MX2007015800A - Compuestos de oxabispidina novedosos para el tratamiento de arritmias cardiacas. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan compuestos de la formula I, en donde R1, R2, R3, R41 a R46, X, Y y Z tienen los significados proporcionados en la descripcion, en donde los compuestos son utiles en la profilaxis y el tratamiento de arritmias, en particular arritmias atriales y ventriculares.

Description

COMPUESTOS DE OXABISP1DINA NOVEDOSOS PARA EL TRATAMIENTO DE ARRITMIAS CARDIACAS Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos farmacéuticamente útiles, en particular compuestos los cuales son útiles en el tratamiento de arritmias cardiacas. Antecedentes de la Invención Las arritmias cardiacas pueden ser definidas como anormalidades en la frecuencia, regularidad o sitio de origen del impulso cardiaco o, como perturbaciones en la conducción que origina una secuencia de activación anormal. Las arritmias pueden ser clasificadas clínicamente por medio del sitio de origen mostrado (es decir, como supraventricular, incluyendo atrial y atrioventricular, arritmias y arritmias ventriculares), y/o por medio de frecuencia (es decir bradi-arritmias (lento) y taquia-arritmias (rápido)). En el tratamiento de arritmias cardiacas, el resultado negativo en las pruebas clínicas, (ver por ejemplo los resultados de la publicación Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) reportados en New England Journal of Medicine, 321, 406 (1989)) con fármacos anti-arrítmicos "tradicionales", los cuales actúan principalmente haciendo más lenta la velocidad de conducción (fármacos anti-arrítmicos clase I), se ha promovido el desarrollo de fármacos hacia compuestos que retrasen en forma selectiva la repolarización cardiaca, prologando de esta forma el intervalo QT. Los fármacos antiarrítmicos clase lll pueden ser definidos como fármacos que prolongan la duración de potencial de acción trans-membrana (la cual puede ser originado por un bloque de corrientes KJ hacia afuera o de un incremento de las corrientes de iones hacia dentro) y refractoriedad, sin afectar la conducción cardiaca. Una de las desventajas clave de dichos fármacos conocidos que actúan retrasando la re-polarización (clase lll o de otra manera), es que todos son conocidos por exhibir una forma única de pro-arritmia, conocida como torsades depointes (cambio de puntos), lo cual, en ocasiones puede ser fatal. Desde el punto de vista de seguridad, la minimización de este fenómeno (el cual también ha sido mostrado como exhibido como resultado de la administración de fármacos no cardiacos tales como fenotiazinas, anti-depresivos tricíclicos, antihistaminas y antibióticos) es un problema clave que será resuelto en la provisión de fármacos anti-arrítmicos efectivos. Los fármacos anti-arrítmicos con base en bispidinas (3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonanos), son conocidos inter alia, de las Solicitudes de Patente Internacional WO 91/07405 y WO 99/31100, Solicitudes de Patente Europea 306 871, 308 843 y 655 228 y Patentes Norteamericanas 3,962,449, 4,556,662, 4,550,112, 4,459,301 y 5,468,858, así como artículos en revistas que incluyen, inter alia, J. Med. Chem. 39, 2559, (1996), Pharmacol. Res., 24, 149 (1991), Circulation, 90, 2032 (1994) y Anal. Sci. 9, 429 (1993). Ciertos compuestos de oxabispidina se describen como curiosidades químicas en la Publicación de Chem. Ber., 96, 2872 (1963). El uso de estos y otros compuestos de oxabispidina en el tratamiento de arritmias cardiacas se describe en la Publicación WO 01/28992. Los métodos para la preparación de dichos compuestos de oxabispidina se describen en las Publicaciones WO 02/28863, WO 02/28864, WO 02/83690 y WO 02/83691. Además, las sales de adición de ácido que son útiles en dichos métodos de preparación, se describen en la Publicación WO 04/035592. Los grupos adicionales de los compuestos de oxabispidina que son útiles en el tratamiento de arritmias cardiacas, se describen en la Solicitud de Patente Internacional no publicada números PCT/SE2005/000890 y PCT/SE2005/000891. Hemos descubierto de manera sorprendente que un subgrupo de compuestos a base de oxabispidina que comprende un grupo alquilo sustituido con carbamato exhibe en forma inesperada propiedades benéficas que los hacen particularmente adecuados para utilizarse en el tratamiento de arritmias cardiacas. Breve Descripción de la Invención De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde R1 representa alquilo de C?_6 opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo y arilo; R2 representa H o alquilo de C^ (en donde el último grupo es opcionalmente sustituido por uno o más halo átomos); X representa p-alquileno de C2. opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo de C-?-4 y halo; Y representa n-alquileno de C,_6, cuyo grupo alquileno es (a) opcionalmente interrumpido por -O-, -C(O)-, -S(O)0.2-, -N(R5a)-J1-, -J1-N(R5b)- o -N(-J2-R5c)-, (b) opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo y metilo y/o por un solo grupo alquilo de C1-6 que es sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo, •O-G-R6a, -J1-N(R6 )R6c, -N(R6d)-J2-R N(R6f)C(NH)NH2), y/o (c) opcionalmente sustituido, como un C-átomo que no está adherido a otro heteroátomo (N-, O- o S-átomo), por un sustituyente seleccionado de -O-G-R6a, -J1-N(R6b)R6°-, -N(R6d)- J1 y J2 representan independientemente en cada surgimiento -C(O)-, -S(O)2- o -OC(O)-, en donde el último grupo la porción C(O) se adhiere al N-átomo al cual está enlazado al grupo J1 o J2, o J1 puede representar en forma alternativa un enlace directo, o J2 puede representar en forma alternativa -[C(O)]-|.2-N(R69)-, en donde el último grupo -N(R6g)- se adhiere a R5° o R6e; G representa un enlace directo, -C(O)- o -C(O)O-, en donde en el último grupo la porción C(O) se adhiere se adhiere al átomo O, al cual está enlazado el grupo G; R5a y R5b representan independientemente H o alquilo de R5C y R6a a R6g representan, independientemente en cada surgimiento, alquilo de C?-6 (opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo, arilo y Het1), arilo o Het2, o R6a a R6d, R6f y R69 representan, independientemente en cada surgimiento, H, o R5° o R6e, cuando J2 representa -C(O)-, puede representar en forma alternativa H; Het1 y Het2 representan independientemente grupos heterocíclicos de cinco a doce miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre, en donde los grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, nitro, alquilo de C-|.6l alcoxi de C-|.6, arilo, ariloxi, -N(R7a)R7b, -C(O)R7c, -C(O)OR7d, -C(O)N(R7e)R7f, -N(R7g)C(O)R7h, S(O)2N(R7i)R7i y -N(R7k)S(O)2R7m; Z representa un enlace directo, -O-, -C(O)-, -S(O)0-2-, -S(O)2-N(R7n)- o -N(R7p)-S(O)2-; R7a a R7p representa independientemente alquilo de C?_6 o arilo, o R7a a R7k, R7p y R7 representan independientemente H; R3 representa fenilo o Heta, en donde los últimos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos R8; Heta representa un grupo heterocíclico de cinco a doce miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre; R8 representa -OH, ciano, halo, nitro, alquilo de C-?_6 (opcionalmente terminado por -N(H)C(O)OR9a), alcoxi de C-|.6) -N(R10a)R10b, -C(O)R10c, -C(O)OR10d, -C(O)N(R10e)R10f, N(R 09)C(O)R10h, -N(R10i)C(O)N(R10j)R10\ -N(R10m)S(O)2R9b, -S(O)2N(R10n)R10p, -S(O)2R9c, -OS(O)2R9d, -Si(R9e)3 y arilo; R9a a R9e representan, independientemente en cada surgimiento, alquilo de C-|.6 o fenilo, en donde el último grupo es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de -OH, halo, ciano, alquilo de C1. y alcoxi de C-?-4; R1°a y R10b representan independientemente H, alquilo de C-?_6 o juntos representan alquileno de C3-6, dando como resultado un anillo que contiene nitrógeno de cuatro a siete miembros; R10c a R1°p representan independientemente H o alquilo de C?.ß; y R41 a R46 representan independientemente H o alquilo de C 1 -3; en donde cada grupo arilo, a menos que se especifique lo contrario, es opcionalmente sustituido; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, siempre que el compuesto no sea: (a) {2-[7-(2-{4-[(m etilsulf onil )am i no]f en oxi}etil)-9-oxa-3, 7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]etiI}carbamato de fer-butilo; (b) (2-{7-[2-(4-nitrofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo; (c) {2-[7-(4-piridin-4-ilbutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]etil}carbamato de fer-butilo; (d) (2-{7-[3-(4-cianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo; (e) (2-{7-[2-(4-cianofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo; (f) (2-{7-[4-(4-cianofeniI)butiI]-9-oxa-3,7-diazabicicIo[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo; (g) (2-{7-[2-(2,4-dicianofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-non-3-iI}etil)carbamato de fer-butilo; (h) (2-{7-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il}etiI)carbamato de fer-butilo; (i) [2-(7-{3-[(4-cianofenil)amino]propil}-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il)etil]carbamato de fer-butilo; (j) 2-{7-[2-(4-aminofenoxi)eí¡I]~9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-non-3-il}etiI}carbamato de fer-butilo; (k) {2-[7-(2-{[(4-fluorofenil)suifonil]amino}etil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]etil}carbamato de fer-butilo; (I) {2-[7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]etil} fer-butil-carbamato; (m) [2-(7-{2-[[2-(4-cianofenoxi)etil](metilsulfonil)amino]etil}-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbamato de fer-butilo; (n) {2-[7-(2-{(aminocarboniI)[2-(4-cianofenoxi)etil]amino}etil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]etil}carbamato de fer-butilo; o (o) [2-(7-{2-[[3-(4-cianofeniI)propiI](metiIsulfonil)amino]etil}-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbamato de fer-butilo. Los compuestos de la fórmula I, tal como se definió anteriormente, pueden ser referidos en lo sucesivo como "compuestos de la presente invención". A menos que se especifique lo contrario, los grupos alquilo y grupos alcoxi tal como se define en la presente invención, pueden ser de cadena recta, o cuando exista un número suficiente (es decir, un mínimo de tres) de átomos de carbono serán de cadena ramificada y/o cíclicos. Además, cuando existe un número suficiente (es decir, un mínimo de cuatro) de átomos de carbono, dichos grupos alquilo y grupos alcoxi también pueden ser de parte cíclica/acíclica. Dichos grupos alquilo y grupos alcoxi también pueden ser saturados o cuando existe un número suficiente (es decir, un mínimo de dos) de átomos de carbono, ser insaturados y/o interrumpidos por uno o más átomos de oxígeno y/o azufre. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alquilo y alcoxi también pueden ser sustituidos por uno o más halo átomos, y especialmente fluoro átomos. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alquileno tal como se define en la presente invención pueden ser de cadena recta, o cuando existe un número suficiente (es decir, un mínimo de dos) átomos de carbono, ser de cadena ramificada. Dichas cadenas de alquileno también pueden ser saturadas o, cuando existan números suficientes (es decir, un mínimo de dos) de átomos de carbono, ser insaturados y/o interrumpidos por uno o más átomos de oxígeno y/o azufre. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alquileno también pueden ser sustituidos por uno o más halo átomos. El término "arilo", cuando se utiliza en la presente invención, incluye grupos arilo de C6-?o tales como fenilo tales como naftilo y similares. El término "ariloxi", cuando se utiliza en la presente invención incluye grupos ariloxi de C6-?o tales como fenoxi, naftoxi y similares. Para evitar dudas, los grupos ariloxi referidos en la presente invención se adhieren al resto de la molécula a través de un O-átomo del oxi-grupo. A menos que se especifique lo contrario, los grupos arilo y ariloxi pueden ser sustituidos por uno o más grupos incluyendo -OH, halo, ciano, nitro, alquilo de d.e, alcoxi de d_6, -N(R 0a)R 0b, -C(O)R10G, -C(O)OR10d, -C(O)N(R10e)R10f, -N(R1°9)C(O)R10h, -N(R10m)S(O)2R9b, -S(O)2N(R10n)R10p, -S(O)2R9c, -OS(O)2R9d y/o -Si(R9e)3 (en donde R9b a R9e y R1°a a R1° son tal como se definió anteriormente). Cuando se sustituyen, los grupos arilo se sustituyen preferentemente entre uno y tres sustituyentes. El término "halo", cuando se utiliza en la presente invención, incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. Los grupos heterocíclicos (Het1, Het2 y Heta) que pueden ser mencionados incluyen los que contienen de 1 a 4 heteroátomos (seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y/o azufre) y en donde el número total de átomos en el sistema de anillo es entre cinco y doce. Los grupos heterocíclicos (Het1, Her2 y Heta) pueden ser completamente saturados, parcialmente insaturados, completamente aromático o parcial aromáticos en carácter. Los valores de heterocíclicos (Het1, Het2 y Heta) de los grupos mencionados incluyen 1-azabiciclo[2.2.2]octaniIo, benz?midazolilo, benzo[c]isoxazolidinilo, bencisoxazolilo, benzodioxanilo, benzodioxepanilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzomorfolinilo, 2,1,3-benzoxadiazolilo, benzoxazolidinilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, benzo[e]pirimid¡na, 2,1 ,3-benzotiadiazoliIo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, 2,3-dihidrobencimidazolilo, 2,3-dihidrobenzo[b]furanilo, 1 ,3-dihidrobenzo[c]-furanilo, 1,3-dihidro-2, 1-bencisoxazolilo, 2,3-dihidropirroIo[2,3-j ]piridinilo, dioxanilo, furanilo, hexahidropirimidinilo, hidantoinilo, imidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2, 3- b] tiazolilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazolidinilo, ¡soxazolilo, maleimido, morfolinilo, nafto[1 ,2-í.]furaniio, oxadiazolilo, 1,2- o 1,3-oxazinanilo, oxazolilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolo[2,3-/)]piridinilo, pirroIo[5,1-ib]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridiniIo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, sulfolanilo, 3-sulfolenilo, 4,5,6,7-tetrahidro bencimidazolilo, 4, 5, 6, 7 -tet rahidro benzopirazolilo, 5,6,7,8-tetra-hidro enzo[e]pirimidina, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 3,4,5,6-tetra-hidropiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidinilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, tiazolilo, tienilo, tieno[5,1-c]piridinilo, tiocromanilo, triazolilo, 1 ,3,4-triazolo[2,3-j ]pirimidinilo, xantenilo y similares. Los valores de Heta que se pueden mencionar también incluyen piridinilo. Los substituyentes de grupos heterocíclicos (HET1, HET2 y HETa) cuando sea adecuado pueden localizarse en cualquier átomo en el sistema de anillo incluyendo un heteroátomo. El punto de adición de los grupos heterocíclicos (HET1, HET2 y HETa) puede ser a través de cualquier átomo en el sistema de anillo, incluyendo (cuando sea adecuado un heteroátomo, o un átomo en cualquier anillo carbocíclico fusionado que puede encontrarse como parte del sistema de anillos. Los grupos heterocíclicos (HET1, HET2 y HETa) también pueden estar en la forma oxidada-N o -S. Los derivados farmacéuticamente aceptables ¡ncluyen sales y solvatos. Las sales que se pueden mencionar incluyen sales de adición de ácido. Los derivados farmacéuticamente aceptables también ¡ncluyen, en los átomos de oxabispidina y otros átomos de nitrógeno heterocíclicos, sales de amonia cuaternario d_4 alquilo y N-óxido. Los compuestos de la presente invención pueden exhibir tautomerismo. Todas las formas tautoméricas y mezclas de las mismas incluyen dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención también pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir por consiguiente, como enantiómeros o diaestereoisómeros, y pueden exhibir actividad óptica. Los diaestereoisómeros se pueden separar utilizando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía o cristalización fraccional. Los diversos estereoisómeros se pueden aislar mediante la separación de una mezcla racémica u otra mezcla de los compuestos utilizando técnicas convencionales, por ejemplo, cristalización fraccional o HPLC. Como alternativa, los isómeros ópticos deseados pueden elaborarse a través de la reacción de los materiales de partida ópticamente activos adecuados bajo condiciones que no originarán la racemización o epimerización, o mediante derivación, por ejemplo, con ácido homoquirálico seguido de la separación de los esteres diaestereoméricos a través de medios convencionales (por ejemplo, HPLC, cromatografía sobre sílice). Todos los estereoisómeros están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Las abreviaturas se describen al final de la especificación.

Los compuestos de la presente invención que pueden ser mencionados incluyen aquellos en los cuales J1 y J2 no representan -C(O)-. Los compuestos de la fórmula I que pueden ser mencionados include those los cuales ya sea (a) son o (b) no son éster fer-butílico de ácido bencil-{2-[7-(4-cianobenciI)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-iI]etiI}-carbámico Los compuestos adicionales de la fórmula I que pueden mencionarse incluyen aquellos en los cuales: R1 representa alquilo de d_5 opcionalmente sustituido por fenilo; R2 representa H o alquilo de d-3; X representa n-alquileno de C2. opcionalmente sustituido por halo (es decir. F); Y representa n-alquileno de C?_5, en donde el grupo alquileno es (a) opcionalmente interrumpido, entre C-átomos que no están adheridos a otros heteroátomos (N-, O- o S-átomo), por O o -N(S(O)2R5c)-, (b) opcionalmente sustituido por halo (por ejemplo F), y/o (c) opcionalmente sustituido, como un C-átomo que no está adherido a otro heteroátomo (N-, O- o S-átomo), por un sustituyente seleccionados de -O-R6a, -N(H)R6c y -N(H)-J2-R6e; J2 representa -OC(O)-, en donde en el último grupo la porción C(O) se adhiere a the N- átomo al cual está enlazado el grupo J2; R5° y R6a a R6g representan independientemente alquilo de d-4 (opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo (por ejemplo F) y fenilo), o R6a a R6d, R6f y R6g representan, independientemente en cada surgimiento, H, o R c o R , cuando J representa -C(O)-, puede representar en forma alternativa H; Z representa un enlace directo, -O-, -S- o -S(O)2-; R3 representa fenilo sustituido por uno o más grupos R8; R8 representa ciano o halo (por ejemplo F o Cl); R41 a R46 todos representan H.

Aún compuestos adicionales de la fórmula I, que pueden ser mencionados incluyen aquellos en los cuales: R1 representa alquilo ramificado C1.5 (por ejemplo ter-butil); R2 representa H o metilo; X representa n-alquileno de C2. (por ejemplo /.-alquileno C2 o C3) opcionalmente sustituido por F; Y representa n-alquileno de C . , en donde el grupo alquileno es (a) opcionalmente interrumpido, entre C-átomos que no están adheridos a otros heteroátomos (N-, O- y S-átomos), mediante O, (b) opcionalmente sustituidos por F, y/o (c) opcionalmente sustituidos, como un C-átomo que no está adherido a otro heteroátomo (N-, O- o S-átomo), por un sustituyente seleccionados de -OH y metoxi; Z representa un enlace directo, -S(O)2- o particularmente, -O-; R3 representa fenilo sustituido, en la posición 2, 6 y/o particularmente 4 por uno a tres grupos seleccionados de halo (por ejemplo F o Cl) y ciano. Dos modalidades particulares de la presente invención, se relaciona con compuestos de la fórmula I, los cuales ya sea (a) son o (b) no son compuestos de la fórmula la, en donde los compuestos de la fórmula la son compuestos de la fórmula I en donde X representa n-alquileno C3 opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo de C,.4 y halo. Compuestos de la fórmula la, que pueden ser mencionados incluyen aquellos en los cuales: R1 representa fer-butilo; R2 representa metilo o particularmente, H; X representa -(CH2)3-; Y representa C2 o particularmente, rí-alquileno C3; Z representa -O- ; R3 representa fenilo sustituido en la posición-4 por ciano y opcionalmente sustituido en las posiciones-2 y/o -6 por F. Los compuestos adicionales de la fórmula la que pueden ser mencionados incluyen aquellos en los cuales R3 representa fenilo sustituido en la posición-4 por ciano y opcionalmente sustituido en la posición-2 por F (por ejemplo fenilo sustituido en la posición-4 por ciano). Las modalidades particulares de la presente invención, se relacionan con compuestos de la fórmula I y la los cuales ya sea (a) son o (b) no son compuestos de la fórmula Ib, en donde los compuestos de la fórmula Ib son compuestos de la fórmula I o la en donde R3 es representado por el fragmento estructural en donde la línea ondulada representa la posición de adhesión del grupo Z y R81 representa F, Cl o particularmente, ciano, R82 representa halo (por ejemplo F o Cl) y R83 representa halo (por ejemplo F o Cl) o particularmente, H. Los compuestos de la fórmula Ib, se pueden mencionar incluyen aquellos en los cuales: R1 representa fer-butilo; R2 representa metilo o particularmente, H; X representa C3 o particularmente, 7-alquileno de C2; Y representa C3 o particularmente, n-alquileno de C2; Z representa -O-. Los compuestos de la fórmula Ib que pueden ser mencionados ¡ncluyen aquellos que ya sea (a) o son (b) no son compuestos de la fórmula la, tal como se definió anteriormente.

Los compuestos de la fórmula la y Ib también pueden ser referidos en lo sucesivo como "compuestos de la presente invención". Los compuestos de la presente invención que pueden ser mencionados incluye los compuestos de los ejemplos que se encuentran más adelante, tales como: (a) (3-{7-[2-(4-ciano-2,6-difluorofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]non-3-iI}propil)carbamato de fer-butilo; (b) (2-{7-[2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etil]-9-oxa-3,7- diazabicicIo-[3.3.1]non-3-iI}etil)carbamato de fer-butilo; (c) (3-{7-[2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}propiI)carbamato de fer-butilo; (d) (3-{7-[3-(4-ciano-2-fluorofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}propiI)carbamato de fer-butilo; (e) (3-{7-[3-(4-cianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-non-3-il}propiI)carbamato de fer-butilo; (f) (2-{7-[2-(4-cianofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etil)metilcarbamato de fer-butilo; (g) (2-{7-[3-(4-cianofenoxi)-2-fluoropropiI]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}et¡l)carbamato de fer-butilo; (h) éster fer-butílico de ácido (3-{7-[2-(4-cianofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabicicIo[3.3.1]non-3-il}-p ropil) carbámico; (i) éster fer-butílico de ácido {3-[7-(4-cianobencil)-9-oxa-3,7-diazabic¡clo[3.3.1]non-3-il]prop¡l}-carbámico; (j) {2-[7-(4-cianobencil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]etil}-carbamato de fer-butilo; (k) [3-(7-ben ciI-9-oxa-3, 7-di azabiciclo[3.3.1] non-3-il)propil]-carbamato de fer-butilo; (I) (3-{7-[3-(2,4-dicianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}propil)carbamato de fer-butilo; (m) ((2R)-3-{7-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-iI}-2-fluoropropil)carbamato de fer-butilo; (n) (3-{7-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropiI]-9-oxa-3,7- diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il}propil)metilcarbamato de fer-butilo; (o) (3-{7-[3-(4-cianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-non-3-il}propil)metilcarbamato de fer-butilo; (p) (3-{7-[2-(4-cianofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)metilcarbamato de fer-butilo; (q) (2-{7-[2-(4-cianofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etiI)metilcarbamato de fer-butilo; (r) (2-{7-[3-(4-cianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabicicIo[3.3.1]-non-3-il}etil)metilcarbamato de fer-butilo; (s) (3-{7-[3-(4-ciano-2,6-difluorofenoxi)propiI]-9-oxa-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il}propil)carbamato de fer-butilo; (t) (2-{7-[2-(4-ciano-2,6-d if luorof enoxi)etil]-9-oxa-3, 7-diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il}etil) carbamato de fer-butilo; (u) (2-{7-[3-(4-ciano-2,6-difIuorofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo; (v) (2-{7-[3-(4-ciano-2-fluorofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabicicIo-[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo; (w) (2-{7-[(25)-3-(4-ciano-2,6-difluorofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-¡l}etil)carbamato de fer-butilo; (x) (2-{7-[(2S)-3-(4-ciano-2-f I uorof enoxi )-2-h id roxi propi I]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo; (y) (3-{7-[2-(4-cianofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)carbamato de fer-butilo; (z) [2-(7-{2-[(4-cianobencil)oxi]etil}-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il)etiI]carbamato de fer-butilo; (aa) (2-{7-[3-(4-cianofenoxi)-2-fiuoropropil]-9-oxa-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il}etiI)carbamato de fer-butilo; (ab) (2-{7-[2-(4-cianofenil)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il} etil)carbamato de fer-butilo; (ac) (2-{7-[(25)-3-(4-cianofenoxi)-2-metoxipropil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo; (ad) (2-{7-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etil)metiIcarbamato de fer-butilo; (ae) [2-(7-{3-[(4-cianofenil)sulfonil]propil}-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-iI)etil]carbamato de fer-butilo; (af) [2-(7-{2-[2-(4-cianofenil)etoxi]etil}-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il)etil]carbamato de fer-butilo; (ag) (3-{7-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa- 3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-¡I}propil)carbamato de fer-butilo; (ah) (2-{7-[3-(4-fluorofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo; (ai) (2-{7-[3-(4-cIorofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo; (aj) [2-(7-{2-[2-(4-cianofenoxi)etoxi]etil}-9-oxa-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]non-3-iI)etil]carbamato de fer-butilo; (ak) (2-{7-[2-(4-bromo-2-fluorofenoxi)etiI]-9-oxa-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo; (al) (2-{7-[3-(2,4-dicianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diaza- biciclo[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo; (am) (3-{7-[3-(4-ciano-2-hidroxifenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il}propil)carbamato de fer-butilo y sales y/o solvatos de los mismos. Los compuestos particulares de la presente invención, que se pueden mencionar incluyen: (i) compuestos (a) a (aj) anteriores; (ii) compuestos (a) a (aj) anteriores, además del compuesto (k) anterior; (iii) compuestos (a) a (g) anteriores; o (iv) compuestos (a) a (e) anteriores, y sales y/o solvatos de los mismos. En este aspecto, los compuestos particulares que se pueden mencionar incluyen: (3-{7-[3-(4-cianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabicicIo[3.3.1]non-3-il}propiI)carbamato de fer-butilo; o particularmente, (2-{7-[2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato fer-butilo, y sales y/o solvatos de los mismos. Las formas particulares de (2-{7-[2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo que pueden mencionarse, incluyen formas cristalinas caracterizadas por la presencia, en medidas de difracción de polvo de rayos X, (XRPD), de picos en aproximadamente 2-Teta y valores de intensidad relativos detallados ya sea en la tabla 1 o tabla 2 que se encuentra a continuación.

Tabla 1: picos XRPD de Forma A de (2-{7-[2-(4-ciano-2-fluoro-fenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-iI}etil)carbamato de fer-butilo Tabla 2: Picos XRPD de Forma B (2-{7-[2-(4-ciano-2-fluoro-fenoxi)etiI]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3 -il} etiI)carbamato de fer-butilo. Otras formas de (2-{7-[2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabicicIo[3.3.1]non-3-¡I}etil)carbamato de fer-butilo que pueden mencionarse incluyen formas cristalinas caracterizadas por la presencia, en medidas de difracción de polvos de rayos X (XRPD), de: (a) picos en los valores 2-Teta de ya sea la tabla 1 o tabla 2 anterior, que tienen una intensidad relativa superior a 25% (por ejemplo, picos a, b, c, e, i y q de la tabla 1 o picos A, B y I de la tabla 2); (b) picos en los valores 2-Teta ya sea la tabla 1 o tabla 2 anterior, que tienen una intensidad relativa superior a 10% (por ejemplo, picos a, b, c, e, i, k, I, n y q de la tabla 1 o picos A, B, G y I de la tabla 2); o (c) picos en los valores 2-Teta ya sea la tabla 1 o tabla 2 anterior que tienen una intensidad relativa superior a 5% (por ejemplo, picos a, b, c, e, h, i, j, k, I, n, q y w de la tabla 1 o picos A, B, F, G, H, I, N, O, P y X de la tabla 2). Las formas cristalinas de (2-{7-[2-(4-ciano-2-fluorofenoxi) etil] -9-oxa-3,7-diazabicicIo [3.3.1]non-3-iI}etil)carbamato de fer-butilo mencionados anteriormente, es decir, ya sea la Forma A (la cual está caracterizada por la presencia en las medidas XRPD, de todos los picos, o únicamente ciertos picos seleccionados, procedentes de la tabla 1 anterior) o Forma B (que están caracterizadas por la presencia, en medidas XRPD, de todos los picos, o únicamente ciertos picos seleccionados, procedentes de la tabla 1 anterior) pueden ser caracterizados en forma adicional por la presencia de una o más de las propiedades adicionales que se describen a continuación: (i) para la Forma A (I) cuando está caracterizado por análisis termogravimétricos, una pérdida de peso menor a 0.1% a una temperatura de hasta 110°C, y/o (II) cuando se caracteriza mediante calorimetría de exploración diferencial, en un rango de calentamiento a una temperatura de 10°C por minuto en un tazón cerrado con pinole bajo nitrógeno fluyendo, una temperatura de fusión (Tm) que tiene una generación en aproximadamente 90°C y/o un endotermo asociado de fusión de aproximadamente 79 J/g; (i) para la Forma B (I) cuando se caracteriza por análisis termogravimétrico, una pérdida de peso menor a 0.2% a una temperatura de hasta 110°C, y/o (II) cuando se caracteriza por calorimetría de exploración diferencial, en un rango de calentamiento a una temperatura de 10°C por minuto en un tazón cerrado con pinole bajo nitrógeno fluyendo, una temperatura de fusión (Tm) que tiene una generación en aproximadamente 90°C y/o un endotermo asociado de fusión de aproximadamente 89 J/g. Las formas particulares de (3-{7-[3-(4-cianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il}propil)carbamato de ter-butilo que pueden mencionarse incluyen formas cristalinas caracterizadas por la presencia, en medidas de difracción de polvo de rayos X (XRPD), de picos en aproximadamente valores 2-Teta y de intensidad relativo detallados en la tabla 3 o tabla 4 que se encuentran a continuación.

Tabla 3: Picos XRPD para Forma A de (3-{7-[3-(4-cianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-iI}propil)carbamato de fer-butilo Tabla 4: Picos XRPD para Forma B del (3-{7-[3-(4-cianofenoxi)- propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3 -il}p ropil) carbamato de fer-butilo. Otras formas de (3-{7-[3-(4-cianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]non-3-iI}propil)carbamato de ter-butilo que pueden mencionarse, incluyen formas cristalinas caracterizadas por la presencia, en medidas de difracción de polvo de rayos X (XRPD) de: (a) picos en los valores 2-Teta ya sea de la tabla 3 o tabla 4 anterior que tienen una intensidad relativa superior a 25% (es decir el pico ii de la tabla 3 o picos 6 a 10, 17, 19, 23, 24, 27 y 31 de la tabla 4); o (b) picos en los valores 2-Teta ya sea la tabla 3 o tabla 4 anterior, que tienen una intensidad relativa superior a 10% (es decir, picos i y ii de la tabla 3 o picos 1 a 3, 6 a 38, 42 y 43 de la tabla 4). Las formas cristalinas de (3-{7-[3-(4-cianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabicicIo[3.3.1]non-3-il}propil)carbamato de fer-butilo mencionados anteriormente, ya sea de la Forma A (que están caracterizadas por la presencia, en medidas XRPD, de todos los picos, o únicamente ciertos picos seleccionados, de la tabla 3 anterior) o Forma B (que están caracterizadas por la presencia, en medidas XRPD, de todos los picos, o únicamente ciertos picos seleccionados, de la tabla 4 anterior) se pueden caracterizar en forma adicional por la presencia de una o más de las propiedades adicionales que se describen a continuación: (I) cuando se caracteriza mediante análisis termogravimétrico, despliega una pérdida de peso menor a 0.2% a una temperatura de hasta 110°C, y/o (II) cuando se caracteriza mediante calorimetría de exploración diferencial, en un rango de calentamiento a una temperatura de 10°C por minuto en un tazón cerrado con pinole bajo nitrógeno fluyendo, muestra una temperatura de fusión (Tm) que tiene una generación en: (i) para la Forma A, de aproximadamente 48°C; y (ii) para la Forma B, de aproximadamente 66°C. Las sales particulares de (2-{7-[2-(4-ciano-2-f luorof enoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-¡l}etil)carbamato de fer-butilo que pueden mencionarse, incluyen sales con ácido fumárico o ácido maleico. Las formas particulares de (2-{7-[2-(4-ciano-2-fIuorofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo, sal de ácido fumárico que pueden mencionarse ¡ncluyen formas cristalinas caracterizadas por la presencia, en medidas de difracción de polvo de rayos X (XRPD), de picos de aproximadamente valores 2-Teta y de intensidad relativa que se detallan en la tabla 5 que se encuentra a continuación.

Tabla 5: Picos XRPD para (2-{7-[2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etiI]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo, sal de ácido fumárico. Otras formas de (2-{7-[2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-d¡azabiciclo[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo, sal de ácido fumárico que pueden mencionarse incluyen formas cristalinas caracterizadas por la presencia, en medidas de difracción de polvo de rayos X (XRPD), de: (a) picos en los valores 2-Teta de la tabla 5 anterior que tienen una intensidad relativa superior a 25% (es decir picos I, II, V, XIII, XVI, XX, XXI y XXVI de la tabla 5); o (b) picos en los valores 2-Teta de la tabla 5 anterior que tienen una intensidad relativa superior a 10% (es decir picos I a III, V, Vil, VIII, XIII, XV a XXVI y XXVIII a XXXI de la tabla 5). Las formas cristalinas de (2-{7-[2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etiI]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-iI}etil)carbamato de fer-butilo, sal de ácido fumárico mencionadas anteriormente, es decir, las caracterizadas por la presencia, en medidas XRPD, de todos los picos, o únicamente ciertos picos seleccionados, de la tabla 5 anterior pueden caracterizarse en forma adicional por la presencia de una o más propiedades adicionales descritas a continuación: (I) cuando se caracteriza por análisis termogravimétrico, muestra una pérdida de peso de aproximadamente 1.4% a una temperatura de hasta 110°C, y/o (II) cuando se caracteriza por calorimetría de exploración diferencial, en un rango de calentamiento a una temperatura de 10°C por minuto en un tazón cerrado con pinole bajo nitrógeno fluyendo, muestra una temperatura de fusión (Tm) que tiene una generación a una temperatura de aproximadamente 120°C. Las formas particulares de (2-{7-[2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etiI]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3- ¡l}eti!)carbamato de fer-butilo, sal de ácido maleico q ue pueden mencionarse incluyen formas cristalinas caracterizadas por la presencia, en medidas de difracción de polvos de rayos X (XRP D), de picos en aproximadamente valores 2-Teta y de intensidad relativa que se detallan en la tabla 6 que se encuentra a conti n uación .

Tabla 6: Picos XRPD para (2-{7-[2-(4-ciano-2-fl uorofenoxi)etil]~ 9-oxa-3,7-diazabicicIo[3.3.1]non-3-il}etiI)carbamato de fer-butilo, sal de ácido maleico. Otras formas de (2-{7-[2-(4-ciano-2-fIuorofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-iI}etil)carbamato de fer-butilo, sal de ácido maleico que se pueden mencionar incluyen formas cristalinas caracterizadas por la presencia, en medidas de difracción de polvo de rayos X (XRPD), de picos en los valores 2-Teta de la tabla 6 anterior que tienen intensidad relativa superior a 25% (es decir picos (a) a (d), (f) a (I), (n), (q) a (z) y (ab) de la tabla 6). Las formas cristalinas de (2-{7-[2-(4-ciano-2-f luorof enoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabicic!o[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo, sal de ácido maleico mencionadas anteriormente, es decir, las caracterizadas por la presencia, en medidas XRPD, de todos los picos, o únicamente ciertos picos seleccionados, de la tabla 6 anterior pueden ser caracterizadas en forma adicional por la presencia de una o más de las propiedades adicionales que se describen a continuación: (I) cuando se caracterizan por análisis termogravimétrico, se muestra una pérdida de peso de aproximadamente 1.2% a una temperatura de hasta 110°C, y/o (II) cuando se caracteriza mediante calorimetría de exploración diferencial, en un rango de calentamiento a una temperatura de 10°C por minuto en un tazón cerrado con pinole bajo nitrógeno fluyendo, se muestra una temperatura de fusión (Tm) que tiene generación en aproximadamente 90°C. Las sales particulares de (3-{7-[3-(4-cianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il}propil)carbamato de fer-butilo que pueden mencionarse incluyen sales con ácido tartárico (por ejemplo ácido L-tartárico) o ácido bromhídrico. Las formas particulares de (3-{7-[3-(4-cianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]non-3-iI}propil)carbamato de fer-butilo, sal de ácido L-tartárico que se pueden mencionar incluyen formas cristalinas caracterizadas por la presencia, en medidas de difracción de polvo de rayos X (XRPD), de picos en aproximadamente valores 2-Teta y de intensidad relativo detallados ya sea en la tabla 7, tabla 8, tabla 9 o tabla 10 que se encuentran a continuación.

Tabla 7: Picos XRPD para la Forma A de (3-{7-[3-(4-cianofenoxi)-propiI]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3 ¡l}propil)carbamato de fer-butilo, sal de ácido L-tartárico.

Tabla 8: Picos XRPD para Forma B de (3-{7-[3-(4-cianofenoxi)-propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propiI)carbamato de fer-butilo, sal de ácido L-tartárico Tabla 9: Picos XRPD para Forma C de (3-{7-[3-(4-cianofenoxi)?ropil]-9-oxa-3,7-diazabicicIo[3.3.1]non-3 il}?ropiII)carbamato de fer-butilo, sal de ácido L-tartárico Tabla 10: Picos XRPD para Forma D de (3-{7-[3-(4-cianofenoxi)-propil]-9-oxa-3,7-diazabicicIo [3.3.1]non-3-¡I}propil)carbamato de fer-butilo, sal de ácido L-tartárico. Otras formas de (3-{7-[3-(4-cianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il}propil)carbamato de fer-butilo, sal de ácido L-tartárico que pueden mencionarse incluyen formas cristalinas caracterizadas por la presencia, en medidas de difracción de polvo de rayos X (XRPD), de (a) picos en los valores 2-Teta de la tabla 7, tabla 8, tabla 9 o tabla 10 anterior que tienen una intensidad relativa superior a 25% (por ejemplo, picos (A) a (C), (I) a (N), (P), (Q) y (S) de la tabla 7, pico (i) de la tabla 8, picos (I), (VI), (XIII) y (XX) de la tabla 9 o picos (1), (3), (10) a (13), (15) y (17) de la tabla 10); o (b) picos en los valores 2-Teta de la tabla 7, tabla 8, tabla 9 o tabla 10 anterior que tiene intensidad relativa superior a 10% (es decir picos (A) a (D), (F) a (N), (P) a (V), (X) y (Y) de la tabla 7, picos (i), (ii), (v), (viii), (x), (xii), (xiv), (xvi), (xix), (xxi) y (xxii) de la tabla 8, picos (I), (VI), (VI), (IX), (X), (XIII), (XIV), (XVI) a (XXII) y (XXIV) de la tabla 9 o picos (1) a (3), (6) a (13), (15) a (19) y (21) de la tabla 10). Las formas cristalinas de (3-{7-[3-(4-cianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]non-3-iI}propil)carbamato de fer-butilo, sal de ácido L-tartárico mencionados anteriormente, por ejemplo, ya sea la Forma A (que se caracteriza por la presencia, en medidas XRPD, de todos los picos, o únicamente ciertos picos seleccionados, de la tabla 7 anterior), Forma B (que se caracteriza por la presencia, en medidas XRPD, de todos los picos, o únicamente ciertos picos seleccionados, de la tabla 8 anterior) o Forma C (que se caracteriza por la presencia, en medidas XRPD, de todos los picos, o únicamente ciertos picos seleccionados, de la tabla 9 anterior) pueden caracterizarse en forma adicional por la presencia de una o más de las propiedades adicionales que se describen a continuación: (i) para Forma A (I) cuando se caracteriza mediante análisis termogravimétrico, como una pérdida de peso de aproximadamente 1.0% a una temperatura de hasta 110°C, y/o (II) cuando se caracteriza mediante calorimetría de exploración diferencial, en un rango de calentamiento 10°C por minuto en un tazón cerrado con pinole bajo nitrógeno fluyendo, una temperatura de fusión (Tm) que tiene una generación en aproximadamente 134°C; (i) para la Forma B (I) cuando se caracteriza por análisis termogravimétrico, como una pérdida de peso de aproximadamente 1.8% hasta una temperatura de 60°C, y/o (II) cuando se caracteriza mediante calorimetría de exploración diferencial, en un rango de calentamiento de 10°C por minuto en un tazón cerrado con pinole bajo nitrógeno fluyendo, una temperatura de fusión (Tm) que tiene una generación en aproximadamente 90°C; (III) para la Forma C, cuando se caracteriza mediante calorimetría de exploración diferencial, en un rango de calentamiento de 10°C por minuto en un tazón cerrado con pinole bajo nitrógeno fluyendo, una temperatura de fusión (Tm) que tiene una generación en aproximadamente 86°C. Las formas particulares de (3-{7-[3-(4-cianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il}propil)carbamato de fer-butilo, sal de ácido bromhídrico que se pueden mencionar incluyen formas cristalinas caracterizadas por la presencia, en medidas de difracción de polvos de rayos X (XRPD), de picos en aproximadamente valores 2-Teta y de intensidad relativa que se detalla en la tabla 11 que se encuentra a continuación.

Tabla 11: Picos XRPD para (3-{7-[3-(4-cianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)carbamato de fer-butilo, sal de ácido bromhídrico Otras formas de (3-{7-[3-(4-cianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7- diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il}propiI)carbamato de fer-butilo, sal de ácido bromhídrico que pueden mencionarse incluyen formas cristalinas caracterizadas por la presencia, en medidas de difracción de polvo de rayos X (XRPD), de: (a) picos en los valores 2-Teta de la tabla 11 superiores que tienen una intensidad relativa superior a 25% (es decir, picos del a al d, k, o y r de la tabla 11); o (b) picos en los valores 2-Teta de la tabla 11 anterior, que tiene una intensidad relativa superior a 10% (es decir, picos del a al d, h, k, m, o al t, x, "y" y aa de la tabla 11). Las formas cristalinas de (3-{7-[3-(4-cianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabicicIo[3.3.1]non-3-il}propil)carbamato de fer-butilo, sal de ácido bromhídrico mencionadas anteriormente, es decir, las caracterizadas por la presencia, en medidas XRPD, de todos los picos, o únicamente ciertos picos seleccionados, de la tabla 11 anterior se pueden caracterizar en forma adicional por la presencia de una o más de las propiedades adicionales que se describen a continuación: (I) cuando se caracterizan mediante análisis termogravimétrico, despliegan una pérdida de peso de aproximadamente 1.9% a una temperatura de hasta 110°C, y/o (II) cuando se caracterizan mediante calorimetría de exploración diferencial, en un rango de calentamiento a una temperatura de 10°C por minuto en un tazón cerrado con pinole bajo nitrógeno fluyendo, despliega una temperatura de fusión (Tm) que tiene una generación en aproximadamente 114°C. Preparación Los compuestos de las fórmulas I, la y Ib se pueden preparar mediante analogía con procedimientos conocidos para los expertos en la técnica (por ejemplo los procedimientos señalados en las Publicaciones WO 01/28992, WO 02/83690, WO 02/83691, WO 02/28863, WO 02/28864 y WO 2004/035592, cuyas descripciones están incorporadas a la presente invención como referencia). Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención también se proporciona un proceso para la preparación de compuestos de las fórmulas I, la y Ib, los cuales comprenden: (a) la reacción de un compuesto de la fórmula ll, en donde R3 , R41 a R46 , Y y Z son tal como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula III, en donde L1 representa un grupo de partida adecuado (tal como halo (por ejemplo cloro o bromo) o RaS(O)2O-, en donde Ra representa alcano de C-|.8, perfluoroalcano de C?.8 o fenilo, en donde el último grupo es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C?_4 (por ejemplo metilo), halo y nitro), y X, R1 y R2 son tal como se definió anteriormente, por ejemplo entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo (por ejemplo aproximadamente 60°C) en presencia de una base adecuada (por ejemplo trietilamina, carbonato de potasio o un bicarbonato, tal como bicarbonato de sodio) y un solvente adecuado (es decir, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, N,?-dimetilformamida, THF, tolueno, IBK, agua, un alcohol alquílico inferior (por ejemplo etanol) o mezclas de los mismos (por ejemplo una mezcla de tolueno o MIBK y agua)); (b) la reacción de un compuesto de la fórmula IV, en donde R1, R2, R41 a R46 y X son tal como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula V, 31 Z Y L I v 3 R' en donde L1, R3, Y y Z son tal como se definió anteriormente, por ejemplo entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo (por ejemplo aproximadamente 60°C) en la presencia de una base adecuada (por ejemplo un carbonato de metal álcali (por ejemplo carbonato de sodio o potasio), un hidrogencarbonato de metal álcali (por ejemplo NaHCO3) o un hidróxido de metal álcali (por ejemplo NaOH)) y un solvente adecuado (por ejemplo un alcohol alquílico de C?.4 (por ejemplo IPA), agua, un hidrocarburo aromático (por ejemplo tolueno), una cetona (por ejemplo MIBK), acetonitrilo, o mezclas de los mismos (por ejemplo una mezcla de alcohol alquílico de C1. , tolueno o MIBK y agua)); (c) para compuestos de la fórmula l en donde el grupo X comprende una porción CH2 en el punto de adhesión al N-átomo de oxabispidina, la reacción de un compuesto de la fórmula ll, tal como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula VI, en donde Xa representa n-alquileno de C1.3 opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo de C^ 4 y halo y R1 y R2 son tal como se definió anteriormente, por ejemplo, bajo condiciones conocidas para los expertos en la técnica (tal como a temperatura ambiente (por ejemplo 15 a 25°C) en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo diclorometano o un alcohol alquílico de C-?_3) y opcionalmente en la presencia de un ácido Lewis o una fuente de protones (por ejemplo un ácido carboxílico tal como ácido acético)), seguido de la reducción en la presencia de un agente de reducción (por ejemplo NaBH3CN), por ejemplo bajo condiciones conocidas para los expertos en la técnica (por ejemplo a temperatura ambiente (tal como 15 a 25°C) en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo diclorometano o un alcohol C^.3 alquílico)); (d) para compuestos de la fórmula I en los cuales el grupo Y comprende una porción -CH2CH(OH)CH2- (en donde un grupo CH2 forma el punto de adhesión al N-átomo de oxabispidina), la reacción de un compuesto de la fórmula IV, tal como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula Vil, opcionalmente en forma enantiomérica o enantioméricamente enriquecida, en donde Ya representa un enlace directo o un n-alquileno de C-?_3, en donde el grupo alquileno es (1) opcionalmente interrumpido por -O-, -C(O)-, -S(O)0-2-, -N(R5a-J1-, -J1-N(R5b)- o -N(-J2-R50)-, (2) opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo y metilo y/o por un grupo alquilo de C^.ß simple que es sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo, -O-G-R6a, -J1 -N(R6b), -N(R6d)-J2-R6e y -N(R6f)C(NH)NH2), y/o (3) opcionalmente sustituido, en un C-átomo que no se adhiere a otro heteroátomo (N-, O- o S-átomo), por un sustituyente seleccionado de -O-G-R6a, -J1-N(R6b)R6c-, -N(R6d)-J2-R6e, y -N(R6f)C(NH)NH2), y R3, R5a a R5c, R6a a R6f, J1, J2, G y Z son tal como se definió anteriormente, por ejemplo a temperatura elevada (por ejemplo 60°C hasta temperatura de reflujo) en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo un alcohol alquílico inferior (por ejemplo IPA), acetonitrilo, o una mezcla de un alcohol alquílico inferior y agua); (e) para compuestos de la fórmula I en donde Z representa O, la reacción de un compuesto de la fórmula Vlla, en donde R1, R2, R41 a R46, X y Y son tal como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula IX, tal como se definió más adelante, bajo condiciones de Mitsunobu, por ejemplo, reacción a una temperatura entre 15 y 60°C en la presencia de una fosfina adecuada (por ejemplo una trifenilsfosfina tal como triarilfosfina), un agente de deshidratación adecuado (por ejemplo un dialquilazodicarboxilato, tal como di-isopropilazodicarboxilato) en un solvente inerte-reacción (por ejemplo diclorometano); (f) para compuestos de ia fórmula l en donde X o Y representan un grupo alquileno, que es sustituido por halo, la sustitución de un compuesto correspondiente de la fórmula I en la cual X o Y representan un grupo alquileno que es sustituido por OH, utilizando un agente de halogenación adecuado (por ejemplo para compuestos en los cuales el grupo halo es F, la reacción con trifluoruro de (dietilamino) azufre); (g) conversión de un sustituyente R8 a otro utilizando técnicas conocidas para los expertos en el arte; (h) introducción de uno o más sustituyentes R8 (adicionales) utilizando técnicas bien conocidas para los expertos en el arte (por ejemplo clorinación); o (i) para sales de administración de ácido de compuestos de la fórmula l, en la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula I con un ácido. Si existen, las formas cristalinas diferentes de compuestos de la fórmula I (o sales de otros compuestos) se pueden obtener mediante cristalización de compuestos de la fórmula l (o sales de los mismos) bajo condiciones diferentes. Por ejemplo, se puede obtener (2-{7-[2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etiI)carbamato de fer-butilo mediante cristalización a partir del solvente (por ejemplo mediante cristalización, a una temperatura entre 40 y 5°C, a partir de una mezcla de éter di-isopropílico (IPE) e isopropanol (IPA)). En particular, se puede obtener una forma (Forma A anterior) mediante cristalización (por ejemplo de un material de partida que tiene una pureza menor al 100% (por ejemplo entre 99 y 100% puro), tal como se determina mediante análisis de área HPLC) a partir de mezcla de aproximadamente 5:1 IPE/IPA (que contiene opcionalmente cantidades de trazo de tolueno y/o MIBC), mientras que otra (Forma B anterior) se puede obtener mediante cristalización (por ejemplo de un material de partida que es el 100% puro, tal como se determina mediante análisis de área HPLC) a partir de una mezcla de aproximadamente 10:1 de IPE/IPA. Además, se puede obtener (3-{7-[3-(4-cianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}propil)carbamato de fer-butilo (i) en una forma (Forma A anterior) mediante evaporación del solvente a partir de una solución de (3-{7-[3-(4-cianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-¡l}propil)carbamato de fer-butilo en una mezcla de acetato de etilo y tolueno (residual), seguido del asentamiento a temperatura ambiente, eliminación de los residuos de solvente bajo presión reducida, manipulación mecánica (por ejemplo agitando con una espátula) de la mezcla de aceite/cristal resultante, seguido de secado opcional bajo presión reducida de temperatura ambiente, y (¡i) en otra forma (Forma B anterior) mediante elaboración de pastas de cristales de la Forma A en agua o propan-2-ol a temperatura ambiente (por ejemplo 25°C), o en agua o heptano a una temperatura de 40°C, o a una temperatura de 54°C, cristalizando el material de una solución (por ejemplo una solución en agua). Asimismo, se puede tener (3-{7-[3-(4-cianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}propil)carbamato de íer-butilo, sal de ácido L-tartárico: (i) en una forma (Forma A anterior) mediante cristalización a partir de etanol (por ejemplo en cualquier temperatura desde temperatura ambiente (por ejemplo 25°C) hasta 5°C), seguido de secado in vacuo a una temperatura de 40°C durante 24 horas, cristalización a partir de una mezcla de acetato de isopropilo y etanol o cristalización a partir de una solución saturada en acetona (en donde la solución se prepara disolviendo el ácido L-tartárico) en acetona (1 g de ácido L-tartárico por 25 ml de acetona) a una temperatura de 50°C y posteriormente agregando (3-{7-[3-(4-cianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}propil)-carbamato de fer-butilo a la solución templada, seguido de evaporación bajo presión reducida del 50% del volumen del solvente y posteriormente permitiendo que se enfríe la solución resultante); (ii) en otra forma (Forma B anterior) haciendo pasta los cristales de la Forma A en agua a temperatura desde temperatura ambiente (por ejemplo 20 a 25°C) hasta 40°C; y (iii) en una forma adicional (Forma C anterior) haciendo pasta a los cristales de la Forma A en agua a una temperatura de 54 a 71°C. Los compuestos de las fórmulas II, lll, IV, V, VI, Vil y Vlla se pueden preparar de acuerdo con, o mediante analogía con los procedimientos descritos o referidos en las Publicciones WO 01/28992, WO 02/28863, WO 02/28864, WO 02/83690, WO 02/83691 y WO 2004/035592, cuyas descripciones están incorporadas a la presente invención como referencia. Sin embargo, a continuación se describen rutas particulares para intermediarios específicos. Compuestos de la fórmula V en los cuales L1 representa halo y Z representa O, pueden prepararse mediante cualquiera de las siguientes rutas: (a) sustitución, utilizando un agente de halogenación adecuado, de un compuesto correspondiente de la fórmula VIII O — Y — OH R I.3 VIH en donde R3 y Y son tal como se definió anteriormente, por ejemplo bajo condiciones conocidas para los expertos en la técnica; o (b) reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula IX, R3-OH IX en donde R3 es tal como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula X, L2-Y-L2 X en donde cada grupo L representa halo, por ejemplo bajo condiciones conocidas para los expertos en la técnica (por ejemplo reacción a temperatura elevada (por ejemplo 50 a 70°C) en la presencia de una base adecuada (por ejemplo K2CO3) y un solvente adecuado (por ejemplo DMF o acetonitrilo)). Compuestos de la fórmula V en los cuales L1 representa RaS(O)2O- y Z representa O se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula VIH, tal como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula XI, RaS(O)2-L3 XI en donde L3 representa halo (por ejemplo Cl) o RaS(O)2O- y Ra es tal como se definió anteriormente, por ejemplo bajo condiciones conocidas para los expertos en la técnica (por ejemplo reacción a una temperatura entre -25°C y temperatura ambiente en la presencia de una base adecuada (por ejemplo trietilamina o K2CO3), un solvente adecuado (por ejemplo tolueno, xileno, 4-metil-2-pentanona, acetonitrilo, DCM, o mezclas de los mismos) y, opcionalmente, un catalizador adecuado (por ejemplo clorhidrato de trimetilamina)). Compuestos de la fórmula Vlla se pueden preparar mediante reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula IV, tal como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula Xll, tal como se definió más adelante, por ejemplo bajo condiciones conocidas para los expertos en la técnica (por ejemplo reacción a una temperatura entre 50 y 80°C en la presencia de una base adecuada (por ejemplo K2CO3) y un solvente adecuado (por ejemplo acetonitrilo)). Los compuestos de la fórmula VIII se pueden preparar de acuerdo con, o mediante analogía con métodos conocidos para los expertos en la técnica. Sin embargo, son particularmente útiles los siguientes métodos. (a) Compuestos de la fórmula VIH se pueden preparar mediante reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula IX con un compuesto de la fórmula Xll, L2-Y-OH Xll en donde L2 y Y son tal como se definió anteriormente, por ejemplo bajo condiciones conocidas para los expertos en la técnica (por ejemplo reacción a temperatura entre 50 y 100°C en la presencia de una base adecuada (por ejemplo K2CO3) y un solvente adecuado (por ejemplo tolueno, 4-metil-2-pentanona o acetonitrilo)). (b) Compuestos de la fórmula VIII los cuales R3 representa el fragmento estructural en donde R83 es tal como se definió anteriormente, se pueden preparar mediante reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula XIII, en donde L3 y R83 son tal como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula XIV, HO-Y-OH XIV en donde Y es tal como se definió anteriormente, por ejemplo bajo condiciones conocidas para los expertos en la técnica (por ejemplo reacción a una temperatura desde temperatura ambiente (por ejemplo 25°C) hasta 100°C en la presencia de una base adecuada (por ejemplo un alcóxido de metal álcali, tal como fer-butóxido de potasio)). (c) Compuesto de la fórmula VIH en donde Y representa (CH2)2, se pueden preparar mediante reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula IX con un compuesto de la fórmula XV, G G?? Y XV por ejemplo bajo condiciones conocidas para los expertos en la técnica (por ejemplo reacción a temperatura elevada (por ejemplo arriba de 80°C, tal como de 120 a 130°C) en la presencia de una sal de amonio cuaternario tal como haluro de tetra-p-butilamonio (por ejemplo bromuro de tetra-r.-butilamonio o yoduro) y un solvente adecuado (por ejemplo un solvente de hidrocarburo tal como xileno) ver, por ejemplo la Patente Norteamericana No. 4,885,396, cuya descripción está incorporada a la presente invención como referencia). Compuestos de las fórmulas IX, X, XI, Xll, XIII, XIV, XV y derivados de las mismas, están ya sea comercialmente disponibles, son conocidas en la literatura, o se pueden obtener ya sea mediante analogía con el proceso aquí descrito, o mediante procedimientos sintéticos convencionales, de acuerdo con técnicas estándar, a partir de materiales de partida fácilmente disponibles que utilizan reactivos y condiciones de reacción adecuados, Sustituyentes en el grupo arilo (por ejemplo fenilo), y (si es adecuado) heterociclilo, en compuestos definidos anteriormente, se pueden convertir a otros sustituyentes reivindicados utilizando técnicas conocidas por los expertos en el arte. Por ejemplo, se puede convertir hidroxi a alcoxi, fenilo se puede halogenar para proporcionar halofenilo, el nitro se puede reducir para proporcionar amino, halo se puede desplazar mediante ciano, etc.

Los expertos en la técnica también apreciarán que varias interconversiones y transformaciones de sustituyente estándar o grupos funcionales dentro de ciertos compuestos de la fórmula I, proporcionarán otros compuestos de la fórmula I. Por ejemplo, hidroxi se puede ya sea reducir a alquileno o convertir a halo. Los compuestos de la presente invención se pueden aislar a partir de sus mezclas de reacción utilizando técnicas convencionales. Los expertos en la técnica podrán apreciar, que el proceso descrito anteriormente, los grupos funcionales de compuestos intermediarios, pueden ser, o pueden necesitar ser protegidos mediante grupos de protección. Los grupos funcionales que se desea proteger incluyen hidroxi, amino y ácido carboxílico. Los grupos de protección adecuados para hidroxi incluyen grupos trialquilsililo y diarilaquilsililo (por ejemplo fer-butildimetilsililo, ter-buti Id ifen ilsililo o tri metilsili lo), grupos tetrahidropiranilo y alquilcarbonilo (por ejemplo metilo y etilcarbonilo). Los grupos de protección adecuados para fenoxi ¡ncluyen grupos alquilo (por ejemplo éter), tal como metilo. Los grupos de protección adecuados para amino incluyen, bencilo, sulfonamido (por ejemplo bencensulfonamido), fer-butiloxicarbonilo, 9-fluorenil-metoxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Los grupos de protección para amidino y guanidino incluyen benciloxicarbonilo. Los grupos de protección adecuados para ácido carboxílico incluyen alquilo de C?_6 o esteres bencílicos. La protección y desprotección de grupos funcionales puede tener lugar antes o después de cualesquiera de los pasos de reacción descritos anteriormente. Los grupos de protección pueden ser eliminados de acuerdo con técnicas que son conocidas para los expertos en el arte, y tal como se describió anteriormente. El uso de grupos de protección se describe en la Publicación de "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 3° edición, T. W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley- Interscience (1999). Los expertos en la técnica apreciarán que, cuando el objeto de obtener compuestos de la presente invención como una forma alternativa, y, en algunas ocasiones más conveniente, los pasos individuales del proceso aquí mencionados se pueden llevar a cabo en un diferente orden y/o las reacciones individuales se pueden llevar a cabo en diferentes etapas en la ruta general (por ejemplo los sustituyentes se pueden agregar a y/o las transformaciones químicas llevarse a cabo en, diferentes intermediarios a los asociados anteriormente y con una reacción en particular). Esto dependerá inter alia de factores tales como la naturaleza de los otros grupos funcionales que se encuentran en un substrato en particular, la disponibilidad de los intermediarios clave y la estrategia de grupo de protección (si es que existe) que será adoptado. Claramente, el tipo de químico implicado influenciará la elección del reactivo que se utilizará en los pasos sintéticos, la necesidad y tipo de grupos de protección que se empleen y la secuencia para lograr la síntesis. También reconocerán los expertos en la técnica que, aunque ciertos derivados protegidos de los compuestos de la fórmula I, los cuales se pueden elaborar antes de una etapa de desprotección final, pueden no poseer actividad farmacológica como tal, puede administrarse en forma parenteral u oral y posteriormente metabolizarse en el cuerpo para formar compuestos de la presente invención los cuales sean farmacológicamente activos. Dichos derivados por consiguiente pueden ser descritos, "profármacos". Además, ciertos compuestos de la fórmula I pueden actuar como profármacos de otros compuestos de la fórmula I. Todos los profármacos de los compuestos de la fórmula I están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Algunos de los intermediarios referidos anteriormente son novedosos. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona por lo tanto: (A) un compuesto de la fórmula lll en el cual X representa -(CH2)3- y L1 representa RaS(O)2O- y Ra representa metilo, fenilo (opcionalmente sustituido por dos 2 ó 3 grupos metilo, por ejemplo, fenilo o 2 ,4, 6-trimetilfenilo), n itrofenilo (por ejemplo 2- , 3- ó 4-nitrofenilo) o clorofenilo (por ejemplo 2-, 3- o particularmente, 4-clorofen ilo); (B) un com puesto de la fórmula V en donde L1 representa bromo o, particularmente, RaS(O)2O-, Z representa O y R3 representa ei fragmento estructural en donde Ra y R83 son tal como se defin ió anteriormente, o u n derivado proteg ido del mismo ; y (C) un compuesto de la fórm ula VI H en donde R3 representa el frag mento estructural en donde R83 es tal como se definió anteriormente, o u n derivado protegido del mismo. Los compuestos definidos en el (B) a (C) anterior, en los cuales L1 representa RaS(O)2O- se pueden representar como alternativa , como compuestos de las fórmulas XV y XVI , respectivamente, en donde R83, Ra y Y son tal como se definió anteriormente. Los compuestos de las fórmulas V, XV y XVI que se pueden mencionar incluyen aquellos en los cuales: Y representa -(CH2) -, -(CH2)3- o particularmente, -(CH2)2-; R83 representa H. Los valores de Ra que se pueden mencionar en relación con compuestos de la fórmula XV incluyen fenilo opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo de uno a tres) grupos metilo (por ejemplo 2,4,6-trimetilfenilo o particularmente, 4-metilfenilo). Los compuestos específicos de la fórmula V en los cuales L1 representa bromo que se pueden mencionar incluyen 4-(2-bromoetoxi)-3 -fluoro benzonitrilo. Los compuestos específicos de la fórmula XV se pueden mencionar incluyen tolueno-4-sulfonató de 2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etiIo. Los compuestos específicos de la fórmula XVI que se pueden mencionar incluyen 3-fluoro-4-(2-hidroxietoxi)benzonitrilo. U so médico y farmacéutico Los compuestos de la presente invención son útiles debido a que posen actividad farmacológica . Por consig uiente se indican como farmacéuticos. Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporcionan los compuestos de la presente invención para utilizarse como farmacéuticos. En particular, los compuestos de la presente invención exhiben actividad electrofisiológica miocardiaca , por ejemplo tal como se muestra en la prueba que se describe más adelante. Los compuestos de la presente invención , por lo tanto se espera que sean útiles tanto en para la profilaxis como el tratamiento de arritmias, y en particular arritmias atriales y ventriculares. Los com puestos de la presente inven ción son indicados por lo tanto en el tratamiento o profilaxis de enfermedades de cardiacas , o en i ndicaciones relacionadas con enfermedades cardiacas, en las cuales se considera q ue las arritm ias juegan u n papel im portante, incluyendo enfermedad cardiaca isq uémica , ataque cardiaco repentino , infarto al m iocardio, falla cardiaca, cirugía cardiaca y eventos tromboembólicos. En el tratamiento de arritm ias, los compuestos de la presente i nvención se ha encontrado q ue retrasan en forma selectiva la re-polarización cardiaca e incrementan la refractoriedad. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporcionan métodos de tratamiento de una arritmia, en donde el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención a una persona que padece de, o es susceptible a dicha condición. Preparaciones farmacéuticas Los compuestos de la presente invención normalmente se administran en forma oral, subcutánea, intravenosa, intraarterial, transdérmica, intranasal, mediante inhalación o mediante cualquier otra ruta parenteral, en la forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden el ingrediente activo, ya sea como una base libre o una sal de adición de ácido orgánica o inorgánica no tóxico, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno y el paciente que será tratado, así como la ruta de administración, las composiciones se pueden administrar en diversas dosis. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona por lo tanto una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la presente invención en mezcla en adiciones con un adyuvante, diluyente o transportador farmacéuticamente aceptable.

Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de la presente invención en el tratamiento terapéutico de humanos, son aproximadamente 0.005 a 50.0 mg/kg de peso corporal en administración oral y de aproximadamente 0.005 a 15.0 mg/kg de peso corporal en administración parenteral. Los rangos preferibles de dosis diarias de los compuestos de la presente invención en tratamiento terapéutico de humanos son de aproximadamente 0.005 a 20.0 mg/kg de peso corporal en administración oral y de aproximadamente 0.005 a 10.0 mg/kg de peso corporal en administración parenteral. Los compuestos de la presente invención, también se pueden combinar con cualesquiera otros fármacos útiles en el tratamiento de arritmias y/o otros trastornos cardiovasculares. Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un producto de combinación que comprende: (A) un compuesto de la presente invención, tal como se definió anteriormente, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo; y (B) un anti-coagulante, en donde cada uno de los componentes (A) y (B) se formula en mezcla de adiciones con un adyuvante, diluyente o transportador farmacéuticamente aceptable. Dichos productos de combinación proporcionan la administración de compuestos de la presente invención junto con el otro agente terapéutico, y por lo tanto se pueden presentar ya sea como formulaciones separadas, en donde al menos una de las formulaciones comprende un compuesto de la presente invención, y al menos uno comprende el otro agente terapéutico, se pueden presentar (es decir formular) como una preparación combinada (es decir presentarse como una formulación simple que incluye un compuesto de la presente invención del otro agente terapéutico). Por lo tanto, se proporciona además: (1) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la presente invención, tal como se definió anteriormente, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, un anti-coagulante, y un adyuvante, diluyente o transportador farmacéuticamente aceptable; y (2) un equipo de partes que comprende componentes: (a) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la presente invención, tal como se definió anteriormente, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla en adiciones con un adyuvante, diluyente o transportador farmacéuticamente aceptable; y (b) una formulación farmacéutica que incluye un anticoagulante con un adyuvante, diluyente o transportador farmacéuticamente aceptable, en donde los componentes (a) y (b) se proporcionan cada uno en una forma que sea adecuada para administración junto con el otro. Como se utiliza en la presente invención, el término "un anti-coagulante" incluye referencias a una o más sustancias seleccionadas del grupo de aspirina, warfarina, enoxaparina, heparina, heparina de bajo peso molecular, cilostazol, clopidogrel, ticlopidina, tirofiban, abciximab, dipiridamole, fracción de proteína de plasma, albúmina de huevo, dextrano de bajo peso molecular, heta-almidón, reteplasa, alteplasa, streptocinasa, urocinasa, dalteparina, filgrastina, immunoglobulina, gincolida B, hirudinas, foropafant, rocepafant, bivalirudina, mediolano de sulfato de dermatan, eptilibatida, tirofiban, trombomodulina, abcxmab, sulfato-opocrina, dermatan de bajo peso molecular, alfa eptacog, argatroban, sodio de fondaparinux, tifacogina, lepirudina, desirudina, OP2000, roxifiban, sodio de parnaparin, hemoglobina humana (Hemosol), hemoglobina de bovino (Biopure), hemoglobina de humano (Northfield), antitrombina III, RSR 13, antitrombina transgénica lll heparina-oral (Emisphere), H37695, sodio de enoxaparina, mesoglucan, CTC 111, bivalirudina, y cualesquiera derivados y/o combinaciones de los mismos. Los anti-coagulantes particulares que se pueden mencionar incluyen aspirina y warfarina. El término "un anti-coagulante" también incluye referencias a inhibidores de trombina. Los inhibidores de trombina que se pueden mencionar incluyen inhibidores de trombina de bajo peso molecular. El término "inhibidores de trombina de bajo peso molecular " quedará entendido para los expertos en la técnica, e incluye referencias a cualquier composición de materia (por ejemplo compuesto químico) que inhiba trombina a un grado experimentalmente determinable (tal como se determina mediante pruebas in vivo y/o in vitro) y que poseen un peso molecular de bajo de aproximadamente 2,000, preferentemente de bajo de aproximadamente 1,000. Los inhibidores de trombina de bajo peso molecular preferidos incluyen inhibidores de trombina de bajo peso molecular a base de péptido, a base de aminoácido, y/o a base de análogo de péptido, así como derivados de los mismos. El término "inhibidores de trombina de bajo peso molecular a base de péptido, a base de aminoácido yío a base de análogo de péptido", quedará bien entendido para los expertos en la técnica e incluyen referencias a inhibidores de trombina de bajo peso molecular con de uno a cuatro enlaces de péptido, e incluye aquellos que se describen en las revisiones de Claesson en Blood Coagul. Fibrin. 5, 411 (1994), así como las que se describen en la Patente Norteamericana No. 4,346,078, y en las Solicitudes de Patente Internacional WO 93/11152, WO 93/18060, WO 93/05069, WO 94/20467, WO 94/29336, WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/03374, WO 96/06832, WO 96/06849, WO 96/25426, WO 96/32110, WO 97/01338, WO 97/02284, WO 97/15190, WO 97/30708, WO 97/40024, WO 97/46577, WO 98/06740, WO 97/49404, WO 97/11693, WO 97/24135, WO 97/47299, WO 98/01422, WO 98/57932, WO 99/29664, WO 98/06741, WO 99/37668, WO 99/37611, WO 98/37075, WO 99/00371, WO 99/28297, WO 99/29670, WO 99/40072, WO 99/54313, WO 96/31504, WO 00/01704 y WO 00/08014; y Solicitudes de Patente Europea 648 780, 468 231, 559 046, 641 779, 185 390, 526 877, 542 525, 195 212, 362 002, 364 344, 530 167, 293 881, 686 642, 669 317, 601 459 y 623 596, cuyas descripciones en todos de dichos documentos están incorporadas a la presente invención como referencia. En la presente solicitud, los derivados de inhibidores de trombina incluyen modificaciones químicas, tales como esteres, profármacos y metabolitos, ya sea activos o inactivos y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como hidratos, o de cualquiera de estos y solvatos de cualquier sal. Los inhibidores de trombina a base de péptido de bajo peso molecular preferidos incluyen los conocidos colectivamente como los "gatrans". Los gatrans particulares que se pueden mencionar incluyen HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag-H (conocidos como inogatran) y HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H (conocidos como melagatran) (ver Solicitud de Patente Internacional No. WO 93/11152 y WO 94/29336, respectivamente, y las listas de abreviaturas ahí contenidas). La Solicitud de Patente Internacional WO 97/23499, describe un número de compuestos que se han encontrado como útiles como profármacos de inhibidores de trombina. Dichos profármacos tienen la fórmula general RaOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Rb en donde Ra representa H, bencilo o alquilo de C-?-l0, Rb (el cual reemplaza uno de los átomos de hidrógeno en la unidad amidino de Pab-H) representa OH, OC(O)R° o C(O)ORd, R° representa alquilo de C?_?7, fenilo o 2-naftilo y Rd representa alquilo de Ci-12, fenilo, alquilfenilo de C-?.3) o 2-naftilo. Los compuestos preferidos incluyen RaOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH, en donde Ra representa bencilo o alquilo de C1-10, por ejemplo etilo o isopropilo, especialmente EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH. Los inhibidores de trombina activos por sí mismos se describen en el documento WO 94/29336. Los inhibidores de trombina de bajo peso molecular adicionales que se pueden mencionar incluyen los descritos en el documento WO 02/44145, tales como compuestos de la siguiente fórmula general, en donde R° representa -OH o -CH2OH; R1 representa al menos un sustituyente halo opcional; R2 representa uno o dos sustituyentes alcoxi de C?_3, cuyas partes alquilo son por sí mismas sustituidas con uno o más sustituyentes fluoro (por ejemplo R2 representa uno o dos g ru pos fluoroalcoxi de (C1-3)); Y representa -CH2- o -(CH2)2-; y R3 representa un fragmento estructural de la fórmula l (i) o l (ii): l( I(i¡) en donde R4 representa H o uno o más sustituyentes fluoro; R5 representa H , OR6 o C(O)OR7; R6 representa H , alquilo de C1.10, alquilarilo de d.3 o alquiloxiarilo de C?-3 (cuyas partes alq uilo de los últimos dos grupos son opcionalmente interrumpidas por uno o más átomos de oxígeno , y las partes arilo de dichos dos últimos grupos son opcional mente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, fenilo, metilo o metoxi , en donde los últimos tres últi mos gru pos también son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes halo); R7 representa alquilo de C?_1 0 (en donde el último grupo es opcionalmente i nterrumpido por u no o más átomos de oxígeno), o alq uilarilo de C-?.3 o alquiloxiarilo de C1.3 (cuyas partes alquilo de l os últi mos dos grupos son opcionalmente interru mpidas por uno o más átomos de oxígeno, y cuyas partes arilo de los dos últimos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, fenilo, metilo o metoxi, en donde los tres últimos grupos también son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes halo); y uno o dos de XL X2, X3 y X representan -N- y los otros representan -CH-; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la fórmula general anterior en donde R5 es diferente a H, se han encontrado como útiles como profármacos de inhibidores de trombina (en donde los inhibidores de trombina incluyen los compuestos correspondientes de la fórmula general anterior en donde R5 es H). Los compuestos particulares descritos en el documento WO 02/44145 que se pueden mencionar incluyen los de la siguiente fórmula general: en donde R2 representa -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F o -OCH2CHF2; R5 representa H o OR6; y R6 representa metilo, etilo, rí-propilo, /'-propilo o ciclobutilo. En este aspecto, los compuestos más particulares descritos en WO 02/44145 que se pueden mencionar ¡ncluyen el inhibidor de trombina Ph(3-CI)(5-OCHF2)-(/=?)CH(OH)C(O)-Aze-Pab y su profármaco metoxiamidino Ph(3-CI)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe). Los compuestos de la presente invención tienen la ventaja de que son efectivos contra arritmias cardiacas. Los compuestos de la presente invención tienen propiedades ventajosas en comparación con compuestos de la técnica anterior, en cuanto potencia mejorada, selectividad mejorada y/o reducción de despeje total en partícula. Estas ventajas pueden proporcionar propiedades útiles correspondientes en la práctica. Por ejemplo, cuando se utilizan como agentes farmacéuticos, los compuestos de la presente invención pueden tener una dosis clínica diaria inferior, duración de acción más larga y/o perfil de efecto secundario mejorado. Los compuestos de la presente invención también pueden tener la ventaja de que pueden ser más eficaces, menos tóxicos, con un rango más amplio de actividad (incluyendo que exhibe cualquier combinación de actividad de clase I, clase II, clase lll y/o clase IV (especialmente actividad de clase I y/o clase IV además de actividad de clase lll)), pueden ser más potentes, tener mayor duración, producir menos efectos secundarios (incluyendo menor incidencia de pro-arritmias tales como torsades de pointes), ser absorbidos en forma más fácil, o pueden tener otras propiedades farmacológicas útiles, que los compuestos conocidos en la técnica anterior. Pruebas biológicas Prueba A Efectos electrofisiológicos primarios en cerdos de Guinea anestesiados Se utilizaron cerdos de guinea que pesan entre 500 y 1000. Los animales se alojaron durante al menos una semana antes de los experimentos y tuvieron acceso libre a alimentos y agua del grifo durante dicho periodo. Se indujo anestesia a través de una inyección intraperitoneal de pentobarbital (50 a 60 mg/kg) y se introdujeron catéteres en una arteria carótida (para registro de presión sanguínea y muestreo de sangre) y en una vena yugular (para infusiones de fármaco). Se colocaron electrodos de aguja en las extremidades para registrar ECGs (plomo II). Se colocó un termistor en el recto y el animal se colocó en una almohadilla de calentamiento, se ajustó a una temperatura rectal de entre 37.5 y 38.5°C. Se llevó a cabo la traquetomía y el animal de ventiló en forma artificial con aire ambiental a través del uso de un pequeño ventilador para animales, se ajustó para mantener los gases sanguíneos dentro del rango normal para la especie. Con el o bjeto de reducir las infl uencias autonómicas se cortaron ambos nervios vagos en el cuello y se administró en forma intravenosa y 0.5 mg/kg de propranolol , 1 5 minutos antes del inicio del experimento. Se expuso el epicardio ventricular izquierdo a través del toracotocom ía del lado izquierdo , y se aplicó un electrodo de succión diseñado a la medida para registrar el potencial de acción monofásica (MAP) a la pared libre ventricular izq uierda . El electrodo se mantuvo en posición siempre que se pudiera registrar una señal aceptable, de lo contrario se movió a una nueva posición . Se sujetó un electrodo bipolar para pasar al atrio izquierdo . Se llevó a cabo el paso de u n lado a otro (duración 1 ms , dos veces el valor diastólico) con un simulador de corriente constante elaborado a la medida. El corazón se pasó a una frecuencia justo arriba del rango " de seno espontáneo durante 30 s cada cinco min utos a lo largo del estudio. La señal MAP, la señal de presión sangu ínea y ECG de plomo I I se recolectaron (la frecuencia de muestreo fue de 1000 Hz y cada periodo de muestreo fue de 1 0 s) en una com putadora personal d urante los últimos 1 0 s de cada secuencia de paso de 30 s y los ú lti mos 1 0 s de los sig u ientes min utos del ritmo seno. Las señales se procesaron utilizando un prog ra ma de computadora diseñado a la medida (PharmLab v 4.0). El procedimiento de prueba consistió en dos registros de control basal, con 3 minutos de separación, durante tanto el paso de un lado a otro como durante el ritmo del seno. Después del segundo registro de control, se infusionó la primera dosis de la sustancia de prueba en un volumen de 0.2 ml/kg en el catéter de la vena yugular durante 30 segundos. Tres minutos más tarde, se inicio el paso y se realizó un nuevo registro. Cinco minutos después de la dosis previa, se administró la siguiente dosis de la sustancia de prueba. De seis a diez dosis consecutivas se proporcionaron durante cada experimento. Análisis de datos De las numerosas variables medidas en este análisis, se seleccionaron tres como las más importantes para comparaciones y selección de los compuestos activos. Las tres variables seleccionadas fueron duración MAP con una repolarización del 75 por ciento durante el paso de un lado a otro, el tiempo de conducción atrio-ventricular (AV) (definido como el intervalo entre la pulsación del paso atrial y el inicio del MAP ventricular) durante el paso, y la frecuencia cardiaca (definido como el intervalo RR durante el ritmo del seno). Se midió la presión sanguínea sistólica y diastólica, con el objeto de juzgar el estado hemodinámico del animal anestesiado. Adicionalmente, se revisó ECG con respecto a arritmias y/o cambios morfológicos.

El promedio de los dos registros de control se ajustó a cero, y los efectos registrados después de dosis consecutivas de la sustancia de prueba, se expresaron como cambios de porcentaje a partir de este valor. Trazando estos valores de porcentaje contra la dosis acumulativa administrada antes de cada registro, fue posible construir curvas de respuesta a la dosis. En esta forma, cada experimento generó tres curvas de respuesta a la dosis, una para la duración MAP, una para el tiempo de conducción-AV y una para la frecuencia de seno (intervalo RR). Se calculó una curva promedio de todos los experimentos llevados a cabo con la sustancia prueba, y se derivaron valores de potencia a partir de la curva promedio. Todas las curvas de respuesta dosis en estos experimentos se construyeron mediante conexión lineal de los puntos de datos obtenidos. La dosis acumulativa que prolonga la duración MAP en un 10% a partir de la línea de base, se utilizó como un índice para evaluar la potencia electrofisiológica clase III del agente bajo investigación (Dio). Prueba B Ensayo Rb+-efluio para detección de bloqueadores de canal HERG El gen relacionado con éter humano-a-go-go (HERG) codifica el canal K+ con salida de voltaje que subyace la corriente rectificadora de retraso cardiaco rápido l?r. El valor IC50 para el bloqueo del canal HERG se determinó utilizando un ensayo funcional de alto rendimiento con base en Rb+-eflujo inducido por despolarización a partir de células de ovario de hámster Chino que expresan en forma estable el canal-HERG. Las células se crecieron en Ham F 12 (Life Technologies 31765-027) suplementado con 10% FBS y 0.6 mg/ml higromicina B y se pasaron en forma rutinaria dos veces a la semana. Para estudios experimentales, se plaquearon células en una densidad de 15,000 células/depósito en placas Falcon, con fondo claro, pared negra tratados con cultivo de tejido de 384 depósitos, y posteriormente se incubaron durante la noche a una temperatura de 37°C en un incubador de cultivo celular. Después de la incubación durante la noche, se lavaron las placas celulares y se agregó un amortiguador Rb+-carga (un amortiguador fisiológico que contiene Rb+). Posteriormente las placas celulares se incubaron durante 3 horas y posteriormente se lavaron. Después de este lavado, los compuestos de prueba se agregaron. Posteriormente las placas celulares se incubaron durante otros 10 minutos y, después de este período de incubación, se incrementó la concentración K+ externa con el objeto de despolarizar las células y activar los canales HERG. Después de un período de exposición de 10 minutos a la concentración K+ incrementada, se transfirieron sobre nadantes a microplacas nuevas para la determinación subsecuente de contenido Rb+, utilizando análisis de Espectrometría de Absorción Atómica.

El eflujo Rb+ basal (contenido de Rb+ (mg/l) en los sobrenadantes en depósitos que reciben únicamente amortiguador de lavado) se definió como el 100% de inhibición y el eflujo Rb+ estimulado (contenido Rb+ (mg/l) en sobrenadantes de depósitos expuestos únicamente a concentración de potasio externo incrementado, se definió como 0% de inhibición. La actividad del compuesto se expresa como: A-B 100x 1- C-B A: contenido Rb+ en depósitos que reciben compuestos de prueba + KJ externo incrementada B: eflujo Rb+ basal. C: eflujo Rb+ estimulado. La presente invención se ilustra a través de los ejemplos que se encuentran a continuación. EJEMPLOS Procedimientos experimentales generales Se registraron los espectros de masa en uno de los siguientes instrumentos: MUX(8)-LCT, ZQ Masspectrometer y Quattro micro, todos de Wators Micromass. LC-MS: Se llevó a cabo al separación utilizando los módulos Agilent 1100 Series Modules en un Synergi MAX RP (3 x 50 mm, C 12, 4 µm partículas) con elución de gradiente. Las muestras se inyectaron utilizando Wators 2700 Sample Manager. Fases móviles: se aplicaron gradientes genéricos de 5% a 95% de acetonitrilo. Se utilizaron los amortiguadores que contienen 10 mM acetato de amonio o 5 mM de formato de amonio/5 mM de ácido fórmico. Se registraron los espectros de masa utilizando Wators ZQ2000 equipado con un electro-rocío o interface ESCl, conmutando al modo de ionización positivo y negativo. Se recolectaron espectros UV mediante un Agilent 1100 PDA y la señal de exploración de luz de evaporación (ELS) a través de un Sedere Sedex 55 o 75. Se llevaron a cabo recolección y evaluación de datos utilizando el software MassLynx. Se determinó la masa precisa utilizando un espectrómetro de masa micro LCT o Q-TOF. Se llevaron a cabo medidas 1H RMN y 13C RMN en un BRUKER ACP 300 y espectrómetros Varian 300, 400, 500 y 600 Mercury, Unity plus y Unity Inova, operando en frecuencias H de 300, 400, 500 y 600 MHz respectivamente y frecuencias 13C de 75.4, 100.6, 125.7 y 150.9 MHz respectivamente. Los rotámeros pueden o no ser indicados en espectro dependiendo de la facilidad de interpretación del espectro. A menos que se manifieste lo contrario, los cambios químicos se proporcionan en ppm con el solvente como el estándar interno.

Síntesis de intermediarios Los siguientes intermediarios no fueron comercialmente disponibles, y por consiguiente se prepararon a través de los m étodos que se describen a continuación. Preparación A í3-(9-oxa-3.7-diazabic iclo[3.3.1[non-3-il)p ropil] carb amato de fer-butilo Se disolvió [3-(7-bencil-9-oxa-3, 7-diazabiciclo[3.3.1]non-3- )propil]carbamato de fer-butilo (0.85 g , 2.2 mmol; ver Ejemplo 11 que se encuentra más adelante) en etanol (10 ml). Posteriormente se agregó hidróxido de paladio (0.5 g) y la mezcla de reacción se hidrogenó en un agitador Parr bajo una presión de 2.45 bar durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y el solvente se concentró bajo presión reducida par p roducir el compuesto del título (0.71 g, 84%) en la forma de un sólido color naranja. Preparación B Sal de ácido 3,5-difluoro-4-,3-í9-oxa-3,7-diazabiciclof3.3.1]non-3-il)propoxi]benzonitr¡lo clorhídrico (i) 4-brom Q-2.6-d ifl uorof enol Bromo (13.54 g, 0.0846 mol) disuelto en ácido acético (40 mi) se agregó gota por gota a una solución enfriada de 2,6-difluorofenol (20 g, 0.153 mol) en ácido acético (80 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió con una solución acuosa saturada de bisulfito de sodio y posteriormente se extractó con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente bajo presión reducida produjo 4-bromo-2,6-difluorofenol (21 g) en la forma de un líquido color amarillo. Este se empleo directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. (ii) éter metílico de 4-bromo-2,6-difluorofenilo Se agregó yoduro de metilo (17.11 g, 0.12 mol) en una temperatura de 0°C a una suspensión bien agitada de 4-bromo-2,6-difluorofenol (21 g, 0.1 mol; ver paso (i) anterior) y K2CO3 (27.78 g, 0.2 mol) en acetona seca (150 ml). Se continuó con la agitación a una temperatura de 60°C durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró, el solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, utilizando éter de petróleo como el eluente, para producir 11.5 g del compuesto del subtítulo en la forma de un líquido incoloro, (iii) 3,5-difluoro-4-metoxibenzonitr¡lo Una mezcla de éter metílico de 4-bromo-2,6-difluorofenilo (11.5 g, 0.0516 mol; ver paso (ii) anterior) y CuCN (6.92 g, 0.0774 mol) en DMF seco (15 ml) se agitó a una temperatura de 120°C durante dos días bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente bajo presión reducida seguido de cromatografía de columna sobre gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 2% en éter de petróleo como el eluente, produjo 2.7 g del compuesto del subtítulo en la forma de un sólido color amarillo pálido. (iv) 3,5-difluoro-4-hidroxibenzonitrilo Se agregó BBr3 (6.61 g, 0.0264 mol) a 3,5-difluoro-4-metoxibenzonitrilo (1.5 g, 0.0088 mol; ver paso (iii) anterior) en diclorometano (15 ml) a una temperatura de -78°C. Se continuó con la agitación a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. Posteriormente la mezcla de reacción se extinguió con agua de hielo y se extractó con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente bajo presión reducida produjo 1.1 g (80.6%) del compuesto del subtítulo en la forma de un sólido color gris. (v) 4-í3-bromopropox¡)-3 .5-d ifl uoro benzonitrilo Una mezcla de 3,5-difluoro-4-hidroxibenzonitrilo (2.1 g, 0.0136 mol; ver paso (iv) anterior), K2CO3 (3.76 g, 0.0272 mol) y 1 ,3-dibromopropano (16.48 g, 0.0816 mol) en DMF seco (50 ml), se agitó a una temperatura de 60°C durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y posteriormente se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente bajo presión reducida proporcionó un residuo que se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 2.5% en éter de petróleo como ei eluente, para producir 1.5 g (20%) del compuesto del subtítulo en la forma de un líquido color amarillo. (vi) 7-[3-(4-ciano-2, 6-dif I uorof enoxi )propi]-9-oxa-3.7-d iaza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de fer-butilo Una suspensión de 4-(3-bromopropox¡)-3,5-difluorobenzonitrilo (1.5 g, 0.0054 mol; ver paso (v) anterior), sal HCl de éster butílico de ácido 9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico (1.46 g, 4.8 mmol, ver Publicación WO 01/28992) y K2CO3 seco (2.25 g, 0.0162 mol) en 35 ml de acetonitrilo seco se agitó a una temperatura de 60°C durante 3 días bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró posteriormente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 20% en éter de petróleo como el eluente, para producir 1.1 g (54%) del compuesto del subtítulo en la forma de un líquido de goma incoloro. (vii) sal HCl de 3.5-difluoro-4-.3-(9-oxa-3.7-diazabiciclof3.3.pnon-3-il)propoxi.-benzonitrilo Se agregó dioxano (20 ml, saturado con gas HCl) a una solución de 7-[3-(4-ciano-2,6-difluorofenoxi)propil]-9-oxa-3,7- diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de fer-butilo (1.1 g, 2.6 mmol; ver paso (vi) anterior) en 5 ml de dioxano seco. Las mezclas resultantes se agitaron durante 1 hora a RT bajo una atmósfera de nitrógeno. El dioxano se decantó antes de que el sólido precipitado se aislara mediante filtración y posteriormente se lavará con éter dietílico seco (3 veces) y se secara bajo vacío. Esto produjo 1.2 g del compuesto del título en la forma de un polvo color blanco. Este se empleo directamente (es decir sin purificación adicional) en la preparación de compuestos adicionales. APl-MS: (M + 1) = 324.3 Preparación C Sal de ácido 3,5-difluoro-4-r2-.9-oxa-3,7-d¡azabiciclor3.3.nnon-3-il)etox¡1benzonitrilo clorhídrico (i) 4-í2-b romoet oxi)-3, 5-di fluorobenzonit rilo Una suspensión de 3,5-difluoro-4-hidroxibenzonitrilo (10 g, 0.0649 mol; ver Preparación B (iv) anterior), K2CO3 anhídrido (17.94 g, 0.1298 mol) y 1 ,2-dibromoetano (73.2 g, 0.389 mol) en DMF seco (100 ml) se agitó a una temperatura de 60°C durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el solvente se evaporó posteriormente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 1.5% en éter de petróleo como el eluente, para producir 12 g del compuesto del subtítulo en la forma de un sólido color blanco. (i i) 7J2J4-ciano-2.6-difluorofenoxi)etil1-9-oxa-3.7-diazabicicIo-r3.3.nnonano-3-carboxilato de fer-butilo Se agitó a una temperatura de 60°C durante cinco días bajo una atmósfera de nitrógeno, una suspensión de 4-(2-bromoetoxi)-3,5-difluorobenzonitrilo (12 g, 45.8 mmol; ver paso (i) anterior), sal-HCI de éster fer-butílico de ácido 9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico (11.5 g, 0.0435 mol; ver Publicación WO 01/28992) y K2CO3 seco (25.32 g, 0.183 mol) en 140 ml de acetonitrilo seco. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró posteriormente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 20% en éter de petróleo como el eluente, para producir 12.55 g del compuesto del subtítulo en la forma de un sólido color blanco. (iii) sal de ácido clorhídrico de 3,5-difluoro-4-í2-(9-oxa-3,7-diazabic¡clor3.3.pnon-3-il)etoxilbenzonitrilo Se disolvió 7-[2-(4-ciano-2,6-difluorofenoxi)etiI]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano-3-carboxilato de fer-butilo (12.35 g, 30.6 mmol; ver paso (ii) anterior) en 20 ml de dioxano antes de que se agregara 100 ml de dioxano (saturado con gas HCl). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. El solvente se decantó y el sólido precipitado se lavó con éter dietílico seco (4 veces) y posteriormente se secó bajo vacío para producir 12.35 g del compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. 13C-RMN (125 MHz, D2O): d 158.07, 156.08, 119.74, 119.56, 107.88, 71.82, 66.21, 59.16, 56.61, 47.26. Preparación D Sal de ácido clorhídrico de 3-fluoro-4-|"2-(9-oxa-3,7-diazabic¡clor3.3.1lnon-3-il)etoxi]benzonitrilo (?) 4- b rom o -2-f luorofenol Bromuro (68.7 ml, 1.339 mol) disuelto en ácido acético (300 ml) se agregó gota por gota a una solución enfriada de 2-fluorofenol (150 g, 1.339 mol) en ácido acético (1300 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche antes de extinguirse con una solución acuosa de bisulfito de sodio y se extractó con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y posteriormente se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente bajo presión reducida produjo 4-bromo-2-f!uorofenol (210 g) como un líquido. Este se empleo directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. (i i) 4-bromo-2-fluoro-1-metoxibenceno Se agregó yoduro de metilo (182.1 ml, 1.319 mol) a una temperatura de 0°C a una suspensión bien agitada de 4-bromo-2-fluorofenol (210 g, 1.099 mol; ver paso (i) anterior) y K2CO3 (303.92 g, 2.19 mol) en acetona seca (1.7 L). Se continuó con la agitación a una temperatura de 60°C durante dos días bajo una atmósfera de nitrógeno antes de que la mezcla de reacción se filtrara y el solvente se concentró bajo presión reducida. Esto proporcionó 4-bromo-2-fluoro-1-metoxibenceno (225 g) en la forma de un líquido, el cual se empleo directamente en el siguiente paso sin purificación adicional, (iii) 3-fluoro-4-metoxi benzo nitrilo Una mezcla de 4-bromo-2-fluoro-1-metoxibenceno (107 g, 0.52 mol; ver paso (ii) anterior), CuCN (70.4 g, 0.78 mol) en DMF seco (150 ml) se agitó a una temperatura de 120°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y posteriormente se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente bajo presión reducida, seguido de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 3% en éter de petróleo como el eluente, produjo 24.4 g del compuesto del subtítulo en la forma de un sólido. (iv) 3-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo Se agregó BBr3 (23 ml, 0.242 mol) a 3-fluoro-4-metoxi-benzonitrilo (24.4 g, 0.16 mol; ver paso (iii) anterior) en diclorometano (200 ml) a una temperatura de -78°C. Se continuó con la agitación a temperatura ambiente durante la noche. Otra parte de BBr3 (23 ml, 0.242 mol) se agregó a una temperatura de -78°C y se continuó con la agitación a temperatura ambiente durante 2 días adicionales bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se extinguió con agua de hielo y se extractó con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y posteriormente se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente bajo presión reducida produjo 20 g del compuesto del subtítulo en la forma de un sólido. Este se empleo directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. (v) 4-r2-bromoetoxi)-3 -fluoro benzonitrilo Una suspensión de 3-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo (20 g, 0.1459 mol; ver paso (iv) anterior), K2CO3 anhídrido (40.33 g, 0.2918 mol) y 1 ,2-dibromoetano (76.8 ml, 0.8754 mol) en DMF seco (150 ml) se agitó a una temperatura de 60°C durante 5 días bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 2% en éter de petróleo como el eluente, para producir 21.6 g del compuesto del subtítulo en la forma de un sólido. (vi) éster fer-butílico de ácido 7-í2-í4-ciano-2-fluorofenoxi)et¡ll-9-oxa-3.7-diazabiciclor3.3.11nonano-3-carboxílico Una suspensión de 4-(2-bromoetoxi)-3-fIuorobenzonitrilo (21.6 g, 0.0885 mol; ver paso (v) anterior), éster fer-butílico de ácido 9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico (21.1 g, 0.07965 mol; ver Publicación WO 01/28992) y K2CO3 seco (48.9 g, 0.354 mol) en 200 mi de acetonitrilo seco se agitó a una temperatura de 60°C durante cinco -días bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 27% en éter de petróleo como el eluente, para producir 20.5 g del compuesto del subtítulo en la forma de un sólido. (vii) sal de ácido clorhídrico 3-fluoro-4-[2-(9-oxa-3,7-diazabiciclo.3.3.pnon-3-il)etoxi1benzonitr¡lo Se disolvió éster fer-butílico de ácido 7-[2-(4-ciano-2-f luorof enoxi)etil]-9-oxa-3, 7-di aza biciclo [3.3.1 ]non a no-3-carboxílico (20.5 g; ver paso (vi) anterior) se disolvió en 20 ml de dioxano, el cual se le agregaron 100 ml de dioxano (saturado con gas HCl). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. El solvente se decantó y el sólido precipitado se lavó con éter dietílico seco (4 veces) y se secó bajo vacío para proporcionar 21 g de la sal del título en la forma de un sólido. 1H-RMN (300 MHz, D2O): d 7.50-7.46 (2H, m), 7.19-7.15 (1H, m), 4.31 (2H, t), 4.19 (2H, bs), 3.64 (2H, m), 3.47-3.42 (4H, m), 3.23-3.19 (2H, m), 2.95 (4H, bs) API-MS: (M + 1) = 292.1 Preparación E 3-Fluoro-4-r3-(9-oxa-3.7-diazabic¡clo.3.3.pnon-3- ¡Dpropoxilbenzonitrilo (i) 4-(3-bromopropoxi)-3 -fluoro benzonitrilo Una mezcla de 4-ciano-2-fluorofenol (8.5 g, 0.0620 mol; ver Preparación D (iv) anterior), K2CO3 anhidro (17.14 g, 0.124 mol) y 1 ,3-dibromopropano (37.7 ml, 0.372 mol) en DMF seco (80 ml), se agitó a una temperatura de 60°C durante 3 días bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el solvente se evaporó posteriormente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 4% en éter de petróleo como el eluente, para producir 8.2 g del compuesto del subtítulo en la forma de un sólido color blanco. (i i) 7-[3-(4-ciano-2-fluorofenox¡)prop¡H-9-oxa-3.7-diazab¡ciclo-,3.3.11nonano-3-carboxilato de fer-butilo Una suspensión de 4-(3-bromopropoxi)-3-fluorobenzonitrilo (8.2 g, 0.0318 mol; ver paso (i) anterior), éster fer-butílico de ácido 9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico (8.58 g, 0.0325; ver Publicación WO 01/28992) y K2CO3 seco (22.58 g, 0.165 mol) en 100 ml de acetonitrilo seco, se agitó a una temperatura de 60°C durante dos días bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 45% en éter de petróleo como el eluente para producir 9.15 g del compuesto del subtítulo en la forma de un sólido color amarillo. (iii) sal de ácido clorhídrico 3-fluoro-4-f3-(9-oxa-3.7-d¡azab¡ciclo,3.3.pnon-3-M)-propoxpbenzonitr¡lo Se tomó 7-[3-(4-ciano-2-fIuorofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-nonano-3-carboxilato de fer-butilo (9.15 g, 22.5 mmol; ver paso (ii) anterior) en 15 ml de dioxano, el cual se le agregaron 75 ml de éter dietílico saturado con gas HCl. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, antes de que el solvente fuera decantado y el sólido precipitado se lavó con éter dietílico seco (4 veces) y se secó bajo vacío. Este produjo 9 g del compuesto del subtítulo en la forma de un sólido color amarillo pálido. (iv) 3-fluoro-4-r3-(9-oxa-3.7-diazabiciclor3.3.nnon-3-¡Dpropoxilbenzonitrilo Se mezcló sal de ácido clorhídrico de 3-fluoro-4-[3-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)propoxi]benzonitrilo (6.54 g, 17.30 mmol; ver paso (iii) anterior) con K2CO3 (15.94 g, 115.34 mmol), acetonitrilo (250 ml) y agua (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se filtró y posteriormente se evaporó, lo cual produjo 5.2 g del compuesto del título. 13C-RMN (125 MHz, CDCI3): d 153.08, 151.46, 151.08, 129.90, 120.0. 119.87. 118.21, 114.78, 104.30, 68.203, 67.94, 58.13, 56.21, 50.69, 26.35.

Preparación F 4-(3-bromopropoxi)isonaftalonitrilo (i) 2.4-dibromo-1-metoxibenceno Se agregaron K2CO (34.5 g, 0.243 mol) a una solución de 2,4-dinitrofenol (25 g, 0.009 mol) en acetonitrilo (250 ml) y se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de 0°C, se agregó yoduro de metilo (15 ml, 0.240 mol) y la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 60°C durante 12 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una cama de Celite®. El filtrado se concentró bajo presión reducida para producir 2,4-dibromo-1 -metoxibenceno (26 g, 98.8%) en la forma de un producto sólido color café. Este se empleo directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. (ii) 4-metoxi-isoftalonitrilo Se disolvió 2,4-dibromo-1-metoxibenceno (25 g, 0.094 mol; ver paso (i) anterior) en DMF seco (50 ml). Posteriormente se agregó CuCN (25.3 g, 0.283 mol) y la mezcla resultante se agitó a una temperatura de 120°C durante 15 horas, antes de enfriarse hasta temperatura ambiente. La mezcla cruda se diluyó con agua y se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, utilizando 25% de acetato de etilo en éter de petróleo como el eluente, para producir el compuesto del subtítulo (7.1 g, 24%) en la forma de un sólido color amarillo pálido, (iii) 4-hidroxi-isoftalonitrilo Se disolvió 4-metoxi-isoftaIonitriIo (2 g, 0.12 mol; ver paso (ii) anterior) en quinolina (20 mi) y TMSl (2.7 ml, 0.018 mol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 120°C durante 14 horas, antes de enfriarse a temperatura ambiente, se acidificó con HCl concentrado y se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaOH acuoso al 10% y la capa acuosa se acidificó con HCl 1 N. El producto se extractó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO . La evaporación del solvente bajo presión reducida produjo el compuesto del subtítulo (1.1 g, 61%) en la forma de un sólido color café pálido. Este se empleo directamente en el siguiente paso sin purificación adicional, (iv) 4-(3-bromopropoxi)isoftalonitrilo Se disolvió 4-hidroxi-isoftalonitrilo (4.4 g, 0.03 mol; ver paso (iii) anterior) en DMF seco (100 ml). Se agregaron 1,3-dibromopropano (36 g, 0.12 mol) y K2CO3 (8.2 g, 0.06 mol). Posteriormente la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 60°C durante 15 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente y se filtró a través de una cama de Celite®. El filtrado se diluyó con agua y se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 2% en éter de petróleo como el eluente, para producir el compuesto del título (5.1 g, 63%) en la forma de un sólido color amarillo pálido. Preparación G Methanosulfonato de 2-f(4-cianobenc¡loxi]etilo (i) 4-[(2-hidrox¡etoxi)metil1benzonitrilo Se lavó NaH (2.4 g de una suspensión al 60% en aceite mineral, 60 mmol) dos veces con heptano (2 x 20 ml). El THF seco (20 ml) y etilenglicol (24.8 g, 400 mmol) se agregaron en porciones en el curso de 15 minutos (lo cual dio como resultado una reacción exotérmica y la evolución de gas). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Posteriormente la mezcla se templó a una temperatura de 80°C y, después de 20 minutos, se agregó bromuro de bencilo (7.84 g, 40 mmol) en porciones durante el curso de 60 minutos. Posteriormente la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 80°C durante 2 horas, antes de enfriarse a temperatura ambiente. Se agregó lentamente una solución NH CI saturada (150 ml) y la mezcla resultante se extractó con éter dietílico (3 x 100 ml), se lavó con una solución acuosa NH4CI y salmuera, se secó sobre Na2SO y posteriormente se evaporó y purificó mediante cromatografía sobre sílice (eluente heptano:acetato de etilo (60:40)). Esto produjo 5.5 g (76.5%) del compuesto del subtítulo. (ii) metanosulfonato de 2-|J4-cianobenc¡l)oxiletilo Se disolvió 4-[(2-hidroxietoxi)metil]benzonitrilo (5.5 g, 30.5 mmol; ver paso (i) anterior) en DCM (61 ml) y se enfrió a una temperatura de -10°C. Se agregaron trietilamina (5 ml, 36.5 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (3.84 g, 33.5 mmol) y la mezcla resultante se agitó a una temperatura de -5°C durante 1.5 horas y posteriormente a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó diclorometano (200 ml) y la mezcla se lavó con agua (2 x 100 ml) y posteriormente se secó sobre Na2SO4.. La evaporación del solvente produjo 7.3 g (94%) del compuesto del título, el cual se utilizó sin purificación adicional. Preparación H 4-r2-(2-bromoetoxi)etil]benzonitrilo (i) 2-,4-bromofenil)etanol A una solución enfriada (aproximadamente 0°C) de ácido acético de 4-bromofeniIo (25 g, 0.116 mol) en THF (250 ml), se le agregó sulfuro de metil borano (13.2 g, 0.174 mol), en forma de gotas, bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de enfriar la mezcla a una temperatura de entre 0 y 5°C, la reacción se extinguió agregando 1.5 N HCl (80 ml), en forma de gotas. Después de templar durante 30 minutos a una temperatura de aproximadamente 80°C, la mezcla de reacción se extractó con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y posteriormente se secaron. El producto se obtuvo en la forma de un líquido incoloro después de la concentración (rendimiento: 23.3 g, 99%). (ii) ácido r2-(4-bromofenil)etox¡1acético A una suspensión de NaH (9.6 g, 0.4 mol) en DMF (100 ml), se le agregó a una temperatura de 0°C una solución de 2-(4-bromofenil)etanol (20.1 g, 0.1 mol; ver paso (i) anterior) en DMF (100 mi). Posteriormente la mezcla resultante se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. Después de enfriar la mezcla de reacción a una temperatura de 0°C, se agregó una solución de ácido cloroacético (9.4 g, 0.1 mol) en DMF (50 ml), y la mezcla resultante se agitó a una temperatura de 55 a 60°C durante 3 horas. La reacción se extinguió agregando agua fría (aproximadamente 0°C) y posteriormente se acidificó a un pH 2.0 (a través de la adición de 1.5 N HCl). La mezcla se extractó con acetato de etilo (5 x 200 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. El compuesto del subtítulo se aisló en la forma de un sólido color café pálido después de la evaporación (rendimiento: 14 g, 54%). (iii) 2-[2-(4-bromofenil)etoxi1 etanol A una solución de ácido [2-(4-bromofenil)etoxi]acético (14 g, 0.054 mol; ver paso (ii) anterior) en THF seco (150 ml), se le agregó en forma de gotas a una temperatura de 0 a 5°C sulfuro de metil borano (6.16 g, 0.082 mol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a una temperatura de entre 0 y 5°C, se le agregó 1.5 N HCl (80 ml) en forma de gotas, y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extractó con acetato de etilo (2 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se concentraron para producir el compuesto del subtítulo (rendimiento: 10.8 g, 81%). (iv) 2- r2-(4-cianonofenil)etoxi] etanol A una solución de 2-[2-(4-bromofenil)etoxi]etanol (10.8 g, 0.044 mol; ver paso (iii) anterior) en DMF (100 ml), se le agregó CuCN (7.8 g, 0.088 mol) y se sometió a reflujo a una temperatura de 140 a 150°C durante la noche. Después de la eliminación mediante destilación de DMF, la reacción se extinguió a través de la adición de agua. Se eliminó la materia inorgánica mediante filtración y la capa acuosa se extractó con acetato de etilo (4 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera antes de concentrarse. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice: malla 60-120, eluente éter de petróleo: acetato de etilo (75:25)). Esto produjo 4.3 g (51 %) del compuesto del subtítulo. (v) 4-f2-(2-bromoetoxi)etinbenzonitrilo A una solución de 2-[2-(4-cianofenil)etoxi]etanol (4.3 g, 0.0225 mol; ver paso (iv) anterior) en DCM (50 ml), se le agregó trifenilsfosfina (11.8 g, 0.045 mol). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos y se enfrió a una temperatura de entre 0 y 5°C. Se agregó en forma de gotas una solución de CBr4 (14.9 g, 0.045 mol) en DCM (25 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice: malla 60-120, eluente éter de petróleo: acetato de etilo (70:30)) para proporcionar el compuesto del título (rendimiento: 4.8 g, 84%). Preparación l (3-bromopropil)carbamato de fer-butilo Se agregó gota por gota (Boc)2O (13.5 g, 0.062 mol) a una temperatura de 0°C a una solución de bromohidrato de 3-bromopropilamina (15 g, 0.0688 mol) y trietilamina (13.89 g, 0.1376 mol) en diclorometano seco (125 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se extinguió con agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente bajo presión reducida, seguido de purificación sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 5% en éter de petróleo como el eluente, produjo 11.6 g del compuesto del título en la forma de un aceite color amarillo. Preparación J Clorhidrato, 4-(9-oxa-3,7-diazabic¡clor3.3.1lnon-3- ilmetiDbenzonitrilo (i) éster fer-butílico de ácido 7-í4-cianobencil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo,3.3.pnonano-3-carbox ílico Una suspensión de 4-bromometilbenzonitriIo (10 g, 0.054 mol), éster fer-butílico de ácido 9-oxa-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico (11.5 g, 0.0439 mol; ver Publicación WO 01/28992) y K2CO3 seco (21.2 g, 0.153 mol) en 200 mi de acetonitrilo seco, se agitó a una temperatura de 60°C durante la noche bajo una atmósfera N2. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 10% en éter de petróleo como el eluente para producir 10 g del compuesto del subtítulo en la forma de un líquido incoloro. (ii) clorhidrato. 4-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-ilmetiDbenzonitrilo Se tomó éster fer-butílico de ácido 7-(4-cianobencil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico (10 g; ver paso (i) anterior) se tomó en 15 mi de dioxano (saturado con gas HCl) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se decantó el dioxano, el sólido precipitado se filtró, se lavó con éter dietílico seco (4 veces) y se secó bajo vacío para producir la sal del título (7.5 g) en la forma de un polvo. Este se tomó directamente para el siguiente paso sin purificación adicional. Esto se empleo directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. Preparación K Tolueno-4-sulfonato de 2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etilo ALTERNATIVA 1 (i) 3-fluoro-4-(2-hidroxietoxi)benzonitrilo A fer-butóxido (19.35 g) se le agregó etilenglicol (160 ml). La mezcla se calentó posteriormente a una temperatura de 50°C. A una temperatura de 50°C, se agregó 3,4-difluorobenzonitrilo (20 g) y éste se lavó con etilenglicol (40 ml). La solución combinada se calentó a una temperatura 80°C, y se mantuvo esta temperatura durante dos horas antes de enfriarse a una temperatura de 20°C durante una hora. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con etilenglicol (40 ml). Al filtrado se le agregó agua (200 ml) y diclorometano (200 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró in vacuo, para producir el compuesto del subtítulo en la forma de un sólido blanco ceroso (26.1 g, 100% rendimiento). 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.48 - 7.34 (m, 2H, CHar), 7.05 (t, J = 8.3 Hz, 1H, CHar, 4.21 (t, J = 4.5 Hz, 2H, CIJ2), 4.08 - 3.98 (m, 2H, Chb). Si es necesario, se puede recristalizar 3-fluoro-4-(2-hidroxietoxi)benzonitrilo utilizando el siguiente procedimiento. A 3-fluoro-4-(2-hidroxietoxi)benzonitriIo (4.0 g) se le agregó tolueno (20 ml), y esta mezcla se calentó a una temperatura de 65°C. A una temperatura de 65°C, todo el material se disolvió. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente (aproximadamente 20°C). Se observó la cristalización a una temperatura entre 45 y 40°C. La mezcla de reacción se enfrió en forma adicional a una temperatura de 5°C. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con tolueno (5 ml). El sólido húmedo se secó in vacuo, a una temperatura de 35°C, para proporcionar el compuesto del subtítulo purificado en la forma de un sólido cristalino, color crema (3.38 g; 85% rendimiento). 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.46 - 7.34 (m, 2H, CHar), 7.04 (t, J = 8.3 Hz, 1H, CI±arCFar), 4.21 (t, J = 4.5 Hz, 2H, CcarOCh ), 4.03 (q, J = 5.1 Hz, 2H, CJ±zOH), 2.09 (t, J = 6.3 Hz, 1H, OH). (ii) tolueno-4-sulfonato de 2-(4-Ciano-2-fluorofenoxi)etilo A 3-fluoro-4-(2-hidroxietoxi)benzonitrilo (47.6 g; ver paso (i) anterior) se le agregó diclorometano (380 ml). Esto se le agregó trietilamina (55 ml) y posteriormente, en aproximadamente sesenta minutos, una solución de cloruro de para-toluenosulfonilo (50 g) disuelta en diclorometano (380 ml). Se agregó agua (380 mi) a la mezcla resultante y las capas se separaron. La capa inferior (orgánica) se concentró in vacuo para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (87.9 g; 99.8%). La recristalización del compuesto del título se puede llevar a cabo, si es necesario, siguiendo cualesquiera de los métodos que se encuentran a continuación.

Método 1 A tolueno-4-sulfonato 2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etilo (167.7 g) se le agregó acetato de etilo (1.65 L). Posteriormente la mezcla se calentó a temperatura de reflujo (aproximadamente 78°C), junto en el cual todo el material se disolvió. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente (aproximadamente 20°C). Se observó la cristalización a una temperatura de entre 70°C y 75°C. La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de 5°C. La mezcla se filtró, y se lavó con acetato de etilo (165 ml). El sólido húmedo se secó in vacuo, a una temperatura de 35°C, para producir el compuesto del título purificado en la forma de un sólido cristalino, color blanco (103.3 g; 61.6%). Método 2 A tolueno-4-sulfonato de 2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etilo (10 g) se le agregó tolueno (75 ml) y acetonitrilo (5 ml). Esta mezcla se calentó a una temperatura de 80°C. A una temperatura de 80°C, todo el material se disolvió. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente (aproximadamente 20°C). La cristalización se observó a una temperatura de entre 55 y 50°C. La mezcla de reacción se enfrió en forma adicional a una temperatura de 5°C. La mezcla se filtró, y el sólido se lavó con tolueno (10 ml). El sólido húmedo se secó in vacuo, a una temperatura de 35°C, durante aproximadamente dieciocho horas, para proporcionar el compuesto del título purificado en la forma de un sólido cristalino color crema (9 g, 90% rendimiento). Método 3 A toIueno-4-suIfonato de 2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etilo (10 g) se le agregó tolueno (75 ml). Esta mezcla se calentó a una temperatura de 95°C. A una temperatura de 95°C, todo el material se disolvió. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente (aproximadamente 20°C). La cristalización se observó a una temperatura de entre 65 y 60°C. La mezcla de reacción se enfrió en forma adicional a una temperatura de 5°C. La mezcla se filtró, y el sólido se lavó con tolueno (10 ml). El sólido húmedo se secó in vacuo, a una temperatura de 35°C, durante aproximadamente diecisiete horas, para producir el compuesto del título purificado en la forma de un sólido cristalino color crema (9.4 g, 94% rendimiento). ALTERNATIVA 2 A 3-fIuoro-4-hidroxibenzonitrilo (0.2 kg) se le agregó acetonitrilo (0.85 L), a una temperatura de 20°C. A esto se le agregó carbonato de potasio (404 g); esto se lavó con acetonitrilo (0.18 L). La reacción se calentó posteriormente a una temperatura de 80°C ± 5°C, en aproximadamente 1°C por minuto. Cuando la mezcla de reacción estuvo a una temperatura de 80°C ± 5°C, se le agregó 2-bromoetan-1-oI (0.31 L) en aproximadamente veinte minutos. Esto se lavó con acetonitrilo (0.18 L). La temperatura se ajustó a 80°C ± 5°C, y se mantuvo esta temperatura durante seis horas. La mezcla de reacción posteriormente se enfrió a una temperatura de 30°C, en aproximadamente 1°C por minuto. Por conveniencia, la reacción se mantuvo a una temperatura de 30°C durante aproximadamente 12 horas. Posteriormente se agregaron tolueno (1.6 L) y agua (1.34 L) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se volvió a calentar a una temperatura de 30°C. Las capas se separaron, y la capa inferior (acuosa) (aproximadamente 1.2 L) se desechó. La capa superior (orgánica) se destiló a presión reducida hasta eliminar aproximadamente seis volúmenes de solvente (aproximadamente 1.2 L a una temperatura menor a 55°C). La mezcla de reacción se enfrió posteriormente a una temperatura de 20°C, y se analizó con respecto al contenido de agua (normalmente < 0.1% p/p). A esto se le agregó trietilamina (245 ml), y la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de -10°C. A este se le agregó clorhidrato de trimetilamina (28 g), seguido de una solución de cloruro de para-toluenosulfonilo (292 g) disuelto en tolueno (1.2 L), manteniendo al mismo tiempo la temperatura en -10°C ± 10°C. Cuando se completó la adición, la mezcla de reacción se templó a una temperatura de 20°C. A esto se le agregó agua (1.2 L), y la mezcla de reacción a una temperatura de 75°C. A una temperatura de 75°C, las capas se separaron, y se desechó la capa inferior (acuosa). A la capa orgánica retenida se le agregó ácido clorhídrico 1M (1.2 L), la mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 80°C. Las capas se separaron y la capa inferior (acuosa) se desechó. La capa superior (orgánica) se enfrió a una temperatura de 20°C durante aproximadamente dos horas. Por conveniencia, la mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura de 20°C durante aproximadamente doce horas. Posteriormente la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de 5°C durante aproximadamente treinta minutos. La mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura de 5°C durante aproximadamente una hora. La mezcla se filtró, y el sólido crudo se lavó posteriormente con tolueno (200 ml, 5°C). El sólido húmedo se secó in vacuo, a una temperatura de 35°C, durante aproximadamente veinticuatro horas, para producir el compuesto del título en la forma de un sólido cristalino, color blanco (373 g, 76% rendimiento). 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CHar), 7.41 - 7.32 (m, 4H, CJHars), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H, CIHar), 4.44 - 4.38 (m, 2H, ChU), 4.34 - 4.28 (m, 2H, CÜ2), 2.45 (s, 3H, ArCH_3). ALTERNATIVA 3 A 3-fIuoro-4-hidroxibenzonitriIo (5 g) se le agregó xileno (10 ml), a una temperatura de 20°C. A la mezcla resultante se agregó carbonato de etileno (3.44 g) y yoduro de tetra-n-butilamonio (0.71 g). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 125°C ± 5°C, durante veinte minutos, y se mantuvo a temperatura durante cinco horas. Por conveniencia, la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de 20°C, durante aproximadamente quince y media horas, y se analizó con respecto al contenido de agua (normalmente < 0.1 % p/p). A la mezcla de reacción enfriada se le agregó trietilamina (7.1 ml) y 4-metil-pentan-2-ona (16 ml). La mezcla de reacción se enfrió posteriormente a una temperatura de -10°C, durante aproximadamente veinte minutos, después de lo cual se agregó clorhidrato de trimetilamina (0.70 g), seguido de una solución de cloruro de para-toluenosulfonilo (7.34 g), disuelto en 4-metilpenatan-2-ona (40 ml). Durante la adición, se mantuvo la temperatura de reacción en -10°C ± 5°C. Cuando la adición se completó, la mezcla de reacción se templó a una temperatura de 20°C. Se agregó agua (30 ml) y la mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 72°C, temperatura en la cual las capas se separaron y la capa inferior (acuosa) se desechó. A la capa retenida (orgánica) se le agregó ácido clorhídrico 1M (30 ml), y la mezcla de reacción se calentó nuevamente a una temperatura de 72°C. Las capas se separaron y la capa inferior (acuosa) se desechó. Por conveniencia, la capa superior (orgánica) se enfrió a una temperatura de 20°C durante dieciocho horas. Posteriormente la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de 5°C durante aproximadamente diez minutos, después de lo cual el producto crudo se aisló mediante filtración y se lavó (en el filtro) con 4-metilpenatan-2-ona (5 ml, a una temperatura de 5°C). Posteriormente el sólido húmedo se secó in vacuo, a una temperatura de 35°C, durante aproximadamente veinticuatro horas. Esto proporcionó el compuesto del título en la forma de un sólido cristalino color blanco (7.3 g; 60% rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): d 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 6.95 (t, J = 8.2 Hz, 2H); 4.43 - 4.38 (m, 2H), 4.33 - 4.29 (m, 2H), 1.54 (s, 3H). ALTERNATIVA 4 A 3-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo (10 g) se le agregó carbonato de etileno (6.85 g), yoduro de potasio (1.2 g) y xileno (21 ml), a una temperatura de 20°C. La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 140°C ± 5°C, durante treinta minutos, y se mantuvo hasta temperatura durante doce horas. Por conveniencia, la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura 20°C, durante aproximadamente ocho horas. A la mezcla de reacción enfriada se le agregó trietilamina (7.1 ml) y 4-metil-pentan-2-ona (14.25 ml). La mezcla de reacción se enfrió posteriormente a una temperatura de -10°C, durante aproximadamente cinco minutos, después de lo cual se agregó clorhidrato de trimetilamina (1.4 g), seguido de una solución de cloruro de para-toluenosulfonilo (14.6 g), disuelto en 4-metilpenatan-2-ona (80 ml). Durante la adición, la temperatura de reacción se mantuvo a -10°C ± 5°C. Cuando se completó la adición, la mezcla de reacción se templó a una temperatura de 20°C. Se agregó agua (60 ml) y la mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 75°C, temperatura en la cual las capas se separaron y la capa inferior (acuosa) se desechó. La capa retenida (orgánica) se le agregó ácido clorhídrico 1M (60 ml), y la mezcla de reacción se calentó nuevamente a una temperatura de 75°C. Las capas se separaron y se desechó la capa inferior (acuosa). Por conveniencia, la capa superior (orgánica) se enfrió a una temperatura de 20°C durante aproximadamente catorce horas. La mezcla de reacción se enfrió posteriormente a una temperatura 5°C durante aproximadamente diez minutos, después de lo cual el producto se aisló mediante filtración y se lavó (en el filtro) con 4-metilpenatan-2-ona (10 ml, a una temperatura de 5°C). El sólido húmedo se secó posteriormente in vacuo, a una temperatura de 35°C, durante aproximadamente veinticuatro horas. Esto proporcionó el compuesto del título en la forma de un sólido cristalino color blanco (16.9 g; 69% rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.43 -7.30 (m, 4H), 6.95 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 2H), 4.35 - 4.27 (m, 2H), 2.45 (s, 3H). Preparación L 2,4,6-trimetilbencenosulfonato 3-(fer-but ilo xicarbonilamino)pro pilo Una solución de 3-aminopropan-1-ol (19.82 g, 264 mmol) en DCM (160 ml) se calentó a una temperatura de 35°C + 3°C. A esto se le agregó una solución de dicarbonato di-fer-butilo (60.01 g, 267 mmol) en DCM (100 ml) durante 60 minutos. La mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura de 35°C ± 3°C durante la adición. Después de que la adición se completó, la mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura de 35°C ± 3°C durante cuatro horas. La mezcla de reacción se enfrió posteriormente a una temperatura de 22°C ± 2°C, y se dejó en agitación durante la noche. Se agregó trietilamina (56 ml, 402 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se enfrió posteriormente una temperatura de -10°C ± 3°C. Se agregó en una porción clorhidrato de trimetilamina (12.79 g, 134 mmol). La mezcla resultante se enfrió en forma adicional a una temperatura de -15°C ± 3°C. La mezcla de reacción se mantuvo hasta temperatura durante cinco minutos adicionales. A esto, se le agregó lo suficientemente lento una solución de cloruro de 2-mesitilenosulfonilo (59.50 g, 272 mmol) en DCM (260 ml), para mantener la temperatura en menos de -10°C, (45 minutos). Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura de -10°C ± 3°C durante 15 minutos adicionales. La reacción se monitoreo mediante cromatografía líquida de alta presión (HPLC). La mezcla de reacción se templó a una temperatura mayor a 0°C. Se agregó agua (100 ml) y la mezcla bi-fásica resultante se agitó rápidamente durante cinco minutos. Se agregó agua adicional (300 ml) y las fases se separaron. La capa orgánica se concentró posteriormente bajo presión reducida y se eliminó el solvente (410 ml) manteniendo la temperatura inferior a 40°C. Se agregó propan-2-ol (480 ml). La solución resultante se concentró en forma adicional bajo presión reducida y se eliminó el solvente (195 ml) manteniendo la temperatura inferior 40°C. La solución resultante se enfrió a una temperatura de 20°C ± 3°C, y se agregó lentamente agua (180 ml) a través de una bomba de jeringa durante 30 minutos ± 5 minutos, manteniendo al mismo tiempo la temperatura en 20°C ± 3°C. Esto originó la cristalización del compuesto del título. La mezcla se enfrió a una temperatura de 10°C ± 3°C, durante diez minutos. El producto se recolectó mediante filtración. Esto se lavó posteriormente mediante desplazamiento con 1:1 v/v de propan-2-ol: agua (80 ml). Posteriormente el producto se secó in vacuo, a una temperatura de 35°C, durante 16 horas. Esto produjo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (64.30 g, 179.97 mmol, 68%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 6.98 (2H, d, J = 0.4 Hz), 4.65 (1H, s), 4.02 (2H, t, J= 6.2 Hz), 3.19 (2H, q, J = 6.4 Hz), 2.63 (6H, s), 2.32 (3H, s), 1.86 (2H, quinteto, J = 6.3 Hz), 1.42 (9H, s). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.13 (2H, s), 6.81 (1H, t, J = 5.1 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.93 (2H, q, J = 6.4 Hz), 2.50 (6H, quinteto, J = 1.8 Hz), 2.29 (3H, s), 1.70 (2H, quinteto, J = 6.7 Hz), 1.36 (9H, d, J = 8.5 Hz).

Preparación 4- cloro bencenosulfonato de 3-(fer-butiloxicarbonilamin)propilo Se disolvió 3-amino-1-propanol (10 ml, 9.81 g, 130.62 rnmol) en DCM (78 ml). La mezcla resultante se calentó a una temperatura de 35°C y se agregó posteriormente una solución de dicarbonato de di-fer-butilo (29.42 g, 130.76 rnmol) en DCM (49 ml) durante 45 minutos, manteniendo al mismo tiempo la temperatura 35°C ± 3°C. Una vez que se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 35°C ± 3°C durante dos horas adicionales. La reacción se analizó mediante TLC (acetato de etiloJsohexano 3:1, tinción de permanganato de potasio). La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de 22°C, y se agregó trietilamina (27 ml, 193.71 mmol). Después de enfriar en forma adicional la mezcla de reacción a una temperatura de -10°C, se agregó clorhidrato de trietilamina (6.45 g, 66.14 mmol) y la temperatura se redujo a -15°C. Se continuó con la agitación a una temperatura de -15°C durante 5 minutos. Posteriormente se agregó una solución de cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (27.55 g, 130.53 mmol) en DCM (127 ml) durante 45 minutos manteniendo la temperatura en menos de -10°C. Una vez que se completó la adición, la reacción se agitó a una temperatura de -10°C durante 5 minutos adicionales antes de templarse a una temperatura de 5°C duraníe 30 minutos. Se agregó agua (196 ml) y la mezcla bifásica resultante se agitó rápidamente durante 5 minutos. Las fases se separaron posteriormente y la capa superior (acuosa) se desechó. Se eliminó el solvente (186 ml) mediante destilación bajo vacío, manteniendo una temperatura debajo de 40°C. Posteriormente se agregó propan-2-ol (235 ml). El solvente adicional (81 ml) se eliminó mediante destilación bajo vacío (manteniendo la temperatura debajo de 40°C), después de lo cual la mezcla se enfrió a una temperatura de 20°C y se agregó agua (88 ml) durante 60 minutos hasta cristalizar el producto de la solución. El producto se recolectó mediante filtración, se lavó con 1:1 v/v de propan-2-ol:agua (100 ml), se secó en succión tanto como fue posible en el filtro, posteriormente se secó in vacuo (35°C, 16 horas) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (14.42 g, 41.22 mmol, 32%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.85 (dt, J = 8.9, 2.2 Hz, 2H), 7.54 (dt, J = 9.0, 2.3 Hz, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.13 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.18 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.87 (quinteto, J = 6.3 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H). 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 155.93 (C = O), 140.56 (aromático C-H), 134.41 (aromático C-H), 129.46 (d, J = 37.4 Hz, ipso-C), 127.64 (ipso-C), 68.42 (CH2-O), 36.81 (CH2-N), 29.35(-CH2CH2CH2-), 28.32(C-CH3). Preparación N 4-metilbencenosulfonato de 3-í4-cianofenoxipropip ALTERNATIVA 1 (i) 4-(3-hidroxipropox¡)benzonitrilo A un frasco se le agregó 4-hidroxibenzonitrilo (50 g, 0.41 mol, 1 eq.) y carbonato de potasio (0.51 mol, 1.25 eq.). A esta mezcla se le agregó 4-metil-2-pentanona (400 ml). Se inicio la agitación y se agregó en una porción 3-bromo-1-propanoI (61.50 g, 0.4 mol, 1.05 eq.). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de entre 85 y 90°C durante cinco horas.

Posteriormente se agregó agua (250 ml) y la mezcla resultante se calentó a una temperatura de 30°C hasta que todos los sólidos se fueron en la solución. La capa acuosa se separó de la capa orgánica. La capa orgánica se diluyó con 4-metil-2-pentanona (400 ml) para proporcionar una solución del compuesto del subtítulo que se enfrió directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. GC: 95% puro, LC: 96.50% GC-MS: m/z = 177. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.50 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.07 (quinteto, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 2H). (¡i) 4-metilbencenosulfonato de 3-(4-cianofenoxiprop¡l) La solución generada en el paso (i) anterior, se destiló bajo presión reducida (temperatura de destilado 50°C y presión 100 mbar). Se destilaron aproximadamente 500 ml del solvente. El contenido de agua del residuo fue de aproximadamente 0.002% p/p. El residuo se destiló con 4-metil-2-pentanona (400 ml) y se agregó trietilamina (53.70 g, 0.53 mol, 1.25 eq.). La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de -15°C y se agregó clorhidrato de trietilamina (8.16 g, 0.083 mol, 0.2 eq.). A la solución en agitación se le agregó cloruro de p-toluenosulfonilo (85.80 g, 0.445 mol, 1 eq.) en 4-metil-2-pentanona (400 ml), manteniendo al mismo tiempo la temperatura debajo de -10°C. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura inferior a -10°C durante 3 horas antes de dejarse templar lentamente a temperatura ambiente, temperatura en la cual se continuó la agitación durante 18 horas adicionales. Se agregó agua (300 ml) a la mezcla de reacción y la pasta resultante se calentó (ca. 85°C) hasta que todos los sólidos partieron de la solución. La capa acuosa se separó de la capa orgánica. A la capa orgánica se le agregó ácido clorhídrico (200 ml, 1 M). La mezcla resultante se calentó posteriormente (ca. 85°C) hasta que todos los sólidos estuvieron en la solución. La capa acuosa se separó de la capa orgánica. La capa orgánica se dejó llegar a temperatura ambiente y posteriormente se enfrió (5°C) durante 2 horas. El sólido precipitado se aisló mediante filtración y se lavó con 4-metil-2-pentanona (100 ml) antes de secarse en un horno a una temperatura de 50°C bajo presión reducida. Esto produjo el compuesto del título en la forma de un sólido incoloro (114.25 g, 82%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 2.11-2.19 (2H, m), 3.99-4.04 (2H, t), 4.22-4.26 (2H, t), 6.81-6.84 (2H, m), 7.25-7.26 (2H, m), 7.54-7.58 (2H, m), 7.74-7.77 (2H, m). LC 98.7%. (M + H + acetonitrilo)+ = 373. ALTERNATIVA 2 (i) 4-(3-hidroxipropoxi)benzonitrilo A un frasco se le agregó 4-hidroxibenzonitrilo (50 g, 0.41 mol, 1 eq.) y tolueno (400 ml). La mezcla resultante se calentó a una temperatura de 65°C ± 5°C. A la mezcla de agitación se le agregó 3-bromo-1-propanol (72.90 g, 0.51 mol, 1.25 eq.) y posteriormente, en el curso de 20 minutos, hidróxido de sodio (210 ml, 2.5 M, 0.52 mol, 1.25 eq.). La reacción se calentó a una temperatura de 65 a 70°C durante 17 horas. La capa acuosa se separó de la capa orgánica a una temperatura de 60 a 65°C. La capa orgánica se enfrió posteriormente directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. LC pureza 95.3% 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.50 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.07 (quinteto, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 2H). (ii) 4-metilben ce nosul fonato 3-(4-cianofenoxipropil) Se agregó tolueno (400 ml) a la solución generada en el paso anterior. Se destilaron aproximadamente 330 ml del solvente bajo presión reducida (a una temperatura de 50°C). Al residuo se le agregó tolueno (200 ml) y trietilamina (53.70 g, 0.53 mol, 1.25 eq.). La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de -15°C y se agregó clorhidrato de trietilamina (8.16 g, 0.083 mol, 0.2 eq.). A la solución en agitación se le agregó cloruro de p-toluenosulfonilo (85.80 g, 0.445 mol, 1 eq.) en tolueno (300 mi), manteniendo una temperatura debajo de -10°C. El cloruro de p-toluenosulfonilo residual se lavó en la mezcla de reacción con tolueno (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura inferior a -10°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente lentamente y posteriormente se agitó durante 18 horas. A la mezcla de reacción se le agregó agua (300 ml) y la pasta resultante se calentó (ca. 85°C) hasta que todos los sólidos estuvieron en solución. La capa acuosa se separó de la capa orgánica. A la capa orgánica se le agregó ácido clorhídrico (200 ml, 1 M). La capa orgánica se dejó enfriar a temperatura ambiente, y posteriormente a ca. 5°C, temperatura en la cual se agitó durante 2 horas. El sólido precipitado se aisló mediante filtración y posteriormente se lavó con tolueno (100 ml). El producto se secó en un horno (a una temperatura de 50°C) bajo presión reducida para producir el compuesto del título en la forma de un sólido incoloro (94.20 g, 67%). LC pureza 99.1% (M + H + acetonitrilo)+ = 373. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 2.15 (quinteto, J = 5.9 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 4.01 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 6.9, 1.9 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 3.9 Hz, 6H), 7.56 (t, J = 16.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H). ALTERNATIVA 3 (i) 4-(3-Hidroxipropoxi)benzonitrilo A un frasco se le agregó 4-hidroxibenzonitrilo (10 g, 82.7 mmol, 1 eq.) y carbonato de potasio (13.60 g, 98.7 mmol, 1.25 eq.). A esta mezcla se le agregó acetonitrilo (80 ml) y posteriormente, bajo agitación, 3-bromo-1-propanol (12.25 g, 86.40 mmol, 1.05 eq.). La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo (84°C) durante cinco horas antes de dejarse enfriar a temperatura ambiente. Se agregaron tolueno (80 ml) y agua (50 ml) y la mezcla resultante se calentó («30°C) hasta que todos los sólidos partieron de la solución. La capa acuosa se separó de la capa orgánica. La capa orgánica se retuvo. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.50 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.07 (quinteto, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 2H). (ii) 4-metilbencenosulfonato de 3-(4-cianofenoxipropil) La solución generada en el paso (i) anterior se destiló para eliminar 40 ml del solvente. Posteriormente la mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente antes de que se agregara trietilamina (10.09 g, 98.7 mmol, 1.25 eq.). La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de -15°C y se agregó clorhidrato de trietilamina (1.57 g, 16.45 mmol, 0.2 eq.). A la mezcla de reacción en agitación se le agregó cloruro de p-toluenosulfonilo (16.47 g, 86.38 mmol, 1.05 eq.) en tolueno (60 ml), manteniendo al mismo tiempo la temperatura debajo de -10°C. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura inferior -10°C durante 3 horas antes de dejarse templar a temperatura ambiente. Se agregó agua (60 ml) y la pasta resultante se calentó a una temperatura de ca. 60°C hasta que todos los sólidos partieron de la solución. La capa acuosa se separó de la capa orgánica y se agregó ácido clorhídrico (60 mi, 0.5 M) a la capa orgánica. La mezcla resultante se calentó a una temperatura de ca. 62°C hasta que todos los sólidos estuvieron en la solución. La capa orgánica se separó de la capa acuosa, se dejó enfriar a temperatura ambiente y posteriormente se agitó a ca. 5°C durante 2 horas. El sólido precipitado se aisló mediante filtración y se lavó con tolueno (20 mi). El producto se secó en un horno (a una temperatura de 40°C) bajo presión reducida para producir el compuesto del título en la forma de un sólido incoloro (19.92 g, 73%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 2.11-2.19 (2H, m), 3.99-4.04 (2H, t), 4.22-4.26 (2H, t), 6.81-6.84 (2H, m), 7.25-7.26 (2H, m), 7.54-7.58 (2H,m), 7.74-7.77 (2H, m). LC 99.6%. (M + H + acetonitrilo)+ = 373.

Preparación O Diclorhidrato de 3-bencil-9-oxa-3 ,7-diazabiciclo.3.3.pnonano (i) ?/,N-bis(2(f.)-ox¡ranilmetil)bencenosulfo namida quirálicamente enriquecida ALTERNATIVA 1 Se agregaron Bencenosulfonamida (120 g, 0.763 moles), (f?)-epiclorohidrina (282.6 g, 3.054 moles) y agua (960 g) a un frasco de reacción de 2 L. La mezcla se calentó a una temperatura de 40°C y posteriormente se agregó suficiente solución de hidróxido de sodio (31%) durante aproximadamente 5 minutos, de modo que el pH se elevó a 11.5-12.0 (en un procedimiento alternativo, se puede emplear una solución de hidróxido de sodio al 25%). El resto del hidróxido de sodio (201 g, 1.557 moles en total) se agregó posteriormente en dicho rango para mantener de esta forma el pH en 11.5-12.0 y la temperatura en 40-50°C (normalmente se requiere la adición durante de 3 a 4 horas). Posteriormente la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a una temperatura de 40-45°C y se destiló hasta eliminar 3 volúmenes (360 ml) de agua/epiclorhidrin en 50 mbar (5 kPa) con un contenido máximo (recipiente fuente) a una temperatura de 43°C. Posteriormente se agregó clorobenceno (221.4 g, 1.67 volúmenes) y la mezcla se agitó durante 0.5 horas antes de dejarse asentar. La capa del producto inferior (clorobenceno) se separó y el proceso de extracción se repitió utilizando una parte adicional de clorobenceno (44.3 g, 0.33 vols.). Se combinaron las dos capas del producto para utilizarse en el siguiente paso (ver paso (ii), Alternativa 1 que se encuentra más adelante). ALTERNATIVA 2 Se cargaron en un envase de reacción de bencenosulfonamida (175 kg, 1 eq.), agua (1365 kg, 8 reí. vol.) y (?)-epiclorhidrin (412 kg, 4 eq.). Los reactivos se calentaron a una temperatura de 40°C. Se agregó suficiente hidróxido de sodio acuoso durante el curso de aproximadamente 20 minutos, para ajustar el pH a 11.5 - 12.0. Posteriormente el resto se cargó en una forma controlada durante aproximadamente 150 minutos, de modo que la temperatura de la reacción se mantuvo entre 40°C y 50°C, y el pH se mantuvo en un rango de 11.5 a 12.0 (carga total: 90.8 kg en 202 kg de agua). Después de que se completó la adición de hidróxido de sodio, la reacción se agitó entre 40°C y 45°C durante 2 horas. El (R)-epiclorohidrin en exceso se eliminó en la forma de un azeotropo de agua mediante destilación al vacío (ca. 60 mbar (6 kPa), temperatura interna 43°C máxima, 525 litros de destilado, 3 reí. vol.). Posteriormente se cargó clorobenceno (total de 387 kg, 2 reí. vol.) a la reacción en dos porciones. Después de cada adición, la mezcla se agitó y posteriormente se dejó asentar antes de que se separara la capa de clorobenceno. Posteriormente las dos capas de clorobenceno se combinaron y utilizaron sin tratamiento adicional en el siguiente paso (ver paso (¡i), Alternativa 2 que se encuentra más adelante). (i i) 5-bencil-3.S),7(S)-dih id roxi-1 -fenilsulf onil- 1.5-diaza-ciclo-octano quirálicamente enriquecido ALTERNATIVA 1 Se calentó a reflujo metanol (854 g, 18 volúmenes). N,N-b¡s(2(R)-oxiranilmetil)bencenosuIfo namida enriquecida quirálicamente (0.382 mol; ver paso (i), Alternativa 1 anterior) y bencilamina (37.3 g, 0.347 moles) se agregaron en forma concurrente a través de bombas de jeringa durante 6 horas en el envase de reacción en los lados opuestos del envase de reacción. La reacción se mantuvo a temperatura a lo largo de la adición de los reactivos. Después de que se completó la adición, la solución de reacción se mantuvo a temperatura de reflujo durante 3 horas adicionales antes de que se destilara metanol (14 volúmenes, 840 ml) del envase de reacción a presión atmosférica. Posteriormente se agregó clorobenceno (266 g, 240 ml) y se continúo con la destilación hasta que se hubo recolectado una parte adicional de metanol (4 volúmenes, 240 ml) del envase de reacción. Se agregó una segunda porción de clorobenceno (133 g, 120 ml) y la mezcla del solvente (4 volúmenes, 240 ml de una mezcla de clorobenceno/metanol) se destiló de la mezcla de reacción en 50 mbar (5 kPa). La mezcla restante (después de la destilación), contenía el compuesto del subtítulo y clorobenceno con un contenido de metanol de <0.1% p/p. Esta solución se emplea en el siguiente paso (ver paso (iii), Alternativa 1 que se encuentra más adelante). ALTERNATIVA 2 Se cargó metanol (2494 kg, 18 reí. vol. - ya sea fresco o reciclado) a un envase de reacción se calentó a temperatura de reflujo (aproximadamente 65°C). En forma simultánea y durante aproximadamente 6 horas se cargó una solución de clorobenceno (que contiene N,N-b\s(2(R)-oxiranilmetil)bencenosulfonamida quirálicamente enriquecida) del paso (i), Alternativa 2 anterior y bencilamina (109 kg, 0.91 eq.). El lote se mantuvo a temperatura de reflujo a lo largo de la adición. La reacción se agitó a una temperatura de aproximadamente 65°C (temperatura de reflujo) durante 3 horas adicionales. Posteriormente se eliminó el metanol (1938 kg, 14 reí. vol.) mediante destilación a presión atmosférica antes de que se agregará clorobenceno (775 kg, 4 reí. vol.). La solución resultante se utilizó sin tratamiento adicional en el siguiente paso (ver paso (iii), Alternativa 2 que se encuentra más adelante). (iii) 3-bencil-7-ífen ilsulf onil)-9-oxa-3, 7-diazabic¡clo[3.3.11nonano ALTERNATIVA 1 Se agregaron clorobenceno (598 g, 9 volúmenes) y agua (7.2 g, 0.4 moles) a una solución de 5-bencil-3(S),7(S)-dihidroxi-1-fenilsulfonil-1 ,5-diazaciclo-octano quirálicamente enriquecido en clorobenceno (0.382 moles; ver paso (ii), Alternativa 1 anterior) y se calentó a una temperatura de 75°C. Posteriormente se agregó durante 1 hora ácido sulfúrico (98%, 134 g, 1.337 moles), manteniendo al mismo tiempo la temperatura dentro del rango de 75-90°C. (En una modalidad alternativa, se puede agregar 5-bencil-3(S),7(S)-dihidroxi-1-fenilsulfonil-1 ,5-diazaciclo-octano quirálicamente enriquecido a ácido sulfúrico). La mezcla de reacción bifásica se calentó a una temperatura de 95°C y se agitó durante 3 horas. La temperatura se ajustó a 50°C y se agregó metanol (57 g, 1.2 volúmenes) en dicho rango para mantener la temperatura entre 50 y 60°C. La mezcla de reacción se hizo base mediante la adición de amonia acuosa (17.5%, 346 g, 372 ml) durante 2 horas a una temperatura entre 60 y 70°C, y posteriormente se dejó asentar después 15 minutos de agitación (la mezcla se mantuvo a una temperatura de 60°C período durante el cual se dejó asentar). La capa acuosa inferior se separó y la capa orgánica superior se transfirió al envase de cristalización. La capa acuosa se regresó al envase de reacción y la temperatura se ajustó a 45°C antes de que se agregará clorobenceno (133 g, 120 ml). El proceso de separación (es decir la capa acuosa se extractó y las fases se separaron) y la segunda fase orgánica se combinó con la primera fase orgánica y el envase de cristalización. Posteriormente se destilo clorobenceno (660 ml, 11 volúmenes) de la capa del producto en 50 mbar (5 kPa) y posteriormente se agregó metanol (470 g, 594 ml) durante el curso de 1 hora. La temperatura se dejó caer durante esta adición, después de lo cual la pasta resultante se enfrió a una temperatura de 5°C y se mantuvo a temperatura durante 1 hora antes de filtrarse. La parte del filtró se lavó posteriormente con dos porciones de metanol (2 x 47.4 g, (2 x 60 ml)), a una temperatura ya sea de 5°C a temperatura ambiente, y posteriormente se secó por succión durante 30 minutos. El producto se transfirió a un horno de vacío y se secó hasta obtener un peso constante a una temperatura de 40°C para proporcionar el compuesto del subtítulo (rendimiento 31% (42.5 g) en Alternativa 1 de los pasos (i), (ii) y (iii)). ALTERNATIVA 2 La solución de clorobenceno/metanol del paso (ii), Alternativa 2 anterior se destiló en forma adicional a presión atmosférica (eliminando un total de 700 litros (4 reí. vol.) de solvente). Se cargó clorobenceno fresco y/o reciclado (350 litros, 2 vols.), posteriormente se continuó con la destilación bajo vacío (ca. 50 mbar (5 kPa)) para completar el intercambio de solvente a clorobenceno (un total de 700 litros adicionales (4 reí. vol.), siendo eliminados a lo largo de la destilación). Se cargaron clorobenceno (fresco o recuperado 1575 litros, 9 reí. vol.) y agua (21 kg, 1.05 eq.) adicionales y el lote se calentó a una temperatura de 75°C. (En una modalidad alternativa, la mezcla de clorobenceno/agua puede agregarse a ácido sulfúrico). Se cargó ácido sulfúrico (382 kg, 3.5 eq. of 98%) durante aproximadamente 1 hora, en tanto que la temperatura se elevó a 90°C. La mezcla de reacción bifásica se mantuvo durante 3 horas adicionales a una temperatura de 95°C. Después de enfriarse a 50 - 55°C, se cargó metanol (160 kg, 1.2 reí. vol.), manteniendo la temperatura en 50 - 55°C. Se cargó amonia acuosa (176 kg en 830 kg de agua) en una forma controlada manteniendo los contenidos a una temperatura entre 60 - 70°C. Después de agitar durante 15 minutos, el lote se asentó durante 30 minutos y las capas se separaron. Después de volver a extractar la capa acuosa con clorobenceno (388 kg, 2 vol.) las capas orgánicas se combinaron y se destiló un total de 1925 litros (11 reí. vol.) de clorobenceno bajo vacío (50 mbar (5 kPa), 45°C). Se cargó metanol (1330 kg, 9.6 vel. vol). La pasta resultante se enfrió a una temperatura de 5°C, se agitó durante 1 hora, posteriormente se aislaron los sólidos mediante filtración. La pasta del filtro húmeda se secó bajo vacío (-50 mbar (5 kPa), a una temperatura máxima de 40°C) para producir 130.5 kg del compuesto del sub-título (32.7% de rendimiento en la Alternativa 2 de los pasos (i), (ii) e (iii)). (iv) diclorhidrato de 3-Bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo.3.3.11nonano ALTERNATIVA 1 Se calentaron 3-Bencil-7-(fenilsuIfonil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano (40 g, 0.112 mol; ver paso (iii), Alternativa 1 anterior) y ácido bromhídrico (48%, 179 g, 120 mL) a una temperatura de 122°C y se agitaron durante 9 horas. La solución se enfrió a una temperatura de 20°C antes de que se agregara tolueno (173, 200 mL) y la mezcla bifásica resultante se agitó durante 30 minutos. Después de dejarse asentar, la capa acuosa inferior de la mezcla bifásica se separó y se desechó la capa de tolueno superior. La capa acuosa se regresó al envase de reacción se agregó hidróxido de sodio (31%, 181 g, 141 mL) durante 45 minutos, dejando que la temperatura se elevara a una máximo de 60°C. Se agregó tolueno (156 g, 180 mL) y la temperatura se ajustó a 60°C antes de que las capas se separaran y la capa acuosa inferior se desechó. La capa de tolueno, que contiene el producto, se lavó con agua (120 g) a una temperatura de 60°C antes de enfriarse a una temperatura de 40°C, después de lo cual se agregó iso-propanol (345 g, 440 mL). Posteriormente se agregó ácido clorhídrico (36%, 25.9 g, 0.256 mol) durante 1 hora a una temperatura de 40-45°C, después de lo cual la mezcla se enfrió a una temperatura de 5°C y se agitó durante 1 hora. El producto se filtró, se lavó con /so-propanol (141 g, 180 mL) y posteriormente se secó con succión durante 30 minutos antes de transferirse a un horno de vacío y se secó hasta un peso constante de 40°C (rendimiento: 88%, 28.6 g). ALTERNATIVA 2 Se cargaron en un envase 3-Benc¡I-7-(fenilsuIfonil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano (107 kg, 1 eq.; ver paso (iii), Alternativa 2 anterior) y ácido bromhídrico (229 kg, 9.5 eq. en 248 kg de agua), se calentaron inicialmente a una temperatura de 110 a 115°C con la ventana de cepillo abierta, la ventana se selló y posteriormente se continuó con el calentamiento bajo una presión positiva ligera (4 psi (0.27 atmósferas)) a una temperatura de 122°C, posteriormente se agitó durante 9 horas a una temperatura de 22°C. Después de enfriar a una temperatura de 15 - 20°C, se cargo tolueno (463 kg, 5 reí. vol) y la mezcla bifásica resultante se agitó antes de dejarse asentar durante 30 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa inferior se regresó al envase original. Posteriormente este envase se cargó con hidróxido de sodio acuoso (149 kg, 12.5 eq. en 332 kg agua) manteniendo al mismo tiempo la temperatura de los contenidos debajo de 80°C. La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura dentro del rango de 15 a 20°C antes de que se cargara tolueno (416 kg, 4.5 reí. vol). La mezcla bifásica resultante se calentó a una temperatura de 60°C y posteriormente se agitó y asentó durante 30 minutos a una temperatura de 60°C. Después de la separación, la capa de tolueno se lavó con agua (214 kg, 2 reí. vol.) a una temperatura de 60°C, posteriormente se enfrió 15 - 20°C. Se cargó alcohol isopropílico (925 kg, 11 reí. vols.) y los contenidos se ajustaron a una temperatura de 40°C. Se cargó ácido clorhídrico (25 kg, 2.3 eq. en 44.5 kg de agua) en una forma controlada manteniendo los contenidos a una temperatura dentro del rango de 40 - 45°C. Después de agitar durante 1 hora a una temperatura de 40°C, la pasta resultante se enfrió a una temperatura de 5°C y se continúo con agitación durante 2 horas adicionales. Los sólidos se aislaron mediante filtración y se secaron (temperatura máxima 40°C) para producir 78 kg (89.7%) del compuesto del título. ALTERNATIVA 3 Se agregaron agua (72 ml) y ácido sulfúrico concentrado (228 ml) a 3-bencil-7-(fenilsulfonil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano (100.06 g, 279 mmol; ver paso (iii) anterior). (En una modalidad alternativa, se puede agregar 3-bencil-7-(f en ilsulfonil)-9-oxa-3, 7-d i aza biciclo [3.3.1] nonano al ácido sulfúrico). La mezcla de reacción se calentó durante 9 horas a una temperatura de 130°C, posteriormente se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche. La solución acida se vertió en un envase limpio que contiene agua (300 ml), y se agregó en forma de gotas amonia acuosa concentrada (35%) durante 2 horas (550 ml). Una vez que se completó la adición de amonia, el pH del método de reacción se revisó y se encontró en 10. Posteriormente se agregó tolueno (450 ml), y la temperatura se ajustó a 60°C. La capa inferior (acuosa) se separó y se desecho. A las capas superiores restantes (capa orgánica y capa interfacial), se le agregaron una solución de hidróxido de sodio 5 M (300 ml). La mezcla se recalentó a una temperatura de 60°C, y se agitó durante 15 minutos. Las capas se separaron y se eliminó la fase acuosa inferior. Se agregó isopropanol (1100 ml) a la fase orgánica y la solución resultante se templó a una temperatura de 43°C. Posteriormente se agregó ácido clorhídrico concentrado (54 ml) durante 1 hora, manteniendo la temperatura entre 40 y 45°C, lo cual precipitó el producto. Posteriormente la mezcla se enfrió a una temperatura de 5°C, y se agitó durante 1 hora. El producto se recolectó mediante filtración y la pasta del filtro se lavó mediante desplazamiento con isopropanol (400 ml) antes de secarse tanto como fuera posible mediante succión (en el filtro) y posteriormente in vacuo (durante 64 horas a una temperatura de 40°C). Esto produjo el compuesto del título en la forma de un sólido blanco, cristalino (77.16 g, 95%). ALTERNATIVA 4 Se agregaron agua (11.2 ml) y ácido sulfúrico concentrado (24.5 mi) a 5-bencil-3,7-dihidroxi-1 -fenilsulfonil-1 ,5-diazaciclo-octano (2.92 g, 7.76 mmol; ver paso (ii) anterior). La mezcla de reacción se calentó durante 24 horas a una temperatura de 95°C. La temperatura se ajustó a 60°C, y se agregó tolueno (40 ml). La solución de hidróxido de sodio se agregó posteriormente (150 mi de 5 M), originando que la temperatura interna se elevará a 85°C. El pH de la mezcla de reacción se revisó posteriormente, y se encontró de 2. Unos cuantos pellets del hidróxido de sodio sólidos se agregaron posteriormente. Nuevamente se midió el pH, y se encontró de 13. Las capas se separaron, y la fase acuosa se extractó con tolueno (50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar 3-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano en la forma de un aceite color naranja y un café. Esto se puede convertir al compuesto del título (sal de diclorhidrato) mediante la reacción con ácido clorhídrico bajo condiciones estándar. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.25 (m, 5H), 4.38 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.99 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.64 (m, 2H). ALTERNATIVA 5 Se mezclaron cuidadosamente ácido sulfúrico al 77% (126.3 g, 0.99 moles) y ácido sulfúrico al 98% (68.4 g, 0.683 moles) para producir 195 g ácido sulfúrico al 85% (1.675 moles, 15 eq.). (Como alternativa, se mezclan agua y ácido sulfúrico al 98% cuidadosamente para preparar la misma cantidad de ácido sulfúrico al 85%). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 100°C, antes de que se agregará 3-bencil-7-(fenilsulfonil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano (40 g, 0.112 moles; ver paso (i¡¡) anterior), en porciones durante el curso de aproximadamente 45 a 60 minutos. La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 130°C, y se agitó hasta temperatura durante 9 horas. Después de que se enfrió la mezcla de reacción a una temperatura de 20 a 25°C, se agregó agua (120 g) durante el curso de aproximadamente 30 minutos, tiempo durante el cual se mantuvo la adición de la mezcla de reacción a una temperatura de 20 a 50°C. En este punto, se agregó una solución de amonia al 35% (193.6 g, 3.96 moles) durante el curso de aproximadamente 2 horas, durante lo cual se mantuvo la adición de la mezcla de reacción a una temperatura bajo 70°C. Después de verificar que el pH del lote fuera de 10 o superior, se agregó tolueno y la mezcla de reacción se agitó rápidamente, a una temperatura de 70 a 75°C, durante 15 minutos. Las capas se dejaron asentar durante aproximadamente 30 minutos, posteriormente se desechó la capa inferior (acuosa). A las capas superiores restantes (capa orgánica y capa ¡nterfacial) se le agregó una solución de hidróxido de sodio 5 M (139 g, 0.60 moles), y la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 15 minutos a una temperatura de 60 a 65°C. Después de asentar durante 30 minutos, las capas se separaron, manteniendo cualquier material interfacial con la capa acuosa. La capa del producto (tolueno) se enfrió a una temperatura de 40 a 45°C antes de que se agregará ¡sopropanol (345 g, 440 ml), seguido, durante el curso de 1 hora y a una temperatura de 40 a 45°C, de ácido clorhídrico al 36% (26.0 g, 0.257 mols). La mezcla resultante se enfrió a una temperatura de 5°C y se agitó hasta temperatura durante 1 hora. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con isopropanol (126 g, 160 ml) y posteriormente se secó mediante succión (en el filtro) durante 30 minutos, antes de transferirse a un horno de vacío. El compuesto del título se posteriormente se secó posteriormente a un peso constante a una temperatura de 40°C 20 (30.1 g, 92.5%). Preparación P Ester fer-butílico de ácido f2-(7-bencil-9-oxa-3.7-diazabicicloí3.3.nnon-3-il)etil1carbám¡co, monohidrato de sal de ácido 2,4,6-trimetilbencenosulfónico ALTERNATIVA 1 Se cargaron en un envase de reacción diclorhidrato de 3-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano sólido (200.2 g, 1.0 eq.; ver Preparación O anterior), hidróxido de sodio acuoso (2.5 M, 900 ml, 4.5 reí. vol.) y 2,4,6-trimetilbenceno-suIfonato de 2-(fer-butiloxicarbonilamino)etilo sólido (248.4 g, 1.05 eq.; ver Preparación S que se encuentra más adelante). Se inició la agitación, se cargó tolueno (500 ml, 2.5 reí. vol.) y la reacción se calentó a una temperatura de 27°C a 65°C durante 20 minutos. La reacción se mantuvo a una temperatura de 65°C ± 5°C durante 12 horas y posteriormente se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas y se dejó asentar durante 24 horas. La mezcla se volvió a calentar a una temperatura de 65°C y se detuvo la agitación. La capa acuosa inferior (primera fase acuosa) se separó y se agregó a una mezcla de agua (900 ml, 4.5 reí. vol.) e isopropanol (400 ml, 2 reí. vol.) produciendo de esta forma la primera fase acuosa diluida. La temperatura de la capa de tolueno superior (primera fase orgánica) que se dejó en el envase de reacción original se observó, como de 60°C. Posteriormente se agregó esta fase de tolueno una solución fría (20°C) de ácido cítrico acuoso (10% p/v, 1000 ml, 5 reí. vol.). La mezcla resultante tuvo una temperatura de 38°C. Esta mezcla se agitó durante 5 minutos y posteriormente se detuvo la agitación para producir una fase orgánica superior y una fase acuosa inferior (segunda fase acuosa). Estas fases se separaron y únicamente se desechó la fase orgánica. La primera fase acuosa diluida se calentó a una temperatura de 75°C. Posteriormente la segunda fase acuosa se agregó en dicho rango, de modo que la temperatura permaneció arriba de 70°C (esto tomó 22 minutos). La mezcla se agitó a una temperatura de 75°C durante 1 hora, posteriormente se dejó enfriar a una temperatura de 41°C durante 4 horas. La mezcla se agitó posteriormente durante 65 horas. Ahora, la mezcla a una temperatura de 23°C, fue filtrada. La pasta de filtró se lavó mediante desplazamiento con agua (800 ml, 4 reí. vol., temperatura de agua fue de 22°C) y posteriormente isopropanol frío (800 ml, 4 reí. vol., la temperatura IPA fue de 5°C). La pasta se secó mediante succión en el filtro durante 40 minutos, posteriormente se transfirió sólida a un horno de vacío. El sólido se secó hasta un peso constante in vacuo a una temperatura de 50°C durante 20 horas. Esto produjo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (346.3 g, 90%).

Agua mediante análisis KF = 3.4% (requiere monohidrato 3.1%) 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.44 (9H, s), 2.23 (3H, s), 2.73 (6H, s), 2.74-2.90 (5H, m), 2.95-3.0 (4H, m), 3.4-3.45 (2H, m), 3.65-3.70 (4H, m), 4.19 (2H, s), 4.30 (2H, s), 6.84 (2H, s), 6.95 (1H, bs), 7.40 (5H, s). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.43 (9H, s), 2.17 (3H, s), 2.75 (2H, t), 2.90- 2.94 (4H, m), 3.14-3.22 (4H, m), 3.22-3.4 (6H, m), 3.89 (2H, s), 4.13 (2H, s), 6.74 (2H, s), 7.12 (1H, bs), 7.42-7.46 (5H, m). ALTERNATIVA 2 Se agregó diclorhidrato de 3-benciI-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano sólido (100.1 g, 1.0 eq.; ver Preparación O anterior), a hidróxido de sodio acuoso (44 g de NaOH sólido disuelto en 394 g de agua) que estuvo en un envase de reacción. A una temperatura de 25°C, se cargó 2,4,6-trimetilbencenosulfonato de 2-(fer-butiloxicarbonilamino)etilo sólido (124.0 g, 1.05 eq; ver Preparación S que se encuentra más adelante) al envase de reacción. Se inició la agitación, se cargó tolueno (100 g, 1.0 reí peso.) y la reacción se calentó a una temperatura de 25°C a 65°C + 3°C durante 10 minutos. La reacción se mantuvo a una temperatura de 65°C ± 3°C durante 7 horas. Se detuvo la agitación y se separó la capa acuosa inferior (primera fase acuosa) a una temperatura de 60-65°C (se mantuvo una pequeña cantidad de material interfacial con la fase orgánica), y se agregó a una mezcla de agua (450 g, 4.5 reí peso) e isopropanol (150 g, 1.5 reí peso), produciendo de esta forma una primera fase acuosa, diluida. La temperatura de la capa de tolueno superior que se dejo en ei envase de reacción original (primera fase orgánica) se observó de 60°C. Una solución fría (20°C) de ácido cítrico acuoso (10% p/p, 500 g, 5 reí peso) se agregó a la fase de tolueno. La mezcla resultante tuvo una temperatura de 40°C. Esta mezcla se agitó durante 5 minutos y posteriormente se detuvo la agitación para producir una fase orgánica superior y una fase acuosa inferior (segunda fase acuosa). Estas fases se separaron y únicamente se desechó la fase orgánica. La primera fase acuosa, diluida se calentó a una temperatura de 75°C. La segunda fase acuosa posteriormente se agregó a la primera fase acuosa diluida, templada de modo que la temperatura se mantuvo dentro del rango de 75°C + 5°C (esto tomó 54 minutos). La mezcla se agitó a una temperatura de 75°C ± 5°C durante 1 hora a 18 minutos, antes de dejarse enfriar naturalmente a una temperatura de 72°C a 68°C durante 13 minutos (se formó un lote de precipitado en este momento). La pasta se dejó enfriar naturalmente a una temperatura de 68°C a 40°C durante 2 horas, después de lo cual se enfrió en un baño de hielo/agua a una temperatura de 40°C a 5°C durante 47 minutos y posteriormente se agitó hasta temperatura de 5°C durante 1 hora. La mezcla se filtró y la pasta de filtro se lavó mediante desplazamiento con agua fría (5°C) agua (400 g, 4.0 reí vol), posteriormente isopropanol frío (5°C) (300 g, 3.0 reí peso). La pasta del filtro se secó mediante succión en el filtro durante 37 minutos, antes de ser transferida a un plato y se dejó secar con aire durante la noche. Posteriormente se secó el sólido resultante (195 g) hasta obtener un peso constante in vacuo a una temperatura de 50°C durante 6 horas 30 minutos. Esto produjo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (176.50 g, 91%). Agua mediante análisis KF= 3.26% (requiere monohidrato 3.1%) ALTERNATIVA 3 Se cargaron en un envase de reacción diclorhidrato de 3-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano sólido (100 g, 1.0 eq; ver Preparación O anterior), hidróxido de sodio acuoso (2.5 M, 450 ml, 4.5 reí vol) y 2,4,6-trimetil-bencenosulfonato de 2-(fer-butiloxicarbonilamino)etilo sólido (117.86 g, 1.0 eq.; ver Preparación S que se encuentra más adelante). Se inicio la agitación y la reacción se calentó a una temperatura de 65°C ± 5°C durante 6 horas. En este punto, se agregaron isopropanol (200 ml, 2 reí. vol.) y agua (400 ml, 4 reí. vol.) a la mezcla de reacción, la cual posteriormente se calentó a una temperatura de 75°C. Se agregó lentamente ácido cítrico (10% p/v, 500 ml, 5 reí. vol.), de modo que la temperatura se mantuvo arriba de 70°C. Durante la adición del ácido cítrico, se observó que el producto se precipitó de la solución. La mezcla resultante se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente, temperatura en la cual se agitó durante la noche. El producto sólido se aisló mediante filtración, y se lavó con agua (3 x 200 ml, 6 reí. vol.) en el filtro. La pasta del filtro se lavo posteriormente con isopropanol frío (200 ml, 2 reí. vol.), antes de secarse mediante succión en el filtro y posteriormente se transfirió a un horno de vacío. El producto se secó hasta tener un peso constante in vacuo a una temperatura de 50°C durante 20 horas. Esto produjo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (168 g, 87%). Agua mediante análisis KF = 3.17% (se requiere monohidrato 3.1 %) ALTERNATIVA 4 Una solución de hidróxido de sodio acuoso p/p al 20% (1.10 moles; 220.00 g), la cual estaba a una temperatura de 22°C, se agregó a un frasco de 2 L con agitación a 300 rpm. Posteriormente se agregó agua (24.98 moles; 450.00 ml; 450.00 g), la cual estaba a una temperatura de 22°C. La temperatura final de la mezcla resultante fue de 23°C. Se agregó diclorhidrato de 3-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano sólido (1.00 eq.; 343.38 mmoles; 100.00 g; ver Preparación O anterior), punto en el cual la temperatura de la mezcla alcanzó 26°C. Se agregó 2,4,6-trimetilbenceno-sulfonato de 2-(ter-butiloxicarbonilamino)etilo sólido (1.05 eq.; 361.05 mmoles; 124.00 g; ver Preparación S que se encuentra más adelante) (no se observó cambio de temperatura debido a esta adición). Posteriormente se agregó tolueno (2.17 moles; 231.21 ml; 200.00 g), el cual estaba a una temperatura de 22°C, lo cual originó que la temperatura de la mezcla cayera a 23°C. La mezcla se calentó a una temperatura de 23°C a 65°C ± 5°C en 16 minutos, y posteriormente se mantuvo esta temperatura durante 6 horas 20 minutos. Se detuvo la agitación y las fases se dejaron asentar (esto tomó 55 segundos). Se separó la fase acuosa (primera fase acuosa) de la fase orgánica, manteniendo el material interfacial con la fase orgánica. La temperatura de las fases de separación fue de ca. 54°C. Bajo agitación, se agregó una solución de ácido cítrico acuoso 10% p/p (260.25 mmoles; 500.00 g) a la fase de tolueno, para proporcionar una mezcla que tiene una temperatura de 40°C. La temperatura de la mezcla se ajustó posteriormente a 45°C, temperatura en la cual se detuvo la agitación y la fase se dejó asentar (esto tomó 49 segundos). La fase acuosa resultante (segunda fase acuosa) se separó de la fase orgánica, dejando material interfacial con la fase orgánica. La fase orgánica se desecho posteriormente. Se agregó isopropanol (2.50 moles; 191.08 ml; 150.00 g), el cual estaba a una temperatura de 22°C, a la primera fase acuosa (la cual posteriormente estaba a una temperatura de 49°C) para proporcionar una mezcla que tiene una temperatura de 47°C. La segunda fase acuosa, la cual posteriormente estaba a una temperatura de 43°C, se agregó a la primera fase acuosa diluida (teniendo en este punto una temperatura de 44°C) durante el curso de 50 segundos. Esto proporcionó una mezcla que tiene una temperatura final de 47°C. Durante la adición, un precipitado que se formó finalmente se ocultó agitándolo en el envase. El rango de agitación se incrementó a 400 rpm y la mezcla se calentó a una temperatura de 72°C ± 3°C. A una temperatura de 62°C, la mezcla se volvió agitable. Al llegar a una temperatura de 72°C, el rango de agitación se redujo a 350 rpm y la mezcla se mantuvo a una temperatura de 72°C ± 3°C durante 30 minutos antes de dejarse enfriar durante la noche. Posteriormente la mezcla se enfrió a una temperatura de 22°C a 5°C durante el curso de 1 hora, antes de mantenerse a una temperatura de 5°C durante 55 minutos. El producto se recolectó mediante filtración (embudo Büchner con diámetro de 15 cm), esto tomó 65 segundos. La pasta del producto se lavó con agua fría (5°C) (22.20 moles; 400.00 ml; 400.00 g), lo cual tomó 35 segundos. La pasta del producto posteriormente se lavó con isopropanol frío (5°C) (4.99 moles; 382.17 m; 300.00 g), lo cual tomó 60 segundos (si se desea, este lavado de isopropanol se puede omitir para incrementar la producción, aunque disminuye potencialmente la pureza del producto). La pasta se succionó en la forma más seca posible durante 90 minutos, después de lo cual el sólido húmedo resultante (236 g) se secó in vacuo (a una temperatura de 70°C durante cinco horas) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (174.4 g, 90.4%). Si se desea, se puede utilizar un período de secado más largo (por ejemplo 59 horas) a una temperatura de 70°C in vacuo, para proporcionar un sólido con un menor contenido de agua (contenido de agua de aproximadamente 0.3% p/p). Agua mediante análisis KF = 2.8% p/p (se requiere monohidrato 3.1% p/p). Se pueden aplicar perfiles de enfriamiento alternativos a la mezcla (de la primera y segunda fases acuosas) con el objeto de mejorar las propiedades de agitación de la mezcla, así como las propiedades de filtración y lavado, por ejemplo, tal como se indica a continuación. Después de enfriar la mezcla de reacción (por conveniencia) a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se calentó a una temperatura de 80°C, con agitación a 500 rpm. Posteriormente la mezcla: (i) fue enfriada, en el curso de 60 minutos, a una temperatura de 70°C; (ii) se calentó a una temperatura de 70°C a 75°C durante el curso de 30 minutos; (iii) se enfrió a una temperatura de 75°C a 65°C durante el curso de 60 minutos; y (iv) se enfrió a una temperatura de 65°C a 5°C durante el curso de 120 minutos.

La mezcla resultante se mantuvo posteriormente a una temperatura de 5°C durante 2 horas. El producto se recolectó mediante filtración, posteriormente se lavó y secó como se indicó anteriormente. Preparación Q Éster fßr-butílico de ácido r2-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazab¡c¡clo[3.3.1]non-3-il)etincarbámico, anhidrato de sal de ácido 2.4,6-trimetilbencenosulfónico Se cargaron diclorhidrato de 3-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano sólido (55.0 kg, 1.0 eq.; ver Preparación O anterior) e hidróxido de sodio acuoso (2.5 M, 270.3 kg, 4.5 reí. vol.), a un envase de reacción (ENVASE 1). Se agregó tolueno (79.0 kg, 1.66 reí. vol.) y se inició la agitación. Se cargó 2,4,6-trimetilbencenosulfonato de 2-(fer-butiloxicarbonilamino)etilo sólido (71.5 kg, 1.10 mol. eq.; ver Preparación S que se encuentra más adelante) a un segundo envase (ENVASE 2) y se agregó tolueno (171.0 kg, 3.59 reí. vol.). Se inicio la agitación y la mezcla se calentó a una temperatura de 29.3°C durante 44 minutos hasta formar una solución. La solución a una temperatura de 29.3°C en ENVASE 2 posteriormente se agregó a la mezcla que se encuentra en el ENVASE 1. Posteriormente el ENVASE 2 se cargó con tolueno (45 kg, 0.95 reí. vol.), se calentó a una temperatura de 29.7°C y posteriormente se agregó a la mezcla que se encuentra en el ENVASE 1. La mezcla en el ENVASE 1 se calentó a una temperatura de 66.0°C durante 28 minutos con agitación y se mantuvo esta temperatura durante 17 horas 55 minutos. Se detuvo la agitación y las fases se dejaron separar durante 66 minutos y la fase acuosa inferior (primera fase acuosa) se envió a un envase (ENVASE 3) a una temperatura de 64.4°C. Se agregaron al ENVASE 3 agua desmineralizada (137.5 kg, 2.5 reí. vol.) e ¡sopropanol (86.7 kg, 2 reí. vol.) produciendo una primera fase acuosa diluida, cuya temperatura se ajustó a 35°C. La fase orgánica (primera fase orgánica) retenida en el ENVASE 1 se enfrió a una temperatura de 17.4°C y se agregó una solución acuosa de ácido cítrico (0.5 M, 275.0 kg, 5 reí. vol.) y se filtró durante 36 minutos. Se detuvo la agitación y las fases se dejaron separar durante 25 minutos. La fase acuosa inferior (segunda fase acuosa) se separó a un envase (ENVASE 4) y la fase orgánica superior se desechó. La primera fase acuosa (en el ENVASE 3) se calentó a una temperatura de 75.6°C y la segunda fase acuosa se agregó a la misma durante 47 minutos (en dicho rango se mantuvo la temperatura del ENVASE 3 arriba de 70°C). El ENVASE 4 se cargó con agua desmineralizada (109.7 kg, 2 reí. vol.) y se enjuagó la mezcla que se encuentra en el ENVASE 3. La mezcla (se observó inicialmente a una temperatura de 73.3°C) posteriormente se enfrió a una temperatura de 20.6°C durante 4 horas 17 minutos, antes de agitarse durante 10 horas 33 minutos (este tiempo se utilizó por conveniencia, ya que 4 horas es suficiente). La mezcla se filtró posteriormente para producir un sólido. Se llevó a cabo un lavado de desplazamiento con agua desmineralizada (330.4 kg, 6 reí. vol.). El sólido se secó posteriormente en el filtro aplicando vacío y posteriormente calentando a una temperatura de 50°C durante 66 horas. Esto produjo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco damp (104.40 kg descargado, equivalente en peso seco 92.26 kg, 87%). Preparación R í2-(7-.í2S)-3-(4-cianofenoxi)2-h¡droxipropill-9-oxa-3,7-diazabiciclof3.3.nnon-3-iHetil)carbamato de fer-butilo ALTERNATIVA 1 (i) éster fer-butílico de ácido f2-í9-oxa-3,7-diazabicic!or3.3.pnon-3-il)etipcarbámico sal de ácido 2.4.6-t rimet i Ibencenosul fónico Se combinaron éster fer-butílico de ácido [2-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico sal de ácido 2,4,6-trimetilbencenosulfónico (150 g; ver Preparación P anterior), isopropanol (IPA; 450 ml) y agua (150 ml) en un envase de hidrogenación de metal. Se agregó catalizador Pd/C al 5% sólido (4.5 g, humedad con agua 61%, Johnson Matthey tipo 440). Posteriormente la mezcla se hidrogenó bajo 2.5 bar de presión de hidrógeno y se calentó en forma simultánea a una temperatura de 55°C. Las medidas de captación de Gas mostraron que la reacción se completó después de 1 hora. Después de enfriar a una temperatura de 39°C, el catalizador se eliminó mediante filtración a través de un papel de filtro de fibra de vidrio. El catalizador se lavó en el filtro con IPA (150 ml) y el filtrado combinado y los lavados se utilizaron en el siguiente paso. (i?) 2- 7-r 2S)-3-í4-cianofenox¡)-2-hidroxiprop¡p-9-oxa-3.7-diazabiciclor3.3. pnon-3-M1etilcarbamato fer-butilo Se agregó una solución acuosa de carbonato de sodio (1 M, 133 ml) a una solución de éster fer-butílico de ácido [2-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico, sal de ácido 2,4,6-trimetilbencenosulfónico (ver paso (i) anterior). Se agregó una solución de 4-[(2S)-oxiranilmetoxi]benzonitrilo (44.4 g; ver, por ejemplo Publicación WO 01/28992) en IPA (75 ml) y tolueno (75 mi). La reacción se calentó a una temperatura de 73°C durante 4 horas y posteriormente se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el solvente (440 ml) mediante destilación a una temperatura menor a 84°C. Se agregó tolueno (1 L) y el solvente se destiló (agua 52 ml, solvente orgánico 441 ml). Una parte adicional del tolueno se agregó (500 ml) y el solvente se destiló nuevamente (agua 82 ml, solvente orgánico 437 ml). Posteriormente la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó hidróxido de sodio acuoso (1 M, 450 ml) y la mezcla se agitó durante 5 minutos y posteriormente las fases se separaron. La fase acuosa se desechó y la fase de tolueno se lavó con ácido cítrico acuoso (10% p/v, 450 mi). Se desechó la fase de tolueno. Se agregaron 4-metil-2-pentanol (MIBC; 600 ml) e hidróxido de sodio acuoso (5 M, 450 mi) a la fase de ácido cítrico. Después de agitar durante 5 minutos, las fases se separaron y se desecho lo acuoso. La fase MIBC se lavó con cloruro de sodio acuoso (20% p/v, 150 ml). La mezcla de MIBC y cloruro de sodio acuoso se concentró bajo presión reducida a una temperatura menor a 50°C (agua (20 mi) y MIBC (55 ml) se recolectó). La solución MIBC se enfrió a una temperatura de 33°C y posteriormente se dejo en agitación durante la noche. Se filtró la solución a un envase limpio. Se destiló el solvente (285 ml) bajo presión reducida a una temperatura menor a 70°C. Se agregó éter diisopropílico (IPE; 900 ml) en dicho rango, de modo que la temperatura permaneció arriba de 55°C. Posteriormente la solución se dejó enfriar a una temperatura de 23°C. Después de 90 minutos, se inició la cristalización y la mezcla se agitó durante 15 minutos antes de enfriarse a una temperatura de 5°C. El producto se recolectó mediante filtración. El sólido se lavó en el filtro con IPE (300 ml) y se succionó en seco. El secado adicional in vacuo 55°C produjo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (92.5 g, 78% en dos pasos). ALTERNATIVA 2 (i) éster fer-butílico de ácido í2-(9-oxa-3,7-diazabiciclo.3.3.1]non-3-il)etil]carbámico, sal de ácido 2,4,6-trimetilbencenosul fónico Se combinaron éster fer-butílico de ácido [2-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabic¡clo[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico, sal de ácido 2,4,6-trimetilbencenosulfónico (150 g; ver Preparación P anterior), isopropanol (IPA; 225 ml) y agua (75 ml) en un envase de hidrogenación de metal. Se agregó catalizador Pd/C al 5% sólido (4.7 g, 61% humedad por agua, Johnson Matthey tipo 440). Se introdujo hidrógeno al envase y se inicio la agitación. La mezcla se hidrogenó bajo 2.5 bar de presión de hidrógeno y se calentó en forma simultánea a una temperatura de 55°C (la temperatura se elevó a 73°C). La medida de captación de gas mostró que la reacción se completó después de 1 hora. Después de enfriar a una temperatura de 47°C, el catalizador se eliminó mediante filtración a través de un papel de filtro de fibra de vidrio. El catalizador se lavó en un filtro con IPA (75 ml) y el filtrado combinado y los lavados se utilizaron en el siguiente paso. (¡i) 2-í7-f(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxiprop¡n-9-oxa-3.7-diaza-bicicloí3.3.nnon-3-ipetilcarbamato de fer-butilo Se templó a una temperatura de 55°C, una solución de éster fer-butílico de ácido [2-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico, sal de ácido 2,4,6-trimetilbencenosulfónico (ver paso (i) anterior). Se agregó una solución acuosa de carbonato de sodio (1 M, 133 ml) seguido de una solución templada (40°C) de 4-[(2S)-oxiranilmetoxi]benzonitrilo (44.4 g ver, por ejemplo Publicación WO 01/28992) en IPA (75 ml) y tolueno (75 ml). La solución se enjuagó en el frasco de reacción con IPA (37 ml) y tolueno (37 ml). La reacción se calentó a una temperatura de 78°C durante 4 horas y posteriormente se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó tolueno (1050 ml) y el solvente se destiló (600 ml). Posteriormente la mezcla se dejó enfriar a una temperatura de 26°C. Se agregó hidróxido de sodio acuoso (1 M, 450 ml). La mezcla se agitó durante 5 minutos y posteriormente se separaron las fases. La fase acuosa se desechó y la fase de tolueno se lavó con ácido cítrico acuoso (10% p/v, 450 ml). La fase de tolueno se desechó. Se agregaron a la fase de ácido cítrico 4-metil-2-pentanol (MIBC; 600 ml) e hidróxido de sodio acuoso (5 M, 450 ml). Después de agitar durante 5 minutos las fases se separaron y la fase acuosa se desecho. La fase MIBC se lavó con cloruro de sodio acuoso (20% p/v, 150 ml) y se separaron las fases. Posteriormente la solución MIBC se dejó agitar durante la noche (esta agitación durante la noche no es necesaria, pero en este ejemplo se llevó a cabo por conveniencia). La fase MIBC se concentró bajo presión reducida (78 ml ei solvente se recolectó). La solución se filtró a un envase limpio, se lavó a través de MIBC (150 ml). El solvente (437 mi) se destiló bajo presión reducida a una temperatura de <70°C. Se agregó éter di-isopropílico (IPE; 900 ml) a una temperatura de 55°C y la temperatura cayó a 40°C. La solución se volvió a calentar a una temperatura de 58°C y posteriormente se dejó enfriar naturalmente a temperatura ambiente (a una temperatura de 28°C se forma un precipitado). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a una temperatura de 5°C y el sólido se recolectó mediante filtración. La pasta del filtró se lavó mediante desplazamiento con IPE (300 ml) y se secó mediante succión en el filtro. El secado adicional in vacuo a una temperatura de 70°C produjo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (97.3 g, 82% en dos pasos). ALTERNATIVA 3 (i) éster fer-butílico de ácido [2-í9-oxa-3,7-diazabiciclof3.3.11non-3-il)et¡l]carbámico, sal de ácido 2,4,6-trimetilbencenosulfónico Se agregó éster fer-butílico de ácido [2-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico, sal de ácido 2,4,6-trimetilbencenosulfónico (100 g de material que fue 3.5% p/p de agua; ver Preparación P anterior) a un envase de hidrogenación de metal. Se agregó isopropanol mezclado previamente (IPA; 150 ml) y agua (50 ml). Se agregó catalizador Pd/C sólido al 5% (4.0 g, humedad de agua 61%, Johnson Matthey tipo 440). Se introdujo hidrógeno al envase y se inició la agitación. La mezcla se hidrogenó bajo 3.5 bar de presión de hidrógeno y se calentó en forma simultánea a una temperatura de 55°C (elevación de temperatura a 68°C). La medida de captación de gas mostró que la reacción se completó después de 3.5 horas. La reacción se filtró directamente al siguiente envase de reacción en el punto adecuado que se describe más adelante. El catalizador se lavó con IPA (50 ml) y el lavado se agregó directamente al siguiente envase de reacción en el punto adecuado que se describe más adelante. (ii) 2-(7-í(2 S)-3-(4-cianof en oxi )-2-h ¡droxi propi l]-9-oxa-3, 7-diaza-bicicloí3.3. nnon-3-il}etilcarbamato de fer-butilo Se cargó un envase limpio con 4-[(2S)-oxiran¡lmetoxi]benzonitrilo (30.1 g ver, por ejemplo Publicación WO 01/28992), seguido de una solución acuosa de carbonato de sodio (0.3 M, 300 ml). Se agregó una solución de éster fer-butílico de ácido [2-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-¡l)etil]carbámico, sal de ácido 2,4,6-trimetilbencenosulfónico (ver paso (i) anterior) seguido del lavado de catalizador (ver paso (i) anterior). La mezcla se calentó a temperatura de reflujo (78°C) durante 4 horas y posteriormente se dejó a temperatura ambiente durante 4 días (este período de asentamiento no es necesario, pero en este ejemplo se llevó a cabo por conveniencia). El solvente se eliminó (236 ml) mediante destilación bajo presión reducida (aproximadamente 2.5 volúmenes de solvente se necesitan destilar para asegurar la eliminación de IPA). Se agregaron tolueno (400 ml) e hidróxido de sodio acuoso (3 M, 100 ml) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Las fases se separaron a una temperatura de 27°C y la fase acuosa inferior se desechó. Se agregó ácido cítrico acuoso (10%) p/v, 300 ml) a la fase de tolueno restante. Después de agitar durante 5 minutos, las fases se separaron y la fase de tolueno superior se desecho. Se agregó a la fase de ácido cítrico 4-metil-2-pentanol (MIBC; 600 mi) y una solución acuosa de hidróxido de sodio (5 M, 450 ml) que contiene cloruro de sodio (en 10% p/v) después de agitar durante 5 minutos, las fases se separaron a una temperatura de 30°C y se desechó la fase acuosa se. La fase MIBC se lavó con cloruro de sodio acuoso (20%o p/v, 100 ml) y después de 5 minutos de agitación se separaron las fases. La solución MIBC, posteriormente se dejó asentarse durante la noche (este asentamiento durante la noche no es necesario pero en este ejemplo se llevó a cabo por conveniencia). La fase MIBC se concentró bajo vacío a una temperatura menor a 44°C (la temperatura máxima que se puede lograr en esta parte del proceso es de 70°C); se recolectó el solvente (agua 18 ml: MIBC .35 ml). La solución se filtró a un envase limpio, se lavó con MIBC (50 ml). Se destiló el solvente (240 ml) bajo vacío a una temperatura menor a 70°C. Se agregó éter di-isopropílico (IPE; 600 ml) y la solución se volvió a calentar a una temperatura de 64°C. La solución se agitó a 250 rpm y se dejó enfriar naturalmente. Después de 2 horas de agitación, la temperatura había caído a 28°C y la precipitación del producto comenzó. Después de agitar durante 90 minutos adicionales, la temperatura cayó a 21°C. La mezcla se enfrió a una temperatura de 5°C en 20 minutos y posteriormente se mantuvo a esta temperatura durante 90 minutos. El producto se recolectó mediante filtración. La pasta del filtro se lavó mediante desplazamiento con IPE (200 ml; la temperatura IPE fue de 20°C) y se secó mediante succión en el filtro. El producto se secó durante la noche in vacuo a una temperatura de 35°C para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (65.2 g, 85% durante dos pasos). ALTERNATIVA 4 (i) éster fer-butílico de ácido |"2-(9-oxa-3,7-diazab¡c¡clof3.3.nnon-3-il1carbámico. sal de ácido 2,4,6-trimetilbencenosulfónico Se agregó éster fer-butílico de ácido [2-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-etil]carbámico, sal de ácido 2,4,6-trimetilbencenosuIfónico (92.60 kg de material que fue agua 17.51% p/p; ver Preparación P anterior) y catalizador Pd/C al 5% sólido (3.70 kg, 61%, humedad por agua, Johnson Matthey tipo 440) a un envase de hidrogenación. Se agregó isopropanol mezclado previamente (IPA; 109.30 kg) y agua (46.2 kg). El envase se purgó con hidrógeno a 0.5 bar para desplazar el nitrógeno y posteriormente se introdujo hidrógeno al envase a 3.0 bar, comenzó la agitación y comenzó el calentamiento simultáneo a una temperatura de 55°C (la temperatura máxima alcanzada fue de 55.3°C). La mezcla de reacción se mantuvo bajo hidrógeno durante 1 hora 45 minutos antes de que se detuviera la captación de gas, lo que indica que la reacción estuvo completa. La mezcla de reacción se enfrió posteriormente a una temperatura de 20°C y se dejó asentar durante 21 horas 35 minutos (el período de asentamiento no es necesario pero se lleva a cabo por conveniencia). La mezcla de reacción se filtró en el siguiente envase de reacción, lo cual se indica posteriormente, y la pasta del catalizador se lavó con IPA (35.9 kg) y se agregó en el siguiente envase de reacción, como se indica más adelante. (ii) 2(7-rí2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-h¡drox¡prop¡n-9-oxa-3.7-diaza-biciclo,3.3.11non-3-il)etilcarbamato de fer-butilo Se cargó un envase limpio con 4-[(2S)-oxiranilmetoxi]benzonitriIo (22.50 kg; ver, por ejemplo Publicación WO 01/28992), agua desmineralizada (184.7 kg) y una solución de carbonato de sodio (1 M, 91.2 kg). Una solución de éster fer-butílico de ácido [2-(9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il)etil]carbámlco, sal de ácido 2,4,6-trimetilbencenosulfónico (ver paso (i) anterior) se agregó y el lavado del catalizador (ver paso (i) anterior) también se agregó. La mezcla se calentó a una temperatura de 78°C durante 35 minutos y se mantuvo a esta temperatura durante 4 horas, posteriormente se enfrió a una temperatura de 25.1°C y posteriormente se enfrió a una temperatura ambiente durante 84 horas 42 minutos (este período de asentamiento no es necesario, pero en este ejemplo se llevó a cabo por conveniencia). Se eliminó el solvente (215.3 kg) mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó tolueno (321.0 kg) y la temperatura de la mezcla de reacción se ajustó a 25.5°C. Se cargó una solución de hidróxido de sodio (3 M, 101.7 kg) al envase de reacción y se agitó durante 23 minutos. La agitación se detuvo y la fase se dejo separar durante 30 minutos. La fase acuosa inferior se desechó. La agitación de la fase superior orgánica se reinicio y se agregó la solución de ácido cítrico acuoso (10%> p/p, 278.3 kg) y se agitó durante 23 minutos. La agitación se detuvo y las fases se dejaron separar durante 40 minutos. La fase acuosa inferior se envió a un segundo envase (ENVASE 2) y la fase orgánica superior se desechó. La fase acuosa posteriormente se regresó al envase de reacción, se inició la agitación y se agregó 4-metil-2-pentanol (MIBC; 297.7 kg) y una solución mezclada previamente de hidróxido de sodio (10 M, 185.4 kg) y una solución de cloruro de sodio (20% p/p, 111.1 kg) y se agitó durante 15 minutos. La agitación se detuvo y las fases se dejaron separar durante 30 minutos. La fase acuosa inferior se desechó. La agitación se reinicio y se agregó una solución de cloruro de sodio (20% p/p, 111.1 kg) y los contenidos del envase de reacción se agitaron durante 10 minutos. La agitación se detuvo y las fases se dejaron separar durante 18 minutos. La fase acuosa inferior se desechó. La agitación se inició y se eliminó el solvente (42.3 kg) de la fase orgánica superior retenida mediante destilación bajo presión reducida. La solución concentrada se transfirió a un envase limpio (ENVASE 3) y el envase de reacción se lavó con agua para eliminar la contaminación de sal residual. La fase orgánica se calentó posteriormente a una temperatura de 47.3°C y se filtró caliente en el envase de reacción limpio. Se agregó MIBC (37.3 kg) al ENVASE 3 y se filtró posteriormente en el envase de reacción y se combinó con el volumen de la solución. Posteriormente se eliminó el solvente (240.3 kg) mediante destilación bajo presión reducida, manteniendo la temperatura de la mezcla debajo de 70°C, después de lo cual la temperatura se ajustó a 53.1°C y se agregó éter di-isopropílico (313.9 kg). La temperatura se ajustó a 51.6°C y posteriormente se enfrió 20°C durante 110 minutos y se dejó asentar durante 14 horas 49 minutos (este período de asentamiento no es necesario, pero se llevó a cabo por conveniencia). Posteriormente la pasta se enfrió a una temperatura de 5°C durante 30 minutos y se mantuvo a una temperatura de 5°C durante 30 minutos. Posteriormente la mezcla se filtró y se agregó un lavado de desplazamiento de éter di-isopropílico frío (5°C) (134.5 kg) y la pasta se fundió con nitrógeno durante 135 minutos (esto no es necesario pero se llevo a cabo por conveniencia). Posteriormente el sólido se secó en el filtro bajo presión reducida con calentamiento a una temperatura de 30°C durante 87 horas para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (49.05 kg, 80.7%).

ALTERNATIVA 5 (i) éster fer-butílico de ácido í2-(9-oxa-3,7-diazabiciclor3.3.nnon-3-il)-eti]-carbámico. sal de ácido 2,4.6-tri metil bencenosulfónico Se agregó éster fer-butílico de ácido [2-(7-bencil-9-oxa- 3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico, sal de ácido 2,4,6-trimetilbencenosulfónico (150 g de material que fue 3.33% p/p agua; ver Preparación P anterior) a un envase de hidrogenación de metal. Se agregó isopropanol mezclado previamente (IPA, 180 g) y agua (75 g). Se agregó un catalizador Pd/C al 5% sólido (6.0 g, 61% humedad por agua, Johnson Matthey tipo 440). Después de la purga con nitrógeno, se introdujo hidrógeno al envase y se inicio la agitación. La mezcla se hidrogenó bajo 3.5 bar de presión de hidrógeno y se calentó en forma simultánea a una temperatura de 65°C durante 15 minutos (disparo de temperatura a 73°C). La medida de captación de gas mostró que la reacción se completó después de 30 minutos (lo cual incluyó el tiempo de calentamiento). Después de 30 minutos adicionales a una temperatura de 65°C, la reacción se enfrió a una temperatura de 23°C y posteriormente se filtró directamente en el siguiente envase de reacción en el punto adecuado que se describe más adelante. El catalizador se lavó con IPA (60 g) y el lavado se agregó directamente al siguiente envase de reacción en el punto adecuado que se describe más adelante. (ii) 2-{7.í2S)-3-í4-cianofenoxi)-2-hidrox¡prop¡p-9-oxa-3.7-d¡azabiciclo[3.3.1]non-3-illetilcarbamato de fer-butilo Un envase limpio se cargó con 4-[(2S)-oxiranilmetoxijbenzonitrilo (44.3 g (ver, por ejemplo Publicación WO 01/28992), 0.98 mol equiv., con base en éster fer-butílico de ácido [2-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-non-3-il)etil]carbámico, sal de ácido 2,4,6-trimetilbencenosulfónico anhidro), seguido de una solución acuosa de carbonato de sodio (3% p/p, 480 g). La solución de éster fer-butíiico de ácido [2-(9-oxa-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico, sal de ácido 2,4,6-trimetilbencenosulfónico (ver paso (i) anterior) se agregó, seguido de lavado de catalizador (ver paso (i) anterior). La mezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo (78°C) durante 30 minutos y posteriormente se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas. La reacción se enfrió a una temperatura de 50°C. Se eliminó el solvente (353 g) mediante destilación bajo presión reducida a una temperatura de < 50°C. Se agregó tolueno (375 g) y la temperatura se ajustó a 28°C ± 3°C. (Todas las operaciones de extracción que siguen se llevaron a cabo esta temperatura). Se agregó hidróxido de sodio acuoso (10%o p/p, 180 g) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Las fases se separaron y la fase acuosa inferior se desechó. Se agregó ácido cítrico acuoso (10% p/p, 450 g) a la fase de tolueno restante. Después de filtrar durante 5 minutos, las fases se separaron y se desechó la fase de tolueno superior. Se agregaron a la fase de ácido cítrico 4-metil-2-pentanol (MIBC) (420 g) y una solución acuosa de hidróxido de sodio/cloruro de sodio (15% p/p peso NaOH, 7.5% p/p peso NaCI, 600 g). Después de agitar durante 5 minutos las fases se separaron y la fase acuosa se desecho. La fase MIBC se lavó con cloruro de sodio acuoso (20% p/p, 75 g) y después de 5 minutos de agitación se separaron las fases. La fase MIBC se concentró bajo presión reducida a una temperatura de < 50°C (84 g del solvente se eliminó). La solución se filtró a un envase limpio, se lavó con MIBC (60 g). El solvente se destiló (239 g) bajo vacío a una temperatura de <70°C. Se agregó éter isopropílico (IPE) (653 g) y la solución se volvió a calentar a una temperatura superior a 55°C. La solución se agitó y se dejó enfriar durante la noche. Al día siguiente, la mezcla se enfrió de temperatura ambiente a 5°C durante 15 minutos. Después de 10 minutos de agitación, el producto se recolectó mediante filtración. La pasta del filtro se lavó mediante desplazamiento con IPE (225 g; temperatura IPE fue de 20°C) y posteriormente se secó mediante succión. El producto se secó in vacuo a una temperatura de 55°C para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (100.2 g, 87% durante dos pasos). ALTERNATIVA 6 (a) éster fer-butílico de ácido f2-(9-oxa-3,7-d¡azabicicloí3.3.nnon-3-il)et¡l]carbámico, sal de ácido 2,4,6- trimetilbencenosul fónico Se agregó a un envase de hidrogenación éster fer-butílico de ácido [2-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabic¡clo[3.3.1]non-3-il)etiI]carbámico, sal de ácido 2,4,6-trimetilbencenosulfónico (1.00 equiv; 267.56 mmoles; 150.30 g de material que fue 3.21% p/p agua; ver Preparación P anterior). Se agregaron isopropanol mezclado previamente (3.00 moles; 229.30 ml; 180.00 g) y agua (4.16 moles; 75.00 ml; 75.00 g), seguido de paladio sobre carbono de 5% (4.50 g; ca. 57% p/p agua; Engelhard 5398). El envase se purgó con nitrógeno (3x) e hidrógeno (2x) y posteriormente se cargó a una presión de hidrógeno de 2 bar. Se inicio la agitación (en 600 rpm) utilizando un eje de agitador sólido adaptado con un propulsor de curva de receso. El calentamiento de la mezcla de reacción se inició inmediatamente, y la reacción alcanzó la temperatura objetivo (hasta 65°C ± 5°C) después 15 minutos. Después de un tiempo de reacción total de 50 minutos (incluyendo tiempo de calentamiento) no se tomó hidrógeno adicional (4.846 L, se habían consumido; consumo de volumen teórico: 5.801 L). La reacción se enfrió a una temperatura de 25°C y se confirmó al termino de la reacción a través de cromatografía de capa delgada (1:1 X:DCM como el eluente, en donde X es cloroformo:metanol: amonia acuosa concentrada en las proporciones 80:18:2; placas de sílice, con visualización mediante permanganato de potasio). (Este enfriamiento y muestreo si se desea pueden ser omitidos). El catalizador se eliminó mediante filtración directamente en un cilindro de medición de 500 ml. El catalizador posteriormente se lavó con isopropanol (783.75 mmoles; 60.00 ml; 47.10 g). El volumen total de la solución en el cilindro de medición fue de 480 ml, y éste se elaboró posteriormente hasta 500 ml con isopropanol. El peso de la solución (que contiene el compuesto del subtítulo) en el cilindro de medición fue de 461.5g. El peso de éster fer-butílico de ácido [2-(7-bencil-9-oxa- 3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)emil]carbámico, sal de ácido 2,4,6-trimetilbencenosulfónico del cual la solución se elaboró es 150 g en 500 ml o 30% p/v. El peso de éster fer-butílico de ácido [2-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico, sal de ácido 2,4,6-trimetilbencenosulfónico del cual se elaboró la amonia es de 150 g en 461.5 g o 32.5% p/p. (b) 2-í7-((2S)-3-í4-cianofenoxi)-2-hidrox¡prop¡n-9-oxa-3.7-diazabiciclor3.3.pnon-3-il)etilcarbamato de fer-butilo Se cargó un frasco de reacción con una solución de carbonato de sodio acuoso al 3% p/p (95.10 mmoles; 326.40 ml; 336.00 g). Una parte de la solución éster fer-butílico de ácido [2-(9-oxa-3, 7-d i aza biciclo [3.3.1]non-3-il)eti I] carbámico, sal de ácido 2,4,6-trimetilbencenosulfónico, que se generó en la parte (a) anterior (350 ml; igual a 105.2 g de precursor de éster ter- butílico de ácido [2-(7-benciI-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-¡l)etil]carbámico, sal de ácido 2,4,6-trimetilbencenosulfónico; el equivalente anhidro es 101.8 g) se agregó. La mezcla se calentó a una temperatura de 40°C durante el curso de 5 minutos, con agitación a 200 rpm. Se agregó 4-[(2S)-oxiranilmetoxi]benzonitrilo sólido (174.67 mmoles; 30.60 g; ver, por ejemplo Publicación WO 01/28992) y la reacción se calentó a una temperatura de 75°C durante 17 minutos. La reacción se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas. Los contenidos del frasco pesaron 678 g. Se aplicó vacío, lo cual originó que la temperatura cayera a < 50°C, y el solvente se eliminó mediante destilación. Los contenidos del frasco ahora pesaron 422 g (lo que significa que 256 g (2.44 peso) del solvente serán destilados). Se agregó tolueno (2.85 moles; 301.88 ml; 263.00 g) a los contenidos del frasco (los cuales fueron a una temperatura de 40°C). Se agregó una solución de hidróxido de sodio (10%> p/p) (315.02 mmoles; 113.63 ml; 126.00 g) antes de que la mezcla resultante se enfriara a una temperatura de 30°C. Después de 12 minutos, se detuvo la agitación y las bases se dejaron asentar (el asentamiento ocurrió a los 30 segundos). Las fases se separaron, a una temperatura de 30°C, dejando material interfacial con la fase acuosa (desechada): (Si se desea, un lavado adicional con base acuosa, tal como solución acuosa al 10% p/p de hidróxido de sodio, se puede llevar a cabo en la fase orgánica con el objeto de eliminar los trazos de ácido sulfónico de mesitileno). Se agregó una solución de ácido cítrico acuoso al 10% p/p (163.96 mmoles; 302.83 ml; 315.00 g) a la fase de tolueno. Después de 7 minutos, se detuvo la agitación y las fases se dejaron asentar (el asentamiento ocurrió a los 20 segundos). Las fases se separaron, a una temperatura de 29°C, dejando material interfacial con la fase superior (orgánica) (desechada). Se agregó 4-Metil-2-pentanol (MIBC) (2.88 moles; 366.58 mL; 294.00 g), seguido de una solución acuosa de hidróxido de sodio (15% p/p) y cloruro de sodio (7.5 p/p) (210.00 g). Después de 2 minutos, se detuvo la agitación y las fases se dejaron asentar (ocurrió el asentamiento a los 60 segundos). Las fases se separaron a una temperatura de 37°C, dejando material interfacial con la fase inferior (acuosa) (desechada). Una solución acuosa de cloruro de sodio (20% p/p) (179.66 mmoles; 45.74 mL; 52.50 g) se agregó y se agitó. Después de 2 minutos, se detuvo la agitación y las fases se dejaron asentar (el asentamiento ocurrió a los 80 segundos). Las fases se separaron, a una temperatura de 35°C, dejando cualquier material interfacial con la fase inferior (acuosa) (desechada). Los contenidos del frasco pesaron 395 g. La solución se destiló bajo vacío, lo cual condujo a la recolección de 19 mL de agua y 58 L de MIBC. Los contenidos del frasco ahora pesaron 317 g (lo que significa por lo tanto que se habían eliminado 78 g (0.75 reí peso) mediante destilación). La solución restante se filtró en un envase limpio y se enjuagó con MIBC (411.05 mmoles; 52.37 mL; 42.00 g). Los contenidos del nuevo frasco pesaron 351 g. La solución se dejó durante la noche (por conveniencia). Durante este tiempo ocurrió cierta cristalización. La mezcla se calentó a una temperatura de 60°C y todo el material se disolvió. La solución se destiló bajo vacío a una temperatura de <70°C, conduciendo a la recolección de 183 mL de líquido (con base en la densidad de MIBC de 0.802 esto es 1.4 reí peso). Se agregó éter diisopropílico (DIPE) (3.24 moles; 457.00 mL; 331.32 g) a la solución MIBC caliente (70°C), lo cual originó que la temperatura de la mezcla cayera a 52°C. La solución se volvió a calentar a una temperatura de 60°C y posteriormente se dejó enfriar naturalmente. Después de 27 minutos, los contenidos del frasco alcanzaron una temperatura de 45°C y se agregaron cristales de siembra (56 mg). La mezcla se dejó enfriar a una temperatura de 27°C (esto tomo 2 horas) tiempo en el cual estuvo presente una gran cantidad de precipitado. La mezcla se enfrió a una temperatura de 5°C durante el curso de 24 minutos y posteriormente se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora. Posteriormente el producto se recolectó mediante filtración (un proceso que tomo 45 segundos) y se lavó con DIPE frío (5°C) (1.54 moles; 217.24 mL; 157.50 g), lo cual tomo 30 segundos. La pasta del filtro se extrajo en la forma más seca posible en el filtro (10 minutos). El material húmedo (99 g) se secó posteriormente in vacuo (a una temperatura de 55°C) hasta un peso constante (lo cual tomo 1.5 horas). Esto produjo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (68.3 g, 84%). Preparación S 2,4,6-trimetilbencenosulfonato de 2-ífer-Butiloxicarbonilamino) etilo ALTERNATIVA 1 Una solución de 2-aminoetanol (40 g, 655 mmol) en DCM (320 mL) se calentó a una temperatura de 35°C ± 3°C. A esto, se le agregó durante 110 minutos una solución de dicarbonato de di-fer-butilo (147.35 g, 655 mmol) en DCM (200 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura de 35°C ± 3°C durante la adición. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura de 35°C ± 3°C durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió posteriormente a una temperatura de 22°C ± 2°C y se agregó en una porción trietilamina (137 mL, 982 mmol). La mezcla de reacción se enfrió posteriormente a una temperatura de -10°C ± 3°C y se agregó clorhidrato de trietilamina (31.31 g, 327 mmol) en una porción. La mezcla resultante se enfrió en forma adicional a una temperatura de -15°C ± 3°C y la mezcla de reacción se mantuvo a esta temperatura durante cinco minutos. Se agregó lo suficientemente lento una solución de cloruro de 2-mesitilenosulfonilo (143.22 g, 655 mmol) en DCM (520 mL) para mantener la temperatura menor a -10°C, (30 minutos). Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura de -10°C ± 3°C durante cinco minutos adicionales. La mezcla de reacción se templó a una temperatura superior de 0°C y se agregó agua (800 mL). La mezcla bifásica resultante se agitó rápidamente durante cinco minutos y posteriormente las fases fueron separadas. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida a una temperatura menor a 40°C y se recolectó el solvente (960 mL). Se agregó isopropanol (960 mL) y la solución resultante se concentró bajo presión reducida a una temperatura menor a 40°C y se recolectó el solvente (320 mL). La solución resultante se enfrió a una temperatura de 25°C ± 3°C, y se agregó lentamente agua (360 mL), manteniendo al mismo tiempo la temperatura en 25°C ± 3°C. (Esto origina la cristalización exotérmica del compuesto del título). La mezcla se agitó lentamente y se enfrió a una temperatura de 10°C + 3°C, durante diez minutos. El producto se recolectó mediante filtración y posteriormente se lavó mediante desplazamiento con 1:1 v/v isopropano!:agua (160 mL). El producto se secó in vacuo a una temperatura de 40°C durante 12 + 6 horas para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido cristalino color blanco (186.1 g, 83%). pJ. 74°C 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 6.98 (2H, s), 4.89 (1H, b), 4.01 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.39 (2H, q, J = 5.3 Hz), 2.62 (6H, s), 2.31 (3H, s), 1.41 (9H, s). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 7.13 (2H, s), 6.97 (1H, t, J = 5.5 Hz), 3.88 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.15 (2H, q, J = 5.5 Hz), 2.55 (6H, s), 2.29 (3H, s), 1.34 (9H, s). ALTERNATIVA 2 Se disolvió 2-Aminoetanol (30.7 kg, 20.501 kmol; 1.0 eq.) en diclorometano (800 L, 1065 kg). La solución se mantuvo a temperatura de reflujo (de 38°C a 40°C). Se agregó dicarbonato de di-fer-butilo fundido (109.6 kg, 0.501 kmol; 1.0 eq.) en un período de entre 60 y 90 minutos. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de entre 35°C y 40°C durante 3 horas. La conversión de 2-aminoetanol se revisó mediante GC. Cuando se completó la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de 20°C. Posteriormente se agregó trietilamina (105 L, 76.2 kg, 0.75 kmol; 1.50 eq.) al envase de reacción. La mezcla de reacción posteriormente se enfrió a una temperatura de entre 0°C y -5°C. Se agregaron al envase de reacción clorhidrato de trietilamina (35.0 kg, 0.365 kmol; 0.72 eq.) y posteriormente una solución de cloruro de mesitilenosulfonilo (116.5 kg, 0.53 kmol; 1.06 eq.) en diclorometano (380 L, 507.6 kg). Esta adición se llevó a cabo lo suficientemente lento de modo que la temperatura interna se mantuvo debajo de -2°C. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de -5°C durante 30 minutos y se monitoreo la conversión mediante TLC. La solución se templó a una temperatura de 3°C, y se agregó agua (625 L) a la mezcla de reacción y se mantuvo la agitación durante entre 10 y 20 minutos. Después de un tiempo de asentamiento de entre 15 a 30 minutos, la capa del fondo (capa orgánica) se eliminó. Se desechó la capa superior (capa acuosa). La capa orgánica se transfirió de regreso al envase. Posteriormente el solvente se intercambió de diclorometano a isopropanol, lo cual se efectuó mediante la eliminación del solvente (aproximadamente 1000 L de diclorometano) a presión reducida (a una temperatura máxima de <35°C) y posteriormente reemplazándolo con isopropanol (1050 L). Posteriormente se continuó con la destilación hasta que el volumen restante fue de aproximadamente 590 L, después de lo cual se agregó agua (180 kg) al solvente restante durante 40 minutos a una temperatura de 20°C. La solución se sembró con entre 0.6 kg y 0.8 kg de 2,4,6-trimetilbencenosulfonato de 2-(fer-butiloxicarbonilamino)etilo cristalino. Posteriormente se agregó agua (110 kg) durante 25 minutos a una temperatura de 20°C, después de lo cual la cristalización tuvo lugar. La suspensión resultante se enfrió a una temperatura de entre 5°C y 10°C durante 60 minutos, se agitó a esta temperatura durante otros 60 minutos y posteriormente se filtró. El producto se lavó dos veces con isopropanohagua (1:1 v/v, 220 L) y posteriormente se secó a una temperatura máxima de 35°C bajo presión reducida durante 12 horas en un secador de vacío. Esto produjo el compuesto del título en un rendimiento de 93.8% (161.3 kg).

Preparación T í3-r7-(3-h¡droxiprop¡l)-9-oxa-3,7-diazabiciclor3.3.nnon-3-in-propiHcarbamato de fer-Butilo A [3-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)propil]carbamato de fer-butilo (0.300 g; 1.05 mmol; ver Preparación A anterior), 3-bromo-1-propanol (0.153 mg; 1.10 mmol) y carbonato de potasio (0.218 mg; 1.58 mmol) se le agregó acetonitrilo (10 mL). La mezcla resultante se calentó a una temperatura de 60°C y se agitó durante la noche. La mezcla se filtró posteriormente y el filtrado se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante filtración a través de gel de sílice (10 g, Isolute®, eluente: DCM (30 mL), acetonitrilo (30 mL), DCM/MeOH 80:20 (140 mL) y DCM/MeOH (NH3-satd) (40 mL), 10 mL/fracción, producto en fracciones 8-22), lo cual produjo 250 mg (69.2%) del compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 6.00 (1H, s, broad), 3.86 (2H, s), 3.75 (2H, m), 3.14-3.07 (4H, m) 2.91 (2H, m), 2.52-2.47 (4H, m), 2.39 (2H, m), 2.24 (2H, t), 1.73-1.64 (4H, m), 1.42 (9H, s) Ejemplos Eiemplo 1 í3-f7-r2-í4-c¡ano-2,6-difluorofenoxi)etil]-9-oxa-3.7-diazabiciclo-.3.3.pnon-3-il)propil)carbamato de fer-Butilo Se mezclaron sal de ácido clorhídrico de 3,5-Difluoro-4-[2-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etoxi]benzonitrilo (1.5 g, 3.92 mmol; Ver Preparación C anterior), (3- bromopropil)carbamato de fer-butilo (0.94 g, 3.93 mmol; ver Preparación l anterior) y K2CO3 (1.08 g, 7.85 mmol) en acetonitrilo (50 mL) y la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 60°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. Los sólidos se filtraron y se lavaron con acetonitrilo. Posteriormente el solvente se evaporó de los filtrados combinados. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía repetida dos veces sobre gel de sílice (sistema intermitente Horizon™ de Biotage™, columna:Flash 40 + M, 40 x 150 mm, utilizando metanol saturado con amonia en diclorometano como el eluente). El compuesto se purificó en forma adicional mediante HPLC de preparación en un sistema HPLC de preparación Waters® equipado con una columna Kromasil C8 10 µm, 250 mm x 21.2 mm, utilizando un sistema amortiguador MeCN/NH4OAc. Rendimiento: 0.42 g (22%) (M + 1)+ = 467.24 (micromasa LCT) 13C RMN (125 MHz, CDCI3): d 159.48, 157.55, 157.50, 155.56, 155.51, 141.02, 118.47, 118.41, 118.32, 118.26, 117.65, 107.40, 80.36, 72.63, 67.58, 57.97, 57.46, 56.92, 55.97, 36.96, 28.79, 26.05. Eiemplo 2 í2-(7-r2-í4-ciano-2-fluorofenoxi)et¡H-9-oxa-3,7-diazabiciclo-.3.3.pnon-3-il)etil)carbamato de fer-Butilo ALTERNATIVA A Una suspensión de sal de ácido clorhídrico de 3-flúoro-4-[2-(9-oxa-3, 7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etoxi]-benzo nitrilo (5 g, 0.0137 mol; ver Preparación D anterior), 2-bromoetilcarbamato de fer-butilo (3.98 g, 0.0178 mol; ver publicación WO 01/28992) y carbonato de potasio (7.57 g, 0.0548 mol) en acetonitrilo seco (100 mL), se agitó durante la noche a una temperatura de 60°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, utilizando metanol al 5% en diclorometano como el eluente, para proporcionar 4.6 g del compuesto del título en la forma de un aceite. ALTERNATIVA B Se mezcló [2-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbamato de fer-Butilo (2.46 g, 10.1 mmol; ver publicación WO 02/83690 y WO 2004/035592) y 4-(2-bromoetoxi)-3-fluorobenzonitrilo (2.75 g, 10.1 mmol; ver Preparación D(v) anterior) con K2CO3 (2.6 g, 19.1 mmol) en acetonitrilo seco (150 mL). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 60°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche (19 horas). Los sólidos se filtraron y el solvente se evaporó. Se agregó tolueno (60 mL) y una solución de ácido cítrico al 10% en agua (50 mL), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Las fases se separaron y la capa acuosa se hizo base agregando una solución NaOH 2M (50 mL). La capa acuosa se extractó posteriormente con acetato de etilo (75 mL) y la capa orgánica se separó, se secó con MgSO4 y posteriormente se evaporó para proporcionar 4.39 g del compuesto del título en la forma de un aceite el cual se solidificó posteriormente. 13C RMN (125 MHz, CD3OD): d 158.26, 154.12, 152.46, 152.38, 152.14, 131.11, 120.68, 120.51, 118.90, 116.34, 104.93, 79.99, 69.71, 69.84, 68.65, 58.70, 57.88, 57.79, 56.64, 37.94, 28.78. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 7.56-7.54 (2H, d), 7.31 (1H, m), 4.39 (2H, t), 3.87 (2H, s), 3.19 (2H, t), 3.03 (2H, d), 2.88 (2H, d), 2.8 (2H, t), 2.63 (2H, dd), 2.59 (2H, dd), 2.41 (2H, t), 1.45 (9H, s). Masa precisa: [C22H31N4O F + H]+ = 435.21 (dentro de 5 ppm de las composiciones elementales). ALTERNATIVA C Al éster fer-butílico de ácido [2-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabicicIo[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico, sal de ácido 2,4,6-trimetilbencenosulfónico (100 g; ver Preparación P anterior), se le agregó (300 mL) y agua (100 mL). A esto se le agregó paladio sobre carbono al 5% p/p (4 g) (aproximadamente 60% de pasta húmeda). Esto se calentó a una temperatura de 65°C y se hidrogenó en 3.5 bar. La mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura de 65°C durante aproximadamente dieciséis horas antes de enfriarse a una temperatura de 20°C; volumen total de captación de hidrógeno fue de 4 L. El catalizador se eliminó mediante filtración y el catalizador se lavó con isopropanol (50 mL). Los lavados del filtrado orgánico y catalizador de isopropanol combinados se concentraron in vacuo. Esto produjo un sólido cristalino color blanco, el cual se tomo en acetonitrilo (1.28 L). A esto se le agregó 4-(2-bromoetoxi)-3-fluorobenzonitrilo (43.5 g; ver Preparación D(v) anterior) y carbonato de potasio (250 g). La reacción se calentó a temperatura de reflujo (aproximadamente 80°C), y se mantuvo a esta temperatura durante cuatro horas. La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de aproximadamente 20°C. La mezcla de reacción se filtró, y la pasta del filtro se lavó con acetonitrilo (250 mL). Los lavados del filtrado orgánico de acetonitrilo combinados se concentraron in vacuo, y el residuo se tomo en tolueno (345 mL). Esto se calentó posteriormente a una temperatura de 30°C y se mantuvo a esta temperatura hasta el final del trabajo de extracción. A la solución de tolueno se le agregó una solución de hidróxido de sodio (12 g) disuelto en agua (110 mL). Las capas se separaron, y se desechó la fase inferior (acuosa). A la capa orgánica retenida se le agregó una solución de ácido cítrico (30 g) disuelta en agua (270 mL). Las capas se separaron, y se desechó la capa superior (orgánica). A la capa acuosa retenida se le agregó acetato de etilo (330 mL), y una solución de hidróxido de sodio (60 g) y cloruro de sodio (30 g) disuelto en agua (310 mL). Las capas se separaron, y se desechó la fase inferior (acuosa). A la capa orgánica retenida se le agregó una solución de cloruro de sodio (10 g) disuelta en agua (40 mL). Las capas se separaron, y la fase inferior (acuosa) se desechó. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio (10 g), se filtraron y se lavó el agente de secado con acetato de etilo (220 mL). El filtrado orgánico combinado y los lavados de acetato de etilo se concentraron in vacuo, para producir el compuesto del título en la forma de un aceite color amarillo claro que contiene partes cristalinas color blanco dentro del mismo (72.00 g, 93% rendimiento). La cristalización del compuesto del título se puede llevar a cabo, si es necesario, utilizando el siguiente método. Al (2-{7-[2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo (77 g) se le agregó diisopropiléter (385 mL) e isopropanol (77 mL). Esta mezcla se calentó a una temperatura de 65°C, y se mantuvo a esta temperatura durante quince minutos antes de enfriarse a una temperatura de 5°C durante noventa minutos. Se observó la cristalización a una temperatura de entre 15 y 10°C. La mezcla se mantuvo a una temperatura de 5°C durante dos horas antes de filtrarse y se lavó con diisopropiléter frío (80 mL, 5°C). El sólido húmedo se secó in vacuo, a una temperatura de 35°C, durante aproximadamente diecinueve horas, para producir el compuesto del título cristalizado en la forma de un sólido color crema (54.5 g, 71% rendimiento). 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.48-7.30 (m), 7.15-6.96 (m), 6.30-6.01 (m), 4.58-4.23 (m), 3.91-3.82 (m), 3.27-3.08 (m), 3.04-2.87 (m), 2.85-2.59 (m), 2.48-2.35 (m), 1.40 (s). ALTERNATIVA D Muestra 1 A éster-fer-butílico de ácido [2-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbám¡co, sal de ácido 2,4,6-trimetilbencenosulfónico (148 g; ver Preparación P anterior), se le agregó isopropanol (450 mL) y agua (150 mL). A esto se le agregó paladio sobre carbono al 5% p/p (7.5 g, aproximadamente 60% de pasta húmeda). La mezcla resultante se calentó a una temperatura de 65°C y se hidrogenó en 3.5 bar. La mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura de 65°C, durante aproximadamente catorce horas antes de enfriarse a una temperatura de 20°C; volumen total de captación de hidrógeno fue de 5.9 L. El catalizador se eliminó mediante filtración, y el catalizador se lavó con isopropanol (75 mL). Los lavados del filtrado orgánico y catalizador de isopropanol combinados se concentraron in vacuo y el residuo resultante (sólido cristalino color blanco) se tomo en acetonitrilo (1.9 L). A esto se le agregó tolueno-4-sulfonato 2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etilo (88.3 g; ver Preparación K anterior) y carbonato de potasio (91 g). La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo (aproximadamente 80°C), y se mantuvo a esta temperatura durante ocho horas, antes de enfriarse a temperatura ambiente (aproximadamente 20°C). La mezcla de reacción se filtró y la pasta de filtro se lavó con acetonitrilo (190 mL). Los lavados del filtrado y pasta de acetonitrilo combinados se concentraron in vacuo y el residuo resultante se tomo en tolueno (850 mL). A esto se le agregó una solución de hidróxido de sodio (26.6 g) disuelta en agua (240 mL). Las capas se separaron, y se desechó la capa inferior (acuosa). A la capa orgánica retenida se le agregó una solución de ácido cítrico (44.4 g) disuelta en agua (400 mL). Las capas se separaron, y se desechó la capa superior (capa orgánica). A la capa acuosa retenida se le agregó acetato de etilo (1.25 L) y una solución de hidróxido de sodio (89 g) y cloruro de sodio (44.4 g) disuelto en agua (460 mL). Las capas se separaron, y se desechó la capa inferior (acuosa). A la capa orgánica retenida se le agregó una solución de cloruro de sodio (15 g) disuelta en agua (60 mL). Las capas se separaron, y la capa inferior (acuosa) se desechó. La capa orgánica retenida se secó sobre sulfato de magnesio (75 g). El sulfato de magnesio se eliminó mediante filtración y el agente de secado se lavó con acetato de etilo (410 mL). Los lavados del filtrado orgánico y acetato de etilo combinados se concentraron in vacuo para producir un aceite color amarillo (97 g). Este aceite se tomo en diisopropiléter (485 mL) e ¡sopropanol (100 mL). Posteriormente esto se calentó a temperatura de reflujo (aproximadamente 68°C). A temperatura de reflujo todo el material se disolvió, y la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente (aproximadamente 20°C). La mezcla se enfrió en forma adicional a una temperatura de 5°C antes de filtrarse y lavarse con diisopropiléter frío (200 mL, 5°C). El sólido húmedo se secó in vacuo, a una temperatura de 35°C, para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color crema (60 g, 52.4%) rendimiento). Muestra 2 A éster fer-butílico de ácido [2-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico, sal de ácido 2,4,6-trimetilbencenosulfónico (173 g; ver Preparación P anterior), se le agregó isopropanol (530 mL) y agua (175 mL). Posteriormente se agregó paladio sobre carbono al 5% p/p (8.7 g de aproximadamente 60% de pasta húmeda). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 65°C y se hidrogenó en 3.5 bar. La mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura de 65°C, durante dos horas, y posteriormente se enfrió a una temperatura de 20°C; volumen total de captación de hidrógeno fue de 7.1 L. El catalizador se eliminó mediante filtración, y el catalizador se lavó con isopropanol (90 mL). Los lavados del filtrado orgánico y catalizador de isopropanol combinados se concentraron in vacuo, y el residuo (sólido cristalino color blanco) se tomo en acetonitrilo (2.2 L). A esto se le agregó tolueno-4-sulfonato 2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etilo (103.3 g; ver Preparación K anterior) y carbonato de potasio (106.5 g). Posteriormente esto se calentó a temperatura de reflujo (aproximadamente 80°C), durante aproximadamente media hora. La mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura de 80°C durante ocho horas, antes de enfriarse a temperatura ambiente (aproximadamente 20°C). La mezcla de reacción se filtró y la pasta del filtro se lavó con acetonitrilo (220 mL). Los lavados del filtrado y pasta de acetonitrilo combinados se concentraron in vacuo y el residuo resultante se tomo en tolueno (1 L). A esto se le agregó una solución de hidróxido de sodio (31.2 g) disuelta en agua (280 mL). Las capas se separaron, y la capa inferior (acuosa) se desechó. A la capa orgánica retenida se le agregó una solución de ácido cítrico (52 g) disuelta en agua (470 mL). Las capas se separaron, y capa superior (orgánica) se desechó. A la capa acuosa retenida se le agregó acetato de etilo (1.45 L) y una solución de hidróxido de sodio (104 g) y cloruro de sodio (52 g) disuelto en agua (540 mL). Las capas se separaron, y se desechó la capa inferior (acuosa). A la capa orgánica retenida se le agregó una solución de cloruro de sodio (17.3 g) disuelta en agua (70 mL). Las capas se separaron, y la capa inferior (acuosa) se desechó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio (87 g), se filtró y el agente de secado se lavó con acetato de etilo (480 mL). Los lavados del filtrado orgánico y pasta de acetato de etilo combinados se concentraron in vacuo para producir un aceite color amarillo (1 13 g). A este aceite se le agregó diisopropiléter (600 mL) e isopropanol (1 00 mL), esta mezcla se calentó a temperatura de reflujo (aproximadamente 68° C). A temperatura de reflujo, todo el material se disolvió, y la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente (aproximadamente 20°C). La mezcla de reacción se enfrió en forma adicional a una temperatura de 5° C, y la mezcla de reacción se filtró. El sólido se lavó con diisopropiléter frío (240 mL, 5°C). El sólido húmedo se secó en u n horno de vacío , a una temperatura de 35° C, para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color crema (79 g , 59% rendimiento). Muestra 3 Los filtrados finales y los lavados de los dos procedimientos anteriores, se combinaron y concentraron in vacuo para proporcionar 80 g adicionales del compuesto del título crudo . A esta mezcla cruda se le ag regó diisopropiléter (530 mL) e isopropanol (70 mL), lo cual prod ujo una mezcla q ue posteriormente se calentó a una temperatura de 65°C. A una temperatu ra de 65°C, todo el material se disolvió y la mezcla se enfrió a tem peratu ra ambiente (aproximadamente 20°C). La mezcla se enfrió posteriormente a una temperatura de 5°C antes de q ue se filtrara y el sólido se lavó con diisopropi léter (70 m L, 5°C). El sólido húmedo se secó in vacuo, a una tem peratura de 35 ° C , para proporcionar el compuesto del título pu rificado en la forma de un sólido incoloro (25 g, 31 .3% rendimiento). Las muestras del compuesto del título que resultan de los tres procedimientos anteriores (por ejemplo, Muestras 1 a 3: 60 g, 79 g y 25 g, respectivamente) fueron combinadas. A la mezcla combinada se le agregó diisopropiléter (820 mL) e isopropanol (82 mL). La mezcla se calentó a una temperatura de 65°C, temperatura en la cual se formó una solución. La mezcla de reacción se enfrió durante tres horas a temperatura ambiente (aproximadamente 20°C). Se observó cristalización a una temperatura de entre 45 y 40°C. La mezcla se enfrió en forma adicional a una temperatura de 5°C durante veinte minutos y se mantuvo a una temperatura de 5°C durante otros veinte minutos más. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con diisopropiléter frío (165 mL, 5°C). El sólido húmedo se secó in vacuo, a una temperatura de 35°C, para proporcionar el compuesto del título re-cristalizado en la forma de un sólido color crema (149.3 g, 91% rendimiento). 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d H 7.49-7.29 (m, 2H), 7.16-6.94 (m, 1H), 6.31-6.02 (m, 1H), 4.57-4.21 (m, 2H), 3.93-3.82 (m, 2H), 3.28-3.07 (m, 2H), 3.05-2.87 (m, 2H), 2.85-2.62 (m, 8H), 2.49-2.37 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). ALTERNATIVA E Al éster fer-butílico de ácido [2-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico, sal de ácido 2,4,6-trimetilbencenosulfónico (60 g; ver Preparación P anterior), se le agregó una solución de isopropanol (92 mL) y agua (30 mL). A esto se le agregó paladio sobre carbono al 5% p/p (2.4 g de 61% de pasta húmeda). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 65°C y se hidrogenó en 2.5 bar. La mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura de 65°C durante veinte minutos, posteriormente se enfrió a una temperatura de 20°C; el volumen total de la captación de hidrógeno fue de 2.2 L. El catalizador se eliminó mediante filtración y el catalizador se lavó con isopropanol (31 mL). Los lavados del filtrado orgánico y el catalizador de ísopropanol se combinaron. A esto se le agregó tolueno -4 -sul fonato 2-(4-ciano-ciano-2-fluorofenoxi)etiIo (35.1 g; ver Preparación K anterior), y una solución de carbonato de sodio (6.3 g) disuelto en agua (186 mL). La reacción se calentó a una temperatura de 75°C, en aproximadamente una temperatura de 1°C por minuto. La mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura de 75°C durante doce horas, posteriormente se enfrió a una temperatura de 20°C, en aproximadamente una temperatura de 1°C por minuto. La mezcla de reacción se redujo en volumen mediante destilación de presión reducida (en menos de 50°C), y aproximadamente 150 mL de solvente fue eliminado. A la mezcla de reacción restante se le agregó tolueno (175 mL) y la temperatura de reacción se ajustó a 30CC y se mantuvo a esta temperatura hasta el final del trabajo de extracción. A la solución de tolueno se le agregó una solución de hidróxido de sodio (10.8 g) disuelto en agua (98 mL). Las capas se separaron, y se desechó la capa inferior (acuosa). A la capa orgánica retenida se le agregó una solución de ácido cítrico (18.0 g) disuelta en agua (162 mL). Las capas se separaron, y se desechó la capa superior (orgánica). A la capa acuosa retenida se le agregó 4-metilpentan-2-ol (210 mL), y una solución de hidróxido de sodio (36 g) y cloruro de sodio (18 g) disuelto en agua (186 mL). Las capas se separaron y se desechó la capa inferior (acuosa). A la capa orgánica retenida se le agregó una solución de cloruro de sodio (6 g) disuelta en agua (24 mL). Las capas se separaron y se desechó la capa inferior (acuosa). La mezcla resultante se redujo en volumen mediante destilación de presión reducida (a una temperatura menor a 70°C, dando como resultado la eliminación de aproximadamente 55 mL de solvente). Esto posteriormente se filtró a un envase vacío y se lavó con 4-metil-pentan-2-ol (30 mL). La mezcla se redujo en volumen mediante destilación de presión reducida (a una temperatura menor a 70°C), y se eliminaron aproximadamente 155 mL de solvente. Al residuo se le agregó diisopropiléter (560 mL), manteniendo al mismo tiempo la temperatura arriba de 55°C. La mezcla se enfrió a una temperatura de 20°C, en aproximadamente una temperatura de 0.25°C por minuto, posteriormente se mantuvo a 20°C, durante aproximadamente dieciséis horas. La mezcla se enfrió a una temperatura de 5°C, en aproximadamente una temperatura de 0.25°C por minuto, y se mantuvo en 5°C durante aproximadamente una hora. La mezcla se filtró y el producto se lavó con diisopropiléter frío (125 mL, 5°C). El sólido húmedo se secó in vacuo, a una temperatura de 35°C, durante aproximadamente veintidós horas, para producir el compuesto del título en la forma de un sólido cristalino, color blanco (29 g, 63% rendimiento). Se puede llevar a cabo si es necesario la recristalización del compuesto del título utilizando el método que se encuentra a continuación. Se agregó (2-{7-[2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etiI]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo (164 g), diisopropiléter (820 mL) e isopropanol (82 mL). Posteriormente la mezcla se calentó a una temperatura de 65°C, punto en el cual se formó una solución. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente (aproximadamente 20°C). La cristalización se observó a una temperatura de entre 45 y 40°C. La mezcla se enfrió en forma adicional a una temperatura de 5°C antes de que se filtrara y el sólido se lavó con diisopropiléter frío (165 mL, 5°C). El sólido húmedo se secó in vacuo, a una temperatura de 35°C, durante aproximadamente dieciocho horas, para proporcionar el compuesto del título re-cristalizado (149.3 g; 91%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7.53 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.17 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 2H), 2.39 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H). ALTERNATIVA F A éster fer-butílico de ácido [2-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico, sal de ácido 2,4,6-trimetilbencenosulfónico (60 g; ver Preparación P anterior), se le agregó una solución de isopropanol (90 mL) y agua (30 mL). A esto se le agregó paladio sobre carbono al 5% p/p (2.4 g de 61% de pasta húmeda). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 65°C y se hidrogenó en 2.5 bar. La mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura de 65°C durante aproximadamente cuarenta y cinco minutos y posteriormente se enfrió a una temperatura de 20°C; el volumen total de la captación de hidrógeno fue de 2.2 L. El catalizador se eliminó mediante filtración y el catalizador se lavó con isopropanol (31 mL). A los lavados del filtrado orgánico y el catalizador de isopropanol combinados se les agregó tolueno-4-sulfonato de 2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etilo (35.1 g; ver Preparación K anterior) y una solución de carbonato de sodio (63 g) disuelto en agua (186 mL). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 75°C, en aproximadamente una temperatura de 1°C por minuto, posteriormente se mantuvo a esta temperatura durante doce horas, antes de enfriarse a una temperatura de 20°C (en aproximadamente una temperatura de 1°C por minuto). La mezcla de reacción se redujo en volumen mediante destilación de presión reducida (a una temperatura menor a 50°C), y se eliminaron aproximadamente 140 mL de solvente. A la mezcla restante se le agregó tolueno (172 mL), y la temperatura de reacción se ajustó a una temperatura de 30°C y se mantuvo a esta temperatura hasta el final del trabajo de extracción. A la solución de tolueno se le agregó una solución de hidróxido de sodio (10.8 g) disuelta en agua (97 mL). Las capas se separaron y se desechó la capa inferior (acuosa). Esta extracción con hidróxido de sodio acuoso se repitió una vez más, habiéndose desechado nuevamente la capa inferior (acuosa). A la capa orgánica retenida se le agregó una solución de ácido cítrico (18 g) disuelta en agua (162 mL). Las capas se separaron, y se desechó la capa superior (orgánica). A la capa acuosa retenida se le agregó acetato de etilo (210 mL) y una solución de hidróxido de sodio (36 g) cloruro de sodio (18 g) disuelto en agua (186 mL). Las capas se separaron y se desechó la capa acuosa inferior. A la capa orgánica retenida se le agregó una solución de cloruro de sodio (6 g) disuelta en agua (24 mL). Las capas se separaron y se desechó la capa acuosa inferior. La capa orgánica retenida se secó sobre sulfato de magnesio (30 g). Los sólidos inorgánicos se eliminaron mediante filtración y se lavaron con acetato de etilo (30 mL). El filtrado y los lavados combinados se concentraron in vacuo, a una temperatura menor a 50°C, para proporcionar un aceite incoloro (40 g). A este aceite se le agregó (175 mL) e isopropanol (35 mL). Esta mezcla se calentó a una temperatura de 65°C, en aproximadamente una temperatura de 1°C por minuto. Posteriormente la temperatura se mantuvo en 65°C durante quince minutos. Posteriormente la mezcla se enfrió a una temperatura de 20°C (en aproximadamente una temperatura de 0.25°C por minuto), se mantuvo a una temperatura de 20°C durante aproximadamente dieciséis horas, posteriormente se enfrió a una temperatura de 5°C (en aproximadamente una temperatura de 0.25°C por minuto), antes de mantenerse a esta temperatura final durante aproximadamente una hora. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con diisopropiléter frío (36 mL, 5°C). El sólido húmedo se secó in vacuo, a una temperatura de 35°C, para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (28.2 g, 61% rendimiento). ALTERNATIVA G A éster fer-butílico de ácido [2-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico, sal de ácido 2,4,6-trimetilbencenosulfónico (300 g; ver Preparación P anterior), se le agregó isopropanol (460 mL) y agua (150 mL). A la mezcla resultante se le agregó paladio sobre carbono al 5% p/p (12 g de aproximadamente 60% de pasta húmeda). La mezcla se calentó posteriormente a una temperatura de 65°C y se hidrogenó en 2.5 bar. La mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura de 65°C durante aproximadamente veinte minutos antes de enfriarse a una temperatura de 20°C; el volumen total de la captación de hidrógeno fue de 11.4 L. El catalizador se eliminó mediante filtración y se lavó con isopropanol (150 mL). Los lavados del filtrado orgánico y el catalizador de isopropanol se combinaron. A esto se le agregó tolueno-4-sulfonato de 2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etilo (175.5 g; ver Preparación K anterior) y una solución de carbonato de sodio (315 g) disuelto en agua (930 mL). La mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura de 75°C, temperatura en la cual se mantuvo durante doce horas antes de enfriarse a una temperatura de 20°C. La mezcla de reacción se redujo en volumen mediante destilación de presión reducida (a una temperatura menor a 50°C), y se eliminaron aproximadamente 650 mL de solvente. A la mezcla de reacción restante se le agregó tolueno (860 mL) y la temperatura de reacción se ajustó a una temperatura de 30°C y se mantuvo a esta temperatura hasta el final del trabajo de extracción. A la solución de tolueno se le agregó una solución de hidróxido de sodio (54 g) disuelta en agua (485 mL). Las capas se separaron y se desechó la capa inferior (acuosa). A la solución retenida (orgánica) se le agregó una solución de hidróxido de sodio (54 g) disuelta en agua (485 mL). Las capas se separaron y se desechó la capa inferior (acuosa). A la capa retenida (orgánica) se le agregó una solución de ácido cítrico (90 g) disuelta en agua (810 mL). Las capas se separaron y se desechó la capa superior (orgánica). A la capa retenida (acuosa) se le agregó acetato de etilo (1 .05 L) , y una solución de hidróxido de sodio ( 1 80 g) y cloruro de sodio (90 g) disuelta en agua (930 mL). Las capas se separaron y se desechó la capa inferior (acuosa). A la capa retenida (orgánica) se le agregó una solución de cloruro de sodio (30 g) disuelta en agua (120 mL). Las capas se separaron y se desechó la capa inferior (acuosa). La capa retenida (orgánica) se secó sobre sulfato de magnesio (1 50 g). Los sólidos inorgánicos se eliminaron mediante filtración , y se lavaron con acetato de etilo (1 50 mL). El filtrado y los lavados combinados se concentraron in vacuo, a una temperatura menor a 50°C , para proporcionar el compuesto del título crudo en la forma de un sólido color amarillo (201 g). El procedimiento anterior se repitió tres veces más (comenzando una vez con 300 g de éster fer-butíl ico de ácido [2-(7-ben cil-9-oxa-3 , 7-diazabiciclo[3.3.1 ] non-3-il)etil]carbámico, 2 ,4, 6-tri metilben cenosulfonato y dos veces con 450 g de este material ) para proporcionar lotes de 200, 304 y 300 g del compuesto del título crudo. Los cuatro lotes del com puesto del título crudo mencionados anteriormente (0.2 kg , 0.2 kg , 0.3 kg y 0.3 kg) fueron combinados. Se agregaron (5 L) e isopropanol ( 1 L) al material combi nado . La mezcla resultante se calentó a una temperatu ra de 65°C, temperatura en la cual se formó una sol ución . La mezcla de reacción se enfrió en aproximadamente seis horas a temperatu ra am biente (aproximadamente 20°C). Se observó la cristalización en aproximadamente 37°C. Por conveniencia, la mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura de 20°C durante aproximadamente dieciséis horas. La mezcla de reacción se enfrió en forma adicional a una temperatura de 5°C durante quince minutos y se mantuvo a una temperatura de 5°C durante cinco minutos. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con diisopropiléter frío (1 L, 5°C). El sólido húmedo se secó in vacuo, a una temperatura de 35°C, para proporcionar el compuesto del título purificado en la forma de un sólido color crema (741 g, 74% rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7.53 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.88-3.82 (m, 2H), 3.17 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.39 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H). ALTERNATIVA H Al éster fer-butílico de ácido [2-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico, 2,4,6-trimetilbencenosulfónico (30 g; ver Preparación P anterior), se le agregó una solución de ¡sopropanol (46 mL) y agua (15 mL). A esto se le agregó paladio sobre carbono al 5% p/p (1.2 g de 61%o de pasta húmeda). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 65°C y se hidrogenó en 2.5 bar. La mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura de 65°C durante veinte minutos, y posteriormente se enfrió a una temperatura de 20°C; el volumen total de la captación de hidrógeno fue de 1.1 L. El catalizador se eliminó mediante filtración y posteriormente se lavó con isopropanol (15 mL). Los lavados del filtrado orgánico y el catalizador de isopropanol se combinaron. A esto se le agregó tolueno-4-sulfonato de 2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etilo (17.55 g; ver Preparación K anterior), y una solución de carbonato de sodio (5.94 g) disuelta en agua (93 mL). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 75°C, en aproximadamente una temperatura de 1°C por minuto. La mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura de 75°C durante doce horas, posteriormente se enfrió a una temperatura de 20°C, en aproximadamente una temperatura de 1°C por minuto. La mezcla de reacción se redujo en volumen mediante destilación de presión reducida (en una temperatura menor a 50°C), y aproximadamente se eliminaron 60 mL de solvente. A la mezcla de reacción restante se le agregó tolueno (75 mL) y la temperatura de reacción se ajustó a una temperatura de 30°C y se mantuvo a esta temperatura hasta el final del trabajo de extracción. A la solución de tolueno se le agregó una solución de hidróxido de sodio (3.6 g) disuelta en agua (32 mL). Las capas se separaron y se desechó la capa inferior (acuosa). A la capa orgánica retenida se le agregó una solución de ácido cítrico (9 g) disuelta en agua (81 mL). Las capas se separaron y se desechó la capa superior (orgánica). A la capa acuosa retenida se le agregó 4-metil-pentan-2-ol (104 mL), y una solución de hidróxido de sodio (18 g) y cloruro de sodio (9 g) disuelta en agua (93 mL). Las capas se separaron y se desechó la capa inferior (acuosa). A la capa orgánica retenida se le agregó una solución de cloruro de sodio (3 g) disuelta en agua (12 mL). Las capas se separaron y se desechó la capa inferior (acuosa). La mezcla resultante se redujo en volumen mediante destilación de presión reducida (a una temperatura menor a 70°C, dando como resultado la eliminación de aproximadamente 15 mL del solvente). Posteriormente esto se filtró a un envase limpio y se lavó con 4-metilpentan-2-ol (15 mL). La mezcla se redujo a un volumen mediante destilación de presión reducida (a una temperatura menor a 70°C), y aproximadamente se eliminaron 90 mL de solvente. Al residuo se le agregó diisopropiléter (280 mL), manteniendo la temperatura al mismo tiempo arriba de 40°C. La mezcla se volvió a calentar a una temperatura de 55°C antes de enfriarse a una temperatura de 20°C (a una temperatura de aproximadamente 0.25°C por minuto), temperatura que se mantuvo durante aproximadamente catorce horas. Posteriormente la mezcla se enfrió a una temperatura de 5°C, en aproximadamente 0.25°C por minuto, y se mantuvo a una temperatura de 5°C durante aproximadamente dos horas. La mezcla se filtró y la pasta del filtró se lavó con diisopropiléter frío (62 mL, 5°C). El sólido húmedo se secó in vacuo (a una temperatura de 35°C durante aproximadamente veintidós horas) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido cristalino, color blanco (17.8 g, 77% rendimiento). ALTERNATIVA I Al éster fer-butílico de ácido [2-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etiI]carbámico, sal de ácido 2,4,6-trimetilbencenosulfónico (101 g; ver Preparación P anterior), se le agregó una solución de isopropanol (152 mL) y agua (50 mL). A esto se le agregó paladio sobre carbono al 5% p/p (4 g de 61% de pasta húmeda). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 65°C y se hidrogenó en 2.5 bar. La mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura de 65°C durante aproximadamente una hora, y posteriormente se enfrió a una temperatura de 20°C, el volumen total de la captación de hidrógeno fue de 3.8 L. El catalizador se eliminó mediante filtración y se lavó con isopropanol (50 mL). Los lavados del filtrado orgánico y el catalizador de isopropanol se combinaron. A esto se le agregó tolueno-4-sulfonato de 2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etilo (58.95 g; ver Preparación K anterior), y una solución de carbonato de sodio (20.01 g) disuelta en agua (310 mL). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 75°C. La mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura de 75°C durante doce horas posteriormente se enfrió a una temperatura de 20°C. La mezcla de reacción se redujo en volumen mediante destilación de presión reducida (en menos del 45°C), y aproximadamente se eliminaron 210 mL del solvente. A la mezcla de reacción restante se le agregó tolueno (290 mL) y la temperatura de reacción se ajustó a una temperatura de 30°C y se mantuvo a esta temperatura hasta el final del trabajo de extracción. A la solución de tolueno se le agregó una solución de hidróxido de sodio (18.01 g) disuelta en agua (162 mL). Las capas se separaron y se desechó la capa inferior (acuosa). A la capa orgánica retenida se le agregó una solución de hidróxido de sodio (18.18 g) disuelta en agua (162 mL). Las capas se separaron y se desechó la capa inferior (acuosa). A la capa orgánica retenida se le agregó una solución de ácido cítrico (30.15 g) disuelta en agua (270 mL). Las capas se separaron y se desechó la capa superior (orgánica). A la capa acuosa retenida se le agregó 4-metilpentan-2-ol (350 mL), y una solución de hidróxido de sodio (60.32 g) y cloruro de sodio (30.27 g) disuelta en agua (310 mL). Las capas se separaron y se desechó la capa inferior (acuosa). A la capa orgánica retenida se le agregó una solución de cloruro de sodio (10.07 g) disuelta en agua (40 L). Las capas se separaron y se desechó la capa inferior (acuosa). La mezcla resultante se redujo en volumen mediante destilación a presión reducida (a una temperatura menor a 60°C, dando como resultado la eliminación de aproximadamente 180 mL del solvente), se filtró a un envase limpio y posteriormente se lavó con 4-metiI-pentan-2-ol (50 mL). La mezcla se redujo en volumen mediante destilación de presión reducida (a una temperatura menor a 60°C), y se eliminaron aproximadamente 124 mL de solvente. Al residuo se le agregó diisopropiléter (935 mL), manteniendo la temperatura arriba de 55°C. La mezcla se enfrió a una temperatura de 20°C y posteriormente a 5°C, temperatura que se mantuvo durante aproximadamente una hora. La mezcla se filtró y el producto se lavó con diisopropiléter frío (200 mL, 5°C). El sólido húmedo se secó in vacuo, a una temperatura de 35°C, durante aproximadamente veinticinco horas, para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido cristalino, color blanco (51.4 g, 66% rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7.50 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 3.5 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.66-2.50 (m, 4H), 2.37 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H). La cristalización del compuesto del título se puede llevar a cabo, si es necesario, utilizando cualesquiera de los siguientes métodos. Método 1 A (2-{7-[2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo (25 g) se le agregó éter diisopropílico (125.00 mL) e isopropanol (12.50 mL), a una temperatura de 20°C, 450 RPM. Esta mezcla se calentó a una temperatura de 65°C durante una hora y treinta minutos, y se mantuvo a esta temperatura durante quince minutos antes de enfriarse a una temperatura de 20°C durante noventa minutos. La mezcla se mantuvo a una temperatura de 20°C durante treinta minutos. La mezcla se sembró, esto originó la cristalización inmediata. La mezcla se calentó a una temperatura de 40°C durante cuarenta minutos. La mezcla se enfrió a una temperatura de 20°C durante una hora y cuarenta minutos. La mezcla se calentó a una temperatura de 40°C durante cuarenta minutos. La mezcla se enfrió a una temperatura de 20°C durante una hora y cuarenta minutos. La mezcla se calentó a una temperatura de 40°C durante cuarenta minutos. La mezcla se enfrió a una temperatura de 20°C durante una hora y cuarenta minutos, la mezcla se mantuvo a una temperatura de 20°C, durante aproximadamente 10 horas, la mezcla se enfrió a una temperatura de 5°C durante treinta minutos. La mezcla se mantuvo a una temperatura de 5°C durante cinco minutos antes de filtrarse y lavarse con éter diisopropílico frío (50 mL, 5°C). El sólido húmedo se secó in vacuo a una temperatura de 35°C, durante aproximadamente veinticuatro horas para proporcionar el compuesto del título cristalizado en la forma de un sólido cristalino color blanco (21 g, 84%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 7.64-7.46 (m, 2H), 7.40-7.25 (m, 1H), 4.49-4.35 (m, 2H), 3.95-3.84 (m, 2H), 3.27-3.14 (m, 2H), 3.04 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 2.96-2.76 (m, 4H), 2.74-2.53 (m, 4H), 2.50-2.37 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).

Los sistemas de solvente alternativos para la cristalización del compuesto del título incluyen IPE/MIBC (en proporciones de 100:5 a 100:15). Método 2 Al (2-{7-[2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo (50 g) se le agregó 385 mL de éter diisopropílico mezclado previamente (500 mL) e isopropanol (50 mL), a una temperatura de 20°C, 300 RPM. Esta mezcla se calentó a una temperatura de 65°C en 0.3°C/min, y se mantuvo a esta temperatura durante 30 minutos antes de enfriarse a una temperatura de 39°C en 0.3°C/min. La mezcla se sembró (0.5 g sólido) y se mantuvo a una temperatura de 39°C ya sea durante 2 horas o treinta minutos. La mezcla se enfrió a una temperatura de 5°C en 0.3°C/min. La mezcla se mantuvo en 5°C, durante aproximadamente 14 horas, por conveniencia, antes de filtrarse y lavarse con éter diisopropílico (50 mL). (Si se desea se puede omitir el lavado con éter diisopropílico). El sólido húmedo se secó in vacuo a una temperatura de 40°C, durante aproximadamente veinticuatro horas para proporcionar el compuesto del título cristalizado en la forma de un sólido cristalino color blanco. Rendimiento: 41 g (de un procedimiento utilizando el mantener 2 horas a una temperatura de 39°C y un lavado de éter diisopropílico), 82%; o 38 g (de un procedimiento que utiliza mantener a 30 minutos a una temperatura de 39°C y omitir un lavado con éter diisopropílico), 76%. Eiemplo 3 ,3-(7-,2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etip-9-oxa-3,7-diazabiciclo-r3.3.11non-3-il>propil)carbamato de fer-Butilo ALTERNATIVA A Se agitó a una temperatura de 60°C durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno una suspensión de sal de ácido clorhídrico de 3-flúoro-4-[2-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etoxi]-benzonitr¡Io (5 g, 0.0137 mol; ver Preparación D anterior), (3-bromopropil)carbamato de fer-butilo (4.24 g, 0.0178 mol; ver Preparación I anterior) y carbonato de potasio (7.57 g, 0.0548 mol) en acetonitrilo seco (100 mL). La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el solvente se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, utilizando metanol al 5% en diclorometano como el eluente, para proporcionar 5.8 g del compuesto del título en la forma de un aceite color amarillo. ALTERNATIVA B [3-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)propil]carbamato de ter-Butilo (0.28 g, 0.98 mmol; ver Preparación A anterior), 4-(2-bromoetoxi)-3-fluorobenzonitrilo (0.3 g, 1.12 mmol; ver Preparación D(v) anterior) y K2CO3 (0.25 g, 1.8 mmol) se mezclaron en acetonitrilo (10 mL) y se agitaron a una temperatura de 60°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el solvente se eliminó del filtrado bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, utilizando metanol al 4% en diclorometano como el eluente, para producir 0.35 g del compuesto del título en la forma de un sólido color amarillo pálido. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 7.31-7.22 (2H, dd), 7.00 (1H, m), 6.75 (1H, s), 4.26 (2H, t), 3.89 (2H, s), 3.2-2.2 (14H, m), 1.6 (2H, bs), 1.32 (9H, s). Masa precisa: [C23H33N4O4F + H]+ = 449.25 (en 5 ppm de las composiciones elementales) Eiemplo 4 (3-{7-[3-,4-ciano-2-fluorofenoxi)prop¡l1-9-oxa-3.7-diazabiciclo-[3.3.11non-3-il propil)carbamato de fer-Butilo Se agitó a una temperatura de 60°C durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno una suspensión de 3-flúoro-4-[3-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)propoxi]-benzonitrilo (2.4 g, 7 mmol; ver Preparación E anterior), (3-bromopropil)-carbamato de fer-butilo (1.84 g, 7.7 mmol; ver Preparación I anterior) y K2CO3 seco (2.9 g, 21 mmol) en acetonitrilo seco (24 mL). La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, utilizando metanol del 7 al 8% en DCM como el eluente, para producir 1.45 g del compuesto del título en la forma de un líquido gomoso, incoloro. Masa precisa: [C2 H35N4O F + H]+ = 463.27 (en 5 ppm de las composiciones elementales) Eiemplo 5 (3-{7-r3-(4-cianofenoxi)prop¡ll-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1lnon-3-¡l)propil)carbamato de fer-Butilo ALTERNATIVA A Se elaboró el compuesto del título en analogía con el Ejemplo 8 que se encuentra más adelante, utilizando 4-[3-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)propoxi]benzonitrilo en lugar de 4-[2-(9-oxa-3, 7-d i azabi cid o [3.3.1]non-3-i l ) etoxi] benzonitrilo (ver publicación WO 01/28992). ALTERNATIVA B Sal de ácido clorhídrico de 4-[3-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)propoxi]benzonitrilo (5.4 g, 15.0 mmol; ver publicación WO 01/28992), (3-bromopropil)-carbamato de fer-butilo (3.57 g, 15 mmol; ver Preparación I anterior) y K2CO3 (8.29 g, 60.0 mmol) se mezclaron en acetonitrilo (200 mL) y agua (5 mL). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2.5 horas. Los sólidos se filtraron y los solventes se evaporaron. El producto crudo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua, se secó con MgSO4 y se evaporó, proporcionando 6.4 g de un aceite color rojo. El aceite se dividió en dos fracciones y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Horizon™, sistema intermitente de Biotage™, columna: Flash 40 + M, 40 x 150 mm. utilizando metanol saturado con amonia en diclorometano como el eluente) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite. Rendimiento: 3.65 g. 13C RMN (125 MHz, CDCI3): d 162.25, 158.29, 133.93, 119.17, 114.99, 103.77, 78.8, 68.59, 66.99, 59.51, 56.61, 56.34, 55.80, 41.25, 28.82, 26.52, 25.8. ALTERNATIVA C A [3-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-iI)propil]-carbamato de fer-Butilo (94.07 g, 250.51 mmol; ver Ejemplo 11 que se encuentra más adelante) se le agregó una suspensión mezclada previamente que comprende paladio sobre carbono al 5% (9.43 g, 5% reí. peso, hasta 60% de pasta humedecida con agua), etanol (500 mL), agua (10 L) y ácido cítrico (14.46 g, 75.26 mmol). La mezcla resultante se hidrogenó en 4 bar y a temperatura ambiente durante 18 horas. El TLC (1:1 diclorometano: Solvente X, tinción con permanganato de potasio, X = 80:18:2 cloroformo: metano: amonia acuosa al 35%>) mostró que la reacción estaba completa. El catalizador se eliminó mediante filtración y se lavó con etanol (100 mL). Al lavado del filtrado y el catalizador resultante se agregó a bromuro de 3-(4-cianofenoxi)propilo (60.18 g, 250.65 mmol; ver, por ejemplo, la publicación WO 01/28992) y carbonato de sodio acuoso 1 M (115 mL). Esto proporcionó una mezcla que se calentó posteriormente a temperatura de reflujo durante 4 horas. Se agregó bromuro de 3-(4-ciano-fenoxi)propilo (12.04 g, 50.15 mmol) adicional, y la mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas adicionales. El TLC (1:1 diclorometano: X) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para proporcionar un aceite color amarillo. El residuo se dividió entre tolueno (400 mL) y ácido cítrico al 10% p/p (600 mL) y la mezcla bifásica resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se agregó ácido cítrico al 10% p/p adicional (500 mL) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó una tercera parte de ácido cítrico al 10%> p/p (500 mL). Después de agitarse juntos a temperatura ambiente durante 10 minutos adicionales, las fases se separaron. Se agregaron tolueno (750 mL) e hidróxido de sodio 5 M a la fase acuosa retenida. Después de agitarse juntos a temperatura ambiente durante 15 minutos, las fases se volvieron a separar. Se agregó hidróxido de sodio 5 M adicional (100 mL), y la agitación a temperatura ambiente tomo 10 minutos. Las fases se separaron una vez más y se retuvo la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del sub-título en la forma de un aceite color amarillo pálido (95.50 g, 214.81 mmol), 86%). Se eliminó el tolueno residual del producto mediante disolución dos veces en acetato de etilo (600 mL) y posteriormente concentración in vacuo (esto redujo el nivel de tolueno residual a 0.32 peso %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 7.74 (dd, J = 6.9, 1.9 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.01 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 2.96 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.22 (m, 4H), 1.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H). Después de dejarse asentar a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 semanas (punto en el cual el producto aceitoso se había cristalizado parcialmente), el compuesto del título se obtuvo en forma cristalina utilizando el siguiente procedimiento. Se secó la mezcla de aceite/cristal bajo presión reducida (a temperatura ambiente) durante aproximadamente 2 horas. En este punto, los cristales comenzaron a crecer al fondo de la mezcla del producto, y se formó una masa sólida cubierta con aceite. El material sólido se trituró con una espátula y la mezcla de aceite sólido se secó posteriormente bajo presión reducida a temperatura ambiente durante la noche, después de lo cual se cristalizó toda la mezcla del producto. El material cristalino se molió para reducir el tamaño de partículas y posteriormente se secó en forma adicional bajo presión reducida (a temperatura ambiente) durante aproximadamente 2.5 días (un fin de semana). Esto proporcionó 87.1 g del compuesto del título en forma cristalina (un polvo blanco que tiene un punto de fusión de 55°C). Análisis (mediante 13C RMN y HPLC y comparación con una muestra sintetizada en forma deliberada de 4-(3-hidroxipropoxQ-benzonitrilo), indicó que este material contenía -1%) de impureza (4-(3-hidroxipropoxi)benzonitrilo). Eiemplo 6 (2-{7-[2-(4-c¡anofenoxi)et¡n-9-oxa-3.7-diazab¡ciclo[3.3.nnon-3-¡Hetipmetilcarbamato de fer-Butilo Se agregó cloruro de oxalilo (0.544 g, 0.4 mmol) a una temperatura de -78°C a una solución de DMSO (0.7 g, 0.9 mmol) en diclorometano seco (10 mL). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos antes de (2-hidroxietil)metilcarbamato de fer-butilo (0.5 g, 0.3 mmol); preparado mediante la reacción de 2-metilaminoetanol con dicarbonato de ter-butilo bajo condiciones estándar, utilizando DCM como solvente), se disolvió en diclorometano seco, se agregó en forma de gotas a una temperatura de -78°C. La agitación se continuó durante 3 horas a la misma temperatura, antes de que se agregara trietilamina (a una temperatura de -78°C) y la mezcla de reacción se templó a una temperatura de -30°C. La reacción se extinguió con una solución de ácido cítrico y se extractó con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente produjo (0.35 g) de aldehido crudo ((2-oxoetil)metilcarbamato de fer-butilo).

Posteriormente el aldehido crudo se tomo en DCM (10 mL). Se agregó 4-[2-(9-Oxa-3,7-diazabicicIo[3.3.1 Jnon-3-¡I)etoxi]benzonitrilo (0.221 g, 0.8 mmol; ver publicación WO 01/28992), seguido de ácido acético (0.182 g, 0.3 mmol). Después de agitar durante 1 hora, se agregó NaBH3CN (0.188 g, 0.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se extinguió con agua y se extractó con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente bajo presión reducida, seguido de purificación mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando 2.5% de metanol en diclorometano como el eluente, produjo 80 mg del compuesto del título en la forma de un líquido gomoso color amarillo pálido. H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.58 (2H, dd), 7.00 (2H, dd), 4.33 (2H, t), 4.20 (2H, bs), 3.79 (2H, b), 3.58 (2H, m), 3.35 (2H, d), 3.23 (2H, d), 3.1 (6H, m), 2.92 (3H, s), 1.41 (9H, s). Eiemplo 7 ,2-{7-[3-(4-cianofenoxi)etiH-2-fluoroprop¡p-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.11non-3-iHet¡l)carbamato de fer-Butilo A una solución de DAST (0.73 g, 0.0043 mol) en diclorometano (10 mL) se le agregó (2-{7-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-iI}etil)carbamato de fer-butilo (1.50 g, 0.0033 mol; ver Preparación R anterior), en (10 mL) de diclorometano, en forma de gotas bajo una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de -65°C . La mezcla de reacción se llevó lentamente a temperatura ambiente y se agitó esta temperatura durante 2 horas (monitoreado mediante HPLC). La mezcla de reacción se exting uió con NaHCO3 (aq . ) y se extractó con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y posteriormente se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el solvente bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatog rafía de columna sobre gel de sílice, utilizando metanol-diclorometano como el eluente, para prod ucir 0.40 g del compuesto del título en la forma de un sólido gomoso, color café. Eiemplo 8 éster fer-butílico de ácido (3-{7-[2-(4-Cianofenoxi)et¡11-9-oxa-3, 7-diazabiciclof3.3. p non-3-il)-propil)carbámico Se agitó a u na temperatura de 60°C d urante la noche bajo u na atmósfera de nitrógeno una suspensión de 4-[2-(9-oxa-3 , 7-diazabiciclo[3.3.1 ]non-3-il)etoxi]benzonitrilo (6.5 g , 0.02 mol ; ver publicación WO 01 /28992), (3-bromopropil)carbamato de fer-butilo (6.0 g , 0.025 mol ; ver Preparación I anterior) y K2CO3 seco ( 1 3.08 g , 0.0946 mol) en 40 m L de acetonitrilo seco. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de col u m na sobre gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 20% en éter de petróleo como el el uente, para producir 3.5 g del compuesto del sub-título en la forma de un líquido.

Eiemplo 9 Éster fer-butílico de ácido (3-{7-(4-Cianobencil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.pnon-3-iHprop¡l}carbámíco Una suspensión de clorhidrato de 4-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il-metil)benzonitrilo (6.8 g, 0.021 mol; ver Preparación J anterior), (3-bromopropil)carbamato de fer-butilo (3.93 g, 0.017 mol; ver Preparación I anterior) y K2CO3 seco (8.24 g, 0.059 mol) en 27 mL de acetonitrilo seco se agitó a una temperatura de 60°C durante la noche bajo una atmósfera N2. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró bajo presión reducida para producir 7.5 g, del compuesto del sub-título en la forma de un líquido pálido.

Eiemplo 10 {2-[7-(4-cianobencil)-9-oxa-3,7-diazab¡c¡clo[3.3.1]non-3-il1et¡l>-carbamato de fer-Butilo Se agregó carbonato de potasio (3.82 g, 27.6 mmol) a una mezcla de [2-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-¡I)etil]carbamato de fer-butilo (5.00 g, 18.4 mmol; ver publicación WO 02/83690 y WO 2004/035592) y 4-(bromoetil)benzonitrilo (3.61 g, 18.4 mmol) en acetonitrilo (150 mL). La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y posteriormente se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano (100 mL), se lavó con agua y se secó sobre MgSO4. La purificación mediante HPLC produjo 7.04 g (78%) del compuesto del título en la forma de una sal con un equivalente de ácido acético y un equivalente de ácido fórmico. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.49 (1H, bs), 7.77 (2H, d), 7.58 (2H, d), 4.15 (2H, m), 3.75 (2H, s), 3.69 (2H, m), 3.46 (2H, t), 3.33 (2H, m), 3.16 (2H, t), 3.09 (2H, m), 2.76 (2H, m), 1.96 (3H, s), 1.44 (9H, s). Eiemplo 11 [3-.7-bencil-9-oxa-3,7-d¡azab¡ciclo[3.3.pnon-3-il)prop¡ncarbamato de fer-Butilo ALTERNATIVA A A diclorhidrato de 3-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano (25.08 g, 86.12 mmol; ver Preparación O anterior) se le agregó 2.5 M de hidróxido de sodio (115 mL). Posteriormente se agregaron 2,4,6-trimetilbencenosulfonato de 3-(fer-Butiloxicarbonilamino)propilo (32.35 g, 90.50 mmol; ver Preparación L anterior) y tolueno (65 mL) y la mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 65°C durante 12 horas. Las fases se separaron a una temperatura de 65°C y se desechó la capa inferior (acuosa). La fase orgánica se volvió a calentar a una temperatura de 65°C y posteriormente se extractó con ácido cítrico acuoso al 10% p/p (125 mL). Las fases se separaron y se desechó la fase superior (orgánica). La fase de ácido cítrico acuosa se le agregó acetato de isopropilo (150 mL) e hidróxido de sodio 5 M (75 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Las fases se separaron y se desechó la fase inferior (acuosa). La fase orgánica resultante se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se eliminó in vacuo para producir el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (29.13 g, 77.60 mmol, 90%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.31 (m, 5H), 3.85 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.32 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 2.95 (dd, J = 38.9, 11.2 Hz, 4H), 2.45 (td, J = 10.8, 3.6 Hz, 4H), 2.32 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.44 (s, 9H). ALTERNATIVA B A diclorhidrato de 3-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano (116.77 g, 400.97 mmol; ver Preparación O anterior) se le agregó hidróxido de sodio 2.5 M (430 mL). Se agregó una solución de bromuro de 3-(fer-butiloxicarbonilamino)propilo (95.25 g, 400.00 mmol) en tolueno (240 mL) y la mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 65°C durante 12 horas. Las fases se separaron y se desechó la capa inferior (acuosa). La fase orgánica se extractó con ácido cítrico acuoso al 10% p/p (475 mL). Las fases se separaron y se desechó la fase superior (orgánica). A la fase de ácido cítrico acuosa se le agregó acetato de isopropilo (750 mL) e hidróxido de sodio 5 M (200 L). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Las fases se separaron y se desechó la fase inferior (acuosa). La fase orgánica resultante se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se eliminó in vacuo para producir el compuesto del título en la forma de un aceite color naranja pálido (123.31 g, 328.38 mmol, 82%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.25 (m, 5H), 3.81 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.13 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 11.0 Hz, 4H), 2.36 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 2H), 2.25 (m, 5H), 1.56 (quinteto, J = 5.9 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H). ALTERNATIVA C Se disolvió diclorhidrato de 3-Bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano (1.5 g, 0.005 mol; ver Preparación O anterior) en acetonitrilo seco (20 mL). Posteriormente se agregó K2C03 (3.5 g, 0.025 mol) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, antes de que se agregara (3-bromoprop¡l)carbamato de fer-butilo (1.4 g, 0.006 mol; ver Preparación I anterior) y la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 60°C durante 15 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una cama de Celite® y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice utilizando metanol al 3% en diclorometano como el eluente para producir (1.12 g, 58%) del compuesto del título en la forma de un sólido color café. Eiemplo 12 éster fer-butílico de ácido .3-(7-Bencil-9-oxa-3,7-diazabicicloí3.3.1]non-3-¡l)propil]carbámico, sal de ácido 4-clorobencenosul fónico A bromohidrato de 3-bromopropilamina (139.32 g, 636.40 mmol) se le agregó una solución de dicarbonato de di-fer-butilo (112.46 g, 510.13 mmol) en MIBK (800 mL) e hidróxido de sodio 2.5 M (310 mL). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se monitoreo mediante TLC (9:1 isohexano:acetato de etilo, tinción con permanganato de potasio). Se agregó agua (345 mL) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Las fases se separaron y se desechó la fase inferior (acuosa). A la fase orgánica retenida se le agregó diclorhidrato de 3-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano (148.43 g, 509.68 mmol; ver Preparación O anterior) e hidróxido de sodio 2.5 M (660 mL). Esta mezcla se calentó a una temperatura de 65°C durante 7 horas. A una temperatura de 65°C, las fases se separaron y se desechó la fase inferior (acuosa). La fase orgánica se volvió a calentar a una temperatura de 65°C y se extractó con ácido cítrico acuoso al 10% p/p (562 mL). Las fases se separaron y se desechó la fase superior (orgánica). A la fase acuosa resultante se le agregó MIBK (800 mL) e hidróxido de sodio 5 M (230 mL) que contiene aproximadamente cloruro de sodio al 10% p/v (22.84 g). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Las fases se separaron y se desechó la fase inferior (acuosa). La fase orgánica se azeo-secó mediante eliminación de solvente (300 mL) mediante destilación bajo presión reducida (manteniendo la temperatura debajo de 70°C). Esta mezcla se clarificó mediante filtración mientras aún estaba caliente y el residuo se lavó con MIBK (115 mL). La temperatura se ajustó a 60°C y se agregó una solución de ácido 4-clorobencenosulfónico purificada (99.24 g, 515.20 mol) (ver J. Am. Pharm. Assoc. 239-241 (1949)), en MIBK (225 mL) en 90 minutos. La mezcla de reacción se enfrió posteriormente a temperatura ambiente originando que el producto se cristalizara de la solución. La mezcla se enfrió a una temperatura de 5°C, el producto se recolectó mediante filtración y la pasta se lavó con MIBK (225 mL). El producto se secó cuanto como fue posible en el filtro, posteriormente se secó in vacuo (50°C, 24 horas) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (257.44 g, 453.13 mmol, 89%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46-7.35 (m, 7H), 7.10 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.40 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 3.07 (d, J = 11.9 Hz, 4H), 2.97 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.70 (quinteto, J = 6.7 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H). Eiemplo 13 (3-f7-.3-í4-cianofenoxi)propill-9-oxa-3,7-diazabiciclor3.3.1.non- 3-¡l}propil)carbamato de fer-Butilo, sal de ácido L-tartárico A éster fer-butílico de ácido [3-(7-Bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)propil)carbámico, sal de ácido 4-clorobencenosulfónico (50.20 g, 88.36 mmol; ver Ejemplo 12 anterior) se le agregó una mezcla de propan-2-ol (150 mL) y agua (50 mL), seguido de paladio sobre carbono al 5% (2.53 g, 5% reí. peso, ca. 60% de pasta humedecida con agua). La mezcla resultante se hidrogenó en 2.5 bar e inmediatamente se calentó a una temperatura de 50°C. Una vez que la reacción tomo la cantidad requerida de hidrógeno, se enfrió a temperatura ambiente. El TLC (1:1 diclorometano:Solvente X, tinción con permanganato de potasio, X = 80:18:2 cloroformo:metanol:amonia acuosa al 35%) que la reacción estaba completa. El catalizador se eliminó mediante filtración y se lavó con propan-2-ol (75 mL). El lavado del filtrado y catalizador resultante se le agregó carbonato de sodio acuoso 1M (115 mL). La mezcla resultante se calentó a una temperatura de 55°C y 4-toluenosulfonato de 3-(4-cianofenoxi)propilo (30.71 g, 92.67 mmol; ver Preparación N anterior) fue agregado. Esto proporcionó una mezcla que posteriormente se calentó a temperatura de reflujo durante 4 horas. El TLC (1:1 diclorometano:X) mostró que la reacción estaba completa. Se eliminó el solvente (236 mL) durante destilación bajo presión reducida, manteniendo la temperatura debajo de 50°C. Se agregaron tolueno (220 mL) e hidróxido de sodio 1 M (100 mL) y la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente antes de que se agregara tolueno (30 mL) e hidróxido de sodio 1 M adicional (50 mL). Las fases se separaron y se agregó ácido cítrico al 10% p/p (250 mL) al orgánico retenido. Antes de agitarse juntas a temperatura ambiente durante 15 minutos, las fases se volvieron a separar. A la fase acuosa retenida se le agregó acetato de isopropilo (550 mL) e hidróxido de sodio 5 M (150 mL). La agitación a temperatura ambiente tomo 10 minutos. Las fases se separaron una vez más y la fase orgánica se retuvo y se lavó con solución de cloruro de sodio al 20% p/p (50 mL). Se eliminó el solvente (100 mL) de la fase orgánica mediante destilación bajo presión reducida, manteniendo la temperatura debajo de 50°C. La mezcla restante se filtró mientras estaba caliente para eliminar el material insoluble, el cual posteriormente se lavó a través de acetato de isopropilo (50 mL). (En esta etapa, si se desea, se puede aislar (3-{7-[3-(4-cianofenoxi)-propil]-9-oxa-3,7-diazabicicIo[3.3.1]non-3-il}propil)carbamato de fer-butilo en forma neutral mediante concentración del filtrado resultante). La solución se volvió a calentar a una temperatura de 50°C antes de que se agregaran al curso de 30 minutos ácido L-tartárico (13.42 g, 88.52 mmol), disuelto (mediante templado) en etanol (150 mL). La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, originando la cristalización del producto de la solución. La solución se enfrió a una temperatura de 5°C, el producto se recolectó mediante filtración y la pasta del filtro se lavó con acetato de isopropilo (150 mL). El producto se secó tanto como fue posible en el filtro, posteriormente se secó in vacuo (40°C, 24 horas) para proporcionar el compuesto del sub-título en la forma de un sólido color blanco (44.00 g, 73.99 mmol, 84%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7.65 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 2H), 7.06-7.02 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.27 (s, 1H), 3.11 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 3.02 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.24 (dd, J = 10.1, 5.8 Hz, 2H), 1.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H). 1H RMN (400 MHz, D2O): d 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.24 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 3.57 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.12 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.94 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.21 (quinteto, J = 6.5 Hz, 2H), 1.66 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 10.8 Hz, 9H). Ejemplo 14 í3-(7-r3-(4-cianofenoxi)prop¡11-9-oxa-3,7-diazabiciclo,3.3.pnon-3-il)propil)carbamato de fer-butilo, sal de ácido bromhídrico Se disolvió éster fer-butílico de ácido [3-(7-Bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)propil]carbámico (123.31 g, 328.38 mmol; ver Ejemplo 11 anterior) en una solución mezclada previamente de etanol (620 mL), agua (13 L) y ácido cítrico (19.14 g, 99.62 mmol). Posteriormente se agregó paladio sobre carbono al 5% (12.36 g, 10% reí. peso). La mezcla de reacción se hidrogenó a temperatura ambiente y a una presión de 4 bar durante la noche. La reacción se revisó con respecto al término mediante TLC (1:1 diclorometano:Solvente X, tinción con permanganato de potasio, X = 80:18:2 cloroformo:metanol:amonia acuosa al 35%). El catalizador se eliminó mediante filtración y se lavó con etanol (150 mL). El filtrado resultante y los lavados se agregaron posteriormente a 3-(4-cianofenoxi)-1-bromopropano (94.52 g, 393.67 mmol) y carbonato de sodio acuoso 1 M (150 mL). Esta mezcla se calentó posteriormente a temperatura de reflujo durante 5 horas. La reacción se revisó con respecto al término mediante TLC (1:1 diclorometano:X). La mezcla de reacción se filtró a temperatura ambiente y se concentró in vacuo para producir un aceite color amarillo pálido. Al residuo se le agregó tolueno (500 mL) y ácido cítrico acuoso al 20% p/v (1000 mL). La mezcla bifásica resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y posteriormente se separaron las fases. A la fase acuosa retenida se le agregó acetato de etilo (700 mL) e hidróxido de sodio acuoso 5 M (500 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Las fases se separaron y la fase orgánica se retuvo, se secó (MgSO ), se secó y concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite color amarillo pálido (144.09 g, 274.16 mmol, 83%). Este aceite se trituró con éter diisopropílico (600 mL), punto en el cual el aceite se solidificó. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo, y se agregó propan-2-ol (70 mL). Posteriormente la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, después de lo cual el producto se recolectó mediante filtración y la pasta se lavó con éter diisopropílico (100 mL). El producto se secó mediante succión tanto como fue posible sobre el filtro, posteriormente se secó con horno in vacuo (40°C, 16 horas) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido cristalino color blanco (95.44 g, 181.78 mmol, 56%). Punto de fusión = 110-116°C Análisis elemental Real: Bromuro 11.9% p/p, Sulfato 0.6% p/p. Calculado para C24H37N4O4Br: Bromuro 15.4 p/p, Sulfato 0.0% p/p. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 7.72-7.64 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 2H), 4.26-4.13 (m, 4H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.39-3.28 (m, 3H), 3.21-2.99 (m, 6H), 2.98-2.85 (m, 2H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.33-2.20 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). Ejemplo 15 (,2-(7-í2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabic¡clo-f3.3.nnon-3-il>Ttil)carbamato de fer-butilo, sal de fumarato ALTERNATIVA A Se combinaron (2-{7-[2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etil]-9-oxa- 3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-Butilo (580 mg, 1.33 mmol; ver Ejemplo 2 anterior) y ácido fumárico (155 mg, 1.33 mmol) en acetona (20 mL). Se obtuvieron cristales mediante evaporación lenta del solvente a partir de la solución resultante. Los cristales se recolectaron y se secaron bajo presión reducida para proporcionar 717 mg (98%) de cristales blancos del compuesto del título que contiene un solvente residual (4% p/p tal como se determina a través de las medidas 1H RMN). 1H-RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.56 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.67 (s, 2H), 4.45 (t, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.11 (t, 2H), 3.04 (m, 4H), 1.39 (s, 9H). ALTERNATIVA B A (2-{7-[2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabicicIo-[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo (15 g) se le agregó acetato de isopropilo (150 mL). A esto se le agregó ácido fumárico (4.00 g) y propan-2-ol (30 mL). La mezcla resultante se calentó a una temperatura de 80°C, durante una hora, y se mantuvo a esta temperatura durante una hora antes de enfriarse a una temperatura de 20°C durante cinco horas. La mezcla de reacción se mantuvo posteriormente a una temperatura de 20°C durante aproximadamente diez horas antes de enfriarse en forma adicional a una temperatura de 5°C, durante media hora, y posteriormente se mantuvo a una temperatura de 5°C durante quince minutos. La mezcla se filtró y se lavó con acetato de isopropilo frío (40 mL, 5°C). el sólido húmedo se secó in vacuo a una temperatura de 35°C durante aproximadamente veinticuatro horas para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido cristalino color blanco (16.2 g, 85%). 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): d 7.67-7.52 (m, 2H), 7.33 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 4.48 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.29-4.11 (m, 2H), 3.77-3.61 (m, 2H), 3.51-3.22 (m, 4H), 3.21-2.98 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 4H). Eiemplo 16 (2-(7J2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etip-9-oxa-3,7-diazabiciclo-,3.3.pnon-3-il}etil)carbamato de fer-Butilo, sal de maleato Se combinaron en acetona (10 mL) (2-{7-[2-(4-ciano-2-f I uorof enoxi)etil]-9-oxa-3, 7-di aza biciclo- [3.3.1 ]non-3-il}etil)carbamato de fer-Butilo (400 mg, 0.92 mmol; ver Ejemplo 2 anterior) y ácido maleico (107 mg, 0.92 mmol). Se obtuvieron cristales mediante evaporación lenta del solvente a partir de la solución resultante. Los cristales se recolectaron y secaron bajo presión reducida para producir 410 mg (81%) del compuesto del título en la forma de cristales color blanco. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.54 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 6.23 (s, 2H), 4.45 (t, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.11 (t, 2H), 3.05 (m, 4H), 1.39 (s, 9H).

Eiemplo 17 Se prepararon los siguientes compuestos, a partir de intermediarios adecuados (tal como los que se describieron anteriormente), de acuerdo con, o a través de analogía con los métodos aquí descritos: (i) (3-{7-[3-(2,4-dicianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}propil)carbamato de fer-butilo; (i i) ((2 ?)-3-{7-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-2-fluoropropil)carbamato de fer-butilo; (iii) (3-{7-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa- 3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)metilcarbamato de fer-butilo; (iv) (3-{7-[3-(4-cianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-non-3-il}propil)metilcarbamato de fer-butilo; (v) (3-{7-[7-[2-(4-cianofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)metilcarbamato de fer-butilo; (vi) (2-{7-[2-(4-cianofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etil)metilcarbamato de fer-butilo; (vii) (2-{7-[3-(4-cianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etil)metilcarbamato de fer-butilo; (viii) (3-{7-[3-(4-ciano-2,6-difluorofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propiI)carbamato de fer-butilo; (ix) (2-{7-[2-(4-ciano-2, 6-dif luorof enoxi)etil]-9-oxa-3, 7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo; (x) (2-{7-[3-(4-ciano-2, 6-dif I uorof enoxi) pro pil]-9-oxa-3, 7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo; (xi) (2-{7-[3-(4-ciano-2-fluorofenoxi)propiI]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo; (xii) (2-{7-[(2S)-3-(4-ciano-2,6-difluorofenoxi)-2-h id roxi propi l]-9-oxa-3,7-diazabiciclo [3.3.1 ]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo; (xiii) (2-{7-[(2 S)-3-(4-ciano-2-f luorof enoxi)-2-h id roxi propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de ter-butilo; (xiv) (3-{7-[2-(4-cianofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)carbamato de fer-butilo; (xv) [2-[7-{2-[(4-cianobencil)oxi]etil}-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbamato de fer-butilo; (xvi) (2-{7-[3-(4-cianofenoxi)-2-fluoropropil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo; (xvii) (2-{7-[2-(4-cianofenil)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo; (xviii) (2-{7-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-metoxipropil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo; (xix) (2-{7-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etil)metilcarbamato de fer-butilo; (xx) [2-(7-{3-[(4-cianofenil)sulfonil]propil}-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbamato de fer-butilo; (xxi) [2-(7-{2-[2-(4-cianofenil)etoxi]etil}-9-oxa-3,7- diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbamato de fer-butilo; (xxii) (3-{7-[(2S )-3-(4-cianof enoxi )-2-h i droxi pro pil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)carbamato de fer-butilo; (xxiii) (2-{7-[3-(4-fluorofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo; (xxiv) (2-{7-[3-(4-clorofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo; (xxv) [2-(7-{2-[2-(4-cianofenoxi)etoxi]etil}-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbamato de fer-butílo; (xxvi) (2-{7-[2-(4-bromo-2-fluorofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo; y (xxvii) (2-{7-[3-(2,4-dicianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etiI)carbamato de fer-butilo. Eiemplo 18 (3-{7-[3-(4-ciano-2-hidroxifenoxi)propill-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3. nnon-3-il}propil)carbamato de fer-Butilo A una mezcla agitada de {3-[7-(3-hidroxipropil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propil}carbamato de fer-butilo (0.030 g; 0.087 mmol; ver Preparación T anterior), 3,4-dihidroxibenzonitrilo (0.012 g; 0.087 mmol) y trifenilfosfina (0.025 g; 0.096 mmol) en DCM (2 mL) se le agregó azodicarboxilato de diisopropilo (0.019g; 0.096 mmol) disuelto en DCM (1 mL). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y posteriormente durante otras 24 horas a una temperatura de 40°C. Posteriormente la mezcla se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (SP4™, sistema instantáneo de Biotage™. Columna: Flash 112 + M, 9 g. A: DCM, B: DCM/MeOH (NH3-satd.) 80:20. Sistema eluente: 1. 15% B en 48 mL. 2. Gradiente linear de 15 a 30% B en 156 mL. 3. 30% B en 48 mL. 4. Gradiente linear de 30 a 40% B en 156 mL. Volumen de fracción: 12 mL. Producto en fracciones 25-32), lo cual produjo 10 mg (24.9%) del compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.18 (2H, m), 6.85 (1H, m), 6.70 (1H, s, broad), 4.13 (2H, m), 3.90 (2H, m), 3.20 (2H, m), 3.10 (2H, m), 2.92 (2H, m), 2.59-2.48 (6H, m), 2.34 (2H, m), 2.06 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.46 (9H, s) Eiemplo 19 Los compuestos del título de los ejemplos anteriores se probaron en la Prueba A anterior y se descubrió que exhiben valores D 0 mayores a 5.5. De hecho, los compuestos de los Ejemplos 2 y 5 se descubrió que tienen valores D10 de 6.3 y 6.8, respectivamente. Eiemplo 20 Los compuestos del título de los ejemplos anteriores se probaron en la Prueba B anterior y se descubrió que exhiben valores plC50 mayores a 4.5. De hecho, los compuestos de los Ejemplos 2 y 5 se descubrió que tienen valores plC50 de 5.0 y 6.19, respectivamente.

Abreviaturas Ac acetilo API ionización de presión atmosférica (en relación con MS) aq. = acuoso br amplio (en relación con RMN) Bt benzotriazole f-BuOH fer-butanol Cl ionización química (en relación con MS) mCPBA ácido mefa-cloroperoxibenzoico d dobleto (en relación con RMN) DAST = trifluoruro de dietilamonosulfuro DBU diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCM diclorometano Dd doblete de dobletes (en relación con RMN) DMAP = 4-dimetilaminopiridina DMF N, /V-dimetilformamida DMSO = dimetiisulfóxido EDC 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etil carbodiimida Et etilo EtOAc = acetato de etilo eq. equivalentes ES electrorocío (en relación con MS) FAB bombardeo rápido de átomos (en relación con MS) FBS suero de bovino fetal h hora(s) HCl ácido clorhídrico HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)-1 piperazinoetanosulfónico HPLC cromatografía líquida de alto desempeño IMS residuos metilados industriales IPA alcohol /'so-propílico (propan-2-ol) m multipleto (en relación con RMN) Me metilo MeCN acetonitrilo MeOH metanol MIBK cetona de isobutil metilo min. minuto(s) m.p. punto de fusión MS espectroscopia de masa NADPH fosfato de dinucleótido de adenina de nicotinamida, forma reducida OAc acetato Pd/C paladio sobre carbono q cuarteto (en relación con RMN) RT temperatura ambiente s singleto (en relación con RMN) t tripleto (en relación con RMN) TEA trietilamina THF tetrahidrofurano tic cromatografía de capa delgada TMSl yoduro de trimetilsililo Prefijos n-, s-, i-, t- y ter- tienen sus significados usuales: normal, secundario, iso, y terciario.

Claims (4)

REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula I, R° en donde R1 representa alquilo de C-|.6 opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo y arilo; R2 representa H o alquilo de C-?_4 (en donde el último grupo es opcionalmente sustituido por uno o más halo átomos); X representa p-alquileno de C2. opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo de C-?. y halo; Y representa p-alquileno de C?-6, cuyo grupo alquileno es (a) opcionalmente interrumpido por -O-, -C(O)-, -S(O)0_2-, -N(R5a)-J1-, -J1-N(R5 )- o -N(-J2-R5c)-, (b) opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo y metilo y/o por un solo grupo alquilo de d-6 que es sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo, -O-G-R6a, -J1-N(R6 )R6c, -N(R6d)-J2-R6e y N(R6f)C(NH)NH2), y/o (c) opcionalmente sustituido, como un C-átomo que no está adherido a otro heteroátomo (N-, O- o S-átomo), por un sustituyente seleccionado de -O-G-R6a, -J1-N(R6b)R6c-, -N(R6d)- J¿-R e, y -N(Rbr)C(NH)NH2); J1 y J2 representan independientemente en cada surgimiento -C(O)-, -S(O)2- o -OC(O)-, en donde el último grupo la porción C(O) se adhiere al N-átomo al cual está enlazado al grupo J1 o J2, o J1 puede representar en forma alternativa un enlace directo, o J2 puede representar en forma alternativa -[C(O)] .2-N(R69)-, en donde el último grupo -N(R69)- se adhiere a R5c o R6e; G representa un enlace directo, -C(O)- o -C(O)O-, en donde en el último grupo la porción C(O) se adhiere se adhiere al átomo O, al cual está enlazado el grupo G; R5a y R5D representan independientemente H o alquilo de R5C y R6a a R69 representan, independientemente en cada surgimiento, alquilo de C-|.6 (opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo, arilo y Het1), arilo o Het2, o R6a a R6d, R6f y R6g representan, independientemente en cada surgimiento, H, o R5c Q pße^ cuanc|o J2 representa -C(O)-, puede representar en forma alternativa H; Het1 y Het2 representan independientemente grupos heterocíclicos de cinco a doce miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre, en donde los grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, nitro, alquilo de C?-6, alcoxi de C-,.6, arilo, ariloxi, -N(R7a)R7b, -C(O)R7c, -C(O)OR7d, -C(O)N(R7e)R7f, -N(R7g)C(O)R7h, S(O)2N(R7i)R7j y -N(R7k)S(O)2R7m; Z representa un enlace directo, -O-, -C(O)-, -S(O)0-2-, -S(O)2-N(R7n)- o -N(R7p)-S(O)2-; R7a a R7p representa independientemente alquilo de C?_6 o arilo, o R7a a R7 , R7n y R7p representan independientemente H; R3 representa fenilo o Heta, en donde los últimos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos R8; Heta representa un grupo heterocíclico de cinco a doce miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre; R8 representa -OH, ciano, halo, nitro, alquilo de C?.6 (opcionalmente terminado por -N(H)C(O)OR9a), alcoxi de C?.6, -N(R10a)R10b, -C(O)R10c, -C(O)OR10d, -C(O)N(R10e)R10f, N(R109)C(O)R1Qh, -N(R10i)C(O)N(R10i)R10k, -N(R10m)S(O)2R9b, -S(O)2N(R10p)R10p, -S(O)2R9c, -OS(O)2R9d, -Si(R9e)3 y arilo; R9a a R9e representan, independientemente en cada surgimiento, alquilo de C?_6 o fenilo, en donde el último grupo es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de -OH, halo, ciano, alquilo de C-?. y alcoxi de C-|.4; R1°a y R10 representan independientemente H, alquilo de C?-6 o juntos representan alquileno de C3.6, dando como resultado un anillo que contiene nitrógeno de cuatro a siete miembros; R10c a R1?D representan independientemente H o alquilo de R41 a R46 representan independientemente H o alquilo de C

1-3! en donde cada grupo arilo, a menos que se especifique lo contrario, es opcionalmente sustituido; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, siempre que el compuesto no sea: (a) {

2-[7-(2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenoxi}etil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-

3-il]etil}carbamato de fer-butilo; (b) (2-{7-[2-(

4-nitrofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo; (c) {2-[7-(4-piridin-4-ilbutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]etil}carbamato de fer-butilo; (d) (2-{7-[3-(4-cianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo; (e) (2-{7-[2-(4-cianofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo; (f) (2-{7-[4-(4-cianofenil)butil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo; (g) (2-{7-[2-(2,4-dicianofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1 ]-non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo; (h) (2-{7-[(2S)-3-(4-cianofenox¡)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]non-3-ii}etil)carbamato de fer-butilo; (i) [2-(7-{3-[(4-cianofenil)amino]propil}-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il)etil]carbamato de fer-butilo; (j) 2-{7-[2-(4-aminofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-non-3-il}etil}carbamato de fer-butilo; (k) {2-[7-(2-{[(4-f luorofenil )sulfonil]am ino}etiI)-9-oxa-3, 7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]etil}carbamato de fer-butilo; (I) {2-[7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-iI]etil} fer-butil-carbamato; (m) [2-(7-{2-[[2-(4-cianofenoxi)etil](metilsulfonil)amino]etil}-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbamato de fer-butilo; (n) {2-[7-(2-{(aminocarbonil)[2-(4-cianof enoxi)etil]amino} etil)- 9- oxa -3,7 -diazabiciclo [3.3.1]non-3-il]etil}carbamato de fer-butilo; o (o) [2-(7-{2-[[3-(4-cian of enil ) pro pil] (metilsulf onil )a mi no]etil}-9-oxa-3, 7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbamato de íer-butilo. 2. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque cada grupo de arilo es, a menos que se especifique lo contrario, substituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, alcoxi, -N(R10a)R10b, -C(O)R10c, -C(O)OR10d, -C(O)N(R10e)R10f, -N(R 0g)C(O)R10\ - N(R10m)S(O)2R9b, -S(O)2N(R10n)R 0 , -S(O)2R9c, -OS(O)2R9d y -Si(R9e)3, en donde R9 a R9e y R10a a R10p son tal como se describe en la reivindicación 1. 3. Un compuesto tal como se describe en ia reivindicación 1 o en la reivindicación 2, caracterizado porque R1 representa alquilo C-?.5 ramificado. 4. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R2 representa H o metilo. 5. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque X representa C2. n-alquileno opcionalmente substituido por F. 6. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Y representa C-?_ n-alquileno, en donde el grupo alquileno es: (a) opcionalmente interrumpido, entre C-átomos que no están adheridos a los otros heteroátomos (N-, O- ó S-átomos), mediante O; (b) opcionalmente substituido por F; y/o (c) opcionalmente substituido, en un C-átomo el cual no está adherido a otro heteroátomo (N-, O- ó S-átomo), por un substituyente seleccionado de -OH y metoxi. 7. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Z representa un enlace directo, -S(O)2- ó -O-. 8. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R3 representa fenilo substituido, en la posición -2, -6 y/o -4 a través de uno a tres grupos seleccionados de halo y ciano. 9. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el compuesto es seleccionado de: (a) (3-{7-[2-(4-ciano-2,6-difluorofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il}propil)carbamato de fer-butilo; (b) (2-{7-[2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabicicIo-[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo; (c) (3-{7-[2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}propil)carbamato de fer-butilo; (d) (3-{7-[3-(4-ciano-2-f luorof enoxi)propil]-9-oxa-3, 7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}propil)carbamato de fer-butilo; (e) (3-{7-[3-(4-cianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-non-3-il}propil)carbamato de fer-butilo; (f) (2-{7-[2-(4-cianofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etil)metilcarbamato de fer-butilo; (g) (2-{7-[3-(4-cianofenoxi)-2-fluoropropiI]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo; (h) éster fer-butílico de ácido (3-{7-[2-(4-cianofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-propil)carbámico; (i) éster íer-butílico de ácido {3-[7-(4-cianobencil)-9-oxa-3, 7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propil}- carbámico; (j) {2-[7-(4-cianobencil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]etil}-carbamato de fer-butilo; (k) [3-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)propil]-carbamato de fer-butilo; (l) (3-{7-[3-(2,4-dicianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}propil)carbamato de íer-butilo; (m) ((2R)-3-{7-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-2-fluoropropil)carbamato de fer-butilo; (n) (3-{7-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il}propil)metilcarbamato de fer-butilo; (o) (3-{7-[3-(4-cianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-d i aza biciclo [3.3.1]-non-3-il}pro pil) metilcarbamato de fer-butilo; (p) (3-{7-[2-(4-cianofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propii)metilcarbamato de fer-butilo; (q) (2-{7-[2-(4-cianofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabicicIo[3.3.1]non-3-il}etil)metilcarbamato de fer-butilo; (r) (2-{7-[3-(4-cianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-non-3-il}etil)metilcarbamato de fer-butilo; (s) (3-{7-[3-(4-ciano-2,6-difluorofenoxi)propiI]-9-oxa-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il}propil)carbamato de íer-butilo; (t) (2-{7-[2-(4-ciano-2,6-difluorofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diaza-biciclo[3.3.1 ]non-3-il}etil) carbamato de fer-butilo; (u) (2-{7-[3-(4-ciano-2,6-difluorofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo; (v) (2-{7-[3-(4-ciano-2-fluorofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo; (w) (2-{7-[(25 )-3-(4-ciano-2, 6-dif I uorof enoxi )-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo; (x) (2-{7-[(2S)-3-(4-ciano-2-fluorofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo; (y) (3-{7-[2-(4-cianofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)carbamato de fer-butilo; (z) [2-(7-{2-[(4-cianobencil)oxi]etil}-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il)etil]carbamato de fer-butilo; (aa) (2-{7-[3-(4-cianofenoxi)-2-fluoropropil]-9-oxa-3,7-diaza-bicicIo[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo; (ab) (2-{7-[2-(4-cianofenil)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il} etil)carbamato de fer-butilo; (ac) (2-{7-[(25 )-3-(4-cianof en oxi )-2-m etoxi pro pil] -9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo; (ad) (2-{7-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxi propi l]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etil)metilcarbamato de fer-butilo; (ae) [2-(7-{3-[(4-cianofenil)sulfonil]propil}-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il)etil]carbamato de fer-butilo; (af) [2-(7-{2-[2-(4-cianofenil)etoxi]etil}-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il)etil]carbamato de fer-butilo; (ag) (3-{7-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa- 3, 7-diazabiciclo[3.3.1]non-3- i l}p ropil) carbamato de fer-butilo; (ah) (2-{7-[3-(4-f I uorof enoxi )-2-hid roxi propi l]-9-oxa-3, 7-diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo; (ai) (2-{7-[3-(4-clorofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo; (aj) [2-(7-{2-[2-(4-cianofenoxi)etoxi]etil}-9-oxa-3,7-diaza-bicicIo[3.3.1]non-3-il)etil]carbamato de fer-butilo; (ak) (2-{7-[2-(4-bro mo-2-f I uorof enoxi )etil]-9-oxa-3, 7-diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo; (al) (2-{7-[3-(2,4-dicianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo; (am) (3-{7-[3-(4-c¡ano-2-hidrox?'fenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il}propil)carbamato de fer-butilo y sales y/o solvatos de los mismos. 10. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque: R3 es representado por el fragmento estructural en donde la línea ondular indica la posición de adición del grupo Z; R81 representa F, Cl ó ciano, R82 representa halo; y R representa halo ó H. 11. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 10, caracterizado porque Z representa O. 12. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 10 o reivindicación 11, caracterizado porque: R1 representa fer-butilo; R2 representa metilo ó H; X representa C3 ó C2 n-alquileno; y Y representa C3 ó C2 n-alquileno. 13. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 10 a la 12, caracterizado porque: R2 representa H; X y Y ambos representan C2 n-alquileno; R81 representa ciano; R82 representa F; y R83 representa F ó H. 14. (2-{7-[2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etii]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-Butilo o una sal y/o solvato del mismo. 15. (2-{7-[2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-Butilo, sal de ácido fumárico. 16. (2-{7-[2-(4-ciano-2-fIuorofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-Butilo, sal de ácido maleico. 17. (2-{7-[2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo cristalino caracterizado por la presencia, en medidas de difracción de polvo de rayos-X, picos de valores 2-Teta de aproximadamente 4.280, 8.513, 11.259, 14.120, 17.570 y 22.583 grados. 18. (2-{7-[2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo cristalino tal como se describe en la reivindicación 17, caracterizado porque (I) cuando se caracteriza mediante análisis termogravimétrico, muestra una pérdida de peso menor a 0.1% a una temperatura de hasta 110°C, y/o (II) cuando se caracteriza mediante calorimetría de exploración diferencial, en un rango de calentamiento de 10°C por minuto en un tazón cerrado con pinole bajo nitrógeno fluyendo, muestra una temperatura de fusión (Tm) que tiene una generación a una temperatura de aproximadamente 90°C y/o un endotermo asociado de fusión de aproximadamente 79 J/g. 19. (2-{7-[2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo cristalino caracterizado por la presencia, en medidas de difracción de polvo de rayos-X, de picos de valores 2-Teta de aproximadamente 8.012, 9.459 y 16.820 grados. 20. (2-{7-[2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etil]-9-oxa-3,7- diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo cristalino tal como se describe en la reivindicación 19, caracterizado porque: (I) cuando se caracteriza por análisis termogravimétrico, una pérdida de peso menor a 0.2% a una temperatura de hasta 110°C, y/o (II) cuando se caracteriza por calorimetría de exploración diferencial, en un rango de calentamiento a una temperatura de 10°C por minuto en un tazón cerrado con pinole bajo nitrógeno fluyendo, una temperatura de fusión (Tm) que tiene una generación en aproximadamente 90°C y/o un endotermo asociado de fusión de aproximadamente 89 J/g. 21. (2-{7-[2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo cristalino, sal de ácido fumárico, caracterizado porque: (I) cuando se caracteriza mediante análisis termogravimétrico, muestra una pérdida de peso de aproximadamente 1.4% hasta una temperatura de 110°C, y/o (II) cuando se caracteriza mediante calorimetría de exploración diferencial, en un rango de calentamiento de 10°C por minuto en un tazón cerrado con pinole bajo nitrógeno fluyendo, muestra una temperatura de fusión (Tm) que tiene una generación a una temperatura de aproximadamente 120°C. 22. (2-{7-[2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}etil)carbamato de fer-butilo cristalino, sal de ácido maleico, caracterizado porque: (I) cuando se caracteriza mediante análisis termogravimétrico, muestra una pérdida de peso de aproximadamente 1.2% hasta una temperatura de 110°C, y/o (II) cuando se caracteriza mediante calorimetría de exploración diferencial, en un rango de calentamiento de 10°C por minuto en un tazón cerrado con pinole bajo nitrógeno fluyendo, muestra una temperatura de fusión (Tm) que tiene una generación a una temperatura de aproximadamente 90°C. 23. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 9, caracterizado porque X representa C3 r.-alquileno opcionalmente substituido por uno o más grupos seleccionados de C,. alquilo y halo. 24. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 23, caracterizado porque: R1 representa fer-butilo; R2 representa metilo ó H; X representa -(CH2)3-; Y representa C2 ó C3 /7-alquileno; Z representa -O-; y R3 representa fenilo substituido en la posición-4 por ciano y opcionalmente substituido en las posiciones -2 y/o -6 por F. 25. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 23 o reivindicación 24, caracterizado porque: R2 representa H; Y representa C3 rz-alquileno; R3 representa fenilo substituido en la posición-4 por ciano y opcionalmente substituido en la posicione-2 por F. 26. (3-{7-[3-(4-cianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabicicIo-[3.3.1]non-3-iI}propil)carbamato de fer-Butilo o una sal y/o solvato del mismo. 27. (3-{7-[3-(4-cianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}propil)carbamato de fer-Butilo, sal de ácido tartárico. 28. (3-{7-[3-(4-cianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo- [3.3.1]non-3-il}propil)carbamato de fer-Butilo, sal de ácido bromhídrico. 29. (3-{7-[3-(4-cianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}propil)carbamato de fer-butilo cristalino caracterizado por la presencia, en medidas de difracción de polvo de rayos-X, de picos de valores 2-Teta de aproximadamente: (a) 10.640; o (b) 10.940, 11.064, 11.643, 12.166, 13.226, 15.644, 15.944, 16.928, 18.586, 19.124, 20.358 y 21.824. 30. (3-{7-[3-(4-cianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}propil)carbamato de fer-butilo cristalino tal como se describe en la reivindicación 29, caracterizado porque: (i) cuando se caracteriza mediante análisis termogravimétrico, muestra una pérdida de peso menor a 0.2% en una temperatura de hasta 110°C, y/o (ii) cuando se caracteriza mediante calorimetría de exploración diferencial, en un rango de calentamiento de 10°C por minuto en un tazón cerrado con pinole bajo nitrógeno fluyendo, muestra una temperatura de fusión (Tm) que tiene una generación en (I) para el material cristalino de la reivindicación 29(a), aproximadamente 48°C o (II) para el material cristalino de la reivindicación 29(b), aproximadamente 66°C. 31. (3-{7-[3-(4-cianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}propil)carbamato de fer-butilo cristalino, sal de ácido tartárico caracterizado por la presencia, en medidas de difracción de polvo de rayos-X, de picos de valores 2-Teta de aproximadamente: (a) 5.346, 7.175, 8.222, 16.126, 16.458, 16.721, 18.670, 19.723, 19.996, 21.442, 21.599 y 22.505; (b) 5.059; (c) 5.111, 10.195, 16.280 y 19.958; o (d) 5.315, 8.304, 16.553, 16.718, 18.627, 18.785, 19.976 y 21.849. 32. (3-{7-[3-(4-cianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabicicIo-[3.3.1]non-3-il}propil)carbamato de íer-butilo cristalino, sal de ácido tartárico tal como se describe en la reivindicación 31, caracterizado porque: (i) para el material cristalino de la reivindicación 31(a) (I) cuando se caracteriza mediante análisis termogravimétrico, muestra una pérdida de peso de aproximadamente 1.0% hasta una temperatura de 110°C, y/o (II) cuando se caracteriza mediante calorimetría de exploración diferencial, en un rango de calentamiento de 10°C por minuto en un tazón cerrado con pinole bajo nitrógeno fluyendo, muestra una temperatura de fusión (Tm) que tiene una generación a una temperatura de aproximadamente 134°C. (ii) para el material cristalino de la reivindicación 31(b) (I) cuando se caracteriza mediante análisis termogravimétrico, muestra una pérdida de peso de aproximadamente 1.8% hasta una temperatura de 60°C, y/o (II) cuando se caracteriza mediante calorimetría de exploración diferencial, en un rango de calentamiento de 10°C por minuto en un tazón cerrado con pinole bajo nitrógeno fluyendo, muestra una temperatura de fusión (Tm) que tiene una generación a una temperatura de aproximadamente 90°C. (iii) para el material cristalino de la reivindicación 31(c), cuando se caracteriza mediante calorimetría de exploración diferencial, en un rango de calentamiento de 10°C por minuto en un tazón cerrado con pinole bajo nitrógeno fluyendo, muestra una temperatura de fusión (Tm) que tiene una generación a una temperatura de aproximadamente 86°C. 33. (3-{7-[3-(4-cianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo- [3.3.1]non-3-il}propil)carbamato de fer-butilo cristalino, sal de ácido bromhídrico, caracterizado porque: (I) cuando se caracteriza mediante análisis termogravimétrico, muestra una pérdida de peso de aproximadamente 1.9% hasta una temperatura de 110°C, y/o (II) cuando se caracteriza mediante calorimetría de exploración diferencial, en un rango de calentamiento de 10°C por minuto en un tazón cerrado con pinole bajo nitrógeno fluyendo, muestra una temperatura de fusión (Tm) que tiene una generación a una temperatura de aproximadamente 114°C. 34. Una formulación farmacéutica que incluye un compuesto o una sal tal como se define en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 33, en mezcla en adiciones con un adyuvante, diluyente o transportador farmacéuticamente aceptable. 35. Una formulación farmacéutica para utilizarse en la profilaxis o en el tratamiento de una arritmia, en donde la formulación comprende un compuesto o sal tal como se define en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 33. 36. Un compuesto o sal tal como se define en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 33, para utilizarse como un farmacéutico. 37. Un compuesto o sal tal como se define en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 33, para utilizarse en la profilaxis o en el tratamiento de una arritmia. 38. El uso de un compuesto o sal tal como se define en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 33, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una arritmia. 39. El uso tal como se describe en la reivindicación 38, caracterizado porque la arritmia es una arritmia atrial o ventricular. 40. Un método de profilaxis o tratamiento de una arritmia, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o sal tal como se define en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 33 a una persona que padece de, o que es susceptible a dicha condición. 41. Un proceso para preparación de un compuesto tal como se define en la reivindicación 1, caracterizado porque el proceso comprende: (a) reacción de un compuesto de la fórmula II, en donde R3, R41 a R46, Y y Z son tal como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula lll, en donde L1 representa un grupo de partida y X, R1 y R2 son tal como se define en la reivindicación 1; (b) reacción de un compuesto de la fórmula IV, en donde R1, R2, R4 a R46, y X son tal como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula V, -Y- V R. en donde L1 es tal como se definió anteriormente y R3, Y y Z son tal como se define en la reivindicación 1; (c) para compuestos de la fórmula I en donde el grupo X comprende una porción CH2 en el punto de adición al N-átomo de oxabispidina, reacción de un compuesto de la fórmula II, tal como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula VI, en donde Xa representa C?_3 n-alquileno opcionalmente substituido por uno o más grupos seleccionados de C?.4 alquilo y halo, y R1 y R2 son tal como se define en la reivindicación 1, seguido de la reducción en la presencia de un agente de reducción; (d) para compuestos de la fórmula I en donde el grupo Y comprende una porción -CH2CH(OH)CH2- (en donde un grupo CH2 forma el punto de adición al N-átomo de oxabispidina), la reacción de un compuesto de la fórmula IV, tal como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula Vil, en donde Ya representa un enlace directo o C?_3 n-alquileno, en donde el agrupo alquileno es (1) opcionalmente interrumpido por -O-, -C(O)-, -S(O)0-2-. -?(R5a)-J1-, -J1-?(R5b)- ó -?(-J2-R5c)-, (2) opcionalmente substituido por uno o más grupos seleccionados de halo y metilo y/o por un grupo C?.6 alquilo simple que es substituido por uno o más grupos seleccionados de halo, -O-G-R6a, -J -?(R6b)R6c, -?(R6d)-J2-R6e y ?(R6f)C(?H)?H2), y/o (3) opcionalmente substituido, en un C-átomo que no se adhiere a otro heteroátomo (?-, O- ó S-átomo), por un substituyente seleccionado de -O-G-R6a, -J1-?(R6b)R6c, -?(R6d)- J2-R6e y -N(R6f)C(NH)NH2), y R3, R5a a R5c, R6a a R6f, J1, J2, G y Z son tal como se define en la reivindicación 1; (e) para compuestos de la fórmula I en donde Z representa O, la reacción de un compuesto de la fórmula Vlla, en donde R1, R2, R41 a R46, X y Y son tal como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula IX, R3-OH IX en donde R3 es tal como se define en la reivindicación 1, bajo condiciones Mitsunobu; (f) para compuestos de la fórmula I en donde X o Y representan un grupo alquileno que es substituido por halo, la substitución de un compuesto correspondiente de la fórmula l, en donde X o Y representan un grupo alquileno que es substituido por OH, utilizando un agente de halogenación adecuado; (g) conversión de un grupo R8 a otro; (h) introducción de uno o más grupos R8 (adicionales); (i) para sales de adición de ácido de compuestos de la fórmula I, la reacción de un compuesto correspondiente a la fórmula I en un ácido; o (j) desprotección de un derivado desprotegido de la fórmula I. 42. 4-(2-Bromoetoxi)-3-f I uoro benzoni tri lo. 43. Un compuesto de la fórmula XV, en donde Ra representa C?-8 alcano, C?-8 perfluoroalcano o fenilo, en donde el último grupo es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de C?_ alquilo, halo y nitro), R83 representa H ó F y Y es tal como se define en la reivindicación 1. 44. Un compuesto de la fórmula XVI, en donde R83 es tal como se define en la reivindicación 43 y Y es tal como se define en la reivindicación 1. 45. Un compuesto tal como se define en la reivindicación 41 ó 42, caracterizado porque: Y representa -(CH2)4-, -(CH2)3- ó -(CH2)2-; y R83 representa H. 46. Un compuesto de la fórmula XV tal como se describe en la reivindicación 43 ó 44, caracterizado porque Ra representa fenilo opcionalmente substituido por uno o más grupos metilo. 47. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 46, caracterizado porque el compuesto es toIueno-4-sulfonato de 2-(4-ciano-2-fluorofenoxi)etilo. 48. Un compuesto de la fórmula XVI tal como se describe en la reivindicación 44 ó 45, caracterizado porque el compuesto es 3-flúoro-4-(2-hidroxietoxi)benzonitrilo. 49. Un proceso para preparación de un compuesto de la fórmula XVI, tal como se define en la reivindicación 44, caracterizado porque el proceso comprende: (a) la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula XIII, en donde L3 representa halo ó R6S(O)2O- y Ra y R83 son tal como se define en la reivindicación 43, con un compuesto de la fórmula XIV, HO-Y-OH XIV cuando Y es tal como se define en la reivindicación 1; o (b) para compuestos de la fórmula XVI en donde Y representa (CH2)2, la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula IX, R3-OH IX en donde R3 representa el fragmento estructural en donde R83 es tal como se define en la reivindicación 43, con un compuesto de la fórmula XV, 50. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula XV, tal como se define en la reivindicación 43, caracterizado porque el proceso comprende: (a) la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula XVI, tal como se define en cualesquiera de las reivindicaciones 44, 45 y 49, con un compuesto de la fórmula XI, RaS(O)2-L3 XI en donde Ra es tal como se define en la reivindicación 43 y L3 es tal como se define en la reivindicación 49; o (b) un proceso tal como se define en la reivindicación 49 para la preparación de un compuesto correspondiente de la fórmula XVI, seguido de la reacción de dicho compuesto de la fórmula XVI con un compuesto de la fórmula XI, RaS(O)2-L3 XI en donde Ra es tal como se define en la reivindicación 43 y L3 es tal como se define en la reivindicación 49.