DE3730222A1 - 3-benzhydryl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan- verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
3-benzhydryl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan- verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-Benzhydryl-
3,7-diazabicylo[3,3,1]nonan-Verbindungen und deren Salze
sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zu
bereitungen und Verfahren zur Herstellung dieser Verbin
dungen.
Aus der DE-OS 26 58 558 sind 3-Alkanoyl- und 3-Aroyl-
3,7-diazabicylo[3,3,1]nonan-Derivate bekannt, für welche
zentralanalgetische Wirkungen angegeben werden. Aus
DE-OS 24 28 792 sind in 3- und 7-Stellung durch Alkyl-
oder Phenylalkylreste substituierte 3,7-Diazabicylo
[3,3,1]nonan-Derivate mit antiarrhythmischen Eigenschaften
bekannt. In der EP-A-0 000 074 werden 7-Benzyl-3-phenyl
alkyl-3,7-diazabicylo[3,3,1]nonan-Derivate mit ebenfalls
antiarrhythmischen Wirkungen beschrieben. Weitere 3,7-Di
azabicylo[3,3,1]nonan-Derivate mit antiarrhythmischen
Eigenschaften sind aus der EP-A-0 103 833 bekannt.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde,
neue 3,7-Diazabicylo[3,3,1]nonan-Verbindungen mit wert
vollen pharmakologischen Eigenschaften zu entwickeln.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen in 3-Stellung durch
einen Benzhydrylrest substituierten 3,7-Diazabicylo
[3,3,1]nonan-Verbindungen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften, insbesondere wertvolle herzwirksame Eigen
schaften, besitzen. Sie zeichnen sich durch ein zur Beein
flussung ischämisch bedingter Herzkrankheiten günstiges
Wirkungsprofil aus.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher neue 3,7-Diaza
bicyclo[3,3,1]nonan-Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin
R¹ eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine
Cycloalkylalkylgruppe mit 4-9 Kohlenstoffatomen oder
Benzyl bedeutet,
R² Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und
R³ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet oder
R² und R³ gemeinsam eine Alkylenkette mit 3-6 Kohlen stoffatomen bilden, und
R⁴ eine Benzhydrylgruppe der allgemeinen Formel a
R² Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und
R³ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet oder
R² und R³ gemeinsam eine Alkylenkette mit 3-6 Kohlen stoffatomen bilden, und
R⁴ eine Benzhydrylgruppe der allgemeinen Formel a
bedeutet, worin
R⁵ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkoxy, niederes
Alkyl, Hydroxy, Nitro oder Trifluormethyl bedeu
tet,
R⁶ Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen oder niede res Alkoxy bedeutet,
R⁷ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, Nitro oder Trifluormethyl bedeu tet, und
R⁸ Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen oder nie deres Alkoxy bedeutet,
wobei R⁵ und R⁷ nicht Wasserstoff bedeuten, falls R¹ Benzyl und R² und R³ Wasserstoff sind,
R⁶ Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen oder niede res Alkoxy bedeutet,
R⁷ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, Nitro oder Trifluormethyl bedeu tet, und
R⁸ Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen oder nie deres Alkoxy bedeutet,
wobei R⁵ und R⁷ nicht Wasserstoff bedeuten, falls R¹ Benzyl und R² und R³ Wasserstoff sind,
und deren Säureadditionssalze.
Sofern in den Verbindungen der Formel I R¹ für eine Alkyl
gruppe steht, kann diese geradkettig oder verzweigt sein
und 1 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome ent
halten. Eine Cycloalkylalkylgruppe R¹ kann 4 bis 9, vor
zugsweise 4-7 Kohlenstoffatome enthalten. Als besonders
geeignete Reste R¹ haben sich Alkyl- und Cycloalkylalkyl
reste, insbesondere verzweigte Alkylreste, erwiesen.
Sofern die Substituenten R² und R³ niederes Alkyl darstel
len, können diese Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt
sein und 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome
enthalten. Die Alkylgruppen R² und R³ sind zweckmäßiger
weise gleichartig, können jedoch auch verschieden sein.
Sofern R² und R³ gemeinsam eine Alkylenkette bilden, kann
diese 3 bis 6, vorzugsweise 4 bis 5 Kohlenstoffatome ent
halten.
Sofern in den Verbindungen der Formel I in dem Rest R⁴ die
Substituenten R⁵ bis R⁸ der Benzhydrylgruppe a niedere
Alkylgruppen darstellen oder enthalten, können diese 1 bis
4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten. Halo
gensubstituenten R⁵ bis R⁸ stellen vorzugsweise Fluor oder
auch Chlor dar. Vorzugsweise enthält der Benzhydrylrest
R⁴ insgesamt nur 0-2 Substituenten. Die Reste R⁵ und R⁷
stellen vorzugsweise Wasserstoff, Halogen, insbesondere
Fluor, oder auch niederes Alkyl, insbesondere Methyl, dar.
Die Substituenten R⁶ und R⁸ stellen vorzugsweise Wasser
stoff oder auch niederes Alkyl, insbesondere Methyl dar.
Erfindungsgemäß werden die neuen 3-Benzhydryl-3,7-diazabi
cyclo[3,3,1]nonan-Verbindungen der allgemeinen Formel I
und deren Säureadditionssalze erhalten, indem man in an
sich bekannter Weise
Verbindungen der allgemeinen Formel II
worin R¹, R² und R³ obige Bedeutung besitzen, mit Verbin
dungen der allgemeinen Formel III
R⁴-X (III)
worin R⁴′ die für R⁴ angegebene Bedeutung mit Ausnahme
hydroxysubstituierter Gruppen besitzt und X eine amino
lytisch abspaltbare Gruppe bedeutet, umsetzt und in den
erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
worin R¹, R², R³ und R⁴ obige Bedeutung besitzen, Methoxy
substituenten in Hydroxy überführt und gewünschtenfalls
freie Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditions
salze überführt oder die Säureadditionssalze in die freien
Verbindungen der Formel I überführt.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbin
dungen der Formel III kann auf an sich bekannte Weise
unter zur Alkylierung von Aminen üblichen Bedingungen
erfolgen. So wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in einem
unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lö
sungsmittel unter basischen Bedingungen durchgeführt. Als
aminolytisch abspaltbare Reste in den Verbindungen der
Formel III kommen bevorzugt Halogene wie Chlor oder Brom
oder auch organische Sulfonsäurereste in Frage, beispiels
weise Rest von Niederalkansulfonsäuren wie z. B. Methan
sulfonsäure oder von aromatischen Sulfonsäuren wie Benzol
sulfonsäure oder durch niederes Alkyl oder Halogen substi
tuierten Benzolsulfonsäuren, z. B. Toluolsulfonsäuren oder
Brombenzolsulfonsäuren. Als inerte organische Lösungsmit
tel eignen sich insbesondere aprotische Lösungsmittel wie
beispielsweise Äther, insbesondere cyclische Äther wie
Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, aromatische Kohlenwas
serstoffe wie Benzol oder Toluol, oder Gemische aus den
vorgenannten Lösungsmitteln. Zweckmäßigerweise wird die
Reaktion in Gegenwart mindestens einer äquivalenten Menge
einer Base durchgeführt. Beispiele geeigneter Basen sind
Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallamide, Alkalimetall
hydride, lithiumorganische Verbindungen wie Niederalkyl
lithium oder Phenyllithium. So erweist sich beispielsweise
die Verwendung von Kaliumcarbonat in Dimethylformamid oder
von n-Butyllithium in Tetrahydrofuran oder von Lithiumamid
in Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid als zweckmäßig.
Die Reaktionstemperatur kann je nach Art der verwendeten
Base variieren und zwischen ca. 0°C und Siedetemperatur
des Lösungsmittels, insbesondere zwischen ca. 0°C und
80°C gewählt werden. Die Reaktionsdauer kann je Art der
gewählten Reaktionsbedingungen zwischen 2 und 12 Stunden
betragen.
Verbindungen der Formel I, worin R⁴ einen freien Hydroxy
substituenten enthält, können aus entsprechenden methoxy
substituierten Verbindungen der Formel I durch Ätherspal
tung erhalten werden. Die Freisetzung der Hydroxygruppe
kann nach an sich zur Phenolätherspaltung üblichen Metho
den erfolgen. Als günstig erweist sich beispielsweise die
Ätherspaltung durch Behandeln der Verbindungen mit Jodwas
serstoffsäure in einem unter den Reaktionsbedingungen
inerten Lösungsmittel.
Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte
Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt wer
den. Säureadditionssalze können in üblicher Weise in die
freien Basen überführt werden und diese gewünschtenfalls
in bekannter Weise in pharmakologisch verträgliche Säure
additionssalze überführt werden. Als pharmakologisch an
nehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I
eignen sich beispielsweise deren Salze mit anorganischen
Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Chlor
wasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäuren, oder
mit organischen Säuren, beispielsweise niederen aliphati
schen Mono- oder Dicarbonsäuren wie Milchsäure, Malein
säure, Fumarsäure, Weinsäure oder Essigsäure, oder Sulfon
säuren, beispielsweise Niederalkylsulfonsäuren wie Methan
sulfonsäure oder gegebenenfalls im Benzolring durch Halo
gen oder niederes Alkyl substituierte Benzolsulfonsäuren
wie p-Toluolsulfonsäure oder Cyclohexylaminosulfonsäure.
Für den Fall, daß R² und R³ verschieden sind, können die
Verbindungen in zwei stereoisomeren Formen auftreten. Die
vorliegende Erfindung umfaßt sowohl die Isomerengemische
wie auch die reinen Isomeren dieser Verbindungen der For
mel I. Isomerengemische können auf an sich bekannte Weise
auf der Stufe der Endverbindungen oder auf einer Zwischen
produktstufe in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden,
beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation oder
durch säulenchromatographische Trennung.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten 3,7-Diazabicyclo
[3,3,1]nonan-Verbindungen der Formel II sind aus den EP-A-
0 000 074 und EP-A-O 103 833 und den DE-OS 24 28 792 und
DE-OS 26 58 558 bekannt und/oder können nach den in diesen
Schriften beschriebenen Methoden oder analog zu den in
diesen Schriften beschriebenen Methoden auf an sich be
kannte Weise hergestellt werden.
Beispielsweise können Verbindungen der Formel II erhalten
werden, indem man aus Verbindungen der Formel IV
worin R¹, R² und R³ obige Bedeutung besitzen und R¹¹ Ben
zyl bedeutet, die Benzylgruppe R¹¹ auf an sich bekannte
Weise hydrogenolytisch abspaltet. Die hydrogenolytische
Abspaltung der Gruppe R¹¹ kann mit Wasserstoff in Gegen
wart eines Palladium/Kohle-Katalysators in einem organi
schen protischen, polaren Lösungsmittel, beispielsweise
einem niederen Alkohol wie Äthanol, erfolgen. Die Hydrie
rung kann zweckmäßig bei Raumtemperatur und einem Wasser
stoffdruck von ca. 5 bis 6 Atmosphären durchgeführt
werden.
Ausgangsverbindungen der Formel IVa
worin R¹ und R¹¹ obige Bedeutung besitzen, können in an
sich bekannter Weise erhalten werden, indem man Piperidon
verbindungen der allgemeinen Formel V
worin R¹ obige Bedeutung besitzt, mit Aminverbindungen der
allgemeinen Formel VI
NH₂-R¹¹
worin R¹¹ obige Bedeutung besitzt, und 2 Mol Formaldehyd
in einer Mannich-Reaktion zu Keto-Verbindungen der allge
meinen Formel VII
worin R¹ und R¹¹ obige Bedeutung besitzen, umsetzt und
diese anschließend reduziert. Die Umsetzung der Amine der
Formel VI mit Formaldehyd und den Piperidonen der Formel V
kann unter für Mannich-Kondensationen üblichen Bedingungen
erfolgen. Zum Beispiel kann die Umsetzung des Amins mit
dem Piperidon und Formaldehyd, gewünschtenfalls in Form
von Paraformaldehyd, in einem organischen Lösungsmittel,
beispielsweise einem cyclischen Äther, einem halogenierten
Kohlenwasserstoff oder vorzugsweise einem niederen Alko
hol, in Gegenwart einer das Amin neutralisierenden Menge
einer Säure, beispielsweise Eisessig oder Salzsäure erfol
gen. Zweckmäßig wird die Reaktion bei Raumtemperatur
durchgeführt. Die Reduktion der entstandenen Keto-Verbin
dungen der Formel VII kann nach an sich zur Reduktion von
Ketonen üblichen Methoden durchgeführt werden. Insbeson
dere eignet sich die Reduktion nach Wolff-Kishner mittels
Hydrazin. Beispielsweise kann die Umsetzung mit Hydrazin
in Gegenwart von Alkalimetallhydroxid in einem hochsieden
den Lösungsmittel, beispielsweise Triäthylenglycol, bei
Siedetemperatur des Lösungsmittels erfolgen.
Verbindungen der Formel IVb
worin R¹ und R¹¹ obige Bedeutung besitzen und R¹² niederes
Alkyl bedeutet, können aus den Verbindungen der Formel VII
hergestellt werden, indem man diese in an sich bekannter
Weise zunächst mit einem Alkylhalogenid in einer Grignard-
Reaktion in die entsprechenden Carbinole überführt und
anschließend auf an sich bekannte Weise die alkoholische
Hydroxygruppe in eine abspaltbare Fluchtgruppe, z. B. eine
Sulfonyloxygruppe, beispielsweise die Tosyloxygruppe,
überführt und diese auf an sich bekannte Weise reduktiv
abspaltet.
Verbindungen der Formel IVc
worin R²′ und R³′ die für R² und R³ angegebenen Bedeu
tungen mit Ausnahme von Wasserstoff besitzen und R¹, und
R¹¹ obige Bedeutung besitzen, können beispielsweise aus
gehend von Verbindungen der Formel VIII
worin R¹, R²′ und R³′ obige Bedeutung besitzen, erhalten
werden. Hierzu werden die Tetraoxo-Verbindungen der Formel
VIII zunächst mit Benzylhalogeniden der Formel IX
R¹¹-Hal (IX)
worin R¹¹ obige Bedeutung besitzt und Hal für Halogen,
insbesondere Chlor oder Brom steht, zu den N,N′-disub
stituierten Tetraoxo-Verbindungen der Formel X
worin R¹, R²′, R³′ und R¹¹ obige Bedeutung besitzen, umge
setzt und diese anschließend zu den Verbindungen der For
mel IVc reduziert. Die Umsetzung der Diimid-Verbindungen
der Formel VIII mit den Verbindungen der Formel IX kann
nach an sich zur Alkylierung von Imiden üblichen Methoden
erfolgen.
Die Umsetzung findet zweckmäßigerweise in einem unter den
Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in Gegenwart
einer Base bei erhöhter Temperatur, beispielsweise Siede
temperatur des Lösungsmittels, statt. So eignen sich bei
spielsweise Alkalimetallcarbonate oder -hydride in Dime
thylformamid oder Alkalimetallalkoholate in einem niederen
Alkohol. Zweckmäßigerweise wird das Benzylhalogenid im
Überschuß eingesetzt.
Die 2,4,6,8-Tetraoxo-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan-Verbin
dungen der Formel VIII sind bekannt und/oder können nach
der von Hörlein beschriebenen Methode (Eur. J. Med. Chem.
12, 301-305) hergestellt werden durch Ringschluß von
2,6-Dioxo-3,5-dicyanpiperidin-Verbindungen der Formel XI
worin R¹, R²′ und R³′ obige Bedeutung besitzen, in hoch
prozentigen Säure-Wasser-Gemischen. Die 2,6-Dioxo-3,5-di
cyanpiperidine XI werden ihrerseits auf bekannte Weise
erhalten durch Kondensation von entsprechend substituier
ten Alkylidencyanessigestern der Formel XII
worin R²′ und R³′ obige Bedeutung besitzen, mit Cyanacet
amiden der Formel XIII
R¹-NH-CO-CH₂-CN (XIII)
worin R¹ obige Bedeutung besitzt.
Verbindungen der Formel IIa
worin R² und R³ obige Bedeutung besitzen und R¹′ die für
R¹ angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Benzyl besitzt,
können auch erhalten werden, indem man Verbindungen der
Formel II, worin R¹ Benzyl bedeutet, mit Verbindungen der
Formel XVI
R¹′-X (XVI)
worin R¹′ und X obige Bedeutung besitzen, alkyliert und
anschließend die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet.
Die Alkylierung erfolgt auf an sich bekannte Weise z. B.
unter den für die Umsetzung der Verbindungen der Formel II
mit Verbindungen der Formel III angegebenen Bedingungen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind bekannt und/
oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden,
indem man in den Carbinol-Verbindungen der Formel XIV
worin R⁵′ und R⁷′ die für R⁵ und R⁷ oben angegebene Bedeu
tung mit Ausnahme von Hydroxy besitzen und R⁶ und R⁸ obige
Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise die alkoho
lische Hydroxygruppe in eine aminolytisch abspaltbare
Gruppe X überführt. Zur Einführung eines Halogenidrestes X
können die Carbinol-Verbindungen der Formel XIV beispiels
weise mit der entsprechenden Halogenwasserstoffsäure umge
setzt werden. Hierzu wird die Verbindung der Formel XIV
zweckmäßigerweise in einer wäßrigen Lösung der Halogen
wasserstoffsäure zum Sieden erhitzt. Zur Einführung eines
Sulfonsäurerestes X werden die Verbindungen der Formel XIV
zweckmäßigerweise mit dem entsprechenden Sulfonsäurechlo
rid umgesetzt. Die Umsetzung kann beispielsweise in einem
inerten Lösungsmittel, z. B. einem cyclischen Äther wie
Tetrahydrofuran oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff
wie Dichlormethan bei Raumtemperatur erfolgen.
Verbindungen der Formel XIV können auf an sich bekannte
Weise durch Reduktion von entsprechenden Benzophenonen der
Formel XV
worin R⁵′, R⁶, R⁷′ und R⁸ obige Bedeutung besitzen, erfol
gen. Als Reduktionsmittel eignen sich beispielsweise Bor
hydride wie Natriumborhydrid. Die Benzophenone der Formel
XV sind bekannt und/oder können auf an sich bekannte Weise
durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Benzo
nitrils bzw. eines Benzoesäureesters mit einem entspre
chend substituierten Phenylmagnesiumhalogenid in einer
Grignard-Reaktion, erhalten werden.
Verbindungen der Formel XIV können auch erhalten werden
indem entsprechend substituierte Benzaldehyde mit ent
sprechend substituierten Phenylmagnesiumhalogeniden in
einer Grignard-Reaktion auf an sich bekannte Weise zu den
Carbinol-Verbindungen der Formel XIV umgesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der Formel I und
ihre pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze be
sitzen interessante pharmakologische Eigenschaften, ins
besondere herzkreislaufwirksame Eigenschaften. Die Verbin
dungen zeichnen sich durch ausgeprägte herzfrequenzsenken
de Wirkungen mit einem günstigen Wirkungsprofil aus. So
weisen die Verbindungen neben einer bradycarden Wirkung
auch calciumantagonistische Eigenschaften auf und haben
einen günstigen Einfluß auf den Herzrhythmus.
Die herzwirksamen Eigenschaften der Verbindungen lassen
sich in pharmakologischen Standardtestmethoden an Tieren
und in vitro nachweisen.
Die Wirkung der Substanzen auf die Herzfrequenz und
EKG-Parameter bei i.v.-Dauerinfusion in narkotisierten
Ratten wird nach der Methode von Buschmann et al. (J.
Cardiovascular Pharmacol. 2, 777-781 (1981)) bestimmt.
Männliche Wistar-Ratten (330-370 g Körpergewicht) werden
durch i.p.-Applikation von 1,25 g/kg Urethan narkotisiert
und tracheotomiert. Nach einer Äquilibrierungsphase von 10
Minuten wird mit den Messungen begonnen. In einer Vorlauf
phase von 5 Minuten werden die Ausgangswerte gemessen. An
schließend werden die Prüfsubstanzen gelöst in isotoni
scher Natriumchloridlösung (gegebenenfalls mit Zusatz
eines Lösungsvermittlers) als Dauerinfusion i.v. appli
ziert, beginnend mit einer Dosis vom 0,01 µmol//kg/min. Die
Dosis wird alle 10 Minuten ohne Erhöhung des Infusions
volumens auf das 10fache gesteigert. Die Herzfrequenz
(FRQ) wird aus dem Elektrokardiogramm (EKG) bestimmt. In
dieser Versuchsanordnung zeigen die Substanzen in Dosis
bereichen von unter 100 µmol/kg herzfrequenzsenkende Wir
kungen.
Zum Nachweis der calciumantagonistischen Eigenschaften
wird die in vitro Hemmwirkung der Substanzen auf die durch
Ca++-ionen am isolierten K⁺-depolarisierten Ileum-Segment
des Meerschweinchens bestimmt.
Ein in einem K⁺-ionen-haltigen Bad befindliches isoliertes
Ileumsegment vom Meerschweinchen reagiert auf Zugabe von
Ca++-ionen zu der Badflüssigkeit durch Kontraktion. Ca++-
antagonistisch wirksame Substanzen in der Badflüssigkeit
hemmen diese Kontraktionsreaktion. In dem Versuch werden
die durch Zugabe von 20 mg/l CaCl₂ zur Badflüssigkeit
hervorgerufene Kontraktion der Ileummenbran ohne und mit
Zugabe von Testsubstanz gemessen. Es wird die EC<80 der
Testsubstanz bestimmt. Das ist diejenige Konzentration der
Testsubstanz im mg/l Badflüssigkeit, welche eine über 80%ige
Hemmung der durch die Ca++-Zugabe hervorgerufenen Kon
traktion des Ileumsegmentes bewirkt. In dieser Versuchs
anordnung ist die EC<80 der Substanz des Beispiels 1=
1 mg/l, die EC<80 der Substanz des Beispiels 8=1 mg/l
und die EC<80 der Substanz des Beispiels 12 (als Dihydro
gentartrat)=2 mg/l.
Aufgrund der vorstehend beschriebenen pharmakologischen
Eigenschaften, insbesondere der herzfrequenzsenkenden Wir
kungen in Kombination mit calciumantagonistischen Eigen
schaften, eigenen sich die Substanzen zur Prophylaxe und
Behandlung von Herzkreislauferkrankungen, insbesondere
ischämisch bedingter Herzkrankheiten.
Die zu verwendenden Dosen können individuell verschieden
sein und variieren naturgemäß je nach Art des zu behan
delnden Zustandes, der verwendeten Substanz und der Appli
kationsform. Zum Beispiel werden parenterale Formulierun
gen im allgemeinen weniger Wirkstoff enthalten als orale
Präparate. Im allgemeinen eignen sich jedoch für Applika
tionen an größeren Säugetieren, insbesondere Menschen,
Arzneiformen mit einem Wirkstoffgehalt von 5-50 mg pro
Einzeldosis.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I und
ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit
üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen in galenischen
Zubereitungen wie z. B. Tabletten, Kapseln, Suppositorien
oder Lösungen enthalten sein. Diese galenischen Zuberei
tungen können nach an sich bekannten Methoden hergestellt
werden unter Verwendung üblicher fester Trägerstoffe wie
z. B. Milchzucker, Stärke oder Talkum oder flüssiger Ver
dünnungsmittel wie z. B. Wasser, fetten Ölen oder flüssigen
Paraffinen und unter Verwendung von pharmazeutisch übli
chen Hilfsstoffen, beispielsweise Tablettensprengmitteln,
Lösungsvermittlern oder Konservierungsmitteln.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher
erläutern, jedoch deren Umfang in keiner Weise beschrän
ken.
Sofern die in den nachfolgenden Beispielen hergestellten
Verbindungen nicht durch ihren Schmelzpunkt charakteri
siert sind, werden sie durch die Retentionszeit im Gas
chromatographen charakterisiert.
Die Retentionszeitmessung wurde unter folgenden Bedingun
gen vorgenommen:
Verwendeter Gaschromatograph:
Gaschromatograph der Fa. Hewlett Packard mit der Typen bezeichnung 5750G,
verwendeter Detektor: Flammenionisationsdetektor,
Detektortemperatur: 300°C,
Injektionstemperatur: 290°C.
Aufheizgeschwindigkeit von 80 auf 280°C: 15°C/min.
Gaschromatograph der Fa. Hewlett Packard mit der Typen bezeichnung 5750G,
verwendeter Detektor: Flammenionisationsdetektor,
Detektortemperatur: 300°C,
Injektionstemperatur: 290°C.
Aufheizgeschwindigkeit von 80 auf 280°C: 15°C/min.
*) = Säule Typ SPB1 der Fa. Supelco
**) = Säule Typ 3% OV1 der Fa. Supelco
***) = Supelcoport® der Fa. Supelco
**) = Säule Typ 3% OV1 der Fa. Supelco
***) = Supelcoport® der Fa. Supelco
Es wurden die folgenden zwei Typen von Säulen verwendet:
Säule Typ A*):
30 m Länge, 0,75 mm Innendurchmesser.
Methylsilicon-Innenbeschichtung mit einer Filmdicke von 1 µm;
Trägergas Stickstoff,
Durchlaufgeschwindigkeit 12 ml/min.
Säule Typ**):
6 Fuß Länge, ⅛ Zoll Innendurchmesser,
gefüllt mit einem Füllmittel auf SiO₂-Basis mit einer Korngröße von 80/100***);
Trägergas Stickstoff,
Durchlaufgeschwindigkeit 22 ml/min.
Säule Typ A*):
30 m Länge, 0,75 mm Innendurchmesser.
Methylsilicon-Innenbeschichtung mit einer Filmdicke von 1 µm;
Trägergas Stickstoff,
Durchlaufgeschwindigkeit 12 ml/min.
Säule Typ**):
6 Fuß Länge, ⅛ Zoll Innendurchmesser,
gefüllt mit einem Füllmittel auf SiO₂-Basis mit einer Korngröße von 80/100***);
Trägergas Stickstoff,
Durchlaufgeschwindigkeit 22 ml/min.
4,3 g 3-Butyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan
werden zusammen mit 6,06 g Diphenylmethylbromid und 4,2 g
Kaliumcarbonat in 50 ml Dimethylformamid bei Raumtempera
tur 12 Stunden reagieren gelassen. Zur Aufarbeitung wird
das Reaktionsgemisch filtriert und das die Titelverbindung
enthaltende Filtrat wird unter vermindertem Druck einge
engt.
Zur weiteren Reinigung wird der die rohe Titelverbindung
enthaltende Rückstand in wäßriger Zitronensäurelösung
aufgenommen, wobei die Titelverbindung als zitronensaures
Salz in Lösung geht. Die Lösung wird mit Diäthyläther ge
waschen und anschließend durch Zusatz von verdünnter Na
tronlauge alkalisch gestellt, wobei die Titelverbindung
wieder als Base freigesetzt wird. Diese wird mit Diäthyl
äther extrahiert. Nach Trocknen des Ätherextraktes über
Magnesiumsulfat wird die ätherische Lösung filtriert und
der Äther abdestilliert. Es werden 3,9 g 7-Diphenylmethyl-
3-n-butyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan als
ölige Base erhalten.
Gaschromatographie: Säule B, Retentionszeit: 6,82 min.
Gaschromatographie: Säule B, Retentionszeit: 6,82 min.
1,5 g 3-Cyclohexylmethyl-9,9-tetramethylen-3,7-diazabi
cyclo[3,3,1]nonan werden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst
und bei 0°C mit 3,64 ml einer 1,5molaren Lösung von
n-Butyllithium in Hexan versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten und anschlie
ßend werden bei 0°C 1,47 g Diphenylmethylbromid in 20 ml
Tetrahydrofuran gelöst zu dem Reaktionsgemisch getropft.
Man läßt den Reaktionsansatz unter Rühren auf Raumtempera
tur erwärmen und rührt das Gemisch noch weitere 12 Stun
den.
Zur Aufarbeitung wird der Reaktionsansatz zunächst mit
verdünnter wäßriger Citronensäurelösung versetzt und nach
der in Beispiel 1 beschriebenen Methode durch eine Säure-
Base-Trennung aufgearbeitet. Man erhält 1,7 g 7-Diphenyl
methyl-3-cyclohexylmethyl-9,9-tetramethylen-3,7-diazabi
cyclo[3,3,1]nonan als ölige Base.
Gaschromatographie: Säule A, Retentionszeit: 21,84 min.
Gaschromatographie: Säule A, Retentionszeit: 21,84 min.
1 g 3-Cyclopropylmethyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo
[3,3,1]nonan werden in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran
gelöst und die Lösung wird mit 0,2 g Lithiumamid versetzt
und 1 Stunde bei 60°C gerührt und sodann abkühlen gelas
sen. Nach dem Abkühlen wird langsam eine Lösung von 3 g
Diphenylmethylbromid in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran
zugetropft und das Reaktionsgemisch 90 min bei einer Tem
peratur von 40°C weitergerührt. Anschließend wird das
Reaktionsgemisch mit wäßriger Zitronensäurelösung ange
säuert und wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet.
Es werden 1,5 g 7-Diphenylmethyl-3-cyclopropylmethyl-
9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan als ölige Base
erhalten.
Gaschromatographie: Säule A, Retentionszeit: 14,66 min.
Gaschromatographie: Säule A, Retentionszeit: 14,66 min.
Zur Überführung in das Hydrogentartrat werden 1,5 g der
vorstehend erhaltenen öligen basischen Titelverbindung in
10 ml Essigsäureäthylester gelöst und die Lösung unter
Rühren mit 1,2 g Weinsäure in 10 ml Aceton versetzt. Die
so erhaltene Reaktionslösung wird am Rotationsdampfer
stark eingeengt und dann abkühlen gelassen. Der sich beim
Abkühlen bildende Niederschlag wird abfiltriert und bei 50°C
im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Es werden 1,2 g
7-Diphenylmethyl-3-cyclopropylmethyl-9,9-dimethyl-3,7-di
azabicyclo[3,3,1]nonan-monohydrogentartrat mit einem
Schmelzpunkt von 216-217°C erhalten.
3,5 g 3-Cyclopropylmethyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo
[3,3,1]nonan werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst, und
die Lösung wird mit 0,8 g Lithiumamid versetzt. Sodann
wird der Reaktionsansatz eine Stunde auf einer Temperatur
von 60°C gehalten und anschließend abkühlen gelassen.
Nach dem Abkühlen wird tropfenweise eine Lösung von 8 g
Bis-(4-fluorphenyl)methylchlorid in 10 ml Dimethylformamid
zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 4 Stunden bei
40°C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit
wäßriger Zironensäurelösung versetzt und wie in Beispiel
1 beschrieben aufgearbeitet. Es werden 5,8 g 7-[Bis-
(4-fluorphenyl)methyl]-3-cyclopropylmethyl-9,9-dimethyl-
3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan als ölige Base erhalten.
Gaschromatographie: Säule A, Retentionszeit: 14,24 min.
Gaschromatographie: Säule A, Retentionszeit: 14,24 min.
Analog zu den in den vorstehenden Beispielen 1-4 beschrie
benen Verfahren können auch die in der nachstehenden Ta
belle 1 angeführten Verbindungen der Formel I ausgehend
von entsprechenden Verbindungen der Formel II erhalten
werden.
Die verwendeten Ausgangsstoffe wurden nach den folgen
den allgemeinen Arbeitsvorschriften hergestellt:
Eine Mischung aus 0,1 Mol der Imid-Verbindung der Formel
VIII, 0,2 Mol Kaliumcarbonat und 0,15 Mol Benzylhalogenid
der Formel IX in 390 ml Dimethylformamid wird 3 bis 7
Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird von
dem gebildeten Niederschlag anorganischer Salze abfil
triert und die klare Lösung bis zur Trockne eingeengt. Der
verbleibende Rückstand wird in Wasser und Essigester ge
löst. Die organische Lösung wird abgetrennt, zweimal mit
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, fil
triert und eingeengt. Falls die gebildete Tetraoxo-Verbin
dung der Formel X hierbei bereits kristallin anfällt,
genügt zur weiteren Reinigung eine einfache Umkristallisie
rung. Anderenfalls kann es notwendig sein, daß erhaltene
Rohprodukt säulenchromatographisch über Kieselgel oder
Aluminiumoxid unter Verwendung von Essigester-Hexan-Gemi
schen als Elutionsmittel zu reinigen
Zur Disubstitution der Verbindungen der Formel VIII, worin
R¹=H durch die Benzylhalogenide der Formel IX wird die
vorstehende allgemeine Arbeitsvorschrift zur Monosubstitu
ierung der Verbindungen der Formel VIII, worin R¹ nicht=H,
abgewandelt. Anstelle der vorstehend angegebenen Reak
tionsmischung wird eine Mischung aus 0,1 Mol der Tetraoxo
verbindung der Formel VIII, 0,25 Mol Kaliumcarbonat und
0,3 Mol Benzylhalogenid der Formel IX in 300 ml Dimethyl
formamid eingesetzt.
Nach den vorstehenden allgemeinen Arbeitsvorschriften wur
den die folgenden in Tabelle A angegebenen Verbindungen
hergestellt.
In einem Dreihalskolben werden 0,1 Mol Lithiumaluminium
hydrid in 100 ml einer Lösung aus 70 ml absolutem Tetra
hydrofuran und 30 ml absolutem Toluol auf eine Ölbadtem
peratur von 80°C erwärmt. Sodann werden langsam 0,029 Mol
der Tetraoxoverbindung in 100 ml einer Mischung Tetra
hydrofuran/Toluol 70/30 zugetropft. Das Reaktionsgemisch
wird 2 bis 4 Stunden lang bei 120°C reagieren gelassen.
Anschließend wird unter basischen Bedingungen hydrolysiert
und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase
wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und ein
geengt. Die gebildeten 3,7-Diazabicyclo[3,3,1]nonan-Ver
bindungen werden durch Kugelrohrdestillation unter vermin
dertem Druck abgetrennt.
Nach dieser allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Reduktion
mittels Lithiumaluminiumhydrid wurden die in der nach
stehenden Tabelle B angegebenen 3,7-Diazabicyclo[3,3,1]
nonan-Verbindungen der Formel IVc hergestellt.
0,2 Mol einer Verbindung der Formel IV werden in 600 ml
Äthanol gelöst und die Lösung wird mit 10 g Palladium/
Kohle-Katalysator versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei
Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 5 Atmo
sphären ca. 6 Stunden hydriert. Nach Beendigung der Hy
drierung wird die Lösung von dem Katalysator abgetrennt
und eingeengt. Die gebildeten Verbindungen der Formel II
werden mit Hilfe von Kugelrohrdestillation unter vermin
dertem Druck abgetrennt.
Nach der vorstehenden allgemeinen Vorschrift zur Debenzy
lierung wurden die in der folgenden Tabelle C angegebenen
3,7-Diazabicyclo[3,3,1]nonan-Verbindungen der Formel II
hergestellt.
Es werden Tabletten in folgender Zusammensetzung pro Ta
blette hergestellt
7-Diphenylmethyl-3-cyclopropylmethyl--9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan-monohydrogentartrat|20 mg | |
Maisstärke | 60 mg |
Milchzucker | 135 mg |
Gelatine (als 10%ige Lösung) | 6 mg |
Der Wirkstoff, die Maisstärke und der Milchzucker werden
mit der 10%igen Gelatine-Lösung eingedickt. Die Paste
wird zerkleinert und das entstandene Granulat wird auf ein
geeignetes Blech gebracht und getrocknet. Das getrocknete
Granulat wird durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet
und in einem Mixer mit weiteren folgenden Hilfsstoffen
vermischt:
Talkum|5 mg | |
Magnesiumstearat | 5 mg |
Maisstärke | 9 mg |
und sodann zu Tabletten von 240 mg verpreßt.
Claims (5)
1. 3,7-Diazabicyclo[3,3,1]nonan-Verbindungen der allgemei
nen Formel I
worin
R¹ eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4-9 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
R² Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und
R³ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet oder
R² und R³ gemeinsam eine Alkylenkette mit 3-6 Kohlenstoffatomen bilden, und
R⁴ eine Benzhydrylgruppe der allgemeinen Formel a bedeutet, worin
R⁵ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkoxy, niederes Alkyl, Hydroxy, Nitro oder Trifluormethyl bedeu tet,
R⁶ Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen oder niede res Alkoxy bedeutet,
R⁷ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, Nitro oder Trifluormethyl be deutet, und
R⁸ Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen oder nie deres Alkoxy bedeutet,
wobei R⁵ und R⁷ nicht Wasserstoff bedeuten, falls R¹ Benzyl und R² und R³ Wasserstoff sind,
und deren Säureadditionssalze.
R¹ eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4-9 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
R² Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und
R³ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet oder
R² und R³ gemeinsam eine Alkylenkette mit 3-6 Kohlenstoffatomen bilden, und
R⁴ eine Benzhydrylgruppe der allgemeinen Formel a bedeutet, worin
R⁵ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkoxy, niederes Alkyl, Hydroxy, Nitro oder Trifluormethyl bedeu tet,
R⁶ Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen oder niede res Alkoxy bedeutet,
R⁷ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, Nitro oder Trifluormethyl be deutet, und
R⁸ Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen oder nie deres Alkoxy bedeutet,
wobei R⁵ und R⁷ nicht Wasserstoff bedeuten, falls R¹ Benzyl und R² und R³ Wasserstoff sind,
und deren Säureadditionssalze.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R¹ eine Alkylgrup
pe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkyl
gruppe mit 4-7 Kohlenstoffatomen bedeutet.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R² und R³ je nie
deres Alkyl bedeuten oder gemeinsam eine Alkylenkette
mit 3-6 Kohlenstoffatomen bilden.
4. Arzneimittel, enthaltend eine pharmakologisch wirksame
Menge einer 3,7-Diazabicyclo[3,3,1]nonan-Verbindung
gemäß Anspruch 1 und übliche pharmazeutische Hilfs-
und/oder Trägerstoffe.
5. Verfahren zur Herstellung von 3,7-Diazabicylo[3,3,1]
nonan-Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin
R¹ eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4-7 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
R² Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und
R³ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet oder
R² und R³ gemeinsam eine Alkylenkette mit 3-6 Kohlenstoffatomen bilden, und
R⁴ eine Benzhydrylgruppe der allgemeinen Formel a bedeutet, worin
R⁵ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkoxy, niederes Alkyl, Hydroxy, Nitro oder Trifluormethyl bedeu tet,
R⁶ Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen oder niede res Alkoxy bedeutet,
R⁷ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, Nitro oder Trifluormethyl be deutet, und
R⁸ Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen oder nie deres Alkoxy bedeutet,
wobei R⁵ und R⁷ nicht Wasserstoff bedeuten, falls R¹ Benzyl und R² und R³ Wasserstoff sind,
und deren Säureadditionssalzen
dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allge meinen Formel II worin R¹, R² und R³ obige Bedeutung besitzen, mit Ver bindungen der allgemeinen Formel IIIR⁴′-X (III)worin R⁴′ die für R⁴ angegebene Bedeutung mit Ausnahme hydroxysubstituierter Gruppen besitzt und X eine amino lytisch abspaltbare Gruppe bedeutet, umsetzt und in den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia worin R¹, R², R³ und R⁴′ obige Bedeutung besitzen, Methoxysubstituenten in Hydroxy überführt und gewünsch tenfalls freie Verbindungen der Formel I in ihre Säure additionssalze überführt oder die Säureadditionssalze in die freien Verbindungen der Formel I überführt.
R¹ eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4-7 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
R² Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und
R³ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet oder
R² und R³ gemeinsam eine Alkylenkette mit 3-6 Kohlenstoffatomen bilden, und
R⁴ eine Benzhydrylgruppe der allgemeinen Formel a bedeutet, worin
R⁵ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkoxy, niederes Alkyl, Hydroxy, Nitro oder Trifluormethyl bedeu tet,
R⁶ Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen oder niede res Alkoxy bedeutet,
R⁷ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, Nitro oder Trifluormethyl be deutet, und
R⁸ Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen oder nie deres Alkoxy bedeutet,
wobei R⁵ und R⁷ nicht Wasserstoff bedeuten, falls R¹ Benzyl und R² und R³ Wasserstoff sind,
und deren Säureadditionssalzen
dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allge meinen Formel II worin R¹, R² und R³ obige Bedeutung besitzen, mit Ver bindungen der allgemeinen Formel IIIR⁴′-X (III)worin R⁴′ die für R⁴ angegebene Bedeutung mit Ausnahme hydroxysubstituierter Gruppen besitzt und X eine amino lytisch abspaltbare Gruppe bedeutet, umsetzt und in den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia worin R¹, R², R³ und R⁴′ obige Bedeutung besitzen, Methoxysubstituenten in Hydroxy überführt und gewünsch tenfalls freie Verbindungen der Formel I in ihre Säure additionssalze überführt oder die Säureadditionssalze in die freien Verbindungen der Formel I überführt.
Priority Applications (15)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19873730222 DE3730222A1 (de) | 1987-09-09 | 1987-09-09 | 3-benzhydryl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan- verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
PT88381A PT88381B (pt) | 1987-09-09 | 1988-08-31 | Processo para a preparacao de novos compostos 3,7-diazabiciclo{3,3,1} nonano, e de composicoes farmaceuticas que contem estes compostos |
US07/239,766 US4912113A (en) | 1987-09-09 | 1988-09-02 | 3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonane compounds and pharmaceutical compositions containing such compounds |
DE88114428T DE3886145D1 (de) | 1987-09-09 | 1988-09-03 | 3,7-Diazabicyclo [3,3,1] nonan-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. |
EP88114428A EP0306871B1 (de) | 1987-09-09 | 1988-09-03 | 3,7-Diazabicyclo [3,3,1] nonan-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
ES88114428T ES2061580T3 (es) | 1987-09-09 | 1988-09-03 | Compuestos de 3,7-diazabiciclo(3,3,1)nonano, asi como procedimiento para su preparacion y medicamentos que contienen estos compuestos. |
ZA886619A ZA886619B (en) | 1987-09-09 | 1988-09-06 | 3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonane compounds,method for their production and medicaments containing them |
HU884606A HU198718B (en) | 1987-09-09 | 1988-09-07 | Process for producing 3,7-diazabicyclo/3,3,1/nonane derivatives anf pharmaceutical compositions containing them |
JP63222583A JPS6468372A (en) | 1987-09-09 | 1988-09-07 | 3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonane compound, manufacture, medicine having cardiac effect properties and intermediate product |
AU22005/88A AU605904B2 (en) | 1987-09-09 | 1988-09-08 | 3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonane compounds, and method for their production and medicaments containing such compounds |
NO88884008A NO884008L (no) | 1987-09-09 | 1988-09-08 | Fremgangsmaate for fremstilling av 3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonanforbindelser. |
DK498988A DK498988A (da) | 1987-09-09 | 1988-09-08 | 3,7-diazabicyclooe3,3,1aanonan-forbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling og hjertevirksomme laegemidler indeholdende disse |
FI884138A FI884138A (fi) | 1987-09-09 | 1988-09-08 | 3,7-diazabicyklo (3,3,1) nonanfoereningar, foerfaranden foer deras framstaellning samt dessa foereningar innehaollande laekemedel. |
IL87714A IL87714A0 (en) | 1987-09-09 | 1988-09-08 | 3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonane derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
NZ226099A NZ226099A (en) | 1987-09-09 | 1988-09-09 | 3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonane derivatives n-substituted by a cinnamyl or benzhydryl group; pharmaceutical compositions and preparatory processes |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DE19873730222 DE3730222A1 (de) | 1987-09-09 | 1987-09-09 | 3-benzhydryl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan- verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
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Publication Number | Publication Date |
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DE3730222A1 true DE3730222A1 (de) | 1989-03-30 |
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ID=6335588
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19873730222 Withdrawn DE3730222A1 (de) | 1987-09-09 | 1987-09-09 | 3-benzhydryl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan- verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
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Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE3730222A1 (de) |
ZA (1) | ZA886619B (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4019080A1 (de) * | 1990-06-15 | 1991-12-19 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue 3,7-diazabicycolo (3,3,1)nonan-verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1987
- 1987-09-09 DE DE19873730222 patent/DE3730222A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-09-06 ZA ZA886619A patent/ZA886619B/xx unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4019080A1 (de) * | 1990-06-15 | 1991-12-19 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue 3,7-diazabicycolo (3,3,1)nonan-verbindungen enthaltende arzneimittel |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA886619B (en) | 1989-05-30 |
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