NO833641L - Medikamenter som omfatter minst ett immunotoksin og minst en enverdig karboksylisk ionofor - Google Patents
Medikamenter som omfatter minst ett immunotoksin og minst en enverdig karboksylisk ionoforInfo
- Publication number
- NO833641L NO833641L NO833641A NO833641A NO833641L NO 833641 L NO833641 L NO 833641L NO 833641 A NO833641 A NO 833641A NO 833641 A NO833641 A NO 833641A NO 833641 L NO833641 L NO 833641L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- immunotoxin
- monensin
- ricin
- cytotoxic
- chain
- Prior art date
Links
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 title claims abstract description 35
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 title claims abstract description 35
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 title claims abstract description 35
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 8
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 claims abstract description 18
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 229930191564 Monensin Natural products 0.000 claims description 25
- GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N Monensin A Natural products O1C(CC)(C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)CCC1C(O1)(C)CCC21CC(O)C(C)C(C(C)C(OC)C(C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229960005358 monensin Drugs 0.000 claims description 25
- GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N monensin A Chemical compound C([C@@](O1)(C)[C@H]2CC[C@@](O2)(CC)[C@H]2[C@H](C[C@@H](O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C[C@@]21C[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](OC)[C@H](C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N 0.000 claims description 25
- DANUORFCFTYTSZ-UHFFFAOYSA-N epinigericin Natural products O1C2(C(CC(C)(O2)C2OC(C)(CC2)C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)C)C(C)C(OC)CC1CC1CCC(C)C(C(C)C(O)=O)O1 DANUORFCFTYTSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DANUORFCFTYTSZ-BIBFWWMMSA-N nigericin Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]([C@H]([C@]2([C@@H](C[C@](C)(O2)C2O[C@@](C)(CC2)C2[C@H](CC(O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C)O1)C)OC)[C@H]1CC[C@H](C)C([C@@H](C)C(O)=O)O1 DANUORFCFTYTSZ-BIBFWWMMSA-N 0.000 claims description 9
- ZITSQIZMRMDQLE-SJSJOXFOSA-N (2R)-2-[(2R,3S,6R)-6-[[(2S,4R,5R,6R,7R,9R)-2-[(2R,5S)-5-[(2R,3S,5R)-5-[(2S,3S,5R,6S)-6-hydroxy-3,5,6-trimethyloxan-2-yl]-3-methyloxolan-2-yl]-5-methyloxolan-2-yl]-7-methoxy-2,4,6-trimethyl-1,10-dioxaspiro[4.5]decan-9-yl]methyl]-3-methyloxan-2-yl]propanoic acid Chemical compound CO[C@@H]1C[C@@H](C[C@H]2CC[C@H](C)[C@@H](O2)[C@@H](C)C(O)=O)O[C@]2(O[C@@](C)(C[C@H]2C)[C@H]2CC[C@](C)(O2)[C@@H]2O[C@H](C[C@@H]2C)[C@H]2O[C@](C)(O)[C@H](C)C[C@@H]2C)[C@@H]1C ZITSQIZMRMDQLE-SJSJOXFOSA-N 0.000 claims description 8
- ZITSQIZMRMDQLE-UHFFFAOYSA-N Grisorixin Natural products O1C2(C(CC(C)(O2)C2OC(C)(CC2)C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(C)(O)O2)C)C)C)C(C)C(OC)CC1CC1CCC(C)C(C(C)C(O)=O)O1 ZITSQIZMRMDQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229930182504 Lasalocid Natural products 0.000 claims description 8
- BBMULGJBVDDDNI-OWKLGTHSSA-N lasalocid Chemical compound C([C@@H]1[C@@]2(CC)O[C@@H]([C@H](C2)C)[C@@H](CC)C(=O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)CCC=2C(=C(O)C(C)=CC=2)C(O)=O)C[C@](O)(CC)[C@H](C)O1 BBMULGJBVDDDNI-OWKLGTHSSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000320 lasalocid Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 15
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 14
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 14
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 12
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 12
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 10
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 3
- -1 ammonium ions Chemical class 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 3
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003224 coccidiostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
- A61K47/6817—Toxins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
- Y10S530/828—Cancer
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Legemidler som er sammensatt av minst ett immunotoksin og minst én enverdig karboksylisk ionofor.
Description
Oppfinnelsen vedrører nye legemidler som har bundet til seg minst ett immunotoksin og minst én enverdig karboksylisk ionofor.
I de tidligere innleverte franske patentsøknader, spesielt
nr. 78 27 838, 79 24 655, 81 07 596 og 81 21 836, er det beskrevet fremstilling av anticanserforbindelser som er konjugerte, oppnådd ved kobling, ved hjelp av kovalent binding, av A-kjeden i ricin med antistoffer eller fragmenter av antistoffer som er dirigert mot et antigen som bæres av en destruksjons-
celle. Forbindelsene av denne type betegnes i denne beskrivelse med det generiske navn immuno-toksiner.
I fransk patentsøknad nr. 81 21 836 er. det ellers beskrevet ammoniumionenes egenskap (i form av hvilket som helst av deres salter og spesielt kloridet) med hensyn til å potensialisere på effektiv måte den cytotoksiske virkning av disse immunotoksiner.
Egenskapen ved ammoniumsaltene med hensyn til å potensialisere den selektive cytotoksiske aktivitet hos immunotoksinene presenterer tallrike fordeler i to situasjonstyper: a) Hver gang et immunotoksin anvendes som selektivt cytotoksisk middel in vitro for destruksjon av målcellene.
Når det gjelder terapeutisk anvendelse, påtreffes denne situasjon særlig når immunotoksinet benyttes som cytotoksisk middel ved behandling av benmargen hos leukemiske pasienter hvor benmargen som således behandles, til sist vil bli trans-plantert, slik det er beskrevet i søkerens franske patentsøknad nr. 81 21 836.
b) Når immunotoksinet benyttes in vivo som terapeutisk middel hos mennesker hver gang det er mulig å administrere preven-tivt, samtidig eller senere til pasienten et ammoniumsalt
som sikrer potensialisering av immunotoksinets effekt, slik dette er beskrevet i ovennevnte patentsøknad.
Allikevel, i det sistnevnte tilfelle for benyttelse in vivo
av immunotoksinet har anvendelsen, likeledes in vivo, av et ammoniumsalt for å nyttiggjøre den potensialiserende effekt,
visse iboende begrensninger for den rette toksisitet for ammonium-ionene, og faktisk er det relativt brysomt på varig vis å holde en tilstrekkelig konsentrasjon av ammoniumioner i pasientens biologiske væsker.
Foreliggende oppfinnelse har som formål fremstilling av kraftige cytotoksiske legemidler hvor man benytter seg av potensialisering av de selektive cytotoksiske effekter hos de immunotoksiner som er beskrevet i de ovenfor omtalte, tidligere innleverte patentsøknader.
Etter at tallrike substanser er studert uten hell, er det funnet at de enverdige karboksyliske ionoforer representerer en gruppe av substanser som er spesielt interessante for å potensialisere immunotoksinenes cytotoksiske effekt.
Med karboksyliske ionoforer menes naturlige substanser som er isolert fra stammer av Streptomyces som bærer et lineært hydrokarbonskjellett hvor det er inkludert oksygen-heterosykler. Ved en ende av kjeden er det alltid en karboksylsyrefunsjon mens det ved den annen ende er en eller flere alkoholfunksjoner.
[se B.C. Pressman : Annual Review of Biochemistry 4_5, 501-530,
(1976)]..
Disse forbindelser har den egenskap å danne fettløselige komplekser med tallrike kationer, hvilket gjør det mulig for disse ioner å krysse lepidiske barrierer. De som danner slike komplekser med de enverdige kationer utgjør familien av enverdige karboksyliske ionoforer hvis representanter som er mest kjent er monensin, nigericin, grisorixin og lasalocid.
Disse enverdige karboksyliske ionoforer er i besittelse av forskjellige biologiske egenskaper og særlig antibiotiske og antiparasittiske egenskaper. Dessuten anvendes f.eks. monensin som hjelpestoff ved foring av kveg og som coccidiostatisk middel for fjærkre.
Det er likeledes angitt [B. Ray og H.C. Wu, Molecular and Cellular Bidlogy 1, 552-559, (1981)] at monensin og nigericin forsterker cytotoksisiteten til ricin overfor visse cellelinjer. Denne forsterkning er allikevel beskjeden, av størrelsesorden faktor 10.
I og med foreliggende oppfinnelse er det funnet, på over-raskende måte, at de enverdige karboksyliske ionoforer som benyttes i doser hvor de selv ikke oppviser noen riktig cytotoksisitet for de studerte linjer, på ekstremt betydelig måte (faktorer på 7.000 til 55.000) potensialiserer cytotoksisiteten som er spesifikk for immunotoksiner.
Det følgende eksempel, som ikke er begrensende, letter forståelsen av oppfinnelsen.
EKSEMPEL
Dette eksempel viser potensialisering av selektiv cytotoksisitet for immunotoksinet anti-T-65 (slik som beskrevet i søkerens franske patentsøknad nr. 81 21 836) i forhold til human-T-lymfoblastoidceller fra linjen CEM som bærer antigenet T-65.
I disse forsøk er cytotoksisiteten vurdert ved hjelp av inkorporering av lausin-"^C ved cellene etter 24 h inkubering ved 37°C i nærvær av kjente mengder av det studerte immunotoksin, eller cytotoksiske referansesubstanser, i fravær eller nærvær av de ionoforer som skulle testes. L- Potensialisering av den cytotoksiske effekt ved ionoforene.
Resultatene fra disse forsøk er presentert i form av dose/ effekt-kurver som på ordinaten viser den cytotoksiske effektivitet bestemt som angitt ovenfor ved inkorporering av markøren, beregnet i % av den verdi som ble oppnådd på kontrollcellene uten cytotoksisk substans, og på abscissen molkonsentrasjonene i toksisk underenhet for de studerte cytotoksiske substanser. Monensin og grisorixin ble testet i en konsentrasjon av 50 nmol, nigericin i en konsentrasjon av 10 nmol og lasalocid i en konsentrasjon av 1 mmol. Det ble foreløpig bekreftet at disse substanser ikke er spontant cytotoksiske for de anvendte celler, i de angitte konsentrasjoner.
Figur 1 viser effekten av monensin på den rette cytotoksisitet for ricin (R) og dets isolerte kjede (A), tatt som referansesubstanser. Verdiene av molkonsentrasjonene (CI 50) som tilsvarer 50% inhibering av inkorporering av markøren, er angitt i Tabell I. De fire kurver som er oppstilt, gjelder henholdsvis: A-kjeden for ricin (A), en blanding av A-kjeden for ricin og monensin (A)+M, ricin (R) og en blanding av ricin og monensin (R)+M.
Disse resultater viser en viss potensialiserende effekt hos monensin på cytotoksiteten til ricin (potensialiseringsfaktor 7) og A-kjeden (potensialiseringsfaktor 47).
Figurene 2 og 3 viser den potensialiserende effekt sammen-lignet NH4<+->ion (10 mM), for monensin (50 nM), for nigericin
(10 nM), for grisorixin (50 nM) og lasalocid (1 pM), på cytotoksisiteten til immunotoksinet anti-T-65 overfor cellelinjene CEM. Verdiene av molkonsentrasjonene (CI 50) som tilsvarer
50% inhibering av inkorporering av markøren er gjengitt i Tabell II.
På disse figurer viser de forskjellige kurver henholdsvis resultater oppnådd med: A-kjeden i ricin (A), A-kjeden i ricin blandet med monensin (A)+(M), den konjugerte anti-T-65 (AT65)
og den konjugerte AT65 tilsatt nigericin (AT65N), monensin (AT65M) , ammoniumklorid (AT65C), grisorixin (AT65G)"og lasalocid (AT6 5L).
Disse resultater viser at den potensialiserende effekt for nigericin er svært nær effekten for ammoniumionet og av en størrelsesorden faktor 700 0, mens den for monensin er klart høyere, av størrelsesorden 55.000. Grisorixin og lasalocid har en mellomstilling med potensialiserende effekter av størrel-sesorden henholdsvis 27.000 og 36.000. Disse faktorer er betydelig høyere enn dem som observeres med ricin eller den isolerte A-kjede. Man må også bemerke at, i nærvær særlig av monensin, immunotoksinet anti-T-65 er et cytotoksisk middel nær 10 ganger så kraftig som ricin selv, idet det oppviser
(i motsetning til ricin) en betydelig selektivitetsfaktor for de enkelte målceller.
2 - Akselerering av den cytotoksiske kinetikk ved hjelp av ionoforene.
Effekten av ionoforene begrenser seg ikke til i betydelig
grad å forsterke immunotoksinenes cytotoksiske aktivitet.
Disse substanser tillater også på meget betydelig måte å aksele-rere immunotoksinenes cytotoksisitet-kinetikk, hvilket de føl-gende forsøk viser: I disse forsøk er det - i likhet med ovenfor - målt inkorporering av radioaktiv markør i cellene, men denne gang som funksjon av inkubasjonstid for cellen med immunotoksinet,
i fravær og i nærvær av 50 nM monensin som potensialisator.
Dette forsøk er utført på to cellemodeller ved anvendelse av immunotoksinene med tilsvarende specificiteter, dvs.:
Human-CEM-lymfoblastoidlinjen med immunotoksinet anti-T-65
i en konsentrasjon av 50 nM. Resultatene er vist. i'Figur 4.
På denne figur gjelder kurvene henholdsvis anti-T-65 (AT65) og blandingen av anti-T-65 og monensin (AT65M).
Lymfomlinjen fra WEHI 7 mus med immunotoksinet anti-Thy 1.2 (som beskrevet i søkerens franske patentsøknad nr. 79 24655) i en konsentrasjon av 50 nM. Resultatene er vist i Figur 5. På denne figur gjelder kurvene henholdsvis den konjugerte forbind-else anti-Thy 1.2 (AT12) og blandingen av denne konjugerte for-bindelse og monensin (AT12.M).
For CEM-linjen viser det seg at i fravær av potensiali-
sering er kinetikken ved cytotoksisiteten svært langsom, som vist i kurve a. Andre forsøk under de samme betingelser har vist at den nødvendige tid for å oppnå 5 0% reduksjon av inkorporering av markøren var av størrelsesorden 20 timer. Derimot,
i nærvær av monensin, manifesterer det seg en bemerkelsesverdig akselerering av kinetikken (kurve b) siden den tid som er nød-vendig for å oppnå 50% inhibering av inkorporeringen er av størrelsesorden bare 3. timer.
For linjen WEHI 7 er resultatene analoge siden de nødvendige tider for oppnåelse av 50% inhibering av inkorporeringen er henholdsvis, i fravær og i nærvær av nonensin: 10 timer og 1,5 timer.
En slik akselerasjonseffekt er av den største betydning
for alle anvendelser av immunotoksiner og spesielt for de tera-peutiske anvendelser in vivo, da hurtigheten av legemidlets virkning alltid er en svært gunstig faktor for behandlingens
effektivitet.
Forøvrig har vi studert toksisiteten til dé enverdige karboksyliske ionoforer, alene og i tilknytning til A-kjeden i ricin.
Ifølge J.W. Westley [Advances in Applied Microbiology,
22, 177, (1977)] er de letale doser 50% (DL 50) hos mus administrert intraperitonealt henholdsvis : 16,8 mg/kg for monensin, 65 mg/kg for nigericin, 15 mg/kg for grisorixin og
64 mg/kg for lasalocid.
Disse resultater er bekreftet av våre egne forsøk. Således er den skarpe toksisitet for monensin ved unik administrering ad intraperitoneal vei til musen Charles River France CDlkarakterisert veden 50% letal dose på 340 ug pr. mus, 17 mg/kg av kroppsvekt.
Forøvrig som det er vist ovenfor at monensin. potensialiserer den cytotoksiske aktivitet for A-kjeden i ricin noe for dyrkningscellene, var det viktig å bekrefte på dette modellsys-tem for ikke-spesifikt cytotoksisitet, som hadde global toksi-kologisk anslag med denne egenskap på hele dyret. Vi har derfor bestemt den 50% letale dose for A-kjeden i ricirt administrert ad intraperitoneal vei til musen Charles River France CDl, i fravær eller med samtidig administrering av 10 ug eller 20 ug av monensin pr. mus, ad intraperitoneal vei.
De verdier som ble funnet er som følger:
Disse resultater viser en lett økning av toksisiteten for A-kjeden når den administreres samtidig med monensin. Denne økning av toksisiteten med en faktor på bare 2,5 (for den sterk-este dose av monensin som er forsøkt) utgjør ikke en begrensning i anvendelsen av ionoforene in vivo under hensyntagen til de meget viktige potensialiserende og akselererende effekter i forhold til immunotoksinenes spesifikke cytotoksisitet, slik dette er vist ovenfor.
Man kan altså som legemidler for human-terapi, anvende den sammenstilling som består av et immunotoksin og en enverdig karboksylisk ionofor. De kan anvendes for behandling av kanser-øse og andre lidelser som ville være ømfintlige overfor antistoffer som benyttes for fremstilling av immunotoksinet.
Med tanke på å eliminere alle kreftceller må behandlingen utføres med en tilstrekkelig dose av immunotoksin knyttet til en mengde av enverdig karboksylisk ionofor som kan variere mellom 1 og 100 mg for hver administrering av immunotoksin. Behandlingens varighet vil måtte bestemmes i hvert tilfelle avhengig av tilfellet og naturen av den lidelse som skal behandles.
De nye legemidler som fremstilles i henhold til oppfinnelsen er tilpasset for anvendelse ved injeksjon og fortrinnsvis intravenøst.
Bestanddelene i det sammensatte preparat vil bli oppbevart separat, og blandes umiddelbart før bruk, i sprøyten eller i perfusjonsløsningsmidlet.
Claims (4)
1. Legemidler, karakterisert ved at de omfatter en sammensetning av minst ett immunotoksin og minst én enverdig karboksylisk ionofor.
2. Legemidler som angitt i krav 1, karakterisert ved at immunotoksinet er immunotoksinet anti-T-65 og at ionoforen er valgt blant monensin, nigericin, grisorixin og lasalocid.
3. Legemidler som angitt i krav 1, karakterisert ved at immunotoksinet er immunotoksinet anti-Thy 1.2 og at ionoforen er valgt blant monensin, nigericin, grisorixin og lasalocid.
4. Legemiddel som angitt i hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at det er tilpasset for injeksjon, fortrinnsvis ad intravenøs vei.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8202091A FR2521010B1 (fr) | 1982-02-09 | 1982-02-09 | Medicaments comportant en tant qu'association au moins une immunotoxine et au moins un ionophore carboxylique monovalent |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO833641L true NO833641L (no) | 1983-10-06 |
Family
ID=9270809
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO833641A NO833641L (no) | 1982-02-09 | 1983-10-06 | Medikamenter som omfatter minst ett immunotoksin og minst en enverdig karboksylisk ionofor |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4767621A (no) |
EP (1) | EP0086152B1 (no) |
JP (1) | JPS59500272A (no) |
AT (1) | ATE19857T1 (no) |
DE (1) | DE3363563D1 (no) |
FR (1) | FR2521010B1 (no) |
NO (1) | NO833641L (no) |
WO (1) | WO1983002725A1 (no) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2516794B1 (fr) * | 1981-11-20 | 1985-10-25 | Sanofi Sa | Nouveaux medicaments anticancereux pour le traitement des leucemies t constitues de la chaine a de la ricine et d'un anticorps monoclonal specifique |
FR2564839B1 (fr) * | 1984-05-23 | 1986-11-14 | Sanofi Sa | Conjugues associant par liaison covalente un ionophore carboxylique monovalent et une macromolecule et leur utilisation comme agents potentialisateurs des immunotoxines |
CA1314245C (en) * | 1984-05-23 | 1993-03-09 | Franz Jansen | Process for the preparation of conjugates in which a monovalent carboxylic ionophore is associated by means of a covalent bond with a macromolecule, which are useful as immunotoxin potentiators |
FR2573656B1 (fr) * | 1984-11-29 | 1987-02-27 | Sanofi Sa | Medicament comportant en tant qu'association au moins une immunotoxine et au moins un polymere contenant du mannose |
IL116559A (en) * | 1995-11-17 | 2005-11-20 | Yissum Res Dev Co | Chimeric protein consisting of a bacterial toxin and a myelin basic protein sequence |
WO2017138008A2 (en) * | 2016-02-14 | 2017-08-17 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Methods of modulating protein exocytosis and uses of same in therapy |
-
1982
- 1982-02-09 FR FR8202091A patent/FR2521010B1/fr not_active Expired
-
1983
- 1983-02-04 EP EP83400233A patent/EP0086152B1/fr not_active Expired
- 1983-02-04 WO PCT/FR1983/000025 patent/WO1983002725A1/en unknown
- 1983-02-04 AT AT83400233T patent/ATE19857T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-04 DE DE8383400233T patent/DE3363563D1/de not_active Expired
- 1983-02-04 JP JP58500586A patent/JPS59500272A/ja active Granted
- 1983-10-06 NO NO833641A patent/NO833641L/no unknown
-
1984
- 1984-09-14 US US06/650,570 patent/US4767621A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3363563D1 (en) | 1986-06-26 |
EP0086152A1 (fr) | 1983-08-17 |
FR2521010B1 (fr) | 1985-07-19 |
JPS59500272A (ja) | 1984-02-23 |
JPH0534343B2 (no) | 1993-05-21 |
EP0086152B1 (fr) | 1986-05-21 |
US4767621A (en) | 1988-08-30 |
ATE19857T1 (de) | 1986-06-15 |
WO1983002725A1 (en) | 1983-08-18 |
FR2521010A1 (fr) | 1983-08-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3280408T2 (de) | Krebshemmende heilmittel fuer die behandlung von t-leukaemien, bestehend aus der a-kette des rizinus und einem spezifischen monoklonalen antikoerper. | |
WO1994016729A1 (en) | Targeted nitric oxide pathway or nitric oxide synthase modulation | |
JPH11503459A (ja) | 癌増殖を阻止するベンゾイミダゾール含有医薬組成物 | |
DE60011880T2 (de) | Behandlung einer intrazelluläre infektion | |
CN109498627A (zh) | 一种***的药物组合物及其应用 | |
NO833641L (no) | Medikamenter som omfatter minst ett immunotoksin og minst en enverdig karboksylisk ionofor | |
WO2018078648A4 (en) | Gold nanoparticle based formulation for use in cancer therapy | |
JP5478492B2 (ja) | 医薬化合物 | |
AU2002221622B2 (en) | Antitumor therapy comprising distamycin derivatives | |
JP2634218B2 (ja) | Adcc療法を高める組成物 | |
FitzGerald et al. | Antitumor activity of a thioether-linked immunotoxin: OVB3-PE | |
EP1289604A2 (en) | Compositions containing hexitol and an antiproliferative agent | |
JPH0641423B2 (ja) | 細胞毒性薬剤組成物及び細胞毒性薬剤キット | |
NO834087L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av cytotoksiske midler | |
Van Horssen et al. | Highly potent CD22‐recombinant ricin A results in complete cure of disseminated malignant B‐cell xenografts in SCID mice but fails to cure solid xenografts in nude mice | |
Ben-Yehudah et al. | Linker-based GnRH-PE chimeric proteins inhibit cancer growth in nude mice | |
Newton et al. | Anti-tumor ribonuclease, combined with or conjugated to monoclonal antibody MRK16, overcomes multidrug resistance to vincristine in vitro and in vivo | |
EP1466614B1 (de) | Polypeptid, dessen konjugat doxorubicin enthält, und auf diesem basierende pharmazeutische zusammensetzung | |
Aiello et al. | CBX-12: A low pH targeting alphalex™-exatecan conjugate for the treatment of solid tumors | |
DE3689299T2 (de) | Verwendung von amphipatischen Molekülen zur Radiodarstellung und Therapie mittels monoklonaler oder polyklonaler Antikörperkonjugate. | |
CN113727734A (zh) | 包含具有tris结构的连接子的配体-药物偶联物 | |
US5118624A (en) | Method for the stimulation of cell growth and the inhibition of cell proliferation by the utilization of selenodithiols such as selenodiglutathione | |
WO2002017962A9 (en) | Chemoprotectant for gastric toxicity | |
CN107921134B (zh) | 肿瘤基因甲基化调节剂的新用途及抗肿瘤药物 | |
Chukhlovin | Drug repurposing in leukemia treatment and hematopoietic stem cell transplantation |