NO884008L - Fremgangsmaate for fremstilling av 3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonanforbindelser. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye 3-benzhydryl- og 3-cinnarayl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanforbindelser og deres salter, så vel som farmasøytiske preparater inneholdende disse forbindelser, og fremgangsmåter og mellomprodukter for fremstilling av disse forbindelser.

Fra DE-OS 26 58 558 er det kjent 3-alkanoyl- og 3-aroyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanderivater for hvilke det er angitt sentral analgetisk virkning. Fra DE-OS 24 28 792 er det kjent 3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanderivater substituert i 3- og 7-stilling med alkyl- eller fenylalkylrester med antiarytmiske egenskaper. I EP-A-0 000 074 er beskrevet 7-benzyl-3-fenylalkyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanderivater med antiarytmiske virkninger. Ytterligere 3,7-diazabicyklo-[3,3,1]nonanderivater med antiarytmiske egenskaper er kjent fra EP-A-0 103 833.

Målet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye 3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanforbindelser med verdifulle farmakologiske egenskaper.

Det er nå funnet at de nye 3,7-diazabicyklo[3,3,1]-nonanforbindelser substituert i 3-stilling med en benz-hydrylrest eller en cinnamylrest, utviser verdifulle farmakologiske egenskaper, i særdeleshet verdifulle hjertevirksomme egenskaper. De utmerker seg ved en gunstig virkningsprofil med hjertefrekvenssenkende virkning og antiarytmiske egenskaper.

Foreliggende oppfinnelse angår således nye 3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanforbindelser av generell formel I

hvori

r! betegner en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, en cykloalkylalkylgruppe med 4-9 carbonatomer eller

benzyl,

R^ betegner lavere alkyl, og

R<3>betegner lavere alkyl, eller

R^ og R<3>danner sammen en alkylenkjede med 3-6 carbonatomer, og

R<4>betegner en benzhydrylgruppe av generell formel a

hvori

r<5>betegner hydrogen, halogen, lavere alkoxy, lavere

alkyl, hydroxy eller trifluormethyl,

R^ betegner hydrogen, lavere alkyl, halogen eller lavere

alkoxy,

R^ betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere

alkoxy, hydroxy eller trifluormethyl, og

R^ betegner hydrogen, lavere alkyl, halogen eller lavere

alkoxy, eller hvor

R<4>betegner en cinnamylgruppe av generell formel b

hvori

R<9>betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere

alkoxy eller hydroxy,

rIO betegner hydrogen, halogen, lavere alkoxy, lavere alkyl, hydroxy eller, såfremt R<9>betegner hydrogen,

også trifluormethyl eller nitro, og

rH betegner hydrogen eller, såfremt R<9>og R 1^ er lavere alkoxy, også lavere alkoxy, og deres syreaddisjonssalter.

Dersom R 1 i forbindelsene av formel I betegner en alkylgruppe, kan denne være rettkjedet eller forgrenet og inneholde 1-6, fortrinnsvis 2-4 carbonatomer. En cykloalkylalkylgruppe R<1>kan inneholde 4-9, fortrinnsvis 4-7 carbonatomer. Som særlig egnede rester R^ er alkyl- og cykloalkylrester, i særdeleshet forgrenede alkylrester.

Dersom substituentene R^ og R<3>betegner lavere alkyl, kan disse alkylgrupper være rettkjedede eller forgrenede og inneholde 1-4, fortrinnsvis 1-3 carbonatomer. AlkylgruppeneR^ ogR<3>er hensiktsmessig like, men kan imidlertid også være forskjellige. Dersom R^ og R<3>sammen danner en alkylenkjede, kan denne inneholde 3-6, fortrinnsvis 4-5 carbonatomer.

I forbindelsene av formel I kan resten R<4>betegne en eventuelt substituert benzhydrylgruppe a. Hvis substituentene rS<->R^ i benzhydrylgruppen a betegner eller inneholder lavere alkylgrupper, kan disse inneholde 1-4, i særdeleshet 1 eller 2 carbonatomer. Halogensubstituentene R^-R^ betegner fortrinnsvis fluor eller også klor. Fortrinnsvis inneholder benzhydrylresten R<4>totalt bare 0-2 substi-tuenter. Restene R<5>ogR<7>betegner fortrinnsvis hydrogen, halogen, i særdeleshet fluor, eller også lavere alkyl, i særdeleshet methyl. Substituentene R^ og R^ betegner fortrinnsvis hydrogen eller også lavere alkyl, i særdeleshet methyl.

I forbindelsene av formel I kan resten R<4>også betegne en eventuelt substituert cinnamylgruppe b. Hvis substi-tuentene R^-rH av cinnamylgruppen b betegner eller inneholder alkylgrupper, kan disse inneholde 1-4, i særdeleshet 1 eller 2 carbonatomer. Halogensubstituentene R<9>og/eller R-LO betegner fortrinnsvis klor. Fortrinnsvis er cinnamylresten R<4>usubstituert eller er mono- eller også disubsti-tuert med halogen eller methoxy.

Ifølge oppfinnelsen erholdes de nye 3,7-diazabicyklo-[3,3,1]nonanforbindelser av generell formel I og deres syreaddisjonssalter ved at på i og for seg kjent måte

a) forbindelser av generell formel II

hvori R-*-, R<2>og R<3>har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med forbindelser av generell formel III hvori R<4>har den ovenfor angitte betydning for R<4>, hvorved imidlertid mulige forekommende frie hydroxygrupper er forsynt med en beskyttelsesgruppe, og X betegner en aminolytisk avspaltbar gruppe, eller b) for fremstilling av forbindelser av generell formel Ia ; hvori r!,R<2>, r<3>og R^- har de ovenfor angitte betydninger, ogR<9>og R-LO har de ovenfor angitte betydninger for R<9>og R-LO, hvorved imidlertid mulige forekommende frie hydroxygrupper er forsynt med en beskyttelsesgruppe, ;at forbindelser av generell formel XIV; ; hvoriR1,R2,R3,R9,R1<0>ogR<11>har de ovenfor angitte betydninger, og Z og Z<1>sammen betegner oxygen, eller hvor Z betegner hydroxy og Z' betegner hydrogen, reduseres, ;hvorpå mulige forekommende frie hydroxybeskyttelses- ;grupper igjen avspaltes, eller om ønsket at methoxysubstituenter i erholdte forbindelser av formel I, hvoriR<4>betegner en methoxysubstituert benzhydrylgruppe, overføres til hydroxy, og om ønsket at frie forbindelser av formel I overføres til deres syreaddisjonssalter eller at syreaddi-sjonssaltene overføres til de frie forbindelser av formel I. ;Omsetningen av forbindelsene av formel II med forbindelsene av formel III kan utføres på i og for seg kjent måte under vanlige betingelser for alkylering av aminer. Således utføres omsetningen hensiktsmessig i et organisk løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene under basiske betingelser. Som aminolytisk avspaltbare rester i forbindelsene av formel III kommer fortrinnsvis halogener slik som klor eller brom, eller også organiske sulfonsyrerester, i betraktning, eksempelvis resten av lavere alkansulfonsyrer, slik som f.eks. methansulfonsyre, eller av aromatiske sulfonsyrer, slik som benzensulfonsyre, eller benzensulfonsyrer substituert med lavere alkyl eller halogen, f.eks. toluensulfonsyrer eller brombenzensulfon-syrer. Som inerte organiske løsningsmidler egner seg i særdeleshet aprotiske løsningsmidler slik som f.eks. ethere, i særdeleshet cykliske ethere slik som tetrahydrofuran, dimethylformamid, aromatiske hydrocarboner slik som benzen eller toluen, eller blandinger av de ovenfor angitte løsningsmidler. Hensiktsmessig utføres reaksjonen i nærvær av minst én ekvivalent mengde av en base. Eksempler på egnede baser er alkalimetallcarbonater, alkalimetallamider, alkalimetallhydrider, lithiumorganiske forbindelser slik som lavere alkyllithium eller fenyllithium. Således er eksempelvis anvendelse av kaliumcarbonat i dimethylformamid eller av n-butyllithiumtetrahydrofuran, eller av lithiumamid i tetrahydrofuran eller dimethylformamid, hensiktsmessig. Reaksjonstemperaturen kan variere alt etter arten av den anvendte base og velges mellom 0°C og løsningsmidlets koketemperatur, i særdeleshet mellom 0°C og 80°C. Reaksjons-tiden kan alt etter arten av de valgte reaksjonsbetingelser utgjøre mellom 2 og 12 timer. ;Såfremt resten R<4>i forbindelsene av formel III inne holder frie hydroxysubstituenter, må disse beskyttes under omsetningen med forbindelsene av formel II på i og for seg kjent måte med lett avspaltbare beskyttelsesgrupper. Egnede lett avspaltbare beskyttelsesgrupper for fenoliske OH-grupper er eksempelvis kjent fra E. McOmie "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press 1971. For beskyttelse av en hydroxylgruppe er eksempelvis egnet estere, f.eks. ace-tater og lett avspaltbare ethere, i særdeleshet tetrahydro-pyranylether eller lett avspaltbare carbonater slik som benzylcarbonat. Såfremt R<4>er en hydroxysubstituert cinnamylrest, må slike grupper velges som deretter er lett avspaltbare under betingelser som ikke angriper dobbelt-bindingen av cinnamylresten. ;Reduksjonen av forbindelsene av formel XIV ifølge fremgangsmåtevariant b kan skje etter vanlige metoder for reduksjon av amider og aminocarbinoler. Som reduksjonsmiddel egner seg komplekse metallhydrider. Således egner seg eksempelvis for reduksjon av amider av formel XIV komplekse aluminiumhydrider, slik som lithiumaluminiumhydrid eller natrium-bis(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat, i et løsnings-middel som er inert under reaksjonsbetingelsene, eksempelvis en åpen kjedet eller cyklisk ether slik som diethylether eller tetrahydrofuran, eventuelt i blanding med aromatiske hydrocarboner slik som benzen eller toluen. For reduksjon av aminocarbinoler av formel XIV egner seg også natriumborhydrid. Reduksjonen med natriumborhydrid kan utføres i en lavere alkohol, eksempelvis methanol, eventuelt i blanding med andre inerte, organiske løsningsmidler. Reaksjonstemperaturen kan variere alt etter arten av det anvendte reduksjonsmiddel. Temperaturer mellom 0°C og romtemperatur har vist seg å være gunstig. ;Forbindelsene av formel I, hvori R<4>betegner en benzylrest inneholdende frie hydroxysubstituenter, kan erholdes fra tilsvarende methoxysubstituerte forbindelser av formel I ved etherspaltning. Frigivelsen av hydroxygruppen kan skje etter vanlige metoder for fenol-etherspaltning. Det har vist seg gunstig å utføre etherspaltningen eksempelvis ved behandling av forbindelsene med jodhydrogensyre i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene. ;Forbindelsene av formel I kan isoleres og renses fra reaksjonsblandingen på i og for seg kjent måte. Syreaddisjonssalter kan på vanlig måte overføres til de frie baser, og disse kan om ønsket på kjent måte overføres til farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter. Som farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene av formel I egner seg eksempelvis deres salter med uorganiske syrer, f.eks. halogenhydrogensyrer, i særdeleshet saltsyre, svovel-syre eller fosforsyre, eller med organiske syrer, eksempelvis lavere alifatiske mono- eller dicarboxylsyrer, slik som melkesyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre eller eddiksyre, eller sulfonsyrer, eksempelvis lavere alkylsulfonsyrer, slik som methansulfonsyre eller benzensulfonsyrer, som eventuelt i benzenringen er substituert med halogen eller lavere alkyl, slik som p-toluensulfonsyre eller cyklohexylamino-sulfonsyre. ;For det tilfelle at R<2>ogR<3>er forskjellige, kan forbindelsene opptre i to stereoisomere former. Foreliggende oppfinnelse omfatter så vel isomerblandingen som de rene isomerer av disse forbindelser av formel I. Isomerblan-dinger kan separeres på i og for seg kjent måte ved slutt-forbindelsestrinnet eller ved et mellomprodukttrinn i de enkelte isomerer, eksempelvis ved fraksjonert krystallisa-sjon eller ved søylekromatografisk separering. ;Såfremt R<4>betegner en eventuelt substituert cinnamylrest b, kan denne rest ha cis- eller transkonfigurasjon. ;3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanforbindelsene av formel II anvendt som utgangsforbindelser, er kjent fra EP-A-0 103 833 og DE-OS 26 58 558 og/eller kan fremstilles etter de der beskrevne metoder, eller analogt med de der beskrevne metoder på i og for seg kjent måte. Eksempelvis kan forbindelsene av formel II erholdes idet man fra forbindelser av formel IV ; hvoriR1,R2 og R<3>har de ovenfor angitte betydninger ogR<12>betegner benzyl, avspalter benzylgruppen R<12>hydrogenolytisk på i og for seg kjent måte. Den hydrogenolytiske avspalt-ning av gruppen R<12>kan utføres med hydrogen i nærvær av en palladium/carbonkatalysator i et organisk protisk, polart løsningsmiddel, eksempelvis en lavere alkohol, slik som ethanol, hensiktsmessig i nærvær av katalytiske mengder iseddik. Hydrogeneringen kan hensiktsmessig utføres ved romtemperatur og et hydrogentrykk på 5-6 atmosfærer. Utgangsforbindelsene av formel IV kan eksempelvis erholdes ut fra forbindelser av formel V hvori Ri, R<2>og R<3>har de ovenfor angitte betydninger. Tetraoxoforbindelsene av formel V omsettes først med benzylhalogenider av formel VI hvori R-'-2 har den ovenfor angitte betydning og Hal betegner halogen, i særdeleshet klor eller brom, til de N,N'-disubstituerte tetraoxoforbindelser av formel VII ; hvoriR<1>,R<2>,R<3>ogR<12>har de ovenfor angitte betydninger, og disse reduseres deretter til forbindelsene av formel IV. ;Omsetningen av diimidforbindelsene av formel V med forbindelsene av formel VI kan utføres etter vanlige metoder for alkylering av imider. ;Omsetningen finner hensiktsmessig sted i et løsnings-middel som er inert under reaksjonsbetingelsene, i nærvær av en base ved forhøyet temperatur, eksempelvis løsningsmidlets koketemperatur. Således egner seg eksempelvis alkalimetallcarbonater, -amider eller -hydrider i dimethylformamid, eller alkalimetallalkoholater i en lavere alkohol. Hensiktsmessig anvendes benzylhalogenidet i overskudd. ;2,4,6,8-tetraoxo-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanforbin-delsene av formel V er kjente og/eller kan fremstilles etter metoden beskrevet av von Horlein (Eur. J. Med. Chem. 12, 301-305) ved ringlukning av 2,6-dioxo-3,5-dicyanpiperidin-forbindelser av formel VIII ; hvori r<1>,R<2>ogR<3>har de ovenfor angitte betydninger, i høyprosentige syre-vannblandinger. 2,6-dioxo-3,5-dicyan-piperidin VIII erholdes på sin side på kjent måte ved kondensasjon av tilsvarende substituerte alkylidencyaneddik-estere av formel IX hvoriR<2>ogR<3>har de ovenfor angitte betydninger, med cyan-acetamider av formel X ; hvori r! har den ovenfor angitte betydning. ;Forbindelser av formel Ila; hvoriR<2>og R<3>har de ovenfor angitte betydninger og, R<1>' har den betydning som er angitt for R<1>med unntak av benzyl, kan også erholdes idet forbindelsene av formel II, hvori R<1>betegner benzyl, alkyleres med forbindelser av formel XI ; hvoriR<1>' og X har de ovenfor angitte betydninger, hvorpå benzylgruppen avspaltes hydrogenolytisk. Alkyleringen skjer på i og for seg kjent måte, eksempelvis under de betingelser som er angitt for omsetningen av forbindelsene av formel II med forbindelsene av formel III. ;Forbindelser av formel XIV; ; hvoriR1,R2,R3, R<9>,R10, Z og Z' har de betydninger som er angitt for formel XIV, og R<11>betegner hydrogen eller, såfremtR9 ogR<10>er lavere alkoxy ogR<2>ogR<3>uavhengig av hverandre er lavere alkyl, også betegner alkoxy, er tid-ligere ikke beskrevet i litteraturen. Ifølge oppfinnelsen utgjør forbindelsene av formel XIV verdifulle mellomprodukter for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser, eksempelvis forbindelsene av formel I. ;Amidene av formel XlVa; hvoriR<1>,R2, R<3>, R9,R1<0>ogR1<1>har de ovenfor angitte betydninger, kan erholdes på i og for seg kjent måte ved at syrer av formel XV hvoriR<9>,R^<O>ogR^- har de ovenfor angitte betydninger, eller deres reaktive syrederivater, omsettes med forbindelser av formel II. Omsetningen av syrene av formel XV og deres reaktive derivater med forbindelsene av formel II kan utføres etter vanlige metoder for amiddannelse gjennom aminoacylering. Hensiktsmessig aktiveres syrene på i og for seg kjent måte ved overføring i et reaksjonsaktivt derivat. Som reaksjonsaktive syrederivater kommer eksempelvis syrehalogenider, i særdeleshet klorid eller bromid, lavere alkylestere eller blandede anhydrider, f.eks. anhydrider med lavere alkancarboxylsyrer eller lavere alkansulfonsyrer, i særdeleshet eddiksyre eller methansulfonsyre, i betraktning. For omsetning med forbindelsene av formel II egner seg således forbindelser av formel XVa ; hvoriR<9>, R-^ ogR<1->'- har de ovenfor angitte betydninger og Y betegner hydroxy, lavere alkoxy, halogen eller en acyloxy-gruppe -0Y', hvori Y' betegner lavere alkylcarbonyl eller lavere alkylsulfonyl. ;Overføringen av de frie syrer av formel XV til reaktive syrederivater skjer på i og for seg kjent måte. Således kan syrehalogenider av formel XVa eksempelvis erholdes ved omsetning av syrene av formel XV med et halogenerings-middel, eksempelvis fosfortriklorid, fosforpentabromid eller thionylklorid. Om ønsket kan omsetningen utføres i nærvær av pyridin eller en annen tertiær organisk base. Blandede syreanhydrider kan eksempelvis erholdes ved omsetning av syrene av formel XV, eller deres alkalimetallsalter, med et tilsvarende organisk syreklorid i et organisk løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, eksempelvis et halogenhydrocarbon, eventuelt i nærvær av en tertiær organisk base, eksempelvis pyridin. ;Omsetningen av syrederivatet av formel XVa med forbindelsene av formel II kan utføres i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene ved temperaturer mellom og løsningsmidlets koketemperatur. Som løsningsmiddel egner seg halogenerte hydrocarboner, slik som diklorethan eller kloroform, aromatiske hydrocarboner, slik som benzen eller toluen, cykliske ethere, slik som tetrahydrofuran eller dioxan eller blandinger av disse løsningsmidler. Om ønsket kan omsetningen utføres i nærvær av et syrebindende reagens. Som syrebindende middel egner seg uorganiske baser, i særdeleshet alkalimetallcarbonater og organiske baser, i særdeleshet tertiære lavere alkylaminer og pyri-diner. ;Aminocarbinolforbindelser av formel XlVb; hvoriR<1>,R2, R<3>, R9,R1^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger, dannes eksempelvis når forbindelser av formel II kondenseres med et aldehyd av formel XVI ; hvoriR<9>,R10 ogR<11>har de ovenfor angitte betydninger, og videre reduseres hensiktsmessig direkte in situ ifølge fremgangsmåtevariant b til forbindelsene av formel Ia. ;Omsetningen av aldehydet av formel XVI med forbindelsene av formel II kan utføres etter vanlige metoder for fremstilling av aminoalkoholer. Eksempelvis kan kondensa-sjonen av aldehydforbindelsene av formel XVI med de cykliske aminforbindelsene av formel II utføres under oppvarming i et polart løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, eksempelvis en lavere alkohol slik som metanol. ;Syrene av formel XV og aldehydene av formel XVI er kjente og/eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte. ;Forbindelsene av formel III er kjente og/eller kan erholdes på i og for seg kjent måte. Utgangsforbindelsene av formel III, hvori R<4>er en eventuelt substituert benzhyd-rylrest, kan eksempelvis erholdes på i og for seg kjent måte, idet man i carbinolforbindelser av formel XII ; ; hvori r<5>og R<7>har den ovenfor angitte betydning for R^ ogR<7>, hvorved imidlertid mulige forekommende frie hydroxy- ;grupper er forsynt med en beskyttelsesgruppe, ogR^ ogR^ har de ovenfor angitte betydninger, på i og for seg kjent måte overfører den alkoholiske hydroxygruppe til en aminolytisk avspaltbar gruppe X. For innføring av en halogenidrest X kan carbinolforbindelsene av formel XII eksempelvis omsettes med den tilsvarende hydrohalogensyre. Herved omsettes forbindelsene av formel XII hensiktsmessig i et inert, organisk løsningsmiddel, f.eks. en ether eller et aromatisk hydrocarbon, slik som benzen, med gassformig hydrohalogensyre ved romtemperatur eller lett forhøyet temperatur, eventuelt i nærvær av et tørkingsmiddel. Såfremt halogenidresten X betegner klor, er det eksempelvis fordelaktig å tilsette CaCl2som tørkingsmiddel. For inn-føring av en sulfonsyreester X omsettes forbindelsene av formel II hensiktsmessig med det tilsvarende sulfonsyreklorid. Omsetningen kan eksempelvis utføres i et inert løsningsmiddel, f.eks. en cyklisk ether, slik som tetrahydrofuran, eller et halogenert hydrocarbon, slik som diklormethan, ved romtemperatur. ;Forbindelsene av formel XII kan erholdes på i og for seg kjent måte ved reduksjon av tilsvarende benzofenoner av formel XIII ; ; hvoriR^, r<6>, r<7>ogR^ har de ovenfor angitte betydninger. Som reduksjonsmiddel egner seg eksempelvis borhydrider, slik som natriumborhydrid, eller metallisk sink/natronlut. Benzofenonet av formel XIII er kjent og/eller kan erholdes på i og for seg kjent måte ved omsetning av et tilsvarende substituert benzonitril henholdsvis en benzosyreester, med et tilsvarende substituert fenylmagnesiumhalogenid i en ;Grignard-reaksjon.;Forbindelsene av formel XII kan også erholdes ved at tilsvarende substituerte benzaldehyder omsettes med tilsvarende substituerte fenylmagnesiumhalogenider i en Grignard-reaksjon på i og for seg kjent måte, til carbinolforbindelsene av formel XII. ;Forbindelsene av formel III, hvori R<4>er en eventuelt substituert cinnamylrest, kan eksempelvis erholdes ut fra syrer av formel XV eller deres lavere alkylestere, eller aldehyder av formel XVI, idet disse først reduseres til carbinolforbindelsene av formel XVII ; ; hvori R9,R^<O>og R-^ har de ovenfor angitte betydninger, hvorpå den alkoholiske hydroxygruppe på i og for seg kjent måte overføres til en aminolytisk avspaltbar gruppe X. Som reduksjonsmiddel for reduksjon av syrene av formel XV eller deres lavere alkylestere, og aldehydet av formel XVI til carbinolene av formel XVII, egner seg komplekse metallhydrider, eksempelvis lithiumaluminiumhydrid, og når det gjelder aldehyder, også natriumborhydrid. For innføring av en halogenidrest X kan carbinolforbindelsene av formel XVII eksempelvis omsettes med den tilsvarende hydrohalogensyre. Herved oppvarmes forbindelsen av formel XVII hensiktsmessig i en vandig løsning av hydrohalogensyren til koking. Inn-føring av et klorid kan også skje på i og for seg kjent måte ved omsetning med thionylklorid. For innføring av en sulfon-syrerest X omsettes forbindelsene av formel XVII hensiktsmessig med det tilsvarende sulfonsyreklorid. Omsetningen kan eksempelvis utføres i et inert løsningsmiddel, f.eks. en cyklisk ether slik som tetrahydrofuran, eller et halogenert hydrocarbon, slik som diklormethan, ved romtemperatur. ;De nye forbindelser av formel I og deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter utviser interessante farmakologiske egenskaper, i særdeleshet hjertekretsløpvirksomme egenskaper. Forbindelsene utmerker seg ved utpreget hjertefrekvenssenkende virkning med en gunstig virkningsprofil. Således utviser forbindelsene ved siden av bradykarde virkninger også antiarytmiske egenskaper, uten ugunstig å påvirke hjertets oxygenbehov og blodtrykket. ;De hjertevirksomme egenskaper av forbindelsene kan vises ved farmakologiske standardtestmetoder in vitro og in vivo. ;I. In vitro-påvisning av den hjertefrekvenssenkende virkning og den antiarytmiske virkning ;Den direkte innflytelse av virkesubstansen på hjertefrekvensen (FRQ) ble bestemt på spontant slående, isolerte høyre hjerteforkammer i hvite Pirbright hannmarsvin med vekt 250-300 g. I den etterfølgende tabell I er som FRQ 75 angitt den konsentrasjon i uraol/1 ved hvilken det 20 min. etter administrering av substans skjer en nedsettelse av frekven-sen til 75 % av utgangsverdien. ;Påvisning av den antiarytmiske virkning av testsubstansen skjer eksperimentelt ved bestemmelse av den funksjonelle refraktærtid (= FRP) av venstre, elektrisk stimulerte (1 Hz) hjerteforkammer hos Pirbright-hvite hannmarsvin med vekt 250-300 g ved hjelp av den parvise elektriske stimu-lering i tilslutning til metoden ifølge Govier (W.C. Govier, J. Pharmacol. Exp. Ther. 148 (1) (1965), 100-105). I den etterfølgende tabell I er som FRP + 25 ms angitt den konsentrasjon i jimol/1 ved hvilken det 18 min. etter substans-administreringen fremkom en forlengelse av den funksjonelle refraktærtid på 25 ms. ;De eksempelnumrene for testforbindelsene som er angitt i tabell I, henviser til de etterfølgende fremstillings-eksempler. ;Tabell I;Testsubstans Hjertevirksomme egenskaper. Effektiv av formel I konsentrasjon i umol/1 for oppnåelse av Substans FRQ 75 % FRP + 25 ms Eksempel nr. ; II. Undersøkelser in vivo på bedøvede rotter;Virkningen av substansen på hjertefrekvens og blodtrykk ved intravenøs kontinuerlig infusjon i bedøvede rotter ble bestemt etter metoden ifølge Buschmann et al. (J. Cardiovascular Pharmacol. 2, 777-781 (1980)). ;Vistar hannrotter (330-370 g kroppsvekt) ble bedøvet ved intraperitoneal administrering av 1,25 g/kg urethan og ble trakeotomert. Etter en ekvilibreringsfase på 10 min. startet målingen. I en forløpsfase på 5 min. ble utgangs-verdiene målt. Deretter ble testsubstansen oppløst i iso-tonisk natriumkloridløsning (eventuelt med tilsetning av en løsningsformidler) administrert som kontinuerlig infusjon intravenøst, idet man startet med den laveste dose. Dosen ble i alle 10 min. uten økning av infusjonsvolumet øket til den 10-doble. Systolisk og diastolisk blodtrykk (Ps og Pd) ble målt, og ut fra disse ble det midlere blodtrykk (Pm) bestemt. Samtidig ble ut fra elektrokardiogrammet (EKG) hjertefrekvensen bestemt fra R-R-avstanden. I etterfølgende tabell II er for hver testdyrgruppe angitt den målte utgangsverdi (= forverdi) for hjertefrekvens (FRQ) og det diastoliske blodtrykk (Pd), så vel som de målte verdier ved en testsubstansdose på 10 umol/kg, og endringen i disse parametere beregnet i prosent. ;Tabell II;Innvirkning på hjertefrekvens (FRQ) og diastolisk blodtrykk ;(Pd) ; ; Som det fremgår fra tabell II, reduserer testsub-stansene hjertefrekvensen uten å merkbart innvirke på det diastoliske blodtrykk innen doseområdet for de hjertefrekvenssenkende virkninger. ;På grunn av de ovenfor beskrevne farmakologiske egenskaper, i særdeleshet de utpregede hjertefrekvenssenkende virkninger i kombinasjon med antiarytmiske egenskaper, egner forbindelsene seg til profylakse og behandling av hjerte-kretsløpssykdommer. På grunn av deres gunstige virkningsprofil er forbindelsene også egnet for behandling av ischemisk påvirkede hjertesykdommer. ;De anvendte doser kan være individuelt forskjellige og varierer selvsagt etter arten av den tilstand som skal behandles, den anvendte substans og administreringsform. Eksempelvis inneholder parenterale formuleringer generelt mindre virkestoff enn orale preparater. Generelt egner seg imidlertid for administrering til større pattedyr, i særdeleshet mennesker, legemiddelformer med et virkestoff-innhold på 0,1-10 mg pr. enkeltdose. ;Som legemiddel kan forbindelsene av formel I og deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter med vanlige farmasøytiske hjelpestoffer inneholdes i galeniske til-beredelser slik som tabletter, kapsler, stikkpiller eller løsninger. Disse galeniske preparater kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder under anvendelse av vanlige faste bærerstoffer, slik som f.eks. melkesukker, stivelse eller talkum, eller flytende fortynningsmidler, slik som f.eks. vann, fettoljer eller flytende paraffiner, og under anvendelse av farmasøytisk vanlige hjelpestoffer, eksempelvis tablettoppbrytningsmidler, løsningsformidlere eller konserveringsmidler. ;De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen uten å begrense dens omfang. ;Såfremt i de etterfølgende eksempler de fremstilte forbindelser ikke erkarakterisert vedderes smeltepunkt, er dekarakterisert vedretensjonstid i gasskromatograf. ;Retensjonstidsmålingen ble foretatt under følgende betingelser: ; Eksempel 1: 7- difenylmethyl- 3- butyl- 9, 9- dimethyl- 3, 7- diazabicyklo-[ 3, 3, 1] nonan ;4,3 g 3-butyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]-nonan ble omsatt med 6,06 g difenylmethylbromid og 4,2 g kaliumcarbonat i 50 ml dimethylformamid ved romtemperatur i 12 timer. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen filtrert, og filtratet inneholdende tittelforbindelsen ble inndampet under redusert trykk. ;For ytterligere rensing ble residuet inneholdende den urene tittelforbindelse tatt opp i vandig sitronsyreløsning, hvorved tittelforbindelsen ble oppløst som sitronsyresalt. Løsningen ble vasket med diethylether og ble deretter gjort basisk ved tilsetning av fortynnet natronlut, hvorved tittelforbindelsen igjen ble frigitt som base. Denne ble ekstrahert med diethylether. Etter tørking av etherekstraktet over magnesiumsulfat ble den etheriske løsning filtrert og etheren avdestillert. Det ble erholdt 3,9 g 7-difenylmethyl-3-n-butyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonan som oljeaktig base. ;Gasskromatografi: søyle B, retensjonstid: 6,82 min. ;Eksempel 2: 7- difenylmethyl- 3- cyklohexylmethyl- 9, 9- tetramethylen- 3, 7-diazabicyklo[ 3, 3, 1] nonan ;1,5 g 3-cyklohexylmethyl-9,9-tetramethylen-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonan ble oppløst i 30 ml tetrahydrofuran og ;ble ved 0°C tilsatt 3,64 ml av en 1,5-molar løsning av n-butyllithium i hexan. Reaksjonsblandingen ble holdt i 1 time ved denne temperatur, og deretter ble 1,47 g difenylmethylbromid oppløst i 20 ml tetrahydrofuran dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen ved 0°C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur under omrøring, og blandingen ble ytterligere omrørt i 12 timer. ;For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen først tilsatt fortynnet, vandig sitronsyreløsning og ble opparbeidet etter den i eksempel 1 beskrevne metode ved syre-baseseparering. Det ble erholdt 1,7 g 7-difenylmethyl-3-cyklohexylmethyl-9,9-tetramethylen-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonan som oljeaktig base. ;Gasskromatografi: søyle A, retensjonstid: 21,84 min. ;Eksempel 3: 7- difenylmethyl- 3- cyklopropylmethyl- 9, 9- dimethyl- 3, 7- diazabicyklo[ 3, 3, 1] nonan 1 g 3-cyklopropylmethyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyklo-[3,3,l]nonan ble oppløst i 25 ml absolutt tetrahydrofuran, og løsningen ble tilsatt 0,2 g lithiumamid og ble omrørt i 1 time ved 60°C og ble deretter avkjølt. Etter avkjøling ble langsomt en løsning av 3 g difenylmethylbromid i 25 ml absolutt tetrahydrofuran dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen ble ytterligere omrørt i 90 min. ved en temperatur på 40°C. Reaksjonsblandingen ble deretter surgjort med vandig sitronsyreløsning og ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 1. Det ble erholdt 1,5 g 7-difenylmethyl-3-cyklopropylmethyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonan som oljeaktig base. ;Gasskromatografi: søyle A, retensjonstid: 14,66 min. ;For overføring i hydrogentartratet ble 1,5 g av den ovenfor erholdte oljeaktige, basiske tittelforbindelse oppløst i 10 ml eddiksyreethylester, og løsningen ble under omrøring tilsatt 1,2 g vinsyre i 10 ml aceton. Den således erholdte reaksjonsløsning ble sterkt inndampet på rotasjons-fordamper og fikk avkjøles. Det dannede bunnfall etter avkjølingen ble filtrert fra og ble tørket ved 50°C i et vakuumtørkeskap. Det ble erholdt 1,2 g 7-difenylmethyl-3-cyklopropylmethyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1jnonan-monohydrogentartrat med et smeltepunkt på 216-217°C. ;Eksempel 4: 7-[ bis-( 4- fluorfenyl) methyl]- 3- cyklopropylmethyl- 9, 9-dimethyl- 3, 7- diazabicyklo[ 3, 3, 1] nonan ;3,5 g 3-cyklopropylmethyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonan ble oppløst i 25 ml dimethylformamid, og løsningen ble tilsatt 0,8 g lithiumamid. Reaksjonsblandingen ble holdt ved en temperatur på 60°C og fikk deretter avkjøles. Etter avkjøling ble dråpevis tilsatt en løsning av 80 g bis-(4-fluorfenyl)methylklorid i 10 ml dimethylformamid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 4 timer ved 40°C. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt vandig sitronsyreløsning og ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 1. Det ble erholdt 5,8 g 7-[bis-(4-fluorfenyl)-methyl]-3-cyklopropylmethyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyklo-[3,3,1]nonan som oljeaktig base. ;Gasskromatografi: søyle A, retensjonstid: 14,24 min. ;Eksempel 5: 7- cinnamyl- 3- n- butyl- 9, 9- dimethyl- 3, 7- diazabicyklo[ 3, 3, 1]-nonan ;1,5 g 3-butyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]-nonan ble oppløst i 20 ml diklormethan og ble tilsatt en løsning av 1,2 g cinnamylklorid i 20 ml diklormethan. Reaksjonsblandingen fikk reagere i 1 time ved romtemperatur. ;For opparbeidelse og videre rensing ble residuet inneholdende den urene tittelforbindelse tatt opp i vandig sitronsyreløsning, hvorved tittelforbindelsen ble oppløst i form av sitronsyresalt. For separering av ikke-basiske for-urensninger ble løsningen ekstrahert med diethylether. Den vandige løsning ble deretter gjort alkalisk med fortynnet vandig natronlut, hvorved tittelforbindelsen igjen ble fri-gjort som base. Denne ble ekstrahert med diethylether. Etter tørking av etherekstraktet over magnesiumsulfat ble den etheriske løsning filtrert og etheren destillert fra. Det ble erholdt 1,4 g 7-cinnamyl-3-n-butyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonan som oljeaktig base. ;Gasskromatografi: søyle B, retensjonstid: 6,21 min. ;Eksempel 6: 7- cinnamyl- 3- isobutyl- 9, 9- dimethyl- 3, 7- diazabicyklo[ 3, 3, 1]-nonan 3 g 3-isobutyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]-nonan ble oppløst i 25 ml dimethylformamid, og løsningen ble tilsatt 0,6 g lithiumamid og ble deretter omrørt i 60 min. ved en temperatur på 60°C. Etter avkjøling av løsningen ble det dråpevis tilsatt en løsning av 4,1 g cinnamylklorid i 25 ml dimethylformamid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer ved 40°C. ;For opparbeidelse ble løsningsmidlet destillert fra, og residuet inneholdende tittelforbindelsen ble tilsatt vandig sitronsyreløsning og ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 5. Det ble erholdt 3,1 g 7-cinnamyl-3-isobutyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonan som oljeaktig base. ;Gasskromatografi: søyle A, retensjonstid: 12,45 min. ;Eksempel 7: 7- cinnamyl- 3- benzyl- 9, 9- dimethy1- 3, 7- diazabicyklo[ 3, 3, 1]-nonan A) 3,9 g kanelsyreklorid ble oppløst i 20 ml diklormethan, og til denne løsning ble under isavkjøling tilsatt en løsning av 5,5 g 3-benzyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyklo-[3,3,l]nonan i 10 ml diklormethan. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 3 timer ved romtemperatur. For opparbeidelsen ble løsningsmidlet deretter avdestillert, og residuet inneholdende det dannede 7-cinnamoyl-3-benzyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonan ble tatt opp i vann. For å fjerne ikke-basiske bestanddeler, ble løsningen ekstrahert med eddiksyreethylester. Den vandige fase ble gjort alkalisk med fortynnet natronlut, og reaksjonsproduktet ble ekstrahert med eddikester. Eddikesterekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert, og løsningsmidlet ble destillert fra. Som residuum ble det erholdt 5 g 7-cinna-moyl-3-benzyl-9,9-dimethy1-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonan. ;Gasskromatografi: søyle A, retensjonstid: 19,96 min. B) 0,8 av det ovenfor angitte produkt ble løst i 20 ml toluen, og til løsningen ble dråpevis tilsatt ved romtemperatur 0,9 ml av en 3,4-molar løsning av natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat ("Red-Al") i toluen. Reaksjonsblandingen ble deretter ytterligere omrørt i 12 timer. For opparbeidelse av reaksjonsblandingen inneholdende tittelforbindelsen ble denne tilsatt 5 ml vann, 5 ml 20 %-ig vandig natronlut og igjen 15 ml vann. Det dannede aluminat-bunnfall ble filtrert fra, og filtratet ble ekstrahert med eddiksyreethylester. Etter tørking over magnesiumsulfat og inndampning av løsningen ble det som residuum erholdt 0,5 g 7-cinnamyl-3-benzyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]-nonan som olje. ;Gasskromatografi: søyle A, retensjonstid: 15,39 min. ;Eksempel 8: 7-[ 1-( 4'- hydroxyfenyl)- 1- fenylmethyl]- 3- hexyl- 9, 9- penta-methylen- 3, 7- diazabicyklo[ 3, 3, 1] nonan ;Til 1,2 g 7-[l-(4'-methoxyfenyl)-l-fenylmethyl]-3-hexyl-9,9-pentamethylen-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonan (se eksempel 32) i 4 ml eddiksyreanhydrid ble langsomt dråpevis tilsatt 8 ml 57 %-ig jodhydrogensyre. Blandingen ble deretter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen forsiktig helt over på isvann, og en syre-baseseparering analogt med eksempel 1 ble utført. Fra den alkaliske, vandige fase ble reaksjonsproduktet ekstrahert ved hjelp av methylenklorid. Methylen-kloridekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble destillert fra. Fra residuet ble 7-[l-(4'-hydroxyfenyl)-1-fenylmethyl]-3-hexy1-9,9-pentamethylen-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonan isolert ved hjelp av kulerør-destillasjon under redusert trykk. ;Gasskromatografi: søyle A, retensjonstid:;Eksempel 9: 7-( 4'- nitrocinnamyl)- 3- cyklopropylmethyl- 9, 9- tetramethylen-3, 7- diazabicyklo[ 3, 3, 1] nonan ;Til en løsning av 1,24 g 3-cyklopropylmethyl-9,9-tetramethylen-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonan i 50 ml methanol ble 0,8 g p-nitrozinnamaldehyd tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk reagere i 1 time ved romtemperatur. Deretter ble det til reaksjonsblandingen inneholdende det dannede 7-(4'-nitro-a-hydroxycinnamyl)-3-cyklopropylmethyl-9,9-tetramethylen-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonan langsomt tilsatt 0,8 g natriumborhydrid, og reaksjonsblandingen fikk reagere ytterligere 2 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert og residuet tatt opp i methylenklorid. Methylenkloridløsningen ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Fra residuet ble 7-(4'-nitro-cinnamyl )-3-cyklopropylmethyl-9,9-tetramethylen-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonan isolert ved kulerørdestillasjon under redusert trykk. ;Gasskromatografi: søyle A, retensjonstid: 19,92 min. ;Analogt med de fremgangsmåter som er beskrevet i de foregående eksempler, kan også forbindelsene av formel I angitt i de etterfølgende tabeller la og lb erholdes. ; De anvendte utgangsmaterialer ble fremstilt etter følgende generelle arbeidsprosedyre: A) Generell arbeidsprosedyre for fremstilling av 3,7-disubstituerte 2,4,6,8-tetraoxo-3,7-diazabicyklo[3,3,1]-nonanforbindelser av formel VII ved omsetning av 2,4,6,8-tetraoxo-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanforbindelser av formel V med benzylhalogenider av formel VI. a) Omsetning av N-monosubstituerte forbindelser av formel V, hvori R<1>ikke = H. ;En blanding av 0,1 mol av imidforbindelsen av formel V, 0,2 mol kaliumcarbonat og 0,15 mol benzylhalogenid av formel VI i 390 ml dimethylformamid ble oppvarmet under til-bakeløpskjøling i 3-7 timer. Deretter ble uorganiske salter filtrert fra det dannede bunnfall, og den klare løsning ble inndampet til tørrhet. Det gjenværende residuum ble oppløst i vann og eddikester. Den organiske løsning ble fraskilt, ble vasket to ganger med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Hvis den dannede tetraoxoforbindelse av formel VII allerede utfelles krystallinsk, er en enkelt omkrystallisering nødvendig for ytterligere rensing. Ellers kan det være nødvendig å rense det erholdte urene produkt søylekromatografisk over kiselgel eller aluminiumoxyd under anvendelse av eddikester-hexanblandinger som eluerings-middel. b) Omsetning av slike forbindelser av formel V hvori R<1>= H. ;For disubstitusjon av forbindelsene av formel V, hvori R-<*->= H, med benzylhalogenider av formel VI modifiseres den ovenfor angitte generelle arbeidsprosedyre for monosubsti-tuering av forbindelsene av formel V, hvori R<1>ikke = H. I stedet for den ovenfor angitte reaksjonsblanding anvendes en blanding av 0,1 mol av tetraoxoforbindelsen av formel V, 0,25 mol kaliumcarbonat og 0,3 mol benzylhalogenid av formel VI i 300 ml dimethylformamid.

Etter den ovenfor angitte generelle arbeidsprosedyre ble følgende forbindelser angitt i tabell A fremstilt. B) Generell arbeidsprosedyre for reduksjon av 2,4,6,8-tetraoxo-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanforbindelser av formel VII til 3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanforbindelser av formel IV.

I en trehalskolbe ble 0,1 mol lithiumaluminiumhydrid i 100 ml av en løsning av 70 ml absolutt tetrahydrofuran og 30 ml absolutt toluen oppvarmet til en oljebadtemperatur på 80°C. Deretter ble langsomt 0,025 mol av tetraoxoforbindelsen i 100 ml av en blanding av tetrahydrofuran/toluen 70/30

dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk reagere i 2-

4 timer ved 120°C.

Reaksjonsblandingen ble deretter hydrolysert under basiske betingelser og ekstrahert med methylenklorid. Den organiske fase ble fraskilt, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. De dannede 3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanforbin-delser krystalliserte ut eller ble separert ved kulerør-destillasjon under redusert trykk.

Etter denne generelle arbeidsprosedyre for reduksjon ved hjelp av lithiumaluminiumhydrid ble de i etterfølgende tabell B angitte 3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanforbindelser av formel IV fremstilt. C) Generell arbeidsprosedyre for debenzylering av 3,7-disubstituerte 3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanforbindelser av formel IV til N-monosubstituerte 3,7-diazabicyklo[3,3,1]-nonanforbindelser av formel II.

0,2 mol av en forbindelse av formel IV ble oppløst i 600 ml ethanol under tilsetning av 5 ml iseddik, og løs-ningen ble tilsatt 10 g palladium/carbonkatalysator. Reaksjonsblandingen ble hydrogenert ved romtemperatur under et hydrogentrykk på 5 atmosfærer i ca. 6 timer. Etter endt hydrogenering ble løsningen separert fra katalysatoren og inndampet. De dannede forbindelser av formel II kunne ytterligere renses ved hjelp av kulerørdestillasjon under redusert trykk.

Etter den ovenfor angitte generelle arbeidsprosedyre for debenzylering ble de i etterfølgende tabell C angitte 3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanforbindelser av formel II fremstilt. Eksempel I: 7-difenylmethyl-3-cyklopropylmethyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyklo [3,3,1]nonan-monohydrogentartrat-holdige tabletter.

Det ble fremstilt tabletter med følgende sammensetning pr. tablett:

Virkestoffet, maisstivelsen og melkesukkeret ble for-tykket med 10 %-ig gelatinløsning. Pastaen ble finoppdelt, og det dannede granulat ble anbrakt og tørket på et egnet brett. Det tørkede granulat ble ført gjennom en oppdelings-maskin og ble blandet i en blander med følgende hjelpestoffer:

og presset til tabletter på 240 mg.

Eksempel II: 7-cinnamyl-3-isobutyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]-nonan-holdige tabletter.

Det ble fremstilt tabletter med følgende sammensetning pr. tablett:

Virkestoffet, maisstivelsen og melkesukkeret ble for-tykket med 10 %-ig gelatinløsning. Pastaen ble finoppdelt, og det dannede granulat ble anbrakt og tørket på et egnet

brett. Det tørkede granulat ble ført gjennom en oppdelings-maskin og ble blandet i en blander med følgende hjelpestoffer :

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 3,7-diazabicyklo-[3,3,1]nonanforbindelser av generell formel I

hvori r! betegner en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, en cykloalkylalkylgruppe med 4-9 carbonatomer eller benzyl, R<2> betegner lavere alkyl, og R<3> betegner lavere alkyl, eller hvor R<2> og R <3> sammen danner en alkylenkjede med 3-6 carbonatomer, og R <4> betegner en benzhydrylgruppe av generell formel a

hvori r <5> betegner hydrogen, halogen, lavere alkoxy, lavere alkyl, hydroxy eller trifluormethyl, R^ betegner hydrogen, lavere alkyl, halogen eller lavere alkoxy, R <7> betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, hydroxy eller trifluormethyl, og R^ betegner hydrogen, lavere alkyl, halogen eller lavere alkoxy, eller hvor R<4> betegner en cinnamylgruppe av generell formel b

hvori R <9> betegner hydrogen, lavere alkyl, halogen, lavere alkoxy eller hydroxy, og rIO betegner hydrogen, halogen, lavere alkoxy, lavere alkyl, hydroxy eller, såfremt R <9> betegner hydrogen, også trifluormethyl eller nitro, og r <11> betegner hydrogen eller, såfremt R <9> ogR<10> betegner lavere alkoxy, også lavere alkoxy, og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved ata) forbindelser av generell formel II

hvoriR<1> ,R<2> ogR<3> har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med forbindelser av generell formel III

hvori R <4> har den for R <4> angitte betydning, hvorved imidlertid mulige forekommende frie hydroxygrupper er forsynt med en beskyttelsesgruppe, og X betegner en aminolytisk avspaltbar gruppe, eller b) for fremstilling av forbindelser av generell formel Ia

hvoriR<1> ,R<2> ,R<3> og R 1^- har de ovenfor angitte betydninger, og R <9> og rIO har de forR 9 ogR<10> angitte betydninger, hvorved imidlertid mulige forekommende frie hydroxygrupper er forsynt med en beskyttelsesgruppe, at forbindelser av generell formel XIV

hvori Ri,R<2> ,R 3,R 9,R 10 ogR<11> har de ovenfor angitte betydninger, og Z og Z' sammen betegner oxygen, eller hvor Z betegner hydroxy og Z' betegner hydrogen, reduseres, hvorpå mulige forekommende hydroxybeskyttelsesgrupper igjen avspaltes, eller om ønsket at methoxysubstituenter i en erholdt forbindelse av formel I, hvori R <4> betegner en methoxysubstituert benzhydrylgruppe, overføres i hydroxygrupper, og eventuelt at frie forbindelser av formel I overføres i deres syreaddisjonssalter, eller at syreaddisjonssalter overføres i de frie forbindelser av formel I.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser hvori r! er en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller en cykloalkylalkylgruppe med 4-9 carbonatomer, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2 for fremstilling av forbindelser hvori cykloalkylalkylgruppen inneholder 4- 7 carbonatomer, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser, hvori R <4> betegner en benzhydrylgruppe av formel a, hvoriR<5> ,R<6> ,R<7> ogR<8> har de ovenfor angitte betydninger, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4 for fremstilling av forbindelser hvori R^ og R <8> betegner hydrogen, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser, hvori R <4> betegner en cinnamylgruppe av formel b, hvoriR<9> , rIO og R- 1- 1 har de ovenfor angitte betydninger, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6 for fremstilling av forbindelser hvori R <1!> betegner hydrogen, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.

8. Forbindelser av generell formel XIV

hvori r <1> betegner en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, en cykloalkylalkylgruppe med 4-9 carbonatomer eller benzyl, R 2 betegner lavere alkyl, og R 3 betegner lavere alkyl, eller 2 3 R og R danner sammen en alkylenkjede med 3-6 carbonatomer, og R 9betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy,

R"*"0 betegner hydrogen, halogen, lavere alkoxy, lavere 9 alkyl, eller, såfremt R betegner hydrogen, ogsa trifluormethyl eller nitro, og

11' 9 10 R betegner hydrogen, eller, såfremt R og R er 2 3 lavere alkoxy og R og R er lavere alkyl, ogsa lavere alkoxy, og Z og Z' betegner sammen oxygen, eller Z betegner hydroxy og Z' betegner hydrogen, og deres syreaddisjonssalter.