PT88381B - Processo para a preparacao de novos compostos 3,7-diazabiciclo{3,3,1} nonano, e de composicoes farmaceuticas que contem estes compostos - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS COMPOSTOS 3,7-DIAZABICICLO /3,3,1 7NONANO, E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE CONTÊM ESTES COMPOSTOS

Descreve-se um processo para a preparação de novos compostos de 3,7-diazabiciclo/3,3,1 7^{nonano de} formula geral (i)

(I) na qual r! significa um grupo alquilo com 1-6 átomos de carbono, um grupo ciclo-alquil-alquilo com 4-9 átomos de carbono ou benzilo,

R significa alquilo inferior e 3

R significa alquilo inferior ou 2 3

R e R , em conjunto, formam uma cadeia de alquileno com 3 ^- á átomos de carbono e

R significa um grupo benzidrilo de fórmula geral (a) em que

R⁵ significa hidrogénio, halogéneo, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxi ou trifluorometilo,

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R significa hidrogénio, alquilo inferior, halogéneo ou alcoxi inferior, γ

R* significa hidrogénio, halogeneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidróxi ou trifluorometilo, e

R significa hidrogénio, alquilo inferior, halogéneo ou alcoxi inferior ou

R significa um grupo cinamilo de formula geral (b)

em que ,

R⁷ significa hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou hidroxi eR^ gnifica hidrogénio alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxi ou, se R^ for hidrogénio, significa também trifluorometilo ou nitro e

R^l significa hidrogénio ou, se R^ e R^ forem alcoxi inferior, significa também alcoxi inferior, e dos seus sais de adição de ácido, caracterizado pelo facto de

a) se fazerem reagir compostos de formula geral (ll)

(II)

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3 na qual R , R e R possuem as significações acima referidas, cora compostos de fórmula geral (lil)

R -X III na qual R possui as significações acima mencionadas para 4

R , em que, no entanto, em todos os casos, os grupos hidroxi livres são dotados com um grupo de protecção e X significa um grupo eliminável aminoliticaraente.

Os referidos compostos possuem propriedades farmacológicas valiosas, em especial, apresentam actividades sobre o coração .

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Descrição do objecto do invento que

KALI-CHEMIE PHARMA GmbH, alemã industrial, com sede em Hans-Bockler Allee 20, D-3000 Hannover, Republica Federal da Alemanha, pretende ob ter em Portugal, para: PROCESSO PA RA A PREPARAÇÃO DE NOVOS COMPOSTOS 3,7-DIAZABICICLO/3,3,17 NONANO, E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE CON TÊM ESTES COMPOSTOS presente invento refere-se a um processo para a preparação de novos compostos de 3-benzidril-3,7-diazabiciclo [3,3,l]nonano e de 3-cinamil-3,7-diazabiciclo [3, 3,l3 nonano e seus sais, assim como de composições farmacêuticas que contêm estes compostos e produtos interme diários para a preparação destes compostos.

Na Memória Descritiva aberta à inspecção pública da Patente Alemã DE-OS 26 5θ 55θ, referem-se derivados de 3—®l°^anoil-3,7-diazabiciclo [3,3*1 31 nonano e de 3-aroil—3,7-diazabiciclo £ 3,3*1 3 nonano, para os quais se indica que possuem actividade analgésica central. Na Memória Descritiva aberta à inspecção pública da Patente Alemã DE-OS 24 28 792, descrevem-se derivados de 3,7-dia zabiciclo C 3*3*1 3 nonano substituídos por radicais alquilo ou fenil-alquilo na posição 3 ® na posição 7, com propriedades anti-arrítmicas. Na Patente Europeia EP-A 0 000 074, descrevem-se derivados de 7—benzil—3—fenil-alquil-3,7-diazabiciclo £ 3»3,1 3] nonano, que possuem igualmente actividades anti-arrítmica. Na Patente Europeia EP-A—0 103 833» são descritos outros derivados de

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3,7—diazabiciclo £ 3,3,1 J nonano com propriedades anti-arrítmicas.

presente invento tem como objectivo proporcionar novos compostos de 3,7-diazabiciclo £ 3,3,1 nonano com propriedades farmacológicas valiosas.

Verificou-se agora que os novos compostos de 3,7-dlazabiciclo {7 3,3,1 J nonano substituídos na posição 3 por um radical benzidrilo ou por um radical cinarailo possuem propriedades farmacológicas valiosas, especialmen te, propriedades de actuação sobre o coração. Caracterizam-se por possuírem um perfil de actividades favorável com acção de diminuição de frequência de batimento do coração e com propriedades anti-arrítmicas.

presente invento refere-se, portanto a um processo para a preparação de novos compostos de 3♦7-diazabiciclo E 3,3,1 3 nonano de fórmula geral I (ver fórmula i) na qual

R^ significa um radical alquilo com um até seis átomos de carbono, um grupo ciclo-alquil-alquilo com 4—9 átomos de carbono ou benzilo;

R significa alquilo inferior e

R significa alquilo inferior ou

3

R e R em conjunto, formam uma cadeia de alquileno com

3-6 átomos de carbono e

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JL/PE-1608 íSSS

K significa um grupo benzidrilo de fórmula geral a (ver fórmula a) na qual significa hidrogénio, halogéneo, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxi ou trifluorometilo}

R^ significa hidrogénio, alquilo inferior, halogéneo ou alcoxi inferior;

R^l significa hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior, alcoxi, hidroxi ou trifluormetilo e

R significa hidrogénio, alquilo inferior, halogéneo ou alcoxi inferior ou

R significa um grupo cinamilo de formula geral B (ver fórmula b) na qual , ,

R significa hidrogénio, halogeneo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou hidroxi;

R^O significa hidrogénio, halogeneo, alcoxi inferior, *

alquilo inferior, hidroxi ou, se R for hidrogénio, significa também trifluorometilo ou nitro e

R*¹ significa hidrogénio ou, se R^ e R^3-0 forem alcoxi in ferior, significa também alcoxi inferior;

e os seus sais de adição de ácido.

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Sempre que nos compostos de fórmula (i) R^ significar um grupo alquilo, este grupo alquilo pode ser de cadeia linear ou ramificada e conter um a seis, de preferên_ cia, dois a quatro átomos de carbono. Um grupo cicloalquil-alquilo R^· pode conter quatro a nove, de preferência, quatro a sete átomos de carbono. Como radicais R^ especialmente apropriados, podem mencionar-se os radicais alquilo e cicloalquilalquilo,em especial, os radicais alquji lo ramificados.

3

Sempre que os substituintes R e R significarem al quilo inferior, estes grupos alquilo podem ser de cadeia linear ou ramificada e conter um até quatro, de preferência, um a três átomos de carbono. Os grupos alquilo R e R^ eão convenientemente iguais mas, no entanto, podem também ser diferentes. Sempre que R^ e R^, em conjunto, formarem uma cadeia de alquileno, esta cadeia pode conter três a seis, de preferência, quatro ou cinco átomos de carbono.

* z \

Nos compostos de formula (I), o radical R pode significar um grupo benzidrilo a eventualmente substituído. Sempre que os substituintes R^ R^ R^ ou R® do grupo benzidrilo a significarem ou contiverem grupos alquilo inferior, estes podem conter um a quatro, em especial, um ou dois átomos de carbono.

Os substituintes halogéneo R^, R^, R^ e R^ significam, de preferência, flúor ou também cloro. De preferência, o radical benzidrilo R^ contém no total apenas 0-2 substituintes. Os radicais R> e R^ significam, de preferência, hidrogénio, halogéneo, em especial flúor ou também alquilo inferior, em especial, metilo. Os substituin tes R^ e Ηθ significam, de preferência, hidrogénio ou tam bém alquilo inferior, em especial, metilo.

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Nos compostos de fórmula I, o radical R pode também significar um grupo cinamilo b, eventualmente substituído. Sempre que os substituintes R^, R³^ e R^{3 3} do grupo cinamilo b significarem ou contiverem grupos alquilo inferior, estes contêm um a quatro, em especial, um ou dois átomos de carbono. Os substituintes halogéneo R^ e/ou R³^ significam, de preferência, cloro. De preferência, o radical cinamilo R^ é não substituído ou mono-substituído ou também di-substituído por halogéneo ou metoxi.

De acordo com o presente invento, os novos compostos de 3,7-diazabiciclo Q 3,3,1 J nonano de fórmula geral (i) e os seus sais de adição de ácido são obtidos se, de acordo com processos conhecidos,

a) se fizerem reagir compostos de fórmula geral (ll) (ver fórmula II) na qual

3

R , R e R possuem as significações acima referidas,com compostos de fórmula geral (III)

R - X III na qual R possui as significações acima mencionadas para 4

R , em que, no entanto, em todos os casos, os grupos hidroxi livres são protegidos por um grupo de protecção e X significa um grupo aminoliticamente eliminável, ou

b) para a preparação de compostos de fórmula geral (la) (ver fórmula Ia)

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3 11 na qual R , R , R^ e R possuem as significações acima citadas e R^ e R^poseuem as significações acima referidas para R^ β R-^-θ mas em que, no entanto, em todos os casos, os grupos hidroxi livres podem ser protegidos com um grupo de protecção, se reduzirem compostos de fórmula geral (XIV) (ver fórmula XTV)

2 3 9 10 11 na qual R , R , R , R , R e R possuem as significações acima mencionadas e Z e Z', conjuntamente, significam oxigénio ou Z significa hidroxi e Z' significa hidrogénio , e, em seguida, era todos os casos, se eliminar de novos os grupos de protecção do grupo hidroxi ou, caso se pretenda, nos compostos de fórmula (i) assim obtidos, em que R^ significa um grupo benzidrilo substituído por metoxi, se transformarem os substituintes metoxi em hidroxi e, caso se pretenda, se transformarem compostos livres de fórmula (i) nos seus sais de adição de ácido ou se trams formarem os sais de adição de ácido nos compostos livres I de fórmula (i).

A reacção dos compostos de fórmula (ll) com compostos de fórmula (lll) pode realizar-se de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida, sob as condições correntes utilizadas para a alquilação de aminas. Assim, a reacção realiza-se convenientemente no seio de um dissolvente orgânico, inerte sob as condições de realização da reacção, em condições básicas.

Como radicais elimináveis aminoliticamente nos com postos de fórmula (lll), empregam-se, de preferência, átomos de halogéneos, como cloro ou bromo, ou também ra-660.077

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dicais de ácidos sulfónicos, por exemplo, o radical de um ácido alcano—sulfónico inferior como, por exemplo, ácido metano-sulfónico, ou de ácidos sulfónicos aromáticos, como ácido benzeno-sulfónico, ou de ácidos benzeno-sulfónicos substituídos por alquilo inferior ou halogéneo, por exemplo, ácido tolueno-sulfónico ou ácido bromobenzeno-sulfónico. Como agentes dissolventes orgânicos inertes,são apropriados especialmente dissolventes apróticos como, por exemplo, éteres, em especial, éteres cíclicos como tetrahidrofurano, dimetil-formamida, hidrocarbonetos aromáticos como benzeno ou tolueno ou misturas destes dissolventes citados. Convenientemente, a reacção realiza-se em presença de, pelo menos, uma quantidade equivalente de uma base. SSo exemplos de bases apropriadas os carbonatos de metais alcalinos, as amidas de metais alcalinos, os hidretos de metais alcalinos, os compostos orgânicos de lítio como alquilo inferior-lítio ou fenil-lítio. Verificou-se ser especialmente conveniente, por exemplo, a utilização de carbonato de potássio no seio de dimetil-formamida ou de n-butil-lítio no seio de tetra-hidrofurano ou de amida de lítio no seio de tetra-hidrofurano ou de dimetil-formamida.

A temperatura de realização da reacção pode variar de acordo com o tipo da base empregada entre cerca de 0°

C e a temperatura de ebulição do dissolvente, eecolhendo-se, especialmente, entre cerca de 0 e 80° C. A duração da reacção pode, de acordo com as condições de realização da reacção escolhidas, variar entre duas e doze horas.

,

Se o radical R dos compostos de formula (III) contiver substituintes hidroxi livres, estes têm de ser protegidos por grupos de protecção facilmente elimináveis de novo durante a reacção com os compostos de fórmula (ll), procedendo de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida. Os grupos de protecção facilmente elimináveis depois da reacção, apropriados para os grupos 0H fenólicob são por exemplo, os indicados em E, NcOmie, Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, 1971·

Por exemplo, são apropriados para a protecção de um gru-760.077

JL/PE-l608 po hidroxilo, os ésteres, por exemplo, acetato e os éteres facilmente elimináveis, em especial, éteres tetra-hidropiranílicos e cabornatos facilmente elimináveis, como carA bonato de benzilo. Se R for um radical cinamilo substituído por hidroxi, devem escolher—se grupos de protecção | tais que, em seguida, sejam facilmente elimináveis com condições sob as quais a ligação dupla do radical cinamilo não seja atacada.

A redução dos compostos de fórmula (Xivj de acordo com a variante de processo b pode realizar—se de acordo com os métodos usuais utilizados para a redução de amidas e de aminocarbinóia. Como agentes redutores, são apropria dos hidretos de metais complexos. Assim, verificou-se serem apropriados, por exemplo, para a redução de amidas de fórmula (XIV), hidretos de alumínio complexos, tais como alumínio-hidreto de lítio ou bis-(2-metoxietoxi)-di-hidro-aluminato de sódio, no seio de um dissolvente inerte nas condições de realização da reacção, por exemplo, um éter de cadeia aberta ou um éter cíclico, como éter dietílico ou tetra-hidrofurano, eventuaimente em mistura com hidrocarbonetos aromáticos como benzeno ou tolueno. Para a redução de aminocarbonéis de fórmula (XIV) são apropriados, além disso, também boro-hidreto de sódio.

A redução com boro-hidreto de sódio pode realizar-se no seio de um álcool inferior, por exemplo, metanol, eventualmente em mistura com outros dissolventes orgânicos inertes. A temperatura de realização da reacção pode variar de acordo com o tipo do agente redutor empregado. Verificou-se serem favoráveis as temperaturas compreendidas entre 0° C e a temperatura ambiente.

, , . A

Compostos de formula (I), em que R representa um radical benzilo a que contém substituintes hidroxi livres, podem obter-se a partir dos correspondentes compostos substituídos por metoxi da fórmula (i), por eliminação de éter. A libertação do grupo hidroxi pode realizar—se de acordo com os métodos usuais em si conhecidos para a eli —

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minação de éter de fenol. Ρ_οι· exemplo, verificou-se ser favorável a eliminaçSo de éter por tratamento dos compostos com ácido iodídrico no seio de um dissolvente inerte nas condições de realização da reacção.

Os compostos de fórmula (l) podem isolar-se a partir da mistura reaccional, de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida e purificar-se. Os sais de adição de ácido podem transformar—se nas bases livres procedendo de acordo com a maneira de proceder usual e estas, caso se pretenda, podem ser transformadas em sais de adição de ácido farmacològicamente aceitáveis, procedendo de acordo com uma maneira de proceder conhecida. Como sais de adição de ácido farmacològicamente aceitáveis dos compostos de fórmula (i) são, por exemplo, apropriados os seus sais derivados de ácidos inorgânicos, por exemplo, hidrácidos derivados de halogéneos, em especial, ácido clorídrico, e ainda ácido sulfúrico ou ácido fosfórico, ou derivados de ácidos orgânicos, por exemplo, ácido monocarboxílicos ou dicarboxílicos alifáticos inferiores, tais como ácido láctico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico ou ácido acético, ou ácidossulfónicos, por exemplo, ácidos alquil-sulfónicos inferiores como ácido metano-sulfónico ou, eventualmente, ácidos benzeno-sulfónicos substituídos por halogeneo ou alquilo inferior no anel de benzeno como ácido p-tolueno-sulfónico ou ácido ciclo-hexilamino-sulfónico.

3

No caso de R e R serem diferentes, os compostos podem apresentar-se sob duas formas estéreo-isoméricas.

A presente invenção abrange tanto as misturas dos isómeros como também os isómeros puros destes compostos de fórmula (i). As misturas de isómeros podem separar-se procedendo de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida, na fase dos produtos finais ou numa fase dos produtos intermediários para obtenção dos isómeros puros, por exemplo, por cristalização fraccionada ou por separação por cromatografia em coluna.

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Se R significar um radical cinamilo b, eventualmente substituído, este radical pode ter a configuração cis ou a configuração trans.

Os compostos de 3,7-diazabiciclo £3,3,1 Jnonano de fórmula (ll) utilizados como compostos de partida são conhecidos por meio da Patente Europeia EP-A-0 103 833 θ da Patente Alemã DE-OS 26 58 55® e/ou podem preparar-se de acordo com os métodos referidos na presente Memória Descritiva ou de maneira análoga aos métodos descritos nesta Memória Descritiva, de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida. Por exemplo, podem obter-se compostos de fórmula (ll) eliminando hidrogenoliticamente o grupo 12 benzilo R procedendo de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida, a partir de compostos de fórmula (IV) (veja-se fórmula IV)

3 na qual R , R e R possuem as significações acima refe12 ridas e R significa o grupo benzilo. A eliminação hi12 * drogenolítica do grupo R pode realizar-se com hidrogénio em presença de um catalisador de paládio/carvão, no seio de um dissolvente orgânico prótico polar, por exemplo, de um álcool inferior como etanol, convenientemente em presença de quantidades catalíticas de ácido acético glacial. A hidrogenação pode realizar-se convenientemente à temperatura ambiente e a uma pressão de hidrogénio de cerca de 5 ^a 6 atmosferas.

Os compostos de partida de fórmula (IV) podem obter—se, por exemplo, a partir de compostos de fórmula (V) (veja-se fórmula V)

3 ~ na qual R , R e R possuem as significações acima mencionadas. Para esse efeito, em primeiro lugar, fazem-se rea-10

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gir os compostos de tetroxo de fórmula (v) com halogenetos de benzilo de fórmula (Vi) (veja-se fórmula Vi) na qual R possui as significações acima citadas e Hal significa halogéneo, em especial, cloro ou bromo, de maneira a obterem-se compostos de tetroxo N,N'-di-substituídos de fórmula (Vil) (veja-se fórmula Vil)

3 12 na qual R , R , R , e R possuem as significações acima referidas e, em seguida, reduzem-se estes compostos, de maneira a obterem—se compostos de fórmula (IV). A reac— çSo dos compostos de di-imida de fórmula (v) com os compostos de fórmula (Vi) pode realizar-se de acordo com os métodos correntes usados para a alquilação de imidas.

A reacção realiza-se convnnientemente no seio de um dissolvente inerte sob as condições de realização da reacçSo, na presença de uma base, a uma temperatura elevada, por exemplo, a temperatura de ebulição do dissolvente. Assim, são apropriados, por exemplo, carbonatos, amidas ou hidretos de metais alcalinos no seio de dimetil-formamida ou de alcoolatos de metais alcalinos no seio de um álcool inferior. Convenienteraente, emprega—se o haloge— neto de benzilo em excesso.

Os compostos de 2,4,6,8-tetroxo-3,7-diazabiciclo3,3,1 3 nonano de fórmula (v) s3o conhecidos e/ou podem preparar—se de acordo com o método descrito por Horlein (Eur. J. Med. Chem., 12, 3θ1 ~ 305) por fechamento do anel de compostos de 2,6—dioxo-3,5-diciano—piperidina de fórmula (VIII) (veja-se fórmula VIIl)

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3U31 r_'bo

3 na qual R , R e R possuem as significações acima mencionadas, no seio de mistura de ácido-água com elevada percentagem de ácido. Por sua vez, as 2,6-dioxo-3,5-diciano-piperidinas (VIIl) obtêm-se de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida, por condensação de correspondentes ésteres de ácido alquilideno-ciano-acético subs tituídos de formula (IX) (veja-se fórmula IX)

3 na qual R e R possuem as significações acima citadas, com ciano-acetamidas de fórmula (x) (veja-se fórmula X) na qual possui as significações acima referidas.

É possível também obter compostos de fórmula (lia) (veja-se fórmula lia)

3 na qual R e R possuem as significações acima mencionadas e R-J-' tem as significações indicadas para R^ com excepção de benzilo, alquilando compostos de fórmula (ll) em que significa benzilo com compostos de fórmula (Xi) (veja-se fórmula Xi) na qual e X possuem as significações acima mencionadas e, em seguida, eliminando hidrogenoliticamente o grupo benzilo. A alquilação realiza-se de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida, por exemplo, sob as condições indicadas para a reacção dos compostos de fórmula (ll) com compostos de fórmula (líl).

Os compostos de fórmula XIV' (veja-se fórmula XIV')

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31. £31 iAo p 3 q 10 em que R , R , R, R , R , Z e Z' possuem as significações citadas para a fórmula (XIV) e R^^ significa hidrogénio ou, se R' e R forem alquilo inferior e R^fc e R^J forem alquilo inferior independentemente uns dos outros, também significa alcoxi inferior, não são conhecidos até agora na literatura. De acordo com a presente invenção, os compostos de fórmula (XIV) são produtos intermediários valiosos pita a preparação de compostos farmacologicamen— te activos, por exemplo, compostos de fórmula (i).

As amidas de fórmula (XlVa) (veja-se fórmula XlVa)

2 7 9 10 11 na qual R , R , R , R , R e R possuem as significações acima referidas, podem obter-se procedendo de acordo com um procedimento em si conhecido, fazendo reagir ácidos de fórmula (XV) (veja-se fórmula XV) na qual R^, R^^ e R^^ possuem as significações acima citadas ou os seus derivados reactivos com compostos de fórmula (ll). A reacção de ácidos de fórmula (XV) e dos seus derivados reactivos com compostos de fórmula (ll) pode realizar-se de acordo com os métodos gerais usados na amino-acilaçâo para a formação de amida. Convenientemente, activam—se os ácidos procedendo de acordo com uma maneira em si conhecida, por transformação num derivado reactivo. Como derivados reactivos de ácido podem meneio nar-se, por exemplo, halogenetos de ácido, em especial, cloretos ou brometos, ésteres de alquilo inferior ou anidridos mistos, por exemplo, anidridos com ácidos alcano-carboxílicos inferiores ou ácidos alcano-sulfónicos inferiores, em especial, ácido acético ou ácido metano—sulfónico. Assim, para a reacção com os compostos de fórmu—

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la (ll), são apropriados compostos de fórmula (XVa) (veja-se fórmula XVa) na qual R^, R^ e R^^ possuem as significações acima referidas e Y significa hidroxi, alcoxi inferior, halogéneo ou um grupo aciloxi OY, em que Y' representa alquil-carbonilo inferior ou alquil-sulfonilo inferior.

A transformação dos ácidos livres de fórmula (XV) em derivados de ácidos reactivos realiza-se de acordo com um procedimento em si conhecido. Assim, por exemplo, é possível obterem-se halogenetos de ácido de fórmula (XVa), por exemplo, por reacção dos ácidos de fórmula (XV) com um agente halogenante, por exemplo, tricloreto de fósforo, pentabrometo de fósforo ou cloreto de tionilo. Caso se pretende, a reacção pode realizar-se em presença de piri— dina ou de uma outra base orgânica terciária. Os anidridos de ácido mistos podem, por exemplo, obter-se por reac ção de ácidos de fórmula (XV) ou dos seus sais de metais alcalinos com um correspondente cloreto de ácido orgânico no seio de um dissolvente orgânico inerte nas condições de realização da reacção, por exemplo, um ácido halogeno-carboxílico, eventualmente em presença de uma base orgânica terciária, por exemplo, piridina.

A reacção dos derivados de ácido de fórmula (XVa) com os compostos de fórmula (ll) pode realizar-se no seio de um dissolvente inerte sob as condições de realização da reacção, a temperaturas compreendidas entre -30° C e a temperatura de ebulição do dissolvente. Como dissolventes sâo apropriados hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano ou clorofórmio, hidrocarbonetos aromáticos como benzeno ou tolueno, éteres cíclocos como tetra-hidrofurano ou dioxano, ou mistura destes dissolventes. Caso se pretenda, a reacção pode realizar-se na presença de um agente de ligação de ácido. Como agentes de ligação de ácido, são apropriados bases inorgânicas, em especial,

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carbonatos de metais alcalinos, e bases orgânicas, em especial, alquilaminas inferiores terciárias e piridinas,

Formam-se compostos de aminocarbinol da fórmula (XlVb) (veja-se fórmula XlVb)

2 3 9 10 11 na qual R,R,R,R,R eR possuem as significações acima mencionadas, por exemplo, se se condensarem compostos de fórmula (li) com um aldeído da fórmula (XVl) (veja-se fórmula XVl) na qual R^, R^ e R^^ possuem as significações acima referidas e são convenientemente reduzidos directamente ’in situ”, de acordo com a variante de processo b, de maneira a obterem-se compostos de fórmula (la),

À reacção dos aldeídos de fórmula (XVl) com os compostos da fórmula (li) pode realizar-se de acordo com os métodos usuais empregados para a preparação de amino-álcoois. Por exemplo, pode realizar-se a condensação dos compostos com a função aldeído de fórmula (XVl) com os compostos d^/amino cíclicos de fórmula (li) por aquecimen to no seio de um dissolvente polar inerte nas condições de realização da reacção, por exemplo, um álcool inferior como metanol.

Os ácidos de fórmula (XV) e os aldeídos de fórmula (XVl) são conhecidos e/ou podem preparar-se de acordo com maneira de proceder em si conhecida.

Os compostos de fórmula (iii) são conhecidos e/ou podem obter-se de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida.

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i. fcjj. bC'0

Os compostos de partida de fórmula (lll), em que R é um radical benzidrilo eventualmente substituído, podem obter-se, por exemplo, de acordo com uma maneira de proceder em si conhecido, em compostos de carbinol de fórmula (XII) (veja-se fórmula Xil)

7 na qual R e R possuem as significações acima citadas pa ra r5 e R^, em que, no entanto, em todos os casos, os grn pos hidroxi são protegidos com um grupo de protecção, e A fl

R e R° possuem as significações acima referidas, transformando o grupo hidroxi alcoólico num grupo x aminoliticamente eliminável, procedendo de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida.

Para a introdução de um radical de um halogeneto X, podem-se, por exemplo, fazer reagir os compostos de carbinol de fórmula (Xil), por exemplo, com o correspondente hidrácido de halogéneo. Neste caso, convenientemente, faz-se reagir um composto da fórmula (Xil) no seio de um dissolvente orgânico inerte, por exemplo, no seio de um éter ou no seio de um hidrocarboneto aromático como benzeno, com um hidrácido de halogéneo a forma gasosa à temperatura ambiente ou a uma temperatura ligeiramente superior, eventualmente em presença de um agente desidratante.

Se o radical halogeneto X significa cloro, é vantajoso adicionar CaC^, como agante desidratante. Para a introdução de um radical de ácido sulfónico X, convenientemente, fazem-se reagir os compostos de fórmula (Xil) com o correspondente cloreto de ácido sulfónico. A reac ção pode realizar—se, por exemplo, no seio de um dissolvente inerte, por exemplo, no seio de um éter cíclico c_o

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mo tetra-hidrofurano ou de um hidrocarboneto halogenado como diclorometano, à temperatura ambiente.

Os compostos de fórmula (XIl) podem obter-se procedendo de maneira de proceder em si conhecida, por redução de correspondentes benzofenonas de fórmula (XIIl) (veja-se fórmula XIII) *5 6 V 8 na qual R , R , R* e R possuem as significaçoes acima mencionadas.

Como reagentes redutores, são apropriados, por exem pio, boro-hidretos como boro-hidreto de sódio ou zinco me tálico/lexívia de hidróxido de sódio. As benzofenonas de fórmula (XIIl) são conhecidas e/ou podem preparar-se de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida, por reacção de um benzonitrilo correspondentemente substituído ou de um éster de ácido benzóico com um halogeneto de fenil—magnésio correspondentemente substituído segundo uma reacção de Grignard.

Os compostos de fórmula (XIl) podem também obter-se fazendo reagir benzaldeídos correspondentemente substituí dos com halogenetos de fenil-magnésio correspondentemente substituídos segundo uma reacção de Grignard, de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida, de maneira a obter-se os compostos de carbinol de fórmula (XIl).

Os compostos de fórmula (lll), em que R é um radical cinamilo eventualmente substituído, podem obter-se, por exemplo, a partir de ácidos de fórmula (XV) ou dos seus ésteres de alquilo inferior ou aldeídos de fórmula (XVl), realizando, em primeiro lugar, uma redução, de maneira a obter-se compostos de carbinol de fórmula (XVIl)

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(veja-se fórmula XVIl) na qual R^, e possuem as significações acima citadas e, em seguida, transformando o grupo hidroxi alcoólico num grupo X aminoliticamente eliminável, procedendo de acordo com um procedimento em si conhecido.

Como agentes redutores para a redução dos ácidos de fórmula (XV) ou dos seus ésteres de alquilo inferior e dos aldeídos de fórmula (XVl) para obtenção dos carbinóis de fórmula (XVIl), são apropriados hidratos de metais complexos, por exemplo, alumino-hidreto de lítio e, no caso de aldeídos, também boro-hidreto de sódio. Para a introdução de um radical de halogeneto X, podem, por exemplo, fazer-se reagir os compostos de carbinol de fórmula (XVIl) com o correspondente hidrácido derivado do ha logéneo. Para esse efeito, convenientemente, aquece-se o composto de fórmula (XVIl) no seio de uma solução aquosa do hidrácido derivado do halogéneo à temperatura de ebulição. A introdução de um radical cloreto pode também realizar—se por reacção com cloreto de tionilo, procedendo de maneira em si conhecida. Para a introdução dum radical de ácido sulfónico X, fazem-se reagir os compostos de fórmula (XVIl), convenientemente, com o correspondente cloreto de ácido sulfónico. A reacção pode realizar-se, por exemplo, no seio de um dissolvente inerte, tal como de um éter cíclico como tetra-hidrofurano ou de um hidrocarboneto halogenado como diclorometano, à temperatura ambiente.

Os novos compostos de fórmula (i) de acordo com a presente invenção e os seus sais de edição de ácido farmacologicamente aceitáveis possuem propriedades farmacológicas interessantes, em especial, propriedades de actua ção sobre o sistema circulatório. Os compostos caracterizam-se por uma nítida acção de diminuição da frequência

-1860.077

JL/PE-1608

do coração com um perfil de acção favorável. Assim, os compostos, além de actividade de bradicardia, possuem também propriedades anti-arrítmicas, sem influenciarem de maneira desfavorável o consumo de oxigénio do coração e a pressão do sangue.

As propriedades de actuação sobre o coração dos referidos compostos pode demonstrar-se em ensaios farmacológicos in vitro e in vivo.

I. Demonstração in Vitro¹¹ da Actividade de Diminuição da Frequência do Coração e da Actividade Anti-Arrítmica

A influência directa das substâncias activas sobre a frequência do coração (FRQ) foi ensaiada em aurículas direitas isoladas, a bater espontaneamente, de cobaias do sexo masculino da estirpe Pirbright-white, da classe de peso de 250 - 300 gramas. Na Tabela seguinte I é indicada como FRQ 75 ^a concentração expressas em micromole/litro, com a qual, vinte minutos depois de administração da substância, se verifica uma diminuição da frequência para 75/° do valor de partida.

A demonstração de actividade anti-arrítmica das substâncias ensaiadas realizou-se experimentalmente por determinação do tempo refractário funcional (=FRP) da au rícula esquerda excitada electricamente (l Hz) do coração de cobaias do sexo masculino da estirpe Pirbright-white, da classe de peso de 250 - 3θθ gramas, com o auxilio da estimulação eléctrica por meio de pares de eléctrodos,em semelhança com o método de Govier (W. C. Govier, 3· PHarmacol. Exp. Ther., l48, (l) (1965), páginas 100 a I05). Na Tabela seguinte I, como FRP + 25 ms, indica-se a concentração em micromoles/litro, à qual, dezoito minu-1960.077

JL/PE-1608

tos depois da administração da substância, se verifica um prolongamento do tempo refractário funcional de 25 ms.

Os números dos exemplos indicados na Tabela I para as substâncias de ensaio são os dos números dos exemplos de preparação que se descrevem mais adiante.

Tabela I

Substância de ensaio	Propriedades de acção
da fórmula I	Concentração efectiva em micro
Substância do Exem—	moles/ litro para se atingir
pio N5.	FRQ 75 %	FRP + 25 ms
2	**, 3	^,1
4	1,6	3,5
3	M	3,5
10	2,4	4,9
36	0,74	^,3
33	0,89	7,9
37	1,2	θ,9

II

Ensaios in Vivo sobre Ratazanas Narcotizadas

A acção das substâncias sobre a frequência do coração e a pressão do sangue por infusão intravenosa demorada foi determinada em ratazanas narcotizadas, de acordo com o método de Buschmann e col. (J. Cardiovascular Pharmacol., 2, 777 - 781 (1980).

Narcotizaram-se e traqueotomizaram-se ratazanas Wistar do sexo masculino (33θ - 370 gramas de peso corporal) por aplicação intraperitonial de 1,25 g/kg de uretana e traqueotomizaram-se. Depois de uma fase de equilíbrio de dez minutos, recomecou-se a medição. Durante uma

-20’.· ⁴ ' ' , . ·0 V I . J. ι; Q0

60.077

JL/PE-1608 -r .3--fase inicial de cinco minutos, mediram-se os valores de partida. Em seguida, administraram—se intravenosamente as substâncias de ensaio dissolvidas em solução de cloreto de sódio isotónico (eventualmente com adição de um codissolvente) sob a forma de infusão prolongada, a começar com a dose mais baixa. A dose foi aumentada todos os dez minutos, sem aumento do volume da infusão, até o décuplo. Mediu—se a pressão do sangue sistólica e diastólica (Ps e Pd) e com elas determinou—se a pressão média do sangue (Pm). Simultaneamente, determina-se, a partir do electrocardiograma (EKG), a frequência do coração, a partir da distância R - R.

Na seguinte Tabela II, indicam-se, para cada grupo de animais de ensaio, os valores de partida medidos ( = valores prévios) para a frequência cardíaca (FRQ) e para a pressão sanguínea diastólica (Pd), assim como os valores medidos com uma dose de substância de ensaio e indica-se a alteração deste parâmetro em

TABELA II

Influência sobre a Frequência do Coração (FRQ) e sobre a Pressão do Sangue Diastólica (Pd)

-2160.077

JL/PE-1608

1. I. »

Substância	Dose pmol/Kg	l FRQ 1 min-^ »	$ Altera-ι , Ção ; , FRQ |1 1 1	Pd nm Hg	9b Alteração 1 j Pd
Exemplo	N5.
V alores vios	pre-J	0	1 1 4l3	f 1 1 1	72	1 1 1
17		10	1 303 1	1 -27 ! 1 i ] 1	77	ΐ + 7 1 1
Valores vios	pré-	0	1 I 1 34o 1	. 1 ι ι 1 1 1 |	95	1 1 1 ~ |
12		10	1 ι 249 1 1 1	ι -27 [ 1 1 ) 1	85	1 -11 1 1 1

Valores pre-j

vios		0	, 405	1 1	-	t [	64 ;	-
1		10	1 I 208 t 1 1 1	1 1 1 1 1	-49	1 1 1 1	1 71 l 1 t 1	+ 11
V alores vios	pré-	— °	1 1 ! 395	1 1 1 1		1 1 1 1	1 1 1 96 ι
5		10	1 2!|1 1 1 1 1	1 1 1 1	-39	1 1 1 1 1	91 I 1 1 1	-5
Valores vios	pré-	0	1 ( í 360	1 1 1 1		1 1 Ί 1	1 1 1 79 · I
13		10	1 196 1	1 1	-46	1 1 1	81 ι 1	+ 3
			f t 1	l 1		1 1	1 - J

Como se deduz claramente da Tabela II, as substâncias de ensaio reduzem a frequência do coração sem, dentro da gama de doses empregada, se influenciar acentuada-2260.077

JL/PE-l6O8

mente as acç3es de diminuição da frequência do coração e da pressão diastólica do sangue.

Com base nas propriedades farmacológicas acima descritas, especialmente, com base na nitida acção de diminuição da frequência do coração em combinação com proprie dades anti-arrítmicas, as substâncias sâo apropriadas para a profilaxia e para o tratamento de doenças do sistema circulatório. Em virtude do seu perfil de actividade favorável, as substâncias são também apropriadas para o tratamento de doenças de coração influenciadas por isquemia.

As doses a utilizar podem ser individualmente diver sas e variam naturalmente com a espécie do estado a tratar, da substância utilizada e da forma de aplicação.

Por exemplo, as formulações para administração por via pa rentérica contêm, em geral, menos substância activa do que as composições para a administração por via oral. Em geral, no entanto, para a aplicação em animais mamíferos de grandes dimensões, em especial o homem, são apropriadas formas de medicamentos com um teor de substancia activa de 0,1 - 10 mg por dose individual.

Para a preparação de composições farmacêuticas, os compostos de fórmula (l) e os seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis podem ser contidos, com as substâncias auxiliares farmacêuticas correntes, em composições galénicas como, por exemplo, comprimidos, cá_g sulas, supositórios ou soluções. Estas composições galénicas podem preparar—se de acordo com métodos em si conhe eidos, com utilização de substâncias veiculares sólidas usuais como, por exemplo, lactose, amido ou talco, ou com agentes diluentes líquidos como, por exemplo, água, óleos gordos ou parafinas líquidas ou com utilização de subs

-233!. O Í33S

60.077 jl/pe-i6o8 tâncias auxiliares farmaceuticamente correntes, por exemplo, agentes da desagregação de comprimidos, codissolventes ou agentes conservantes.

Os exemplos seguintes servem para esclarecer mais completamente a invenção, sem lhe limitar o âmbito de qualquer forma.

Sempre que os compostos preparados nos seguintes exemplos não sejam caracterizados pelo seu ponto de fusão, eles são caracterizados pelo tempo de retenção no ensaio de cromatografia em fase gasosa.

A medição do tempo de retenção foi realizada nas seguintes condições:

Cromatógrafo em fase gasoso utilizado : cromatógrafo em fase gasosa da Firma Hewlett Packard, com a designação do tipo 575OU.

Detector utilizado : detector de ionização de chama.

Temperatura do detector : 300° C.

Temperatura de injecção : 290° C.

Velocidade de aquecimento de 80 até 280° C : 15°

C/minuto.

Utilizaram-se os dois seguintes tipos de colunas :

Coluna do tipo A * s 3θ metros de comprimento, 0,75 ^mm de diâmetro interno, revestimento interior com metil-silício com uma espessura de película de 1 micrómetro ;

-2431.0 1?ί’8

60.077

JL/PE-1608 gás de suporte = azoto; velocidade de passagem = 12 ml/minuto.

Coluna do tipo 8 X X : comprimento = 6 pés; diâmetro interno = l/8 de polegada, cheio com uma carga a base de SÍO2, com uma granu lometria da 8θ/ΐθθ χ χ x ; gás de suporte = azoto; velocidade de passagem = 22 ml/minuto.

coluna	do	tipo
coluna	do	tipo
(R) Supelcoport' 1

SPB1 da Firma Supelco.

3% OVI da Firma Supelco.

da Firma Supelco.

Exemplo 1

7-Dlfenilmetil-3-but11-9 >9-dimetil-3«7-diazabiciclo Í3,3, (j — nonano

À temperatura ambiente, fazem-se reagir 4,3 gramas de 3“hutil-9,9-dimetil-3,7-diazabiciclo £3»3»l3 ⁿo^nano em conjunto com 6,06 gramas de brometo de difenil-metilo e 4,2 gramas de carbonato de potássio em 50 ml de dimetil— -formamida, durante doze horas. Para o processamento da mistura reaccional, filtra—se e o filtrado que contém o composto indicado em título é concentrado até a secura sob pressão reduzida.

Para posterior purificação, retoma-se o resíduo que contém o composto indicado em título bruto em solução a— quosa de ácido cítrico, solubilizando-se o composto indicado em título sob a forma de sal do acido cítrico. Lava-se a solução com éter dietílico e, em seguida, alcalini-253UJj IÇfS

60.077

JL/PE-1608 za-se por adição de lexívia diluída de hidróxido de sódio, condições em que o composto indicado em título se liberta sob a forma de base. Extrai-se este com éter dietílico. Depois de se secar o extracto etéreo sobre sulfato de mag nésio, filtra-se a solução etéres e elimina-se o éter por destilação. Obtêm-se 7»9 gramas de 7-difenilmetil-3-n-butil-9,9-dimetil-3,7-diazabiciclo sòb a forma de base oleosa.

C 3. 3. 1 ] nonano,

Cromatografia em fase gasosa : coluna B, tempo de retenção :

6,82 minutos.

Exemplo 2

7-Difenilmetil-3-ciclo-hexil-metil-9 »9-tet^raraQtlleno-3 , 7~

-diazablciclo Ç 3.3,1 3] nonano

Dissolvem-se 1,5 gramas de 3-ciclo-hexilmetil-9,9-tetrametileno-3,7-diazabiciclo Q 3,3,1 Π nonano em 30 ml de tetra-hidrofurano e, a 0°C, mistura-se com 3,64 ml de solução 1,5 molar de n-buti.l-lítio em hexano. Mantém-se a mistura reaccional a esta temperatura durante uma hora e, em seguida, adiconam-se gota a gota, a 0° C, 1,47 gramas de brometo de difenilmetilo dissolvidos em 20 ml de tetra-hidrofurano sobre a mistura reaccional. Deixa-se aquecer a mistura reaccional ate à temperatura ambiente sob agitação e continua-se a agitar a mistura reaccional durante ainda mais doze horas.

Para o processamento, mistura-se a mistura reaccional, primeiramente, com solução aquosa diluída de ácido cítrico e processa—se a mistura de acordo com o método descrito no Exemplo 1, por separação em coluna. Obtêm-se 1,7 gramas de 7-difenilmetil-3-ciclo-hexilmetil-9,9-tetra raetileno-3,7—diazabiciclo £ 3,3,1 nonano, sob a forma

-2660.077

JL/PE-1608

de base oleosa.

Cromatografia em fase gasosa : coluna A; tempo de retenção :

21,84 minutos.

Exemplo 3

7-Difenilmetil-3-ciclopropilmetil-9 « 9-dimetil-3.7-diaza— biciclo Ç 3.3.1 5 nonano

Dissolve-se 1 grama de ciclopropilmetil-9,9-dimetil-3,7-diazabiciclo £ 3,3»1 3 nonano em 25 ml de tetra-hidrofurano absoluto e raistura-se a solução com 0,2 grama de amida de lítio e agita-se a 60° C durante uma hora e, era seguida, deixa-se arrefecer. Depois de se arrefecer, adiciona-se gota a gota, lentamente, uma solução de 3 gramas de brometo de difenilmetilo em 25 ml de tetra-hidrofu rano absoluto e agita—se a mistura reaccional durante noventa minutos a uma temperatura de 4θ^θ C. Em seguida, acidula-se a mistura reaccional com solução aquosa de acido cítrico e processa-se a mistura reaccional como se descreveu no Exemplo 1. Obtêm-se 1,5 gramas de 7-difenil-raetil-3-ciclopropilmetil-9,9-dimetil-3,7-diazabiciclo £ 3,3,1 5 nonano, sob a forma de base oleosa.

Cromatografia em fase gasosa : coluna A; tempo de retenção »

14,66 minutos.

Para a transformação do hidrogenotartarato, dissolvem—se 1,5 gramas do composto indicado em título sob a forma de base oleosa anteriormente obtida em 10 ml de acetato de etilo e, sob agitação, mistura-se a solução com 1,2 gramas de ácido tartárico em 10 ml de acetona. A solução reaccional assim obtida é concentrada fortemente em

-2760.077

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evaporador de rotação e, em seguida, deixa-se arrefecer.

precipitado que se forma por arrefecimento é filtrado e seco a 5θ° C em estufa de secagem sob vácuo. Obtêm-se 1,2 gramas de mono-hidrogenotartarato de 7-difenilmetil-3-ciclopropilmetil-9,9-dimetil-3,7-diazabiciclo Q 3,3,1^ nonano, com o ponto de fusão de 216 - 217° C.

Exemplo 4

7- £ Bis-(4-fluorfenil)-metil J-3-ciclopropilmetil-9,9-dimetil-3,7-diazabiciclo 3,3,1 J nonano

Dissolvem-se 3,5 gramas.de 3-ciclopropilmetil-9,9-dimetil-3,7-diazabiciclo [/3,3,1 3 ⁿo^nan° ^em 25 ml de dimetil-formamida e mistura-se a solução com 0,8 grama de amida de lítio. Em seguida, mantém-se a mistura reaccional durante uma hora a 60°C e deixa-se arrefecer. Depois de se arrefecer, adiciona—se gota a gota uma solução de 8 gramas de cloreto de bis-(4-fluorfenil)-metilo em 10 ml de dimetil-formamida e agita-se a mistura reaccional durante mais quatro horas a 40° C. Em seguida, mistura-se a mistura reaccional com solução aquosa de ácido cítrico e processa-se como se descreveu no Exemplo 1. Obtêm-se 5,8 gramas de 7-£b±s-(4-fluorfenil)-metil]-3-ciclopropilmetil-9,9-dimetil-3,7-diazabiciclo [/3,3,1 J nonano, sob a forma de base oleosa.

Cromatografia em fase gasosa : coluna A; tempo de retenção :

14,24 minutos.

Exemplo 5

7-Clnamil-3-n-butil-9,9-diroetil-3,7-diazablclclo [/3,3,1 Jnonano

-2860.077

JL/PE-l6O8

Dissolvem-se 1,5 gramas de 3-butil-9,9 dimetil-3,7diazabiciclo £3>3,1 J nonano em 20 ml de diclorometano e mistura—se a solução com uma solução de 1,2 gramas de cio reto de cinamilo em 20 ml de diclorometano. Deixa-se rea. gir a mistura reaccional durante uma hora à temperatura ambiente.

Para processamento e posterior purificação, retoma-se o resíduo que contém o composto indicado em título bruto em solução aquosa de ácido cítrico, condiçoes em que o composto indicado em título se solubiliza sob a forma de sal de ácido cítrico. Para a separação de impurezas não básicas, extrai-se a solução com éter dietílico. Em seguida, alcaliniza-se a solução aquosa com lexívia aquosa diluída de hidróxido de sódio, condições em que o composto em título se liberta novamente sob a forma de base. Extrai-se com éter dietílico. Depois de se secar o extracto etéreo sobre sulfato de magnésio, filtra—se a solução etérea e elimina-se o éter por destilação.Obtêm 1,4 gramas de 7-cinamil-3-butil—9,9-dimetil-3,7-diazabiciclo £ 3,3,1 nonamo, sob a forma de base oleosa.

Cromatografia em fase gasosa : coluna 8; tempo de reten* ção : 6,21 minutos.

Exemplo 6

7-Clnaniil-3-isobutil-9.9-dinietil-3, T-di^zabiclclo Í3.3. lJnonano

Dissolvem-se 3 gramas de 3-isobutil-9,9-dimetil-3,7-diazabiciclo ^3,3»! ] nonano em 25 ml de dimetil-f ormamida e mistura-se a solução com 0,6 gramas de amida de lítio e, em seguida, continua-se a agitar durante sessenta minutos a uma temperatura de 60° C. Depois de se arrefe-2960.077

JL/PE-1608

cer a solução, adiciona-se gota a gota uma solução de 4,1 gramas de cloreto de cinamilo em 25 ml de dimetil-formamida e agita-se a mistura reaccional a 40° C durante mais duas horas.

Para o processamento da mistura reaccional, destila-se o dissolvente e mistura-se o resíduo que contém o composto indicado em título com solução aquosa de ácido cítrico e processa—se como se descreveu no Exemplo 5· Obtêm-se 3,1 gramas de 7-cinamil-3-isobutil-9,9-dimetil— -3,7-diazabiciclo Q 3,3,1 Jnonano, sob a forma de base oleosa.

Cromatografia em fase gasosa : coluna A} tempo de retenção : 12,45 minutos.

Exemplo 7

7-Clnamll-3-benzll-9-õimetil-3,7-^<liazabiciclo £3,3,1 3-nonano

A) Dissolvem-se 3,9 gramas de cloreto de ácido cinâmico em 20 ml de diclorometano e a esta solução adicionam—se, sob arrefecimento com gelo, uma solução de 5,5 gramas de 3-l>enzil-9,9-dimetil-3,7-d.iazabic iclo [3,3,1 nonano em 10 ml de diclorometano. Em seguida, agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante três horas. Em seguida, para realizar o processamento, destila-se o dissolvente e retoma-se com água o resíduo que contém o 7-cinamoil-3-benzil-9,9-dimetil-3,7-diazabiciclo [3,3,1 3^nonan° formado. Para se eliminarem os componentes não básicos, extrai—se com acetato de etilo. Em seguida, alcaliniza-se a fase aquosa com lexívia diluída de hidróxido de sódio e extrai-se o produto da reacção com acetato de etilo.. Seca-se o extracto em acetato de

-30Jj. !..(

60.077 jl/pe-i6o8

etilo sobre sulfato de magnésio, filtra-se e destila-se o dissolvente. Como resíduo, obtêm—se 5 gramas de 7-ci — namoil-3-benzil-9,9-dimetil-3,7-diazabiciclo |3,3,1 ( nonano.

Cromatografia em fase gasosa : coluna A; tempo de retenção : 19,96 minutos.

B) Dissolve-se 0,8 grama do produto anteriormente referido em 20 ml de tolueno e à solução adiciona-se gota a gota, à temperatura ambiente, 0,9 ml de uma solução

3,4 molar de bis-(2-metoxi-etoxi)-di-hidro-aluminato de sodio (p_ecj_Al _em tolueno. Em seguida, agita-se a mistura reaccional durante doze horas. Para o processamento da mistura reaccional que contém o composto indicado em título, adicionam-se sucessivamente 5 nil de água, ml de lixívia aquosa de hidróxido de sódio a 20% e de novo 15 ml de água, Separa-se por filtração o precipitado de aluminato formado e extrai-se o filtrado com acetato de etilo. Depois de se secar sobre sulfato de magnésio e de se concentrar a solução, obtém—se como resíduo 0,5 grama de 7-cinamil-3-benzil-9,9-dimetil-3,7-diazabiciclo £3,3,1 nonano , sob a forma de óleo. „

Cromatografia em fase gasosa : coluna A; tempo de retenção : 15,39 minutos.

Exemplo 8

7-Çl-(4¹ -Hidroxifenil) -1-fenilmetil Zj -3-hexil-9« 9-pentametileno-3,7-diazablciclo £3,3,1 j nonano

A 1,2 gramas de 7-^l—(4'-metoxifenil)-l-fenilmetilJ-3-hexil-9,9-pentametileno-3,7-diazabiciclo £ 3,3,1 J-nonano (ver exemplo 32) era 4 ml de anidrido acético adicionam-se gota a gota lentamente 8 ml de ácido iodídrico

-3160.077

JL/PE-1Ó08

a 57%. Em seguida, aquece-se a refluxo a mistura reaccio nal durante quatro horas. Depois de se arrefecer, adici^ na-se a mistura reaccional cuidadosamente a água gelada e realiza-se uma separação ácido-base de maneira análoga a que se descreveu no Exemplo 1. A partir da fase aquosa alcalina, extrai—se o produto da reacção por meio de cloreto de metileno. Seca-se o extracto em cloreto de metileno sobre sulfato de magnésio e destila-se o dissolvente. A partit do resíduo, isola-se o 7-£l-(4’-hidroxifenil)-1-fenil-metil J-3-bexil-9,9-pentametileno-3,7-diazabiciclo £3,3,1 3 nonano por destilação com refrigerante de bolas sob pressão reduzida.

Cromatografiz em fase gasosa : coluna A; tempo de retenção :

Exemplo 9

7-(4¹-Nltrocinamil)-3-clclopropil-metil-9,9-tetrametileno-3_t7-dlazabiciclo Ç 3.3.1 Ú nonano

A uma solução de 1,24 gramas de 3-ciclopropilmetil-9,9-tetrametileno-3,7-diazabiciclo Q 3,3,1 ] nonano em 50 ml de metanol adicionam-se 0,8 grama de p—nitro—cinaaldeído e deixa—se reagir a mistura reaccional à temperatura ambiente durante uma hora. Em seguida, adiciona-se lentamente a mistura reaccional que contém o 7-(4'-nitro-oL-hidroxicinamil)-3-ciclopropilmetil-9,9-tetrametileno-3,7-diazabiciclo-[2 3,3,1 J-nonano formado 0,8 grama de boro-hidreto de sódio e deixa-se reagir a mistura reaccional à temperatura ambiente durante mais duas horas.

Em seguida, destila-se o dissolvente e retoma-se o resíduo em cloreto de metileno. Lava-se com água a solução clorometilénica, seca—se sobre sulfato de magnésio e con centra-se até à secura. A partir do resíduo, isola-se o

-3260.077

JL/PE-l6O8

7-(4’-nitrocinamil)-3-cicloprop±lmetil-9,9-tetrametileno-3,7-diazabiciclo [3,3,1 J.^nonano P^or destilação em tubo refrigerante de bolas sob pressão reduzida.

Cromatografia em fase gasosa : coluna A; tempo de retenção : 19,92 minutos.

Procedendo de maneira análoga aos processos descritos nos Exemplos anteriores, podem obter—se também os compostos de fórmula (i) indicados nas seguintes Tabelas la e lb.

-33JL/PE-1ÓO8

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JL/PE-l608

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-3660.077

JL/PE-l608

As substâncias de partida empregadas preparara-se de acordo com o seguinte procedimento geral:

A) Descrição geral do processo para a preparação de compostos de 2,4,6,8-tetroxo-3,7-diazabiciclo [j3»

3,1 Jnonano di-substituídos nas posições 3»7 de fórmula (Vil), por reacção de compostos de 2,4,6, 8-tetroxo-3,7-diazabiciclo ^3,3,1 3 nonano da fórmula (v) com halogenetos de benzilo de fórmula (Vi):

a) Reacção de compostos N-mono-substituídos de fórmula (v), em que R^nâo é igual a H

Aquece-se a refluxo uma mistura constituída por 0,1 mole do composto de imida de fórmula (v), 0,2 mole de car bonato de potássio e 0,15 mole de halogeneto de benzilo de fórmula (Vi) em 390 ml de dimetil-formamida durante três a sete horas. Em seguida, separa-se por filtração o precipitado de sais inorgânicos assim formado e concentra-se a solução límpida até à secura. Dissolve-se o resíduo obtido erfi água e acetato de etilo. Separa—se a solução orgânica, lava—se por duas vezes com água, seca—se sobre sulfato de potássio, filtra—se e concentra-se até à secura. Se o composto de tetroxo de fórmula (Vil) formado ainda não precipita sob a forma cristalina, basta para posterior purificação realizar uma simples recristalização. Em outros casos, pode ser necessários purificar o produto bruto assim obtido por cromatografia em coluna contendo gel de sílica ou óxido de alumínio com utilização de uraa mistura de acetato de etilo/hexano como agente eluente.

b) Reacção de compostos de fórmula (V), em que R^ = H

Para realizar a di—substituição dos compostos de fórmula (v), em que R^ = H, pelos halogenetos de benzilo

-3731. Δ33.

60.077

JL/PE-1608

de fórmula (Vi) , modifica-se a maneira de proceder geral anteriormente mencionada para a mono—substituição dos com postos da fórmula (V) em que R·^· não significa H. Em vez da mistura reaccional anteriormente mencionada, utiliza-se uma mistura constituída por 0,1 mole do composto de tetroxo de fórmula (ν), 0,25 mole de carbonato de potássio e 0,3 mole de halogeneto de benzilo de fórmula (Vi) em 3θθ úe dimetil-formamida.

De acordo com a maneira de proceder geral anteriormente mencionada, prepararam-se os seguintes compostos in dicados na Tabela A :

TABELA A

De acordo com a Fórmula VII Notas

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A10	ι 1 1 Benz	-(ch2		Benz	óleo *
Ali	n-C6H13 ,	-(ch2	h -	Benz	óleo *
A12	Benz ,	CH3 |	CH3	Benz	P.f:	155-157
A13	Benz ι 1	-(CH2	V	Benz	P.f:	150-154
Benz	t = benzilo; ciclohex = ciclo-hexilo;	cicloprop =

=ciclopropilo; * óleo = foi utilizado posteriormente sob a forma de óleo.

-3860.077

JL/PE-l6o8

b) Maneira de proceder geral para a redução de compostos de 2,4,6,8-tetroxo-3,7—diazabiciclo Q 3,3,1 J nonano de fórmula (Vil) para obtenção de compostos de 3,7-diazabiciclo Q 3,3,1 3 nonano de fórmula (IV)

Num balão de três tubuladuras, aquece-se 0,1 mole de alumínio-hidreto de sódio em 100 ml de uma solução de 70 ml de tetra-hidrofurano absoluto e 30 ml de tolueno absoluto, a uma temperatura do banho igual a 80° C. Em seguida, adicionam—se gota a gota lentamente 0,025 mole do composto de tetroxo em 100 ml de uma mistura de tetra-hidrofurano/tolueno 7θ/3θ« Deixa-se reagir a mistura reaccional a 120°C durante duas a quatro horas.

Em seguida, bidrolisa-se em condições básicas e extrai-se com cloreto de metileno. Separa-se a fase orgânica, seca—se sobre sulfato de magnésio e concentra—se até à secura. Os compostos de 3,7-diazabiciclo [3,3,1 3 nonano formados cristalizam ou separam-se por destilação sob pressão reduzida.

De acordo com esta maneira de proceder geral para a redução por meio de alumínio-hidreto de lítio, preparam -se os compostos de 3,7-diazabiciclo Q 3,3,1 nonano indicados na seguinte Tabela B.

-3960.077

JL/PE-1608

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-4o60.077

JL/PE-l6O8

C) Maneira de proceder geral para a desbenzilaçâo dos compostos de 3,7-diazabiciclo £ 3,3,1 J nonano di-substituídos nas posições 3,7 de fórmula (IV) para obtenção de compostos de 3,7-diazabiciclo [3,

3,1 J nonano N-mono-substituídos de fórmula (ll)

Dissolve—se 0,2 mole de um composto de fórmula (iv) em 600 ml de etanol com adição de 5 ml de ácido ace tico glacial e mistura-se a solução com 10 gramas de catalisador de paládio/carvão. Ilidrogena-se a mistura reac cional à temperatura ambiente sob uma pressão de hidrogénio igual a 5 atmosferas durante cerca de seis horas. Depois de terminar a hidrogenação, separa-se a solução do catalisador e concentra-se até à secura. Os compostos de fórmula (ll) assim formados podem purificar-se por destilação com refrigerante de bolas sob pressão reduzida.

De acordo com o procedimento geral anteriormente descrito para a desbenzilaçâo, preparam-se os compostos de 3,7-diazabiciclo [ 3,3,1 J nonano da fórmula (ll) indicados na Tabela C seguinte.

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JL/PE-1608

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60.077 jl/pe-i6o8

Exemplo I

Comprimidos contendo mono-hidrogenotartarato de 7-difenllmetil-3-ciclopropilmetil-9 >9-dimetil-3,7-8lazabiciclo

£).3.1^1 nonano

Preparam—se comprimidos com a seguinte composição por comprimido :

Mono-hidrogenotartarato de 7-dlfenilmetil-3-ciclopropilmetil-9,9-dimetil-3,7-dia-

zabiciclo ^3,3,1 3 nonano	20	mg
Amido de milho	60	mg
Lactose	135	mg
Gelatina (sob a forma de solução a lOíQ	6	mg.

Mistura-se a substância activa, o amido de milho e a lactose com a solução de gelatina a 10$. Desfaz-se a pasta e coloca-se o produto granulado assim obtido sobre uma chapa apropriada e seca-se. Os grânulos secos são alimentados a uma máquina de trituração e misturam-se num misturador com as seguintes substâncias auxiliares :

Talco 5 mg

Estearato de magnésio 5 mg

Amido de milho 9 mg e, então, comprime-se a mistura assim obtida de maneira a obterem-se comprimidos de 240 mg.

-4360.077

JL/PE-1608

Exemplo II

Comprimidos contendo 7-ci^namil-3-isobutil-9,9-dimetil-3,7-dlazabiciclo [1 3,3»! 3 nonano

Preparam-se comprimidos com a seguinte composição por comprimido :

7-Cinamil-3-isobutil-9,9-dimetil-3,7-diazabiciclo [[ 3,3,1 J nonano Amido de milho

Lactose

Gelatina (sob a forma de solução a 10%

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135	mg
6	mg
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tância activa, o amido de milho e a lactose. Subdivide—se a pasta e coloca—se o produto granulado assim obtido sobre uma chapa apropriada e seca—se. Alimenta—se o granulado seco a uma máquina de trituração e, num misturador, mistura-se com as seguintes substâncias auxiliares :

Talco

Estearato de magnésio

Amido de milho mg mg mg e comprime-se em seguida, de maneira a obterem-se comprimidos de 240 mg.

-4403

60.077

JL/PE-1608

-4560.077

JL/PE-l6O8

-4660.077

JL/PE-l608

R¹²-Hal VI

-U760.077 jl/pe-i6o8

'

R -X

XII

XIII

XI

-47-a It-*

60.077 jl/pe-i6o8

-47b60.077

JL/PE-l608

XV

XVa

XVII

-47c60.077

JL/PE—l6O8

depósito do primeiro pedido para o invento acima descrito foi efectuado na Republica Federal da Alemanha em 9 de Setembro de 1987 sob o n?. P 37 30 222.1 e P 37 30 22U.8

Claims (9)

1. -REIVINDICAÇÕES 1-. — Processo para a preparação de novos compostos de 3,7-diazabiciclo £3,3, lj nonano de formula geral (i) na qual

   R^ significa um grupo alquilo com 1-6 átomos de carbono, um grupo ciclo-alqui-alquilo com U - 9 átomos de carbono ou benzilo,

   R significa alquilo inferior e 3

   R significa alquilo infrior ou 2 3

   R e R , em conjunto, formam uma cadeia de alquileno com 3—6 átomos de carbono e

   -4860.077 jl/pe-i6o8 em que

   R^ significa hidrogénio, halogéneo, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxi ou trifluorometilo, significa hidrogénio, alquilo inferior, halogéneo ou alcoxi inferior,

   R' significa hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi ou trifluorometilo, e

   R significa hidrogénio, alquilo inferior, halogéneo ou alcoxi inferior ou

   R significa um grupo cinamilo de fórmula geral (b)

   R^ significa hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou hidroxi e

   RlOsignifica hidrogénio, halogéneo, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxi ou, se R^for hidrogénio, significa também trifluorometilo ou nitro e

   R^^significa hidrogénio ou, se R^ e R^ forem alcoxi inferior, significa também alcoxi inferior, e dos seus sais de adição de ácido, caracterizado pelo facto de

   a) se fazerem reagir compostos de fórmula geral (li)

   -4931.Í33. i3Sb

   60.077

   JL/PE-l6O8

   II

   12 3 na qual R , R e R possuem as significações acima referidas, com os compostos de fórmula geral (lil)

   R -X III

   A na qual R possui as significações acima mencionadas para A

   R , em que, no entanto, em todos os casos, os grupos hidroxi livres são dotados com um grupo de protecção e X significa um grupo eliminável aminoliticamente, caracterizado ainda pelo facto de

   12 3 11 na qual, R , R , R , e R possuem as significações acima citadas e R^ e R^-θ possuem as significações acima mencionadas para r9 e Ri®, em que, no entanto, em todos os casos, são previstos grupos hidróxi protegidos com um grupo de protecção, se reduzirem compostos da fórmula geral

   -5060.077

   JL/PE-1608

   12 3 9 10 11 na qual, R , R , R , R , R e R possuem as significações acima mencionadas e Z significa hidróxi e Z' significa hidrogénio, e, em seguida, se eliminarem de novo, em todos os casos, os grupos de protecção do hidroxi, caso se pretenda, em compostos de fórmula (i) obtidos, em que R^ significa um grupo benzidrilo substituído por metoxi, se transformarem substituintes metoxi por hidroxi e, caso assim se pretenda, se transformarem compostos libvres de fórmula (i) nos seus sais de adição de ácido ou se transformarem os sais de adição de ácido nos compostos livres de fórmula (i).
2. 2?. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um composto em que Rl significa um grupo alquilo com 1-6 átomos de carbono ou um grupo ciclocalquil-alquilo com 4-9 átomos de carbono.
3. 3*. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o grupo ciclo-alquil-alquilo conter 4—7 átomos de carbono.
4. 4*. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um composto em que R^ significa um grupo benzidrilo de fórmula (a), e em que

   R , R , R' e R° possuem as significações acima mencionadas .
5. 5-. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se obter um composto em que R^ e R® significam hidrogénio.
6. 6?. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um composto em que R^ significa um grupo cinamilo de fórmula (b), e em que R^,

   R^^ θ rH possuem as significações acima citadas.
7. 7 ^a - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de se obter um composto em que R¹¹ significa hidrogénio.
8. 8^a - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de a referida composição conter uma quantidade farmacologicamente activa de um composto de 3,7-diazabiciclo [3,3,1] nonano obtido de acordo com a reivindicação 1 e ainda substâncias auxiliares e/ou veiculares correntes farmacêuticas.
9. 9 ^a - Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (XIV')

   R na qual R¹, R², R³, R⁹ e R¹⁰ têm o significado referido na reivindicação 1, R^1V significa um ãtomo de hidrogénio ou, se P? e R^lj são grupos alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono e R² e R³ são grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, representam, também, um grupo de alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, e

   Z e Z' significam, em conjunto, um átomo de oxigénio, ou Z significa o grupo hidroxi e Z' significa um átomo de hidrogénio e dos seus sais de adição ácidos caracterizado por

   a) preparação de compostos de fórmula geral (XIV'a) na qual R¹, R², R³, R⁹, R¹⁰ e R¹¹' têm o significado acima referido, fazendo-se reagir ácidos de fórmula geral (XV'), \\

   -CH=CH-COOH (XV' )

   R¹ na qual R⁹, R¹⁰ e R¹¹' têm o significado acima mencionado, ou os seus derivados de ácidos reactivos, reagem com compostos de fórmula geral (II) ilcl

   b) preparação de compostos de (II) ficado acima referido fórmula geral (XIV'b) na qual R¹, R^;, R³, R⁹, R¹⁰ e R¹¹' têm o significado acima referido, fazendo-se reagir compostos de fórmula (II) com um aldeído de fórmula (XVI'), (XVI') na qual R⁹, R¹⁰ e R¹¹' têm o significado acima descrito.

   Lisboa,

   24 ^l>95

   Por KALI-CHEMIE PHARMA GmbH

   Aito d· ConceíçAo, 3-1.' · 11 US30A