NO164899B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser. Download PDFInfo
- Publication number
- NO164899B NO164899B NO860429A NO860429A NO164899B NO 164899 B NO164899 B NO 164899B NO 860429 A NO860429 A NO 860429A NO 860429 A NO860429 A NO 860429A NO 164899 B NO164899 B NO 164899B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- above meaning
- alkyl
- compounds
- reacted
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- LKXJUIISRKMRCJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-yl)-1h-indole Chemical class C1=CNC(C=2NC3=CC=CC=C3C=2)=N1 LKXJUIISRKMRCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- -1 methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- YVGMPCBPNUQXTM-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-chloro-2-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-2,3-dihydroindole Chemical compound N=1CCNC=1C1CC=2C(Cl)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 YVGMPCBPNUQXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVDMGXXGXCXAEU-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-4-methyl-1-phenyl-2,3-dihydroindole Chemical compound C1C=2C(C)=CC=CC=2N(C=2C=CC=CC=2)C1C1=NCCN1 DVDMGXXGXCXAEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N ***e Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- KJJIMWHJDMEMPM-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-1-phenyl-2,3-dihydroindole Chemical compound N1CCN=C1C1N(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C1 KJJIMWHJDMEMPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BCYAICMBKOCXCA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-phenyl-2,3-dihydroindole-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1CC=2C(C)=CC=CC=2N1C1=CC=CC=C1 BCYAICMBKOCXCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOSOAADMABZBPW-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-phenyl-2,3-dihydroindole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC=2C(C)=CC=CC=2N1C1=CC=CC=C1 JOSOAADMABZBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKKWSZZJGBVEB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-phenylindole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=2C(C)=CC=CC=2N1C1=CC=CC=C1 OCKKWSZZJGBVEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVUXHJPOIFCOTN-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-phenylindole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=2C(C)=CC=CC=2N1C1=CC=CC=C1 CVUXHJPOIFCOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 229960003920 ***e Drugs 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 208000001780 epistaxis Diseases 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000000133 nasal decongestant Substances 0.000 description 1
- 230000003982 neuronal uptake Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000001769 paralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I, med den generelle formel
eventuelt i form av deres farmasøytisk tålbare salter,
hvori
X er i 4-, 5-, 6- eller 7-stillingen og står for et hydrogenatom eller halogenatom, (C1-4)alkoksy, (C^_4)-alkyl eller allyloksy, og
R står for rettkjedet eller forgrenet (C1_g)-alkyl, (C.j_g)-cykloalkyl-(C1-4)alkyl, (C3_6)alkenyl, fenyl(C1-4)alkyl som kan bære en substituent valgt blant halogenatomer, metyl og metoksy eller et eventuelt substituert fenylradikal med formel
hvori Y står for et hydrogenatom, rettkjedet eller forgrenet (C1_g)alkyl eller rettkjedet eller forgrenet (C1_g)alkoksy, og det karakteristiske ved analogifremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er som angitt i patentkravet.
En første rekke av foretrukne forbindelser er forbindelser med formel I hvori X er et kloratom eller fluoratom eller metyl, metoksy eller allyloksy (mer spesielt i 4-, 6 eller 7-stillingen) og R er alkyl, benzyl, allyl eller cyklopropylmetyl.
En annen rekke av foretrukne forbindelser med formel I er dem hvori X er et hydrogenatom eller metyl (mer spesielt i 4-stillingen) og R er et fenylradikal som eventuelt er substituert med metyl, etyl, propyl, metoksy, etoksy eller propoksy (mer spesielt i 3- eller 4-stillingen).
De forbindelser med formel I hvori R står for alkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl eller fenylalkyl kan fremstilles i henhold til reaksjonsskjerna 1.
Utgangsesterne med formel II er beskrevet i litteraturen. Man hydrogenerer utgangsesteren II hvori R' er (C1_4)alkyl ved hjelp av saltsyregass og tinn.
Man omsetter deretter esteren III med en forbindelse RZ (Z er en labil gruppe, spesielt et jodatom eller bromatom) i et løsningsmiddel som aceton, metyletylketon eller dimetylformamid ved vanlig temperatur eller forhøyet temperatur, i nærvær av en base som f.eks. kaliumkarbonat. Reaksjonen kan katalyseres f.eks. ved tilsetning av natriumjodid.
Dannelsen av imidazolinet fra esteren IV gjennomføres ved hjelp av etylendiamin i nærvær av trimetylaluminium.
Fremstilling av forbindelser I hvor R ikke står for
Forbindelser med formel I hvori R står for et fenylradikal som eventuelt bærer en substituent Y kan fremstilles ved hjelp av reaksjonsskjerna 2.
Utgangssyrene V er beskrevet i litteraturen. De omsettes med ammoniakk i nærvær av karbonyldiimidazol for oppnåelse av et amid VI som kan reduseres ved hjelp av flytende ammoniakk og natrium og deretter omdannes det reduserte amid VII til nitrilet VIII ved hjelp av p-toluensulfonylklorid i nærvær av pyridin, og til slutt omsettes nitrilet VIII med etylendiamin for oppnåelse av forbindelsen I.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. IR- og NMR-spektra og analyser bekrefter strukturen av forbindelsene.
Eksempel 1
2-(4,5-dihydro-lH-2-imidazolyl)-l-benzyl-4-klor-2,3-dihydro-lH-indol og dens fumarat.
1.1. 4-klor-2,3-dihydro-lH-indol-2-etylkarboksylat.
I en 2 1 trehalskolbe som holdes ved -50°C i en blanding av kullsyreis og isopropanol innføres 350 ml etanol og saltsyregass gj ennombobles.
Man innfører så 33,0 g (0,148 mol) 4-klor-lH-indol-2-etylkar-boksylat hvoretter man tilsetter 10 5,4 g (0,888 g-atom) tinn på en gang. Reaksjonsblandingen omrøres og man lar den langsomt vende tilbake til vanlig temperatur. Oppløsningen omrøres i 40 timer og behandles med en ammoniakkstrøm. Det dannede bunnfall frafiltreres og renses med alkohol. Alkoholfasen konsentreres og opptas i diklormetan. Etter vasking med vann, tørking og konsentrering oppnås en oransjefarget olje som opptas i cykloheksan. Man oppnår et faststoff med smp = 48,5 - 50,5°C.
1.2. l-benzyl-4-klor-2,3-dihydro-lH-indol-2-etylkarboksylat.
I en 500 ml kolbe innføres under argon 7,9 g (0,035 mol) av esteren oppnådd under 1.1, videre 7,7 g (0,056 mol) K2CO3 og 100 ml dimetylformamid og deretter 7,2 g (0,042 mol) benzylbromid. Reaksjonsblandingen omrøres ved vanlig temperatur i 24 timer. Den helles ut i en blanding av vann og is, ekstraheres med eter, vaskes med vann, tørkes og konsentreres. Man oppnår en olje som renses ved kromatografering på silika ved hjelp av eluerings- blandingen cykloheksan/etylacetat (99/1) og som anvendes som den er i det følgende trinn.
1.3. 2-(4,5-dihydro-lH-2-imidazolyl)-l-benzyl-4-klor-2,3-dihydro-lH-indol og dens fumarat.
Til en oppløsning av 2,9 g (0,0403 mol) trimetylaluminium
(16,5 ml av en 25% oppløsning i heksan) i 30 ml toluen, avkjølt til 0°C, tilsettes dråpevis under argon i løpet av 30 min. en oppløsning av 2,46 g (0,0410 mol) etylendiamin i 15 ml toluen.
Reaksjonsblandingen bringes til 50°C og man tilsetter så 5,3 g (0,0168 mol) av esteren oppnådd under 1.2 i oppløsning i 30 ml toluen. Blandingen oppvarmes til 90°C og man avdestillerer heksanet ved å holde blandingen ved tilbakeløpstemperaturen i fire timer. Man hydrolyserer ved tilsetning av vann og avkjøler. Oppløsningen filtreres, renses med CH2CI2, ekstraheres med CH2CI2. vaskes med vann, tørkes og konsentreres. Man oppnår et hvitt faststoff. Den oppnådde forbindelse omdannes til fumarat ved omsetning av 4,6 g (0,0148 mol) av basen i oppløsning i 50 ml etanol og 1,63 g (0,0140 mol) fumarsyre i oppløsning i 100 ml etanol.
Det dannes et hvitt faststoff som etter filtrering og omkrystallisering fra metanol smelter ved 229 - 231°C.
Eksempel 2
2-(4,5-dihydro-lH-2-imidazolyl)-4-metyl-l-fenyl-2,3-dihydro-lH-indol og dens fumarat.
2.1. 4-metyl-l-fenyl-lH-indol-2-karboksamid.
Til en oppløsning av 10,9 g (0,0434 mol) av 4-metyl-l-fenylindol-2-karboksylsyre i 500 ml CH2CI2 tilsettes i porsjoner 10,95 g (0,0675 mol) karbonyldiimidazol.
Fremstilling av forbindelser I hvor R kan stå for
Reaksjonsblandingen omrøres i.tre timer ved vanlig temperatur. Den avkjøles deretter i en blanding av vann og is og behandles med en ammoniakkstrøm. Etter gjennombobling med ammoniakk i en time omrøres reaksjonsblandingen ved vanlig temperatur i 22 timer. Blandingen opptas i vann og bunnfallet fjernes. Den organiske fase vaskes, tørkes og konsentreres. Man oppnår et faststoff som omkrystalliseres fra en blanding toluen/etylacetat (1/1). Smp. = 187 - 189°C.
2.2. 4-metyl-l-fenyl-2,3-dihydro-lH-indol-2-karboksamid.
I en blanding av 100 ml tetrahydrofuran og 200 ml flytende ammoniakk tilsettes 8,6 g (0,0344 mol) av amidet oppnådd under 1 hvoretter man innfører 1,74 g (0,0757 g-atom) natrium i løpet av 15 min. Reaksjonsblandingen omrøres i 30 min. Den hydrolyseres med 100 ml av en oppløsning av NH4CI, dekanteres og ekstraheres med etylacetat, vaskes med vann, tørkes og konsentreres.
Etter omkrystallisering fra en blanding toluen/etylacetat (1/2) oppnås et hvitt faststoff. Smp. = 187 - 189°C.
2.3. 4-metyl-l-fenyl-2,3-dihydro-lH-indol-2-karbonitril.
I en 250 ml trehalskolbe innføres 7,0 g (0,0277 mol) av amidet oppnådd under 2 og 9,9 g (0,125 mol) pyridin. Man tilsetter sakte 10,6 g (0,0555 mol) p-toluensulfonylklorid. Reaksjonsblandingen omrøres i 23 timer ved vanlig temperatur. Den helles ut i en blanding av vann og is, ekstraheres med etere, vaskes med 15% vandig syre og deretter med vann, tørkes og konsentreres i kulden. Den oppnådde olje opptas i cykloheksan. Et hvitt faststoff krystalliserer. Smp. = 98,5 - 100,5°C.
2.4. 2-(4,5-dihydro-lH-2-imidazolyl)-4-metyl-l-fenyl-2,3-dihydro-lH-indol og dets fumarat.
Til en oppløsning av 4,06 g (0,0563 mol) trimetylaluminium
(23,0 ml av en 25% oppløsning i heksan) i 50 ml toluen tilsettes dråpevis under argon ved 0 - 5°C i løpet av 30 min. en oppløsning av 3,4 g (0,0569 mol) etylendiamin i 20 ml toluen.
Reaksjonsblandingen bringes til 50°C og man tilsetter 5,5 g
(0,0235 mol) av nitrilet oppnådd under 3 i oppløsning i 50 ml toluen.
Ved avsluttet tilsetning oppvarmes blandingen til 90°C, heksanet avdestilleres og tilbakeløpstemperaturen holdes i ti timer. Blandingen hydrolyseres under avkjøling med 60 ml vann. Den oppnådde oppløsning filtreres og renses med CH2CI2. Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes og konsentreres.
Man oppnår et hvitt faststoff.
Fumaratet fremstilles ved omsetning mellom 3,55 g (0,0128 mol) base i oppløsning i 100 ml etanol og 1,4 g (0,0122 mol) fumarsyre i oppløsning i 100 ml etanol.
Man oppnår en olje som tritureres med aceton. Faststoffet omkrystalliseres fra isopropylalkohol. Smp. = 199 - 200,5°C.
2-(4,5-dihydro-lH-2-imidazolyl)-1-fenyl-2,3-dihydro-lH-indol med smp. 212,5 - 215°C er også fremstilt ifølge reaksjonsskjema 2.
Den etterfølgende tabell illustrerer strukturer og fysikalske egenskaper av noen av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ble underkastet farmakologiske forsøk som viser deres interessante egenskaper som ct2-antagonister.
For dette ble forbindelsene undersøkt med testen for poten-sialitet og selektivitet av antagonistene overfor <X2-
reseptorer in vitro.
Bestemmelsen av verdien pA2 med hensyn til inhiberende virk-ninger overfor klonidin, en velkjent a2~agonist, ble foretatt på vas deferens fra rotter stimulert med en frekvens på 0,1 Hz i nærvær av 300 nM prazosin og 1 p kokain, i henhold til metoden beskrevet av G.M. Drew (European Journal of Pharmacology, 42, (1977) 123-130).
PA2 av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er mellom 6 og 11.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er kraftige (^-antagonister som kan anvendes for behandling av depresjon (enten alene eller i forbindelse med et produkt som inhiberer mekanismene med nevronal kaptasjon), behandling av hypoten-sjon, behandling av postoperativ paralytisk ileum, behandling av astma og fedme, behandling av diabetes og behandling av impotens.
Visse av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er likeledes ai-agonister som er interessante som nasale vasokon-strikterende forbindelser.
Enkelte av forbindelsene er substanser som in vitro bevirker kraftig sammentrekning av pulmonararterien fra kanin (et preparat inneholdende bare synaptiske a^-reseptorer) i henhold til Starke et al, 1975, Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 291, 55-78.
Nødvendig konsentrasjon av forbindelser (I) for oppnåelse av 50% maksimum kontraksjon (EC 50) er fra 10 um til 0,1 pm.
Forbindelsene, er a^-reseptoragonister da de kontraksjoner som de induserer i pulmonærarteriepreparatet fra kanin antagoniseres av prazosin som er antagonist overfor a^-reseptorer.
De kan anvendes innenfor terapien f.eks. som nasale vasokon-striktorer.
De farmasøytiske preparater med ci2-antagonistvirkning kan anvendes i passende form for oral, rektal eller parenteral tilførsel, f.eks. i form av kapsler, tabletter, granuler, geler eller drikkbare flytende oppløsning, sirupspreparater eller suspensjoner og kan inneholde passende hjelpestoffer.
De farmasøytiske preparater med ai-agonistvirkninger kan anvendes for behandling av neseblødninger, og kan være i en hvilken som helst passende form for ekstern eller lokal til-førsel, f.eks. i form av aerosoler eller pulveriserbare opp-løsninger og kan inneholde passende hjelpestoffer.
Daglig dose kan være fra 0,1 til 10 mg/kg p.o.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel (I), med den generelle formel eventuelt i form av deres farmasøytisk tålbare salter, hvori X er i 4-, 5-, 6- eller 7-stillingen og står for et hydrogenatom eller halogenatom, (c1_4)alkoksy, (C1_4)-alkyl eller allyloksy, og R står for rettkjedet eller forgrenet (C1_g)-alkyl, (C3_g)-cykloalkyl-(C1_4)<a>lkyl, (C3_g)alkenyl, fenyl(C1_4)alkyl som kan bære en substituent valgt blant halogenatomer, metyl og metoksy eller et eventuelt substituert fenylradikal med formel hvori Y står for et hydrogenatom, rettkjedet eller forgrenet (C1_g)alkyl eller rettkjedet eller forgrenet (C1_6)alkoksy.karakterisert ved at a) en ester med formel (II) hydrogeneres til esteren med formel (III) som omsettes med en forbindelse RZ hvori R har den ovennevnte betydning, med unntagelse av at R står for et eventuelt substituert fenylradikal, og Z er en labil gruppe, spesielt et jodatom eller et bromatom, for oppnåelse av forbindelsen (IV)hvori X og R har den ovennevnte betydning og R' er (C^-4)-alkyl, som omsettes med etylendiamin i nærvær av trimetylaluminium, eller b) for fremstilling av forbindelser med formel (I), hvoriX har den ovennevnte betydning, ogR står for et eventuelt substituert fenylradikal med formelhvori Y har den ovennevnte betydning, omsettes en syre (V)hvori X og Y har den ovennevnte betydning, med ammoniakk i nærvær av karbonyldiimidazol for oppnåelse av amidet (VI) hvori X og Y har den ovennevnte betydning, som reduseres ved hjelp av flytende ammoniakk og natrium, hvoretter det oppnåddeamid (VII)hvori X og Y har den ovennevnte betydning, omdannes til nitrilet (VIII)hvori X og Y har den ovennevnte betydning, ved hjelp av p-toluensulfonylklorid i nærvær av pyridin, og til slutt omsettes det oppnådde nitril (VIII) med etylendiamin for oppnåelse av forbindelsen med formel (I), og om ønsket omsettes en erholdt base (I) med farmasøytisk tålbare syrer for oppnåelse av farmasøytisk tålbare salter.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8501774A FR2577223B1 (fr) | 1985-02-08 | 1985-02-08 | Derives de l'indole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR8501775A FR2577224B1 (fr) | 1985-02-08 | 1985-02-08 | Derives de phenyl-1 indole, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO860429L NO860429L (no) | 1986-08-11 |
| NO164899B true NO164899B (no) | 1990-08-20 |
| NO164899C NO164899C (no) | 1990-11-28 |
Family
ID=26224367
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO860429A NO164899C (no) | 1985-02-08 | 1986-02-07 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4659731A (no) |
| EP (1) | EP0211698B1 (no) |
| AU (1) | AU575711B2 (no) |
| CA (1) | CA1273939A (no) |
| DE (1) | DE3677277D1 (no) |
| DK (1) | DK60486A (no) |
| ES (2) | ES8707226A1 (no) |
| FI (1) | FI80690C (no) |
| GR (1) | GR860363B (no) |
| HU (1) | HU195212B (no) |
| NO (1) | NO164899C (no) |
| NZ (1) | NZ215070A (no) |
| PT (1) | PT81992B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4912125A (en) * | 1985-09-03 | 1990-03-27 | Ciba-Geigy Corporation | 2,3-dihydro-2-(4,5-dihydroimidazol-2-yl)-indoles for reducing intraocular pressure |
| US4908376A (en) * | 1985-09-03 | 1990-03-13 | Ciba-Geigy Corporation | 2,3-dihydro-2-(4,5-dihydroimidazol-2-yl)-indoles in composition form for reducing intraocular pressure |
| DE3935514A1 (de) * | 1989-10-25 | 1991-05-02 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue bicyclo-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| GB9012469D0 (en) * | 1990-06-05 | 1990-07-25 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB9022858D0 (en) * | 1990-10-20 | 1990-12-05 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Derivatives of indoles |
| TW229140B (no) * | 1992-06-05 | 1994-09-01 | Shell Internat Res Schappej B V | |
| US5677321A (en) * | 1996-02-29 | 1997-10-14 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | 5- and 6-(2-imidazolin-2-ylamino) and -(2-thiazolin-2-ylamino)-benzothiazoles as alpha-2 adrenergic ligands |
| WO1999032482A1 (en) * | 1997-12-19 | 1999-07-01 | Eli Lilly And Company | Hypoglycemic imidazoline compounds |
| US6410562B1 (en) | 1998-12-18 | 2002-06-25 | Eli Lilly And Company | Hypoglycemic imidazoline compounds |
| AU2006311101A1 (en) * | 2005-11-11 | 2007-05-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Carbocyclic fused cyclic amines as inhibitors of the coagulation factor Xa |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3586695A (en) * | 1968-01-26 | 1971-06-22 | Dow Chemical Co | Substituted imidazolinyl indoles |
| DE3047388A1 (de) * | 1980-12-16 | 1982-07-15 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Isatogenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
| DE3141063A1 (de) * | 1981-10-13 | 1983-04-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue imidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| EP0141686B1 (fr) * | 1983-08-11 | 1987-09-09 | Synthelabo | Dérivés de l'indole, leur préparation et leur application en thérapeutique |
-
1986
- 1986-01-31 EP EP86400200A patent/EP0211698B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-31 DE DE8686400200T patent/DE3677277D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-05 US US06/826,500 patent/US4659731A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-07 GR GR860363A patent/GR860363B/el unknown
- 1986-02-07 HU HU86523A patent/HU195212B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-02-07 ES ES551733A patent/ES8707226A1/es not_active Expired
- 1986-02-07 AU AU53303/86A patent/AU575711B2/en not_active Ceased
- 1986-02-07 PT PT81992A patent/PT81992B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-02-07 FI FI860561A patent/FI80690C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-02-07 NZ NZ215070A patent/NZ215070A/xx unknown
- 1986-02-07 NO NO860429A patent/NO164899C/no unknown
- 1986-02-07 CA CA000501356A patent/CA1273939A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-07 DK DK60486A patent/DK60486A/da not_active Application Discontinuation
-
1987
- 1987-02-06 ES ES557370A patent/ES8802515A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI80690C (fi) | 1990-07-10 |
| ES551733A0 (es) | 1987-07-16 |
| NZ215070A (en) | 1988-08-30 |
| NO164899C (no) | 1990-11-28 |
| HUT40112A (en) | 1986-11-28 |
| PT81992A (fr) | 1986-03-01 |
| GR860363B (en) | 1986-06-10 |
| DK60486D0 (da) | 1986-02-07 |
| EP0211698A3 (en) | 1988-12-14 |
| NO860429L (no) | 1986-08-11 |
| HU195212B (en) | 1988-04-28 |
| DE3677277D1 (de) | 1991-03-07 |
| AU5330386A (en) | 1986-08-14 |
| FI860561A (fi) | 1986-08-09 |
| ES557370A0 (es) | 1988-06-16 |
| FI80690B (fi) | 1990-03-30 |
| PT81992B (pt) | 1988-07-01 |
| EP0211698B1 (fr) | 1991-01-30 |
| AU575711B2 (en) | 1988-08-04 |
| ES8802515A1 (es) | 1988-06-16 |
| ES8707226A1 (es) | 1987-07-16 |
| US4659731A (en) | 1987-04-21 |
| DK60486A (da) | 1986-08-09 |
| EP0211698A2 (fr) | 1987-02-25 |
| CA1273939A (en) | 1990-09-11 |
| FI860561A0 (fi) | 1986-02-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2132848C1 (ru) | Производные пиперидина и пиперазина, способ их получения, содержащие их фармацевтические композиции и способ их получения | |
| US5686624A (en) | 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| CA2234619A1 (en) | Substituted heteroaromatic ring derivatives | |
| EP0179383A2 (en) | 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| RU2151148C1 (ru) | 3-индолилпиперидины, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| JPH08253474A (ja) | インドールピペリジン誘導体 | |
| NO871879L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser. | |
| EP0104522B1 (en) | New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them | |
| NO821616L (no) | 1-substituert-spiro(piperidin-oksobenzoksazin)er og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| NZ277373A (en) | Iso(thio)chroman-1-ylethylpiperazine and -piperidine derivatives (analogues) | |
| NO164899B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser. | |
| JP2740250B2 (ja) | ヘテラ―脂肪族カルボクサミド誘導体、その製造方法、該化合物の中間体および該化合物を含有するロイコトリエン拮抗作用を有する薬学的組成物 | |
| RU2284325C2 (ru) | Производные фенил-3-аминометил-хинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы, способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| US4277476A (en) | Derivatives of fluorenes and fluoranthenes and process for their preparation | |
| NO161738B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolinderivater. | |
| NO124724B (no) | ||
| JPH0784471B2 (ja) | 新規な３−アミノクロマンスピロ化合物、それらの製造法およびそれらを含む薬学組成物 | |
| EP1534705B1 (en) | Process for preparing zolmitriptan compounds | |
| EP0412822A2 (en) | 4,4-Disubstituted piperidine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| US4801590A (en) | Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals | |
| AP192A (en) | Carbamoyl derivatives. | |
| AU2001258469B2 (en) | New polycyclic indanylimidazoles with alpha2 adrenergic activity | |
| NO843203L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av indolderivater | |
| US4410536A (en) | 7,8,9,10-Tetrahydrothieno[3,2-e]pyrido[4,3-b]indole compounds and their anti-depressant use | |
| US4959375A (en) | Piperidine derivatives useful as 5-HT3 antagonists |