempi syanoalkyyli" tarkoittaa sellaisia ryhmiä kuin syanometyyli, 2-syanoetyyli, 3-syanopro-pyyli ja 2-syanopropyyli.
Sekä kaavan II mukaisessa 3-(asyylioksimetyyli)kefalosporii-nissa että rikkinukleofiilissa ovat aminoryhmät mieluimmin substi-tuoituja. Aminoryhmien suojaus tapahtuu tunnetulla tavalla, ks. Protective Groups In Organic Chemistry, ed. J.T.W. McOmie (Plenum Press, London and New York, 1973). Yleensä aminoryhmän suojaus edellyttää suojaryhmän poistamismahdollisuutta, mutta tämä ei ole tarpeen esimerkiksi seuraavan kaavan mukaisen 7-asyyliamidoryh-män tapauksessa 12 ° 0 R^O-C-CH- ( CH0 ) 0-CH0-C-NH- l i 2 2 2 Ässillä koko ryhmä poistetaan kefalosporiinistä. Sopivia tämän ryhmän suojaryhmiä ovat mm. C^-C^-alkanoyyli, C^C^-kloori- tai fluori-alkanoyyli, bentsoyyli tai substituoitu bentsoyyli. Termi "C^-C^-alkanoyyli" tarkoittaa sellaisia ryhmiä kuin asetyyli, propionyyli, butyryyli tms. Termi "C^-C^-kloori- tai fluorialka-noyyli" tarkoittaa sellaisia ryhmiä kuin 3-klooripropionyyli, 3-fluoripropionyyli tms. Termi "substituoitu bentsoyyli" tarkoittaa mm. sellaisia halogeenilla substituoituja ryhmiä kuin 4-kloo-ribentsoyyli, 4-bromibentsoyyli ja 2,4-diklooribentsoyyli. Näitä 69309 ryhmiä voidaan myös käyttää sellaisten aminoryhmien suojaamiseen, jotka sijaitsevat muissa paikoissa 3-(asyylioksimetyyli)kefalos-poriinissa ja rikkinukleofiilissa. Jos kuitenkin halutaan palauttaa vapaa aminoryhmä, suojaryhmä pitäisi olla helposti poistettavissa, ks. McOmie. Helposti poistettavia sopivia suojaryhmiä ovat bentsyylioksikarbonyyli, p-nitrobentsyylioksikarbonyyli , 2 , 2 , 2-trikloorietoksikarbonyyli, tert.-butoksikarbonyyli , p-metoksibentsyylioksikarbonyyli ja difenyylimetoksikarbonyyli. Seuraavan kaavan aminoryhmä ) 0 R120-C-CH-(CHo)o-CH-C-NH- A1 voidaan myös suojata BE-patenttijulkaisussa 771 694 kuvatulla tavalla.
Tässä selostuksessa käytetyt termit "halogeeni" ja "halo" tarkoittavat kumpikin fluoria, klooria, bromia tai jodia. Termi "alempi alkoksi" tarkoittaa metoksia, etoksia, isopropoksia, n-butoksia tms. Termi "alkalimetalli" tarkoittaa mieluimmin natriumia, kaliumia tai litiumia.
Monet tämän keksinnön menetelmässä lähtöaineina käytetyt kefalosporaanihapot ovat tunnettuja yhdisteitä, jotka kaikki voidaan valmistaa alaan perehtyneiden tuntemilla menetelmillä. Lähdeteoksena voidaan mainita "Cephalosporins And Penicillins, Chemistry and Biology", ed. Edwin H.Flynn. (Academic Press,
New York, 1972). Myös US-patenttijulkaisu 3 914 157 ja ZA-patent-tijulkaisu 71/3229 voidaan mainita tässä yhteydessä.
Sopivia mainitun kaavan mukaisia viisijäsenisiä heteroaro-maattisia renkaita ovat mm. seuraavat: pyrroli, oksatsoli, isoksat-soli, tiatsoli, isotiatsoli, pyratsoli, imidatsoli, 1,2,3-oksadiat-soli, 1,2,4-oksadiatsoli, 1,2,5-oksadiatsoli , 1,3 ,4-oksadiatsoli , 1,2,3-tiadiatsoli , 1,2 ,4-tiadiatsoli , 1,2,5-tiadiatsoli , 1,3,4-tiadiatsoli, 1,2,3-triatsoli, 1,2,4-triatsoli , oksatriatsoli ja tetratsoli.
Sopivia kuusijäsenisiä renkaita ovat mm. seuraavat: pyridiini, pyridatsiini, pyramidiini, pyratsiini, 1,2,3-triatsiini, 1,2,4-triatsiini, 1,3,5-triatsiini , 1,2,3,4-tetratsiini ja 1,2,4,5-tetratsiini.
6 69309
Eräät kaavan III mukaiset heteroaryyl itiö lit, alkyylitiolit ja fenyylitiolit esiintyvät oikeastaan tioneina tai tiolin ja tionin tautomeerisinä seoksina. Esimerkiksi yhdiste 2-metyyli- 1,3 ,H-tiadiatsoli-5-tioli esiintyy seuraavana tautomeerina:
H
N— N N-- N
i--^ Ί ί ^ s h
HS____i -CH b ' CH
/ O o xs/ xs
Reaktio etenee kuitenkin rikkinukleofiilityypin mukaisesti huolimatta siitä, että reagoiva aine tioli- vai tionimuodossa. Niinpä tämän keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan suorittaa reaktio käyttämällä reagenssina tionia tai tioli-tionitautomeeria.
Heteroaryylitioli voi olla substituoimaton tai siinä voi olla yksi tai useampia substituentteja . Substituentit eivät ole reaktion kannalta kriittisiä. Hyvien tulosten saavuttamiseksi pitäisi primaaristen ja sekundaaristen aminoryhmien olla suojattuja. Kun heteroaryylitioli sisältää enemmän kuin yhden tioliryhmän, pitäisi sen ryhmän olla suojattu, jonka ei haluta ottavan osaa reaktioon. Tio-lien suojausmenetelmät ovat tunnettuja, ks. McOmie edellä. Jos tällaiset ryhmät on suojattu, reaktio etee substituenttien luonteesta huolimatta.
Kovin suuria substituentteja pitäisi välttää niin, että substituenttien molekyylipainon ei tulisi olla suurempi kuin noin S00. Tavallisimpien substituoitujen heteroaromaattisten renkaiden substituenttien kokonaismolekyylipaino on vähemmän kuin noin 250.
Sopivia substituentteja ovat mm. C^-C^-alkyyli, C^-C^-alkenyy-li, C2-C4~alkynyyli, C^-Cg-sykloalkyyli, bentsyyli, fenetyyli, aryyli (fenyyli ja substituoitu fenyyli kuten edellä määriteltiin mukaan luettuina), halogeeni, -CF , =0, -OH, suojattu amino tai 2 ^ . .
C-^-C^-alkyyliamino, -C00H, -C00A , -C0NH2, suojattu aminometyyli tai C^-C^-alkyyliaminometyyli, CH2S0^-aika]_imetalli, -CH2C00H, -CH2COOA5 tai -(CH2)2N (CH^.
Useimmat tämän keksinnön menetelmässä käytetyistä rikkinuk-leofiileista ovat tunnettuja yhdisteitä ja kaikki voidaan valmis- 69309 taa ennestään tunnetuilla menetelmillä. Heteroaryylitiolien suhteen viitataan teokseen "Heterocyclic Compounds" ed. Robert C. Elderfield (John Wiley and Sons, Inc., N.Y.) sekä erityisten heterosyklisten systeemien kohdalla teokseen "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", ed. Weissberger et ai. (John Wiley and Sons, N.Y.).
Tämän keksinnön kannalta on tärkeätä, että reaktio suoritetaan orgaanisessa liuottimessa. Useat orgaaniset liuottimet ovat osoittautuneet tyydyttäviksi, joten joku tietty liuotin sinänsä ei ole kriittinen tekijä. Seuraaviin liuotinryhmiin kuuluvat liuottimet on havaittu tyydyttäviksi: hiilivedyt (sekä alifaattiset että aromaattiset), alkoholit, amidit, eetterit, ketonit, karboksyylihapot, kar-boksyylihappoesterit, halogenoidut hiilivedyt, nitroyhdisteet, nit-riilit ja tioeetterit. Koska eräät nukleofiilit ovat nestemäisiä, voidaan tällaisten reagenssien ylimäärää käyttää liuottimena.
Liuottimen pitäisi olla inertti siten, että se ei osallistu kilpailevaan reaktioon kummankaan reagoivan aineen kanssa.
Tämän keksinnön sisältämässä reaktiossa käytettäviksi sopivia liuottimia ovat mm. pentaani, syklopentaani, heksaani, heptaani, oktaani, bentseeni, tolueeni, o-, m- tai p-ksyleeni, kumeeni, mesi-tyleeni, p-symeeni, 1-penteeni, dietyylieetteri, butyylietyylieette-ri, diamyylieetteri, bentsyylietyylieetteri,asetoni, metyylietyyli-ketoni, 2-butanoni, 3-pentanoni, metyyli-isobutyyliketoni, syklo-heksanoni, etikkahappo, propionihappo, voihappo, isovoihappo, vale-riaanahappo, metyyliasetaatti, etyyliasetaatti, propyyliasetaatti , isopropyyliasetaatti, etyylipropionaatti , butyyliasetaatti , isobu-tyyliasetaatti, sek-butyyliasetaatti, amyyliasetaatti, isoamyyliase-taatti, etyyli-isovaleriaatti, metyylibentsoaatti, bentsyyliasetaatti , metyylibutyraatti , dietyylikarbonaatti, dimetyylimaleaatti, dietyy-lioksalaatti, etyleeniglykolidiasetaatti, dietyylimalonaatti, fluo-ribentseeni, klooribentseeni, bromibentseeni, o-, m- tai p-fluorito-lueeni, o-, m- tai p-klooritolueeni, o-, m- tai p-bromitolueeni, 2-kloorietaani, 1- tai 2-klooripropaani, 1- tai 2-klooributaani, 1-kloori-2-metyylipropaani, 1-, 2- tai 3-klooripentaani, 1-kloorinaf-taleeni, metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi, 1,1-di--kloorietaani, 1,2-dikloorietaani, 1,1,1-trikloorietaani , 1,1,2-tri-kloorietaani, 1,1,2,2-tetrakloorietaani , o-, m- tai p-diklooribent-seeni, nitrometaani, nitroetaani, 1- tai 2-nitropropaani, nitrobent- 8 69309 seeni, asetonitriili , propionitriili, butyronitriili, isobutyro-nitriili, valeronitriili, bentsonitriili, fenyyliasetonitriili ja tiofeeni.
Edullisia liuottimia ovat:
Hiilivedyt: bentseeni, tolueeni, o-, m- tai p-ksyleeni, kumeeni, mesityleeni.
Halogenoidut hiilivedyt*, kloorietaani, 1- tai 2-klooripro-paani, 1- tai 2-klooributaani, isobutyylikloridi, 1-, 2- tai 3-klooripentaani, metyleenikloridi, kloroformi, 1,2-dikloorietaani, hiilitetrakloridi,1,1,1-trikloorietaani, 1,1,2-trikloorietaani, 1,1,2,2 ,-tetrakloorietaani, fluoribentseeni, klooribentseeni, bromibentseeni, o-, m- tai p-fluoritolueeni, o-, m- tai p-klooritolueeni, o-, m- tai p-bromi-tolueeni, o-, m- tai p-diklooribentseeni.
Hapot: etikkahappo, propionihappo, voihappo , isovoihappo, valeriaanahappo.
Esterit: metyyliasetaatti, etyleeniglykolidiasetaatti, etyyliasetaatti, propyyliasetaatti, isopropyyliasetaatti , butyyliase-taatti, isobutyyliasetaatti, sek-butyyliasetaatti , pentyyliasetaat-ti, etyylipropionaatti , metyylibutyraatti, n-butyyliformiaatti, propyleenikarbonaatti, etyleenikarbonaatti.
Nitroyhdisteet: nitrobentseeni, nitrometaani, nitroetaani, nitropropaani.
Nitriilit: asetonitrili , propionitriili, butyronitriili, isobutyronitriili, valeronitriili, bentsonitriili, fenyyliasetonitriili.
Ketonit: metyyli-isobutyyliketoni, metyylietyyliketoni.
Erittäin edullisia liuottimia ovat asetonitriili, 1,2-dikloorietaani, metyleenikloridi, propionitriili, nitrometaani, nitroetaani, etikkahappo, isopropyyliasetaatti, butyyliasetaatti ja metyyli-isobutyyliketoni.
Kaavan II mukainen 3-(asyylioksimetyyli)kefalosporiini on määritelty hapoksi. On luultavaa, että reaktioon osallistuu happo, koska kefalosporiinisuolat eivät yleensä liukene orgaanisiin liuottimiin. Poikkeuksena on kefalosporiinisuolojen liukenevuus karbok-syylihappoihin, kuten etikkaliappoon. Näin ollen tämän keksinnön sisältämä reaktio voidaan suorittaa liuottamalla 3-(asyylioksimetyy- 3 69309 li)kefalosporiinisuola, kuten metallisuola, karboksyylihappoon.
Mitä liuotinta sitten käytetäänkin, on tärkeätä, että reaktio suoritetaan käytännöllisesti katsoen vedettömissä olosuhteissa. Yleisesti ottaen reaktioseoksen pitäisi sisältää alle 5 % vettä, ja mielellään alle 1 %. Vielä edullisempaa on, jos vettä on alle 0,5 %. Jos kaupallisesti saatavissa olevat reagenssit ja liuottimet eivät ole riittävän kuivia, voidaan vesi poistaa tunnetuilla menetelmillä, kuten aseotrooppisella kuivauksella tai kuivausaineil-la (alumiinioksidi, silikageeli, vedetön kalsiumsulfaatti tms.).
Keksinnön mukaisen reaktion lämpötila-alue on laaja. Yleensä voidaan käyttää reaktiolämpötiloja, jotka ovat välillä 50-l1+0OC, mutta tulosten kannalta parempi lämpötila-alue on 70-120°C. Reaktio voidaan suorittaa vieläkin korkeammissa lämpötiloissa, mutta tämän ei ole havaittu tuovan mukanaan mitään etuja. Niinpä yksinkertaisuuden vuoksi käytetään mieluiten ilmakehän painetta.
Reagoivat ainemäärät eivät ole kriittisiä tekijöitä reaktiossa. Yleensä on edullista käyttää noin 1,0-5,0 molaarista ekvivalenttia rikkinukleofiiliä 3-(asyylioksimetyyli)kefalosporiinin molaarista ekvivalenttia kohti.
Esimerkiksi seuraavat tunnetut ja tärkeät kaavan I mukaiset kefalosporiiniyhdisteet voidaan valmistaa tämän keksinnön mukaisella menetelmällä: 0 s
, ~*L-CH-C-NH —«—/ > N- -N
1 V
COOH &3 ,_ 2 s
kefamandolinaftaatti: · ^•-CH-C-NH- f "f ^ N - - -N
V-·' i Lii 1 >1 " .
OCHO n . ^,9-CH2-S- N
i I
COOH CH3 .. . N-'-·: N 0 kefatsolxini: I ji „ ySv N _n N . N-CH0-C-NH-f f T I ·,
COOH
69309 10 keftetsoli: 0 g
Λ Λ -CH2-C-NH>_/ \ N- N
.L-..N ICH-S-Vl V
v r 2 N. o, 0 ' V ^
COOH
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä, jotka alaan perehtyneiden on helppo toistaa.
Esimerkki 1 3-(((l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio)metyyli)-7-(2-(tienyyli)asetamidio)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus asetonitriilissä 7-(2-(2-tienyyli)asetamido)kefalosporaanihappoa (2,2 g, 5,5 moolia) ja l-metyyli-lH-tetratsoli-5-tiolia (1,0 g, 8,6 mmoolia) lisättiin 25 ml:aan asetonitriiliä kolvissa, joka oli varustettu jäähdyitimellä ja kuivausputkella, joka sisälsi vedetöntä kalsiumsulfaattia ("Drierite"). Reaktioseosta palautus jäähdytettiin samalla sekoittaen ja reaktion kulkua seurattiin ohutkerroskromatografisella analyysillä (TLC). 90 minuutin palautusjäähdytyksen jälkeen TLC antoi tulokseksi noin 2/3 kefalosporiinilähtöainetta ja 1/3 haluttua tuotetta. 3 tunnin palautusjäähdytyksen jälkeen TLC antoi tulokseksi noin 1/3 kefalosporaanihappolähtöainetta ja 2/3 tuotetta. 6 tunnin kuluttua TLC-analyysi osoitti, että reaktio oli tapahtunut käytännöllisesti katsoen täydellisesti, ja reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja annettiin seisoa yön yli.
Kun liuotin poistettiin kiertohaihduttimellä, saatiin jäännökseksi vaahto, joka liuotettiin 10 ml:aan etanolia. Kun lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 1 ml disykloheksyyli-amiinia 10 ml:ssa etanolia, tuote saostui disykloheksyyli-amiinisuolana, joka 15 minuutin sekoituksen jälkeen erotettiin suodattamalla. Kun erotettu sakka pestiin 15 ml:11a etanolia ja kuivattiin tyhjössä 40°C:ssa 2 tuntia, saatiin 2,50 g (saanto 76,1 %) tuotetta, sp. 184-184°C (haj . ) . Tuotteelle tehtiin NMR-, IR- ja TLC-analyysi, ja kaikki analyysitulokset olivat identtisiä ennestään tunnetulla menetelmällä valmistetulle tuotteelle saatujen analyysitulosten kanssa. NMR (DMSQ-dg) ^3,52 (m, 2, 2-CH2), 3,76 (s, 2, -CH^ONH-), 3,92 (s, 3, tetratso-lin -CH ), 4,35 (s, 2, 3-CH2S), 5,00 (d,l, Cg-H, J=5 Hz), 5,55 69309 11 (q, 1, C^-H, J = 5 Hz, J=9 Hz), 6,95 (d, 2, tiofeenin 3- ja 4-H, J=3 Hz), 7,35 (t, 1, tiofeenin 5-H, J=3 Hz) ja 8,75 (d, 1, -CH^CONH-, J=9 Hz).
Esimerkki 2 3-(((1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio)metyyli )-7-(2-(2-tienyyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus asetönit-rillissä 7-(2-(2-tienyyli)asetamido)kefalosporaanihappoa (4,0 g, 10 mmoolia) ja l-metyyli-lH-tetratsoli-5-tiolia (5,8 g, 50 mmoolia) palautus jäähdytettiin 50 ml:ssa kuivaa asetonitriiliä (käsitelty vedettömällä sulfonihappohartsilla "Amberlite 15") kuivassa ilmakehässä 8 3/4 tuntia. Reaktiota seurattiin TLC-analyysillä, ja se 011 tapahtunut lähes täydellisesti 8 3/4 tunnissa.
Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös lisättiin 125 ml:aan etanolia. Kun lisättiin disykloheksyyliamiinia (6 ml) 75 ml:ssa etanolia, tuote saostui disykloheksyyliamiinisuolana. Kun sakka suodatettiin talteen, pestiin ja kuivattiin, saatiin 4,50 g (71,0 %) tuotetta. IR-, NMR- ja TLC-analyysitulokset olivat samanlaiset, kuin vesiliuoksessa tapahtuneella reaktiolla saadun näytteen analyysitulokset. NHR-spektri oli identtinen esimerkin 1 tuotteen NMR-spektrin kanssa.
Esimerkki 3 3-(((1-metyyli-lH-tetratsoi-5-yyli)tio)metyyli)- 7-(2 - ( 2- tienyyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus 1,2-dikloorietaanissa 7-(2-(2-tienyyli)asetamido)kefalosporaanihappoa (2,0 g, 5 moolia) ja l-metyyli-lH-tetratsoli-5-tiolia (1,2 g, 10 mmoolia) palautusjäähdytettiin 25 ml:ssa 1,2-dikloorietaania kuivassa ilmakehässä 5,5 tuntia. Liuotin poistettiin kiertohaihduttimellä, suodokseen lisättiin ensin 25 ml etanolia ja sen jälkeen tipoittain liuos, jossa oli 2 ml disykloheksyyliamiinia 25 mlrssa etanolia.
Kun reaktioseosta sekoitettiin 20 minuuttia huoneenlämpötilassa, suodatettiin, pestiin 25 ml :11a etanolia ja kuivattiin 40°C:ssa tyhjössä, saatiin 2,34 g (73,8 %) tuotetta vaikeahkona disykloheksyyliamiinisuolana. IR- ja NMR-analyysitulokset olivat samanlaiset, kuin vesiliuoksessa tapahtuneella reaktiolla saadun näytteen analyysitulokset. NMR-spektri oli myös identtinen esimerkin 1 tuot- ____ - 12 69309 teen NMR-spektrin kanssa.
Esimerkki 4 3- (((l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio)metyyli)-7-amino-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus 1,2-diklocrietaanissa.
7-formamidokefalosporaanihappoa (3,0 g, 10 mmoolia) ja l-metyyli-lH-tetratsoli-5-tiolia (2,4 g, 20 mmoolia) palautusjäähdytettiin 50 ml:s s a 1,2-dikloorietaania 7 tuntia samalla sekoittaen. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja annettiin seisoa huoneenlämpötilassa yön yli. Muodostui kumimainen sakka. Tuotteesta poistettiin 7-formyyliryhmä seuraavasti:
Liuotin poistettiin kiertohaihduttimessa ja jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli 25 ml metanolia ja 2,8 ml väkevää suolahappoa, ja saadun liuoksen annettiin seisoa yön yli huoneenlämpö-tilassa. Liuos laimennettiin 50 ml :11a vettä ja pH säädettiin arvosta 0,9 arvoon 3,6 lisäämällä tipoittain trietyyliamiinia.
Kun vaaleanruskeat kiteet suodatettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin, saatiin 2,10 g (64 %) tuotetta. Tämän tuotteen ja vesiliuoksessa valmistetun saman tuotteen NMR-spektrit olivat identtiset. NMR (D20, NaHC03> £'3,65 (q, 2, 2-CH2, JAB= 16,5 Hz), 4 ,Q8 (s, 3, -CH3 tetratsolissa), 4,16 (q, 2, 3-CH2S-, JAB= 12,5 Hz), 5,05 (d, 1, Cg-H, J = 5 Hz) ja 5,45 (d, 1, C?-H, J=5 Hz).
Esimerkki 5 3-(((1-metyyli-lH-tetratsoi-5-yyli)tio)metyyli )-7-(2-(2-tienyyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus isopropyyliasetaatissa 7-(2-(2-tienyyli)asetamido)kefalosporaanihappoa (2,0 g, 5 mmoolia) ja l-metyyli-lH-tetratsoli-5-tiolia (1,2 g, 10 mmoolia) palautus jäähdytettiin 25 mlrssa isopropyyliasetaattia (90°C) 23 tuntia samalla sekoittaen. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. TLC-analyysi osoitti, että kefalosporaanihappolähtö-ainetta oli hieman jäljellä. Kun kermanvärinen sakka suodatettiin talteen, pestiin isopropyyliasetaatilla ja kuivattiin, saatiin 1,60 g (70,8 %) tuoteft-a. Tuote identifioitiin NMR- analyysillä, joka myös osoitti, että kefalosporaanilähtöainetta oli mukana alle 1 %.
NMR (DMS0-d6) S- 3,72 (s, 2, 2-CH2), 3,80 (s, 2, -CH2C0NH-), 3,95 (s, 3, tetratsolin -CH^), 4,30 (s, 2, 3-CH2S-), 5,10 (d, 1, Cg-H, J=5 Hz), 5,70 (q, 1, C?-H, J = 5 Hz, J=8 Hz), 6,92 (d, 2, tiofeenin 13 69309 3- ja 4-H, J = 3 Hz), 7,35 (t, 1, tiofeenin 5-H, J=3 Hz) ja 8,78 (d, 1, -CH2C0NH, J = 8 Hz).
Esimerkki 6 3-(((l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio)metyyli)-7-(2-(2-tienyyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus propionitriilissä 7-(2-(2-tienyyli)asetamido)kefalosporaanihappoa (2,0 g, 5 mmoolia) ja 1-metyyli-lH-tetratsoli-5-tiolia (1,2 g, 10 mmoolia) palautus jäähdytettiin 25 ml:ssa kuivaa propionitriiliä (97°C) kunnes TLC-analyysi osoitti kefalosporaanihappolähtöaineen kokonaan hävinneen (4,5 tuntia). Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja liuotin poistettiin kiertohaihduttimessa, mutta tällöin menetettiin ylikiehumisen vuoksi hieman liuosta. Jäännös liuotettiin 35 ml:aan lämmintä etanolia ja lisättiin liuos, jossa oli 2 ml disykloheksyyliamiinia 10 ml:ssa etanolia. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia huoneenlämpötilassa, suodatettiin, pestiin etanolilla ja kuivattiin, saatiin 1,24 g (saanto 39 % lukuunottamatta kierto-haihduttimessa tapahtunutta häviötä). Tämän tuotteen ja esimerkin 1 tuotteen NMR-spektrit olivat identtiset.
Esimerkki 7 3-(((1-metyyli-1H-tetratsoi-5-yyli)tio)metyyli)-7-(2-(2-tie-nyyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus asetonitrillissä, lisänä 3,5-dikloorifenyylidivetyfosfaattia 7-(2-(2-tienyyli)asetamido)kefalosporaanihappoa (2,0 g, 5 mmoolia), l-metyyli-lH-tetratsoli-5-tiolia (0,87 g, 7,5 mmoolia) ja 3,5-dikloorifenyylidivetyfosfaattia (0,122 g, 0,5 mmoolia) kuumennettiin yön yli 25 ml:ssa kuivaa asetonitriiliä 70°C:ssa. Sen jälkeen seos haihdutettiin kiertohaihduttimessa 8-10 ml:ksi. Tuote alkoi kiteytyä. Seosta sekoitettiin 1/2 tuntia ja sen jälkeen lisättiin kiteytymisen tehostamiseksi tipoittain 1/2 tunnin aikana 25 ml isopropyyliasetaattia. Kun sekoitettiin vielä 1/2 tuntia, sakka suodatettiin talteen, pestiin isopropyyliasetaatilla ja kuivattiin, saatiin 0,98 g (43,4 %) tuotetta. Saadun tuotteen ja esimerkin 5 tuotteen NMR-spektrit olivat identtiset.
69309 14
Esimerkki 8 3-((( l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio)metyyli)-7-(2-(2-tienyyli)-as.etamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus etikkahapossa 7-(2-(2-tienyyli)asetamido)kefalosporaanihappoa (2,0 g, 5 mmoolia) ja 1-metyyli-lH-tetratsoli-5-tiolia (0,87 g, 7,5 mmoo-lia) lisättiin jääetikkaan (25 ml). Reaktioseos kuumennettiin 60°C:seen ja sitä pidettiin tässä lämpötilassa 1 tunti. TLC-analyysi osoitti, että tuotetta oli vain hivenen verran. Reaktioseos kuumennettiin 80°C:seen ja sitä pidettiin 5 tuntia tässä lämpötilassa. Kun reaktioseoksen annettiin seisoa yön yli, sakka suodatettiin talteen, pestiin etikkahapolla ja kuivattiin, saatiin 0,71 g (31 %) tuotetta. Tämän tuotteen ja esimerkin 5 tuotteen NMR-spektrit olivat identtiset.
Esimerkki 9 3-(((4,5-dihydro-6-hydroksi-4-metyyli-5-okso-l,2,4-triatsin-3-yyli)tio)metyyli)-7-(2-(2-tienyyli)asetamido)-3-kefem-4-karbok-syylihapon valmistus asetonitriilissä 7—(2-(2-tienyyli)asetamido)kefalosporaanihappoa (2,0 g, 5 mmoolia) ja 4,5-dihydro-6-hydroksi-4-metyyli-5-okso-l,2,4-triatsii-ni-3-tiolia (1,2 g, 7,5 mmoolia) lisättiin 25 mlraan kuivaa aseto-nitriiliä reaktioastiassa, joka oli upotettu 84-85°C:ssa olevaan öljyhauteeseen. Reaktioastia oli varustettu jäähdyttimellä, jossa oli kuivausputki, joka sisälsi vedetöntä kalsiumsulfaattia ("Drierite"). Reaktioseosta pidettiin tässä tilassa ja sekoitettiin hitaasti 16 tuntia magneettisekoittajalla. Tuote kiteytyi kuumasta liuoksesta. Kun reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, suodatettiin, pestiin ensin asetonitriilillä ja sitten asetonilla ja kuivattiin tyhjössä, saatiin 1,81 g (72,6 %) tuotetta. Tuote saatiin vaikeahkoina kiteinä, sp. 161°C (haj . ) .
Suodoksesta saatiin seisotettaessa vielä toinen kide-erä.
Kun tämä erä suodatettiin talteen, pestiin asetonitriilillä ja kuivattiin, saatiin 0,26 g (10 %) tuotetta. Tämän tuotteen sp. oli 161°C (haj.). Kokonaissaannoksi tuli näin 83,1 %.
Esimerkki 10 3-(((5-metyyli-1,3,4-oksadiatsol-2-yyli)tio)-metyyli)-7-(2-(2-tienyyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus 1,2-dikloorietaanissa.
7-(2-(2-tienyyli)asetamido)kefalosporaanihappoa (2,0 g, li 15 69309 5 mmoolia) lisättiin 25 mitään 1,2-dikloorietaania kolvissa, joka oli varustettu magneettisekoittajalla ja jäähdyttimellä, jossa oli kuivausputki, joka sisälsi vedetöntä kalsiumsulfaattia ("Drierite"). Kolvi upotettiin 84-85°C:ssa olevaan öljyhauteeseen 8 tunniksi ja sen jälkeen sitä pidettiin jääkaapissa 2 vuorokautta.
Osa tuotteesta oli kiteytynyt, ja kun se suodatettiin talteen, pestiin 1,2-dikloorietäänillä ja kuivattiin, saatiin 1,10 g (48,7 %) tuotetta. Tuote liuotettiin 15 ml:aan asetonia ja liukenematon aine suodatettiin pois. Kun suodokseen lisättiin tipoit-tain 75 ml ionitonta vettä, sakka suodatettiin talteen ja kuivattiin, saatiin 0,61 g tuotetta, sp. >114°C (haj.).
Kun liuotin,haihdutettiin suodoksesta, saatiin 0,23 g tuotteen ja lähtöaineen seosta.
Esimerkki 11 3-(((1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio)metyyli)-7-(2-(2-tienyyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus nitrometäänissä 7-(2-(2-tienyyli)asetamido)kefalosporaanihappoa (2,0 g, 5 mmoolia) ja l-metyyli-lH-tetratsoli-5-tiolia (0,87 g, 7,5 mmoolia) lisättiin 25 ml:aan kuivaa nitrometaania kolvissa ja kolvi upotettiin 100-101°C:ssa olevaan öljyhauteeseen 4,5 tunniksi ja jäähdytettiin sen jälkeen huoneenlämpötilaan. TLC-analyysi osoitti reaktion tapahtuneen täydellisesti. Liuotin poistettiin kiertohaihdut-timessa ja jäännös liuotettiin 75 ml:aan lämmintä etyyliasetaattia. Liuoksesta suodatettiin pieni määrä liukenematonta ainetta pois ja sen jälkeen uutettiin kaksi kertaa 25 ml :11a natriumbikarbonaatin 5% vesiliuosta. Yhdistetyt uutteet kerrostettiin 50 ml :11a etyyliasetaattia ja pH säädettiin metaanisulfonihapon 70 % vesiliuoksella arvoon noin 1,0. Etyyliasetaattikerros erotettiin ja vesikerros uutettiin 2 5 ml :11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaattikerrokset yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä kalsiumsulfaatilla ja väkevöi-tiin 25 ml:ksi kiertohaihduttimessa. Tuote kiteytyi, kun lisättiin tipoittain 50 ml dietyylieetteriä. Kun sakka suodatettiin, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin, saatiin 1,27 g (56,2 %) tuotetta vaikeahkoina kiteinä, sp. 156-159°C (haj.). Tuote identifioitiin NMR-analyysillä.
16 69309
Esimerkki 12 3-(((1-metyyli-ΙΗ-tetratsoi-5-yyli)tio)metyyli)-7-(2 —(2 — tienyyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus metyleenikloridissa
Seos, jossa oli 7-(2-(2-tienyyli)asetamido)kefalosporaani-happoa (11,9 g, 30 mmoolia) ja 1-metyyli-lH-tetratsoli-5-tiolia (7,0 g, 60 mmoolia) 300 ml:ssa sykloheksaanistabiloitua metyleeni-kloridia, laitettiin 1 litran vetoiseen ja ruostumattomasta teräksestä valmistettuun autoklaaviin, joka oli varustettu lämmityslait-teella. Reaktioseosta sekoitettiin ja kuumennettiin 83-86°C:ssa kehittyneessä 290 kPa paineessa 16 tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. TLC-analyysi osoitti, että lähtöaineesta oli muodostunut tuotetta ja kefalosporaanihappolähtöainetta oli jäljellä vain hivenen verran. Kun reaktioseoksen annettiin seistä yön yli huoneenlämpötilassa, tuote kiteytyi, ja tämän jälkeen seos väkevöitiin 200 ml:ksi. Kun kiteet suodatettiin talteen ja pestiin metyleenikloridilla, saatiin 7,37 g (54,3 %) tuotetta valkoisina kiteinä, sp. 163,5-164°C (haj.).
Kun suodos laimennettiin 100 ml :11a dietyylieetteriä, suodatettiin, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin, saatiin toisena eränä 1,40 g (10,3 %) vaaleanruskeita kiteitä.
Kun suodos laimennettiin isopropyyliasetaatilla, saatiin kolmantena eränä 1,18 g (8,7 %) tuotetta.
Kokonaissaannoksi tuli 73,3 %.
Esimerkki 13 3-(((1-metyyli-lH-tetratsoi-5-yyli)tio)metyyli)-7-(2-(2-tienyyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus fluoribentseenissä 7-(2-(2-tienyyli)asetamido)kefalosporaanihappoa (2,0 g, 5,04 mmoolia) ja l-metyyli-lH-tetratsoli-5-tiolia (1,2 g, 10 mmoolia) sekoitettiin 75 ml:aan fluoribentseeniä (kp. 85,1°C) kolvissa, joka oli varustettu jäähdyttimellä ja kuivausputkella, joka sisälsi vedetöntä kalsiumsulfaattia ("Drierite"). Seosta palautusjäähdytettiin ja reaktion kulkua seurattiin TLC-analyysillä (etyyliase-taatti/etikkahappo 7:1). Heterogeenisena koko ajan säilyneessä reaktioseoksessa oli reaktio tapahtunut 72 tunnissa käytännöllisesti katsoen kokonaan. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin huoneen 17 69309 lämpötilaan ja saostunut tuote suodatettiin vakuumissa 40°C:ssa 5 tuntia, saatiin 2,13 g (93,4 %) tuotetta vaikeahkoina kiteinä, sp. 161-162°C (haj.). Tuote identifioitiin NHR-analyysillä.
Esimerkki 14 3-(((l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio)metyyli)-7-(2-(2-tienyyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus tiofeenissä 7-(2-(2-tienyyli)asetamido)kefalosporaanihappoa (2,0 g, 5 mmoolia) ja l-metyyli-lH-tetratsoli-5-tiolia (0,87 g, 7,5 mmoolia) palautus jäähdytettiin 25 ml:ssa tiofeenia 7 tuntia, jona aikana tuote kiteytyi. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, sekoitettiin 30 minuuttia niin, että kiteytyminen tapahtui täydellisesti, ja suodatettiin. Kun sakka pestiin 0,5 ml :11a tiofeenia ja kuivattiin vakuumissa 2 tuntia, saatiin 1,82 g (80,2 %) tuotetta valkoisina kiteinä, sp. 162-163°C (haj.). TLC-analyysi osoitti, että suodos sisälsi vielä tuotetta.
Esimerkki 15 3-(((5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tio)-metyyli)-7-(2-(lH-tetratsol-l-yyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus asetonitriilissä
Seosta, jossa oli 7-(2-(lH-tetratsol-l-yyli)asetamido)kefa-losporaanihappoa (0,75 g, 2 mmoolia) ja 5-metyyli-l,3,4-tiadiatsoli-2-tiolia (0,33 g, 2,5 mmoolia) 10 ml:ssa reagenssilaatuista aseto-nitriiliä, palautusjäähdytettiin 2 tuntia 40 minuuttia. Tuote kiteytyi. Kun reaktioseos jäähdytettiin jäähauteella, sakka suodatettiin talteen, pestiin 3 ml :11a asetonitriiliä ja kuivattiin 40°C:ssa vakuumissa, saatiin 0,61 g (67 %) tuotetta. Tuote identifioitiin NMR-analyysillä: ^2,68 (s, 3, tetratsolin -CH3), 3,72 (s, 2, ?-CH2), 4,40 (q, 2, 3-CH2S-, JAB=13 Hz), 5,12 (d, 1, Cg-H, J= 5 Hz), 5,38 (s, 2, -CH2C0NH-), 5,72 (q, 1, C?-H, J=5 Hz, J=9 Hz), 9,00 (s, 1, tetratsolin 5-H) ja 9,17 (d, 1, -CH2C0NH-).
Esimerkki 16 3-(((l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio)metyyli)-7-(2-formyy-lioksi-2-fenyyliasetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus 1,2-dikloorietaanissa 7-(2-formyylioksi-2-fenyyliasetamido)kefalosporaanihappoa (2 »17 g, 5 mmoolia) ja l-metyyli-lH-tetratsoli-5-tiolia (0,87 g, 18 69309 7,5 mmoolia) lisättiin 25 ml:aan 1,2-dikloorietaania ja näin saatua seosta palautusjäähdytettiin 6 tuntia. TLC-analyysiä varten otettiin näytteet 3 ja 6 tunnin kuluttua. Reaktioseosta kuumennettiin vielä 1 tunti ja sen jälkeen sen annettiin jäähtyä yön ajan. Liuotin haihdutettiin pois. Kun jäännökseen lisättiin dietyylieet-teriä, se muuttui ensin kumimaiseksi ja sen jälkeen kiinteäksi.
Kun sakka suodatettiin talteen, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin, saatiin 1,90 g (77,0 %) tuotetta. NMR (DMS0-dg) ^3,52 (s, 2, 2-CH2), 3,88 (s, 3, tetratsolin -CHg), 4,10 (s, 2, 3-CH2S-), 4,92 (d, 1, Cg-H), 5,62 (q, 1, Cy-H, J=5 Hz, J=9 Hz), 6,06 (s, 1, -CHC0NH-), 7,26 (s, 5, fenyyli-H) ja 8,28 (s, 1, ?, -0CH).
Esimerkki 17 3-(((l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio)metyyli)-7-(5-karbok-si-5-(2,4-diklooribentsamido)valeramido)-3-kefem-4-karboksyy-lihapon valmistus (A) asetonitriilissä ja (B) 1,2-dikloori-etaanissa (A) Seosta, jossa oli 7-(5-karboksi-5-(2,4-diklooribentsamido )valeramido)kefalosporaanihappoa (2,9 g, 5 mmoolia), 1-metyyli-1H-tetratsoli-5-tiolia (1,2 g, 10 mmoolia) ja 50 ml asetonitriiliä palautusjäähdytettiin yön yli (18 tuntia). TLC-analyysi osoitti, että reaktio oli tapahtunut noin 90 %:sesti. Kun reaktioseos haihdutettiin ja jäännös sekoitettiin etyyliasetaattiin ja suodatettiin, saatiin 1,51 g (48,3 %) tuotetta.
(B) Seosta, jossa oli 7-(5-karboksi-5-(2,4-diklooribentsamido )valeramido)kefalosporaanihappoa (2,9 g, 5 mmoolia), 1-metyyli-lH-tetratsoli-5-tiolia (1,2 g, 10 mmoolia) ja 50 ml 1,2-dikloorietaania, palautus jäähdytettiin 5 1/2 tuntia. TLC-analyysi osoitti, että reaktio oli tapahtunut noin 90 %:sesti. Liuotin dekantoitiin reaktioseoksesta ja jäljelle jäänyt venyvä massa hierrettiin palautus jäähdytettyyn eetteriin. Kun tuote suodatettiin talteen, saatiin 2,83 g (89,3 %) ruskeita kiteitä. NMR-analyysi vahvisti tuotteen identiteetin, mutta osoitti myös eetteriä. NMR (DMS0-dc) *5Ί, 7 8 ja 2,2 6 (kumpikin m, adipoyylisivuket ju) , 3,66 (m, 2, 2-CH2), 3,95 (s, 3, tetratsolin -CH3), 4,30 (m, 2, 3-CH2S-), 5,08 (d, 1, Cg-H, J=5 Hz), 5,68 (q, 1, Cy-H, J=5 Hz), 7,50 ja 7,62 (kumpikin s, 2,4-dikloorifenyyli) ja 9,00 (m, 2, kaksi -C0NH).
69309 19
Esimerkki 18 3-(((l-metyyli-lH-tetratsol-5*yyli)tio)metyyli)-7“(2-(2-tienyyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus 1,2-dikloorietaanissa 7-(2-(2-tienyyli)asetamido)kefalosporaanihappoa (0,99 g, 2,5 mmoolia) ja 1-metyyli-lH-tetratsoli-5-tiolia (0,58 g, 5 mmoolia) lisättiin 12,5 ml:aan 1,2-dikloorietaania ja reaktioseosta palautus jäähdytettiin. Palautus jäähdytyksessä poistettiin etikkahapposi-vutuote siten, että 1,2-dikloorietaani palautettiin kalsiumoksidin läpi. Palautus jäähdytystä jatkettiin 5 3/4· tuntia ja sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja suodatettiin. Kun höytyväiset neulaset pestiin 10 ml:ssa 1,2-dikloorietaania ja kuivattiin, saatiin 0,77 g (68,1 %) tuotetta.
Kun suodos haihdutettiin, saatiin vielä 0,04 g tuotetta (3,5 %).
Tuote identifioitiin TLC-analyysillä ja päätuote NMR-analyy-sillä. Tämän tuotteen ja esimerkin 5 tuotteen NMR-spektrit olivat identtiset.
Esimerkki 19 3-(((5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tio)metyyli)-7-(2-(2-tienyyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus asetonitrillissä
Seosta, jossa oli 7-(2-(2-tienyyli)asetamido)kefalosporaani-happoa (2,0 g, 5 mmoolia) ja 5-metyyli-l,3,4-tiadiatsoli-2-tiolia (2,64 g, 20 mmoolia) 25 ml:ssa asetonitriiliä, palautusjäähdytettiin yön ajan 79°C:ssa. TLC-analyysi osoitti, että kefalosporaani-happolähtöainetta oli hivenen verran jäljellä. Reaktioseoksesta suodatettiin öljymäinen jäännös pois ja liuotin poistettiin kierto-haihduttimessa.. Kun jäännös kiteytettiin asetonitriili-isopropyyli-asetaattiseoksesta (1:1), sakka suodatettiin talteen, pestiin ja kuivattiin tyhjössä, saatiin 1,59 g (33,9 %) tuotetta, sp. 166°C. Tuote identifioitiin IR-, UV-, NMR-, MS- ja alkuaineanalyysillä.
NMR (DMS0-dg): ^2,68 (s, 3, tetratsolin -CH3), 3,68 (s, 2, 2-CH2), 3,76 (s, 2, -CH2C0NH-), 4,38 (q, 2, 3-CH2S-, J=13 Hz), 5,10 (d, 1, Cg-H, J=5 Hz), 5,70 (q, 1, C?-H, J = 5 Hz, J=9 Hz), 6,92 (d, 2, tiofeenin 3- ja 4-H), 7,37 (t, 1, tiofeenin 5-H) ja 9,10 (d, 1, -CH2C0NH, J=9 Hz).
20 6 9 3 0 9
Esimerkki 20 3-(((l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio)metyyli)-7-(2-(2-tienyyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus 1jl, 2-trikloorietaanissa 7-(2-(2-tienyyli)asetamido)kefalosporaanihappoa (2,0 g, 5 mmoolia) ja l-metyyli-lH-tetratsoli-5-tiolia (1,2 g, 10 mmoolia) lisättiin 25 ml:aan 1,1,2-trikloorietaania ja näin saatu seos kuumennettiin 100-101°C:seen. Reaktion kulkua seurattiin TLC-analyysillä ja, kun oli sekoitettu 4 tuntia 100-101WC:ssa, TLC-analyysi ei näyttänyt merkkiäkään kefalosporaanihappolähtöaineesta. Reaktio-seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan samalla sekoittaen. Seos ympättiin ja sekoitusta jatkettiin yön yli. Tuote kiteytyi.
Liuotin haihdutettiin pois ja lisättiin 25 ml 1,2-dikloorietaania. Liuotin suodatettiin jälleen pois ja tuote pestiin ja kuivattiin vakuumissa. Näin saatiin 0,98 g 3-(((l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio)metyyli)-7-(2 -(2-tienyyli)asetamido)- 3-kefem-4-karboksyy-lihappoa, sp. 158°C (haj.) (43,9 %).
Esimerkki 21 3-(((l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio)metyyli)-7-(2-(2-tienyyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus (A) metyylietyyliketonissa ja (B) 1,1,2-trikloorietaanissa (A) 7-(2-(2-tienyyli)asetamido)kefalosporaanihappoa (2,0 g, 5 mmoolia) ja l-metyyli-lH-tetratsoli-5-tiolia (1,2 g, 10 mmoolia) lisättiin 25 ml:aan metyylietyyliketonia ja näin saatua seosta palautusjäähdytettiin 48 tuntia. TLC-analyysi osoitti, että jäljellä oli vain hieman kefalosporaanihappoa. Reaktioseos pestiin liuoksella, jossa oli 2,5 g natriumbikarbonaattia ja 50 ml vettä. Vesi-kerros käsiteltiin 1 g:11a hiiltä ja lisättiin 50 ml etyyliasetaattia. pH säädettiin arvoon 1,6 liuoksella, jossa oli 4 ml metaani-sulfonihappoa 30 ml:ssa vettä. Etyyliasetaattikerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kiertohaihduttimessa öljymäi-seksi jäännökseksi. Tuote kiteytettiin lisäämällä tipoittain 50 ml eetteriä. Kun sakka suodatettiin talteen, pestiin ja kuivattiin tyhjössä, saatiin 0,94 g (41,6 %) tuotetta. Tämän tuotteen ja esimerkin 5 tuotteen NMR-spektrit olivat identtiset.
Il 21 69309 (B) Reaktiossa käytettiin samoja lähtöaineita samoina määrinä kuin kohdassa (A), mutta liuottimena käytettiin 50 ml 1,1,2-tri-kloorietyleeniä. Kun reaktioseosta oli palautus jäähdytetty 16 tuntia, TLC-analyysi osoitti, ettei kefalosporaanihappolähtöainetta ollut enää jäljellä. Tuotetta saatiin 0,47 g (20,8 %), kun erotus suoritettiin kohdassa (A) kuvatulla tavalla. Tämän tuotteen ja esimerkin 5 tuotteen NMR-spektrit olivat identtiset.
Esimerkki 22 3-(((l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio)metyyli)-7-(2-fenyy- liasetamido)-7-metoksi-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus 1.2- dikloorietaanissa 7-(2-fenyyliasetamido)-7-metoksikefalosporaanihappoa (210 mg, 0,5 mmoolia), 1-metyyli-lH-tetratsoli-5-tiolia (87 mg, 0,75 mmoolia) ja 15 ml 1,2-dikloorietaania sekoitettiin ja samalla palautusjääh-dytettiin 6 tuntia typpiatmosfäärissä, ja tämän ajan kuluttua TLC-analyysi osoitti, että kefalosporaanihappolähtöainetta oli vain hivenen jäljellä. Reaktioseokseen lisättiin vielä 1-metyyli-lH-tetratsoli-5-tiolia (29 mg, 0,25 mmoolia) ja seosta palautus-jäähdytettiin vielä 3 tuntia. TLC-analyysi ei osoittanut mitään merkittävää eroa. Reaktioseos pestiin 4 kertaa kyllästetyllä nat-riumbikarbonaattiliuoksella, bikarbonaattikerros pestiin kolme kertaa etyyliasetaatilla, lisättiin tuoretta etyyliasetaattia, jäähdytettiin 0°C:seen ja pH säädettiin 20 % suolahapolla arvoon 2,2. Kerrokset erotettiin ja vesikerros pestiin etyyliasetaatilla. Kun asetaattikerrokset yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä natrium-kloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, saatiin 199 mg (83,6 %) vaaleanvihreätä vaahtomais-ta jäännöstä. Tuote identifioitiin TLC- ja NMR-analyysillä. NMR (CL)C13 + Id asetoni-dg) ^3,45 (s, 3, -OCHg), 3,55 (s, 2, 2-CH2), 3,75 (s, 2, OCH^CO-), 3,9 (s, 3, CHg tetratsolissa), 4,4 (s, 2, 3-CH2S-), 5,15 (s, 1, Cg-H), 7,35 (s, 5, 0), 8,0 (s, 1, -CH2C0NH-) ja ^11,2 (s, 1, J = 0 Hz, -C00H).
Esimerkki 23 3-(((2-bentsotiätsolyyli)tio)metyyli)-7-(2-(2-tienyyli)- asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus 1.2- dikloorietaanissa 7-(2-(2-tienyyli)asetamido)kefalosporaanihappoa (1,0 g, 2,5 mmoolia) ja 2-merkaptobentsotiatsolia (0,625 g, 3,75 mmoolia) 6 9 3 0 9 22 laitettiin kolviin, ilma poistettiin typellä, lisättiin 25 ml 1,2-dikloorietaania ja reaktioseosta palautusjäähdytettiin 24 tuntia samalla sekoittaen. Kdn reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin, saatiin 1,1 g (88 %) vaikeahkoa tuotetta, sp. 190,5-191°C (haj.). Tuotetta kuivattiin yön yli vakuumissa 40°C:ssa ja analysoitiin. Tuote identifioitiin NMR-, UV-, MS-, IR- ja alkuaineanalyysillä. NMR (DMSO-dg) <S 3,74 (s, 2, 2-CH2), 3,80 (s, 2, -CH2C0NH-), 4,58 (q, 1, C?-H , J = 5 Hz, J = 8 Hz), 6 ,96 , 7 ,43 ja 7.96 (kukin m, fenyyli- ja tienyylirenkaat), 9,10 (d, 1, -CH2C0NH-, J=8 Hz).
Esimerkki 24 3-(((5-(N-metyyliasetamido)-l,3,4,-tiadiatsol-2-yyli)-tio)-metyyli)-7-(2-(2-tienyyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyyli-hapon valmistus 1,2-dikloorietaanissa 7-(2-(2-tienyyliasetamido)kefalosporaanihappoa (2,0 g, 5 mmoolia) ja 5-(N-metyyliasetamido)-l,3,4-tiadiatsoli-2-tiolia (1,42 g, 7,5 mmoolia) lisättiin 50 mlraan 1,2-dikloorietaania ja reaktioseosta palautusjäähdytettiin 10 tuntia. Kun reaktioseos jäähdytettiin, suodatettiin, pestiin 1,2-dikloorietaanilla ja kuivattiin vakuumissa, saatiin 2,06 g (78,3 %) tuotetta, sp. 178-179°C. Tuote identifioitiin IR-, UV-, NMR-, MS- ja alkuaine-analyysillä. NMR (DMSO-dg)6 2,42 (s, 3, -C0CH3), 3,74 (m, 7, 2-CH2, tetratsolin -CH3 ja -CH^CONH-), 4,35 (q, 2, 3-CH2, 3-CH2, J=13 Hz), 5,10 (d, 1, C -H, J=5 Hz), 5,70 (q, 1, C?-H, J=5 Hz, J=9 Hz), 6.96 ja 7,36 (kukin m, 3, tiofeenin H) ja 9,10 (d, 1, -CH2CONH-, J=9 Hz).
Esimerkki 25 3 — (((l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio)metyyli)-7-(N-tert.-butoks ikarbonyy1i)-2-fenyy1iglysyyliamino)-3-kefem-4-kar-boksyylihapon valmistus 1,2-dikloorietaanissa 1,2-dikloorietaania (45 ml) palautusjäähdytettiin niin, että vesi-liuotinaseotrooppi poistui, ja sen jälkeen tilavuus tislattiin 30 ml:ksi ja annettiin jäähtyä. Lisättiin 7-(N-tert.-butoksikarbonyyli-2-fenyy1iglysyyliamino)kefalosporaanihappoa (253 mg, 0,5 mmoolia), liuos tislattiin 15 ml:ksi ja jäähdytettiin. l-metyyli-lH-tetratsoli-5-tiolia (87 mg, 0,75 mmoolia) lisättiin, 23 69309 reaktioseosta palautusjäähdytettiin typpiatmosfäärissä ja reaktion kulkua seurattiin TLC-analyysillä. 16 tunnin kuluttua TLC-analyysi osoitti, että lähtöainetta oli vain hivenen jäljellä. Reaktioseos pestiin 4 kertaa kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, bikarbonaattikerrokset yhdistettiin ja pestiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Pestyihin bikarbonaattikerroksiin lisättiin tuoretta etyyliasetaattia, liuos jäähdytettiin 0°C:seen ja pH säädettiin 20 % suolahapolla arvoon 2,4. Kerrokset erotettiin. Vesikerros pestiin etyyliasetaatilla. Kun etyyliasetaattikerrokset yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesium-sulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, saatiin 224 mg (80 %) tuotetta valkoisena vaahdona. Tuote identifioitiin TLC- ja NMR-analyysillä. NMR-analyysi osoitti, että kefalosporaanilähtöainetta oli vähän jäljellä (< 0,10 %).
Tuote suspendoitiin 10 ml:aan dietyylieetteriä ja hierrettiin 1 tunti. Eetteri dekantoitiin pois, lisättiin 10 ml tuoretta dietyylieetteriä ja hierrettiin vielä 1 tunti. Kun eetteri dekantoitiin ja haihdutettiin kuiviin, saatiin tuote valkoisena jauheena. Tuote analysoitiin TLC- ja NMR-menetelmällä. NMR (CDCl^) 3^1,45 (3, 9, -C00-tert.-C4Hg), 3,6 (s, 2, 2-CHj), 3,95 (s, 3, CH3 tetratsolissa), 4,3 (s, 2, 3-CH2S-), 4,9 (d, 1, J=6 Hz, Cg-H), 5,4 (d, 1, J = 8 Hz, 0CH-), 5,75 (q, 1, J = 4 Hz, C7-n), b,2 ia, 1, J = b f '
Hz, 0CH-), 7,4 (s, 5, 0), 7,65 (d, 1, J=8 Hz), -C0NH) ja ^9,3 NH
(s, 1, C00H).
Esimerkki 26 3-(((l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio)metyyli)-7-(N-(tert.-butoksikarbonyyli)-2-(p-hydroksifenyyli)glysyyliamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus 1,2-dikloorietaanissa 1,2-dikloorietaania (45 ml) palautusjäähdytettiin loukussa ja 15 ml liuotinta poistettiin. Jäljelle jäänyt 30 ml jäähdytettiin . 7-(N-(tert.-butoksikarbonyyli)-2-(p-hydroksifenyyli)glysyyli-amido)kefalosporaanihappoa (260,5 mg, 0,5 mmoolia) lisättiin ja liuos tislattiin 15 ml:ksi ja jäähdytettiin jälleen. Lisättiin l-metyyli-lH-tetratsoli-5-tiolia (87 mg, 0,75 mmoolia), reaktio-seos kuumennettiin 65-70°C:een ja reaktion kulkua seurattiin TLC-analyysillä. TLC-analyysi osoitti, että lähtöainetta ei ollut 69309 24 juuri lainkaan jäljellä 3 tunnin kuluttua, ja reaktioseos käsiteltiin 4 tunnin kuluttua. Käsittely ja puhdistus tapahtuivat oleellisilta osin samoin kuin edellisessä esimerkissä. Epäpuhdasta tuotetta saatiin 189 mg (65,5 %) ja puhdistettua tuotetta 46 mg (noin 16 %). NMR (CDClg + 2d asetoni dg)<T 1,45 (s, 9, -C00tertC^Hg), 3,35 (s, 2, 2-CH2), 3,85 (s, 3, tetratsdlin CHg) , 4,3 (s, 2, S-C^S-), 4,9 (d, 1, J=6 Hz, Cg-H), 5,3 (q, 1, J=3 Hz, C?-H), 5,4 (s, 1, HO-0CH-), 5,75 (d, 1, J=6 Hz, HO0CH-), 6,4 (s, 1, C00H), 6,8 ! f
NH
f <d, 2, J = 8 Hz, HO-ff —CH-), ja 7,9 (d, 1, -C0NH) .
H
'Esimerkki 27 3-(((l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio)metyyli)-7-(2-fenoksi-asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus 1.2- dikloorietäänissä 1.2- dikloorietaania (60 ml) palautusjäähdytettiin lappoa käyttäen, 15 ml liuotinta poistettiin niin, että jäljelle jäi 4 5 ml, ja jäähdytettiin. 7-(2-fenoksiasetamido)kefalosporaanihappoa (406 mg, 1 mmoolia) lisättiin, liuos tislattiin 30 ml:ksi ja jäähdytettiin. l-metyyli-lH-tetratsoli-5-tiolia (174 mg, 1,5 mmoolia) lisättiin ja reaktioseosta palautusjäähdytettiin typpiatmosfäärissä 12 tuntia ja, kun tässä vaiheessa tehtiin TLC-analyysi 10:3 dietyyli-eetteri/ (3:1 etikkahappo/vesi), havaittiin tuotetta, ylimääräistä tiolireagenssia, hieman kefalosporaanihapporeagenssia ja tuntematonta yhdistettä. Tämän jälkeen reaktioseos käsiteltiin käytännöllisesti katsoen samalla tavalla kuin edellisissä esimerkeissä.
Esimerkit 28-31 3-(((1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio)metyyli )-7-(2-(2-tienyyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus fluoribentseenissä 3-(((1-metyyli-lH-tetratsoi-5-yyli)tio)metyyli)-7-(2-(2- tienyyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihappo valmistettiin neljällä eri reaktiolla käyttäen kussakin lähtöaineena eri kefalospo- % raanihappoa seuraavasti: 69309 2 8: 3-(propionyylioksimetyyli )-7-(2-(2-tienyyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihappo (41 mg, 0,1 mmoolia) 29 : 3-(2-metyylipropionyylioksimetyyli)-7-(2-(2-tienyyli)- asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihappo (42 mg, 0,1 mmoolia) 30: 3-(n-butyryylioksimetyyli)-7-(2-(2-tienyyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihappo (42 mg, 0,1 mmoolia) 31: 3-(syklobutyylikarbonyylioksimetyyli )-7-(2-(2-tienyyli)- asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihappo (43 mg, 0,1 mmoolia).
Jokaisessa reaktiossa yhdiste suspendoitiin 10 ml:aan fluo-ribentsiiniä (kuivattu aluminosilikaattikuivausaineella "4-A Linde molecular sieve"). l-metyyli-lH-tetratsoli-5-tiolia (jokaisessa reaktiossa 18 mg, 0,15 mmoolia) lisättiin ja reaktioseosta palautus jäähdytettiin 24 tuntia. Jokaisessa reaktiossa tuote saostui ja se suodatettiin talteen ja kuivattiin. TLC-analyysi etyyliasetaatti-etikkahapposeoksessa osoitti, että jokainen korvausreaktio oli tapahtunut kvantitatiivisesti. Kaikkien näiden tuotteiden ja vesiliuoksissa tapahtuneiden korvausreaktioiden tuotteiden NMR-spektrit vastasivat toisiaan.
Esimerkki 32 3-(((3-metyyli-l,2,4-oksadiatsoi-5-yyli;tio)metyyli)-7-(2-(2-tienyyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus 1,1,2-trikloorietäänissä 7-(2-(2-tienyyli)asetamido)kefalosporaanihappoa (396 mg, 1 mmoolia) suspendoitiin 40 ml:aan 1,1,2-trikloorietaania ja sen jälkeen lisättiin 3-metyyli-l,2,4-oksadiatsoli-5-tiolia (116 mg, 1 mmoolia). Reaktioseosta kuumennettiin öljyhauteella 113°C:ssa noin 3 tuntia ja sen jälkeen sen annettiin jäähtyä yön yli ja haihdutettiin öljyksi. Lisättiin etyyliasetaattia ja kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta. Etyyliasetaattiosa huuhdeltiin vielä kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla, vesikerrokset yhdistettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla. Vesiosa kerrostettiin tuoreella etyyliasetaatilla, jäähdytettiin jäähauteella ja pH säädettiin 20 % suolahapolla arvoon 2,5. Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin jälleen. Etyyliasetaattikerros pestiin kyllästetyllä natrium-kloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Kun jäännökseen lisättiin 1,1,2-trikloorietaania, 69309 26 saatiin 220 mg (48 %) kiinteätä tuotetta. Tuote identifioitiin NMR-, IR- ja UV-analyysillä ja bioautogrammilla. NMR (DMSO-dg) ^2,35 (s, 3, oksadiatsolin CHg) , 3,7 (q, 2, J = 18 Hz, 2-CH2), 3,8 (s, 2, -CH2C0NH-), 4,4 (q, 2, J=14 Hz, 3-CH2S-), 5,1 (d, 1, J=5 Hz, C6-H), 5,6 (q, 1, J=4 Hz, C?-H), 6,9, 7,3 (t, d, 3, tiofeenin H) ja 9,1 (d, 1, J = 8 Hz, -CH2C0NH-).
Esimerkki 33 3-(((l-H-1,3,4-triatsol-5-yyli)tio)metyyli)-7-(2-(2-tie-nyyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus 1,1,2-tri-kloorietaanissa 7-(2-(2-tienyyli)asetamido)kefalosporaanihappoa (396 mg, 1 mmoolia) suspendoitiin 30 ml:aan 1,1,2-trikloorietaania ja sen jälkeen lisättiin 1H-1,3,4-triatsoli-5-tiolia (100 mg, 1 mmoolia). Reaktioseos kuumennettiin 105°C:seen. 30 minuutin kuluessa tuote alkoi saostua. Kuumennusta jatkettiin 6 tuntia 100wC:ssa, ja sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Kun suodatettiin ja huuhdottiin 1,1,2-trikloorietaanilla, saatiin 38Q mg (87 %) tuotetta. Tuote identifioitiin IR-, NMR- ja UV-analyysillä ja bioautogrammilla. Bioautogrammi osoitti myös kefalosporaanihappo-lähtöaineen läsnäoloa ja pitoisuudeksi saatiin korkeapaineneste-kromatografiällä 6,8 %. NMR (DMS0-dg) <£ 3,7 (s, 2, 2-CH2), 3,8 (3, 2, -CH2C0NH-), 4,2 (q, 2, J=5 Hz, 3-CH2S-), 5,1 (d, 1, J = 5 Hz, Cg-H), 5,7 (q, 1, J=4 Hz, Cy-H), 7,0, 7,4 (t, d, 3, tiofeenin H), 8,45 (s, 3, triatsolin >NH) ja 9,13 (d, 1, J=8 Hz, -CH2C0NH-).
Esimerkki 34 3-(((l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio)metyyli)-7-(2-fenyyli-asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus kloroformissa 7-(2-fenyyliasetamido)kefalosporaanihappoa (195 mg, 0,5 mmoolia) suspendoitiin 75 ml:aan kloroformia ja sen jälkeen lisättiin 1-metyyli-lH-tetratsoli-5-t.iolia (75 mg, 0,65 mmoolia). Reaktio-seosta kuumennettiin öljyhauteella 80-85°C:ssa 3 tuntia ja sen jälkeen tislattiin pois 60 ml. TLC-analyysi osoitti hyvin vähän tuotetta ja sen vuoksi lisättiin 20 ml 1,2-dikloorietaania ja kuumennusta jatkettiin yön yli. Aamulla TLC-analyysi osoitti vain vähän kefalosporaanihappolähtöainetta. Kokonaisreaktioajaksi tuli 26 tuntia ja sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Kun reaktioseos käsiteltiin käytännöllisesti katsoen 69309 27 samalla tavalla kuin esimerkissä 32, saatiin 80 mg (35 %) puhdistettua tuotetta. Tuote identifioitiin NMR-, IR- ja UV-analyysillä ja bioautogrammilla. NMR (DMSQ-dg) of 3,6 (s, 2, 2-0^), 3,7 (s, 2, -C^CONH-), 4,0 (s, 3, tetratsolin CH^), 4,3 (s, 2, 3-CH2S-), 5,1 (d, 1, J = 5 Hz, Cg-H), 5,7 (q, 1, J = 4 Hz, C?-H), 7,3 (s, 5, 0) ja 9,13 (s, 1, J= 8 Hz, -C^CONH-).
Esimerkki 35 3-(((1-metyyli-ΙΗ-tetratsoi-5-yyli)tio)metyyli)-7-asetamido-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus 1,2-dikloorietaanissa 7-asetamidokefalosporaanihappoa (314 mg, 1 mmoolia) ja l-metyyli-lH-tetratsoli-5-tiolia (98 mg, 0,65 mmoolia) sekoitettiin 7Q ml:aan 1,2-dikloorietaania, 50 ml tislattiin pois ja sen jälkeen reaktioseosta palautus jäähdytettiin 24 tuntia. Kun reaktioseos käsiteltiin käytännöllisesti katsoen samoin kuin esimerkissä 32, saatiin 120 mg (32 %) tuotetta. Tuote identifioitiin NMR-, IR- ja UV-analyysillä ja bioautogrammilla. NMR (DMS0-dg) -fl,97 (s, 3, CH^CONH-), 3,7 (s, 2, 2-CH2), 4,0 (s, 3, tetratsolin CH3), 4,35 (s, 2, 3-CH2S-), 5,1 (d, 1, J=5 Hz, CgH), 5,7 (q, 1, J=4 Hz, C?-H) ja 8,8 (d, 1, J=8 Hz, -CH2C0NH).
Esimerkki 36 3-(((3-metyyli-l,2,4-tiadiatsol-5-yyli)tio)metyyli)-7-(2-(2-tienyyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus 1,2-dikloorietaanissa 7-(2-(2-tienyyli)asetamido)kefalosporaanihappoa (200 mg, 0,5 mmoolia) ja 3-metyyli-l,2,4-tiadiatsoli-5-tiolia (85 mg, 0,65 mmoolia) sekoitettiin 50 ml:aan 1,2-dikloorietaania ja seos kuumennettiin öljyhauteella 95°C:seen. Hauteen lämpötila pidettiin 19 tuntia 9Q^C:ssa. Sitten reaktioseos poistettiin hauteelta, annettiin jäähtyä ja pidettiin jääkaapissa vuorokausi. Lisättiin kolminkertainen tilavuus etyyliasetaattia ja pestiin kaksi kertaa 50 ml :11a kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta. Yhdistetyt vesipitoiset pesuliuokset uutettiin etyyliasetaatilla, kerrostettiin tuoreella etyyliasetaatilla ja jäähdytettiin jäähauteella. Seoksen pH säädettiin arvoon 2,0. Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin vielä etyyliasetaatilla. Kun yhdistetyt etyyliasetaattikerrokset pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesium- 69309 28 sulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, saatiin 252 mg vaahtoa. Kun kiteytettiin asetoni-dietyylieetteriseoksesta, saatiin 153 mg (65 %) tuotetta. Tuote identifioitiin NMR-, UV- ja IR-spektrillä ja bioautogrammilla. NMR (DMSQ-dg) ·;^3,7 (s, 2, 2-CH2), 3,8 (s, 2, -CH2C0NH), 4,5 (q, 2, J = 15 Hz, 3-CH2S-), 5,1 (d, 1, J=5 Hz, Cg-H), 5,7 (q, 1, J = 4 Hz, C^-H), 6,96, 7,38 (t, d, 3, tiofeenin H) ja 9,13 (d, 1, J= 8 Hz, -CH2C0NH).
Esimerkki 37 3-(((2-pyrimidinyyli)tio)metyyli)-7-(2-(2-tienyyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus asetonitriilissä 7-(2-(2-tienyyli)asetamido)kefalosporaanihappoa (2,0 g, 5 mmoolia) 2-merkaptopyrimidiiniä (0,60 g, 5,5 mmoolia) sekoitettiin 25 ml:aan kuivaa asetonitriiliä ja seosta palautusjäähdytet-tiin yön yli (16 tuntia) samalla sekoittaen. TLC-analyysi osoitti, että reaktio oli tapahtunut täydellisesti. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja tuote suodatettiin talteen. Kun sakka pestiin 50 ml :11a asetonitriiliä ja kuivattiin tyhjössä 50°C:ssa 4 tuntia, saatiin 1,85 g (83,0 %) tuotetta vaikeahkoina kiteinä, sp. 217°C (haj.). NMR-analyysi DMS0-dg:ssa ei osoittanut kumpaakaan lähtöainetta. Tuote identifioitiin IR-, UV- ja NMR-analyysillä.
NMR (DMSOg-dg) -^3,55 (q, 2, 2-CH2, J=18 Hz), 3,74 (s, 2, -CH2C0NH), 4,28 (q, 2, 3-CH2S-, J=13 Hz), 5,00 (d, 1, Cg-H, J=5 Hz), 5,64 (q, 1, C^-H, J=5 Hz, J=9 Hz), 7,08 (m) ja 8,52 (d) (6, tiofeenin ja pyrimidiinin H) ja 9,00 (d, 1, -CH2C0NH-, J=9 Hz).
Esimerkki 38 3-(((2-pyrimidinyyli)tio)metyyli)-7-(2-(2-tienyyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus etikkahapossa
Seosta, jossa oli 7-(2-(2-tienyyli)asetamidoJkefalosporaani-happoa (2,Q g, 5 mmoolia), 2-merkaptopyrimidiiniä (0,6 g, 5,4 mmoolia) ja natriumasetaattia (0,41 g, 5 mmoolia) 25 ml:ssa jääetik-kaa, kuumennettiin 4 tuntia 85°C:ssa. Tuote kiteytyi reaktion kuluessa. Kun reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja sakka suodatettiin talteen, pestiin etikkahapolla ja kuivattiin, saatiin 1,58 g (70,5 %) tuotetta valkoisina kiteinä, sp. 218°C (haj.).
Tuote identifioitiin IR-, UV-, NMR- ja alkuaineanalyysillä.
Tämän tuotteen ja esimerkin 37 tuotteen NMR-spektrit olivat identtiset .
69309 29
Esimerkki 39 3-(((l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio)metyyli)-7-(2-(2-tienyyli)asetamido)kefalosporaanihapon valmistus etikkahapossa
Seosta, jossa oli 7-(2-(2-tienyyli)asetamido)kefalosporaani-happoa (2,0 g, 5 mmoolia), l-metyyli-lH-tetratsoli-5-tiolia (0,81 g, 7 mmoolia) ja natriumasetaattia (0,41 g, 5 mmoolia) 25 ml:ssa jää-etikkaa, kuumennettiin 75-77°C:ssa 8 tuntia. TLC-analyysi suoritettiin kerran tunnissa ja 8 tunnin kuluttua TLC-analyysi osoitti, että reaktio oli tapahtunut täydellisesti. Reaktioseos jäähdytettiin 40-45°C:seen ja etikkahappo poistettiin vakuumissa. Sitten jäännökseen lisättiin 50 ml etyyliasetaattia ja 50 ml vettä. Vesi-kerroksen pH säädettiin IN rikkihapolla arvoon 1,5. Etyyliasetaat-tikerros erotettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja etyyliasetaatti poistettiin kiertohaihduttimessa. Kevyt, öljymäinen jäännös liuotettiin 50 ml:aan etanolia ja lisättiin liuos, jossa oli 2 ml disykloheksyyliamiinia (10,2 mmoolia) 10 ml:ssa etanolia. Tuote saostui melkein välittömästi disykloheksyyliamiinisuolana, mutta sekoitusta jatkettiin vielä 15 minuuttia, ja kun tämän jälkeen sakka suodatettiin, pestiin etanolilla ja kuivattiin, saatiin 1,2 g (37,8 %) tuotetta, sp. 185-186°C. IR-, NMR- ja UV-analyysitulokset olivat identtiset aikaisemmin valmistetun saman tuotteen analyysi-tulosten kanssa.
Esimerkki 40 3 —(((l-bentsyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio)metyyli )-7-(2-(2-tienyyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus 1,2-dikloorietaanissa 7-(2-(2-tienyyli)asetamido)kefalosporaanihappoa (2,0 g, 5 mmoolia) ja l-bentsyyli-lH-tetratsoli-5-tiolia (1,44 g, 7,5 mmoolia) lisättiin 25 ml:aan 1,2-dikloorietaania ja reaktioseosta kuumennettiin öljyhauteella 85°C:ssa yön yli samalla sekoittaen. TLC-analyysin mukaan ei lähtöainetta ollut jäljellä. Kun liuotin poistettiin kiertohaihduttimessa, jäi vaahtomainen jäännös. Vaahtoon lisättiin 25 ml metanolia ja seosta kuumennettiin vesihauteella, kunnes liukeneminen oli tapahtunut. Liuotin haihdutettiin kiertohaihduttimessa ja tuote kiteytettiin. Kun sekoitettiin 15 minuuttia, sakka suodatettiin talteen, pestiin metanolilla ja kuivattiin vakuumissa, saatiin 1,6 g (60,6 %) tuotetta, sp. 171-171,5°C.
30
f ° ^ Ω Q
Esimerkki 41 '' v * 3-amidinotiometyyli-7-(2-(2-tienyyli)asetamido)-3-kefem- 4-karboksyylihapon valmistus asetonitriilissä
Seosta, jossa oli 7-(2-(2-tienyyli)asetamido)kefalosporaani-happoa (3,12 g, 8 mmoolia) ja tioureaa (912 mg, 12 mmoolia) 15 ml:ssa asetonitriiliä (kuivattu aluminisilikaattikuivausaineella "4-A
Linde molecular sieve"), kuumennettiin 24 tuntia 87uC:ssa samalla sekoittaen. Tunnin kuluessa reaktioseokseen alkoi syntyä sakkaa.
Kun kuumennuksen loputtua sakka suodatettiin talteen kuumasta reak-tioseoksesta ja kuivattiin, saatiin 2,5 g (76 %) tuotetta. Alkuaineanalyysi: teoreettinen C 43,68 H 3,91 N 13,58 laskettu C 43,50 H 4,03 N 1,329.
Tuote identifioitiin NMR-analyysillä.
Esimerkki 42 3-bentsoyylitiometyyli-7-(2-(2-tienyyli)asetamido)3-kefem- 4-karboksyylihapon valmistus isopropyyliasetaatissa 7-(2-(2-tienyyli)asetamido)kefalosporaanihappoa (1,0 g, 2,5 mmoolia) ja tiobentsoehappoa (510 mg, 3,7 mmoolia) suspen-doitiin 2Q ml:aan vedetöntä isopropyylialkoholia ja kaikki reagoivat aineet saatiin liukenemaan, kun suspensiota palautusjäähdytettiin 31 tuntia. Kun liuotin haihdutettiin vakuumissa, saatiin jäännös, joka TLC-analyysin mukaan sisälsi tuotteen ja lähtöaineen seoksen (60:40 %).
Kun suoritettiin preparatiivinen paksukerroskromatografia silikalevyillä (öluenttina asetoni-etikkahapposeos 16:1), saatiin tuotenäyte puhdistettuna. NMR (DMSO-dg/D.,0 ) S 3,50 ABq, 2H, 2-CH2, J=6 Hz, J=19 Hz), 3,82 (s, 2H, -CH2C0NH-), 4,20 (d, 2H, 3-CH2S-, J=5 Hz), 5,03 (d, 1H, Cg-H, J=5 Hz), 5,69 (d, 1H, C?-H, J=5 Hz), 6,89-8,0 (m, 8H, aromaattisia).
Esimerkki 43 3-((fenyylitio)metyyli)-7-(2-(2-tienyyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus 1,2-dikloorietaanissa 7-(2-(2-tienyyli)asetamido)kefalosporaanihappoa (2,0 g, 5 mmoolia) ja bentseenitiolia (0,75 ml, 7,5 mmoolia) lisättiin 25 ml:aan 1,2-dikloorietaania. Kun reaktioseosta oli palautusjäähdytetty yön yli, TLC-analyysi osoitti kefalosporaanihappolähtöai-neen hävinneen. Liuotin haihdutettiin kiertohaihduttimessa, jään 69309 nökseen lisättiin 25 ml etanolia ja kuumennettiin niin, että tapahtui osittainen liukeneminen. Liukeneminen tapahtui täydellisesti, kun lisättiin 25 ml metanolia ja kuumennettiin. Liuos suodatettiin puuvillan läpi, käsiteltiin 2,0 g:lla hiiltä ja suodatettiin suoda-tusapuaineen läpi. Liuotin poistettiin kiertohaihduttimessa. Jäännökselle tehty NMR-analyysi osoitti, että jäljellä oli vielä hieman tiolilähtöainetta.
Jäännös suspendoitiin 25 ml:aan isopropyyliasetaattia, suodatettiin ja pidettiin yön yli jääkaapissa. Tiolin poistamiseksi suodos laimennettiin 25 ml :11a etyyliasetaattia ja pestiin 2 5 ml :11a laimeata natriumbikarbonaattiliuosta. Etyyliase-taattikerros lisättiin 25 ml:aan vettä ja pH säädettiin rikkihapolla arvoon 1,4. Kun etyyliasetaattikerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kiertohaihduttimessa, saatiin 0,92 g (19,4 %) vaahtomaista tuotetta. NMR (DMSO-dg) ^3,58 (m, 2, 2-CH2>, 3,75 (s, 2, -CH2C0NH-), 4,12 (q, 2, 3-CH2S-, J=13 Hz), 5,08 (d, 1, Cg-H, J=5 Hz), 5,56 (q, 1, C?-H, J=5 Hz, J=9 Hz), 7,15 (m, 8, tiofeenin ja fenyylin H) ja 9,10 (d, 1, -CH2C0NH-, J=9 Hz).
Esimerkki 44 3-(((5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tio)metyyli)-7-(2-fe-nyyliasetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus 1,2-dikloori-etaanissa
Seosta, jossa oli 7-(2-fenyyliasetamido)kefalosporaanihappoa (1,95 g, 5 mmoolia) ja 5-metyyli-l,3,4-tiadiatsoli-2-tiolia (0,99 g, 7,5 mmoolia) 25 ml:ssa 1,2-dikloorietaania, palautusjäähdytettiin 16 tuntia. TLC-analyysi osoitti, että kefalosporaanilähtöainetta oli hieman jäljellä. Tuote kiteytyi reaktion aikana. Kun reaktio-seos jäähdytettiin 0-5°C:seen, sakka suodatettiin talteen, pestiin kylmällä 1,2-dikloorietaanilla ja kuivattiin vakuumissa, saatiin 1,82 g (78,8 %) tuotetta, 171-172°C. NMR (DMSO-dg) ^2,70 (leveä s, 2, 2-CH2), 4,40 (q, 2, 3-CH2S-, J=13 Hz), 5,12 (d, 1, Cg-H, J= 5 Hz), 5,72 (q, 1, C7-H, J = 5 Hz, J=9 Hz), 7,28 (s, 5, fenyylin H) ja 9,08 (d, 1, -CH2C0NH-, J=9 Hz).
69309 32
Esimerkki M-5 3-((me tyylitio)metyyli)-7-(2-(2-tienyyli)asetamido)- 3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus metyleenikloridissa
Seosta, jossa oli 7-(2-(2-tienyyli)asetamido)kefalosporaani-happoa (24· g, 60 mmoolia) , 7,0 ml metaanitiolia ja 600 ml mety-leenikloridia, kuumennettiin 18 tuntia astiassa 84-86°C:ssa samalla sekoittaen. Sitten reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Pieni määrä liukenematonta ainetta suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös sekoitettiin etyyliasetaattiin ja suodatettiin. Suodokseen lisättiin noin 150 ml vettä, sekoitettiin ja pH säädettiin IN natriumhydroksidiliuoksella arvoon 5,5. Vesifaasi erotettiin ja väkevöitiin noin 75 ml:ksi, lisättiin 75 ml vettä ja pH säädettiin jääetikalla arvoon 3,8. Seosta josta alkoi saostua amorfista kiinteää ainetta, sekoitettiin 3 tuntia jäähauteella ja pidettiin yön yli jääkaapissa. Sitten suodokseen lisättiin 100 ml etyyliasetaattia ja pH säädettiin väkevällä suolahapolla arvoon 2,0. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin yhdellä 100 ml:n erällä ja yhdellä 150 ml:n erällä etyyliasetaattia. Kun orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin, saatiin meripihkanvärinen vaahto. Se liuotettiin 50 ml:aan etyyliasetaattia, ympättiin halutulla tuotteella ja pidettiin yön yli jääkaapissa. Kun muodostuneet kiteet suodatettiin talteen, pestiin kylmällä isopropyyliasetaatilla ja kuivattiin vakuumissa 5Q°C:ssa, saatiin 3,2 g (14 %) tuotetta, NMR 'Γ2,00 (s, 3, 3-CH2SCH3), 3,74 (m, 3-CH2S-, 2-CH2 ja -CH2C0NH-), 5.14 (d, 1, Cg-H, J = 5 Hz), 6,64 (q, 1, C7~H, J=5 Hz, J = 9 Hz), 7.15 (m, 3, tiofeenin H) ja 9,12 (d, 1, -CH2C0NH-, J=9 Hz).
Esimerkki 46 7-(2-formyylioksi-2-fenyyliasetamido)-3-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio)metyyli)-3-kefem-4-karboksyylihapon natrium-suolan valmistus bentseenissä
Seosta, jossa oli 7-(2-formyylioksi-2-fenyyliasetamido)-kefalosporaanihappoa (2,17 g, 4,65 mmoolia) ja 1-metyyli-lH-tetratso-li-5-tiolia (0,87 g, 7,5 mmoolia) 25 ml:ssa bentseeniä, palautus-jäähdytettiin 12 tuntia noin 80°C:ssa. Reaktion aikana lasiastiaan muodostui kerros pehmeätä massaa. Jäähtyessään massa kovettui 69309 lasimaiseksi kiinteäksi aineeksi. TLC-analyysi osoitti, että massa sisälsi vain hieman tuotetta ja suurin osa oli jonkun deformyloidun tuotteen kanssa syntynyttä tuotetta. Reaktioseos haihdutettiin lisätyn asetonin kanssa vaahdoksi, joka liuotettiin 35 ml:aan kuivaa asetonia ja käsiteltiin 10 ml :11a liuosta, jossa oli 1,25 g natrium-2-etyyli-heksanoaattia (7,5 moolia) asetonissa. Tuote kiteytyi natriumsuolana.
Kun sakka suodatettiin tunnin kuluttua, pestiin 20 ml :11a asetonia ja kuivattiin, saatiin 1,38 g (58 %) tuotetta. Tuote identifioitiin TLC- ja NMR-analyysillä. (NMR (D20)i(3,48 (q, 2, 2-CH2, J=18 Hz), 4,00 (s, 3, tetratsolyylin -CHg), 4,10 (m, 2, 3-CH2S-), 5,05 (d, 1, Cg-H, J = 5 Hz), 5,70 (d, 1, C?-H, J = 5 Hz), 6,24 (s, 1, -CHC0NH-), 7,50 (m, 5, fenyylin H) ja 8,33 (s, 1, -O^H).
Esimerkki 47 7-(2-formyylioksi-2-fenyyliasetamido)-3-(((1-metyyli-1H-tetrat-sol-l-yyli)tio)metyyli)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus hiilitet-rakloridissa.
Seosta, jossa oli 7-(2-formyylioksi-2-fenyyliasetamido)kefalo-sporaanihappoa (2,17 g, 4,65 mmoolia) ja l-metyyli-lH-tetratsoli-5-tiolia (0,87 g, 7,5 mmoolia) 25 ml:ssa hiilitetrakloridia, palautus-jäähdytettiin (noin 77°C) 12 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja pinnalle jäänyt liuos dekantoitiin puolikiinteästä aineesta. Kiinteään aineeseen lisättiin 25 ml 1,2-dikloorietaania samalla lämmittäen. Tuote kiteytyi. Kun seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin noin 1 tunti, sakka suodatettiin talteen, pestiin 10 ml :11a 1,2-dikloorietaania ja kuivattiin tyhjössä yön yli 45° C:ssa, saatiin 1,54 g (65 %) tuotetta valkoisina kiteinä. Tuote identifioitiin NMR- ja TLC-analyysillä, ja jälkimmäinen osoitti, että de-formyloitua tuotetta oli hieman läsnä. Tämän tuotteen ja esimerkin 16 tuotteen NMR-spektrit olivat identtiset.
Esimerkki 48 3-(((-3-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)tio) metyyli)-7-(2 — (2 — tienyyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus 1,2-dikloori-etaanissa.
7-(2-(2-tienyyli)asetamido)-3-(karbamoyylioksimetyyli)-3-kefem- 4-karboksyylihappoa (100 mg, 0,25 mmoolia) suspendoitiin 25 ml:aan 1,2-dikloorietaania ja seosta sekoitettiin samalla, kun lisättiin 3-metyyli- 1,2,4-oksadiatsoli-5-tiolia (35 mg, 0,30 mmoolia), Reaktioseosta kuu- 69309 34 mennettiin öljyhauteella 110°C:ssa niin, että saatiin tislatuksi 5 ml ja sen mukana mahdollinen pieni vesimäärä, öljyhauteen lämpötila laskettiin 90-95°C:seen ja reaktioseosta pidettiin tässä lämpötilassa 19 tuntia ja sen jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Liukenematon aine suodatettiin pois ja pestiin 1,2-dikloorietaanilla ja dietyylieetterillä. TLC-analyysi osoitti, että suurin osa oli reagoimatonta lähtöainetta ja tuotetta oli vain hivenen verran.
Suodos haihdutettiin ja öljymäinen jäännös erotettiin nat-riumkarbonaattiliuoksen ja etyyliasetaatin välille. Vesiliuos kerrostettiin tuoreella etyyliasetaatilla, jäähdytettiin jäähauteella ja pH säädettiin 20 % suolahapolla arvoon 2,5. Orgaaninen kerros erotettiin. Vesikerros uutettiin tuoreella etyyliasetaatilla, etyyliasetaattiliuok-set yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin öljymäi-seksi jäännökseksi. Kun kiteytettiin heksaanin ja dietyylieetterin seoksesta (1:1), saatiin 13 mg (11,5 %) tuotetta. Tuote identifioitiin NMR- ja IR-analyysilla, ja voitiin havaita, että kyseessä oli sama tuote kuin esimerkissä 32.
Esimerkki 49 3-(((l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio)metyyli)-7-(2-(tert.-butoksikarbonyyli)-2-fenyyliasetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus nitrometaanissa.
Seosta, jossa oli 7-(2-(tert.-butoksikarbonyyli)-2-fenyyli-asetamido)kefalosporaanihappoa (490 mg, 1 mmoolia) ja 1-metyyli-lH-tetratsoli-5-tiolia (145 mg, 1,25 mmoolia) 15 mlrssa kuivaa nitro-metaania, kuumennettiin 8 tuntia 85-90°C:ssa typpiatmosfäärissä. TLC-analyysissa löydettiin ylimääräistä tiolireagenssia ja dekarbok-syloitunutta tuotetta, mutta ei kefalosporaanihappolähtöainetta. Nitrometaani haihdutettiin pois. Oranssi vaahtomainen jäännös liuotettiin 10 ml:aan kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta, lisättiin 20 ml vettä ja seos pestiin perättäisestä etyyliasetaatilla kunnes pesuliuokset olivat puhtaita. Etyyliasetaattipesuliuokset yhdistettiin, lisättiin 20 ml vettä, seos jäähdytettiin 0°C:seen ja pH säädettiin 20 % suolahapolla arvoon 2,2. Kerrokset erotettiin ja vesikerros pestiin etyyliasetaatilla. Kun etyyliasetaattiliuokset yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä natriumkloridilla, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, saatiin 455 mg (83 %) tuotetta vaahtomaisena jäännöksenä. TLC-analyysitulos oli erinomainen osoittaen tuotetta, hieman tiolia ja hieman dekarboksyloi-tua tuotetta.
35 69309 455 mg (0,833 mmoolia) tuotetta liuotettiin 7 ml:aan etyyliasetaattia, ja kun litiumasetaattia (0,833 ml) lisättiin tipoittain samalla sekoittaen, syntyi ruskea sakka, joka oli litiumsuola. Kun sakka suodatettiin talteen, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin yön yli tyhjössä huoneen lämpötilassa, saatiin 368 mg (80 %) tuotetta. Tuote identifioitiin TLC-, NMR-, alkuaine-, IR- ja UV-analyysillä sekä bioautogrammilla. TLC-analyysi antoi tulokseksi hieman dekarboksy-loitunutta ainetta. NMR (CDCl^)/^ 1,4 (s, 9, -COOtertC^Hg), 3,6 (3, 2, 2-CH2), 3,85 (s, 3, tetratsolin CHg), 4,3 (s, 2, 3-CH2S-), 4,44 ja 4,45 (2s, 1, 0CH-), 4,9 (d, 1, J=6 Hz, Cg-H), 5,8 (q, 1, J=6 Hz, C?-H), 7,35 (s, 5, 0), 8,2 ja 7,8 (2d, 1, J=9 Hz, -C0NH-) ja 9,3 (s, 1, -C00H).
Esimerkki 50 3—(((l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio)metyyli)-7-(N-((1,3-di-metyyliureido)karbonyyli)-2-fenyyliglysyyliamido)-3-kefem-4-karboksyy-lihapon valmistus nitrometaanissa.
7-(N-((1,3-dimetyyliureido)karbonyyli)-2-fenyyliglysyyliamido) kefalosporaanihappoa (130 mg, 0,25 mmoolia) suspendoitiin 5 ml:aan nit-rometaania ja lisättiin l-metyyli-lH-tetratsoli-5-tiolia (43,5 mg, 0,375 mmoolia). Reaktioseosta sekoitettiin typpiatmosfäärissä 12 tuntia 85°C:ssa ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa viikonlopun ajan.
Kun reaktioseos sen jälkeen suodatettiin ja kiinteä aine pestiin pienellä määrällä nitrometaania ja kuivattiin vakuumiuunissa 35°C:ssa, saatiin 83 mg (58 %) tuotetta. Tuote identifioitiin TLC-, NMR-, IR-, UV ja alkuaineanalyysillä ja bioautogrammilla. NMR (DMS0-dg)<^ 2,65 (d, 3, J=4 Hz, -CONHCHg), 3,15 (s, 3, CONCHgCO-), 3,6 (s, 2, 2-CH2), 3,9 (s, 3, tetratsolin CH3), 4,3 (s, 2, 3-CH2S-), 5,0 (d, 1, J=5 Hz, Cg-H), 5,5 (d, 1, J = 7 Hz, 0CHCO), 5,7 (q, 1, C„-H), 5,8 (q, 1, -C0NHCH„), 7,4 r ' 3 (s 5 N- 0)’ 9\3 (d, 1, J = 8 Hz, 0CHCONH-) ja 10 (d, 1, J = 8 Hz, 0CH-CO-).
t
NH
t
Esimerkki 51 3-(((l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio)metyyli)-7-(2-(2-tie-nyyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus asetonitriilissä, tetrabutyyliammoniumjodidia lisätty.
Seosta, jossa oli 7-(2-(2-tienyyli)asetamido)kefalosporaanihappoa (2,0 g, 5 mmoolia), l-metyyli-lH-tetratsoli-5-tiolia (1,2 g, 10 mmoolia) ja tetrabutyyliammoniumjodidia (0,2 g) 25 ml:ssa kuivaa asetonitriiliä, palautusjäähdytettiin 8 tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja liuotin poistettiin kiertohaih-duttimessa. Jäännös käsiteltiin kuumalla seoksella, jossa oli 25 ml 36 6 9 309 isopropyyliasetaattia ja 5 ml asetonitriiliä, suodatettiin ja annettiin hitaasti jäähtyä. Kun sakka suodatettiin talteen, pestiin iso-propyyliasetaatilla ja kuivattiin, saatiin 1,30 g (57,5 %) tuotetta kevyinä kermanvärisinä kiteinä. Tämän tuotteen ja esimerkin 5 tuotteen NMR-spektrit olivat identtiset.
Esimerkki 53 3-(((1-metyyli-lH-tetratsoi-5-yyli)tio)metyyli)-7-(2-(2-tienyyli Jasetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus 1, 2-di-kloorietaanissa , tetrabutyyliammoniumjodidia lisätty
Esimerkin 52 reaktio toistettiin, mutta liuottimena käytettiin 1,2-dikloorietaania. Kun lisättiin 2 ml disykloheksyyliamii-nia, saatiin 1,55 g (48,9 %) tuotetta disykloheksyyliamiinisuola-na. Tämän tuotteen ja esimerkin 1 tuotteen NMR-spektrit olivat identtiset.
Esimerkki 54 3-((fenyylitio)metyyli)-7-(2-(2-tienyyli)asetamido)-3-kefenl·- 4-karboksyylihapon valmistus 1,2-dikloorietaanissa, l-metyyli-5-(metyylitio)-lH-tetratsolia lisätty
Seosta, jossa oli 7-(2-(2-tienyyli)asetamido)kefalosporaani-happoa (2,0 g, 5 mmoolia), bentseenitiolia (0,75 ml, 75, mmoolia) ja 0,65 g l-metyyli-5-(metyylitio)-lH-tetratsolia 25 ml:ssa 1,2-dikloorietaania, palautusjäähdytettiin. TLC-analyysi osoitti, että reaktio oli tapahtunut täydellisesti 14 tunnissa. Liuotin poistettiin kiertohaihduttimessa ja jäännös uutettiin useaan kertaan dietyylieetterillä. Kun liuotin poistettiin, saatiin 1,66 g (74 %) ruskeata kiinteätä tuotetta. Tämän tuotteen ja aikaisemmissa esimerkeissä valmistetun saman tuotteen IR- ja NMR-spektrit olivat identtiset.
Esimerkki 55 3-(((1-metyyli-lH-tetratsoi-5-yyli)tio)metyyli)-7-(2-(2-tienyyliasetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus isopro-panolissa
Seos, jossa oli 7-(2-(2-tienyyli)asetamido)kefalosporaani-happoa (2,0 g, 5 mmoolia) ja l-metyyli-lH-tetratsoli-5-tiolia (0,87 g, 7,5 mmoolia) 25 ml:ssa isopropanolia laitettiin kolviin (varustettu jäähdyttimellä, jossa oli vedetöntä "Drierite"-kalsium-sulfaattia sisältävä kuivausputki). Kolvi upotettiin öljyhautee-seen, jonka lämpötila oli 84~85°C. Reaktion kulkua seurattiin TLC-analyysillä. Kun reaktioseosta oli pidetty 40 tuntia 82-83°C:ssa, vain puolet kefalosporaanihaposta oli reagoinut.
Il 69309 37
Esimerkki 55 3-((2-oksatsolyylitio)metyyli )-7-(2-(lH-tetratsol-l-yyli)-asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus n it roinetaanis s a
Suspensio, jossa oli 7-(2-(ΙΗ-tetratsol-l-yyli)asetamido)-kefalosporaanihappoa (0,38 g, 1,0 mmoolia) 2-oksatsolitiolia (0,11 g, 1,1 mmoolia) S ml:ssa nitrometaania, upotettiin öljyhau-teeseen, jonka lämpötila oli 90-91°C. Reaktioseos pidettiin typ-piatmosfäärissä. 20 minuutin kuluttua kaikki reagoiva aine oli liuennut ja 35 minuutin kuluttua tuote alkoi kiteytyä. Kun reaktioseos 6 tunnin kuluttua jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, sakka suodatettiin talteen, pestiin 7 ml :11a nitrometaania, kuivattiin ilmassa ja sen jälkeen vakuumissa 3 tuntia 40°C:ssa, saatiin 0,36 g (85,7 %) tuotetta vaikeahkoina kiteinä, sp. 196°C (haj.). NMR-analyysi osoitti, että tuotteessa oli 70 % haluttua yhdistettä ja 30 % ke faiosporaanihappolähtöainetta.
Kun uudelleenkiteytettiin seoksesta, jossa oli 5 ml DMS0-dc
D
ja 10 ml vettä, suodatettiin ja sakka pestiin 5 ml :11a vesi-DMS0-dc-
O
seosta (2:1) ja kuivattiin ensin ilmassa ja sitten vakuumissa 50°C:ssa 6 tuntia, saatiin 0,26 g tuotetta. NMR-analyysi osoitti, että tuote sisälsi 87 % haluttua yhdistettä ja 13 % kefalosporaani-happolähtöainetta. Kun vielä uudelleenkiteytettiin seoksesta, jossa oli 3 ml DMSO-dg ja 6 ml vettä, siten, että sekoitettiin 1 tunti, saatiin 0,21 g tuotetta. NMR-analyysi (DMSO-dg) osoitti, että kefalosporaanihappolähtöaineen määrä oli vähentynyt 5 prosenttiin, ja halutun yhdisteen arvot olivat seuraavat: <i'3,7S (s, 2, 2-CH2), 4,34 (q, 2, 3-CH2S-, J = 14 Hz), 5,16 (d, 1, Cg-H, J=5 Hz), 5,76 (q, 1, C?-H, J=5 Hz, J=9 Hz), 5,44 (s, 2, -CH2C0NH-), 7,28 (s, 1, oksatsolin C^-H), 8,14 (s, 1, oksatsolin Cg-H), 9,37 (s, 1, tetratsolin H) ja 9,53 (d, 1, -C0NH-, J=9 Hz).
Esimerkki 56 3-((2-oksatsolyylitio)metyyli)-7-(2-formyylioksi-2-fenyyli-asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus 1,2-dikloorietäänissä
Liuosta, jossa oli 7-(2-formyylioksi-2-fenyyliasetamido)-kefalosporaanihapon metyleenikloridisolvaattia (0,52 g, 1 mmoolia) ja 2-oksatsolitiolia (0,12 g, 1,1 mmoolia) 20 ml:ssa 1,2-dikloori-etaania, palautusjäähdytettiin 15 tuntia ja jäähdytettiin sen jälkeen huoneenlämpötilaan. TLC-analyysi osoitti, että reaktio oli tapahtunut täydellisesti. Reaktioseos väkevöitiin kiertohaihdutti- ___ - τ 38 69309 messa IQ ml:ksi, ja kun sen annettiin seisoa, muodostui hyytelö-mäisiä kiteitä. Kun kiteet suodatettiin talteen, pestiin 1,2-di-kloorietaanilla ja kuivattiin, saatiin 0,12 g harmaata kiinteätä ainetta.
Kun liuotin poistettiin suodoksesta, saatiin 0,45 g vaaleankeltaista vaahtoa. Kun vaahto sekoitettiin 25 ml:aan dietyylieet-teriä, suodatettiin, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin, saatiin 0,21 g vaaleankeltaista jauhetta. Tuotteen NMR-arvot olivat 3,56 (m, 2, 2-CH2), 4,24 (q, 2, 3-CH2S-, J=13 Hz), 5,00 (d, 1, C6-H, J = 5 Hz), 5,70 (q, 1, C?-H, J = 5 Hz), 6,14 (s, 1, ^ ^ CH-), 7,25 (s, 1, oksatsolin C^-H), 7,45 (m, 5, fenyylin H), 8,12 (s, 1, oksatsolin C^-H), 8,35 (s, 1, -CH0) ja 9 ,40 (d, 1, -C0NH-, J = 9 Hz).
Esimerkki 57 3-(((4-fenyyli-2-tiatsolyyli)tio)metyyli)-7-( 2-(2-tienyyli)-asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus asetonitriilissä
Seosta, jossa oli 7-(2-(2-tienyyli)asetamido)kefalosporaani-happoa (2,0 g, 5 mmoolia) ja 4-fenyyli-2-tiatsolitiolia (1,44 g, 7,5 mmoolia) 35 ml:ssa asetonitriiliä, palautusjäähdytettiin 16 tuntia siten, että seosta suojattiin ilman kosteudelta käyttämällä vedetöntä kalsiumsulfaattia ("Drierite”) sisältävää kuivausputkea. TLC-analyysi osoitti, että reaktio oli tapahtunut täydellisesti.
Kun reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, sekoitettiin 2 tuntia, kiteet suodatettiin talteen, pestiin asetonitriilillä ja kuivattiin, saatiin 2,25 g (85,6 %) tuotetta, sp. 180°C (haj.). Tuote identifioitiin NMR-analyysillä.
Esimerkki 58 3-(((5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tio)metyyli)-7-(2-(lH-tetratsol-l-yyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus nitrometaanissa 7-(2-(ΙΗ-tetratsol-l-yyli)asetamido)kefalosporaanihappoa (1,92 g, 5 mmoolia) ja 5-metyyli-l,3,4-tiadiatsoli-2-tiolia (0,79 g, 6 mmoolia) lisättiin 25 ml:aan alumiinioksidilla käsiteltyä nitro-metaania ja reaktioseos kuumennettiin öljyhauteella 95°C:seen ja 69309 39 sitä sekoitettiin kaikkiaan 4 tuntia tässä lämpötilassa. TLC-ana-lyysi osoitti reaktion tapahtuneen lukuunottamatta vähäistä jäljellejäänyttä kefalosporaanihappolähtöainemäärää (alle 2 %). Kun reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, pestiin nitrometaa-nilla ja kuivattiin vakuumissa, saatiin 2,11 g (92,5 %) tuotetta, sp. 183,5°C (haj.). Tuote identifioitiin NMR-analyysillä.
Esimerkki 59 3-((( 5-metyyli-l ,3 ,4-tiadiatsol-2-yyli)tio)metyyli)-7-(2-(IH-tetratsol-l-yyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus. propionitriilissä 7-(2-(lH-tetratsol-l-yyli)asetamido)kefalosporaanihappoa (1,92 g, 5 mmoolia) ja 5-metyyli-l ,3 ,4-tiadiatsoli-2-tiolia (0,99 g, 7,5 mmoolia) lisättiin 25 ml:aan propionitriiliä (käsitelty neutraalilla alumiinioksidilla) ja seos kuumennettiin palautusjäähdytys-lämpötilaan (97°C). Reaktioseosta palautusjäähdytettiin 9 tuntia samalla sekoittaen. TLC-analyysissä näkyi vain hieman kefalosporaa-nihappolähtöainetta. Kun reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, suodatettiin, pestiin propionitriilillä ja kuivattiin vakuumissa, saatiin 2,04 g (89,5 %) tuotetta, sp. 186,5°C (haj.).
Tuote identifioitiin NMR-analyysillä.
Esimerkki 60 3-(((l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio)metyyli)-7-(2-for-myylioksi-2-fenyyliasetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus 1,2-dikloorietaanissa 7-aminokefalosporaanihappoa (7-ACA) (13,62 g, 0,05 moolia) suspendoitiin 100 ml:aan 1,2-dikloorietaania ja sen jälkeen lisättiin trimetyylisilyyliasetamidia (26,25 g, 0,200 moolia). Reaktio-seos kuumennettiin 40°C:seen niin, että muodostui samea liuos, joka sitten jäähdytettiin 20°C:seen. 20 minuutin aikana lisättiin tipoit-tain liuos, jossa oli 2-formyylioksi-2-fenyyliasetyylikloridia (10,92 g, 0,055 moolia) 25 ml:ssa 1,2-dikloorietaania, ja lämpötilan annettiin samalla nousta 30°C:seen. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia, lisättiin 100 ml 1,2-dikloorietaania ja reaktioseos pestiin sen jälkeen kolme kertaa 100 ml :11a vettä. Vesiliuokset yhdistettiin ja pestiin kaksi kertaa 50 ml :11a 1,2-dikloorietaania ja nämä puolestaan pestiin 40 ml :11a vettä. 1,2-dikloorietaanikerrokset yhdistettiin, sekoitettiin 20 minuuttia aktiivihiilen kanssa (2,0 g) _____ - ίγ ;___ 40 69309 ("Darco G-60") ja suodatettiin piimään läpi ("Hyflo"). Liuosta oli kaikkiaan 375 ml ja se sisälsi halutun 7-(2-formyylioksi-2-fenyyli-asetamido)kefalosporaanihapon. Tämä liuos haihdutettiin 30°C:ssa 336 g:ksi, joka sisälsi arviolta 250 ml 1,2-dikloorietaania ja 22 g 7-(2-formyylioksi-2-fenyyliasetamido)kefalosporaanihappoa. Lisättiin seos, jossa oli 1-metyyli-lH-tetratsoli-5-tiolia (6,39 g, 55 mmoolia) 250 ml:ssa 1,2-dikloorietaania, ja reaktioseos kuumennettiin palautus jäähdytyslämpötilaan. Vesi (ilmeisesti aikaisemmista pesuista jäänyt) aseotropoitiin jäähdyttäjään, joka oli varustettu loukulla, johon vesi kerääntyi. 12 tunnin palautusjäähdytyksen jälkeen TLC-analyysi näytti lähes normaalia reaktiota.
Kun reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja ympättiin, saostui 3-(((1-metyyli-1H-tetratsoi-5-yyli)tio)metyyli)-7-(2-formyylioksi)-2-fenyyliasetamido)-3-kefem-4-karboksyylihappoa.
Kun sakka 2 tunnin kuluttua suodatettiin ja pestiin 63 ml :11a 1.2- dikloorietaania, saatiin 13,90 g (56,7 % 7-ACA:n mukaan laskettuna). Tuotteen TLC oli puhdas. Tämän tuotteen ja esimerkin 16 tuotteen NMR-spektrit olivat identtiset.
Esimerkki 61 3-(((1-metyyli-ΙΗ-tetratsoi-5-yyli)tio)metyyli)-7-(2-for-myylioksi-2-fenyyliasetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus 1.2- dikloorietaanissa 7-(2-formyylioksi-2-fenyyliasetamido)kefalosporaanihappoa (2,33 g, 5 mmoolia) ja 1-metyyli-lH-tetratsoli-5-tiolia (0,64 g, 5,5 mmoolia) lisättiin 25 ml:aan 1,2-dikloorietaania ja seosta palautus jäähdytettiin 12 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja sen jälkeen se kuumennettiin uudestaan palautusjääh-dytyslämpötilaan ja 10 ml liuotinta tislattiin pois. Sitten lisättiin tipoittain 10 ml hiilitetrakloridia lähellä palautusjäähdytys-lämpötilaa (77°C). Saadun seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpö-tilaan samalla, kun sekoitusta jatkettiin 1 tunti. Kun sakka suodatettiin talteen, pestiin 14 ml :11a hiilitetrakloridin 40 % 1,2-di-kloorietaaniliuosta ja kuivattiin 50°C:ssä vakuumissa, saatiin 2,12 g (86,5 %) vaaleata kiinteätä ainetta. Tämän tuotteen ja esimerkin 16 tuotteen NMR-spektrit olivat identtiset.
69309 41
Esimerkki 62 3-(((5-metyyli-1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tio)metyyli)-7-(3-klooripropionamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus nitrometäänissä .
Suspensiota, jossa oli 7-(3-klooripropionamido)kefalosporaani-happoa (1,0 g, 2,5 mmoolia) ja 5-metyyli-l,3,4-tiadiatsoli-2-tiolia (0,4 g, 3 mmoolia) 20 ml:ssa nitrometaania, sekoitettiin öljyhauteel-la 95-96°C:ssa. TLC-analyysi osoitti, että reaktio oli tapahtunut täydellisesti 3 tunnissa. Kun reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä, saatiin kevyt punainen öljy, joka kiteytyi seisoessaan huoneen lämpötilassa 2 tuntia.
Kun kiteet sekoitettiin etyyliasetaattiin (15 ml), suodatettiin, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin, saatiin 0,64 g (55,2 %) tuotetta. Tuote identifioitiin IR-, UV-,NMR- ja mikroanalyysillä ja titraamalla. Analyysi: C^H^CIN^O^: laskettu C 41,51 H 4,14 N 12,10 S 20,78 Cl 7,66 löydetty C 41,70 H 4,23 N 11,84 S 20,51 Cl 7,88
Esimerkit 63-68 7-metoksi-7-(2-(lH-tetratsol-l-yyli)asetamido)kefalosporaani-hapon korvaus erilaisilla tioleilla nitrometaanissa.
7-metoksi-7-(2-(lH-tetratsol-l-yyli)asetamido)kefalosporaani-happo saatettiin reagoimaan eri tiolien kanssa nitrometaanissa.
Valmistus tapahtui oleellisilta osiltaan samoin kuin edellisessä esimerkissä, mutta tuote puhdistettiin reagoimattomasta lähtöaineesta korkeapainenestekromatografisesti. Tuotteet ja identifiointi-tiedot olivat seuraavat: 42 69309 3-(((l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio)metyyli)-7-metoksi-7-( 2-lH-tetratsol-l-yyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihappo , UVmaks ^etanoli^ 273 m^u (£ 9 ,082).
3-((( 5-metyyli-l ,3 ,4-tiadiatsol-2-yyli)tio )metyyli)-7-metoksi-7-(2-(1H-tetratsol-1-yyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyyli-happo, (etanoli) 273 m^u (1 12,785).
Analyysi: c15H16N805S3: C 37,18 H 3,33 N 23,13 laskettu C 36,99 H 3,31 N 22,86 löydetty.
3-(( (5-metyyli-l ,3 ,4-oksa.diatsol-2-yyli)tio)metyyli)-7-meto.ksi-7- ( 2- (lH-tetratsol-l-yyli)-3-kefem-4-karboksyylihappo UVmaks (etanoli) 233 m/U (6 8,910)
Analyysi: c15H16N806S2 laskettu C 37,46 H 3,44 N 23,92 löydetty C 38,58 H 3,69 N 23,91 3-(((1-(karboksimetyyli)-lH-tetratsol-5-yyli)tio)metyyli)-7-metoksi-7-(2-(ΙΗ-tetratsol-1-yyli)asetamido)- 3-kefem-4-karboksyy-lihappo UVmakg (etanoli) 269 m^u (£.7,669).
Analyysi: cp5Hi6Niq0?S2 laskettu C 35,16 H 3,15 N 27,33 löydetty C 35,42 H 3,38 N 27,39.
3-(((4,5-dihydro-6-hydroksi-4-metyyli-5-okso-1,2,4-triatsin-3-yyli)tio)metyyli)-7-metoksi-7-(2-(1H-tetratsol-1-yyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihappo, UVmakg (etanoli) 274 (C 11,967). Analyysi: c16H17Ng07S2 laskettu C 37,57 H 3,35 N 24,65 löydetty C 36,96 H 3,80 N 27,63 3-(((1,3,4-triatsol-5-yyli)tio)metyyli)-7-metoksi-7-(2-(1H-tetratsol-l-yyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihappo Analyysi: c1i+H-L5Ng05S2 laskettu C 37,08 H 3,33 N 27,80 löydetty C 36,98 H 3,43 N 27,79.
Esimerkki 69 3-(((1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio)metyyli )-7-(2-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsinyylikarbonyyliamino)-2-fenyyli-asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus nitrometaanissa 7-(2-(4-etyyli-2,3-dioksopiperatsinyylikarbonyyliamino)-2-fenyyliasetamido)kefalosporaanihappohydraattia (0,3 g, 0,5 mmoolia) js l-metyyli-lH-tetratsoli-5-tiolia (0,0725 g, 0,625 mmoolia) lisättiin 6 ml:aan nitrometaania, joka oli kuivattu alumiinioksidilla, ja seosta kuumennettiin 12 tuntia 85°C:ssa typpiatmosfäärissä. Tämän jälkeen nitrometaani haihdutettiin pois ja ruskea vaahtomai- 69309 43 nen jäännös liuotettiin natriumbikarbonaattiliuokseen ja pestiin kahdesti etyyliasetaatilla. Lisättiin tuoretta etyyliasetaattia, seos jäähdytettiin ja pH säädettiin arvoon 2,3. Kerrokset erotettiin ja vesikerros pestiin etyyliasetaatilla. Kun etyyliasetaattiker-rokset yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksel-la, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, saatiin 130 mg (40 %) tuotetta vaaleankeltaisena jauheena. NMR ^1,2 (t, 3, -NCH2CH3, J=7 Hz), 3,65 (m, 6, N-CH2CH3 ja piperatsinyylin H), 4,0 (s, 3, tetratsolin -CHg), 4,4 (s, 2, 3-CH2S-), 5,1 (d, 1, Cg-H, J = 6 Hz), 5,8 (d, 1, C?-H, J=8 Hz), 6 ,Q (d, 1, r—;% (f y-CH-, J = 6 Hz) , 7,4
N
8m, 5, fenyyli-H), 8,4 (d, 1, -CHCONH-, J=8 Hz) ja 10,0 (d, 1, -CHC0NH-, J = 6 Hz).
NH
Esimerkki 70 3-(((l-karboksimetyyli)-lH-tetratsol-5-yyli)tio)metyyli)-7-(2-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperat sinyylikarbonyylianu.no)-2-f e-nyyliasetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus 1,2-dikloori-etaanissa 7-(2-(4-etyyli-2,3-dioksopiperatsinyylikarbonyyliamino)-2-fenyyliasetamido)kefalosporaanihappohydraattia (0,3 g, 0,5 mmoolia) liuotettiin 45 ml:aan 1,2-dikloorietaania, joka oli kuivattu alumiinioksidilla, ja liuoksesta aseotropoitiin vesi 95°C:ssa. Kun 40 ml liuotinta oli kerätty, lisättiin 10 ml nitrometaania ja 1-(karboksimetyyli)-lH-tetratsoli-5-tiolia (0,160 g, 1 mmoolia) ja reaktioseosta pidettiin 12 tuntia 90°C:ssa typpiatmosfäärissä.
Kun reaktioseos sen jälkeen suodatettiin ja liuotin haihdutettiin, saatiin jäännökseksi kumi, johon lisättiin etyyliasetaattia ja kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta. Seos pestiin kahdesti etyyliasetaatilla, sen jälkeen lisättiin tuoretta etyyliasetaattia, seos jäähdytettiin 0°C:seen ja pH säädettiin 20 % suolahapolla arvoon 2,3. Kerrokset erotettiin ja vesikerros pestiin etyyliasetaatilla. Kun etyyliasetaattikerrokset yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin vedettömällä 69309 44 magnesiumsulfaatilla, suodatettiin, haihdutettiin ja kuivattiin huoneenlämpötilassa, saatiin 123 mg tuotetta. NMR^'1,2 (t, 3, -NCt^CH^, J=7 Hz), 3,6 (m, 4, N-CH2CH3 ja piperatsinyylin 5-H), 4.1 (m, 2, piperatsinyylin 4-H) , 4,4 (s, 2, 3-CH2S-), 5,1 (d, 1,
Cg-H, J=5 Hz), 5,3 (s, 2, tetratsolin 1-CH2C00H), 5,75 (d, 1, C?-H, J = 6 Hz), 5,9 (d, 1 , — CH-) , 7,4 (m, 5, t fenyylin H) ja 9,9 (d, 1, \ / _CH“> J=7 Hz>· \=y nh !
Esimerkki 71 3-(((4,5-dihydro-4-metyyli-6-hydroksi-5-okso-l,2,4-triatsin-3-yyli)tio)metyyli)-7-(2-(4-etyyli-2, 3-diokso-l-piperatsinyyli-karbonyyliamino)-2-fenyyliasetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus nitrometaanissa 7-(2-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsinyylikarbonyyliamino)- 2-fenyyliasetamido)kefalosporaanihappohydraattia (0,3 g, 0,5 mmoolia) ja 4,5-dihydro-4-metyyli-6-hydroksi-5-okso-l,2,4-triatsiini-3-tiolia (0,111 g, 0,625 mmoolia) liuotettiin typpiatmosfäärissä ja huoneenlämpötilassa 10 ml:aan nitrometaania ja reaktioseosta kuumennettiin 85°C:ssa noin 12 tuntia. Muodostui ruskea kumimainen sakka, joka heitettiin pois. Kun liuotin haihdutettiin pois hitaasti, muodostui keltainen sakka. Kun jäännös jäähdytettiin, suodatettiin ja pestiin dietyylieetterillä, saatiin kaksi erää lähes valkoista kiinteätä ainetta, jotka TLC-analyysi osoitti samaksi yhdisteeksi. Kokonaissaanto 80 mg (24 %). NMR_£l,l (t, 3, -NCH2CH3, J = 6 Hz), 3,3 (s, 3, triatsiinin CH3), 3,65 (m, 4, N-CH2CH3 ja piperatsi-nyyli 5-H), 4,0 (m, 2, piperatsinyyli 6-H), 4,6 (s, 2, 3-CH2S-), 5.1 (d, 1, J= 5 Hz), 5,75 (m, 2,
O-CH- ja C,-H), 7,1(5 -N
(m, 5, fenyylin H), 9,5 (d, 1, -CHC0NH-, J=8 Hz) ja 10,0 (d, 1, (f y-CH-, J= Hz) .
\=f -NH
69309 45
Esimerkit 72-79 3-((( 5-jnetyyli-l, 3 ,4-tiadiatsol-2-yyli )tio )metyyli) - 7-(2-(lH-tetratsol-l-yyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus eri liuottimissa.
7-(2-(lH-tetratsol-l-yyli)asetamido)kefalosporaanihappo saatettiin reagoimaan 5-metyyli-l,3,4-tiadiatsoli-2-tiolin kanssa eri liuottimissa. Tarvittavat reaktioyksityiskohdat on esitettä yhteenvetona seuraavassa taulukossa (muilta osin menetelmä on tyypiltään samanlainen kuin edellä olevissa esimerkeissä).
69309 46
/—V ^-*S
*1—) *1—1 n) U τί
•H rC O _C
W ^ ro ^ ^ O o 2 o
HO OI O I I I I
nj o i—| ο-j | III
C cr> co oo r- i lii
^ i—I H t—I i—I
o\°
O
-μ
Sr- coco j-oooii-ncn
^ oo oooo OO CO CM U3 CO
rO Ti ·γ-ι·Η T3 Ti Ti T) rÖT) ro ro rd H ·Η *H ·Η ·γΗ H ·Η ·Η ·Η Ρ -μ μ μ μ μμ μ μ μ d τί μ μ μ μ μμ μ μ μ ^
Η μ· ID CM J CO 00 CO LO OO O
<C CM I—I h H I—I LO
jg
Τί -ro H W
HP T3 μ μ ·γ-ι
:Q p O
o, ni oo o ο o o o o
EH 0σ0 OOOOO
:rn Ti ui o m acn lololo I—1 (H oo ,h co cn cn cnoocn ai
-H C -Η -H
τί -Η μ a I
H d μ <T3 Ö aj ro -5 o 3 -π μ μ •h dc ai § Ρ § o S c i i di cp -h rö rti Jq oi •h cn <u 4 μ ·η ,ν: ^ o H hn
H _ en Q ω e -H ai H cn P
CmC-LJ O E C Y a Ul-HdP rö μ μ G ,η o h τ) a) h tJ o e -h
C Ή H Oi X £ " P « G ,G -n Ύ) G
•H C Ti H ·3 CH O) H -H 0) Ti cjp " m μ O > O H -H Ö >, μ Oi ~ r- (fi Q -PH Ρ i c cn ρ ο,μπ 2 men j ft p a; d μ cm ομθτ3>£·Ηθ'' o H cn Λί H «- ai a> -Η ρ τ3 μ μ ai cm τί £
H ni'-' C μ ·γο cn C ft C ¢) ai en lo ·π CL
hö
E bO bO bO bO
H ro bO bO
μ cd co as en oi O co oo lo en en O c~- • rH f> r\ r\ fs r\ rv Ησοο =HarPa c|
H
8 'h | § h
Ti P
g_;S S
en im -K
OEbObO bObObObO -K
h CD CM rH cm cm H Cl en σι = =oocdocd ai T) ·» r\ Λ · rv
iPHrHO CT) i—| CM r—I
69309 47
Esimerkki 80
Litium-3-(((l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio)metyyli)-7-(2-hydroksi-2-fenyyliasetamido)-3-kefem-4-karboksylaatin valmistus jääetixassa
Seoksen, jossa oli 7-(2-hydroksi-2-fenyyliasetamido)kefalospo-raanihappoa (0,48 g, 1 mmoolia) ja l-metyyli-lH-tetratsoli-5-tiolia (0,5 g, 4,3 mmoolia) 15 ml:ssa jäaetikkaa, annettiin reagoida 8 tuntia 84-86°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja lisättiin jodia (0,4 g, 1,6 mmoolia) niin, että reagoimaton tioli muuttui disulfidiksi. Seosta sekoitettiin 20 minuuttia huoneenlämpötilassa, sitten se kaadettiin seokseen, jossa oli 100 ml etyyliasetaattia ja 50 ml vettä, ja ylimääräinen jodi poistettiin lisäämällä natriumsulfiittia. Kerrokset erotettiin ja etyyliasetaatti-kerros pestiin kaksi kertaa 100 ml :11a vettä ja kerran 50 ml :11a 20 % natriumkloridiliuosta ja kuivattiin vedettömällä natriumsul-faatilla. Etyyliasetaatti poistettiin kiertohaihduttimessa ja jäännös liuotettiin 10 ml:aan metanolia. Lisättiin litiumasetaatti-dihydraattia (0,21 g, 2 mmoolia) ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia huoneenlämpötilassa. Kun muodostuneet kiteet suodatettiin talteen, pestiin 5 ml :11a metanolia ja kuivattiin, saatiin 0,34 g (69,4 %) tuotetta valkoisina kiteinä. NMR <^3,50 (ABq, J^ 17 Hz), 3,92 (s, tetratsolin -CHg), 4,20 (s, 3-CH2s-), 5,04 (d, Cg-H, J=5 Hz), 5,24 (s, 0CHCQNH-), 5,64 (d, C^-H, J=5 Hz) ja 7,44 (s, 0-H). Tämän tuotteen ja vesiliuoksessa suoritetulla reaktiolla saadun näytteen NMR-spektrit olivat identtiset.
Esimerkki 81 3 —(((1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tie)metyyli)-7-(2-(o-(tert.-butoksikarbonyyliaminometyyli)fenyyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus nitrometaanissa
Kun seoksen, jossa oli 7-(2-(o-(tert.-butoksikarbonyyliamino-metyyli)fenyyli)asetamido)kefalosporaanihappoa (0,2 g, 0,386 mmoolia) ja l-metyyli-lH-tetratsoli-5-tiolia (0,047 g, 0,405 mmoolia) 5 ml:ssa nitrometaania, annettiin reagoida 12 tuntia typpiatmosfäärissä 85°C:ssa, saatiin 3-(((1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-7-(2-(o-(tert.-butoksikarbonyyliaminometyyli)fenyyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihappoa. NMR <^1,45 (s, 9, -CiCHg)^, 3,65 48 69309 (s, 4, 2-CH2 ja -CH2C0NH-), 3,85 (s, 3, tetratsolin -CH3) , H,3 (m, 4, 3-CH2S- ja -CH2NHC00-tert.-C^Hg), 5,0 (d, 2, Cg-H, J = 4 Hz), 5,7 Cq, 1, Cy-H), 7,25 (s, 5, fenyylin H ja -C0NH-) ja 8,9 (s, 1, -C00H).
Esimerkki 82 3-(((l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio)metyyli)-7-(2-ureido-2-fenyyliasetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus nitro-metaanissa
Seoksen, jossa oli 7-(2-ureido-2-fenyyliasetamido)kefalospo- raanihappoa (Q,224 g, 0,5 mmoolia) ja l-metyyli-lH-tetratsoli-5- tiolia (Q,Q61 g, 0,525 mmoolia) 8 ml:ssa nitrometaania, annettiin reagoida 12 tuntia 85°C:ssa ja näin saatiin 3-(((1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio)metyyli)-7-(2-ureido-2-fenyyliasetamido)-3-kefem-4-karboksyylihappoa. NMR cf3,5 (d, 2, 2-CH2, J=3 Hz), 3,83 (s, 3, tetratsolin -CHg), 4,17 (d, 2, 3-CH2S-, J=3 Hz), 4,9 (d, 1, Cg-H, J = 5 Hz), 5,4 (d, 1, -CHjCONH-, J=8 Hz), 5,6 .
(m, 3, Cy-H ja -NH2), 6,7 (d, 1, 0CH-, J=8 Hz), 7,25 (m, 5,
NH
fenyylin H) ja 9,2 (d, 1, -CH2C0NH-, J=8 Hz).
Esimerkki 8 3 3-(((l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio) me tyyli)-7-(2-syanoasetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus nitrometäänissä
Kun seoksen, jossa oli 7-(2-syanoasetamido)kefalosporaani-happoa (0,339 g, 1 mmoolia) ja l-metyyli-lH-tetratsoli-5-tio-lia (0,122 g, 1,05 mmoolia) 10 ml:ssa nitrometaania, annettiin reagoida 12 tuntia typpiatmosfäärissä 85°C:ssa, saatiin 3-(((l-me-tyyli-ΙΗ-tetratsoi-5-yyli)tio)metyyli)-7-(2-syanoasetamido)-3-kefem- 4-karboks.yylihappoa. NMR <f 3 ,5 (s, 2, 2-CH2), 3,6 5 (s, 2, CNCH2C0NH-), 3,95 (s, 3, tetratsolin -CH3), 5,35 (s, 2, 3-CH2S-), 5,1 (d, 1,
Cg-H, J=6 Hz), 5,75 (q, 1, Cy-H, J=4 Hz), 7,8 (s, 1, -C00H) ja 8,7 (d, 1, -CH2C0NH-, J=9 Hz).
Esimerkki 84 3-(((l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio)metyyli)-7-(2-(m-kloorifenyylitio)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus nitrometäänissä
Kun seoksen, jossa oli 7-(2-(m-kloorifenyylitio)asetamido)-kefalosporaanihappoa (0,390 g, 0,855 mmoolia) ja 1-metyyli-lH-tetratsoli-5-tiolia (0,104 g, 0,9 mmoolia) 10 ml:ssa nitrometaania, annettiin reagoida 12 tuntia typpiatmosfäärissä 85°'C:ssa, saatiin 69309 49 3- (((l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyii)tio)metyyli)-7-(2-(m-kloori- fenyylitio)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihappoa. NMR cT3,6 (s, 2, 2-CH2)> 3,75 (s, 2, -CH2CQNH-), 3,9 (s, 3, tetratsolin -CHg), i+,4 (s, 2, 3-CH2S-), 5,0 (d, 1, Cg-H, J=5 Hz), 5,8 (q, 1, Cy-H, J=4 Hz), 7,15 (m, 4, fenyylin H), 7,7 (d, 1, -CH2C0NH-, J=8 Hz) ja 8,5 (s, 1, C00H).
Esimerkki rs 3-(((l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio)metyyli)-7-(2-(fenyylitio)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus nitrometäänissä
Kun seoksen, jossa oli 7-(2-fenyylitio)asetamido)kefalospo-raanihappoa (Q,422 g, 1 mmoolia) ja l-metyyli-lH-tetratsoli-5-tiolia (0,122 g, 1,05 mmoolia) 10 mlrssa nitrometaania, annettiin reagoida 12 tuntia typpiatmosfäärissä 85°C:ssa, saatiin 3-(((1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio)metyyli)-7-(2-fenyylitio)asetamido)-3-kefem- 4- karboksyylihappoa. NMR<f3,7 (s, 4, -CH2C0NH- ja 2-CH2), 3,9. (s, 3, tetratsolin -CHg), 4,35 (s, 2, 3-CH2S-), 4,9 (d, 1,
Cg-H, J = 6 Hz), 5,8 (q, 1, C^-H, J=4 Hz), 7,25 (s, 5, fenyylin H), 7,7 (d, 1, -CH2C0NH-, J=8 Hz) ja 9,4 (s, 1, -C00H).
Esimerkki 86 3-(((l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio)metyyli)-7-(2-(2-tienyyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus n-butyyli-formaatissa
Kun seoksen, jossa oli 7-(2-(2-tienyyli)asetamido)kefalospo-raanihappoa (3,96 g, 10 mmoolia) ja l-metyyli-lH-tetratsoli-5-tio-lia (1,28 g, 11 moolia) 98 ml:ssa n-butyyliformaattia, annettiin reagoida 48 tuntia 84-86°C:ssa, saatiin 3-(((l-metyyli-lH-tetratsol- 5- yyli)tio)metyyli)-7-(2-(2-tienyyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyy-lihappoa, sp. 167,5-168°C, saanto 79,9 %. Tämän tuotteen ja esimerkin 5 tuotteen NMR-spektrit olivat identtiset.
Esimerkki 87 3-(((l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio)metyyli )-7-(2-(2-tienyyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus tolueenissa
Esimerkin 91 reaktio toistettiin siten, että käytettiin 15Q ml tolueenia ja reaktioaika oli 136 tuntia 84-86°C:ssa. Tuotteen sulamispiste oli 163-163,5°C ja saanto 88,5 %. Tämän tuotteen ja esimerkin 5 tuotteen NMR-spektrit olivat identtiset.
__-----— - ..._____ 50 69309
Esimerkki ftft 3-(((l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyii)tio)metyyli )-7-(tert.-butoksikarbonyyliamino)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus nitrometaanissa
Kun seoksen, jossa oli 7-(tert.-butoksikarbonyyliamino)kefalos-poraanihappoa (0,372 g, 1 mmoolia; ja l-metyyli-lH-tetratsoli-5-tiolia (Q,122 g, 1,05 mmoolia) 10 ml:ssa nitrometaania, annettiin reagoida 12 tuntia 8Q°C:ssa, saatiin 3-(((1-metyyli-lH-tetratsol- 5-yyli)tio)metyyli)-7-(tert.-butoksikarbonyyliamino)-3-kefem-4-karhoksyylihappoa. NMR <=£” 1,45 (s, 9, -C(CH3)3, 3,7 (s, 2, 2-CH2>, 3,95 (s, 3, tetratsolin -CH3>, 4,4 (s, 2, 3-CH2S-), 5,0 (s, 1,
Cg-H), 5,6 (s, 2, C?-H ja -CH2C0NH) ja 13 (s, 1, -C00H).
Esimerkki 89 3-(((1-metyyli-lH-tetratsoi-5-yyli)tio)metyyli)-7-(2-(4-etyyli-2,3-dioksopiperatsinyylikarbonyyliamino)-2-(p-hydroksife-nyyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus
Kun seoksen, jossa oli 7-(2-(4-etyyli-2,3-dioksopiperatsi-nyylikarbonyyliamino)-2-(p-hydroksifenyyli)asetamido)kefalosporaani-happoa (0,180 g, 0,3Q6 mmoolia) ja l-metyyli-lH-tetratsoli-5-tio-lia (Q,Q374 g, 0,322 mmoolia) 6 ml:ssa nitrometaania, annettiin reagoida 12 tuntia 8Q°C:ssa, saatiin 3-(((1-metyyli-lH-tetratsol- 5-yyli)tio)metyyli )-7-(2-(4-etyyli-2,3-dioksopiperatsinyylikarbo-nyyliamino)-2 -(p-hydroksifenyyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihappoa. NMR d"l,2 (5, 3, N-CH2CH3), 3,6 (m, 6, 2-CH2, piperatsi-nyylin 6-H ja N-CH2CH3), 3,9 (m, 2, piperatsinyylin 5-H), 3,95 (s, 3, tetratsolin -CHg), 4,4 (s, 2, 3-CH2S-), 5,0 (d, 1, Cg-H, J=6 Hz), 5,6 (d, 1, C?-H, J=6 Hz), 5,8 (d, 1, CHC0NH-, J=8 Hz), 6,8 (d, 2, fenyylin H, J=8 Hz), 7,3 (d, 2, fenyylin H, J=8 Hz), 8,3 (d, 1, -CHC0NH-, J=8 Hz) ja 9,9 (d, 1, -CHC0NH-, J=6 Hz).
t
-NH
Esimerkki 90_ 3-(((1,3,4~tiadiatsol-2-yyli)tio)metyyli)-7-(2-(lH-tetratsol-1-yyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihapon valmistus asetonitrii-lissä
Kun seosta, jossa oli 7-(2-(lH-tetratsol-l-yyli)asetamido)-kefalosporaanihappoa (0,38 g, Γ mmoolia) ja 1,3,4-tiadiatsoli-2-tiolia (0,15 g, 1,27 mmoolia) 15 ml:ssa asetonitriiliä, palautus-jäähdytettiin typpiatmosfäärissä 24 tuntia, saatiin 3-(((1,3,4- 69309 tiadiatsol-2-yyli)tio)metyyli)-7-(2-(IH-tetratsol-l-yyli)-asetamido)-3-kefem-4-karboksyylihappoa. NMR^3,74 (m, 2, 2-CU^-), 4,48 (q, 2, 3-CH2S-, J^g=14), 5,16 (d, 1, Cg-H, J=5), 5,42 (s, 2, tetratsolyylin -CH3), 5,76 (q, 1, C7~H, Jg ?=5, J7NH=8)> 8,87 (s, 1, tetratsolirengas), 9,40 (s, 1, tiadiatsolitiolilähtöaine), 9,53 (d, 1, -CP^CONH, J = 8 Hz) ja 9,57 (s, 1, tiadiatsolirengas).
Esimerkki 91
Litium-3-(((l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio)metyyli)-7-(2-(1H-tetratsol-1-yyli)asetamido)-3-kefem-4-karboksylaatin valmistus asetonitriilissä.
Seosta, jossa oli 7-(2-(IH-tetratsol-l-yyli)asetamido)kefa-losporaanihappoa (1,91 g, 5 mmoolia) ja l-metyyli-lH-tetratsoli-5-tiolia (0,7 g, 6 mmoolia) 50 ml:ssa asetonitriiliä, palautusjäähdy-tettiin 24 tuntia ja sen jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Liuotin haihdutettiin kiertohaihduttimessa noin 10 ml:ksi. Sitten lisättiin 40 ml etanolia ja sen jälkeen liuos, jossa oli 0,3 g litiumhyd-rqksidiä 10 ml:ssa metanolia. 3-(((l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-' tio)metyyli)-7-(2-(IH-tetratsol-l-yyli)asetamido)-3-kefem-4-karbok-sylaatti kiteytyi. Kun reaktioseosta sekoitettiin 45 minuuttia huoneen lämpötilassa, kiteet suodatettiin talteen, pestiin etanolilla ja kuivattiin vakuumissa 40°C:ssa, saatiin 1,6 g (72 %) tuotetta. Tuote identifioitiin NMR-analyysillä.
Claims (3)
1. Förfarande för framställning av 3-tiometylkefalosporan-syraderivat med formeln I, 5 r1 , S\ R2-4—<·' N I I 13 I >~ N i CH^SR-1· σ'
2 C00H 13 väri R är en amidino, bensoyl, fenyl, lägre alkyl eller en icke substituerad eller lagre alkyl-, hydroxi-, N-metylacetami-do-, fenyl-, bensyl- eller karboximetylsubstituerad heterocyklisk ring med 5 eller 6 medlemmar och med 1-4 heteroatomer, som kan vara som nägon av följande kombinationer: a) 1 kväve och 1 syre eller svavel b) 2 kväve och 0 eller 1 syre eller svavel c) 3 kväve d) 4 kväve, 13 eller R är bensotiazolyl, är väte eller metoxi, 0 2 3
" 3 R är amino eller en grupp med formeln R -C-NH-, väri R är en lägre alkyl, en -CH^-ilägre kloralkyl) , en lägre cyanoalkyl, tert.-butoxi, en skyddad 4-amino-4-karboxibutylgrupp med formeln 0 R12 0-C-CH-(CH9)9-CH9-Ax 1 . 12 väri A är en skyddad ammogrupp och R är väte, en grupp med formeln a X ft----* v·✓’ x V '>- (Z) -CH -/ m2 väri a är väte, en halogen, hydroxi, eller gruppen A^CH,,-, väri A är en skyddad amino som ovan, Z är syre eller svavel, och m är ti
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US77501877A | 1977-03-07 | 1977-03-07 | |
US77501877 | 1977-03-07 | ||
US05/862,871 US4144391A (en) | 1977-03-07 | 1977-12-27 | Cephalosporin displacement reaction |
US86287177 | 1977-12-27 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI780716A FI780716A (fi) | 1978-09-08 |
FI69309B FI69309B (fi) | 1985-09-30 |
FI69309C true FI69309C (fi) | 1986-01-10 |
Family
ID=27118982
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI780716A FI69309C (fi) | 1977-03-07 | 1978-03-03 | Foerfarande foer framstaellning av 3-tiometylkefalosporansyraderivat |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS53130689A (fi) |
AT (1) | AT366696B (fi) |
AU (1) | AU515428B2 (fi) |
BG (1) | BG31379A3 (fi) |
CA (1) | CA1083141A (fi) |
CH (1) | CH637964A5 (fi) |
CS (1) | CS205115B2 (fi) |
CY (1) | CY1196A (fi) |
DD (1) | DD137356A5 (fi) |
DE (1) | DE2809058A1 (fi) |
DK (1) | DK97378A (fi) |
EG (1) | EG13454A (fi) |
ES (1) | ES467637A1 (fi) |
FI (1) | FI69309C (fi) |
FR (1) | FR2383189A1 (fi) |
GB (1) | GB1597036A (fi) |
GR (1) | GR68893B (fi) |
HK (1) | HK49083A (fi) |
HU (1) | HU179967B (fi) |
IE (1) | IE46437B1 (fi) |
IL (1) | IL54181A (fi) |
IT (1) | IT1093504B (fi) |
MX (1) | MX5142E (fi) |
NL (1) | NL190703C (fi) |
NZ (1) | NZ186610A (fi) |
PH (1) | PH14596A (fi) |
PL (1) | PL122152B1 (fi) |
PT (1) | PT67732A (fi) |
SE (1) | SE437991B (fi) |
YU (1) | YU51478A (fi) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5543043A (en) * | 1978-09-22 | 1980-03-26 | Sankyo Co Ltd | Preparation of 3-substituted thiomethylcephalosporin derivative |
US4576937A (en) * | 1984-02-29 | 1986-03-18 | Smithkline Beckman Corporation | 7-D-Mandelamido-3(1-sulfomethyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid monosodium salt |
GB8519606D0 (en) * | 1985-08-05 | 1985-09-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3 7-d substituted-3-cephem compounds |
JP2503500B2 (ja) * | 1986-04-14 | 1996-06-05 | 萬有製薬株式会社 | 新規セフアロスポリン誘導体及びその製造法 |
JPS62281881A (ja) * | 1986-09-08 | 1987-12-07 | Sankyo Co Ltd | 3−置換チオメチルセフアロスポリン誘導体の製法 |
EP2539348A4 (en) * | 2010-02-26 | 2013-07-24 | Gary Igor Dmitrienko | CEPHALOSPORIN DERIVATIVES AS BETA LACTAMASE HEMMER AND COMPOSITIONS THEREFOR AND METHOD FOR THEIR USE |
GB201818410D0 (en) * | 2018-11-12 | 2018-12-26 | Imperial Innovations Ltd | Compounds |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3641021A (en) * | 1969-04-18 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds |
JPS5116436B1 (fi) * | 1971-05-31 | 1976-05-24 | ||
JPS5143785A (en) * | 1974-10-11 | 1976-04-14 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Shinsefuarosuhorinkanrenkagobutsuno goseiho |
JPS612674B2 (fi) * | 1974-06-20 | 1986-01-27 | Meiji Seika Co | |
CA1100129A (en) * | 1974-08-02 | 1981-04-28 | William H.W. Lunn | Cephalosporin compounds |
FI761035A (fi) * | 1975-04-21 | 1976-10-22 | Erba Carlo Spa |
-
1978
- 1978-03-02 CY CY1196A patent/CY1196A/xx unknown
- 1978-03-02 GB GB8224/78A patent/GB1597036A/en not_active Expired
- 1978-03-02 CA CA298,070A patent/CA1083141A/en not_active Expired
- 1978-03-02 IL IL54181A patent/IL54181A/xx unknown
- 1978-03-02 DE DE19782809058 patent/DE2809058A1/de active Granted
- 1978-03-02 PT PT67732A patent/PT67732A/pt unknown
- 1978-03-02 AT AT0150778A patent/AT366696B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-02 NZ NZ186610A patent/NZ186610A/xx unknown
- 1978-03-03 PH PH20847A patent/PH14596A/en unknown
- 1978-03-03 GR GR55608A patent/GR68893B/el unknown
- 1978-03-03 FI FI780716A patent/FI69309C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-03-03 CH CH236178A patent/CH637964A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-03 AU AU33828/78A patent/AU515428B2/en not_active Expired
- 1978-03-03 DK DK97378A patent/DK97378A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-03-03 NL NL7802376A patent/NL190703C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-03 HU HU78EI784A patent/HU179967B/hu unknown
- 1978-03-03 FR FR7806158A patent/FR2383189A1/fr active Granted
- 1978-03-06 YU YU00514/78A patent/YU51478A/xx unknown
- 1978-03-06 SE SE7802530A patent/SE437991B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-03-06 MX MX786901U patent/MX5142E/es unknown
- 1978-03-06 IE IE453/78A patent/IE46437B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-03-06 IT IT20912/78A patent/IT1093504B/it active
- 1978-03-07 BG BG7838941A patent/BG31379A3/xx unknown
- 1978-03-07 PL PL1978205135A patent/PL122152B1/pl unknown
- 1978-03-07 ES ES467637A patent/ES467637A1/es not_active Expired
- 1978-03-07 JP JP2646878A patent/JPS53130689A/ja active Granted
- 1978-03-07 CS CS781436A patent/CS205115B2/cs unknown
- 1978-03-07 DD DD78204007A patent/DD137356A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-07 EG EG149/78A patent/EG13454A/xx active
-
1983
- 1983-10-27 HK HK490/83A patent/HK49083A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0013762B1 (en) | Cephem and cepham compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them | |
FR2511377A1 (fr) | Nouvelles cephalosporines, et leurs sels | |
EP0286145A2 (en) | 3-Heterocyclylthiomethyl cephalosporins | |
RU2056425C1 (ru) | Производные цефалоспорина или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способы их получения | |
US4144391A (en) | Cephalosporin displacement reaction | |
US4943567A (en) | Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof | |
FI69309C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 3-tiometylkefalosporansyraderivat | |
CS219277B2 (en) | Method of making the 3/tetrazolo/1,5-b/pyridazinyl-thiome thyl/-derivative oxy-imino-substituted cefalosporine | |
DK159154B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater eller salte deraf | |
NL7907551A (nl) | Cefalosporinen; werkwijze voor de bereiding van cafalosporinen. | |
US4117125A (en) | 7-Acylamino-3-[1-[2-(carboxymethylamino]ethyl) tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids | |
FI88391C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av karboxylsyraamider | |
US4101656A (en) | 7β-Acylamino-3-(alkanesulfonamidoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl) cephalosporins, antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them | |
KR890002107B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
KR830001278B1 (ko) | 세파로스포린 화합물의 제조방법 | |
FI66006C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-(2-(2-imino-3-hydroxi-4-tiazolin-4-yl)-acetamido)cefalosporiner anvaendbara saosom anibiotika | |
LU82979A1 (fr) | Derives thiazolyle n-substitues de cephalosporines substituees par un groupe oxy-imino | |
US4117124A (en) | 7-Acylamino-3-[[3-(carboxymethyl)thio-1H-1,2,4-triazol-5-yl]thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids | |
US4210587A (en) | 7-Acylamino-3-[1-[2-(carboxymethylamino)ethyl]tetrazol-5-ylthio methyl]-3-cephem-4-carboxylic acids | |
KR810000759B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
KR810000761B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
CS236493B2 (en) | Method of 7-amino-3-substituted methyl-delta 3-cephem-4-carboxyl acid's preparation | |
US4963542A (en) | Cephalosporin derivatives | |
JPS6135198B2 (fi) | ||
NL8702295A (nl) | Cefalosporineantibiotica en preparaten die deze antibiotica bevatten. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired | ||
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A. |
|
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A. |
|
MA | Patent expired |
Owner name: ELI LILLY AND COMPANY |