JP2503500B2 - 新規セフアロスポリン誘導体及びその製造法 - Google Patents

新規セフアロスポリン誘導体及びその製造法

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JP2503500B2
JP2503500B2 JP62091292A JP9129287A JP2503500B2 JP 2503500 B2 JP2503500 B2 JP 2503500B2 JP 62091292 A JP62091292 A JP 62091292A JP 9129287 A JP9129287 A JP 9129287A JP 2503500 B2 JP2503500 B2 JP 2503500B2
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芳治 田中
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隆司 三友
良輔 牛嶋
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規なセファロスポリン誘導体、その製法及
び該化合物を有効成分とする抗菌剤に関するものであ
る。
従来技術 従来、セフェム核の７位に２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−置換オキシイミノアセトアミド基
を有する化合物は極めて多く合成され、それらの記載さ
れた公開技術としては、例えば、特開昭52-102293号、
同52−116492号、同53−137988号、同54−9296号、同54
−154786号、同54−157596号、同55−154980号、同56−
86187号、同57−59895号、同57−99592号、同57−19239
4号及び同58−174387号公報等が挙げられ、グラム陽性
菌及び緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）を含むセファ
ロスポリン耐性のグラム陰性菌に対しても活性を示し、
優れた抗菌力と幅広い抗菌スペクトルを有することが示
唆されている。
しかしながら、これらの化合物はシュードモナス エ
ルギノーサ（Pseudomonas aeruginosa）、シュードモナ
ス セパシア（Pseudomonas cepacia）シュードモナス
マルトフィリア（Pseudomonas maltophilia）及びア
シネトバクター カルコアセティカス（Acinetobacter
calcoaceticus）等のブドウ糖非発酵グラム陰性桿菌（g
lucose non−fermentative gram−negative rods）に対
して十分とは言えない。
また、セフェム核の７位に２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−置換オキシイミノアセトアミド基
を、セフェム核の３位に芳香族複素環チオメチル基を有
する化合物は多数合成され、それらの記載された公開技
術としては、例えば特開昭51−149296号、同52−116492
号、同53−34795号、同54−9296号、同54歩44695号、同
59−128391号、同59−167576号及び同60−41682号公報
等が挙げられるがセフェム核の３位に無置換又は置換フ
ェニル芳香族複素環チオメチル基を有するセファロスポ
リン誘導体は特開昭54−9296号公報に開示されているに
すぎない。特開昭54−9296号公報はセフェム核の３位の
置換基として求核性残基等を有するメチル基、例えば置
換基を有してもよい芳香族複素環チオメチル基等が示唆
され、複素環基としては例えばチアゾリル基、オキサゾ
リル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基などが
例示され、更に複素環チオメチル基には１個若しくはそ
れ以上で置換されていてもよいアリール基、例えばフェ
ニル基等によって置換されていてもよいと広範囲に渡っ
て一般的に記載されている。複素環チオメチル基の複素
環核に１個若しくはそれ以上で置換されていてもよいア
リール基として、例えば無置換又は置換フェニル基が示
唆され、多数の置換基が一般的に記載されている。しか
しながら、フェニル置換芳香族複素環チオメチル誘導体
については、無置換又はモノ置換フェニル複素環チオメ
チル誘導体のみが例示され、合成されているにすぎず
（特開昭54−9296号公報の実施例24,40,41,187及び199
参照）、これらの化合物の抗菌活性データーは全く記載
されていない。特にフェニル核に隣接する２個の水酸基
又はアセトキシ基を有する2,3−又は3,4−ジ置換フェニ
ル芳香族複素環チオメチル基を有するセファロスポリン
誘導体は合成はおろか出願明細書における開示も示唆も
全くなされていない。
又、セフェム核の３位にベンゼン環縮合芳香族複素環
チオメチル基を有する化合物も多数合成され、それらの
記載された公開技術としては、例えば特開昭52−125190
号、同54−9296号、同54−117493号、同55−19267号及
び同55−35096号公報等が挙げられる。
特開昭52−125190号公報はセフェム核の３位に適当な
置換基を有していてもよい複素環チオメチル基、例えば
ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾ
チアゾリル基等を開示しているが、これらの化合物は全
く合成されておらず、又置換基として水酸基を有してい
てもよいという示唆は全くなされていない。
特開昭54−9296号公報はセフェム核の３位の置換基と
して求核性残基等を有するメチル基、例えば置換基を有
していてもよいベンゼン環縮合芳香族チオメチル基等が
示唆され、該複素環基としては例えばベンゾチアゾリル
基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、イ
ンドリル基等が例示され、更に複素環チオメチル基には
１個若しくはそれ以上で置換されていてもよいと広範囲
に渡って一般的に記載されている。しかしながら、該公
報のベンゼン環縮合芳香族複素環チオメチル基のベンゼ
ン環は無置換又はモノ置についてのみ示唆され、合成さ
れているにすぎず（特開昭54−9296号公報の実施例58,9
1,133,176,184,185,190,202参照）、該化合物の抗菌活
性データーは全く記載されていない。特にベンゼン環縮
合複素環チオメチル基のベンゼン環に隣接する２個の水
酸基又はアセトキシ基を有するセファロスポリン誘導体
は合成はおろか出願明細書における開示も示唆も全くな
されていない。
特開昭54−117493号公報は３位に炭素数３〜６のアル
キル基を有するチアジアゾリルチオメチル基、トリアゾ
リルチオメチル基、ベンゾチアゾリルチオメチル基等が
開示されているが、無置換ベンゾチアゾリルチオメチル
基が合成されているにすぎず［特開昭54−117493号公報
の実施例11（66）参照］、又置換基として水酸基につい
ては全く示唆されていない。
特開昭55−19267号公報は３位に適当な置換基を有し
ていてもよい複素環チオメチル基が開示されているが、
置換基として水酸基については全く示唆はなく、無置換
のベンゾイミダゾリルチオメチル基が合成されているに
すぎない［特開昭55−1926号公報の実施例10（10）,11,
16（14）参照］。
特開昭55−35096号公報は３位に低級アルキル基を有
していてもよい複素環チオメチル基について言及してい
るにすぎない。
発明が解決しようとする問題点 β−ラクタム抗生物質は、細菌にのみ選択毒性を示
し、動物細胞に対しては影響を与えないことから、副作
用の少ない抗生物質として細菌による感染症の治療に広
く使用され有用性の高い薬剤である。
しかしながら、近年、ブドウ糖非発酵グラム陰性桿
菌、特に緑膿菌は免疫力低下した患者から、難治性感染
症の起炎菌として、しばしば分離されている。従って、
これらの菌に対して改善された抗菌力を有する抗菌剤の
開発が望まれている。
問題を解決するための手段 本発明は優れた抗菌力を有する新規なセファロスポリ
ン誘導体を提供することを目的とし、セフェム核の３位
に置換フェニル芳香族複素環チオメチル基又は置換ベン
ゼン環縮合の芳香族複素環チオメチル基を、セフェム核
の７位に２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−置換オキシイミノアセトアミド基を有する新規なセフ
ァロスポリン誘導体について鋭意研究した。その結果、
フェニル核に隣接する２個の水酸基又はアセトキシ基を
導入したジ置換フェニル芳香族複素環チオメチル基を、
又は縮合ベンゼン核に隣接する２個の水酸基又はアセト
キシ基を導入したジ置換ベンゼン環縮合の芳香族複素環
チオメチル基を有する本発明化合物は文献末記載の新規
化合物であり、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して
優れた抗菌力を有し、特にシュードモナス エルギノー
サ、シュードモナス セパシア及びアシネトバクター
カルコアセティカス等のブドウ糖非発酵グラム陰性桿菌
を含むグラム陰性菌に対して強い抗菌力を有し、またβ
−ラクタマーゼ（β−lactamase）に対する優れた安定
性及びβ−ラクタマーゼ誘導能（β−lactamase induci
bility）がほとんどないことを見出し、本発明を完成し
た。特にフェニル核が無置換、モノヒドロキシ置換、モ
ノアセトキシ置換、又はジメトキシ置換の化合物（参考
例の化合物）に較べ、耐性のグラム陰性菌、特に緑膿菌
を含むブドウ糖非発酵グラム陰性桿菌に対して、強い抗
菌力を有すること、及びβ−ラクタマーゼに対する安定
性に優れていることを見出した。
作用 本発明は一般式［Ｉ］ ［式中、Ｒは置換基を有していてもよい、直鎖状又は分
岐状の低級アルキル基、環状の低級アルキル基、低級ア
ルケニル基（但し、１−カルボキシ−１−ビニル基は除
く）、低級アルキニル基、アラルキル基、フェニル基又
は２−ピロリドン−３−イル基、Ｑは一般式 （式中、R1は水素原子又はアセチル基、R2は水素原子、
カルボキシル基又はカルボキシメチル基、Ｙは硫黄原子
又は酸素原子、Ｚは硫黄原子、酸素原子又は低級アルキ
ル基により置換されていてもよいイミノ基を示す）の基
を意味する］で表される化合物、その無毒性塩又は生理
的に加水分解可能な無毒性エステル、その製法及び該化
合物を有効成分として含有する抗菌剤に関する。
次に本明細書も記載された記号及び用語について説明
する。
一般式［Ｉ］の化合物の置換基Ｒは置換基を有してい
てもよい、直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、低級ア
ルケニル基（但し、トリカルボキシ−１−ビニル基は除
く）、低級アルキニル基、環状の低級アルキル基、アラ
ルキル基、フェニル基又は２−ピロリドン−３−イル基
を意味する。
Ｒが置換基を有する場合、その置換基として、炭素数
１〜４のアルキル基、水酸基、炭素数１〜４のアルコキ
シ基、アセトキシ基、カルボキシル基、カルバモイル
基、カルボキシメチル基、スルホ基、スルホメチル基、
置換フェニル基及びフッ素原子、塩素原子、臭素原子等
のハロゲン原子の群より選ばれる置換基を１個若しくは
同一または異なって２個以上有することができる。
置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐状の低級ア
ルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状の
アルキル基を意味し、具体的にはメチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソ
ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペン
チル基、ｎ−ヘキシル基、ジフルオロメチル基、２−フ
ルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−ト
リフルオロエチル基、カルボキシメチル基、１−カルボ
キシエチル基、２−カルボキシエチル基、１−カルボキ
シ−１−メチルエチル基等が挙げられる。
置換基を有していてもよい環状の低級アルキル基とし
ては、炭素数３〜６個の環状のアルキル基を意味し、例
えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペン
チル基、シクロヘキシル基、１−カルボキシシクロプロ
ピル基、１−カルボキシシクロブチル基、１−カルボキ
シシクロペンチル基等が挙げられる。
置換基を有していてもよいアルケニル（但し、１−カ
ルボキシ−１−ビニル基は除く）基とは、炭素数２〜６
個のアルケニル基を、置換基としてベンゼン核を有する
場合には炭素数６以上のアルケニル基を意味し、具体的
には、ビニル基、１−プロペニル基、イソプロペニル
基、２−メチル−１−プロペニル基、1,3−ブタジエニ
ル基、アリル基、1,1−ジメチルアリル基、２−ブテニ
ル基、３−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、
２−カルボキシ−１−ビニル基、１−カルボキシ−１−
プロペニル基、２−カルボキシ−１−プロペニル基、３
−カルボキシ−１−プロペニル基、１−カルボキシ−２
−メチル−１−プロペニル基、１−カルボキシアリル
基、２−カルボキシアリル基、３−カルボキシアリル
基、１−カルボキシ−３−ブテニル基、１−カルボキシ
−３−メチル−２−ブテニル基、α−カルボキシスチリ
ル基、β−カルボキシスチリル基、スチリル基、１−
（置換フェニル）ビニル基、または２−カルボキシ−１
−（置換フェニル）ビニル基等が挙げられる。
但し、フェニル基は、置換基として例えば、水酸基、
アセトキシ基、メトキシ基、カルボキシル基、カルバモ
イル基、カルボキシメチル基、スルホ基、スルホメチル
基及びフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原
子の群より選ばれる置換基を１個若しくは同一又は、異
なって２個以上有することができる。
特に好ましい例としては、ビニル基、イソプロペニル
基、２−メチル−１−プロペニル基、アリル基、1,1−
ジメチルアリル基、１−カルボキシ−２−メチル−１−
プロペニル基、２−カルボキシアリル基、スチリル基、
α−カルボキシスチリル基等が挙げられる。
置換基を有していてもよい低級アルキニル基として
は、炭素数２〜６のアルキニル基を意味し、具体的に
は、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル
基、1,1−ジメチル−２−プロピニル基、２−カルボキ
シエチニル基、１−カルボキシ−２−プロピニル基、３
−カルボキシ−1,1−ジメチル−２−プロピニル基等が
挙げられる。
置換基を有していてもよいフェニル基としては、例え
ば、フェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、３−ヒド
ロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２−ア
セトキシ基フェニル基、３−アセトキシフェニル基、４
−アセトキシフェニル基、２−クロロフェニル基、３−
クロロフェニル基、３−カルボキシフェニル基、４−カ
ルボキシフェニル基、3,4−ジヒドロキシフェニル基、
3,4−ジアセトキシフェニル基等が挙げられる。
置換基を有していてもよいアラルキル基としては、例
えば、ベンジル基、３−ヒドロキシベンジル基、４−ヒ
ドロキシベンジル基、３−アセトキシベンジル基、４−
アセトキシベンジル基、２−カルボキシベンジル基、３
−カルボキシベンジル基、４−カルボキシベンジル基、
２−カルボキシメチルベンジル基、３−カルボキシメチ
ルベンジル基、４−カルボキシメチルベンジル基、２−
スルホベンジル基、３−スルホベンジル基、４−スルホ
ベンジル基、２−スルホメチルベンジル基、３−スルホ
メチルベンジル基、４−スルホメチルベンジル基、３−
カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル基、3,4−ジヒド
ロキシベンジル基、3,4−ジアセトキシベンジル基、α
−カルボキシベンジル基、α−カルボキシ−３−ヒドロ
キシベンジル基、α−カルボキシ−４−ヒドロキシベン
ジル基、α−カルボキシ−３−アセトキシベンジル基、
α−カルボキシ−４−アセトキシベンジル基、α−カル
ボキシ−3,4−ジヒドロキシベンジル基、α−カルボキ
シ−3,4−ジアセトキシベンジル基等があげられる。
基Ｑは、一般式 （式中、R1は水素原子又はアセチル基、R2は水素原子、
カルボキシル基又はカルボキシメチル基、Ｙは硫黄原子
又は酸素原子、Ｚは硫黄原子、酸素原子又は低級アルキ
ル基により置換されていてもよいイミノ基を示す）で表
される基を意味する。
即ち、Ｑは隣接する水酸基又はアセトキシ基を有す
る、ジ置換フェニル芳香族複素環基又はジ置換ベンゼン
環縮合の芳香族複素環基を意味し、該芳香族複素環基は
カルボキシ基又はカルボキシメチル基を有していてもよ
い。
該ジ置換フェニル基としては、例えば2,3−ジヒドロ
キシフェニル基、3,4−ジヒドロキシフェニル基、2,3−
ジアセトキシフェニル基、3,4−ジアセトキシフェニル
基等を示し、特に3,4−ジヒドロキシフェニル基又は3,4
−ジアセトキシフェニル基が好ましい。
該ジ置換フェニル芳香族複素環基としては、例えば、
５−（ジ置換フェニル）−1,3,4−オキサジアゾール−
２−イル基、５−（ジ置換フェニル）−1,3,4−チアジ
アゾール−２−イル基、４−（ジ置換フェニル）チアゾ
ール−２−イル基、４−（ジ置換フェニル）−５−カル
ボキシチアゾール−２−イル基、４−（ジ置換フェニ
ル）−５−カルボキシメチルチアゾール−２−イル基、
５−（ジ置換）フェニル−４−カルボキシチアゾール−
２−イル基、５−（ジ置換フェニル）−４−カルボキシ
メチルチアゾール−２−イル基、４−（ジ置換フェニ
ル）オキサゾール−２−イル基、４−（ジ置換フェニ
ル）−５−カルボキシオキサゾール−２−イル基、４−
（ジ置換フェニル）−５−カルボキシメチルオキサゾー
ル−２−イル基、５−（ジ置換フェニル）オキサゾール
−２−イル基、５−（ジ置換フェニル）−４−カルボキ
シオキサゾール−２−イル基、５−（ジ置換フェニル）
−４−カルボキシメチルオキサゾール−２−イル基等が
挙げられ、特に５−（ジヒドロキシフェニル）−1,3,4
−オキサジアゾール−２−イル基、５−（ジアセトキシ
フェニル）−1,3,4−オキサジアゾール−２−イル基、
５−（ジヒドロキシフェニル）−1,3,4−チアジアゾー
ル−２−イル基、５−（ジアセトキシフェニル）−1,3,
4−チアジアゾール−２−イル基、４−（ジヒドロキシ
フェニル）チアゾール−２−イル基、４−（ジアセトキ
シフェニル）チアゾール−２−イル基、４−（ジヒドロ
キシフェニル）−５−カルボキシメチルチアゾール−２
−イル基、４−（ジアセトキシフェニル）−５−カルボ
キシメチルチアゾール−２−イル基、５−（ジヒドロキ
シフェニル）−４−カルボキシチアゾール−２−イル
基、５−（ジアセトキシフェニル）−４−カルボキシチ
アゾール−２−イル基、５−（ジヒドロキシフェニル）
オキサゾール−２−イル基、５−（ジアセトキシフェニ
ル）オキサゾール−２−イル基等が好ましい。
該ジ置換ベンゼン縮合の芳香族複素環基としては、例
えば5,6−ジ置換ベンゾイミダゾール−２−イル基、5,6
−ジ置換−１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル
基、5,6−ジ置換ベンゾオキサゾール−２−イル基、5,6
−ジ置換ベンゾチアゾール−２−イル基等が挙げられ
る。
本発明化合物の原料化合物である一般式［III］ HS−Ｑ′ ［III］ ［式中、Q1は一般式 （式中、R6は水素原子又は水酸基の保護基、R7は水素原
子、保護されていてもよい、カルボキシル基又はカルボ
キシメチル基、Ｙは硫黄原子又は酸素原子、Ｚは硫黄原
子、酸素原子又は低級アルキル基により置換されていて
もよいイミノ基を示す）の基を意味する］で表される化
合物は文献末記載の新規化合物であり、セフェム核の３
位に該ジ置換フェニル芳香族複素環チオメチル基又は該
ジ置換ベンゼン環縮合の芳香族複素環チオメチル基を有
するセファロスポリン誘導体は合成されていない。
また、一般式［Ｉ］のオキシイミノ基における部分構
造はシン異性体（Ｚ配置）及びアンチ異性体（Ｅ配置）
が存在し、一般にシン異性体が優れた抗菌活性を示し、
本明細書における置換オキシイミノ基は全てシン異性体
である、E/Z命名法はジャーナル オブ ジ アメリカ
ン ケミカル ソサエティー（J.Am.Chem.Soc.）、第90
巻、509頁（1968年）に記述される。
一般式［Ｉ］の化合物は常法により、その無毒性塩又
は生理的に加水分解可能な無毒性エステルとすることが
できる。
一般式［Ｉ］の化合物の無毒性塩としては医薬上許容
される慣用的なものを意味し、セフェム核の４位のカル
ボキシル基、セフェム核の７位の２−アミノチアゾール
基、及びＱ及び／又はＲに置換したカルボキシル基、ス
ルホ基等の酸性残基、又はアミノ基等の塩基性残基にお
ける塩類を挙げることができる。
塩基との付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグ
ネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、例えばアンモニウ
ム塩又はトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩、N,N′−ジベンジルエチレン
ジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン
塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、ピルジン
塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の有機
アミン塩、アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸
塩が挙げられる。
酸との付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過
塩素酸塩等の無機酸塩、例えば酢酸塩、プロピオン酸
塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、
リンゴ酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩、例えばメタンス
ルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
ｐ−トリエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩、例えばア
スパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸塩等が挙
げられる。
一般式［Ｉ］の無毒性エステルとしては、セフェム核
の４位のカルボキシル基における医薬上許容される慣用
的なものを意味し、例えばアセトキシメチル基、ピバロ
イルオキシメチル基等のアルカノイルオキシメチル基、
１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基等のアルコ
キシカルボニルオキシアルキル基、フタリジル基、例え
ば５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−
イルメチル基等の５−置換−２−オキソ−1,3−ジオキ
ソール−４−イルメチル基が挙げられる。
本発明により提供される一般式［Ｉ］の化合物として
好ましい例としては、以下のものが挙げられる。
（１）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［５−
（3,4−ジヒドロキシフェニル）−1,3,4−オキサジアゾ
ール−２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸 （２）３−［５−（3,4−ジアセトキシフェニル）−1,
3,4−オキサジアゾール−２−イル］チオメチル−７β
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カル
ボン酸 （３）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−［５−
（3,4−ジヒドロキシフェニル）−1,3,4−オキサジアゾ
ール−２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸 （４）３−［５−（3,4−ジアセトキシフェニル）−1,
3,4−オキサジアゾール−２−イル］チオメチル−７β
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−エ
トキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カル
ボン酸 （５）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−イソプロポキシイミノアセトアミド］−３−
［５−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−1,3,4−オキサ
ジアゾール−２−イル］チオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸 （６）７β−［２−アリルオキシイミノ−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［５
−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−1,3,4−オキサジア
ゾール−２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸 （７）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−プロパルギルオキシイミノアセトアミド］−
３−［５−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−1,3,4−オ
キサジアゾール−２−イル］チオメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸 （８）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−［５−（3,4−ジヒドロキシフェニル）1,3,4
−オキサジアゾール−２−イル］チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸 （９）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［５−（3,4−ジヒドロキシ
フェニル）−1,3,4−オキサジアゾール−２−イル］チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （10）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−シクロプロポキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−［５−（3,4−ジヒドロキ
シフェニル）−1,3,4−オキサジアゾール−２−イル］
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （11）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ベンジルオキシイミノアセトアミド］−３−
［５−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−1,3,4−オキサ
ジアゾール−２−イル］チオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸 （12）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（3,4−ジヒドロキシベンジルオキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［５−（3,4−ジヒドロキシ
フェニル）−1,3,4−オキサジアゾール−２−イル］チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （13）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（α−カルボキシベンジルオキシイミノ）ア
セトアミド］−３−［５−（3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）−1,3,4−オキサジアゾール−２−イル］チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸 （14）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（α−カルボキシ−3,4−ジヒドロキシベン
ジルオキシイミノ基）アセトアミド］−３−［５−（3,
4−ジヒドロキシフェニル）−1,3,4−オキサジアゾール
−２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸 （15）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（４−ヒドロキシベンジルオキシイミノ）ア
セトアミド］−３−［５−（3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）1,3,4−オキサジアゾール−２−イル］チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸 （16）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル
オキシイミノ）アセトアミド］−３−［５−（3,4−ジ
ヒドロキシフェニル）−1,3,4−オキサジアゾール−２
−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （17）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル］−２−（４−カルボキシベンジルオキシイミノ）ア
セトアミド］−３−［５−（3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）−1,3,4−オキサジアゾール−２−イル］チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸 （18）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（３−カルボキシベンジルオキシイミノ）ア
セトアミド］−３−［５−（3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）−1,3,4−オキサジアゾール−２−イル］チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸 （19）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（４−カルボキシメチルベンジルオキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［５−（3,4−ジヒドロキシ
フェニル）−1,3,4−オキサジアゾール−２−イル］チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （20）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−フェノキシイミノアセトアミド］−３−［５
−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−1,3,4−オキサジア
ゾール−２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸 （21）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−カルボキシメチルベンジルオキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［５−（3,4−ジヒドロキシ
フェニル）−1,3,4−オキサジアゾール−２−イル］チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （22）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノアセトアミド］−３−（5,6−ジヒドロキシベンゾオ
キサゾール−２−イル］チオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸 （23）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［５−
（3,4−ジヒドロキシフェニル）−1,3,4−チアジアゾー
ル−２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸 （24）３−［５−（3,4−ジアセトキシフェニル）−1,
3,4−チアゾール−２−イル］チオメチル−７β−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸 （25）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−［５−
（3,4−ジヒドロキシフェニル）−1,3,4−チアジアゾー
ル−２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸 （26）３−［５−（3,4−ジアセトキシフェニル）−1,
3,4−チアジアゾール−２−イル］チオメチル−７β−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−−エ
トキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カル
ボン酸 （27）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−イソプロポキシイミノアセトアミド］−３−
［５−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−1,3,4−チアジ
アゾール−２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸 （28）７β−［２−アリルオキシイミノ−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［５
−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−1,3,4−チアジアゾ
ール−２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸 （29）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−プロパルギルオキシイミノアセトアミド］−
３−［５−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−1,3,4−チ
アジアゾール−２−イル］チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸 （30）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ベンジルオキシイミノアセトアミド］−３−
［５−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−1,3,4−チアジ
アゾール−２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸 （31）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（3,4−ジヒドロキシベンジルオキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［５−（3,4−ジヒドロキシ
フェニル）−1,3,4−チアジアゾール−２−イル］チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （32）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［５−（3,4−ジヒドロキシ
フェニル）−1,3,4−チアジアゾール−２−イル］チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （33）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−シクロプロポキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−［５−（3,4−ジヒドロキ
シフェニル）−1,3,4−チアジアゾール−２−イル］チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （34）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−カルボキシメチルベンジルオキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［５−（3,4−ジヒドロキシ
フェニル）−1,3,4−チアジアゾール−２−イル］チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （35）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（α−カルボキシベンジルオキシイミノ）ア
セトアミド］−３−［５−（3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）−1,3,4−チアジアゾール−２−イル］チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸 （36）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（α−カルボキシ−3,4−ジヒドロキシベン
ジルオキシイミノ）アセトアミド］−３−［５−（3,4
−ジヒドロキシフェニル）−1,3,4−チアジアゾール−
２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （37）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［４−
（3,4−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イ
ル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （38）３−［４−（3,4−ジアセトキシフェニル）チア
ゾール−２−イル］チオメチル−７β−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸 （39）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−イソプロポキシイミノアセトアミド］−３−
［４−（3,4−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２
−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （40）７β−［２−アリルオキシイミノ−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［４
−（3,4−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イ
ル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （41）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−［４−（3,4−ジヒドロキシフェニル）チア
ゾール−２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸 （42）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［４−（3,4−ジヒドロキシ
フェニル）チアゾール−２−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸 （43）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−シクロプロポキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−［４−（3,4−ジヒドロキ
シフェニル）チアゾール−２−イル］チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸 （44）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ベンジルオキシイミノアセトアミド］−３−
［４−（3,4−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２
−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （45）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（3,4−ジヒドロキシベンジルオキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［４−（3,4−ジヒドロキシ
フェニル）チアゾール−２−イル］チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸 （46）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−［４−
（3,4−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イ
ル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （47）３−［４−（3,4−ジアセトキシフェニル）チア
ゾール−２−イル］チオメチル−７β−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−エトキシイミノアセ
トアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸 （48）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［５−（3,4−ジヒドロキシ
フェニル）−４−カルボキシチアゾール−２−イル］チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （49）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（α−カルボキシベンジルオキシイミノ）ア
セトアミド］−３−［５−（3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）−４−カルボキシチアゾール−２−イル］チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸 （50）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［５−
（3,4−ジヒドロキシフェニル）−４−カルボキシチア
ゾール−２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸 （51）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−［５−
（3,4−ジヒドロキシフェニル）−４−カルボキシチア
ゾール−２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸 （52）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセトアミド］
−３−［５−（3,4−ジヒドロキシフェニル）４−カル
ボキシチアゾール−２−イル］チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸 （53）７β−［２−アリルオキシイミノ−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［５
−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−４−カルボキシチ
アゾール−２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸 （54）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−プロパルギルオキシイミノアセトアミド］−
３−［５−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−４−カル
ボキシチアゾール−２−イル］チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸 （55）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ベンジルオキシイミノアセトアミド］−３−
［５−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−４−カルボキ
シチアゾール−２−イル］チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸 （56）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［４−
（3,4−ジヒドロキシフェニル）−５−カルボキシメチ
ルチアゾール−２−イル］チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸 （57）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［４−（3,4−ジヒドロキシ
フェニル）−５−カルボキシメチルチアゾール−２−イ
ル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （58）３−［４−（3,4−ジアセトキシフェニル）−５
−カルボキシメチルチアゾール−２−イル］チオメチル
−７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸 （59）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−シクロプロポキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−［４−（3,4−ジヒドロキ
シフェニル）−５−カルボキシメチルチアゾール−２−
イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （60）３−［４−（3,4−ジアセトキシフェニル）−５
−カルボキシメチルチアゾール−２−イル］チオメチル
−７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（１−カルボキシ−１−シクロプロポキシイミノ）
アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸 （61）３−［４−（3,4−ジアセトキシフェニル）−５
−カルボキシメチルチアゾール−２−イル］チオメチル
−７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（α−カルボキシベンジルオキシイミノ）アセトア
ミド］−３−セフェム−４−カルボン酸 （62）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［５−
（3,4−ジヒドロキシフェニル）オキサゾール−２−イ
ル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （63）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−［５−
（3,4−ジヒドロキシフェニル）オキサゾール−２−イ
ル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （64）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［５−（3,4−ジヒドロキシ
フェニル）オキサゾール−２−イル］チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸 （65）７β−｛２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−［（α−カルボキシ−3,4−ジヒドロキシベ
ンジル）オキシイミノ］アセトアミド｝−３−［５−
（3,4−ジヒドロキシフェニル）オキサゾール−２−イ
ル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （66）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−シクロプロポキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−［５−（3,4−ジヒドロキ
シフェニル）オキサゾール−２−イル］チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸 （67）３−［５−（3,4−ジアセトキシフェニル）−オ
キサゾール−２−イル］−チオメチル−７β−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−エトキシイ
ミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸 （68）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［5,6
−ジヒドロキシベンゾイミダゾール−２−イル］チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸 （69）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［5,6
−ジヒドロキシ１メチルベンゾイミダゾール−２−イ
ル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （70）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−イソプロポキシイミノアセトアミド］−３−
［5,6−ジヒドロキシベンゾイミダゾール−２−イル］
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （71）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−アリルオキシイミノアセトアミド］−３−
［5,6−ジヒドロキシベンゾイミダゾール−２−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （72）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ
アセトアミド］−３−（5,6−ジヒドロキシベンゾイミ
ダゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸 （73）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（5,6−ジヒドロキシベンゾ
イミダゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸 （74）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−シクロペンチルオキ
シイミノ）アセトアミド）−３−（5,6−ジヒドロキシ
ベンゾイミダゾール−２−イル］チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸 （75）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［5,6
−ジヒドロキシベンゾオキサゾール−２−イル］チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸 次に本発明化合物の製造法について説明する。
一般式［Ｉ］の化合物は、以下に示す製造法Ａ又は製
造法Ｂのいずれかの方法で製造することができる。
製造法Ａ 一般式［IV］ ［式中、R3は水素原子又はアミノ保護基、R4は置換基を
有していてもよい、直鎖上又は分岐状の低級アルキル
基、環状の低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
ルキニル基、アラルキル基、フェニル基又は２−ピロリ
ドン−３−イル基、Ｘは脱離基、R5は水素原子又はカル
ボキシル保護基を示す（但し、R4の置換基は必要に応じ
て保護されていてもよい）］で表される化合物又はその
塩に、一般式［III］ HS−Q1 ［III］ ［式中、Q1は一般式 （式中、R6は水素原子又は水酸基の保護基、R7は水素原
子、保護されていてもよい、カルボキシル基又はカルボ
キシメチル基、Ｙは硫黄原子又は酸素原子、Ｚは硫黄原
子、酸素原子又は低級アルキル基により置換されていて
もよいアミノ基を示す）の基を意味する］で表される化
合物又はその塩を作用させて、一般式［II］ （式中、R3、R4、R5及びQ1は前記の意味を有する）で表さ
れる化合物となし、要すれば保護基を除去することによ
り、本発明化合物［Ｉ］を製造することができる。
一般式［IV］のＸは脱離基を表し、具体的には、塩
素、臭素及びヨウ素等のハロゲン原子、アセトキシ基、
カルバモイルオキシ基、トリフルオロアセトキシ基、メ
タンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等が挙げ
られ、特に塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アセトキ
シ基が好ましい。
製造法Ｂ 一般式［VI］ ［式中、Q5は水素原子又はカルボキシル保護基、Q1は一
般式 （式中、R6は水素原子又は水酸基の保護基、R7は水素原
子、保護されていてもよい、カルボキシル基又はカルボ
キシメチル基、Ｙは硫黄原子又は酸素原子、Ｚは硫黄原
子、酸素原子又は低級アルキル基により置換されていて
もよいイミノ基を示す）の基を意味する］で表される化
合物又はその塩を、一般式［Ｖ］ ［式中、R3は水素原子又はアミノ保護基、R4は置換基を
有していてもよい、直鎖状又は分岐状の低級アルキル
基、環状の低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
ルキニル基、アラルキル基、フェニル基又は２−ピロリ
ドン−３−イル基、（但し、R4の置換基は必要に応じて
保護されていてもよい）を意味するカルボン酸又はその
反応性誘導体によりアシル化して、一般式［II］ （式中、R3、R4、5及びQ1は前記の意味を有する）で表さ
れる化合物となし、要すれば保護基を除去することによ
り、本発明化合物［Ｉ］を製造することができる。
又、R1はアセチル基である本発明化合物は、R6がアセ
チル基である化合物［III］又は［VI］を用いて前記製
造法Ａ又はＢに準じて、製造することができるが、又、
R1が水素原子である化合物［II］を常法によりアセチル
化反応に付し、アセチル基を有する化合物［II］とし、
要すれば該化合物の保護基を除去することによっても製
造することができ、更にはR1が水素原子である本発明化
合物［Ｉ］を常法によりアセチル化することによっても
製造することができる。
次に本発明化合物［Ｉ］の製造法Ａ及び製造法Ｂを詳
説する。
製造法Ａ 一般式［IV］の化合物と一般式［III］のメルカプト
誘導体との反応は、例えば水、塩化メチレン、クロロホ
ルム、エーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒド
ロフラン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒中、又はこれら
の混合溶媒中で行うことができる。
一般式［III］のメルカプト誘導体は、例えばナトリ
ウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、
銀塩等の金属塩、又はトリエチルアミン塩、エチルジイ
ソプロピルアミン塩等の有機アミン塩として用いてもよ
い。
又メルカプト誘導体［III］は、N,O−ビス（トリメチ
ルシリル）アセトアミド等のシリル化剤でシリル化して
使用することもできる。
反応は一般式［IV］の化合物１モルに対して、メルカ
プト誘導体［III］を１〜２モル使用し、反応温度及び
反応時間は０〜40℃で、0.5〜５時間である。
一般式［IV］のＸがアセトキシ基である化合物とメル
カプト誘導体［III］との反応は、例えば水、リン酸緩
衝液、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノ
ール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、又
はこれらの混合溶液中で行うことができる。反応は中性
付近で行うことが好ましく、反応温度は室温から90℃
で、反応時間は１〜10時間である。又本反応は、化合物
［IV］１モルに対して、１〜20モルのヨウ化ナトリウム
等のヨウ化物、チオシアン酸ナトリウム等のチオシアン
酸塩又はトリメチルベンジルアンモニウムブロミド等の
第４級アンモニウム塩等の存在下で行うことにより促進
される。本発明化合物［Ｉ］は、要すれば一般式［II］
の化合物から保護基を除去することにより製造すること
ができる。
また、該化合物［IV］とメルカプト誘導体［III］と
の反応は、例えば酢酸、アセトン、アセトニトリル、メ
タノール、エタノール、テトラヒドロフラン、N,N−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中
又はこれらの混合溶媒中、化合物［IV］に対して、例え
ば硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、
トリフルオロメタンスルホン酸、クロロスルホン酸、三
フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素エーテル錯体等のルイス
酸を１〜50モルの存在下、室温乃至60℃で、１〜10時間
行っても化合物［II］を製造することができる。
なお、前記一般式におけるカルボキシル基、アミノ基
及び水酸基の保護基としては、β−ラクタム合成の分野
で通常使用されている保護基を適宜選択して使用するこ
とができる。
保護基の導入及び除去方法は、その保護基の種類に応
じて、例えばワイリイ（Wiley）社より1981年に発行さ
れたティ ダブリュー グリーン（T.W.Greene）著のプ
ロテクティブ グルーブス イン オーガニック シン
セシス（Protective Groups in Organic Synthesis）、
プレナム プレス（Plenum Press）社より1973年に発行
されたジェイ エフ ダブリュー マコミィー（J.F.W.
McOmie）著のプロテクティブ グループス イン オー
ガニック ケミストリー（Protective Groups in Organ
ic Chemistry）等に記載されている方法を適宜選択して
行うことができる。
カルボキシル保護基としては、例えばｔ−ブチル基、
2,2,2−トリクロロエチル基、アセトキシメチル基、プ
ロピオニルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル
基、１−アセトキシエチル基、１−プロピオニルオキシ
エチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル
基、フタリジル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル
基、3,4−ジメトキシベンジル基、４−ニトロベンジル
基、ベンズヒドリル基、ビス（４−メトキシフェニル）
メチル基、５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソー
ル−４−イルメチル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル基等が挙げられ、特にベンズヒドリル
基、ｔ−ブチル基、トリメチルシリル基等が好ましい。
アミノ保護基としては、例えばトリチル基、ホルミル
基、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔ−
ブトキシカルボニル基、トリメチルシリル基、tert−ブ
チルジメチルシリル基等が挙げられる。
水酸基の保護基としては、例えば２−メトキシエトキ
シメチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、
テトラヒドロピラニル基、フェナシル基、イソプロピル
基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、４−ニトロベンジル
基、アセチル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリメチルシリル
基、tert−ブチルジメチルシリル基、又は例えば保護基
が互いに結合して形成する、メチレンアセタール、エチ
レンアセタール、ベンジリデンアセタール等の環状アセ
タール、メトキシメチリデン、メトキシエチリデン等の
オルトエステル、イソプロピリデンケタール等の環状ケ
タール、環状の炭酸エステル等が挙げられる。
保護基の除去方法を具体的に説明すると、例えば、ト
リチル基、ホルミル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベ
ンズヒドリル基、ｔ−ブチル基、２−メトキシエトキシ
メチル基等の保護基の除去は、例えば塩酸、ギ酸、トリ
フルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸等の無機酸又は有機酸等で行うことができ、特に
トリフルオロ酢酸が好ましい。尚、酸としてトリフルオ
ロ酢酸を使用する場合には、アニソール、チオアニソー
ル又はフェノールを添加することにより反応は促進さ
れ、更に、副反応も抑制される。反応は例えば、水、塩
化メチレン、クロロホルム、塩化エチレン、ベンゼン等
の反応に関与しない溶媒中、又はこれらの混合溶媒中で
行うことができる。反応温度及び反応時間は化合物［I
I］及び本発明の化合物［Ｉ］の化学的性質、保護基の
種類に応じて適宜選択し、特に氷冷ないしは加温程度の
緩和な条件で行うのが好ましい。
製造法Ａの原料化合物［IV］は以下のようにして製造
することができる。
一般式［IV］の化合物は、７−アミノ−３−クロロメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体［例えば、
特開昭50−76089号、同56−86187号公報又はザ ジャー
ナル オブ アンティバイオティクス（J.Antibiotic
s）,38巻,1738頁（1985年）の方法に準じて製造］、７
−アミノセファロスポラン酸又はそのエステルに一般式
［Ｖ］のカルボン酸又はその反応性誘導体（例えば、酸
ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル等）を反応
させて製造することができる。
基Ｘがヨウ素原子である［IV］の化合物は、例えば特
公昭51−27679号公報及びシンセティク コミュニケイ
ションズ（Synth.Commun.）、第16巻、1029〜1035頁（1
986年）に記載の方法に準じて、基Ｘが塩素原子である
一般式［IV］の化合物を例えばアセトン、N,N−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、又
は相関移動触媒の存在下、水と有機溶媒の二層系で、氷
冷又は室温でヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のヨ
ウ化物と反応させて製造するか、又はテトラヘドロン
レターズ（Tetrahedron Lett.）、第22巻、3915頁（198
1年）に記載の方法に準じて、基Ｘがアセトキシ基であ
る化合物［IV］を、例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、テト
ラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド又はそれらの混合溶媒
中、ヨードトリメチルシランを作用させて製造すること
ができ、単離もしくは単離することなく次の反応に用い
ることができる。
一般式［III］で表される隣接する２個の水酸基又は
アセトキシ基を有するメルカプト誘導体は文献末記載の
新規化合物である。該化合物は以下の方法により製造す
ることができる。
２−メルカプト−５−（3,4−ジ置換フェニル）−1,
3,4−オキサジアゾール誘導体は安息香酸ヒドラジド誘
導体にエタノール溶媒中、水酸化カリウムの存在下、二
硫化炭素を反応させて製造するとができる。
２−メルカプト−５−（3,4−ジ置換フェニル）−1,
3,4−チアゾール誘導体は、次の（ｉ）又は（ii）の方
法により製造することができる。
（ｉ）3,4−ジ置換チオベンズアミドにピリジン溶媒
中、トリエチルアミンの存在下、硫化水素を反応させ
て、製造する。
（ii）３−（3,4−ジ置換ベンゾイル）ジチオカルバジ
ン酸カリウムに濃硫酸を作用させて製造する。
２−メルカプト−４−（3,4−ジ置換フェニル）チア
ゾール誘導体はケミカル アブストラクス（Chem.Abst
r.）、84−43639s（1976年）に記載の方法により合成し
た２−クロロ−３′,4′−ジヒドロキシアセトフェノン
にメタノール溶媒中、ジチオカルバミン酸アンモニウム
を反応させて製造することができる。
４−カルボキシ−５−（3,4−ジ置換フェニル）−２
−メルカプトチアゾール誘導体はピペロナールを出発原
料としてオーガニック シンセセズ（Org.Synth.）、Co
ll.Voll.11、11〜12頁、１〜３頁及び519〜520頁に記載
の方法に準じて３−（3,4−ジ置換フェニル）ピルビン
酸とし、該化合物をブロム化して３−ブロモ−３−（3,
4−ジ置換フェニル）ピルビン酸とし、更に該化合物に
ジチオカルバミン酸アンモニウムを反応させて製造する
ことができる。
５−カルボキシメチル−４−（3,4−ジ置換フェニ
ル）−２−メルカプトチアゾール誘導体はベラトロール
を無水塩化アルミニウムの存在下に、無水コハク酸と反
応させて、３−（3,4−ジメトキシベンゾイル）プロピ
オン酸とし、次いで臭化水素酸により脱メチル化して、
３−（3,4−ジヒドロキシベンゾイル）プロピオン酸と
し、該化合物を無水酢酸と酢酸ナトリウムの存在下に、
エノールラクトン化した後、Ｎ−ブロモコハク酸イミ
ド、次いでジフェニルジアゾメタンを反応させて、３−
（3,4−ジアセトキシベンゾイル）−３−ブロモプロピ
オン酸エステルとし、更に該化合物をジチオカルバミン
酸アンモニウムと反応させて製造することができる。
２−メルカプト−５−（3,4−ジ置換フェニル）オキ
サゾール誘導体はケミカル アブストラクス（Chem.Abs
tr.）、84−43639s（1976年）に記載の方法により合成
した２−クロロ−３′,4′−ジヒドロキシアセトフェノ
ンにアジ化ナトリウムを作用させてアジド化合物とし、
該化合物を接触還元により２−アミノ−３′,4′−ジヒ
ドロキシアセトフェノンに誘導し、更にケミカル アブ
ストラクス（Chem.Abstr.）、67−43806t（1967年）に
記載の方法に準じてエタノール溶媒中、ナトリウムエト
キシドの存在下に二硫化炭素を反応させて、製造するこ
とができる。
２−メルカプトベンゾイミダゾール誘導体はベラトロ
ールを出発原料としてシンセシス（Synthesis）、1033
頁（1974年）及びオーガニック シンセセズ（Org.Synt
h.）、Coll.Voll.IV、56頁（1963年）に記載の方法に準
じて製造することができる。
２−メルカプトベンゾオキサゾール誘導体はベラトロ
ールアルデヒドを出発原料としてジャーナル オブ ザ
ソサイエティー パーキン トランサクションズ（J.
Chem.Perkin Trans.1）、1353頁（1974年）、カナディ
アン ジャーナル オブ ケミストリー（Can.j.Che
m.）、第44巻、1879頁（1966年）及びジャーナル オブ
ファーマシュティカル サイエンセス（J.Pharm.Soc.
Jpn.）、第76巻、1002頁（1956年）に記載の方法に準じ
て製造することができる。
２−メルカプトベンゾチアゾール誘導体はベラトロー
ルを出発原料に用い、ニトロ化及び接触還元により3,4
−ジメトキシ−６−ニトロアニリンとし、該化合物をジ
アゾニウム塩とした後、カリウム０−エチルジチオカル
ボナートを作用させて、０−エチル3,4−ジメトキシ−
６−ニトロフェニルジチオカルボナートとし、更にエタ
ノール溶媒中、塩化第一スズにより還元的に閉環反応を
行い製造することができる。
一般式［Ｖ］の２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−置換オキシイミノ酢酸誘導体は、ケミカル
アンド ファーマシューティカル ブレチン（Chem.Pha
rm.Bull.）、第25巻、3115〜3119頁（1977年）、日本化
学会誌、785−801頁（1981年）等に記載の方法に準じて
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）グリオキシル
酸誘導体又は２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノ酢酸誘導体を用いて製造するこ
とができる。
製造法Ｂ 一般式［II］の化合物は、一般式［VI］の化合物を例
えば水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、テト
ラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、塩化エ
チレン、ベンゼン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド等の反応に悪影響を与え
ない溶媒中、又はこれらの混合溶媒中で、一般式［Ｖ］
のカルボン酸又はその反応性誘導体（例えば、酸ハロゲ
ン化物、混合無水物、活性エステル等）を反応させて製
造することができる。
反応は一般式［VI］の化合物１モルに対し、一般式
［Ｖ］のカルボン酸又はその反応性誘導体１〜1.5モル
使用し、反応温度は−40〜40℃である。一般式［Ｖ］の
反応性誘導体として酸ハロゲン化物を使用する場合、例
えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、N,N−
ジメチルアニリン、ピリジン等脱酸剤の存在下で行うの
が好ましい。
酸ハロゲン化物形成反応は、カルボン酸［Ｖ］１モル
に対し、例えば塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リ
ン、五塩化リン、オキシ塩化リン、オキサリルクロリ
ド、ホスゲン等のハロゲン化剤を１〜10モル、好ましく
は１〜1.5モル使用し、反応温度は−40〜100℃、好まし
くは−20〜20℃で、反応時間は10〜120分間で完結す
る。
混合酸無水物形成反応は、カルボン酸［Ｖ］１モルに
対し、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、N,N−ジメチルアニリン、ピリジン等の脱酸剤１〜
1.2モルの存在下、例えばメチルクロロホルメート、エ
チルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート等
のクロロホルメートを１〜1.2モル使用し、反応温度は
−40〜20℃、好ましくは−20〜５℃で、反応時間は10〜
60分間である。
活性エステル形成反応は、カルボン酸［Ｖ］１モルに
対し、Ｎ−ヒドロキシ化合物（例えば、Ｎ−ヒドロキシ
コハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
等）又はフェノール化合物（例えば、４−ニトロフェノ
ール、2,4−ジニトロフェノール、2,4,5−トリクロロフ
ェノール等）を１〜1.2モル及びN,N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドを１〜1.4モル使用し、反応温度は−1
0〜50℃、反応時間は0.5〜２時間である。
又、アシル化反応において、一般式［Ｖ］のカルボン
酸を遊離酸の形で使用する場合、N,N′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド等のカルボジイミド類、N,N−ジメ
チルホルムアミド・オキシ塩化リン付加物等の縮合剤の
存在下でも、一般式［II］の化合物を製造することがで
きる。一般式［II］の化合物から本発明化合物［Ｉ］の
製造は、前記製造法Ａに同じである。
製造法Ｂの化合物［IV］は、Flynn著のセファロスポ
リンズ アンド ペニシリンズ、アカデミック プレス
（Cephalosporins and Penicilins,Academic Press）、
151〜171頁（1972年）等の記載の方法に準じて製造する
ことができる。例えば、７−アシルアミノ−３−ハロメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体（特開昭58
-72590号、同58-154588号公報に準じて製造）、７−ア
シルアミノセファロスポラン酸誘導体又は７−アシルセ
ファロスポラン酸にメルカプト誘導体［III］を反応さ
せて、一般式 ［式中、R5及びQ1は前記の意味を有し、R8は水素原子又
はアシル基を示す）で表される化合物とし、要すれば脱
アシル化することにより製造することができる。
脱アシル化反応は既に当分野では公知であり、前記一
般式で表される化合物において、R8が例えばフェニルア
セチル基、フェノキシアセチル基又はアミノアジピル基
である場合には、特公昭49−20319号公報又は本発明者
等による特願昭60−291431号に記載の方法に準じて除去
することができる。例えば、該化合物をベンゼン、トル
エン、酢酸エチル、塩化メチレン、塩化エチレン又はそ
れらの混合溶媒中、例えばピリジン、トリエチルアミ
ン、重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウム等の脱酸剤の
存在下で、五塩化リン又はオキシ塩化リンを−80〜50
℃、好ましくは−65〜０℃で、0.5〜２時間反応させた
後、メタノール、エタノール、プロパノール等の低級ア
ルコールでで処理し、次で加水分解することにより、化
学的該R8基を除去することができる。又は該化合物を水
あるいは水と例えばアセトン、アセトニトリル、メタノ
ール、エタノール、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中
において、室温下にペニシリンＧアシラーゼ又は固定化
ペニシリＧアシセラーゼをpH7〜８、好ましくはpH7.5〜
7.8で作用させることによっても、酵素的に該R8基を除
去することができる。該酵素反応は塩基、例えば水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエ
チルアミン、トリプロピルアミン又はピリジン等を添加
して、pHを一定に保持して行うのが好ましい。
次に本発明化合物の種々の細菌に対する試験管内抗菌
活性を下記の寒天板希釈法により測定した。ミューラー
ヒントン ブロス（Mueller Hinton broth）中で一夜
培養した各試験菌株の一白金耳（接種菌量：106CFU/m
l）をミューラー ヒントン アガー（MH agar）に接種
した。この培地には抗菌剤が各濃度で含まれており、37
℃で16時間培養した後、最小発育阻止濃度（MIC;μg/m
l）を測定した。比較化合物としてセフォタキシム（cef
otaxime）、セフタジシム（ceftazidme）及びセフェム
核の３位に無置換、モノヒドロキシ置換、モノアセトキ
シ置換又はジメトキシ置換フェニル芳香族複素環チオメ
チル基を有する化合物（参考例１〜24の化合物）を用い
た。その結果を下記表に示す。
本発明の化合物は感受性及び耐性のグラム陽性菌及び
グラム陰性菌、特にシュードモナス エルギノーサ、シ
ュードモナス セパシア、シュードモナス マルトフィ
リア及びアシネトバクター カルコアセティカス等のブ
ドウ糖非発酵グラム陰性桿菌に対して、優れた抗菌活性
を示した。
また、実施例11、34、44、59、64及び76の化合物につ
いて、エンテロバクター クロアカエ（Enterobacter c
loacae）GN5797に対するβ−ラクタマーゼ誘導能を測定
した結果、β−ラクタマーゼ誘導能は殆ど認められなか
った。
β−ラクタマーゼ誘導能測定法 ミューラー ヒントン ブロス（muller Hinton brot
h）10mlに試験菌エンテロバクター クロアカエ（Enter
obacter cloacae）GN5797を植え付け、37℃で一夜振盪
する。その菌液をミューラー ヒントン ブロス10倍希
釈になるように加え、混合した後、Ｌ字管に20ml宛分注
する。37℃で２時間振盪した後、各濃度の薬剤（最終濃
度;50g/ml、10μg/ml、１μg/ml）を無菌的に1ml添加す
る。薬剤を添加した後、１時間毎に各Ｌ字管より5mlサ
ンプルを取り、これに50mMアジ化ナトリウム水溶液0.1m
lを加え、４℃で10分間遠心分離（5500G）し、集菌す
る。上清を捨て、50mMリン酸緩衝液（pH7.0）5mlを加
え、菌を分散した後、前記同様に遠心分離し、集菌す
る。上清を捨て、50mMリン酸緩衝液（pH7.0）5mlを加え
分散した後、氷冷下に超音波処理する。その液を４℃で
40分間遠心分離（16500G）し、上清のβ−ラクタマーゼ
活性を測定する。β−ラクタマーゼ活性はセファロリジ
ン（cephaloridine）100μＭを基質とし、分光学的方法
［Antimicrob.Agents Chemother.,17:355−358（198
0）］により測定する。蛋白測定はフェノール試薬を用
いるローリィ法（Lowry）［J.Biol/Chem.,193,265−275
（1951）］で行う。
エンテロバクター クロアカエGN5797に対するβ−ラク
タマ−ゼ誘導能測定結果 基質： セファロリジン 100μＭ 誘導剤濃度： 50μg/ml 孵置時間： ３ hr 又、本発明化合物は、薬物動態が良好な化合物である。
実施例50の化合物を代表例として、マウスに皮下投与し
た時の血中濃度を測定した。
４週令ddY系雄性マウス（体重19〜22g）を一群５匹と
し、試験化合物を生理食塩水に溶解し、2mg/mlの濃度に
薬剤を調製する。マウスの体重10gあたり薬剤を0.1ml皮
下投与する。薬剤投与後、7.5分、15分、30分、60分、1
20分及び240分後に、ヘパリン処理した注射筒で、マウ
スの心臓より採血を行う。各測定時における血中濃度は
下表のとおりである。尚、対照化合物として、セフタジ
ジムを用いた。又、プラズマで適当な濃度に希釈した試
料の抗菌活性は、検定菌としてモルガネラ モルガニィ
（Morganella morganii）IF03843を用いてペーパーディ
スク法で測定した。
上記の表の結果から明らかな様に本発明化合物は、す
みやかに高い血中濃度が得られ、セフタジジムのそれに
較べ高く優れている。
従って、一般式［Ｉ］の化合物、その無毒性塩及び生
理的に加水分解可能な無毒性エステルは抗菌剤として有
用である。
本発明化合物は当分野で公知の固体又は液体の賦形剤
の担体と混合し、非経口投与、経口投与又は外部投与に
適した医薬製剤の形で使用することができる。
医薬製剤としては、注射剤、シロップ剤、乳剤等の液
剤、錠剤、カプセル剤、粒剤等の固形剤及び軟膏、座剤
等の外用剤等が挙げられる。
また、これらの製剤には必要に応じて助剤、安定剤、
湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤等の通常使用
される添加剤が含まれていてもよい。
添加剤としては注射用蒸留水、リンゲル液、グルコー
ス、しょ糖シロップ、ゼラチン、食用油、カカオ油、エ
チレングリコール、しょ糖、とうもろこし澱粉、ステア
リン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。
更には、本発明の化合物は抗菌剤として感受性及び耐
性のグラム陽性菌及びグラム陰性菌、特にシュードモナ
ス エルギノーサ、シュードモナス セパシア、シュー
ドモナス マルトフィリア及びアシネトバクター カル
コアセティカス等のブドウ糖非発酵グラム陰性桿菌を含
むグラム陰性菌を起炎菌とするヒトの細菌感染症の治療
に使用することができる。投与量は患者の年齢、性別等
の状態によって異なるが、通常、１日当り１〜100mg/kg
の範囲で使用され、１日当り、５〜30mg/kgで２〜４回
に分けて投与するのが好ましい。
実施例 実施例１ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［５−（3,4
−ジヒドロキシフェニル）−1,3,4−オキサジアゾール
−２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート・ナトリウム塩（シン異性体）の製造 （Ａ）ベンズヒドリル３−ヨードメチル−７β−［２−
メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）1.0g（1.1mmol）をN,N−ジ
メチルホルムアミド10mlに溶解し、２−メルカプト−５
−［3,4,−ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）フェニ
ル］−1,3,4−オキサゾール0.34g（1.1mmol）を加え、
室温にて、２時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去して得
られる残渣をシリカゲルカラムクロトマトグラフィー
（ワコーゲルＣ−300）で精製し、目的物を含む溶出画
分（酢酸エチル・ヘキサン＝3:1）を濃縮して、ベンズ
ヒドリル３−｛５−［3,4−ジ（２−メトキシエトキシ
メトキシ）フェニル］−1,3,4−オキサジアゾール−２
−イル｝チオメチル−７β−［２−メトキシイミノ−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート（シン
異性体）0.73g（収率61％）を泡状物として得る。
NMR（DMSO−d6）δ:3.23（6H,s）,3.50（6H,m）,3.80
（4H,m）,4.30（2H,m）,5.23（1H,d,J＝5Hz）,5.25（4
H,m）,5.82（1H,dd,J＝５及び7Hz）， 6.80（1H,s）,6.88（1H,s）,7.00〜7.90（28H,m）,9.00
（1H,br s）,9.62（1H,br d,J＝7Hz） （Ｂ）上記反応（Ａ）で得た化合物0.73g（0.65mmol）
を塩化メチレン3.6mlとアニソール0.7mlに溶解し、０℃
でトリフルオロ酢酸3.6mlを滴下し、次いで室温にて１
時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去した後、氷冷下にジ
エチルエーテルを加え、生成する沈殿物を濾取する。こ
の沈殿物を水に懸濁し、飽和重曹水でpH6.5に調製し、
溶解した後、不溶物を濾去する。この濾液をODSシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（LC−Sorb RP−18,ケム
コ社）に付し、目的物を含む溶出画分（10％メタノール
水溶液）を減圧下に濃縮後、凍結乾燥して標記化合物15
6mg（収率40％）を得る。
MP:175℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.53（2H,m）,3.83（3H,s）4.37
（2H,m）,5.00（1H,d,J＝5Hz）,5.58（1H,m）,6.72（1
H,s）,6.74（1H,d,J＝7Hz）,7.18（1H,br d,J＝7Hz）,
7.22（1H,br s） 実施例２ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［５−（3,4
−ジヒドロキシフェニル）−1,3,4−オキサジアゾール
−２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート・ナトリウム塩（シン異性体）の製造 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］セファロスポラン酸
・ギ酸塩（シン異性体）1.25g（2.50mmol）と５−（3,4
−ジヒドロキシフェニル）−２−メルカプト−1,3,4−
オキサジアゾール0.63g（3.00mmol）を水25mlに懸濁
し、重曹によりpH6.5に調製する。この溶液にアセトン2
5mlを加え、65〜70℃にて４時間攪拌する。反応溶液を
減圧下に濃縮し、濃縮した水溶液をODSカラムクロマト
グラフィー（LC−Sorb RP−18,ケムコ社）で精製し、目
的物を含む溶出画分（40％メタノール水溶液）を濃縮し
て、標記化合物119mg（収率7.9％）を得る。本品のIR吸
収スペクトル及びNMR吸収スペクトルは実施例１の化合
物のそれに全く一致する。
実施例３ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［５−（3,4
−ジヒドロキシフェニル）−1,3,4−オキサジアゾール
−２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート・ナトリウム塩（シン異性体）の製造 （Ａ）ａ）７β−アミノ−３−［５−（3,4−ジヒドロ
キシフェニル）−1,3,4−オキサジアゾール−２−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸1.48g
（3.5mmol）を塩化メチレン12mlに懸濁し、N,O−ビス
（トリメチルシリル）アセトアミド3.46ml（14mmol）を
加え45分間還流した後、−10℃に冷却する。
ｂ）酢酸エチル1.3mlに室温でオキシ塩化リン0.42ml
（4.5mmol）及びN,N−ジメチルホルムアミド0.35ml（4.
5mmol）を加え、同温度で30分間攪拌した後、塩化メチ
レン12mlを加え、５℃に冷却する。この溶液に２−メト
キシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアーゾール−
４−イル）酢酸（シン異性体）1.77g（4mmol）を加え、
５℃で20分間攪拌する。この溶液をａ）で調製した溶液
に一度に加え、同温度で１時間攪拌する。反応溶液を冷
水20mlに注ぎ、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に濃縮
し、この油状残渣にエーテルを加え、氷冷下に30分間攪
拌して粉末状の３−［５−（3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）−1,3,4−オキサジアゾール−２−イル］チオメチ
ル−７β−［２−（メトキシイミノ−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）2.88g（収率9
7％）を得る。
NMR（DMOSO−d6）δ:3.70（2H,ABq）,3.94（3H,s）,
4.35（2H,ABq）,5.15（1H,d,J＝4.5Hz）,5.73（1H,dd,J
＝4.5及び9Hz）,6.87（1H,s）,7.04（1H,d,J＝1OHz）,
7.15〜7.70（17H,m）,9.68（1H,d,J＝9Hz）10.40（1H,b
r s）,11.85（3H,br s） （Ｂ）上記反応（Ａ）で得た化合物1.48g（1.75mmol）
に室温で99％ギ酸9ml及び濃塩酸0.71mlを加え、同温度
で2.5時間攪拌する（ガム状不溶物から、徐々に黄色懸
濁液となる）。不溶物を濾別し、99％ギ酸1mlで洗浄し
た後、濾液をジイソプロピルエーテル150ml中に加え
る。室温で30分間攪拌し、沈殿物を濾取、ジイソプロピ
ルエーテルで洗浄（20ml、２回）して、７β−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［５−（3,4−ジヒドロキシ
フェニル）−1,3,4−オキサジアゾール−２−イル］チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸・塩酸塩（シ
ン異性体）0.9g（収率80％）を得る。
NMR（DMSO−d6）δ:3.73（2H,ABq）,3.97（3H,s）,4.
35（2H,ABq）,5.17（1H,d,J＝4.5Hz）,5.77（1H,dd,J＝
4.5及び9Hz）,6.93（1H,d,J＝9Hz）,6.97（1H,s）,7.10
〜7.40（2H,m）,9.80（6H,br s） （Ｃ）上記反応（Ｂ）で得た化合物670mg（1.04mmol）
を水27mlに懸濁し、飽和重曹水でpH7にした後、濾過す
る。その濾液を氷冷下に6N塩酸でpH3とし、１時間攪拌
した後、沈殿物を濾取し、、水洗（6ml、２回）、減圧
下に乾燥して白色粉末の７β−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［５−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−1,
3,4−オキサジアゾール−２−イル］チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）510mg（収率8
1％）を得る。
MP:175〜180℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.73（2H,ABq）,3.86（3H,s）,4.34
（2H,ABq）,5.15（1H,d,J＝4.5Hz）,5.78（1H,dd,J＝4.
5及び9Hz）,6.75（1H,s）,6.90（1H,d,J＝9Hz）,7.20〜
7.50（2H,m）,9.20〜10.00（2H,br s） （Ｄ）上記反応（Ｃ）で得た化合物121mg（0.2mmol）を
水1.21mlに懸濁し、炭酸水素ナトリウム25.2mg（0.3mmo
l）を加え、濾過する。濾液を室温で１時間放置した
後、析出物を濾取し、水0.5mlで洗浄、減圧下に乾燥し
て、白色粉末の標記化合物40mg（収率32％）を得る。本
品にIR吸収スペクトル及びNMP吸収スペクトルは実施例
１の化合物のそれに全く一致する。
実施例４ ３−［５−（3,4−ジアセトキシフェニル）−1,3,4−
オキソジアゾール−２−イル］チオメチル−７β−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシ
レート・ナトリウム塩（シン異性体）の製造 （Ａ）ベンズヒドリル３−ヨードメチル−７β−［２−
メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアーゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）1.0g（1.1mmol）をN,N−
ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、５−（3,4−ジヒ
ドロキシフェニル）−２−メルカプト−1,3,4−オキサ
ジアゾール0.34g（1.1mmol）を加え、室温にて２時間攪
拌する。減圧下に溶媒を留去して得られる残渣に無水酢
酸2.5mlとビリジン2.5mlを加えて溶解し、室温にて１時
間放置する。再び減圧下に溶媒を留去し、得られる残渣
をシリカゲルカラムクロトマトグラフィー（ワコーゲル
C−300）で精製し、目的物を含む溶出画分（酢酸エチ
ル・ヘキサン＝1:1）を濃縮して、ベンズヒドリル３−
［５−3,4−ジアセトキシフェニル）−1,3,4−オキサジ
アゾール−２−イル］チオメチル−７β−［２−メトキ
シイミノー２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（シン異性体）0.74（収率63％）を泡状物として
得る。
NMR（DMSO−d6）δ:2.36（6H,s）,3.80（2H,m）,3.86
（3H,s）,4.10〜4.60（2H,m）,5.22（1H,d,J＝5Hz）,5.
80（1H,m）,6.77（1H,s）,6.90（1H,s）,7.10〜7.70（2
8H,m）,8.80（1H,br s）,9.60（1H,br d,J＝8Hz） （Ｂ）上記反応（Ａ）で得た化合物0.74g（0.67mmol）
を塩化メチレン4.0mlとアニソール0.8mlの溶液に溶解
し、０℃でトリフルオロ酢酸4.0mlを滴下し、次いで室
温にて１時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去した後、氷
冷下にジエチルエーテルを加え、生成する沈殿物を濾取
する。この沈殿物を水に懸濁し、飽和重曹水でpH6.5に
調製した後、不溶液を濾去する。この濾液をODSカラム
クロマトグラフィー（LC−Sorb RP−18,ケムコ社）に付
し、目的物を含む溶出画分（40％メタノール水溶液）を
減圧濃縮後、凍結乾燥して標記化合物142mg（収率30
％）を得る。
MP:170℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:2.33（6H,s）,3.56（2H,m）3.83
（3H,s）,4.40（2H,m）,5.00（1H,d,J＝5Hz）,5.60（1
H,dd,J＝５及び8Hz）,6.72（1H,s）,7.50（1H,d,J＝8H
z）,7.89（1H,br,s）,7.90（1H,br d,J＝8Hz）,9.50（1
H,br d,J＝8Hz） 実施例５ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−エトキシイミノアセトアミド］−３−［５−（3,4
−ジヒドロキシフェニル）−1,3,4−オキサジアゾール
−２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート・ナトリウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル７β−［２−エトキシイミノ−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシート（シン異性体）1.0g（1.1mmol）と２−メルカ
プト−５−［3,4−ジ（２−メトキシイエトキシメトキ
シ）フェニル］−1,3,4−オキサゾール0.34g（1.1mmo
l）を用い、実施例１と同様の操作を行い、標記化合物9
5mg（収率13.5％）を得る。
MP:165℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:1.25（3H,t,J＝8Hz）,3.20〜3.90
（2H,m）,4.10（2H,q,J＝8Hz）,5.00（1H,d,J＝5Hz）,
5.62（1H,m）,6.72（1H,s）,6.85（1H,d,J＝8Hz）,7.20
（1H,br d,J＝8Hz）,7.28（1H,br s） 実施例６ ３［５−（3,4−ジアセトキシフェニル）−1,3,4−オ
キサジアゾール−２−イル］チオメチル−７β−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−エトキシイ
ミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート・ナトリウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル７β−［２−エトキシイミノ−２−
（２−トリチルアミノチアーゾール−４−イル）アセト
アミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）2.0g（2.11mmol）と５−
（3,4−ジヒドロキシフェニル）−２−メルカプト−1,
3,4−オキサジアゾール0.89g（4.22mmol）を用い、実施
例４と同様の操作を行い、標記化合物291mg（収率21.4
％）を得る。
MP:175℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:1.23（3H,t,J＝8Hz）,2.33（6H,
s）,3.60（2H,m）,4.12（2H,q,J＝8Hz）,4.43（2H,m）,
5.04（1H,d,J＝8Hz）,4.43（2H,m）,5.04（1H,d,J＝5H
z）,5.60（1H,dd,J＝５及び8Hz）,6.70（1H,s）,7.28
（2H,br s）,7.50（1H,d,J＝14Hz）,7.88（1H,s）,7.89
（1H,br d,J＝14Hz）,9.44（1H,br d,J＝8Hz） 実施例７ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−イソプロポキシイミノアセトアミド］−３−［５−
（3,4−ジヒドロキシフェニル）−１、３、４−オキサ
ゾール−２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート・ナトリウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル３−ヨードメチル−７β−［２−イソ
プロポキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カ
ルボキシート（シン異性体）1.0g（1.0mmol）と２−メ
ルカプト−５−［3,4−ジ（２−メトキシエトキシメト
キシ）フェニル］−1,3,4−オキサジアゾール0.40g（1.
2mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、標記
化合物56mg（収率8.2％）を得る。
MP:195℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:1.22（6H,t,J＝6Hz）,3.53（2H,
s）,4.15〜4.50（3H,m）,5.01（1H,d,J＝5Hz）,5.62（1
H,m）,6.69（1H,s）,6.92（1H,d,J＝8Hz）,7.20〜7.40
（3H,m） 実施例８ ７β−［２−アリルオキシイミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［５−
（3,4−ジヒドロキシフェニル）−1,3,4−オキサジアゾ
ール−２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート・ナトリウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル７β−［２−アリルオキシイミノ−２
−（２−トリチルアミノチアーゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）1.0g（1.0mmol）と２−
メルカプト−５−［3,4−ジ（２−メトキシエトキシメ
トキシ）フェニル］−1,3,4−オキサジアゾール0.40g
（1.2mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、
標記化合物150mg（収率18.2％）を得る。
MP:180℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.54（2H,m）,4.38（2H,m）,4.60
（2H,br d,J＝5Hz）,5.00（1H,d,J＝5Hz）,5.05〜5.50
（2H,m）,5.60（1H,d,J＝5Hz）,5.70〜6.10（1H,m）,6.
72（1H,s）,6.83（1H,d,J＝9Hz）,7.22（1H,d,J＝9H
z）,7.29（1H,s） 実施例９ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（２−プロピニルオキシイミノ）アセトアミド］−
３−［５−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−1,3,4−オ
キサジアゾール−２−イル］チオメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート・ナトリウム塩（シン異性体）
の製造 ベンズヒドリル３−ヨードメチル−７β−［２−（２
−プロピニルオキシイミノ）−２−（２−トリチルアミ
ノチアーゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート（シン異性体）1.0g（1.0m
mol）と２−メルカプト−５−［3,4−ジ（２−メトキシ
エトキシメトキシ）フェニル］−1,3,4−オキサジアゾ
ール0.40g（1.2mmol）を用いて、実施例１と同様の操作
により、標記化合物113mg（収率16.6％）を得る。
MP:155℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:2.50（1H,br s）,3.50（2H,m）,
4.36（2H,m）,4.67（2H,br s）,5.00（1H,d,J＝5Hz）,
5.60（1H,m）,6.73（1H,s）,6.92（1H,d,J＝7Hz）,7.24
（1H,br d,J＝7Hz）,7.35（1H,br.s）,9.58（1H,br d,J
＝8Hz） 実施例10 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−カルボキシレートメトキシイミノアセトアミド］−
３−［５−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−1,3,4−オ
キサジアゾール−２−イル］チオメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート・ジナトリウム塩（シン異性
体）の製造 ベンズヒドリル７β−［２−ベンズヒドリルオキシカ
ルボニルメトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド］−３−ヨードメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性
体）1.0g（0.88mmol）と２−メルカプト−５−［3,4−
ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）フェニル］−1,3,
4−オキサジアゾール0.28g（0.88mmol）を用いて、実施
例１と同様の操作により、標記化合物172mg（収率29.9
％）を得る。
MP:180℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.55（2H,m）,3.90〜4.60（3H,
m）,5.02（1H,d,J＝5Hz）,5.65（1H,m）,6.85（1H,s）,
6.86（1H,d,J＝7Hz）,7.30（3H,m） 実施例11 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（１−カルボキシレート−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［５−（3,4−ジヒドロキシ
フェニル）−1,3,4−オキサジアゾール−２−イル］チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ジナ
トリウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル７β−［２−（１−ベンズヒドリルオキ
シカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）1.2g（1.0mmol）と２−メルカ
プト−５−［3,4−ジ（２−メトキシエトキシメトキ
シ）フェニル］−1,3,4−オキサジアゾール0.33g（1.1m
mol）を用いて、実施例１と同様の操作により、標記化
合物238mg（収率34.4％）を得る。
MP:185℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:1.39（3H,br s）,1.47（3H,br
s）,3.54（2H,m）,4.08（1H,br d,J＝12Hz）,4.50（1H,
br d,J＝12Hz）,5.08（1H,d,J＝6Hz）,5.70（1H,m）,6.
69（1H,s）,6.77（1H,d,J＝7Hz）,7.20（1H,br d,J＝7H
z）,7.27（1H,br s） 実施例12 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（１−カルボキシレート−１−シクロプロキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［５−（3,4−ジヒドロキシ
フェニル）−1,3,4−オキサジアゾール−２−イル］チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ジナ
トリウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル７β−［２−（１−tert−ブトキシカ
ルボニル−１−シクロプロポキシイミノ）−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート（シン異性体）1.0g（0.96mmol）と２−メルカプト
−５−［3,4−ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）フ
ェニル］−1,3,4−オキサジアゾール0.30g（1.0mmol）
を用いて、実施例１と同様の操作により、標記化合物14
6mg（収率21.7％）を得る。
MP:155℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:1.16（4H,m）,3.58（2H,m）,4.18
（1H,d,J＝12Hz）,4.45（1H,d,J＝12Hz）,5.05（1H,d,J
＝4Hz）,5.65（1H,m）,6.75（1H,d,J＝10Hz）,6.83（1
H,s）,7.22（3H,m） 実施例13 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ベンジルオキシイミノアセトアミド］−３−［５−
（3,4−ジヒドロキシフェニル）−1,3,4−オキサジアゾ
ール−２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート・ナトリウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル７β−［２−（ベンジルオキシイミノ−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）0.65g（0.67mmol）と２
−メルカプト−５−［3,4−ジ（２−メトキシエトキシ
メトキシ）フェニル］−1,3,4−オキサジアゾール0.41g
（1.34mmol）を用い、実施例１と同様の操作を行い、標
記化合物30mg（収率12.4％）を得る。
MP:170℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.40（1H,br d,J＝18Hz）,3.65
（1H,br d,J＝18Hz）,4.39（2H,m）,5.00（1H,d,J＝6H
z）,5.13（2H,br s）,5.68（1H,m）,6.74（1H,s）,6.90
（1H,d,J＝8Hz）,7.33（7H,m）． 実施例14 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（3,4−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−［５−（3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）−1,3,4−オキサジアゾール−２−イル］チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ナトリウム
塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル３−ヨードメチル−７β−｛２−［3,
4−ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジルオキ
シイミノ］−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド｝−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）1.0g（0.82mmol）と５−（3,4
−ジヒドロキシフェニル）−２−メルカプト−1,3,4−
オキサジアゾール0.25g（1.1mmol）を用い、実施例１と
同様の操作により、標記化合物345mg（収率52％）を得
る。
MP:170℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.60（2H,m）,4.39（2H,m）,5.03
（3H,m）,5.65（1H,m）,6.70（1H,s）,6.75（3H,m）,7.
20（3H,m）,7.42（1H,d,J＝9Hz）。
実施例15 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（α−カルボキシレートベンジルオキシイミノ）ア
セトアミド］−３−［５−（3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）−1,3,4−オキサジアゾール−２−イル］チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ジナトリウ
ム塩（シン異性体）の製造 （Ａ）２−（α−ベンズヒドリルオキシカルボニルベン
ジルオキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸（シン異性体）730mg（1mmol）を
塩化メチレン10mlに溶解し、ベンズヒドリル７β−アミ
ノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート415mgを加え、０℃に冷却する。この溶液にN,N−
ジメチルアニリン0.57ml（4.5mmol）を加えた後、オキ
シ塩化リン0.11ml（1.2mmol）を滴下し、１時間攪拌す
る。反応液を1N塩酸、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次
洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下に溶媒を留去し、残渣にエーテルを加えることによ
り、ベンズヒドリル３−クロロメチル−７β−［２−
（α−ベンズヒドリルオキシカルボニルベンジルオキシ
イミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（シン異性体）1.12gを得、ついでこれを精製す
ることなく次の反応に用いる。
（Ｂ）上記反応（Ａ）で得た化合物500mg（0.44mmol）
をN,N−ジメチルホルムアミド5mlに溶解し、ヨウ化ナト
リウム333mg（2.22mmol）を加え、50分間攪拌後、２−
メルカプト−５−［3,4−ジ（２−メトキシエトキシメ
トキシ）フェニル］−1,3,4−オキサジアゾール172mg
（0.44mmol）を加え、２時間攪拌する。反応液に酢酸エ
チル30mlを加え、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去
し、ベンズヒドリル７β−［２−｛２−［［α−ベンズ
ヒドリルオキシカルボニル−3,4−ジ（２−メトキシエ
トキシメトキシ）ベンジル］オキシイミノ］−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド｝−３−｛５−［3,4−ジ（２−メトキシエトキシメ
トキシ）フェニル］−1,3,4−オキサジアゾール−２−
イル｝チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト（シン異性体）420mgを得、これを精製することなく
次の反応に用いる。
（Ｃ）上記反応（Ｂ）で得た化合物400mg（0.27mmol）
を実施例１（Ｂ）と同様の操作を行い、標記化合物115m
g（収率55％）を得る。
MP:170℃（分解） NMR（D2O）δ:3.60（2H,br s）,4.35（2H,br s）,4.9
8（0.5H,d,J＝4.5Hz）,5.06（0.5H,d,J＝4.5Hz）,5.36
（0.5,H,s）,5.40（0.5H,s）,5.51（0.5H,d,J＝4.5H
z）,5.72（0.5H,d,J＝4.5Hz）,6.76（0.5H,s）,6.86
（0.5H,s）,7.10〜7.30（5H,m）,7.45〜7.65（3H,m） 実施例16 ７β−｛２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−［α−カルボキシレート−3,4−ジヒドロキシベン
ジル）オキシイミノ］アセトアミド｝−３−［５−（3,
4−ジヒドロキシフェニル）−1,3,4−オキサジアゾール
−２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート・ジナトリウム塩（シン異性体）の製造 ２−｛［α−ベンズヒドリルオキシカルボニル−3,4
−ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジル］オキ
シイミノ｝−２−（２−トリチルアミノチアーゾール−
４−イル）酢酸（シン異性体）4.87g（5.19mmol）とベ
ンズヒドリル７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート2.34g（5.64mmol）を実
施例16と同様の操作により、標記化合物184mgを得る。
MP:170℃ NMR（DMSO−d6）δ:3.60（2H,m）,4.40（2H,m）,4.95
（0.5H,d,J＝5Hz）,5.06（0.5H,d,J＝5Hz）,5.15（0.5
H,s）,5.21（0.5H,s）,5.51（0.5H,d,J＝5Hz）,5.57
（0.5H,d,J＝5Hz）,6.50〜7.00（5H,m）,7.25（2H,
m）。
実施例17 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（４−ヒドロキシベンジルオキシイミノ）アセトア
ミド］−３−［５−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−
1,3,4−オキサジアゾール−２−イル］チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル３−クロロメチル−７β−｛２−［４
−（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジルオキシイ
ミノ］−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド｝−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート（シン異性体）2.04g（2mmol）と２−メルカプト−
５−［3,4−ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）フェ
ニル］−1,3,4−オキサジアゾール773mg（2mmol）を用
い、実施例１と同様の操作を行い、標記化合物530g（収
率38.0％）を得る。
MP:170℃ NMR（DMSO−d6）δ:3.70（2H,br s）,4.25（1H,d,J＝
14Hz）,4.45（1H,d,J＝14Hz）,5.00（2H,s）,5.13（1H,
d,J＝5Hz）,5.77（1H,dd,J＝５及び8Hz）,6.70（1H,
s）,6.72（2H,d,J＝8Hz）,6.88（1H,d,J＝8Hz）,7.28
（1H,d,J＝8Hz）,7.38（2H,d,J＝8Hz）,7.40（1H,s）,
9.60（1H,d,J＝8Hz）。
実施例18 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（３−カルボキシレート−４−ヒドロキシベンジル
オキシイミノ）アセトアミド］−３−［５−（3,4−ジ
ヒドロキシフェニル）−1,3,4−オキサジアゾール−２
−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート・ジナトリウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル７β−｛２−［３−ベンズヒドリルオ
キシカルボニル−４−（２−メトキシエトキシメトキ
シ）ベンジルオキシイミノ］−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド｝−３−クロロ
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異
性体）1.23g（1mmol）と２−メルカプト−５−［3,4−
ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）フェニル］−1,3,
4−オキサジアゾール386mg（1mmol）を用い、実施例１
と同様の操作を行い、標記化合物230mg（収率29.3％）
を得る。
MP:180℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.40（1H,d,J＝18Hz）,3.68（1H,
d,J＝18Hz）,4.40（2H,br s）,4.98（2H,s）,5.00（1H,
d,J＝5Hz）,5.60（1H,d,J＝5Hz）,6.60（1H,d,J＝8H
z）,6.83（1H,d,J＝8Hz）,7.20（1H,d,J＝8Hz）,7.22
（1H,d,J＝8Hz）,7.30（1H,s）,7.70（1H,s）。
実施例19 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（４−カルボキシレートベンジルオキシイミノ）ア
セトアミド］−３−［５−（3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）−1,3,4−オキサジアゾール−２−イル］チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ジナトリウ
ム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル７β−［２−（４−ベンズヒドリルオ
キシカルボニルベンジルオキシイミノ）−２−（２−ト
リチルアミノチアーゾール−４−イル）アセトアミド］
−３ーヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート（シン異性体）550mg（0.46mmol）と２−メルカプ
ト−５−［3,4−ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）
フェニル］−1,3,4−オキサジアゾール176mg（0.46mmo
l）を用い、実施例１と同様の操作を行い、標記化合物5
4mg（収率16％）を得る。
MP:165℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.35（1H,d,J＝18Hz）,3.63（1H,
d,J＝18Hz）,4.30（2H,br s）,4.98（1H,d,J＝5Hz）,5.
12（2H,s）,5.60（1H,d,J＝5Hz）,6.70（1H,s）,6.77
（1H,d,J＝8Hz）,7.20（1H,d,J＝8Hz）,7.25（1H,s）,
7.27（2H,d,J＝8Hz）,7.80（2H,d,J＝8Hz）。
実施例20 （Ａ）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（３−カルボキシレートベンジルオキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［５−（3,4−ジヒドロキシ
フェニル）−1,3,5−オキサジアゾール−２−イル］チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ジナ
トリウム塩（シン異性体）の製造 ａ）７β−アミノ−３−［５−（3,4−ジヒドロキシフ
ェニル）−1,3,4−オキサジアゾール−２−イル］チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸465mg（1.1mmo
l）を塩化メチレン5mlに懸濁し、N,O−ビス（トリメチ
ルシリル）アセトアミド1.08ml（4.4mmol）を加え、１
時間還流して溶解した後、−15℃に冷却し、N,N−ジメ
チルアニリン0.95ml（7.5mmol）を加え、同温度に保
つ。
ｂ）五塩化リン229mg（1.1mmol）を含む塩化メチレン溶
液10mlを、−10℃に冷却し、２−（３−ベンズヒドリル
オキシカルボニルベンジルオキシイミノ）−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸（シン異性
体）730mg（1mmol）を加え、−５℃で、30分間攪拌す
る。この塩化メチレン溶液を、ａ）で調製した溶液に滴
下し、−10〜０℃で３時間攪拌する。反応液を減圧下に
濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加え、不溶物を濾別し
た後、分液する。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、濃縮する。
残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロトマトグラフィ
ー（ワコーゲルＣ−300,20％アセトン・塩化メチレンで
溶出）にて分離精製し、７β−［２−（３−ベンズヒド
リルオキシカルボニルベンジルオキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−［５−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−
1,3,4−オキサジアゾール−２−イル］チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）870mg（収
率76.7％）を泡状物として得る。
（Ｂ）上記反応（Ａ）で得た化合物870mgに塩化メチレ
ン8ml及びアニソール0.8mlを加え氷冷した後、予め冷却
したトリフルオロ酢酸8mlを加え、室温で２時間攪拌す
る。反応液にエーテル80mlを加えて沈殿物を濾取する。
この沈殿物を水100mlに懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でpH7.2とし、逆相クロマトグイラフィー（LC
−Sorb RP−18,100ml:水400mlを通液した後、５〜10％
メタノール水溶液で溶出）に付し、目的物を含む溶出画
分を濃縮、凍結乾燥して、標記化合物250mg（収率42.3
％）を得る。
MP:170℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.45（1H,d,J＝18Hz）,3.72（1H,
d,J＝18Hz）,4.35（2H,br s）,5.00（1H,d,J＝5Hz）,5.
15（2H、ｓ）,5.64（1H,d,J＝5Hz）,6.58（1H,d,J＝8H
z）,6.72（1H,s）,7.10〜7.40（4H,m）,7.70〜7.90（2
H,m） 実施例21 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（４−カルボキシレートメチルベンジルオキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［５−（3,4−ジヒドロキシ
フェニル）−1,3,4−オキサジアゾール−２−イル］チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ジナ
トリウム塩（シン異性体）の製造。
２−（４−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチルベン
ジルオキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸（シン異性体）372mg（0.5mmol）
と、７β−アミノ−３−［５−（3,4−ジヒドロキシフ
ェニル）−1,3,4−オキサジアゾール−２−イル］チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸211mg（0.5mmo
l）を用い、実施例20と同様の操作を行い、標記化合物6
7mg（収率17.1％）を得る。
MP:170℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.26（2H,s）,3.40（1H,d,J＝18H
z）,3.70（1H,d,J＝18Hz）,4.35（2H,br s）,5.00（1H,
d,J＝5Hz）,5.06（2H,s）,5.60（1H,d,J＝5Hz）,6.68
（1H,s）,6.72（1H,d,J＝8Hz）,7.00〜7.30（6H,m）。
実施例22 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−フェノキシイミノアセトアミド］−３−［５−（3,
4−ジヒドロキシフェニル）−1,3,4−オキサジアゾール
−２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート・ナトリウム塩（シン異性体）の製造。
ベンズヒドリル３−クロロメチル−７β−［２−フェ
ノキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）350mg（0.5ミリモル）及び５
−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−２−メルカプト−
1,3,4−オキサジアゾール105mg（0.5ミリモル）を用
い、実施例１と同様の操作を行い、標記化合物42mg（収
率26.8％）を得る。
MP:160℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.60（2H,ABq）,4.70（2H,m）,5.
20（2H,d,J＝4.5Hz）,5.76（1H,d,J＝4.5Hz）,7.08（1
H,s）,7.20〜7.40（8H,m） 実施例23 ７β−｛２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−［２−（カルボキシレートメチル）ベンジルオキシ
イミノ］アセトアミド｝−３−［５−（3,4−ジヒドロ
キシフェニル）−1,3,4−オキサジアゾール−２−イ
ル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
・ジナトリウム塩（シン異性体）の製造 ２−［２−（ベンズヒドリルオキシカルボニルメチ
ル）ベンジルオキシイミノ］−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）744mg
（1.0ミリモル）と７β−アミノ−３−［５−（3,4−ジ
ヒドロキシフェニル）−1,3,4−オキサジアゾール−２
−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸42
2mg（1.0ミリモル）を用い、実施例20と同様の操作を行
い、標記化合物234mg（収率30％）を得る。
MP:170℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.40（2H,s）,3.50（2H,br s）,
4.30（2H,br s）,5.00（1H,d,J＝5Hz）,5.27（2H,s）,
5.60（1H,d,J＝5Hz）,6.70（1H、ｓ）,6.73（1H,d,J＝8
Hz）,7.00〜7.30（5H,m） 実施例24 ７β−｛２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−［（α−（カルボキシレートベンジル）オキシイミ
ノ）］アセトアミド｝−３−［５−（3,4−ジヒドロキ
シフェニル）−1,3,4−オキサジアゾール−２−イル］
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ジ
ナトリウム塩（ジアステレオマーＡ及びB,シン異性体）
の製造 参考例26で得た７β−アミノ−３−［５−（3,4−ジ
ヒドロキシフェニル）−1,3,4−オキサジアゾール−２
−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸9.
8g（23.2ミリモル）と２−α−ベンズヒドリルオキシカ
ルボニルベンジルオキシイミノ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）18.6
g（25.5ミリモル）を用いて実施例20と同様の操作を行
い、ODSカラムクロマトグラフィーにおいて、ジアステ
レオマーＡを５％メタノール水溶液、ジアステレオマー
Ｂを10％メタノール水溶液で溶出して、目的物を含む溶
出画分を濃縮、凍結乾燥して、それぞれ620mg（収率3.5
％）及び400mg（収率2.2％）を得る。
高速液体クロマトグラフィー分析 カラム:ODS（YMC−PACK A−302）4.6×150mm 移動相:45％MeOH−0.01M Phosphate buffer（pH3.0） 流速:1.2ml/min 検出:UV 280nm ジアステレオマーA:5.9分 ジアステレオマーB:8.3分 ジアステレオマーＡ MP:195℃（分解） NMR（D2O/DSS）δ:3.40（2H,ABq）4.08（2H,ABq）5.0
7（1H,d,J＝4.5Hz）,5.55（1H,s）,5.68（1H,d,J＝4.5H
z）,6.95（1H,s）,7.1〜7.6（8H,m） ジアステレオマーＢ MP:180℃（分解） NMR（D2O/DSS）δ:3.30（2H,ABq）,4.15（2H,br s）,
5.00（1H,d,J＝4.5Hz）,5.54（1H,s）,5.63（1H,d,J＝
4.5Hz）,6.90（1H,s）,7.1〜7.6（8H,m） 実施例25 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［５−（3,4−
ジヒドロキシフェニル）−1,3,4−チアジアゾール−２
−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート・ナトリウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル３−ヨードメチル−７β−［２−メト
キシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）1.0g（1.07mmol）と２−メルカ
プト−５−［3,4−ジ（２−メトキシエトキシメトキ
シ）フェニル］−1,3,4−チアジアゾール0.43g（1.07mm
ol）を用い、実施例１と同様の操作により得られるトリ
フルオロ酢酸塩を水に懸濁し、飽和重曹水でpH6.5に調
整した後、ODSカラムクロマトグラフィ−（LC−Sorb RP
−18,ケコム社）に付し、20％メタノール・水溶液で溶
出し、目的物を含む溶出画分を濃縮、凍結乾燥して、標
記化合物168mg（収率24.3％）を得る。
mp:195℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.55（2H,m）,3.87（3H,s）,4.50
（2H,m）,5.03（1H,d,J＝5Hz）,5.60（1H,m）,6.75（2
H,m）,7.08（1H,m）,7.23（1H,br s） 実施例26 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル］−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［５−（3,4
−ジアセトキシフェニル）−1,3,4−チアジアゾール−
２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート・ナトリウム塩（シン異性体）の製造 （Ａ）ベンズヒドリル ３−ヨードメチル−７βー［２
−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）1.0g（1.09mmol）をN,N
−ジメチルホルムアミド10.0mlに溶解し、５−（3,4−
ジヒドロキシフェニル）−２−メルカプト−1,3,4−チ
アジアゾール0.30g（1.33mmol）を加え、室温にて、２
時間攪拌する。反応液に、無水酢酸1.0mlとピリジン0.8
mlを加え、室温にて１時間攪拌する。減圧下に溶媒を留
去し、残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（ワ
コーゲル・Ｃ−300;酢酸エチル・ヘキサン＝3:1）で精
製し、ベンズヒドリル ３−［５−（3,4−ジアセトキ
シフェニル）−1,3,4−チアジアゾール−２−イル］チ
オメチル−７β−［２−メトキシイミノ−２−（２−ト
リチルアミノチアゾ−ル−４−イル）アセトアミド］−
３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）0.
73g（収率60％）を泡状物として得る。
NMR（DMSO−d6）δ:2.32（6H,s）,3.80（2H,m）,3.82
（3H,s）,4.10〜4.70（2H,m）,5.20（1H,d,J＝5Hz）,5.
72（1H,m）,6.72（1H,s）,6.09（1H,s）,7.00〜7.60（2
6H,m）,7.76（1H,m）,7.80（1H,s）,8.75（1H,m）,9.55
（1H,m） （Ｂ）上記反応（Ａ）で得た化合物724mg（0.66mmol）
を塩化メチレン3.5mlとアニソール0.7mlに溶解し、氷冷
下にトリフルオロ酢酸3.5mlを加え、１時間攪拌する。
減圧下に溶媒を留去し、残渣にエーテルを加え、沈殿物
を濾取する。この沈殿物を水に懸濁し、飽和重曹水でpH
6.5に調整した後、ODSカラムクロマトグラフィー（LC−
Sorb RP−18,ケムコ社）に付し、40％メタノール水溶液
で溶出し、目的物を含む溶出画分を濃縮、凍結乾燥し
て、標記化合物191mg（収率40％）を得る。
mp:180℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:2.35（6H,s）,3.60（2H,m）,3.90
（3H,s）,4.40〜4.80（2H,m）,5.08（1H,d,J＝5Hz）,5.
66（1H,dd,J＝５及び8Hz）,6.76（1H,s）,7.46（1H,d,J
＝9Hz）,7.82（1H,m）,7.88（1H,br s）,9.54（1H,d,J
＝8Hz） 実施例27 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−エトキシイミノアセトアミド］−３−［５−（3,4
−ジヒドロキシフェニル）−1,3,4−チアジアゾール−
２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート・ナトリウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ３−ヨードメチル−７βー［２−エ
トキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）800mg（0.86mmol）と５−
［3,4−ジ（２−−メトキシエトキシメトキシ）フェニ
ル］−２−メルカプト−1,3,4−チアジアゾール0.50g
（1.24mmol）を用い、実施例１と同様の操作により得ら
れるトリフルオロ酢酸塩を水に懸濁し、飽和重曹水でpH
6.5に調整した後、ODSカラムクロマトグラフィー（LC−
Sorb RP−18,ケムコ社）に付し、30％メタノール水溶液
で溶出し、目的物を含む溶出画分を濃縮、凍結乾燥し
て、標記化合物61mg（収率10.8％）を得る。
mp:195℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:1.23（3H,q,J＝6Hz）,3.55（2H,
m）,4.13（2H,q,J＝6Hz）,4.46（2H,m）,5.05（1H,d,J
＝5Hz）,5.62（1H,m）,6.70（1H,m）,6.72（1H,s）,7.2
0（1H,br s） 実施例28 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル］−
２−エトキシイミノアセトアミド］−３−［５−（3,4
−ジアセトキシフェニル）−1,3,4−チアジアゾール−
２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート・ナトリウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ３−ヨードメチル−７βー［２−エ
トキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）800mg（0.86mmol）と２−メ
ルカプト−５−（3,4−ジヒドロキシフェニル）1,3,4−
チアジアゾール300mg（1.33mmol）を用い、実施例26と
同様の操作により得られるトリフルオロ酢酸塩を水に懸
濁し、飽和重曹水でpH6.5に調整した後、ODSカラムクロ
マトグラフィー（LC−Sorb RP−18,ケムコ社）に付し、
40％メタノール水溶液で溶出し、目的物を含む溶出画分
を濃縮、凍結乾燥して、標記化合物106mg（収率16.6
％）を得る。
mp:180℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:1.22（3H,t,J＝6Hz）,2.32（6H,
s）,3.50（2H,m）,4.12（2H,q,J＝6Hz）,4.20〜4.70（2
H,m）,5.06（1H,d,J＝5Hz）,5.65（1H,m）,6.72（161,
5）,7.46（1H,d,J＝5Hz）,7.82（1H,m）,7.87（1H,br
s）,9.48（1H,m） 実施例29 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル］−
２−イソプロポキシイミノアセトアミド］３−［５−
（3,4−ジヒドロキシフェニル）−1,3,4−チアジアゾー
ル−２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート・ナトリウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ３−ヨードメチル−７βー［２−イ
ソプロポキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−
カルボキシレート（シン異性体）800mg（0.83mmol）と
５−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−２−メルカプト
−1,3,4−チアジアゾール200mg（1.07mmol）を用い、実
施例１と同様の操作により得られるトリフルオロ酢酸塩
を水に懸濁し、飽和重曹水でpH6.5に調整した後、ODSカ
ラムクロマトグラフィー（LC−Sorb RP−18,ケムコ社）
に付し、20％メタノール水溶液で溶出し、目的物を含む
溶出画分を濃縮、凍結乾燥して、標記化合物39mg（収率
6.75％）を得る。
mp:185℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:1.22（6H,t,J＝6Hz）,3.52（2H,
m）,4.10〜4.70（3H,m）,5.08（1H,d,J＝5Hz）,5.60（1
H,m）,6.70（1H,s）,6.75〜7.26（2H,m）,7.32（1H,br
s） 実施例30 ７β−［２−アリルオキシイミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−アセトアミド］−３−［５−
（3,4−ジヒドロキシフェニル）−1,3,4−チアジアゾー
ル−２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート・ナトリウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ７β−［２−アリルオキイミノ−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）800mg（0.83mmol）及び２
−メルカプト−５−［3,4−ジ（メトキシエトキシメト
キシ）フェニル］−1,3,4−チアジアゾール340mg（0.83
mmol）を用いて、実施例１と同様の操作により、標記化
合物120mg（収率21.6％）を得る。
mp:190℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.55（2H,m）,4.30〜4.70（2H,
m）,5.10（1H,d,J＝5Hz）,5.25（1H,br s）,5.43（1H,b
r s）,5.64（1H,d,J＝5Hz）,5.80〜6.20（1H,m）,6.60
〜7.20（2H.m）,6.74（1H,s）7.26（1H,br s） 実施例31 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル］−
２−プロパルギルオキシイミノアセトアミド］−３−
［５−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−1,3,4−チアジ
アゾール−２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート・ナトリウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ３−ヨードメチル−７βー［２−プ
ロパルギルオキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−
４−カルボキシレート（シン異性体）800mg（0.84mmo
l）及び５−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−２−メル
カプト−1,3,4−チアジアゾール200mg（0.88mmol）を用
いて、実施例１と同様の操作により、標記化合物114mg
（収率20.2％）を得る。
mp:165℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.43（1H,br s）,3.60（2H,m）,
4.50（2H,m）,4.75（2H,br s）,5.06（1H,d,J＝5Hz）,
5.60（1H,d,J＝5Hz）,6.60〜7.20（1H,m）,6.78（1H,
s）,7.22（1H,br s） 実施例32 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ベンジルオキシイミノアセトアミド］−３−［５−
（3,4−ジヒドロキシフェニル）−1,3,4−チアジアゾー
ル−２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸・トリフルオロ酢酸塩（シン異性体）の製造 （Ａ）ベンズヒドリル ７β−［２−ベンジルオキシイ
ミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート（シン異性体）800mg（0.79mmo
l）及び２−メルカプト−５−［3,4−ジ（２−メトキシ
エトキシメトキシ）フェニル］−1,3,4−チアジアゾー
ル318mg（0.79mmol）を用いて、実施例１と同様の操作
により、ベンズヒドリル ７β−［２−ベンジルオキシ
イミノ−２（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−｛５−［3,4−ジ（２−メト
キシエトキシメトキシ）フェニル］−1,3,4−チアジア
ゾール−２−イル｝チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）278mg（収率27％）を泡
状物として得る。
NMR（DMSO−d6）δ:3.23（6H,s）,3.5（4H,m）,3.78
（6H,m）,4.10〜4.60（2H,m）,5.21 （1H,d,J＝5Hz）,5.22（2H,br s）,5.32（4H,br s）,5.
82（1H,m）,6.74（1H,s）,6.91（1H,s）， 7.00〜7.60（33H,m）,8.77（1H,br s）， 9.65（1H,br d,J＝8Hz） （Ｂ）上記反応（Ａ）で得た化合物278mg（0.22mmol）
を塩化メチレン1.5mlとアニソール0.3mlに溶解し、氷冷
下にトリフルオロ酢酸1.5mlを加え、１時間攪拌する。
減圧下に溶媒を留去し、残渣にエーテルを加え、沈殿物
を濾取して、標記化合物148mg（収率98％）を得る。
mp:170℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.72（2H,m）,4.26（2H,br d,J＝
12Hz）,4.68（1H,d,J＝12Hz）,5.16（1H,d,J＝5Hz）,5.
22（2H,br s）,5.74（1H,m）， 6.80〜7.50（9H,m）,9.72（1H,m） 実施例33 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（3,4−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−［５−（3,5−ジヒドロキシフェニ
ル）−1,3,4−チアジアゾール−２−イル］チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩
の製造 ベンズヒドリル ３−ヨードメチル−７β−｛２−
［3,4−ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジル
オキシイミノ］−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド｝−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）800mg（0.65mmol）及び５
−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−２−メルカプト−
1,3,4−チアジアゾール148mg（0.35mmol）を用いて、実
施例32と同様の操作により、標記化合物（シン異性体）
214mg（収率96％）を得る。
mp:165℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.75（2H,m）， 4.28（1H,br d,J＝12Hz）， 4.60（1H,br d,J＝12Hz）,5.00（2H,br s）， 5.18（1H,d,J＝5Hz）,5,80（1H,m）， 6.60〜7.40（7H,m）9.70（1H,m） 実施例34 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（１−カルボキシレート−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［５−（3,4−ジヒドロキシ
フェニル）−1,3,4−チアジアゾール−２−イル］チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ジナト
リウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ７β−［２−（１−ベンズヒドリル
オキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）1.0g（0.85mmol）及び２−メ
ルカプト−５−［3,4−ジ（２−メトキシエトキシメト
キシ）フェニル］−1,3,4−チアジアゾール0.34g（0.84
mmol）を用いて、実施例１と同様の操作により得られる
トリフルオロ酢酸塩を水に懸濁し、飽和重曹水でpH6.5
に調整した後、ODSカラムクロマイトグラフィー（LC−S
orb RP−18,ケコム社）に付し、10％メタノール水溶液
で溶出し、目的物を含む溶出画分を濃縮、凍結乾燥し
て、標記化合物148mg（収率41.1％）を得る。
mp:185℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:1.44（3H,br s）,1.50（3H,br
s）,3.53（2H,m）,4.42（2H,m）,5.06（1H,d,J＝5Hz）,
5.70（1H,m）,6.72（1H,m）,6.75（1H,s）,7.15（1H,
m）,7.20（1H,br s） 実施例35 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（１−カルボキシレート−１−シクロプロポキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−［５−（3,4−ジヒドロキ
シフェニル）−1,3,4−チアジアゾール−２−イル］チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ジナ
トリウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ７β−［２−（１−tert−ブトキシ
カルボニル−１−シクロプロポキシイミノ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）1.0g（0.96mmol）及び２−メル
カプト−５−［3.4−ジ（２−メトキシエトキシメトキ
シ）フェニル］−1,3,4−チアジアゾール0.38g（0.94mm
ol）を用いて、実施例１と同様の操作により、標記化合
物130mg（収率29.4％）を得る。
mp:170℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:0.90〜1.40（4H,m）,3.20〜3.80
（2H,m）,4.42（2H,m）,5.05 （1H,d,J＝5Hz）,5.66（1H,m）,6.73（1H,d,J＝9Hz）,
6.85（1H,s）,7.13（1H,m）,7.23（1H,br s） 実施例36 ７β−｛２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−［２−（カルボキシレートメチル）ベンジルオキシ
イミノ］アセトアミド｝−３−［５−（3,4−ジヒドロ
キシフェニル）−1,3,4−チアジアゾール−２−イル］
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ジ
ナトリウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ７β−｛２−［２−（ベンズヒドリ
ルオキシカルボニルメチル）ベンジルオキシイミノ］−
２−（２−トチルアミノチアゾール４−４−イル）アセ
トアミド｝−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）1.23g（1.0mmol）及び５
−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−２−メルカプト−
1,3,4−チアジアゾール270mg（1.2mmol）を用い、実施
例１と同様の操作により得られるトリフルオロ酢酸塩を
水に懸濁し、飽和重曹水でPH6.5に調整した後、ODSカラ
ムクロマイトグラフィ（LC−Sorb RP−18,ケムコ社）に
付し、10％メタノール水溶液で溶出し、目的物を含む溶
出画分を濃縮、凍結乾燥して、標記化合物145mg（収率1
8％）を得る。
mp:185℃（分解） NMR（D2Ｏ）δ:3.20（1H,d,J＝15Hz）,3.60 （2H,s）,3.67（1H,d,J＝15Hz）,5.02（1H,d,J＝5Hz） 5.30（2H,s）,5.65（1H,d,J＝15Hz）,6.93（1H,s）,7.1
0〜7.40（7H,m） 実施例37 ７β−｛２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−［（α−カルボキシレートベンジル）オキシイミ
ノ］アセトアミド｝−３−［５−（3,4−ジヒドロキシ
フェニル）−1,3,4−チアジアゾール−２−イル］チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ジナト
リウム塩（ジアステレオマ−Ａ及びＢ、シン異性体）の
製造 （Ａ）ベンズヒドリル ７β−｛２−［（α−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニルベンジル）オキシイミノ］−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド］｝−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）800mg（0.64mmol）及び
２−メルカプト−５−［3,4−ジ（２−メトキシエトキ
シメトキシ）フェニル）−1,3,4−チアジアゾール0.32g
（0.80mmol）を用いて、実施例１と同様の操作により、
ベンズヒドリル ７β−｛２−［（α−ベンズヒドリル
オキシカルボニルベンジル）オキシイミノ］−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド｝−３−｛５−［3,4−ジ（２−メトキシエトキシメ
トキシ）フェニル］−1,3,4−チアジアゾール−２−イ
ル｝チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
（シン異性体）を粗生成物として得る。
NMR（DMSO−d6）δ:3.25（6H,s）,3.50（4H,m）,3.80
（6H,m）,4.10〜4.80（2H,m）,5.00〜6.00（7H,m）,6,8
0〜7.70（36H,m） （Ｂ）上記反応（Ａ）で得た粗生成物を塩化メチレン5.
0mlとアニソール1.0mlに溶解し、氷冷下に、トリフルオ
ロ酢酸5.0mlを加え、１時間攪拌する。減圧下に溶媒を
留去し、残渣にエーテルを加え、沈殿物を濾取する。こ
の沈殿物を水に懸濁し、飽和重曹水でPH6.5に調整した
後、ODSカラムクロマトグラフィー（LC−Sorb RP−18,
ケムコ社）に付し、ジアステレオマーＡを５％メタノー
ル水溶液で溶出し、ジアステレオマーＢを10％メタノー
ル水溶液で溶出し、濃縮、凍結乾燥して、それぞれ100m
g（収率20％）及び98mg（収率19％）を得る。
高速液体クロマトグラフィー分析 カラム:ODS（YMC−PACK AM−312）６×150mm 移動相:60％MeOH−0.01M リン酸緩衝液（PH3.0） 流速:1ml/min 検出:UV 254nm ジアステレオマーA:3.3分 ジアステレオマーB:3.6分 ジアステレオマーＡ mp:190℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.52（2H,m）,4.10〜4.80 （2H,m）,5.06（1H,d,J＝5Hz）,5.36（1H,s）,5.42 （1H,m）,6.50（H,m）,6.82（1H,s）,6.90〜7.70（7H,
m） ジアステレオマーＢ mp:190℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.40（2H,m）,4.10〜4.70 （2H,m）,4.98（1H,d,J＝5Hz）,5.42（1H,s）,5.45 （1H,m）,6.70（H,m）,6.90（1H,s）,7.00〜7.70（7H,
m） 実施例38 ７β−｛２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−［（α−カルボキシレート−3,4−ジヒドロキシベ
ンジル）オキシイミノ］アセトアミド｝−３−［５−
（3,4−ジヒドロキシフェニル）−1,3,4−チアジアゾー
ル−２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート・ジナトリウム塩（ジアステレオマーＡ及び
ジアステレオマーＢ、シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ７β−｛２−［［α−ベンズヒドリ
ルオキシカルボニル−3,4−ジ（２−メトキシエトキシ
メトキシ）ベンジル］オキシイミノ］−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド｝−３
−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
（シン異性体）800mg（0.56mmol）及び２−メルカプト
−５−［3,4−ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）フ
ェニル］−1,3,4−チアジアゾール224mg（0.56mmol）を
用い、実施例37と同様の操作を行い、ODSカラムクロマ
トグラフィー（LC−Sorb RP−18、ケムコ社）におい
て、５％メタノール水溶液で溶出し、濃縮、凍結乾燥し
て、ジアステレオマーＡ及びジアステレオマーＢをそれ
ぞれ46mg（収率10.1％）及び40mg（収率8.8％）を得
る。
高速液体クロマトグラフィー分析 カラム:ODS（YMC−PACK AM−312）６×150mm 移動相:40％MeOH−0.01Mリン酸緩衝液（PH3.0） 流速:1ml/min 検出:UV 254nm ジアステレオマーA:8.2分 ジアステレオマーB:10.2分 ジアステレオマーＡ mp:175℃（分解） NMR（DMSO−d8）δ:3.55（2H,m）,4.50（2H,m）,5,15
（2H,m）,5.70（1H,m）,6.50〜7.30（7H,m） ジアステレオマーＢ mp:180℃（分解） NMR（DMSO−d8）δ:3.50（2H,m）,4.40（2H,m）,5.00
（1H,m）,5.22（1H,m）,5,50（1H,m）,6..60〜7.30（7
H,m） 実施例39 ７β−｛２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［４−（3,4
−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル］チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ナトリ
ウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ３−ヨードメチル−７β−［２−メ
トキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）1.0g（1.1mmol）と４−（3,4
−ジヒドロキシフェニル）−２−メルカプトチアゾール
0.23g（1.1mmol）を用いて実施例１と同様の操作により
得られるトリフルオロ酢酸塩を水に懸濁し、飽和重曹水
でpH6.5に調整し、不溶物を濾去する。この濾液をODS逆
相カラムクロマトグラフィー（LC−Sorb RP−18、ケム
コ社）に付し、目的物を含む溶出画分（30％メタノール
水溶液）を減圧下に濃縮、凍結乾燥して標記化合物160m
g（収率24％）を得る。
MP:185℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.50（2H,m）,3.86（3H,s）， 4.36（1H,d,J＝12Hz）,4.58（1H,d,J＝12Hz）， 5.00（1H,d,J＝5Hz）,5.58（1H,dd,J＝５及び8Hz）， 6.74（1H,s）,6.80（1H,d,J＝8Hz）， 7.17（1H,br s）,7.18（1H,dd,J＝２及び8Hz）， 7.39（1H,d,J＝2Hz）,7.63（1H,s）， ， 9.50（1H,br J＝8Hz） 実施例40 ３−［４−（3,4−ジアセトキフェニル）チアゾール
−２−イル］チオメチル−７β−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−セフェム−４−カルボキシレート・ナトリウ
ム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ３−ヨードメチル−７β−［２−メ
トキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）1.0g（1.1mmol）と４−（3,4
−ジヒドロキシフェニル）−２−メルカプトチアゾール
0.23g（1.1mmol）を用いて、実施例４と同様の操作によ
り、標記化合物225mg（収率28.1％）を得る。
MP:170℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:2.30（6H,s）,3.50（2H,m）， 3.85（3H,s）,4.38（1H,d,J＝12Hz）， 4.60（1H,d,J＝12Hz）,5.00（1H,d,J＝5Hz）， 5.60（1H,dd,J＝５及び8Hz）,6.72（1H,s）， 7.20（2H,br s）,7.32（1H,d,J＝8Hz）， 7.80（1H,br s）,7.82（1H,br d,J＝8Hz）， 8.02（1H,s）,9.50（1H,br d,J＝8Hz） 実施例41 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−イソプロキシイミノアセトアミド］−３−［４−
（3,4−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イ
ル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
・ナトリウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ３−ヨードメチル−７β−［２−イ
ソプロポキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−
カルボキシレート（シン異性体）1.0g（1.1mmol）と４
−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−２−メルカプトチ
アゾール0.5g（2.2mmol）を用いて実施例１と同様の操
作を行い標記化合物161mg（収率22.8％）を得る。
MP:185℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:1.23（6H,d,J＝6Hz）， 3.55（2H,m）,4.32（1H,m）,4,42（1H,d,J＝15Hz）， 4.60（1H,d,J＝15Hz）,5.05（1H,d,J＝5Hz）， 5.65（1H,dd,J＝５及び8Hz）,6.73（1H,s）， 6.82（1H,d,J＝8Hz）,7.23（1H,br,d,J＝8Hz）， 7.40（1H,br s）,7.62（1H,s）， 9.43（1H,br d,J＝8Hz） 実施例42 ７β−［２−アリルオキシイミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［４−
（3,4−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イ
ル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
・ナトリウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ３−ヨードメチル−７β−［２−ア
リルオキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）1.0g（1.1mmol）と４−
（3,4−ジヒドロキシフェニル）−２−メルカプトチア
ゾール0.5g（2.2mmol）を用いて実施例１と同様の操作
を行い、標記化合物182mg（収率26.9％）を得る。
MP:175℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.56（2H,m）,4.50（2H,m）,4.62
（2H,br d,J＝5Hz）,5.03（1H,d,J＝5Hz）,5.23（1H,
m）,5.30（1H,br d,J＝24Hz）,5.63（1H,m）,5.80〜6.3
0（1H,m）,6.75（1H,s）,6.80（1H,d,J＝8Hz）,7.20（1
H,dd,J＝２及び8Hz）,7.36（1H,d,J＝2Hz）,7.62（1H,
s）,9.54（1H,m） 実施例43 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−カルボキシレートメトキシイミノアセトアミド］−
３−［４−（3,4−ジヒドロキシフェニル）チアゾール
−２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート・ジナトリウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ７β−［２−ベンズヒドリルオキシ
カルボニルメトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−ヨードメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性
体）1.0g（0.88mmol）と４−（3,4−ジヒドロキシフェ
ニル）−２−メルカプトチアゾール0.23g（1.1mmol）を
用いて実施例１と同様の操作を行い、標記化合物149mg
（収率24.9％）を得る。
MP:175℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.52（2H,m）,4.30（2H,m）， 4.48（2H,m）,5.02（1H,d,J＝5Hz）,5.62（1H,m）， 6.74（1H,d,J＝8Hz）,6.82（1H,s）,7.10（1H,br d,J
＝8Hz）,7.31（1H,br s）,7.58（1H,s） 実施例44 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（１−カルボキシレート−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［４−（3,4−ジヒドロキシ
フェニル）チアゾール−２−イル］チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート・ジナトリウム塩（シン
異性体）の製造 ベンズヒドリル ７β−［２−（１−ベンズヒドリル
オキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）1.2g（1.0mmol）と４−（3,4
−ジヒドロキシフェニル）−２−メルカプトチアゾール
0.23g（1.1mmol）を用いて実施例１と同様の操作により
標記化合物170mg（収率24.4％）を得る。
MP:180℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.73（2H,m）， 4.25（1H,d,J＝13Hz）,4.50（1H,d,J＝13Hz）， 5.18（1H,d,J＝5Hz）,5.82（1H,dd,J＝５及び8Hz）， 6.78（1H,d,J＝9Hz）,6.82（1H,s）,7.22（1H,br d,J＝
9Hz）,7.32（1H,br s）,7.70（1H,s）， 9.45（1H,br d,J＝8Hz） 実施例45 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（１−カルボキシレート−１−シクロプロポキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−［４−（3,4−ジヒドロキ
シフェニル）チアゾール−２−イル］チオメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート・ジナトリウム塩（シ
ン異性体）の製造 ベンズヒドリル ７β−［２−（１−tert−ブトキシ
カルボニル−１−シクロプロポキシイミノ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）1.0g（0.96mmol）と４−（3,4
−ジヒドロキシフェニル）−２−メルカプトチアゾール
0.23g（1.1mmol）を用いて実施例１と同様の操作により
標記化合物60mg（収率8.55％）を得る。
MP:170℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:1.15（4H,m）,3.42（1H,d,J＝18H
z）,3.66（1H,d,J＝18Hz）,4.40（1H,d,J＝12Hz）,4.62
（1H,d,J＝12Hz）,5.02（1H,d,J＝5Hz）,5.60（1H,m）,
6.80（1H,d,J＝8Hz）,6.85（1H,s）,7.16（1H,br d,J＝
8Hz）,7.36（1H,br s）,7.61（1H,s） 実施例46 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ベンジルオキシイミノアセトアミド］−３−［４−
（3,4−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イ
ル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
・ナトリウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ７β−［２−ベンジルオキシイミノ
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド］−３−ヨードメチル−３−セーフェム−４
−カルボキシレート（シン異性体）1.0g（1.0mmol）と
４−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−２−メルカプト
チアゾール0.37g（1.5mmol）を用いて実施例１と同様の
操作により標記化合物64mg（収率9.3％）を得る。
MP:180℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.45（1H,d,J＝18Hz）,3.67（1H,
d,J＝18Hz）,4.52（2H,m）,5.05（1H,d,J＝5Hz）,5.18
（2H,dr s）,5.66（1H,d,J＝5Hz）,6.77（1H,s）,6.85
（1H,d,J＝8Hz）,7.10〜7.50（8H,m）,7.76（1H,s）， 実施例47 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（3,4−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−［４−（3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）チアゾール−２−イル］チオメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート・ナトリウム塩（シン異性体）
の製造 ベンズヒドリル ３−ヨードメチル−７β−｛２−
［3,4−ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジル
オキシイミノ］−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド｝−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）1.0g（0.82mmol）と４−
（3,4−ジヒドロキシフェニル）−２−メルカプトチア
ゾール0.3g（1.3mmol）を用いて実施例１と同様の操作
を行い標記化合物285mg（収率45.9％）を得る。
MP:160℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.55（2H,m）,4.52（2H,m）,5.00
（1H,d,J＝5Hz）,5.04（2H,br s）,5.60（1H,m）,6.7
（1H,s）,6.75（3H,m）,7.18（1H,br d,J＝8Hz）,7.36
（2H,m）,7.59（1H,s）,9.32（1H,br d,J＝8Hz） 実施例48 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−エトキシイミノアセトアミド］−３−［４−（3,4
−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル］チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ナトリ
ウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ７β−［２−エトキシイミノ−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）516mg（0.547ミリモル）と４
−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−２−メルカプトチ
アゾール123mg（0.507ミリモル）を用い、実施例１と同
様の操作を行いODS逆相カラムクロマトグラフィー（LC
−Sorb RP−18,ケムコ社）において30％メタノールにて
溶出し、目的物を含む溶出画分を減圧下に濃縮、凍結乾
燥して標記化合物133mg（収率34.9％）を得る。
MP:200℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:1.12（3H,t,J＝7Hz）,3.60（2H,
m）,4.08（2H,q,J＝7Hz）,4.30（1H,br d,J＝12Hz）,4.
53（1H,br d,J＝12Hz）,4.98（1H,d,J＝5Hz）,5.58（1
H,dd,J＝５及び8Hz）,6.68（1H,S）,6.75（1H,d,J＝9H
z）,7.12（1H,dd,J＝２及び9Hz）,7.32（1H,d,J＝2H
z）,7.57（1H,s）,9.42（1H,br d,J＝8Hz） 実施例49 ３−［４−（3,4ジアセトキシフェニル）チアゾール
−２−イル］チオメチル−７β−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミ
ド］−３−セフェム−４−カルボキシレート・ナトリウ
ム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ７β−［２−エトキシイミノ−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレー（シン異性体）10.6g（11.2ミリモル）、４−
（3,4−ジヒドロキシフェニル）−２−メルカプトチア
ゾール3.5g（15.5ミリモル）、無水酢酸10.6mg（0.11ミ
リモル）及びピリジン9.1ml（0.11ミリモル）を用い、
実施例４と同様の操作を行い、ODS逆相カラムクロマイ
トグラフィー（LC−Sorb RP−18,ケムコ社）において30
％メタノールにて溶出し、目的物を含む溶出画分を減圧
下に濃縮、凍結乾燥して標記化合物2.83g（収率33.9
％）を得る。
MP:190℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:1.21（3H,t,J＝7Hz）,2.30（6H,
s）,3.30〜3.80（2H,m）,4.10（2H,q,J＝7Hz）,4.40（1
H,br d,J＝12Hz）,4.64（1H,br d,J＝12Hz）,5.01（1H,
d,J＝5Hz）,5.60（1H,dd,J＝５及び8Hz）,6.70（1H,
S）,7.18（2H,dr s）,7.32（1H,d,J＝9Hz）7.80（1H,
s）,7.82（1H,d,J＝9Hz）,8.02（1H,s）,9.45（1H,br
d,J＝8Hz） 実施例50 トリナトリウム７β−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１−カルボキシレート−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［４−カルボ
キシレート−５−（3,4−ジヒドロキシフェニル）チア
ゾール−２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）の製造 （Ａ）ベンズヒドリル ７β−［２−（１−ベンズヒド
リルオキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）11.9g（11ミリモル）を
N,N−ジメチルホルムアミド90mlに溶解し、ヨウ化ナト
リウム8.3g（55ミリモル）を加え、室温で１時間攪拌す
る。反応溶液に４−カルボキシ−５−（3,4−ジヒドロ
キシフェニル）−２−メルカプトチアゾール3.0g（11.1
ミリモル）及びトリエチルアミン1.55ml（11.1ミリモ
ル）を加え、同温度で45分間攪拌する。減圧下に溶媒を
留去し、残渣に酢酸エチル500ml及び水150mlを加え、2N
塩酸でpH1.5とする。有機層を５％チオ硫酸ナトリウム
水溶液150ml及び飽和食塩水150mlで洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−30
0、２％メタノール・クロロホルムで溶出）に付し、ベ
ンズヒドリル ７β−［２−（１−ベンズヒドリルオキ
シカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−［４−カルボキシ−５−（3,4−ジヒドロキ
シフェニル）チアゾール−２−イル］チオメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）12.2g
（収率84％）を得る。
NMR（DMSO−d6）δ:1.52（6H,s）3.75（2H,br s）,4.
25（2H,ABq）,5.21（1H,d,J＝4.5Hz）,5.80（1H,dd,J＝
4.5及び9Hz）,6.67（1H,s）,6.75（1H,s）,6.77（2H,
s）,6.90（1H,s）,6.93（1H,s）,7.3（35H,s）,8.77（1
H,br s）,9.15（1H,br s）,9.33（1H,br s）,9.38（1H,
d,J＝9Hz） （Ｂ）上記反応（Ａ）で得た化合物12,1g（9.22ミリモ
ル）を塩化メチレン50ml及びアニソール10mlに溶解し、
氷冷下にトリフルオロ酢酸50mlを25分間で滴下し、室温
で２時間攪拌する。反応溶液を減圧下に濃縮し、油状残
渣にジイソプロピルエーテル200ml加え、不溶物を濾取
する。この不溶物をギ酸36.3mlに溶解、次いで濃塩酸8.
1mlを加え、室温で１時間攪拌した後、ジイソプロピル
エーテル500ml中に加え、15分間攪拌する。沈殿物を濾
取し、ジイソプロピルエーテル50mlで洗浄、減圧下に乾
燥して粉末状の標記化合物の塩酸塩6.23g（収率87％）
を得る。
NMR（DMSO−d6）δ:1.53（6H,s）,3.75（2H,ABq）,4,
34（2H,ABq）,5.22（1H,d,J＝4.5Hz）,5.87（1H,dd,J＝
4.5及び9Hz）,6.77（2H,s）,6.90（1H,s）,7.00（1H,
s）,8.20（5H,bs）,9.62（1H,d,J＝9Hz） （Ｃ）上記反応（Ｂ）で得た塩酸塩6.0g（7.76ミリモ
ル）を水80mlに懸濁し、氷冷下に飽和重曹水でpH7と
し、不溶物を濾去する。濾液を逆相カラムクロマトグラ
フィー（LC−Sorb RP−18,ケムコ社360ml,水で溶出）に
付し、目的物を含む画分を濃縮、凍結乾燥して、標記化
合物3.94g（収率61％）を得る。
MP:260℃（分解） NMR（D2Ｏ）δ:1.50（6H,s）,3.60（2H,ABq）,4.19
（2H,ABq）,5.17（1H,d,J＝4.5Hz）,5.77（1H,d,J＝4.5
Hz）,6.91（2H,s）,6.97（1H,s）,6.99（1H,s） 実施例51 トリナトリウム ７β｛２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（α−カルボキシレートベンジル）オ
キシイミノ］アセトアミド｝−３−［４−カルボキシレ
ート−５−（3,4−ジヒドロキシフェニル）チアゾール
−２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（ジアステレオマーＡ及びB;シン異性体）の製
造 ベンズヒドリル ７β｛［２−（α−ベンズヒドリル
オキシカルボニルベンジル）オキシイミノ］−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド｝−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）1.58g（1.4ミリモル）、ヨウ化
ナトリウム1.05g（７ミリモル）、４−カルボキシ−５
−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−２−メルカプトチ
アゾール 414mg（1.57ミリモル）及びトリエチルアミ
ン0.215ml（1.54ミリモル）を用いて、実施例50の方法
と同様に処理して、標記化合物のジアステレオマーＡを
240mg（収率21.1％）及びジアステレオマーＢを210mg
（収率18.6％）を得る。
ジアステレオマーＡ MP:270℃（分解） NMR（D2Ｏ）δ:3.31（2H,ABq）,4.12（2H,ABq）,5.02
（1H,d,J＝4.5Hz）,5.54（1H,5）,5.66（1H,d,J＝4.5H
z）,6.90（2H,s）,6.99（2H,s）,7.38（5H,m） ジアステレオマーＢ MP:270℃（分解） NMR（D2Ｏ）δ:3.27（2H,ABq）,4.13（2H,ABq）,4.99
（1H,d,J＝4.5Hz）,5.54（1H,s）,5.62（1H,d,J＝4.5H
z）,6.90（2H,s）,6.97（2H,s）,7.38（5H,m） 実施例52 ジナトリウム ７β−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−［４−カルボキシレート−５−（3,4−ジヒドロキシ
フェニル）チアゾール−２−イル］チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ３クロロメチル−７β−［２−メト
キシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）1.26g（1.5ミリモル）、ヨウ化
ナトリウム1.12g（7.5ミリモル）、４−カルボキシ−５
−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−２−メルカプトチ
アゾール 444mg（1.65ミリモル）及びトリエチルアミ
ン0.23ml（1.65ミリモル）を用いて、実施例50の方法と
同様に処理して得られる塩酸塩を飽和重曹水で中和し、
逆相カラムクロマトグラフィー（LC−Sorb RP−18,ケム
コ社,180ml,5％メタノール水溶液で溶出）に付し、標記
化合物320mg（収率20.6％）を得る。
MP:220〜230℃（分解） NMR（D2Ｏ）δ:3.57（2H,ABq）,3.97（3H,s）,4.17
（2H,ABq）,5.13（1H,d,J＝4.5Hz）,5.73（1H,d,J＝4.5
Hz）,6.88（2H,s）,6.98（2H,s） 実施例53 ジナトリウム ７β−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３
−［４−カルボキシレート−５−（3,4−ジヒドロキシ
フェニル）チアゾール−２−イル］チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ７β−［２−エトキシイミノ−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）1.42g（1.5ミリモル）、４−
カルボキシ−５−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−２
−メルカプトチアゾール444mg（1.65ミリモル）及びト
リエチルアミン0.23ml（1.65ミリモル）を用いて、実施
例50の方法と同様に処理して得られる塩酸塩を飽和重曹
水で中和し、逆相カラムクロマトグラフィー（LC−Sorb
RP−18,180ml,5％メタノール水溶液で溶出）に付し、
標記化合物320mg（収率36.2％）を得る。
MP:270℃（分解） NMR（D2Ｏ）δ:1.28（3H,t,J＝7Hz）,3.58（2H,ABq）
4.11（2H,ABq）,4.25（2H,q,J＝7Hz）,5.13（1H,d,J＝
4.5Hz）,5.72（1H,d,J＝4.5Hz）,6.85（2H,s）,6.95（2
H,s） 実施例54 ジナトリウム ７β−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセト
アミド］−３−［４−カルボキシレート−５−（3,4−
ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル］チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性
体）の製造 ベンズヒドリル ３−クロロメチル−７β−［２−シ
クロペンチルオキシイミノ−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム
−４−カルボキシレート890mg（１ミリモル）、ヨウ化
ナトリウム750mg（５ミリモル）、４−カルボキシ−５
−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−２−メルカプトチ
アゾール300mg（1.1ミリモル）及びトリエチルアミン0.
15ml（1.1ミリモル）を用いて、実施例50の方法と同様
に処理して得られる塩酸塩を飽和重曹水で中和し、逆相
カラムクロマトグラフィー（LC−Sorb RP−18,ケムコ
社,180ml,5％メタノール水溶液で溶出）に付し、標記化
合物150mg（収率21.5％）を得る。
MP:165〜170℃（分解） NMR（D2Ｏ）δ:1.4〜2.0（8H,m）,3.55（2H,ABq）,4.
16（2H,ABq）,4.80（1H,br s）,5.14（1H,d,J＝4.5H
z）,5.72（1H,d,J＝4,5Hz）,6.86（2H,s）,6.92（1H,
s）,6.96（1H,s） 実施例55 ジナトリウム ７β−［２−アリルオキシイミノ−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−［４−カルボキシレート−５−（3,4−ジヒドロ
キシフェニル）チアゾール−２−イル］チオメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）の製
造 ベンズヒドリル ７β−［２−アリルオキシイミノ−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）1.30g（1.5ミリモル）、
ヨウ化ナトリウム1.13g（7.5ミリモル）、４−カルボキ
シ−５−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−２−メルカ
プトチアゾール444mg（1.65ミリモル）及びトリエチル
アミン0.23ml（1.65ミリモル）を用いて、実施例50の方
法と同様に処理して得られる塩酸塩を飽和重曹水で中和
し逆相カラムクロマトグラフィー（LC−Sorb RP−18,ケ
ムコ社,180ml,5％メタノール水溶液で溶出）に付し、標
記化合物160mg（収率14.5％）を得る。
MP:270℃ NMR（D2Ｏ）δ:3.57（2H,ABq）,4.07（2H,ABq）,5.17
（1H,d,J＝4.5Hz）,5.1〜5.5（5H,m）,5.76（1H,d,J＝
4.5Hz）,6.90（1H,s）,7.00（1H,s） 実施例56 ジナトリウム ７β−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−プロパルギルオキシイミノアセトア
ミド］−３−［４−カルボキシレート−５−（3,4−ジ
ヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル］チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性
体）の製造 ベンズヒドリル ３−クロロメチル−７β−［２−プ
ロパルギルオキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−
４−カルボキシレート（シン異性体）1.30g（1.5ミリモ
ル）、ヨウ化ナトリウム1.13g（7.5ミリモル）、４−カ
ルボキシ−５−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−２−
メルカプトチアゾール444mg（1.65ミリモル）及びトリ
エチルアミン0.23ml（1.65ミリモル）を用いて、実施例
50の方法と同様に処理して得られる塩酸塩を飽和重曹水
で中和し、逆相カラムクロマトグラフィー（LC−Sorb R
P−18,ケムコ社,180ml,5％メタノール水溶液で溶出）に
付し、標記化合物410mg（収率40.0％）を得る。
MP:270℃ NMR（D2Ｏ）δ:2.97（1H,br s）,3.55（2H,ABq）,4.1
7（2H,ABq）,4.81（2H,s）,5.16（1H,d,J＝4.5Hz）,5.7
4（1H,d,J＝4.5Hz）,6.88（2H,s）,6.98（1H,s）,7.03
（1H,s） 実施例57 ジナトリウム ７β−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−ベンジルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−［４−カルボキシレート−５−（3,4−ジヒ
ドロキシフェニル）チアゾール−２−イル］チオメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）
の製造 ベンズヒドリル ７β−［２−ベンジルオキシイミノ
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド］−３−クロロメチル−セフェム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）1.37g（1.5ミリモル）、ヨ
ウ化ナトリウム1.13g（7.5ミリモル）、４−カルボキシ
−５−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−２−メルカプ
トチアゾール444mg（1.65ミリモル）及びトリエチルア
ミン0.23ml（1.65ミリモル）を用いて実施例50の方法と
同様の処理により得られる塩酸塩を飽和重曹水で中和
し、逆相カラムクロマトグラフィー（LC−Sorb RP−18,
ケムコ社,180ml,5％メタノール水溶液で溶出）に付し、
標記化合物140mg（収率10.2％）を得る。
MP:270℃ NMR（D2O/DMSO−d6）δ:3.34（2H,ABq）,4.13（2H,AB
q）,5.03（1H,d,J＝4.5Hz）,5.19（2H,s）,5.67（1H,d,
J＝4.5Hz）,5.86（2H,s）,5.92（2H,s）,5.99（1H,s）,
7.35（5H,m） 実施例58 ジナトリウム ７β−［２−（２−（アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシ イミノアセトアミド］−
４−［４−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−５−カル
ボキシレートメチルチアゾール−２−イル］チオメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）
の製造 ベンズヒドリル ３−ヨードメチル−７β−［２−メ
トキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）524mg（0.56ミリモル）と参
考例37で得た４−（3,4−ジアセトキシフェニル）−５
−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチル−２−メルカ
プトチアゾール300mg（0.56ミリモル）を用いて、実施
例１と同様の操作により得られるトリフルオロ酢酸塩を
飽和重曹水に溶かし、酢酸エチルで洗浄する。水層を逆
相カラムクロマトグラフィー（LC−Sorb RP−18,ケムコ
社）に付し、10％メタノール水溶液で溶出し、目的物を
含む溶出画分を濃縮、凍結乾燥して標記化合物86mg（収
率21.1％）を得る。
MP:185〜190℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.52（4H,m）,3.82（3H,s）,4.26
（1H,d,J＝12Hz）,4.55（1H,d,J＝12Hz ）,5.00（1H,
d,J＝5.0Hz）,5.62（1H,d,J＝5.OHz）,6.76（1H,s）,6.
78（1H,d,J＝20Hz）,6.98（1H,dd,J＝3.0及び20Hz）,7.
24（1H,d,J＝3.0Hz） 実施例59 トリナトリウム ７β−［２−（２−（アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（１−カルボキシレート−１−
メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［４−
（3,4−ジヒドロキシフェニル）−５−カルボキシレー
トメチルチアゾール−２−イル］チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート（Ｉ）及びトリナトリウム
７β−［２−（２−（アミノチアゾール−４−イル）
−２−（１−カルボキシレート−１−メチルエトキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−［４−（3,4−ジアセトキ
シフェニル）−５−カルボキシレートメチルチアゾール
−２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（II）の製造（シン異性体） （Ａ）ベンズヒドリル ７β−［２−（１−ベンズヒド
リルオキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）1.0g（0.85ミリモル）を
N,N−ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、４−（3,4−
ジアセトキシフェニル）−５−ベンズヒドリルオキシカ
ルボニルメチル−２−メルカプトチアゾール0.45g（0.8
4ミリモル）を加え、室温にて１時間攪拌する。減圧下
に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ワコーゲル Ｃ−300,酢酸エチル：ヘキサン＝
1:3）で精製し、目的物を含む溶出画分を濃縮して、ベ
ンズヒドリル３−［４−（3,4−ジアセトキシフェニ
ル）−５−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチルチア
ゾール−２−イル］チオメチル−７β−［２−（１−ベ
ンズヒドリルオキシカルボニル−１−メチルエトキシイ
ミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート（シン異性体）692mg（収率51％）を泡状物として
得る。
NMR（DMSO−d6）δ:1.52（6H,br s）,2.30（6H s）3.
78（2H,m）,4.10〜4.40（4H,m）,5.25（1H,d,J＝5.0H
z）,5.90（1H,m）,6.70〜7.80（49H,m）,8.90（1H,br
s）,9.48（1H,br d,J＝8.0Hz） （Ｂ）上記反応（Ａ）で得た化合物692mg（0.44ミリモ
ル）を塩化メチレン3.0mlとアニソール0.7mlに溶かし、
氷冷下にトリフルオロ酢酸3.0mlを加え、１時間攪拌す
る。減圧下に溶媒を留去し、残渣にエーテルを加え、沈
殿物を濾取する。この沈殿物を水に懸濁し、飽和重曹水
でpH6.5に調整した後、逆相カラムクロマトグラフィー
（LC−Sorb RP−18、ケムコ社）に付し、水で溶出する
ことにより目的物を含む溶出画分を集め、凍結乾燥して
標記化合物（Ｉ）136mg（収率38％）を得る。更に５％
メタノール水溶液で溶出することにより標記化合物（I
I）89mg（収率22％）を得る。
標記化合物（Ｉ） MP:175〜180℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:1.40（3H,br s）,1.46（3H s）,
4.20（1H,d,J＝12Hz）,4.54（1H,d,J＝12Hz）5.02（1H,
d,J＝5.0Hz）,5.68（1H,m）,6.76（1H,s）,6.80（1H,d,
J＝7.0Hz）,6.96（1H,br d,J＝7.0Hz）,7.13（1H,br
s） 標記化合物（II） MP:195〜200℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:1.40（3H,br s）,1.45（3H,br
s）,2.28（H,s）,4.18（1H,m）,4.70（1H,m）,5.00（1
H,m）,6.70（1H,s）,7.10〜7.70（3H,m） 実施例60 トリナトリウムム ７β−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（１−カルボキシレート−１−
シクロプロポキシイミノ）アセトアミド］−３−［４−
（3,4−ジヒドロキシフェニル）−５−カルボキシレー
トメチルチアゾ−ル−２−イル］チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート（Ｉ）及び３−［４−（3,
4−ジアセトキシフェニル）−５−カルボキシレートメ
チルチアゾール−２−イル］チオメチル−７β−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−カル
ボキシレート−１−シクロプロポキシイミノ）アセトア
ミド］−３−セフェム−４−カルボキシレレート（II）
の製造（シン異性体） ベンズヒドリル ７β−［２−（１−tert−ブトキシ
カルボニル−１−シクロプロポキシイミノ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−ヨードメチル−セフェム−４−カルボキシレ
ート（シン異性体）1.0g（0.96ミリモル）と４−（3,4
−ジアセトキシフェニル）−５−ベンズヒドリルオキシ
カルボニルメチル−２−メルカプトチアゾール0.51g
（0.96ミリモル）を用いて、実施例59と同様の操作によ
り得られるトリフルオロ酢酸塩を水に懸濁し、飽和重曹
水でpH6.5に調整した後、逆相カラムクロマトグラフィ
ー（LC−Sorb RP−18,ケムコ社）に付し、水で溶出する
ことにより目的物を含む溶出画分を集め、凍結乾燥して
標記化合物（Ｉ）61mg（収率7.8％）を得、更に５％メ
タノール水溶液で溶出することにより標記化合物（II）
173mg（収率20％）を得る。
標記化合物（Ｉ） MP:165〜170℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:1.05（2H,m）,1.16（2H,m）,5.00
（1H,m）,6.80（1H,s） 標記化合物（II） MP:165〜170℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:1.06（2H,m）,1.22（2H,m）,2.28
（6H,s）,4.20（1H,m）,4.60（1H,m）,4.98（1H,d,J＝
5.0Hz）,5.55（1H,d,J＝5.0Hz）,6.80（1H,s）,7.25（1
H,d,J＝9.0Hz）,7.55（1H,br s）,7.58（1H,m） 実施例61 トリナトリウム ３−［４−（3,4−ジアセトキシフ
ェニル）−５−カルボキシレートメチルチアゾール−２
−イル］チオメチル−７β−｛２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−［（α−カルボキシレートベン
ジル）オキシイミノ］アセトアミド｝−３−セフェム−
４−カルボキシレート（ジアステレオマーＡ及びＢの製
造（シン異性体） ベンズヒドリル ７β−｛［２−（α−ベンズヒドリ
ルオキシカルボニルベンジル）オキシイミノ］−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド｝−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）1.0g（0.82ミリモル）と４−
（3,4−ジアセトキシフェニル）−５−ベンズヒドリル
オキシカルボニルメチル−２−メルカプトチアゾール0.
44g（0.82ミリモル）を用いて、実施例59と同様の操作
により得られるトリフルオロ酢酸塩を水に懸濁し、飽和
重曹水でpH6.5に調整した後、逆相カラムクロマトグラ
フィー（LC−Sorb RP−18,ケムコ社）に付し、５％メタ
ノール水溶液で溶出し、ジアステレオマーＡ及びＢを分
離し、それぞれの溶出画分を集め、濃縮、凍結乾燥して
標記化合物ジアステレオマーＡを103mg（収率13％）及
びジアステレオマーＢを164mg（収率21％）を得る。
高速液体クロマトグラフィー分析 カラム:ODS（YMC−Pack AM−312）６×150mm 移動相:60％ MeOH−0.01M リン酸緩衝液（pH3.0） 流速 :1.0ml/min 検出 :UV254nm ジアステレオマーA:12min ジアステレオマーB:13min ジアステレオマーＡ MP:185〜190℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:2.28（6H,s）,4.15（1H,m）,4.65
（1H,m）,5.00（1H,d,J＝5.0Hz）,5.30（1H,s）,5.70
（1H,m）,6.76（1H,s）,7.00〜7.70（8H,m） ジアステレオマーＢ MP:185〜190℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:2.28（6H,s）,4.10〜4.80（2H,
m）,5.00（1H,H）,5.38（2H,m）,6.88（1H,s）,7.00〜
7.70（8H,m） 実施例62 ナトリウム ７β−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［５−（3,4−ジヒドロキシフェニル）オキサゾール−
２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ３−ヨードメチル−７β−［２−メ
トキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）1.0g（1.10ミリモル）と参考
例33で得た５−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−２−
メルカプトオキサゾール0.260g（1.2ミリモル）を用い
て、実施例１と同様の操作により得られるトリフルオロ
酢酸塩を水に懸濁し、飽和重曹水でpH6.5に調整した
後、不溶物を濾去する。この濾液を逆相カラムクロマト
グラフィー（LC−Sorb RP−18,ケムコ社）に付し、目的
物を含む溶出画分（20％メタノール水溶液で溶出）を集
め、濃縮、凍結乾燥して標記化合物180mg（収率26.6
％）を得る。
MP:185℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.20〜3.60（2H,m）,3.83（3H,
s）,4.33（2H,br s）,5.00（1H,d,J＝4.5Hz）,5.60（1
H,d,J＝4.5Hz）,6.77（1H,s）,6.80〜7.15（3H,m）,7.3
5（1H,s） 実施例63 ナトリウム ７β−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−
［５−（3,4−ジヒドロキシフェニル）オキサゾール−
２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル 7B−［２−エトキシイミノ−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）1.0g（1.06ミリモル）と５−
（3,4−ジヒドロキシフェニル）−２−メルカプトオキ
サゾール0.260g（1.2ミリモル）を用いて、実施例１と
同様の操作により得られるトリフルオロ酢酸塩を水に懸
濁し、飽和重曹水でpH6.5に調整した後、不溶物を濾去
する。この濾液を逆相カラムクロマトグラフィー（LC−
Sorb RP−18,ケムコ社）に付し、目的物を含む溶出画分
（20％メタノール水溶液で溶出）を集め、濃縮、凍結乾
燥して、標記化合物70mg（収率10.2％））を得る。
MP:185℃（分解） NMR（DMSO−d6／D2Ｏ）δ:1.23（3H,t,J＝6.0Hz）,3.
52〜3.70（2H,m）,4.13（2H,q,J＝6.0Hz）,4.33（2H,Br
s）,5.00（1H,d,J＝4.5Hz）,5.62（1H,d,J＝4.5Hz）,
6.75（1H,s）,6.80〜7.10（3H,m）,7.35（1H,s） 実施例64 ジナトリウム ７β−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１−カルボキシレート−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［５−（3,4
−ジヒドロキシフェニル）オキサゾール−２−イル］チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート（シン
異性体）の製造 ベンズヒドリル ７β−［２−（１−ベンズヒドリル
オキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）1.0g（0.86ミリモル）と５−
（3,4−ジヒドロキシフェニル）−２−メルカプトオキ
サゾール0.215g（1.0ミリモル）を用いて、実施例１と
同様の操作により得られるトリフルオロ酢酸塩を水に懸
濁し、飽和重曹水でpH6.5に調整した後、不溶物を濾去
する。この濾液を逆相カラムクロマトグラフィー（LC−
Sorb RP−18,ケムコ社）に付し、目的物を含む溶出画分
（7.5％メタノール水溶液で溶出）を集め、濃縮、凍結
乾燥して、標記化合物100mg（収率16.3％））を得る。
MP:180℃（分解） NMR（DMSO−d6／D2Ｏ）δ:1.42（3H,s）,1.47（3H,
s）3.00〜3.70（2H,m）,4,30（2H,m）,5.20（1H,d,J＝
4.5Hz）,5.65（1H,d,J＝4.5Hz）,6.75（1H,s）,6.80〜
7.15（3H,m）,7.33（1H,s） 実施例65 ジナトリウム ７β−｛２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−［（α−カルボキシレート−3,4−
ジヒドロキシベンジル）オキシイミノ］アセトアミド｝
−３−［５−（3,4−ジヒドロキシフェニル）オキサゾ
ール−２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）の製造 （Ａ）ベンズヒドリル ７β−｛２−［［α−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニル−3,4−ジ（２−メトキシエト
キシメトキシ）ベンジル］オキシイミノ］−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート（シン異性体）1.0g（0.75ミリモル）をN,N−ジメ
チルホルムアミド10mlに溶解し、ヨウ化ナトリウム124m
g（0.83ミリモル）を加え、室温で30分間攪拌する。反
応溶液に５−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−２−メ
ルカプトオキサゾール0.185g（0.88ミリモル）を加え、
室温にて３時間攪拌する。反応溶液に酢酸エチルを加
え、水及び飽和食塩水の順に洗浄、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾液を減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ワコーゲル Ｃ−300,クロ
ロホルム：メタノール＝98:2）で精製し、目的物を含む
溶出画分を減圧下に濃縮し、ベンズヒドリル ７β−
｛２−［［α−ベンズヒドリルオキシカルボニル−3,4
−ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジル］オキ
シイミノ］−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド｝−３−［５−（3,4−ジヒドロ
キシフェニル）オキサゾール−２−イル］チオメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）0.
80g（収率71％）を得る。
NMR（DMSO−d6）δ:3.17（3H,s）,3.20（3H,s）， 3.25〜3.50（6H,m）,3.60〜3.85（4H,m）， 3.95〜4.50（2H,m）,5.05〜5.35（3H,m）， 5.65〜5.90（2H,m）,6.70〜7.70（45H,m）， 8.85（1H,m）,9.15（1H,br s） （Ｂ）上記反応（Ａ）で得た化合物0.80g（0.53ミリモ
ル）を塩化メチレン8mgとアニソール0.8mlに溶かし、０
℃でトリフルオロ酢酸11mlを加え、同温度で2.5時間攪
拌する。反応液を減圧下に濃縮し、残渣にエーテルを加
え、沈殿物を濾取する。この沈殿物を水に懸濁し、飽和
重曹水でpH6.5に調整した後、不溶物を濾去する。この
濾液を逆相カラムクロマトグラフィー（LC−Sorb RP−1
8,ケムコ社）に付し、目的物を含む溶出画分（３％メタ
ノール水溶液で溶出）を集め、濃縮、凍結乾燥して、標
記化合物70mg（収率16.5％））を得る。
MP:180℃（分解） NMR（DMSO−d6／D2Ｏ）δ:3.25〜3.50（2H,m）,4.10
〜4.40（2H,m）,5.03（1H,m）,5.15（1H,m）,5.63（1H,
m）,6.65〜7.15（7H,m）,7.32（1H,s） 実施例66 ジナトリウム ７β−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１−カルボキシレート−１−シク
ロプロポキシイミノ）アセトアミド］−３−［５−（3,
4−ジヒドロキシフェニル）オキサゾール−２−イル］
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート（シ
ン異性体）の製造 ベンズヒドリル ７β−［２−（１−tert−ブトキシ
カルボニル−１−シクロプロポキシイミノ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）0.65g（0.68ミリモル）、ヨウ
化ナトリウム122mg（0.81ミリモル）及び５−（3,4−ジ
ヒドロキシフェニル）−２−メルカプトオキサゾール0.
142g（0.68ミリモル）を用いて、実施例67と同様の操作
により得られるトリフルオロ酢酸塩を水に懸濁し、飽和
重曹水でpH6.5に調整した後、不溶物を濾去する。この
濾液を逆相カラムクロマトグラフィー（LC−Sorb RP−1
8,ケムコ社）に付し、目的物を含む溶出画分（３％メタ
ノール水溶液で溶出）を集め、濃縮、凍結乾燥して、標
記化合物22mg（収率2.3％）を得る。
MP:170℃（分解） NMR（DMSO−d6／D2Ｏ）δ:0.80〜1.40（4H,m）,3.30
〜3.70（2H,m）,4.30（2H,br s）,5.02（1H,d,J＝4.5H
z）,5.60（1H,d,J＝4.5Hz）,6.70〜7.15（4H,m）,7.33
（1H,s） 実施例67 ジナトリウム ３−［５−（3,4−ジアセトキシフェ
ニル）オキサゾール−２−イル］チオメチル−７β−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−エト
キシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ７β−［２−エトキシイミノ−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）0.45g（0.48ミリモル）、５
−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−２−メルカプトオ
キサゾール0.1g（0.48ミリモル）、無水酢酸1.0ml（1.0
6ミリモル）及びピリジン0.86ml（1.06ミリモル）を用
いて、実施例26と同様の操作により得られるトリフルオ
ロ酢酸塩を水に懸濁し、飽和重曹水でpH6.5に調整した
後、不溶物を濾去する。この濾液を逆相カラムクロマト
グラフィー（LC−Sorb RP−18,ケムコ社）に付し、目的
物を含む溶出画分（40％メタノール水溶液で溶出）を集
め、濃縮、凍結乾燥して、標記化合物23mg（収率6.6
％）を得る。
MP:190℃（分解） NMR（DMSO−d6／D2Ｏ）δ:1.20（3H,t,J＝6.0Hz）,2.
30（6H,s）,3.35〜3.65（2H,m）,4.13（2H,q,J＝6.0H
z）,4.35（2H,br s）,5.02（1H,d,J＝4.5Hz）,5.62（1
H,d,J＝4.5Hz）,6.74（1H,s）,7.30〜7.70（4H,m） 実施例68 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（5,6−ジヒ
ドロキシベンゾイミダゾール−２−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート・ナトリウム塩
（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ３−ヨードメチル−７β−［２−メ
トキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）0.93g（1.0ミリモル）と２−
メルカプト−5,6−ジ（２−メトキシエトキシメトキ
シ）ベンゾイミダゾール357mg（1.0ミリモル）を用い
て、実施例１と同様の操作を行い得られるトリフルオロ
酢酸を水に懸濁し、飽和重曹水でpH6.5に調整した後、
不溶物を濾去する。この濾液をODSカラムクロマトグラ
フィー（LC−Sorb RP−18,ケムコ社）に付し、30％メタ
ノール水溶液で溶出し、濃縮、凍結乾燥して、標記化合
物196mg（収率33.8％）を得る。
MP:170℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.60〜3.90（2H,m）,3.85（3H,
s）,4.30（2H,br s）,5.15（1H,d,J＝6Hz）,5.75（1H,
m）,6.74（1H,s）,6.96（2H,s）,9.56（1H,br d,J＝8H
z） 実施例69 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（5,6−ジヒ
ドロキシ−２−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸・トリフル
オロ酢酸塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ３−ヨードメチル−７β−［２−メ
トキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）168mg（0.18ミリモル）と２
−メルカプト−5,6−ジ（２−メトキシエトキシメトキ
シ）−２−メチルベンゾイミダゾール67mg（0.18ミリモ
ル）を用いて、実施例32と同様の操作を行い、標記化合
物74mgを得る。
MP:180℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.60（2H,m）,3.80（3H,s）,3.88
（3H,s）,4.22（2H,m）,5.15（1H,d,J＝5Hz）,5.78（1
H,m）,6.78（1H,s）,7.02（2H,s） 実施例70 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−イソプロポキシイミノアセトアミド］−３−（5,6
−ジヒドロキシベンゾイミダゾール−２−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ナトリウ
ム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ３−ヨードメチル−７β−［２−イ
ソプロポキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−
カルボキシレート（シン異性体）0.87g（0.91ミリモ
ル）と２−メルカプト−5,6−ジ（２−メトキシエトキ
シメトキシ）ベンゾイミダゾール357mg（1.0ミリモル）
を用いて、実施例１と同様の操作を行い得られるトリフ
ルオロ酢酸を水に懸濁し、飽和重曹水でpH6.5に調整し
た後、不溶物濾去する。濾液をODSカラムクロマトグラ
フィー（LC−Sorb RP−18,ケムコ社）に付し、溶出画分
（30％メタノール水溶液で溶出）を減圧下に濃縮、凍結
乾燥して、標記化合物99mg（収率25％）を得る。
MP:150℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:1.17（6H,d,J＝6Hz）,3.70（2H,
m）,4.28（1H,m）,4.40〜5.30（2H,m）,5.05（1H,d,J＝
6Hz）,5.60（1H,m）,6.61（1H,s）,6.70（2H,br s）,9.
38（1H,m）， 実施例71 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−アリルオキシイミノアセトアミド］−３−（5,6−
ジヒドロキシベンゾイミダゾール−２−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ナトリウム
塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ３−ヨードメチル−７β−［２−ア
リルオキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）0.89g（0.93ミリモル）
と２−メルカプト−5,6−ジ（２−メトキシエトキシメ
トキシ）ベンゾイミダゾール333mg（0.93ミリモル）を
用いて、実施例１と同様の操作により、標記化合物140m
g（収率25.8％）を得る。
MP:165℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.70（2H,m）,4.53（2H,br d,J＝
4Hz）,4.70〜5.10（2H,m）,5.00〜5.50（3H,m）,5.60
（1H,m）,5.70〜6.10（1H,m）,6.68（1H,s）,6.72（2H,
br s）,7.15（2H,br s）,9.38（1H,br d） 実施例72 ７β−｛２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−［２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ］アセ
トアミド｝−３−（5,6−ジヒドロキシベンゾイミダゾ
ール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸・トリフルオロ酢酸塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ３−ヨードメチル−７β−［２−
（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性
体）0.90g（0.90ミリモル）と２−メルカプト−5,6−ジ
（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンゾイミダゾール
350mg（0.98ミリモル）を用いて、実施例32と同様の操
作により、標記化合物155mg（収率26.7％）を得る。
MP:200℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:2.10〜2.50（2H,m）,3.72（4H,
m）,4.30（2H,br s）,4.70（1H,m）,5.18（1H,m）,5.80
（1H,m）,6.80（1H,s）,6.98（2H,br s）,9.58（1H,m） 実施例73 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）ア
セトアミド｝−３−（5,6−ジヒドロキシベンゾイミダ
ゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸・トリフルオロ酢酸塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ７β−［２−（１−ベンズヒドリル
オキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）1.5g（1.37ミリモル）と２−
メルカプト−5,6−ジ（２−メトキシエトキシメトキ
シ）ベンゾイミダゾール0.59g（1.65ミリモル）を用い
て、実施例32と同様の操作により、標記化合物519mg
（収率61.5％）を得る。
MP:130℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:1.46（6H,br s）,3.75（2H,m）,
4.31（2H,m）,5.23（1H,d,J＝5Hz）,5.82（1H,m）,6.78
（1H,s）,6.99（2H,m）,9.45（1H,m） 実施例74 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（１−カルボキシ−１−シクロペンチルオキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（5,6−ジヒドロキシベンゾ
イミダゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート・ジナトリウム塩（シン異性体）
の製造 ベンズヒドリル ７β−［２−（１−ベンズヒドリル
オキシカルボニル−１−シクロペンチルオキシイミノ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート（シン異性体）1.1g（0.91ミリモル）
と２−メルカプト−5,6−ジ（２−メトキシエトキシメ
トキシ）ベンゾイミダゾール0.33g（0.91ミリモル）を
用いて、実施例１と同様の操作により、標記化合物77mg
（収率11.7％）を得る。
MP:175℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:1.62（4H,m）,2.08（4H,m）,3.70
（2H,m）,4.40〜4.90（2H,m）,5.04（1H,d,J＝5Hz）,5.
69（1H,m）,6.70（1H,s）,6.76（2H,br s） 実施例75 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（5,6−ジヒ
ドロキシベンゾオキサゾール−２−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート・ナトリウム塩
（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ７β−［２−メトキシイミノ−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）1.0g（1.07ミリモル）と２−
メルカプト−5,6−ジ（２−メトキシエトキシメトキ
シ）ベンゾオキサゾール380mg（1.06ミリモル）を用い
て、実施例１と同様の操作により、標記化合物106mg
（収率16.6％）を得る。
MP:180℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.72（2H,m）,3,80（3H,s）,4.35
（2H,m）,4.96（1H,d,J＝5Hz）,5.55（1H,m）,6.70（1
H,m）,6.92（1H,s）,7.00（1H,s）,7.22（2H,m）,9.43
（1H,br d,J＝8Hz） 実施例76 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（１−カルボキシレート−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（5,6−ジヒドロキシベンゾ
オキサゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボンキシレート・ジナトリウム塩（シン異性
体）の製造 ベンズヒドリル ７β−［２−（１−ベンズヒドリル
オキシカルボニル−１−メトキシエトキシ）イミノ−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）1.2g（1.03ミリモル）と２
−メルカプト−5,6−ジ（２−メトキシエトキシメトキ
シ）ベンゾオキサゾール0.37g（1.03ミリモル）を用い
て、実施例１と同様の操作を行い、ODSカラムクロマト
グラフィーにおいて30％メタノール水溶液溶出により、
標記化合物40mg（収率5.06％）を得る。
MP:185℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:1.42（6H,m）,3.70（2H,m）,4.00
〜4.60（2H,m）,5.06（1H,d,J＝5Hz）,5.75（1H,m）,6.
66（1H,m）,6.89（1H,s）,6.96（1H,s）,7.18（1H,br
s）,9.40（1H,m） 参考例 参考例１ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（５−フェニ
ル−1,3,4−オキサジアゾール−２−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩
（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ３−ヨードメチル−７β−［２−メ
トキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）1.0g（1.1mmol）と５−メル
カプト−２−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール0.19g
（1.1mmol）を用い、実施例１と同様の操作を行い、標
記化合物225mg（収率36.6％）を得る。
MP:150℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.75（2H,m）,4,30（1H,dr d,J＝
13Hz）,4.42（1H,br d,J＝13Hz）,5.18（1H,d,J＝5H
z）,5.78（1H,dd,J＝５及び8Hz）,6.86（1H,s）,7.27
（1H,m）,7.60（2H,m）， 7.96（2H,m）,9.70（1H,br d,J＝8Hz）。
参考例２ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［５−（４−
ヒドロキシフェニル）−1,3,4−オキサジアゾール−２
−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸・
トリフルオロ酢酸塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ３−ヨードメチル−７β−［２−メ
トキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）1.0g（1.1mmol）と５−（４
−ヒドロキシフェニル）−２−メルカプト−1,3,4−オ
キサジアゾール0.21g（1.1mmol）を用い、実施例１と同
様の操作を行い、標記化合物444mg（収率64.7％）を得
る。
MP:155℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.72（2H,m）,4.36（2H,m）， 5.20（1H,d,J＝5Hz）,5.80（1H,m）,6.87（1H,s）， 6.96（2H,d,J＝9Hz）,7.80（2H,d,J＝9Hz）， 9.72（1H,br d,J＝8Hz）。
参考例３ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（１−カルボキシレート−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［５−フェニル−1,3,4−オ
キサジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート・ジナトリウム塩（シン異性
体）の製造 ベンズヒドリル ７β−［２−（１−ベンズヒドリル
オキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）1.0g（0.85mmol）と２−メル
カプト−５−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール0.15g
（0.85mmol）を用い、実施例１と同様の操作を行い、標
記化合物195mg（収率17.8％）を得る。
MP:175℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:1.40（3H,br s）,1.46（3H,br
s）,3.60（2H,m）,4.42（2H,dr s）,5.02（5H,d,J＝5H
z）,5.68（1H,m）,6.71（1H,s）,7.18（1H,m）,7.60（2
H,m）,7.95（2H,m）。
参考例４ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（１−カルボキシレート−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［５−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−1,3,4−オキサジアゾール−２−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ジナトリ
ウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ７β−［２−（１−ベンズヒドリル
オキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）1.0g（0.85mmol）と５−（４
−ヒドロキシフェニル）−２−メルカプト−1,3,4−オ
キサジアゾール0.16g（0.85mmol）を用い、実施例１と
同様の操作を行い、標記化合物84mg（収率14％）を得
る。
MP:175℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:1.40（3H,br s）,1.46（3H,br
s）,3.50（2H,m）,4.38（2H,dr s）,5.00（1H,d,J＝5H
z）,5.68（1H,m）,6.71（1H,s）,6.88（2H,d,J＝9Hz）,
7.68（2H,d,J＝9Hz） 参考例５ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（５−フェニ
ル−1,3,4−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩
（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ３−ヨードメチル−７β−［２−メ
トキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）800mg（0.86mmol）及び２−
メカルカプト−５−フェニル−1,3,4−チアジアゾール1
67mg（0.86mmol）を用いて、実施例32同様の操作によ
り、標記化合物364mg（収率71.2％）を得る。
MP:165℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.80（2H,m）,3.90（3H,s）,4.32
（1H,d,J＝12Hz）,4.63（1H,d,J＝12Hz）,5.20（1H,d,J
＝5Hz）,5.82（1H,m）,6.86（1H,s）,7.60（3H,m）,7.9
5（2H,m）,9.72（1H,br d,J＝8Hz） 参考例６ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（１−カルボキシレート−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（５−フェニル−1,3,4−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート・ジナトリウム塩（シン異性体）
の製造 ベンズヒドリル ３−ヨードメチル−７β−［２−
（１−ベンズヒドリルオキシカルボニル−１−メチルエ
トキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）800mg（0.68mmol）及び２
−メルカプト−５−フェニル−1,3,4−チアジアゾール1
33mg（0.68mmol）を用いて、実施例１同様の操作によ
り、標記化合物171mg（収率35％）を得る。
MP:190℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:1.45（6H,br s）,3.80（2H,m）,
4.20〜4.80（2H,m）,5.06（1H,d,J＝5Hz）,5.70（1H,
m）,6.75（1H,s）,7.58（3H,m）,7.90（2H,m） 参考例７ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［５−（４−
ヒドロキシフェニル）−1,3,4−チアジアゾール−２−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸・ト
リフルオロ酢酸塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ３−ヨードメチル−７β−［２−メ
トキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）800mg（0.68mmol）及び５−
（４−ヒドロキシフェニル）−２−メルカプト−1,3,4
−チアジアゾール180mg（0.85mmol）を用いて、実施例3
2と同様の操作により、標記化合物276mg（収率53％）を
得る。
MP:180℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.78（2H,m）,3.92（3H,s）,4.30
（1H,d,J＝14Hz）,4.60（1H,d,J＝14Hz）,5.20（1H,d,J
＝5Hz）,5.80（1H,m）,6.88（1H,s）,6.92（2H,d,J＝9H
z）,7.75（2H,d,J＝9Hz） 参考例８ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（１−カルボキシレート−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［５−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−1,3,4−チアジアジアゾール−２−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ジナト
リウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ３−ヨードメチル−７β−［２−
（１−ベンズヒドリルオキシカルボニル−１−メチルエ
トキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）800mg（0.68mmol）及び５
−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メルカプト−1,3,
4−チアジアゾール200mg（0.95mmol）を用い、実施例１
と同様の操作により、標記化合物218mg（収率44％）を
得る。
MP:195℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.80（2H,m）,4.20〜4.90（2H,
m）,5.08（1H,d,J＝5Hz）,5.78（1H,m）,6.76（1H,s）,
6.96（1H,d,J＝9Hz）,7.7（2H,d,J＝9Hz） 参考例９ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（４−フェニ
ルチアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート・ナトリウム塩（シン異性体）の
製造 ベンズヒドリル ３−ヨードメチル−７β−［２−メ
トキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）1.0g（1.1mmol）と２−メル
カプト−４−フェニルチアゾール0.31g（1.0mmol）を用
いて実施例１と同様の操作により標記化合物117mg（収
率6.45）を得る。
MP:175℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.57（2H,m）,3.86（3H,s）,4.48
（1H,d,J＝12Hz）,4.60（1H,d,J＝12Hz）,5.04（1H,d,J
＝5Hz）,5.60（1H,dd,J＝５及び8Hz）,6.73（1H,s）,7.
21（2H,br s）,7.38（3H,m）,7.95（1H,m）,7.99（1H,
s）,9.50（1H,br d,J＝8Hz） 参考例10 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［４−（４−
ヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル］チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ナトリウム
塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ３−ヨードメチル−７β−［２−メ
トキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）1.0g（1.1mmol）と２−メル
カプト−４−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール0.
30g（14mmol）を用いて実施例１と同様の操作を行い標
記化合物205mg（収率30.3％）を得る。
MP:185℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.56（2H,m）,4.47（1H,d,J＝12H
z）,4.63（1H,d,J＝12Hz）,5.08（1H,d,J＝5Hz）,5.65
（1H,dd,J＝５及び8Hz）,6.79（1H,s）,6.90（1H,b,J＝
8Hz）,7,26（2H,br s）,7.72（1H,s）,7,74（1H,b,J＝8
Hz）,9.57（1H,br d,J＝8Hz） 参考例11 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（１−カルボキシレート−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（４−フェニルチアゾール−
２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート・ジナトリウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ７β−［２（１−ベンズヒドリルオ
キシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）1.2g（1.0mmol）と２−メル
カプト−４−フェニルチアゾール0.30g（1.5mmol）を用
いて実施例１と同様の操作を行い標記化合物170mg（収
率17.3）を得る。
MP:180℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:1.42（3H,br s）,1.50（3H,br
s）,3.55（2H,m）,4.37（1H,br d,J＝13Hz）,4.62（1H,
br d,J＝13Hz）,5.03（1H,d,J＝5Hz）,5.70（1H,m）,6.
71（1H,s）,7.20（2H,br s）,7.39（3H,m）,7.95（1H,
d,J＝8Hz）,8.00（1H,s） 参考例12 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（１−カルボキシレート−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［４−（４−ヒドロキシフェ
ニル）チアゾール−２−イル］チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート・ジナトリウム塩（シン異性
体）の製造 ベンズヒドリル ７β−［２−（１−ベンズヒドリル
オキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）1.0g（0.85mmol）と４−（４
−ヒドロキシフェニル）−２−メルカプトチアゾール0.
27g（1.3mmol）を用いて実施例１と同様の操作を行い標
記化合物30mg（収率5.35％）を得る。
MP:170℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:1.43（3H,br s）,1.50（3H,br
s）,3.60（2H,m）,4.36（1H,br d,J＝12Hz）,4.60（1H,
d,J＝12Hz）,5.03（1H,d,J＝5Hz）,5.70（1H,m）,6.73
（1H,s）,6.86（1H,d,J＝8Hz）,7.20（2H,br s）,7.69
（1H,s）,7.72（1H,d,J＝8Hz） 参考例13 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［４−（3,4
−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イル］チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート・トリフル
オロ酢酸塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ３−ヨードメチル−７β−［２−メ
トキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）1.0g（1.1mmol）と４−（3,4
−ジメトキシフェニル）−２−メルカプトチアゾール0.
27g（1.1mmol）を用いて実施例32と同様の操作により標
記化合物262mg（収率26.3％）を得る。
MP:135℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.80（2H,m）,3.82（3H,s）,3.88
（3H,s）,3.93（3H,s）,4.28（1H,d,J＝12Hz）,4.58（1
H,d,J＝12Hz）,5.20（1H,d,J＝5Hz）,5.80（1H,dd,J＝
５及び8Hz）,6.88（1H,s）,7.30（1H,d,J＝6Hz）,7.50
（1H,br s）,7.52（1H,br,d,J＝6Hz）,8.95（1H,s）,9.
70（1H,br,d,J＝8Hz） 参考例14 トリナトリウム ７β−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（１−カルボキシレート−１−メ
チルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−（４−カル
ボキシレート−５−フェニルチアゾール−２−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート（シン
異性体）の製造 ベンズヒドリル ７β［２−（１−ベンズヒドリルオ
キシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）1.08g（1.0ミリモル）、ヨウ
化ナトリウム0.75g（5.0ミリモル）、４−カルボキシ−
５−フェニル−２−メルカプトチアゾール237mg（1.0ミ
リモル）及びトリエチルアミン0.14mg（1.0ミリモル）
を用いて、実施例50の方法と同様に処理して、標記化合
物212mg（収率27.4％）を得る。
MP:230℃（分解） NMR（D2Ｏ）δ:1.52（6H,s）,3.61（2H,ABq）,4.23
（2H,ABq）,5.18（1H,d,J＝4.5Hz）,5.86 （1H,d,J＝
4.5Hz）,6.96（1H,s）,7.47（5H,s） 参考例15 ジナトリウム ７β−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−（５−カルボキシレートメチル−４−フェニルチアゾ
ール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ３−ヨードメチル−７β−［２−メ
トキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）1.0g（1.07ミリモル）及び５
−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチル−２−メルカ
プト−４−フェニルチアゾール0.45g（1.08ミリモル）
を用いて実施例１と同様の操作を行い、標記化合物276m
g（収率37％）を得る。
MP:195〜200℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.92（3H,s）,4.32（1H,,d,J12H
z）,4.78（1H,d,J＝12Hz）,5.10（1H,d,J）＝5.0Hz）,
5.68（1H,m）,6.80（1H,s）,7.30〜7.80（5H,m）,9.60
（1H,br d,J＝6.0Hz） 参考例16 トリナトリウム ７β−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（１−カルボキシレート−１−メ
チルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−（５−カル
ボキシレートメチル−４−フェニルチアゾール−２−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ７β−［２−（１−ベンズヒドリル
オキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）1.2g（1.03ミリモル）及び５
−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチル−２−メルカ
プト−４−フェニルチアゾール0.43g（1.04ミリモル）
を用いて実施例１と同様の操作を行い、標記化合物178m
g（収率24％）を得る。
MP:180〜185℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:1.48（3H,br s）,1.48（3H,br
s）,4.10〜4.70（2H,m）,5.10（1H,m）,5.68（1H,m）,
6.72（1H,s）,7.30〜7.80（5H,m） 参考例17 ジナトリウム ７β−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−［５−カルボキシレートメチル−４−（４−ヒドロキ
シフェニル）チアゾール−２−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ３−ヨードメチル−７β−［２−メ
トキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）450mg（0.48ミリモル）及び
５−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチル−４−［４
−（２−メトキシエトキシメトキシ）フェニル］−２−
メルカプトチアゾール250mg（0.48ミリモル）を用いて
実施例１と同様の操作を行い、標記化合物105mg（収率3
1％）を得る。
MP:200〜205℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.85（3H,s）,4.25（1H,d,J＝12H
z）,4.62（1H,d,J＝12Hz）,5.00（1H,d,J＝5.0Hz）,5.6
8（1H,m）,6.72（1H,s）,6.80（2H,d,J＝8.0Hz）,7.46
（2H,d,J＝8.0Hz）,9.55（1H,m） 参考例18 ジナトリウム ３−［４−（４−アセトキシフェニ
ル）−５−カルボキシレートメチルチアゾール−２−イ
ル］チオメチル−７β−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）の製
造 ベンズヒドリル ３−ヨードメチル−７β−［２−メ
トキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）1.0g（1.07ミリモル）及び
（４−アセトキシフェニル）−５−４−ベンズヒドリル
オキシカルボニルメチル−２−メルカプトチアゾール0.
51g（1.07ミリモル）を用いて実施例１と同様の操作を
行い、標記化合物202mg（収率25％）を得る。
MP:180〜185℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:2.30（6H,s）,3.83（3H,s）4.10
〜4.48（2H,m）,5.02（1H,d,J＝5.0Hz）,5.60 （1H,
m）,6.78（1H,s）,7.18（1H,d,J＝8.0Hz）， 7.78（1
H,d,J＝8.0Hz） 参考例19 トリナトリウム ７β−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（１−カルボキシレート−１−メ
チルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［５−カル
ボキシレートメチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）
チアゾール−２−イル］チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ７β−［２−（１−ベンズヒドリル
オキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）584mg（0.50ミリモル）及び
５−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチル−２−メル
カプト−４−［４−（２−メトキシエトキシメトキシ）
フェニル］チアゾール250mg（0.48ミリモル）を用いて
実施例１と同様の操作を行い、標記化合物104mg（収率2
6％）を得る。
MP:170〜175℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:1.42（3H,br s）,1.46（3H,br
s）,4.10〜4.70（2H,m）,5.00（1H,d,J＝5.0Hz）,5.66
（1H,d,J＝5.0Hz）,6.75（1H,s）,6.86（2H,d,J＝8.0H
z）,7.48（2H,d,J＝8.0Hz） 参考例20 トリナトリウム ３−［４−（４−アセトキシフェニ
ル）−５−カルボキシレートメチルチアゾール−２−イ
ル］チオメチル−７β−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１−カルボキシレート−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−４
−カルボキシレート（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ７β−［２−（１−ベンズヒドリル
オキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）1.2g（1.03ミリモル）及び４
−（４−アセトキシフェニル）−５−ベンズヒドリルオ
キシカルボニルメチル−２−メルカプトチアゾール0.49
g（0.49ミリモル）を用いて実施例１と同様の操作を行
い、標記化合物247mg（収率29％）を得る。
MP:180〜185℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:1.44（3H,br s）,1.48（3H,br
s）,2.32（6H,s）,4.10〜4.48（2H,m）,5.02（1H,m）,
5.68（1H,m）,6.80〜7.80（5H,m） 参考例21 ナトリウム ７β−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
（５−フェニルオキサゾール−２−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）の
製造 ベンズヒドリル ３−クロロメチル−７β−［２−メ
チキシイミノ−２−（−２トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）600mg（0.71ミリモル）、ヨ
ウ化ナトリウム160mg（1.07ミリモル）及び２−メルカ
プト−５−フェニルオキサゾール130mg（0.72ミリモ
ル）を用いて実施例65と同様の操作を行い、標記化合物
70mg（収率7.1％）を得る。
MP:180℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.40〜3.65（2H,m）,3.83（3H,
s）,4.32（2H,m）,5.03（1H,d,J＝4.5Hz）,5.63（1H,d,
J＝4.5Hz）,6.80（1H,s）,7.30〜7.75（6H,m） 参考例22 ジナトリウム ７β−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１−カルボキシレート−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−（５−フェニ
ルオキサゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ７β−［２−（１−ベンズヒドリル
オキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）850mg（0.72ミリモル）、及
び２−メルカプト−５−フェニルオキサゾール130mg
（0.72ミリモル）を用いて実施例１と同様の操作を行
い、標記化合物70mg（収率15.7％）を得る。
MP:180℃（分解） NMR（DMSO−d6／D2Ｏ）δ:1.43（6H,m）,3.30〜3.70
（2H,m）,4.37（2H,m）,5.03（1H,d,J＝4.5Hz）,5.65
（1H,d,J＝4.5Hz）,6.75（1H,s）,7.25〜7.80（6H,m） 参考例23 ナトリウム ７β−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［５−（４−ヒドロキシフェニル）オキサゾール−２−
イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル ３−クロロメチル−７β−［２−メ
トキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）840mg（1.0ミリモル）、ヨウ
化ナトリウム225mg（1.5ミリモル）及び５−（４−ヒド
ロキシフェニル）−２−メルカプトオキサゾール193mg
（1.0ミリモル）を用いて実施例65と同様の操作を行
い、標記化合物55mg（収率9.0％）を得る。
MP:195℃（分解） NMR（DMSO−d6／D2Ｏ）δ:3.30〜3.70（2H,m）,3.83
（3H,s）,4.32（2H,br s）,5.01（1H,d,J＝4.5Hz）,5.6
3（1H,d,J＝4.5Hz）,6.78（1H,s）,6.88（2H,d,J＝9.0H
z）,7.40（1H,s）,7.50（2H,d,J＝9.0Hz） 参考例24 ジナトリウム ７β−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１−カルボキシレート−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［５−（４−
ヒドロキシフェニル）オキサゾール−２−イル］チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性
体）の製造 ベンズヒドリル ７β−［２−（１−ベンズヒドリル
オキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）1.0g（0.85ミリモル）及び
（５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メルカプトオ
キサゾール173mg（0,89ミリモル）を用いて実施例１と
同様の操作を行い、標記化合物39mg（収率7.3％）を得
る。
MP:190℃（分解） NMR（DMSO−d6／D2Ｏ）δ:1.40（6H,br s）,3.35〜3.
60（2H,m）,4,25〜4.55（2H,m）,5.00（1H,d,J＝4.5H
z）5.63（1H,m）,6.65〜7.00（3H,m）,7.20〜7.55（3H,
m） 参考例25 ２−メルカプト−５−［3,4−ジ（２−メトキシエト
キシメトキシ）フェニル］−1,3,4−オキサジアゾール
の製造 （Ａ）プロトカテク酸メチル2.5g（14.9mmol）を塩化メ
チレン50mlに懸濁し、０℃にて、エチルジイソプロピル
アミン7.84ml（45mmol）を加え、均一溶液とする。２−
メトキシエトキシメチルクロリド5.8ml（45mmol）を滴
下し、30分間攪拌後、反応液を水、0.5N水酸化ナトリウ
ム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄する。水層をそれぞ
れ塩化メチレンでさらに２回抽出し、有機層を合わせて
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し
て、3,4−ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）安息香
酸メチル5.1g（収率99％）を得る。
NMR（CDCl3）δ:3.32（3H,s）,3.34（3H,s）,3.55（4
H,m）,3.83（4H,m）,3.86（3H,s）,5.32（4H,m）,7.18
（1H,d,J＝9Hz）,7.67（1H,dd,J＝２及び9Hz）,7.79（1
H,d,J＝2Hz）。
（Ｂ）上記反応（Ａ）で得た化合物5.1g（15mmol）をメ
タノール100mlに溶解し、80％抱水ヒドラジン40ml（300
mmol）を加え、１時間加熱還流後、さらに80％抱水ヒド
ラジン40mlを加え、再び２時間加熱還流する。反応液を
冷却後、水中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。抽出
液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去して、粗製の3,4−ジ（２−メ
トキシエトキシメトキシ）安息香酸ヒドラジド4.2gを得
る。
（Ｃ）80％水酸化カリウム1.27g（18mmol;水酸化カリウ
ム1.0gと水0.27ml）を含むエタノール溶液42mlに、上記
反応（Ｂ）で得た化合物4.2g（12mmol）及び二硫化炭素
3.64ml（61mmol）を加え、１時間加熱還流する。減圧下
に溶媒を留去後、残渣を水に溶解し、1N塩酸にてpH1.5
とし、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下に溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ワコーゲルＣ−300,酢酸エチル：ヘキサン＝3:1）
に付し、標記化合物3.03g（収率52.3％）を得る。
MP:84℃ NMR（DMSO−d6）δ:3.27（6H,s）,3.51（4H,m）,3.80
（4H,m）,5.38（2H,s）,5.39（2H,s）,7.32（1H,d,J＝6
Hz）,7.54（1H,dd,J＝1.8及び6Hz）7.62（1H,d,J＝1.8H
z） 元素分析値：C16H22N2O7Ｓとして 計算値（％）:C,49.73;H,5.74;N,7.25;S,8.30 実測値（％）:C,49.66;H,5.85;N,7.10;S,8.24 参考例26 ７β−アミノ−３−［５−（3,4−ジヒドロキシフェ
ニル）−1,3,4−オキサジアゾール−２−イル］チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸の製造 （Ａ）水酸化カリウム19.8g（0.353mol）を水5.1ml及び
エタノール830mlに溶解し、3,4−ジヒドロキシ安息香酸
ヒドラジド39.6g（0.236mol）及び二硫化炭素99ml（1.6
5mol）を加え、24時間加熱還流する。氷冷下に1.5時間
攪拌した後、析出結晶を濾取し、エタノール200mlで洗
浄する。この結晶を水3lに溶解し、氷冷下に6N塩酸にて
pH1.5とし、酢酸エチル１及び400mlにて抽出する。有
機層を合わせ、飽和食塩水300ml（２回）で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮して２−メルカ
プト−５−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−1,3,4−オ
キサジアゾール42.8g（収率86.5％）を得る。
MP:225〜230℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:6.92（1H,d,J＝9Hz）， 7.24（1H,d,J＝9Hz）,7.28（1H,s）,9.53（1H,br
s）,9.80（1H,br s）,14.40（1H,br s） （Ｂ）アセトニトリル520mlに７β−アミノセファロス
ポラン酸16.3g（60mmol）、２−メルカプト−５−（3,4
−ジヒドロキシフェニル）−1,3,4−オキサジアゾール1
3.9g（66mmol）及び三フッ化ホウ素ジエチルテーテル錯
体45.4ml（360mmol）を加え、50℃にて３時間攪拌す
る。反応液を冷却した後、冷水450ml中に注ぎ、室温に
て１時間攪拌する。25％アンモニア水にてpH2.0とし、
５℃以下で１時間攪拌後、沈殿物を濾取し、水及び酢酸
エチルで洗浄、乾燥して標記化合物21.3g（収率84.1
％）を得る。
MP:188〜193℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:3.68（2H,ABq）,4.31（2H,ABq）,
4.78（1H,d,J＝4.5Hz）,4.98（1H,d,J＝5Hz）,6.89（1
H,d,J＝9Hz）,7,27（1H,d,J＝9Hz）,7.33（1H,s） 参考例27 ２−｛［α−ベンズヒドリルオキシカルボニル−3,4
−ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジル］オキ
シイミノ］−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−） 酢酸（シン異性体）の製造 （Ａ）カテコール88g（0.8mol）と40％グリオキシル酸
水溶液109.5g（約0.5mol）の懸濁液に窒素気流中、氷冷
下に水酸化ナトリウム48g（1.2mol）を含む水溶液500ml
を滴下後、40℃で５時間加温する。反応液を氷冷下に6N
塩酸でpH2.0とし、未反応のカテコールを酢酸エチルで
抽出した後、水層を減圧下に乾固する。残渣をN,N−ジ
メチルホルムアミド700mlに溶かし、炭酸カリウム276g
（2mol）、ヨウ化カリウム10g（60mmol）及び塩化ベン
ジル230ml（2mol）を加え、室温で15時間、更に40℃で
８時間攪拌する。反応液を氷水1.5lに注ぎ、酢酸エチル
で抽出した後、水及び飽和食塩水で洗浄する。抽出液を
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮し、粗
製の3,4−ジベンジルオキシマンデル酸ベンジルを含む
油状残渣を得る。この残渣にメタノール１及び水酸化
ナトリウム60gを含む水溶液200mlを加え、室温で５時間
攪拌する。反応液を減圧下に濃縮し、残渣に氷水１を
加え、濃塩酸にてpH2.0とした後、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃
縮する。冷後、析出結晶を集め、イソプロピルエーテル
で洗浄して、3,4−ジベンジルオキシマンデル酸83％
（収率45.5％）を得る。
NMR（DMSO−d6）δ:4.95（1H,s）,5.10（4H,s）,6.99
（2H,s）,7.17（1H,s）,7.40（10H,br s） （Ｂ）上記反応（Ａ）で得た化合物2.00g（5.49mmol）
をテトラヒドロフラン20mlに溶解し、10％パラジウム炭
素触媒0.50gを加え、室温で1.5時間接触水素添加を行
う。触媒を濾別し、濾液にジフェニルジアゾメタン1.20
g（6.1mmol）を加え、室温で12時間攪拌する。減圧下に
溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、５％重曹水
で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶
媒を留去し、粗3,4−ジヒドロキシマンデル酸1.38g（収
率76％）を得、精製することなく次の反応に用いる。
NMR（DMSO−d6）δ:5.09（1H,d,J＝4Hz）,5.86（1H,
d,J＝4Hz）,6.60〜6.90（3H,m）,6.76（1H,s）,7.00〜
7.60（10H,m） （Ｃ）上記反応（Ｂ）で得た化合物6.9g（19.7mmol相
当）を塩化メチレン140mlに溶解し、ジイソプロピルエ
チルアミン13.8ml（79mmol）を加え、０℃に冷却する。
この溶液に２−メトキシエトキシメチルクロリド8.9ml
（79mmol）を滴下し、１時間攪拌する。反応液を1N塩
酸、1N水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し
た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留
去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ワコーゲル Ｃ−300）に付し、目的物を含む溶出画
分（酢酸エチル：ヘキサン＝2:1）を濃縮して、3,4−ジ
（２−メトキシエトキシメトキシ）マンデル酸ベンズヒ
ドリル6.0g（収率58％）を得る。
NMR（DMSO−d6）δ:3.22（6H,s）3.45（4H,m）,3.75
（4H,m）,5.18（2H,s）,5.22（2H,s）,5.25（1H,d,J＝5
Hz）,6.22（1H,d,J＝5Hz）,6.78（1H,s）,6.90〜7.60
（13H,m） （Ｄ）上記反応（Ｃ）で得た化合物5.0g（9.5mmol）を
塩化メチレン100mlに溶解し、ピリジン4.35ml（55.0mmo
l）を加え、０℃で塩化チオニル1.2ml（16.5mmol）と塩
化メチレン12mlの溶液を滴下する。30分間攪拌した後、
反応液を10％重曹水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出す
る。有機層を乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル Ｃ−
300）に付し、目的物を含む溶出画分（酢酸エチル：ヘ
キサン＝1:1）を濃縮して２−クロロ−２−［3,4−ジ
（２−メトキシエトキシメトキシ）フェニル］酢酸ベン
ズヒドリル 3.35g（収率65％）を得、直ちに次の反応に用いる。
（Ｅ）上記反応（Ｄ）で得た化合物9.0g（16.5mmol）を
N,N−ジメチルホルムアミド90mlに溶解し、この溶液に
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド3.1g（19mmol）及びトリエ
チルアミン2.68ml（19mmol）を含むN,N−ジメチルホル
ムアミド溶液31mlを０℃で滴下し、次いで室温で12時間
攪拌する。反応液を10％重曹水中に注ぎ、酢酸エチルで
３回抽出し、飽和食塩水で清浄し、乾燥後、減圧下に溶
媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ワコーゲル Ｃ−300）に付し、目的物を含む溶
出画分（酢酸エチル：ヘキサン＝3:1）を濃縮し、Ｎ−
｛［α−ベンズヒドリルオキシカルボニル−3,4−ジ
（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジル］オキシ｝
フタルイミド9.75g（収率88％）を得る。
NMR（DMSO−d6）δ:3.20（6H,s）,3.38（4H,m）,3.70
（4H,m）,5.15（2H,s）,5.20（2H,m）,5.95（1H,s）,6.
83（1H,s）,7.00〜7.50（13H,m）,7.78（4H,s） （Ｆ）上記反応（Ｅ）で得た化合物9.75g（14.5mmol）
を塩化メチレン100mlに溶解し、80％抱水ヒドラジン3.1
2ml（49mmol）を含むメタノール溶液45mlを０℃で滴下
する。反応液を15分間攪拌した後、沈殿物を濾別し、濾
液を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワ
コーゲル Ｃ−300）に付し、目的物を含む溶出画分
（酢酸エチル：ヘキサン＝1:3）を濃縮して、Ｏ−［α
−ベンズヒドリルオキシカルボニル−3,4−ジ（２−メ
トキシエトキシメトキシ）ベンジル］ヒドロキシルアミ
ン5.1g（収率65％）を得る。
NMR（DMSO−d6）δ:3.20（6H,s）,3.38（4H,m）,3.72
（4H,m）,5.14（3H,s）,5.22（2H,s）,6.38（2H,br
s）,6.80（1H,s）,7.00〜7.50（13H,m） （Ｇ）上記反応（Ｆ）で得た化合物5.1g（9.4mmol）を
メタノール50mlに溶解し、室温で２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）グリオキシル酸3.5g（8.5m
mol）とメタノール41mlの懸濁液を加える。15分間攪拌
後、生成する白色の沈殿を濾取し、メタノールで洗浄、
乾燥して標記化合物4.87g（収率55％）を得る。
NMR（DMSO−d6）δ:3.20（6H,s）,3.38（4H,m），
3.72（4H,m）,5.15（2H,s）,5.26（2H,br s）， 5.26
（2H,br s）,5.77（1H,s）,6.85（2Hms）,6.90−7.70
（28H,m）,8,80（1H,br s） 参考例28 ２−メルカプト−５−［3,4−ジ（２−メトキシエト
キシメトキシ）フェニル］−1,3,4−チアゾアゾールの
製造 （Ａ）3,4−ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）ベン
ゾニトリル15.0g（50.7mmol）をピリジン15.0mlに溶解
し、トリエチルアミン7.5ml（50mmol）を加える。この
溶液に室温で、硫化水素ガスを６時間導入攪拌する。反
応溶液に酢酸エチル及び水を加え、有機層を分離した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留
去し、粗製の3,4−ジ（２−メトキシエトキシメトキ
シ）チオベンズアミド18.8g（収率100％）を得、精製す
ることなく次の反応に用いる。
（Ｂ）上記反応（Ａ）で得た化合物2.0g（5.8mmol）を
エタノール20.0mlに溶解し、抱水ヒドラジン0.40mlを加
え、70℃で１時間攪拌する。反応溶液に水酸化カリウム
0.40g（5.70mmol）及び二硫化炭素1.38ml（18mmol）を
加え、20分間還流する。減圧下に溶媒を留去し、残渣を
水に溶解し酢酸エチルで洗浄する。水層を2N塩酸でpH3.
0に調整した後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。減圧下に、溶媒を留去し、結晶残渣を
エーテルで洗浄して標記化合物0.94g（収率40％）を得
る。
NMR（DMSO−d6）δ:3.25（6H,s）,3.50（4H,m）3.78
（4H,m）,5.34（4H,br s）,7.26（1H,d,J＝8Hz）7.33
（1H,dd,J＝１及び8Hz）,7.52（1H,d,J＝1Hz） C16H22N2O8S2としての元素分析値（％） 計算値:C,47.75 H,5.51 N,6.96 S,15.93 実施例:C,47.75 H,5.44 N,6.94 S,15.72 参考例29 ５−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−２−メルカプ
ト−1,3,4−チアジアゾールの製造 （Ａ）水酸化カリウム10g（178mmol）をエタノール400m
lに溶解し、攪拌しながら、５℃以下でプロトカテク酸
ヒドラジド20g（119mmol）を加える。この溶液に、10℃
以下で二硫化炭素28.0mlを10分間で滴下し、０〜10℃で
30分間攪拌した後、析出物を濾取し、エタノールで洗
浄、乾燥して３−プロトカテクオイルジチオカルバジン
酸カリウム25.3g（収率75.3％）を得る。
（Ｂ）上記反応（Ａ）で得た化合物25.3g（89.6mmol）
を10℃以下で濃硫酸125mlに20分間かけて少しずつ加え
た後、10℃で20分間攪拌する。反応溶液を氷600g及び水
300ml中に少しずつ加えた後、更に10分間攪拌し、沈殿
物を濾取する。この沈殿物をアセトン125mlに溶解し、
酢酸エチル600ml、水20ml及び活性炭1gを加え、15分間
攪拌する。活性炭を濾去した後、濾液を５％チオ硫酸ナ
トリウム水溶液200ml、水150ml及び飽和食塩水で順次洗
浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去し、結晶残渣をエーテルで洗浄して標記化合物3.
6g（収率17.8％）を得る。
NMR（DMSO−d6）δ:6.82（1H,d,J＝9Hz）,7.01（1H,d
d,J＝２及び9Hz）,7.13（1H,d,J＝2Hz）,9.50（2H,br
s）,14.38（1H,br s） 参考例30 ４−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−２−メルカプ
トチアゾールの製造 ２−クロロ−３′４′−ジヒドロキシアセトフェノン
10.0g（53.6mmol）をメタノール100mlに溶解した後、ジ
チオカルバミド酸アンモニウム5.90g（53.6mmol）を加
え、室温で30分間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残
渣に水を加え、pH2.0に調製した後、酢酸エチルで２回
抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮
し、結晶残渣をエーテルで洗浄して標記化合物8.80g
（収率72.9％）を得る。
MP:236℃（再結晶溶媒；酢酸エチル） NMR（DMSO−d6）δ:6.77（1H,d,J＝9Hz）,6.92（1H,
s）,7.03（1H,dd,J＝２及び9Hz）,7.08（1H,d,J＝2H
z）,9.15（1H,m） 元素分析値：C3H7NO2S2として 計算値（％）:C,47.98;H,3.13;N,6.21;S,28.47 実測値（％）:C,48.07;H,3.02;N,6.22;S,28.16 参考例31 ４−カルボキシ−５−（3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）−２−メルカプトチアゾールの製造 （Ａ）ピペロナール60.1gを出発原料としてオーガニッ
ク シンセセズ（Org.Syn.）,Coll.Vol.II,1〜３頁、11
−12頁、519〜520頁記載の方法と同様に処理して、３−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）ピルビン酸48.3g
（収率58％）を得る。
NMR（DMSO−d6）δ:6.03（2H,s）,6.38（1H,s）,6,87
（1H,d,J＝7.5Hz）,7.23（1H,d,J＝7.5Hz）,7.46（1H,
s）,9.00（2H,s） （Ｂ）上記反応（Ａ）で得た化合物10.4g（0.05モル）
を酢酸エチル100mlに懸濁し、−10℃で臭素2.56ml（0.0
5モル）を加え、同室温で30分間攪拌する。反応溶液に
エタノール200mlを加え、−10℃でジチオカルバミン酸
アンモニウム9.92g（0.09モル）を加え、同室温で20分
間、室温で２時間攪拌する。反応溶液を氷浴中で40分間
冷却し、不溶物を濾去し、その不溶物を酢酸エチル40ml
で洗浄する。濾液及び洗液を合せ、減圧下に濃縮する。
残渣に水350mlを加え、80℃で18時間加熱した後、ガム
状不溶物を熱時濾別する。濾液を氷冷下に6N塩酸でpH1.
5とし、沈殿物を濾取し、水30mlで洗浄し、乾燥して黄
色粉末の標記化合物7.23gを得る。
更に、上記ガム状不溶物をアセトン20mlに懸濁し、不
溶物を濾取、乾燥して２次晶1.02gを得る。全収量8.25g
（収率66％）。
NMR（DMSO−d6）δ:6.10（2H,s）,6.97（2H,s）,7.12
（1H,s）,12.0〜15.0（2H,br s） （Ｃ）上記反応（Ｂ）で得られた化合物6.79g（0.024モ
ル）を塩化メチレン180ml、エタンチオール13mlに懸濁
し、５℃で無水塩化アルミニウム16.0g（0.12モル）を
加え、同温度で４時間、10℃で24時間攪拌する。氷冷下
に6N塩酸100mlを滴下した後、同温度で1.5時間攪拌す
る。不溶物を濾取し、水50ml×２で洗浄、乾燥して粗生
成物5.35gを得、メタノール・水の混合溶媒より再結晶
して、黄色針状晶の標記化合物3.93g（収率61％）を得
る。
MP:245〜247℃（分解） NMR（DMSO−d6）δ:5.00〜7.50（2H,br s）,6.79（2
H,s）,6.90（1H,s）,8.00〜10.0（2H,br s） UV mm（Ｅ ）:309.5（480）,340.5（481） 参考例32 ４−（3,4−ジアセトキシフェニル）−５−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニルメチル−２−メルカプトチアゾ
ールの製造 （Ａ）無水コハク酸70g（0.7mol）とベラトロール96.6g
（0.7mol）を塩化メチレン2000mlに溶解し、室温で無水
塩化アルミニウム237g（1.75mol）を加え、同温度で６
時間攪拌する。反応溶液を15時間静置した後、攪拌しな
がら6N塩酸1600mlを滴下し、更に１時間攪拌する。有機
層を分離し、水300mlを加え、飽和重曹水でpH7.5とし、
水層を分離する。水層を6N塩酸でpH2.5とし、２日間冷
蔵庫に放置した後に、析出結晶を濾取、水洗、乾燥して
３−（3,4−ジメトキシベンゾイル）プロピオン酸106.8
g（収率64％）を得る。
NMR（DMSO−d6）δ:2.56（2H,t,J＝6.0Hz）,3.21（2
H,t,J＝6.0Hz）,3.93（3H,s）,3.95（3H,s）,7.04（1H,
d,J＝8.7Hz）,7.45（1H,d,J＝1.5Hz）,7.67（1H,dd,J＝
1.5及び4.5Hz）,11.0〜12.5（1H,br） （Ｂ）上記反応で得た化合物106g（0.445mol）に48％臭
化水素酸1070mlを加え、５時間煮沸還流する。減圧下に
溶媒を留去し、残渣に水1000mlを加え。加熱溶解した
後、活性炭処理し、濾液を一晩冷保して黒褐色結晶を得
る。この着色結晶を水1000mlに熱時溶解し、２回活性炭
処理した後、一晩冷保し、無色板状晶の３−（3,4−ジ
ヒドロキシベンゾイル）プロピオン酸37.2g（収率39.8
％）を得る。
NMR（DMSO−d6）δ:2.53（2H,t,J＝6.2Hz）,3.12（2
H,t,J＝6.2Hz）,6.82（1H,d,J＝8.2Hz）,.7.30〜7.50
（2H,m）,9.00〜10.50（2H,br）,11.30〜12.80（1H,b
r） （Ｃ）上記反応（Ｂ）で得た化合物2.0g（9.52mmol）に
無水酢酸9.0ml及び酢酸ナトリウム0.78g（9.5mmol）を
加え、30分間加熱還流する。減圧下に溶媒を留去し、残
渣に酢酸エチルを加え、５％重曹水で洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Wakogel
C−300,2％メタノール／塩化メチレン）で精製して４−
（3,4−ジアセトキシフェニル）−２（3H）−フラノン
1.33g（収率50％）を得る。
NMR（DMSO−d6）δ:2.30（6H,s）,3.58（2H,m）,6.24
（1H,m）,7.30〜7.60（3H,m） （Ｄ）上記反応（Ｃ）で得た化合物300mg（1.08mol）を
ジオキサン／水（3:1）の混合溶媒8mgに溶解し、室温で
Ｎ−ブロモスクシンイミド193mgを加え、15分間攪拌す
る。反応溶液を酢酸エチル中に注ぎ、有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、その濾液にジフェニルジア
ゾメタン300mg（1.54mmol）を加え、１時間攪拌する。
溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（Wakogel C−300,酢酸エチル：ヘキサン
＝1:3）で精製して、３−（3,4−ジアセトキシベンゾイ
ル）−３−ブロモプロピオン酸ベンズヒドリル350mg
（収率60％）を得る。
NMR（DMSO−d6）δ:2.33（6H,s）,3.20〜3.80（2H,
m）,6.00（1H,t,J＝8.0Hz）,6.80（1H,s）,7.10〜7.60
（13H,m） （Ｅ）上記反応で得た化合物700mg（1.30mmol）をN,N−
ジメチルホルムアミド7.0mlに溶解し、氷冷下にジチオ
カルバミド酸アンモニウム143mg（1.30mmol）を加え15
分間攪拌する。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（Wakoegl C−300,酢酸エ
チル：ヘキサン＝1:2）で精製して、標記化合物470mg
（収率68％）を得る。
NMR（DMSO−d6）δ:2.30（6H,s）,3.00（2H,m）,4.40
（1H,br t,J＝7.0Hz）,6.78（1H,s）,7.10〜7.60（13H,
m） 参考例33 ５−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−２−メルカプ
トオキサゾールの製造 （Ａ）２−クロロ−３′,4′−ジヒドロキシアセトフェ
ノン10g（53.6ミリモル）をアセトン50mlに溶解し、ヨ
ウ化ナトリウム600mg（4.0ミリモル）及びアジ化ナトリ
ウム5.23g（80.5ミリモル）を加え、24時間還流する。
反応溶液中の不溶物を濾去し、減圧下に濃縮する。反応
溶液に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水の順に洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留
去し、油状残渣をメタノール100ml及び濃塩酸13.6mlに
溶解し、10％パラジウム炭素触媒1.5gを加え、水素ガス
気流中、40℃で５時間加熱攪拌する。反応溶液を濾過
し、濾液を減圧下に濃縮する。濃縮残渣にアセトンを加
え、析出結晶を濾取して２−アミノ−３′,4′−ジヒド
ロキシアセトフェノル塩酸塩5.5g（ 収率50.4％）を得
る。
NMR（DMSO−d6／D2Ｏ）δ:4.40（2H,s）,6.90（1H,d,
J＝9.0Hz）,7.30〜7.50（2H,m） （Ｂ）上記反応（Ａ）で得た化合物1.0g（4.9ミリモ
ル）を0.0434Nナトリウムエトキシドエタノール溶液17m
lに懸濁し、二硫化炭素2.1ml（35ミリモル）を加え、60
℃で20時間攪拌する。反応溶液を水50ml中に注ぎ、6N塩
酸でpH1.5に調整し、１時間攪拌した後、酢酸エチルで
抽出する。有機層を水及び飽和食塩水の順に洗浄、無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去して標
記化合物750mg（収率73％）を得る。
MP:215〜８℃ NMR（DMSO−d6／D2Ｏ）δ:6.70〜6.95（2H,m）,7.00
（1H,s）,7.42（1H,s）， 元素分析値：C9H7NO3Sとして 計算値:C,51.12; H,3.12; N,6.43 実測値:C,51.67; H,3.37; N,6.69 参考例34 ２−メルカプト−5,6−ジ（２−メトキシエトキシメ
トキシ）ベンゾイミダゾールの製造 （Ａ）4,5−ジメトキシ−1,2−ジニトロベンゼン10g（4
4ミリモル）を45％臭化水素酸150mlに懸濁し、６時間煮
沸還流する。反応溶液を室温まで放冷し、水500mlを加
え、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を10％重曹水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を
留去する。結晶残渣を塩化メチレンで洗浄して、4,5−
ジヒドロキシ1,2−ジニトロベンゼン7g（収率79％）を
得る。
NMR（DMSO−d6）δ:7.48（2H.s）,8.50（2H,br s） （Ｂ）上記反応（Ａ）で得た化合物28g（0.14モル）を
塩化メチレン280mlに懸濁し、室温でエチルジイソプロ
ピルアミン30ml（0.42モル）を加え溶解する。反応溶液
に０℃で２−メトキシエトキシメチルクロリド30ml（0.
42モル）を滴下し、30分間攪拌する。反応溶液を水中に
注ぎ、有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下に溶
媒を留去して、4,5−ジ（２−メトキシエトキシメトキ
シ）−1,2−ジニトロベンゼン39g（収率74％）を得る。
NMR（DMSO−d6）δ:3.23（6H,s）,3.50（4H,m）,3.78
（4H,m）,5.58（4H,s）,8.01（2H,s） （Ｃ）上記反応（Ｂ）で得た化合物9.5g（25ミリモル）
をエタノール180mlに溶かし、10％パラジウム炭素触媒1
gを加え、80℃で２時間接触水素添加を行う。反応溶液
に10％パラジウム炭素触媒1gを追加し、同一条件下に接
触水素添加を行う（この操作を２回繰り返す）。触媒を
濾別し、濾液を減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ワコーゲル Ｃ−300,酢酸エ
チル・ヘキサン＝1:1）に付し、目的物を含む溶出画分
を濃縮して、4,5−ジ（２−メトキシエトキシメトキ
シ）−２−ニトロアニリン5.07g（収率57％）を得る
（不安定なため直ちに次の反応に用いる）。
（Ｄ）上記反応（Ｃ）で得た化合物3.5g（10ミリモル）
をエタノール70mlに溶かし、10％パラジウム炭素触媒0.
6gを加え、80℃で１時間接触水素添加する。反応溶液に
更に10％パラジウム触媒0.6gを追加し、同一条件下に還
元反応を行う（この操作を２回繰り返す）。触媒を濾別
した後、濾液にカリウム ０−エチルジチカルボナート
10g（6.1ミリモル）及び水3mlを加え、３時間煮沸還流
する。減圧下に溶媒を留去し、残渣を水に溶かし、酢酸
でpH3.0に調整し、酢酸エチルで３回抽出する。有機層
を乾燥し減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ワコーゲル Ｃ−300,酢酸エチル・
ヘキサン＝3:1）に付し、目的物を含む溶出画分を濃縮
して、２−メルカプト−5,6−ジ（２−メトキシエトキ
シメトキシ）ベンゾイミダゾール（収率61％）を得る。
NMR（DMSO−d6）δ:3.25（6H,s）,3.32（2H,s）,3.48
（4H,m）,3.75（4H,m）,5.20（4H,s）,6.94（2H,s） 参考例35 ２−メルカプト−5,6−ジ（２−メトキシエトキシメ
トキシ）−１−メチルベンゾイミダゾールの製造 （Ａ）参考例34（Ｃ）で得た4,5−ジ（２−メトキシエ
トキシメトキシ）−２−ニトロアニリン1.57g（4.54ミ
リモル）をN,N−ジメチルホルムアミド16mlに溶かし、
酸化銀2g（8.63ミリモル）及びヨウ化メチル10ml（160
ミリモル）を加え、室温で１時間攪拌する。減圧下に溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ワコーゲル Ｃ−300,酢酸エチル・ヘキサン＝1:
1）に付し、目的物を含む溶出画分を濃縮し、粗製の4,5
−ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）−Ｎ−メチル−
２−ニトロアニリン0.85gを得る。
（Ｂ）上記反応（Ａ）で得た粗生成物0.85gをエタノー
ル16mlに溶かし、10％パラジウム炭素触媒0.4gを加え、
80℃で２時間接触水素添加を行う。触媒を濾別した後、
濾液にカリウム ０−エチルジチオカルボナート1g（6.
25ミリモル）を加え、２時間煮沸還流する。反応溶液を
減圧下に濃縮し、残渣を水に溶かし、酢酸でpH5.0に調
整し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル Ｃ
−300,酢酸エチル・ヘキサン＝3:1）に付し、標記化合
物67mgを得る。
NMR（CDCl3）δ:3.40（6H,s）,3.60（4H,m）,3.68（3
H,s）,3.88（4H,m）,5.27（2H,s）,5.30（2H,s）,7.02
（1H,s）,7.08（1H,s） 参考例36 ２−メルカプト−5,6−ジ（２−メトキシエトキシメ
トキシ）ベンゾオキサーゾールの製造 （Ａ）3,4−ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）ベン
ズアルデヒド5.4g（17ミリモル）を塩化メチレン216ml
に溶かし、80％ｍ−クロロ過安息香酸を加え、20時間煮
沸還流する。反応溶液を重曹水及び飽和食塩水で洗浄
後、乾燥、減圧下に溶媒を留去して０−ホルミル−3,4
−ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）フェノール4.85
g（収率86％）を得、精製することなく次の反応に用い
る。
NMR（CDCl3/DMSO−d6）δ:3.36（6H,s）3.58（4H,
m）,3.82（4H,m）,5.28（4H,br s）,6.73（1H,dd,J＝２
及び9Hz）,7.02（1H,d,J＝2Hz）,7.29（1H,d,J＝9Hz） （Ｂ）上記反応（Ａ）で得た化合物4.85g（14.7ミリモ
ル）をメタノール4mlに溶かし、10％水酸化ナトリウム
7.0ml（17.6ミリモル）を加え、室温で30分間攪拌す
る。反応溶液を水1000mlに注ぎ、酢酸エチルで洗浄す
る。水層を6N塩酸でpH5.0に調整し、酢酸エチルで抽出
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去
する。残渣を酢酸8mlに溶かし、10℃で濃硝酸0.70ml（1
1ミリモル）を加え、１時間攪拌する。反応溶液を酢酸
エチル中に注ぎ、水及び飽和重曹水で順次洗浄し、有機
層を乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ワコーゲル Ｃ−300,酢酸エチル・ヘキ
サン＝1:3）に付し、目的物を含む溶出画分を濃縮し
て、4,5−ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）−２−
ニトロフェノール1.51g（収率29.6％）を得る。
NMR（DMSO−d6）δ:3.25（6H,s）,3.50（4H,m）,3.76
（4H,m）,5.23（4H,s）,6.87（1H,s）,7.75（1H,s） （Ｃ）上記反応（Ｂ）で得た化合物1.5g（4.3ミリモ
ル）をエタノール30mlに溶かし、10％パラジウム炭素触
媒0.5gを加え、70℃で1.5時間接触水素添加を行う。接
触を濾別した後、濾液に二硫化炭素0.36g（4.76ミリモ
ル）、80％水酸化カリウム水溶液0.35g（5.0ミリモル）
及び水0.78ml（43ミリモル）を加え、1.5時間煮沸還流
する。減圧下に溶媒を留去し、残渣を水に溶かし、6N塩
酸でpH5.0に調整した後、酢酸エチルで抽出する。有機
層を乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ワコーゲル Ｃ−300,酢酸エチル・ヘキサン
＝1:1）に付し、標記化合物857mg（収率55.5％）を得
る。
NMR（DMSO−d6）δ:3.22（6H,s）,3.46（4H,m）,3.75
（4H,m）,5.23（4H,s）,7.00（1H,s）,7.34（1H,s） 発明の効果 本発明の化合物は文献未記載の新規化合物であり、感
受性及び耐性のグラム陽性菌及びグラム陰性菌、特に緑
膿菌を含むブドウ糖非発酵グラム陰性桿菌に対して、強
い抗菌力を有し、β−ラクタマーゼに対する安定性に優
れ、又β−ラクタマーゼ誘導能が小さく、抗菌剤として
有用である。
特に、セフェム核の３位に隣接する２個の水酸基又は
アセトキシ基を有する、ジ置換フェニル芳香族複素環又
はジ置換ベンゼン環縮合の芳香族複素環チオメチル基を
有する本発明化合物はフェニル核又は縮合ベンゼン核が
無置換、モノ置換又はジメトキシ置換の化合物（参考例
の化合物）に較べ、感受性及び耐性のグラム陰性菌に対
して、予期せざる強い抗菌活性を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 石川 守明 愛知県岡崎市舳越町本郷88−１ (72)発明者 三友 隆司 愛知県岡崎市筒針町池田46−１ (72)発明者 牛嶋 良輔 愛知県岡崎市戸崎元町14−３ 審査官 池田 正人 (56)参考文献 特開 昭54−9296（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−130689（ＪＰ，Ａ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式［Ｉ］ ［式中、Ｒは置換基を有していてもよい、直鎖状又は分
    岐状の低級アルキル基、環状の低級アルキル基、低級ア
    ルケニル基（但し、１−カルボキシ−１−ビニル基は除
    く）、低級アルキニル基、アラルキル基、フェニル基又
    は２−ピロリドン−３−イル基、Ｑは一般式 （式中、R1は水素原子又はアセチル基、R2は水素原子、
    カルボキシル基又はカルボキシメチル基、Ｙは硫黄原子
    又は酸素原子、Ｚは硫黄原子、酸素原子又は低級アルキ
    ル基により置換されていてもよいイミノ基をを示す）の
    基を意味する］で表される化合物、その無毒性塩又は生
    理的に加水分解可能な無毒性エステル。
  2. 【請求項２】一般式［IV］ ［式中、R3は水素原子又はアミノ保護基、R4は置換基を
    有していてもよい、直鎖上又は分岐状の低級アルキル
    基、環状の低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
    ルキニル基、アラルキル基、フェニル基又は２−ピロリ
    ドン−３−イル基、R5は水素原子又はカルボキシル保護
    基、Ｘは脱離基を示す（但し、R4の置換基は必要に応じ
    て保護されていてもよい）］で表される化合物又はその
    塩に、一般式［III］ HS−Q1 ［III］ ［式中、Q1′は一般式 （式中、R6は水素原子又は水酸基の保護基、R7は水素原
    子、保護されていてもよい、カルボキシル基又はカルボ
    キシメチル基、Ｙは硫黄原子又は酸素原子、Ｚは硫黄原
    子、酸素原子又は低級アルキル基により置換されていて
    もよいイミノ基を示す）の基を意味する］で表される化
    合物又はその塩を作用させて、一般式［II］ （式中、R3、R4、R5及びQ1は前記の意味を有する）で表
    される化合物となし、要すれば保護基を除去することを
    特徴とする、一般式（Ｉ） ［式中、Ｒは置換基を有していてもよい、直鎖状又は分
    岐状の低級アルキル基、環状の低級アルキル基、低級ア
    ルケニル基（但し、１−カルボキシ−１−ビニル基は除
    く）、低級アルキニル基、アラルキル基、フェニル基又
    は２−ピロリドン−３−イル基、Ｑは一般式 （式中R1は水素原子又はアセチル基、R2は水素原子、カ
    ルボキシル基又はカルボキシメチル基、Ｙは硫黄原子又
    は酸素原子、Ｚは硫黄原子、酸素原子又は低級アルキル
    基により置換されていてもよいイミノ基を示す）の基を
    意味する］で表される化合物、その無毒性塩又は生理的
    に加水分解可能な無毒性エステルの製法。
  3. 【請求項３】一般式（VI） ［式中R5は水素原子又はカルボキシル保護基、Q1は一般
    式 （式中、R6は水素原子又は水酸基の保護基、R7は水素原
    子、保護されていてもよい、カルボキシル基又はカルボ
    キシメチル基、Ｙは硫黄原子又は酸素原子、Ｚは硫黄原
    子、酸素原子又は低級アルキル基により置換されていて
    もよいイミノ基を示す）の基を意味する］で表される化
    合物又はその塩を、一般式［Ｖ］ ［式中、R3は水素原子又はアミノ保護基、R4は置換基を
    有していてもよい、直鎖状又は分岐状の低級アルキル
    基、環状の低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
    ルキニル基、アラルキル基、フェニル基又は２−ピロリ
    ドン−３−イル基、（但し、R4の置換基は必要に応じて
    保護されていてもよい）を意味する］で表されるカルボ
    ン酸又はその反応性誘導体によりアシル化して、一般式
    ［II］ （式中、R3、R4、R5及びQ1は前記の意味を有する）で表
    される化合物となし、要すれば保護基を除去することを
    特徴とする、一般式［Ｉ］ ［式中、Ｒは置換基を有していてもよい、直鎖状又は分
    岐状の低級アルキル基、環状の低級アルキル基、低級ア
    ルケニル基（但し、１−カルボキシ−１−ビニル基は除
    く）、低級アルキニル基、アラルキル基、フェニル基又
    は２−ピロリドン−３−イル基、Ｑは一般式 （式中、R1は水素原子又はアセチル基、R2は水素原子、
    カルボキシメチル基、Ｙは硫黄原子又は酸素原子、Ｚは
    硫黄原子、酸素原子又は低級アルキル基により置換され
    ていてもよいイミノ基を示す）の基を意味する］で表さ
    れる化合物、その無毒性塩又は生理的に加水分解可能な
    無毒性エステルの製法。
  4. 【請求項４】一般式［Ｉ］ ［式中、Ｒは置換基を有していてもよい、直鎖状又は分
    岐状の低級アルキル基、環状の低級アルキル基、低級ア
    ルケニル基（但し、１−カルボキシ−１−ビニル基は除
    く）、低級アルキニル基、アラルキル基、フェニル基又
    は２−ピロリドン−３−イル基、Ｑは一般式 （式中、R1は水素原子又はアセチル基、R2は水素原子、
    カルボキシル基又はカルボキシメチル基、Ｙは硫黄原子
    又は酸素原子、Ｚは硫黄原子、酸素原子又は低級アルキ
    ル基により置換されていてもよいイミノ基を示す）の基
    を意味する］で表される化合物、その無毒性塩又は生理
    的に加水分解可能な無毒性エステルを有効成分として含
    有する抗菌剤。
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