NO811470L - Fremgangsmaate for fremstilling av aminocyklopentanalkensyre og estere derav - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av aminocyklopentanalkensyre og estere deravInfo
- Publication number
- NO811470L NO811470L NO811470A NO811470A NO811470L NO 811470 L NO811470 L NO 811470L NO 811470 A NO811470 A NO 811470A NO 811470 A NO811470 A NO 811470A NO 811470 L NO811470 L NO 811470L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- methoxy
- phenyl
- solution
- biphenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 68
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 177
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 63
- -1 C 1 __ Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 47
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 7
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 7
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000006594 (C1-C3) alkylsulfony group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 claims description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 244
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 163
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 104
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 86
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 81
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 74
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 63
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 60
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 44
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 39
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 39
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical class C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 32
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 32
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 28
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical class C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KFXPOIKSDYRVKS-UHFFFAOYSA-N (Z)-4-Heptenoic acid Natural products CCC=CCCC(O)=O KFXPOIKSDYRVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 15
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 15
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 15
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(C)=O CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- UWAOHFMOWBQIJH-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropanal Chemical compound O=CCCC1CCCC1 UWAOHFMOWBQIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical class C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 7
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical class CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 4
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 4
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- KPMKEVXVVHNIEY-UHFFFAOYSA-N norcamphor Chemical compound C1CC2C(=O)CC1C2 KPMKEVXVVHNIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)C=C1 YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEUXIAUEIGSQSZ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1CCCC1 CEUXIAUEIGSQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DILXLMRYFWFBGR-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzene-1,4-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C(C=O)=C1 DILXLMRYFWFBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004326 2H-pyran-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])(*)O1 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AYTAKQFHWFYBMA-UHFFFAOYSA-N chromium dioxide Chemical compound O=[Cr]=O AYTAKQFHWFYBMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZNGTXVOZOWWKM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 CZNGTXVOZOWWKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- BMGNSKKZFQMGDH-FDGPNNRMSA-L nickel(2+);(z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound [Ni+2].C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O BMGNSKKZFQMGDH-FDGPNNRMSA-L 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- MWDNZMWVENFVHT-UHFFFAOYSA-L (2-decoxy-2-oxoethyl)-[2-[2-[(2-decoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]ethylsulfanyl]ethyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCSCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCC MWDNZMWVENFVHT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AXCHZLOJGKSWLV-UHFFFAOYSA-N (4-phenylphenyl)methanol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1C1=CC=CC=C1 AXCHZLOJGKSWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHZSWSHUIYOMSH-UHFFFAOYSA-N (4-thiophen-2-ylphenyl)methanol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1C1=CC=CS1 KHZSWSHUIYOMSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006595 (C1-C3) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- LJGBZZOJESPLJI-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;bromomethane Chemical compound BrC.C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LJGBZZOJESPLJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJKBSRJGARHDJ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-(4-chlorophenyl)benzene Chemical group C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 SJJKBSRJGARHDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTAQCLNVZZFRRG-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-(4-methoxyphenyl)benzene Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 ZTAQCLNVZZFRRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CBr)C=C1 GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDLKMRTVELBKFE-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=C(CBr)C=C1 QDLKMRTVELBKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZNQSIHCDAGZIA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-tert-butylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(CBr)C=C1 QZNQSIHCDAGZIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIHYPJFCNCLDP-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(bromomethyl)benzene Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 XZIHYPJFCNCLDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCQANBSROMMIQP-UHFFFAOYSA-N 1-chloropyrrolidine-2,5-dione;methylsulfanylmethane Chemical compound CSC.ClN1C(=O)CCC1=O YCQANBSROMMIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWKQLQRHRDTDGR-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-4-(iodomethyl)benzene Chemical compound C1=CC(CI)=CC=C1C1CCCCC1 FWKQLQRHRDTDGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQMIWCAOEFUBQK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-3-phenylbenzene Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 KQMIWCAOEFUBQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BICSGKFDFMLXCS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2-methylphenyl)thiophene Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=CS1 BICSGKFDFMLXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZTKHSPUOXOPKW-UHFFFAOYSA-N 2-(5-phenylthiophen-3-yl)-1,3-dioxolane Chemical compound O1CCOC1C1=CSC(C=2C=CC=CC=2)=C1 CZTKHSPUOXOPKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZQUJJYNKKBOQM-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-4-phenylthiophene Chemical compound S1C(CBr)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 TZQUJJYNKKBOQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CBr)=CC=C21 RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-carboxyethylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CSCCC(O)=O FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromothiophene Chemical compound BrC1=CC=CS1 TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-enylbenzene Chemical compound BrCC=CC1=CC=CC=C1 RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKVJKVMGJABKHV-UHFFFAOYSA-N 3-carboxypropyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 NKVJKVMGJABKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RULZYAXUTJFNJG-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2-phenylthiophene Chemical compound BrCC1=CSC(C=2C=CC=CC=2)=C1 RULZYAXUTJFNJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZULRCPDCNRQAK-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(3-methoxyphenyl)-2-methylbenzene Chemical group COC1=CC=CC(C=2C(=CC(Br)=CC=2)C)=C1 OZULRCPDCNRQAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXIFKGWOQSVIMZ-UHFFFAOYSA-N 4-phenylthiophene-2-carbaldehyde Chemical compound S1C(C=O)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 TXIFKGWOQSVIMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKLBPUYMTHPNOQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromothiophene-3-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CC(C=O)=CS1 ZKLBPUYMTHPNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUWYRPZTZSWLCY-UHFFFAOYSA-N 5-carboxypentyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 JUWYRPZTZSWLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000006220 Baeyer-Villiger oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010050902 Postoperative thrombosis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QROGIFZRVHSFLM-QHHAFSJGSA-N [(e)-prop-1-enyl]benzene Chemical group C\C=C\C1=CC=CC=C1 QROGIFZRVHSFLM-QHHAFSJGSA-N 0.000 description 1
- ONYVTZAANNURCS-UHFFFAOYSA-N [1-(bromomethyl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]benzene Chemical group C=1C=CC=CC=1C1(CBr)CC=CC=C1 ONYVTZAANNURCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJIHRRZFDGSFOQ-UHFFFAOYSA-N [4-(3-methoxyphenyl)phenyl]methanol Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(CO)=CC=2)=C1 IJIHRRZFDGSFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNMMMXOMDSTFKQ-UHFFFAOYSA-N [4-(4-methylphenyl)phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(CO)C=C1 BNMMMXOMDSTFKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N but-3-en-4-olide Chemical compound O=C1CC=CO1 RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- VSSAZBXXNIABDN-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethanol Chemical compound OCC1CCCCC1 VSSAZBXXNIABDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFPCLQKFNXUAAK-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl acetate Chemical compound CC(=O)OC1CCCC1 YFPCLQKFNXUAAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002196 fr. b Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVUQKCCKUOSAEV-UHFFFAOYSA-M magnesium;methylbenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC1=CC=[C-]C=C1 BVUQKCCKUOSAEV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GTUFDMPBNOJZPA-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methyl-4-phenylcyclohexa-2,4-diene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)(C)CC=C1C1=CC=CC=C1 GTUFDMPBNOJZPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCLLRMRHLVBIOE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(3-methoxyphenyl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC(OC)=C1 MCLLRMRHLVBIOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-acid Natural products C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- KOUCTZDKTJGHSS-UHFFFAOYSA-N pentyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 KOUCTZDKTJGHSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000328 pro-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical class 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- 239000002396 thromboxane receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- 229910000165 zinc phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
- C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/02—Seven-membered rings
- C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/12—Radicals substituted by halogen atoms or nitro or nitroso radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- D—TEXTILES; PAPER
- D01—NATURAL OR MAN-MADE THREADS OR FIBRES; SPINNING
- D01F—CHEMICAL FEATURES IN THE MANUFACTURE OF ARTIFICIAL FILAMENTS, THREADS, FIBRES, BRISTLES OR RIBBONS; APPARATUS SPECIALLY ADAPTED FOR THE MANUFACTURE OF CARBON FILAMENTS
- D01F6/00—Monocomponent artificial filaments or the like of synthetic polymers; Manufacture thereof
- D01F6/58—Monocomponent artificial filaments or the like of synthetic polymers; Manufacture thereof from homopolycondensation products
- D01F6/62—Monocomponent artificial filaments or the like of synthetic polymers; Manufacture thereof from homopolycondensation products from polyesters
- D01F6/625—Monocomponent artificial filaments or the like of synthetic polymers; Manufacture thereof from homopolycondensation products from polyesters derived from hydroxy-carboxylic acids, e.g. lactones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Textile Engineering (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Shaping By String And By Release Of Stress In Plastics And The Like (AREA)
- Artificial Filaments (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Endoperoksydene prostaglandiner G2 og E^, og tromboksan A2er naturlig forekommende, reaktive metabolitter av arachidon-syre i menneske-blodplater. De er ikke bare kraftige aggregatoriske midler, men er også konstriktorer for vaskulære og bronkiale glatte muskler, og stoffer som motvirker deres virkninger er derfor av betydelig interesse i human-medisinen.
Vi har nu funnet en ny gruppe forbindelser som har vist endoperoksyd- og tromboksan-antagonist-aktivitet, og derfor er av interesse ved behandling av astma og kardiovaskulære lidelser. Disse forbindelser kan generelt beskrives som cyklopentanalkensyrer og -estere hvor dobbeltbindingen er i 3,4-stilling i forhold til cyklopentanringen, og hvor ringen er substituert med heterocyklisk amino-, okso- og alkanoyloksy- eller eter- (særlig aralkoksy) grupper..
Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelser med den generelle formel (1) '
hvor X er cis eller trans -CH=CH-;
R er lineær eller forgrenet C, _ alkyl med en ende-
3 3
substituent -COOR hvor R er et hydroaenatom, C, , alkyl
1 —b
eller c7_10aralkyl (f.eks. benzyl);
Y betyr en mettet, heterocyklisk aminogruppe som har 5 ti-1—8 ledd i ringen og (a) eventuelt inneholder i ringen -0-, -S-, -SC>2-, -NR (hvor R er et hydrogenatom, C^_^ alkyl eller aralkyl med en C-^-4 alkyldel) ; og/eller (b) er eventuelt substituert med en eller flere C._. alkyIgrupper;
214
R er (i) ^ 2- 4 alkanoyl; (ii) C 3_ g alkenyl, eventuelt substituert med fenyl (hvor fenyl eventuelt er substituert med C^_4alkyl, C1-4alkoksy, halogen, C^_7cykloalkyl eller fenyl-(C^_^)-alkyl) , bifenyl (eventuelt substituert med C^_^alkyl,
C^_4alkoksy eller halogen), eller naftyl; (iii) 'C^_^2alkyl;
(iv) Cj^i- alkyl substituert med (a) fenyl [eventuelt substituert med halogen, hydroksy, C^_^alkyl, C-^_g alkoksy, hydroksyalkoksy, trifluormetyl, cyano, aryloksy (f..eks. fenoksy), C^_7cykloalkyl, aralkoksy (f.eks. benzyloksy), dimetylaminometyl, karboksamido (-CO.NH2) , tio.karboksamido (-CSNH2), C1_4alkanoyl, -NR5R6 (hvor R<5>og R<6>er like eller forskjell5 ig6e, og er hver et hydrogenatom eller C, . alkyl, eller. hvor -NR R er en mettet heterocyklisk aminogruppe som definert ovenfor for Y) , C],_3alkyltio, C1-3alkylsulf inyl, C1-3alkylsulfonyl, fenylalkyl med en C^_3alkyldel, amino-sulfonyl, C^_3alkanoylamino-sulfonyl, fenylsulfonyl (hvor fenyldelen eventuelt er.substituert med C^_3alkyl eller C1-3.alkoksy), nitro eller tienyl], (b) tienyl eller furanyl [idet tienyl- og furany1-gruppene eventuelt er substituert
med C]L_6 alkyl, C^_^alkoksy, aryl (f.eks. fenyl) eller fenyl(C1_3)alkyl eller fenyl (C-^.^) alkoksy (idet aryl- eller fenyl-gruppen i hvert tilfelle eventuelt er substituert med C-^_3alkyl, C^_3alkoksy eller halogen), aryloksy (f.eks. fenoksy), C^_7cykloalkyl, halogen, nitro eller tienyl], (c) bifenyl (eventuelt substituert med fenyl eller én eller to C^_^alkyl-, C-^_^alkoksy- eller halogen-substituenter) , eller (d) naftyl (eventuelt substituert med C^_4alkyl,
C^_4alkoksy eller halogen);
og de fysiologisk godtagbare salter og solvatene (f.eks. hydratene) derav.
De her angitte strukturformler skal forstås å omfatte enantiomerene av hver av de aktuelle forbindelser og blandinger av enantiomerene, innbefattet racemater, selv om den angitte nøyaktige struktur bare betegner en enantiomer.
Alkylgruppene nevnt ovenfor ved definisjonen av forbindelsene med formel■ (1) . kan være lineære eller forgrenede.
Alkyldelen av gruppen R1 kan f.eks. inneholde 1-5 karbonatomer i en lineær eller forgrenet kjede, og er fortrinnsvis -CH„CH»-. Eksempler på egnede R 3 grupper er C, alkyl (f.eks. metyl) , men R 3 er fortrinnsvis et hydrogenatom. R 1 er således fortrinnsvis -(CH2)2COOH.
Når R^ er et hydrogenatom, kan forbindelsene danne salter med baser, og forbindelsene anvendes fortrinnsvis i form av slike salter. Eksempler på egnede salter er alkalimetall-(f.eks. natrium og kalium), jordalkalimetall- (f.eks. kalsium eller magnesium), ammonium-, substituert ammonium- (f.eks. trometamin eller dimetylaminoetanol), piperazin-, N,N-dimetylpiperazin-, morfolin-, piperidin- og tertiær amino-(f.eks. trietylamin) salter. Uorganiske salter foretrekkes..
X er fortrinnsvis en cis -CH=CH- gruppe.
Den heterocykliske aminogruppe Y kan f.eks. ha en 5-,
6- eller 7-leddet ring, f.eks. pyrrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, tiamorfolino, 1-dioksotiamorfolino, homomorfolino og heksametylenimino. Eksempler på de eventuelle substituenter som kan være til stede på et annet nitrogenatom i ringen, er metyl, etyl og benzyl. Karbonatomene i de heterocykliske ringer kan f.eks. være substituert med metyl eller etyl. Y er fortrinnsvis piperidino, morfolino, homomorfolino, tiamorfolino eller 1-dioksotiamor.folino, og forbindelser hvor Y er en morfolino- eller piperidino-gruppe er særlig foretrukket.
Aminogruppen Y gjør det mulig for forbindelsene å danne
salter med organiske syrer, f.eks. maleater.
R 2 kan f.eks. være C5_j_q alkyl (f.eks. pentyl eller decyl); C^_^alkenyl (f.eks. allyl, eventuelt substituert med fenyl); eller C^_^ alkyl (f.eks. metyl eller propyl) substituert med fenyl [eventuelt substituert med C-j_-4alkyl (f.eks. tert.butyl), C^_7cykloalkyl (f.eks. cykloheksyl),
C1-3alkyltio) f.eks. metyitio) , f eny 1 (C-^^) alkyl (f.eks. benzyl) eller tienyl], furanyl eller tienyl (eventuelt substituert med en fenylgruppé), bifenyl [eventuelt substituert med C^_^ alkyl (f.eks. metyl), C^_^ alkoksy (f.eks. metoksy), halogen (f.eks. klor) eller fenyl] eller naftyl.
R 2 er fortrinnsvis en fenylalkyIgruppe hvor alkyldelen inneholder 1-3 karbonatomer og fenyldelen er substituert med en av de følgende grupper: <-^_3alkyltio, tienyl eller fenyl eventuelt substituert med alkyl, C^_^alkoksy, halogen eller fenyl; eller er tienylalkyl hvor alkyldelen inneholder 1-3 karbonatomer og tienylgruppen er substituert med en
. fenylgruppé; eller cinnamyl.
Særlig foretrukne R 2grupper er fenylalkylgrupper hvor alkyldelen er en C^_3alkylenkjede, og fenylgruppen inneholder en fenyIsubstituent,.fortrinnsvis i para-stilling (hvilken fenyl-substituent eventuelt er substituert med C^_^alkyl, alkoksy eller halogen, idet denne ytterligere substituent fortrinnsvis er i meta-stiIling eller spesielt i para-stilling); eller tienylmetylgruppe (særlig en 4-tienylmetylgruppe) substituert med en fenylgruppé, hvilken substituent fortrinnsvis er i 2-stilling; eller cinnamyl.
En særlig foretrukket gruppe méd forbindelser har
formel (1) hvor:
X er cis -CH=CH-,
R<1>er -CH CH-COOH,
22
Y er morfolino eller piperidino, og
R 2 er fenyl(C^_3)alkyl hvor fenylgruppen er substituert med fenyl (hvilken fenyIsubstituent eventuelt er substituert med C-J.-3alkyl, C^_3alkoksy eller halogen); fenyltienylmetyl; eller cinnamyl,
og de fysiologisk godtagbare salter og solvater (f.eks. hydrater derav).
Særlig viktige forbindelser i denne sistnevnte gruppe
er de hvor Y er morfolino og R 2 er 1,1'-bifenyImetyl; 1,11-bifenylmetyl substituert i para-stiIling med metyl, metoksy eller klor eller i meta-stilling med metoksy; 1,1'-bifenylpropyl; 2-fenyltien-4-ylmetyl; eller cinnamyl;
og de hvor Y er piperidino og R 2 er 1,1<1->bifenylmetyl eller 4 '-metoksy-1,1'-bif enylmetyl.. Spesielt viktige er:
[la (Z) ,23,5a]-(±)-7-[5-[[(1,1'-bifenyl)-4-y1]metoksy]-2-(4--morfolinyl) -3-oksocyklopentyl]-4-heptensyre; og [IR-[la(Z) ,23,5a]]-(-)-7-[5-[[(1,1 *-bifenyl)-4-y1]-metoksy]-2-(4-morfolinyl)-3-oksocyklopentyl]-4-heptensyre; og hydratene og saltene derav, særlig kalsium-, piperidin-, piperazin- og N,N-dimetyIpiperazin-saltene. 'Kalsiumsaltene er spesielt viktige. Forbindelser med formel (1) hvor karbonatomet som bærer -(CH2)2XR<J>" gruppen er i R-konfigurasjon (og blandinger inneholdende denne isomer) foretrekkes vanligvis.
Forbindelser med formel (1) hemmer blodplateaggregasjon og bronkokonstriksjon. Prøven for hemning av blodplateaggregasjon er som beskrevet av G.V. Born i Nature 194, 927-929 (1962) bortsett fra at kollagen anvendes istedenfor ADP som pro-aggregatorisk middel. Prøven for potensiell hemning av bronko-konstriks jon er som beskrevet av K.M. Lulich et al i British Journal of Pharmacology _58 , 71-79 (1976) bortsett fra at inarsvin-lunge anvendes istedenfor katte-lunge.
Forbindelsene er således av interesse ved behandling av astma, og som inhibitorer for blodplateaggregasjon og trombose for anvendelse ved nyredialyse og behandling og forhindring
av tilstoppende vaskulære lidelser så som arteriosklerose, aterosklerose, perifere vaskulære lidelser, cerebrale vaskulære lidelser innbefattet forbigående blodmangel, slag, lunge-blodpropp, diabetisk retinopati, postoperativ trombose,
angina og myokardialt infarkt. De kan tilberedes på vanlig måte for anvendelse med ett eller flere farmasøytiske bæremidler.
For oral administrering kan det farmasøytiske preparat være i form av f.eks. tabletter, kapsler, pulvere, oppløsninger, siruper eller suspensjoner fremstilt på vanlig måte med godtagbare hjelpestoffer.
Forbindelsene kan tilberedes for parenteral administrering ved injeksjon av store enkeltdoser eller kontinuerlig infusjon. Preparater for injeksjoner kan være i enhetsdoseform i . ampuller, eller i flerdose-beholdere, med tilsatt konserverings-middel. Preparatene kan være i form av suspensjoner, opp-løsninger eller emulsjoner i oljeaktige eller vandige bæremidler og kan inneholde hjelpestoffer så som suspenderingsmidler,. stabiliseringsmidler og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive bestanddel være i pulverform for rekonstituering før bruk med et egnet bæremiddel, f.eks. sterilt, pyrogenfritt vann.
For administrering ved inhalering anvendes forbindelsene hensiktsmessig i form av et aerosol-spraypreparat i en trykk-pakning eller en forstøver, så som en patron fra hvilken det pulveriserte preparat kan inhaleres ved hjelp av en egnet inn-, retning. Når det gjelder et aerosolpreparat under trykk kan enhetsdosen bestemmes ved å anvende en ventil som leverer en avpasset mengde.
For anvendelse som antitrombotiske midler administreres forbindelsene fortrinnsvis oralt, f.eks. i mengder på 0,05 til 10 mg/kg kroppsvekt, 1 til 4 ganger daglig.
For anvendelse ved behandling av astma kan forbindelsene også administreres oralt i mengder på 0,05 til 10 mg/kg kropps vekt, 1 til 4 ganger daglig, men fortrinnsvis administreres de ved inhalering av doser varierende fra 0,3 til 30 mg 1 til 4 ganger daglig. Forbindelsene kan anvendes i kombinasjon med andre antiastmatiske midler.
Den nøyaktige dose som administreres, vil selvsagt være
avhengig av pasientens alder og tilstand.
Forbindelsene med formel (1) fremstilles i henhold til 1 2 oppfinnelsen som beskrevet nedenfor, hvor gruppene R , R ,
R<3>, X og Y er som definert ovenfor, bortsett fra når noe annet. er angitt.
(a) . Forbindelser med formel (1) kan fremstilles ved oksydasjon av en tilsvarende hydroksy-forbindelse, f.eks. en forbindelse med formel (2)
(hvor R<la>er C1-7alkyl substituert med -C00R<3>, -CH20H eller
-CH0).
Egnede oksydasjonsmetoder omfatter anvendelse av et Crvl-oksydasjonsmiddel i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. kromsyre i aceton (f.eks. Jones reagens, fortrinnsvis anvendt i nærvær av diatomé-kiselsyre så som "Celite") eller CrO^ i pyridin. Disse reagenser anvendes f.eks. ved temperaturer fra -20°C til romtemperatur.
Andre viktige metoder omfatter anvendelse av et aktivert svovel-reagens, f.eks. (i) N-klorsuccinimid-dimetylsulfid-kompleks i et egnet oppløsningsmiddel (f.eks. toluen eller diklormetan) ved temperaturer på f.eks. -25 til 25°C, fortrinnsvis 0-5°C, (ii) et dimetylsulfid (f.eks. dimetylsulfoksyd) aktivert ved hjelp av et egnet elektrofilt reagens (så som oksalylklorid, acetylbromid eller tionyIklorid) i et egnet oppløsningsmiddel (f.eks. toluen eller diklormetan), f.eks. ved -70 til -20°C; dicykloheksylkarbodiimid kan også anvendes som elektrofilt reagens (fortrinnsvis i nærvær av CF3C00H eller pyridiniumsaltet derav) ved f.eks. -10°C til romtemperatur, under anvendelse av de samme oppløsningsmidler, eller (iii) pyridin-SO^-kompleks i dimetylsulfoksyd, fortrinnsvis ved 0°C til romtemperatur.
Når R 3 er et hydrogenatom, oppnås bedre utbytter noen ganger ved å beskytte karboksylgruppen på forhånd, f.eks. i form av en trialkyl- (f.eks. trimetyl, trietyl eller dimetyl-(1,1-dimetylety1)) silylester.
Cr<vl->oksydasjonsmidler foretrekkes vanligvis. Valget av oksydasjonsmetode vil imidlertid være avhengig av arten av utgangsmateriale med formel (2) . Når således B?~ a er -Cr^OH eller -CHO, anvendes vanligvis et Cr<vl>oksydasjonsmiddel.
Når Y er i a-konfigurasjon, bør det velges betingelser som medfører epimerisering, enten samtidig med eller efter oksydasjonen.
Enhver hydroksy- eller aminogruppe som er til stede i utgangsmaterialet og ønskes i sluttproduktet, bør beskyttes på passende måte ved denne reaksjon. (b) Forbindelser med formel (1) hvor R 3 er en alkyl- eller aralkyl-gruppe kan fremstilles ved forestring av den tilsvarende karboksylsyre hvor R 3 er et hydrogenatom, idet omsetning med et diazoalkan foretrekkes.
Alternativt kan syren omdannes til et aktivert derivat (f.eks. et tilsvarende blandet anhydrid) f.eks. ved omsetning med et alkylklorformiat (f.eks. isobutylklorformiat) i nærvær av en egnet base, f.eks. trietylamin eller pyridin. Det aktiverte derivat kan derefter omsettes med en passende alkohol, f.eks. under anvendelse av et oppløsningsmiddel så som aceton og temperaturer på -10° til romtemperatur. (c) Forbindelser med formel (1) hvor R 2 er fenalkyl substituert med amino kan fremstilles ved reduksjon av det tilsvarende azid, f.eks. under anvendelse av sink og natriumdihydrogen-fosfat (f.eks. i tetrahydrofuran). (d) Forbindelser med formel (1) kan også fremstilles ved selektiv reduksjon av en tilsvarende forbindelse med formel (1) hvor X er en acetylengruppe. Disse mellomprodukter er også
nye forbindelser. Egnede reduksjonsmetoder omfatter anvendelse av hydrogen i nærvær av en katalysator, f.eks. palladium på
en bærer (f.eks. CaCO^ eller BaSO^) og forgiftet f.eks. med
bly eller pyridin. Egnede oppløsningsmidler omfatter etylacetat eller metanol. (e) Når det ønskes salter av forbindelsene med formel (1), kan slike salter fremstilles ved vanlige metoder, f.eks. ved behandling av syrer med formel (1) med passende baser.
Salter kan også dannes med syrer.
Saltene kan dannes på vanlig måte. F.eks. fremstilles aminsalter hensiktsmessig ved å sette aminet til en oppløsning av en syre med formel (1) i et oppløsningsmiddel så som eter. Salter av uorganiske baser kan fremstilles ved å sette basen til en oppløsning av syren i et vandig, organisk oppløsnings-middel. Visse salter kan også fremstilles ved utskiftning av kation; f.eks. kan kalsiumsalter fremstilles ved tilsetning av et kalsiumsalt (f.eks. klorid eller acetat) til en oppløsning av et salt av en forbindelse med formel (1), f.eks. et amin-eller alkalimetallsalt.
De viktigste mellomprodukter som anvendes for de ovenfor beskrevne omsetninger kan fremstilles ved de følgende metoder.
Det skal forstås at de følgende reaksjoner ofte vil kreve anvendelse av, eller vil hensiktsmessig anvendes med, utgangsmaterialer som har beskyttede funksjonelle grupper. Det skal forstås generelt at de nedenfor angitte omtaler av spesielle utgangsmaterialer omfatter de tilsvarende materialer med beskyttede funksjonelle grupper.
Det skal også forstås at visse av de nedenfor beskrevne reaksjoner kan påvirke andre grupper i utgangsmaterialet som ønskes, i sluttproduktet, og dette må det tas hensyn til ved utførelse av reaksjoner i flere trinn.
(f) Forbindelser med formel (3)
1 13 (hvor R er som angitt ovenfor for R hvor R er et hydrogenatom) kan fremstilles ved at en forbindelse med formel (4)
omsettes med et passende Wittig-reagens, f.eks. et fosforan
7 17
med formelen R3P=CHR (hvor R er C1-6alkyl eller aryl,
f.eks. monocyklisk aryl så som fenyl) eller et salt derav, f.eks. kaliumsaltet. Egnede oppløsningsmidler for reaksjonen omfatter hydrokarboner (f.eks. benzen og toluen), etere (f.eks. tetrahydrofuran), dialkylsulfoksyder (f.eks. dimetylsulfoksyd), alkoholer og halogenerte hydrokarboner. Omsetningen kan utføres ved enhver egnet temperatur fra -70 til 50°C, fortrinnsvis ved
romtemperatur.
Omsetningen er særlig egnet for fremstilling av forbindelser hvor er ende-substituert med -C00H (i saltform) . Enhver hydroksygruppe som er til stede, er fortrinnsvis i beskyttet form før denne omsetning. Egnede hydroksyl-beskyttende grupper er beskrevet nedenfor. En eventuell -NE^-gruppe som er til stede, bør også beskyttes, f.eks. med t-butoksykarbonyl.
Eventuelt kan konfigurasjonen av gruppen X og R 1 og R<2>derefter modifiseres for å danne andre forbindelser med formel (2), f.eks. ved fremgangsmåtene (1) - (o) nedenfor eller (b) eller (c) ovenfor.
Utgangsmaterialene med formel (4) kan fremstilles som følger:
En laktol med formel (5) behandles med et passende
7 8 7
Wi ttig-reagens (f. eks. R-.P=CH0R , hvor R er som definert ovenfor, og R 8 er C1-4alkyl) for å danne vinyleteren (6) . Omsetningene kan utføres som beskrevet for fremgangsmåte (f). Vinyleteren (6) hydrolyseres derefter for å gi aldehydet (4), f .eks. under anvendelse av en fortynnet syre så som saltsyre. Aceton er et egnet oppløsningsmiddel.
Laktoler med formel (7)
kan fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i britisk patent
2028805A, under anvendelse av utgangsmaterialer inneholdende
. den passende R 2-gruppe.
Laktoler med formel (8)
som anvendes som utgangsmaterialer, kan fremstilles i henhold til følgende skjema:
h
(R ovenvor betyr en hydroksyl- beskyttende gruppe).
Således reduseres først norbornanonet (92) (f.eks. med NaBH.)
til alkoholen (10) , i hvilken gruppen R innføres (f.eks.
ved omsetning med R 2L, hvor L er en utgående gruppe, f.eks. halogen eller tosylat) for å danne forbindelsen.(11). Den beskyttende gruppe- (R*1) fjernes derefter, og hydroksygruppen oksyderes (f.eks. som beskrevet for fremgangsmåte (a)) for å danne norbornanonet (12). Sistnevnte kan derefter omdannes til'laktolen (8) ved Baeyer-Villiger oksydasjon fulgt av
•reduksjon (f .eks. med diisobutyl-aluminiumhydrid) .
(g) Forbindelser med formel (2) hvor gruppene Y og OH begge er i 3~stilling, kan fremstilles ved reduksjon av den tilsvarende forbindelse med formel (1), f.eks. med litium-tri-sek-butyl-borhydrid. . (h) Forbindelser med formel (2) hvor R^<a>inneholder -CH20H, kan fremstilles ved reduksjon av den tilsvarende syre eller ester med formel (2) eller (1) , f.eks. med LiAlH^.
(j) Forbindelser med formel (2) hvor R"^"<a>inneholder -CHO,
■kan fremstilles på samme måte som beskrevet generelt for fremgangsmåte (f), ved omsetning av en forbindelse med formel (4) med ét fos foran med formelen R3P=CHR^<a>hvor R a er C^-7alkyl substituert med en beskyttet formylgruppe (f.eks. acetal). Fjernelse av beskyttelsesgruppen gir derefter det ønskede formyl-mellomprodukt.
(k) Forbindelser med formel (2) hvor Y er i a-konfigurasjon og ring-hydroksygruppen er i 3-konfigurasjon, kan fremstilles ved epimerisering av den tilsvarende forbindelse hvor ring-hydroksygruppen er i a-stilling.. Dette kan f.eks. utføres med trifenylfosfin i nærvær av en syre (f.eks. maursyre eller benzoesyre) og (C2H^00C.N)2 ved lav temperatur. Tetrahydrofuran er et egnet oppløsningsmiddel. (1) De acetylener som anvendes som utgangsmaterialer for fremgangsmåte (d), kan fremstilles ved først å omsette en forbindelse med formel (7) med et Wittig-reagens (R37 P=CBrR 1), som beskrevet ovenfor for fremgangsmåte (f). Produktet dehydrobromeres derefter for å danne sidekjede-acetylengruppen, og ring-hydroksygruppen oksyderes derefter, som beskrevet for
fremgangsmåte (a).
(m) Forbindelser med formel (2) hvor X er trans -CH=CH-, kan fremstilles ved isomerisering av den tilsvarende cis-forbindelse. Isomeriseringen kan f.eks. utføres ved behandling med f.eks. p-toluensulfinsyre i dioksan (f.eks. under
tilbakeløpskjøling) eller azobisisobutyronitril og tiofenol, under anvendelse av f.eks. et hydrokarbon-oppløsningsmiddel (f.eks. benzen) og en hvilken som helst egnet temperatur opp til tilbakeløpstemperatur.
(n) Forbindelser med formel (2) hvor R 2 er fenalkyl substituert med -CH2N(CH3)2, kan fremstilles ved behandling av den tilsvarende formy1-forbindelse med dimetylamin i nærvær av et reduksjonsmiddel, f.eks. natriumcyanoborhydrid. Utgangsmaterialet for denne omsetning kan fremstilles ved den generelle fremgangsmåte (f).
(o) Forbindelser med formel (2) hvor R 2 er fenalkyl substituert med -CONH2eller -CSNH2og R 3 er hydrogen, kan fremstilles fra den tilsvarende cyanoforbindelse ved hydrolyse eller hydro-sulfidering, f.eks. med svovel i nærvær av et reduksjonsmiddel.
(p) Forbindelser med formel (2) hvor R 2 er fenalkyl substituert med alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl, kan fremstilles ved oksydasjon av den tilsvarende alkyltioforbindelse med en persyre, f.eks. pereddiksyre ved romtemperatur.
(q) Forbindelser med formel (3) hvor -OR 2er en etergruppe og
■Y er i (3-konf iguras jon, kan fremstilles ved foretring av den tilsvarende hydroksyforbindelse hvor R 2er et hydrogenatom.
2 Omsetningen kan f.eks. foretas med et passende reagens R L
(L er som definert ovenfor), f.eks. ved omsetning ved romtemperatur i nærvær av en egnet"base (f.eks. natriumhydrid)
i. et egnet oppløsningsmiddel (f.eks. dimetylformamid) .
(r) Forbindelser med formel (3) hvor R 2 er en alkanoyl-
gruppe og Y er i 3-konfigurasjon, kan fremstilles ved acylering av den tilsvarende hydroksyforbindeIse, f.eks. med den passende alkansyre eller et anhydrid eller halogenid derav.
Enhver annen hydroksygruppe som er til stede i utgangsmaterialet som anvendes ved fremgangsmåtene (q) eller (r) bør beskyttes ved denne omsetning, og det samme gjelder for -COOH- gruppen i forbindelser hvor R 3 er et hydrogenatom.
Egnede utgangsmaterialer med formel (16) for fremgangsmåtene (q) og (r) ovenfor kan fremstilles i henhold til følgende reaksjonsskjerna:
En laktol med formel (13) hvor -OR*1' er en beskyttet hydroksygruppe, behandles først med et Wittig-reagens for' å danne vinyleteren (14) som derefter omdannes til aldehydet (15) ved behandling med kvikksølv(II)acetat. Disse trinn foretas på samme generelle måte som for fremstillingen av forbindelser med formel (4). Forbindelsen med formel (16) kan derefter fremstilles fra aldehydet (15) ved metoden ifølge fremgangsmåte (f).
Fremstillingen av laktolene (13) er beskrevet i britisk patent 2028805A.
Som et alternativ til dannelsen av etergruppen ved fremgangsmåte (q), kan den dannes på et tidligere trinn ved foretring av forbindelsen med formel (14).
(s) Forbindelser med formel (2) kan også fremstilles ved modifisering av den tilsvarende forbindelse hvor Y er "NI-^-Denne omsetning kan foretas ved å behandle utgangsmaterialet med en forbindelse med formelen ZR 9Z, hvor Z er en lett utskiftbar gruppe (så som halogen, f.eks. jod, eller hydrokarbylsulfonyloksy, f.eks. p-toluensulfonyloksy), og R<g>
er den passende toverdige gruppe (f.eks. - (CH2) 2S (CH2) ,,-) . Omsetningen kan utføres i et oppløsningsmiddel.så som acetonitril eller metanol under tilbakeløpskjøling, i nærvær av en egnet base, f.eks. kaliumkarbonat eller natrium-bikarbonat.
Aminene som anvendes som utgangsmaterialer for fremgangsmåte (s) kan fremstilles ved reduksjon av det tilsvarende azid, f.eks. som beskrevet for fremgangsmåte (c). .Azid-utgangsmaterialene kan fremstilles ved metoder analoge med de som er beskrevet for fremstilling av forbindelsene med formel (3), under anvendelse av reagenser hvor Y er en azido-gruppe. Spesielt er fremstillingen av laktoler med formel (7) hvor Y er azido, beskrevet i britisk patent 2028805A.' .
Eventuelt kan modifisering av gruppen R"*" eller konfigurasjonen av dobbeltbindingen foretas før gruppen Y dannes ved fremgangsmåte (s). Det kan være nødvendig å beskytte aminogruppen ved slike omdannelser.
Ved fremstillingen av mellomproduktene vil ring-hydroksygruppen ofte være beskyttet, og frigjøring av denne (eller eventuelt annen tilstedeværende hydroksygruppe) vil ofte være siste trinn av fremstillingen. Vanlige beskyttelsesmetoder kan anvendes, og beskyttelse i form av dimetyl- 1,1-dimetyl-e.tyl-silyloksy- eller tetrahydropyranyloksygrupper foretrekkes. Disse grupper kan fjernes ved syrehydrolyse. Hydroksygrupper kan også beskyttes i form av alkanoyloksygrupper med opptil 7 karbonatomer, f.eks. acetoksy. Disse grupper kan fjernes ved alkalisk hydrolyse.
Når en spesifikk enantiomer med formel (1) ønskes,
bør det anvendes mellomprodukter med den ønskede stereokjemiske konfigurasjon ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåter. F.eks. kan enantiomert bromhydrin (17)
fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet av Newton et al i J.C.S. Chem. Comm., 1979, 908. Dette kan derefter omdannes til en forbindelse med formel (1) hvor karbonatomet som bærer - (CH2) 2XR"1"-gruppen er i (R)-konfigurasjon, via den passende enantiomer av laktolen (7) , under anvendelse av. de ovenfor beskrevne fremgangsmåter.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. "Jones reagens" er en oppløsning av kromsyre og svovelsyre i vann.
En 2,67M oppløsning inneholder CrO^ (26,7 g) og konsentrert H^ SO^ (23 ml) fortynnet til 100 ml med vann.
Temperaturer er i °C. De følgende forkortelser er anvendt:
TLC - tynnskiktkromatografi under anvendelse av SiO,,;
PE - petroleter. (som koker ved 40-60° hvis ikke annet er angitt);
DIBAL — diisobutylaluminiumhydrid;
THF - tetrahydrofuran;
DMF - dimetylformamid;
ER eter;
EA . - etylacetat;
DMSO- dimetylsulfoksyd.
Kromatografi- ble utført under anvendelse av silikagel hvis
ikke annet er angitt. "Tørret" refererer til tørring med MgSO^.. "Hyflo" er et filtrerings-hjelpemiddel.
Mellomprodukt 1
( endo, anti)-( ±)- 5- hydroksy- 7-( 4- morfoliny1) bicyklo[ 2. 2. 1]-heptan-2-on
En blanding av (endo,anti)-5-acetyl-7-(4-morfolinyl)-bicyklo[2.2.1]heptan-2-on (164 g) og 5N NaOH-oppløsning (750 ml) ble omrørt i 3 timer og derefter ekstrahert med CH2C12(4 x 500 ml). De tørrede, organiske lag ble inndampet i vakuum for å gi et halvfast stoff.. Utgnidning med ER (500 ml) ga tittelforbindelsen (83 g) som prismer, sm.p. 119-121°.
Mellomprodukt 2
a) (e ndo, anti)-(±)-5-[[(1,1'-bifenyl-4- yl] metoksy]- 7-( 4-morfolinyl) bicyklo[ 2. 2. 1] heptan- 2- on
Til en oppløsning av Mellomprodukt 1 (10,5 g), 1-(brommetyl)-1,1'-bifenyl (13,6 g) og benzyltrietylammoniumklorid (1,14 g) i CH2C12(200 ml) ble satt 17N NaOH (100 ml), og blandingen ble omrørt kraftig i 18 timer.. Lagene ble separert, og det vandige lag ble ekstrahert med CH2C12(3 x 100 ml) .
De samlede organiske lag ble vasket med vann (200 ml), tørret
og inndampet i vakuum. Residuet ble krystallisert fra isopropyl-acetat for å gi tittelforbindelsen (15 g) som prismer,
sm.p. 149,5-151,5°. Dé følgende forbindelser ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte.
b) ( endo', anti),- (_)- 5- [ 4- metoksy ( fenylmetoksy) ]-7- ( 4- morfolinyl) bicyklo' [ 2 . 2 . 1 ] heptan- 2- on ,
sm.p. 109-111°, fra Mellomprodukt 1 og p-metoksy-benzyIbromid. Rensning ved kromatografi under anvendelse av 3:1 ER-PE og senere 5:1 ER-metanol som elueringsmiddel. c) ( 1)- 4-[( endo, endo, anti)- 2-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl] metoksy]-5-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] bicyklo[ 2, 2, 1] heptan-7- yl] morfolin,
sm.p. 109-110° fra Mellomprodukt 27. Rensning ved kromatografi under anvendelse av 7:3 ER-PE som elueringsmiddel. d) ( endo, an ti)- ( ± ) - 5- [ [ ( 1, 1 '-. bi f enyl) -4-y 1 ] metoksy ]-7-
( 1- piperidinyl) bicyklo [ 2. 2. 1] heptan- 2-' on ,
sm.p. 89-91° fra Mellomprodukt 57. Rensning ved kromatografi under anvendelse av 3:2 PE-ER som elueringsmiddel.
Mellomprodukt 3
a) (e ndo, anti)-( t )- 6-[[( 1, 1'- bifenyl)-4-yl]-metoksy]- 8-( 4- morfolinyl)- 2- oks abicyklo[ 3. 2. 1] oktan- 3- on
38% pereddiksyre i eddiksyre (20 ml) ble satt dråpevis i løpet av 10 minutter til en omrørt oppløsning av Mellomprodukt 2a (12,5 g) i CH2C12(60 ml) som ble holdt ved 12-15°. Omrøring ble fortsatt ved 15-20° i 24 timer, og blandingen ble derefter avkjølt til 5° og behandlet med en oppløsning av Na-pSO^ (25,1 g) i vann (125 ml) mens temperaturen ble holdt under 20°-Isopropylacetat (90 ml) ble tilsatt, og den vandige fase ble fraskilt. Den organiske fase ble ekstrahert med IN NaOH (60 ml) og vann (2 x 60 ml), og den ble derefter tørret og redusert i volum til ca. 35 ml. Ved avkjøling til 20° utkrystalliserte tittelforbindelsen og ble oppsamlet og tørret (6,25 g),
sm.p. 137-139°.
De følgende forbindelser ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte: b) ( endo, anti)-( 1)- 6-[ 4- métoksy( fenylmétoksy)]- 8-
( 4- morfolinyl)- 2- oksabicyklo[ 3. 2. 1] oktan- 3- on,
sm.p. 158-160°, fra Mellomprodukt 2b.
Rensning fra CH2C12-PE.
c) ( endo, anti)-( 1)- 6-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- y1] metoksy]- 8-
( 1- pipéridinyl) - 2- oksabicyklo [ 3 . 2:. 1 ] okt an- 3- on ,
sm.p. 88-90° fra Mellomprodukt 2d.
d) ( endo, anti)-( 1)- 6- decyloksy- 8-( 4- morfolinyl)- 2-oksabicyklo [ 3 . 2. 1] ok tan- 3- on-
sm.p. 59-61°, fra Mellomprodukt 80. Rensning fra PE.
M ellomprodukt 4
a) ( la, 23, 3a, 5a)-( t )- 5-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl]^ metoksy]-3- hydroksy- 2-( 4- morfolinyl) cyklopentan- acetaldehyd
DIBAL i heksan (1,4M, 6,9 ml) ble satt dråpevis til en oppløsning av Mellomprodukt 3a) (1,9 g) i tørr CH2C12(30 ml) under nitrogen ved -70°. Omrøring ble fortsatt i 2 timer ved -70°, og metanol (50 ml) ble da tilsatt forsiktig, og blandingen fikk komme til romtemperatur og ble omrørt i ytterligere 3 timer. Blandingen ble filtrert gjennom "Hyflo", og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble opptatt i CH2C12(50 ml), tørret, filtrert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen som et glass (1,8 g).
IR (CHBr3) 3580, 1718 cm<-1.>
De følgende forbindelser ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte: b) ( la, 2| 3, 3a, 5a)-( lt)- 3- hydroksy- 5-[ 4- met oksy( fenyImetoksy)]-2- ( 4- morfolinyl) cyklopentan- acetaldehyd,
fra Mellomprodukt 3b. Rensning ved kromatografi under anvendelse av 98:2 CHCl^-metanol som elueringsmiddel.
TLC 95:5 CHCl3-metanol, Rf 0,8.
c) (la,2a,3a,Sa)-(±)-5-[[(1,1'-bi fenyl)-4-yl]metoksy]-3- hydroksy-2-(4- morfolinyl) cyklopentan- acetaldehyd,
sm.p. 136-138° fra Mellomprodukt 30.
d) ( 3aa, 4a, 53, 6aa)-( 1)- heksahydro- 5-[( tetrahydro- 2H- pyran-2- yl) oksy ] - 4- ( 4- tiomorfoTinyl)- 2H- cyklbpenta ( b) f uran- 2- ol,
fra Mellomprodukt 55a.
TLC 9:1 benzen-metanol Rf 0,25.
e) ( la , 23, 3a , 5a) - ( + ) - 5- [ T ( 1 , ! - bifenyl) - 4- yl ] metoksy ] - 3- hydroksy- 2-( 1- piperidinyl) cyklopentan- acetaldehyd,
fra Mellomprodukt 3c. TLC 85:15 ER-metanol Rf 0,38.
f) ( 3aa, 4a, 53 f 6 aa) -( t)- heksahydro- 4-( heksahydro- l, 4- oksazepin-4- y l)- 5-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy]- 2H- cyklopenta( b)-furan-2-ol,
fra Mellomprodukt 55b. TLC 9:1 ER-metanol Rf 0,31.
g) ( la , 23, 3a, 5a) - ( 1) - 5- decyloksy- :3- hydroksy- 2- ( 4- morfolinyl) - cyklopentan- acetaldehyd,
fra Mellomprodukt 3d. TLC (Si02) EA Rf 0,21.
Mellomprodukt 5
a) (l a, 23, 3a, 4a)-( 1)- 4-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl] metoksy]- 3-( 3- metoksy- 2- propeny1) - 2- ( 4- morfolinyl) cyklopentanol
Til en kald (0°) omrørt oppløsning av kalium-tert.butoksyd (1,55 g) i tørr THF (40 ml) under nitrogen ble satt porsjonsvis (metoksymetyl)-trifenyl-fosfoniumklorid (4,72 g). Den resulterende suspensjon ble omrørt i 25 minutter, hvorefter en opp-løsning av Mellomprodukt 4a) (1,82 g) i tørr THF (15 ml) ble tilsatt dråpevis. Omrøring ble fortsatt ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i saltoppløsning, pH-verdien ble regulert til 6,5, og blandingen ble ekstrahert med EA. De tørrede ekstrakter ble inndampet for å gi en viskøs olje. Dette urensede materiale ble flash-kromatografert på kiselsyre.. Eluering med 95:5 EA'-metanol og resirkulering av de urene fraksjoner ga tittelforbindelsen som en olje (1,29 g). IF (CHBr3) 3950 (br), 3540, 1668 cm"<1>.
De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte.
b) (la, 2a, 33, 4a)-( t )- 2 -( 3- metoksy- 2- propenyl)-4-[( tetrahydro-2 H- pyran- 2- yl) oksy]- 3-( 4- tiomorfolinyl) cyklopentanol,
fra Mellomprodukt 4d. Rensning ved kromatografi under anvendelse av eter som elueringsmiddel. TLC ER Rf 0,28. c) la,2a,33, 4a)-( ±)- 2-( 3-<m>étoks<y->2-<p>ro<p>e<n>yl)- 3-( 1-pi<p>er<i>dinyl)-4-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] cyklopentanol,
fra (3aa,4a,53,6aa)-(±)-heksahydro-4-(1-piperidinyl)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-2H-cyklopenta(b)furan-2-ol. TLC 4:1 EA-metanol Rf 0,22.
Mellomprodukt 6
( la, 23, 3a, 5a)-( 1)- 5-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl]- metoksy]- 3- hydroksy-2-( 4- morfolinyl)- cyklopentan- propanal- hydroklorid
Mellomprodukt 5a. (1,835 g) ble oppløst i 1:1 aceton/
0,5N H2S04(65 ml), og fikk stå natten over ved romtemperatur. Acetonet ble avdampet og residuet ble behandlet med 8% NaHCO^-oppløsning og ekstrahert med EA. De tørrede ekstrakter ble inndampet for å gi et skum (1,73 g) som ble oppløst i eter og behandlet med eterisk hydrogenklorid. Tittelforbindelsen ble frafiltrert og tørret, sm.p. 169-172°.
Mellomprodukt 7
a) ( la, 2a, 33, 4a)-■( + )- 2-( 3- metoksy- 2- propenyl)- 3-( 4- morfolinyl)-4-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] cyklopentanol- acetat ( ester)
Til en kald (0°) omrørt oppløsning av kalium-tert.butoksyd (2,15 g) i tørr THF (40 ml) under nitrogen ble satt porsjon.svis
(metoksymetyl)-trifenyl-fosfoniumklorid (6,57 g). Suspensjonen ble omrørt i 15 minutter, hvorefter en oppløsning av (3aa., 4a, 53, 6aa) -heksahydro-4- (4-mprfolinyl) -5- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy-2H-cyklopenta(b)-furan-2-ol (2 g) i tørr THF (30 ml) ble tilsatt dråpevis. Omrøring ble fortsatt ved romtemperatur i 1 time, hvorefter metanol (30 ml) ble tilsatt, fulgt av inndampning av blandingen til tørrhet. Residuet ble behandlet med eddiksyreanhydrid' (8 ml) og pyridin (10 ml) og fikk stå i 40 timer. Inndampning i vakuum ga et residuum som ble behandlet med 8% NaHC03~oppløsning (50 ml) og ekstrahert med CH2C12(3 x 20 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med saltoppløsning (2 x 15 ml), tørret og konsentrert. Rensning av residuet, først ved kromatografi under anvendelse av 4:1 ER-metanol som elueringsmiddel, og derefter ved utgnidning med PE, ga tittelforbindelsen som en olje (13,23 gj .
IR (ren) 1735, 1655 cm"<1.>
De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende
måte :
b) ( la ,' 2a , 33, 4a) - ( t ) - 2 - ( 3- metok:sy-, 2- propenyl) - 4- [ ( tetrahydro-. 2H- pyran- 2- yl) oksy]- 3-( 4— tiomorfolinyl) cyklopentanol,
acetat ( ester), S- dioksyd
sm.p. 131-134° fra Mellomprodukt 63. Rensning først ved kromatografi under anvendelse av 1:1 EA-PE som elueringsmiddel, fulgt av krystallisasjon fra isopropanol-ER-isopentan. c) ( la, 2a , 33, 4a) - ( 1)- 3- :( héksahydro- 1, 4- oksazepin- 4- yl) - 2-( 3- metoksy- 2- propenyl)- 4-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy]-cyklopentanol, acetat ( ester),
fra Mellomprodukt 4f. Rensning ved kromatografi under anvendelse av 95:5 ER-metanol som elueringsmiddel.
TLC 19:1 ER-metanol Rf 0,65.
M ellomprodukt 8
( la, 2a, 33, 4a)-( t )- 2-( 3- metoksy- 2- propenyl)- 3-( 4- morfolinyl)-4-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- y1) oksy]- cyklopentanol
En oppløsning av Mellomprodukt 7a (0,3 g) i 0,5N NaOH (10 ml) fikk stå i 10 minutter og ble derefter ekstrahert med ER (3 x 20 ml). De samlede ekstrakter ble tørret, filtrert
og inndampet for å gi tittelforbindelsen som en olje (0,25 g). IR (ren) 3450, 1655 cm"<1>.
Mellomprodukt 9
a) (la, 23, 33, 53)- C±)- 4-[ 3-( 2- naftalenylmetoksy)- 2-( 3- metoksy-2-p ropenyl)- 5-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl)o ksy] cyklopentyl]-morfolin
NaII.(0,48 g, 80% dispersjon i olje) ble satt til en opp-løsning av Mellomprodukt 8 (2,2 g) og 2-(brom-metyl)naftalen (3,56 g) i tørr DMF (8 ml) ved 0°. Efter omrøring i 7 timer ble suspensjonen hellet i mettet NH^Cl-oppløsning (75 ml) og ekstrahert inn i ER (3 x 50 ml). De samlede ekstrakter ble tørret og konsentrert, og residuet ble kromatografert på silikagel under anvendelse av ER som elueringsmiddel for å gl tittelforbindelsen som en olje (2,1 g),
IR (ren) 1716, 1655 cm"<1>.
De følgende forbindelser ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte: b) ( la, 23, 33, 53)~(-)- 4-[ 2-( 3- metoksy- 2- propenyl)- 3-
[ 4-( 1, 1- dimetylety1) fénylmetoksy]- 5-[( tetrahydro- 2H-pyran- 2- yl] oksy] cyklopentyl] morfolin,
fra Mellomprodukt 8 og 4-(1,1-dimetyletyl)fenylmetyl-bromid. Rensning ved kromatografi under anvendelse av ER som elueringsmiddel.
IR (ren) 1650, 1120 cm"<1.>c) ( la, 23, 33, 5-)-( l)- 4-[ 3-( 4- cykloheksylfénylmetoksy)- 2-
( 3- metoksy- 2- propenyl)- 5-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy]-c yklopentyl] morfolin,
fra Mellomprodukt 8 og 4-cykloheksylfenylmetyljodid. Rensning ved kromatografi under anvendelse av ER som elueringsmiddel. d) ( la, 23, 33, 53)~(-)- 4-[ 2-( 3- metoksy- 2- propenyl)- 3-( pentyloksy)-5-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy]- cyklopentyl] morfolin,
fra Mellomprodukt 8 og n-pentyl-tosylat. Rensning ved kromatografi under anvendelse av EA som elueringsmiddel. e) (l a, 23, 33, 53)-( ±)- 4-[ 2-( 3- metoksy- 2- propenyl) - 3-
[ 4-( fenylmetyl) fénylmetoksy]- 5-[( tetrahydro- 2H- pyran-2- yl) oksy] cyklopentyl] morfolin,
fra Mellomprodukt 8 og 1-(brdmmetyl)-4-(fenylmetyl)-
benzen. Rensning ved kromatografi under anvendelse av.
ER som elueringsmiddel.
f) ( la,. 23, 33/ 53) ~ ( t ) - 4- [ 3- [ [ 4 '- klor- ( 1, 1' - bifenyl) - 4- yl]-metoksy]- 2-( 3- metoksy- 2- propenyl)- 5-[( tetrahydro- 2H-pyran-2-yl) oksy ] cyklopentyl ] morfolin ,
fra Mellomproduktene 8 og 68. IR (ren) 1650, 1120 cm 1.
g) ( lg, 23, 33, 53)-(-)- 4-[ 2-( 3- metoksy- 2- propenyl)- 3-
( 2- propenyloksy)- 5-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy]-c yklopentyl] morfolin,
fra Mellomprodukt 8 og allylbromid.
h) ( la, 23, 33, 53)-( t )- 4-[ 2-( 3- metoksy- 2- propenyl)- 3-
[ 4- metyltio( fénylmetoksy)]- 5-[( tetrahydro- 2H- pyran-2- y 1) oksy] cyklopentyl] morfolin,
fra Mellomprodukt 8 og 1-(brom-metyl)-4-(metyltio)-benzen. Rensning ved kromatografi under anvendelse av ER som elueringsmiddel. IR (ren) 1650, 1120 cm<1.>
i) (lg, 23, 33, 53)~( t ) - 4- [ 2- ( 3- métoks y- 2- propenyl) -5-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy]- 3-[( 4- tien- 2- yl)-fénylmetoksy]- cyklopentyl] morfolin,
fra Mellomprodukt 8 og 24a. Rensning ved kromatografi under anvendelse av ER som elueringsmiddel.
j) (l g, 23, 33, 53)-( t )- 4-[ 2-( 3- metoksy- 2- propenyl)- 3-3- [ [ (1,1':4 ',l"-terfenyl)-4-yl]metoksy]-5-[( tetrahydro-2H- pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl] morfolin,
fra Mellomprodukt 8 o,g 24b. Rensning ved kromatografi under anvendelse av ER som elueringsmiddel.
TLC ER Rf 0,18.
k) ( lg, 23, 33, 53)~( ± )- 4-[ 2-(3-metoksy- 2- propenyl)-3-( 4- feny1tien- 2- y1) metoksy]- 5-[( tetrahydro- 2H- pyran-2- yl) oksy] cyklopentyl] morfolin,
fra Mellomprodukt 8 og 65. Rensning ved kromatografi under anvendelse av EA som elueringsmiddel. 1) [la, 23, 33 ( E) , 53]~( t )- 4-[ 2-( 3- metoksy-2-propenyl)-3-[( 3- fenyl-2-pr openyl) oksy]- 5-[( tetra hydro-2H- pyran-2- yl) oksy] cyklopentyljmorfolin,
fra Mellomprodukt 8 og cinnamylbromid. Rensning ved kromatografi under anvendelse av eter som elueringsmiddel.
m) ( lg, 23, 33, 53)-( ± )- 4-[ 3-[[( 1, 1'-bifenyl)-4-yl]metoksy]-2-( 3- metoksy- 2- propenyl)- 5-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl)-o ksy] cyklopentyl] tiomorfolin,
fra Mellomprodukt 5b og 1-(brom-metyl)-1,1'-bifenyl. Rensning ved kromatografi under anvendelse av 3:2 ER-PE. TLC ER Rf 0,42.
n) la, 2 3, 33, 53) - (_)-. 4- [ 3-[ [ 4 '- metoksy ( 1, 1'- bif enyl) - 4- yl]-m etoksy]- 2-( 3- metoksy- 2- propenyl)- 5-[( tetrahydro- 2H-pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl] tiomorfolin, S- dioksyd,
fra Mellomprodukt 59a og 4-(brom-metyl)-4'-metoksy-
(1,1<1->bifenyl). Rensning ved kromatografi under anvendelse av CH2C12fulgt av ER som elueringsmiddel. TLC ER Rf 0,41.
°) (la,23,33,53)-( t)- 4-[ 2-( 3- metoksy- 2- propen yl)- 3-[[ 4'- metyl-( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl] metoksy]- 5-( tetrahydro-2H- pyran- 2- y1) oksy] cyklopentyl] tiomorfolin, S- dioksyd, fra Mellomproduktene 59a) og 66. Rensning ved kromatografi under anvendelse av CH2C12fulgt av 4:1 ER-PE som elueringsmiddel.
p) ( la, 23, 33,5 3)~(±)- 4-[ 2-( 3-métoksy-2-propenyl)-3-[ 4-( fenylmetyl) fénylmetoksy]- 5-[( tetrahydro- 2H- pyran-2- yl) oksy]c yklopentyl] tiomorfolin, S- dioksyd,
fra Mellomprodukt 59a) og 1-(brom-metyl)-4-(fenylmetyl)-benzen. Rensning ved kromatografi under anvendelse av CH2C12fulgt av ER som elueringsmidler.
TLC EA Rf 0,5.
q) (la, 23, 33, 53)~( ±)- 4-[ 3-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl] metoksy]-2-(3- metoksy- 2- propenyl)- 5-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl)-oksy] cyklopentyl] tiomorfolin, . S- dioksyd,
fra Mellomprodukt 59a) og 1-(brom-metyl)-1,1<1->bifenyl. TLC 95:5 ER-metanol Rf 0,7.
r) ( la, 23,- 33, 53)~(_)-4-[3-[(1,1'-bifenyl)-4-y l] metoksy]-2-( 3- metoks y- 2- pro penyl)- 5-[( tetrahyd ro- 2H- pyran- 2- yl)-oksy] cyklopentyl]heksahydr o- 1, 4-oksazepin, fra Mellomprodukt 59b. TLC 97:3 ER-metanol Rf 0,68.
s) (la,23,33,53)- ( t )- 1-[ 3-[[ 4'-metoksy(1,1'- bifenyl)- 4- yl]-m etoksy]- 2-( 3- metoksy- 2- propenyl)- 5-[( tetrahydro- 2H-pyra n- 2- yl) oksy] cyklopentyl] piperidin,
fra Mellomprodukt 5c. Rensning ved kromatografi under anvendelse av 98:2 CH2Cl2-metanol som elueringsmiddel.
t) (la, 23,33, 53)-( ±)- 4-[ 3-[[ ( 1,1'-bifenyl)- 4- yl]-propoksy]-2-( 3- metoksy- 2- propenyl)- 5-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl)-o ksy] cyklopentyl] morfolin,
fra Mellomprodukt 8 og 60. Rensning ved kromatografi under anvendelse av EA som elueringsmiddel.
u) ( la, 23, 3P, 5P)-(+)- 4-[ 3-[[ 4'- metoksy( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl)-metoksy]- 2-( 3- metoksy- 2- propenyl)- 5-[( tetrahydro- 2H-pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl] morfolin,
fra Mellomprodukt 8 og 24c. Rensning ved kromatografi under anvendelse av EA som elueringsmiddel..
v) ( la, 23, 3g, 53)-( ±)- 4-[ 3-[[ 4'- metoksy-( 1, 1'- bifenyl)- 3- yl]-metoksy]- 2-( 3- metoksy- 2- propenyl)- 5-[( tetrahydro- 2H-pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl] morfolin,
fra Mellomprodukt 8 og 3-(brom-metyl)-4<1->metoksy-(1,1'-bifenyl). Rensning ved kromatografi under anvendelse av EA som elueringsmiddel.
Mellomprodukt 10
a) ( la, 23, 3a, 5a)-( t )- 3- hydroksy- 2-( 4- morfolinyl)- 5-( 2- naftalenylmetoksy) cyklopentanpropanal
En oppløsning av Mellomprodukt 9a (2,1 g) i aceton
(10 ml) inneholdende 2N saltsyre (5 ml), fikk stå ved romtemperatur i 1 time. Efter inndampning i vakuum ble residuet nøytralisert med 8% NaHCO^-oppløsning og ekstrahert med CH2C12(3 x 30 ml). De samlede ekstrakter ble tørret, filtrert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen som en viskøs olje (1,7 g) . IR (ren) 3420, 1720. cm"1.
De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte:
b) (la,23,3a,5a)-(±)- 3- hydroksy- 5-[ 4-( 1, 1- dimetyletyl)-f enyI metoksy] - 2 — ( 4- morfolinyl) cy klopentan- propanal,
fra Mellomprodukt 9b. TLC 4:1 ER-metanol Rf 0,52.
c) ( la, 23, 3a, 5a)- ( t )- 5-( 4- cykloheksylfénylmetoksy)- 3- hydroksy-2-( 4- morfolinyl) cyklopentanpropanal,
fra Mellomprodukt 9c. TLC- 17:3 ER-metanol Rf 0,28.
d) ( la, 23, 3a, 5a)-( t )- 3- hydroksy- 2-( 4- morfolinyl)- 5-
( pentyloksy) cyklopentanpropanal,
fra Mellomprodukt 9d. TLC 95:5 EA-metanol Rf 0,08.
e) ( la, 23, 3a, 5a)-( ± )- 3- hydroksy- 2-( 4- morfolinyl)-5-[4-
( fenylmetyl) fenyImetoksy] cyklopentanpropanal,
fra Mellomprodukt 9e. Rensning ved kromatografi under anvendelse av 9:1 ER-metanol som elueringsmiddel. f) ( la, 23, 3a, 5a)-( i)- 5-[[ 4'- klor-( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl]-metoksy]- 3- hydroksy- 2-( 4- morfolinyl)- cyklopentan-p ropanal ,
fra Mellomprodukt 9f. Rensning ved kromatografi under anvendelse av CHCl^og gradvis 98 :2 CHCl3-metanol som elueringsmiddel. g) ( la, 23, 3a, 5a)- (!)- 3- hydroksy- 2-( 4- morfolinyl)-5-
( 2- propenyloksy) cyklopentanpropanal,
fra Mellomprodukt 9g. Rensning ved kromatografi under anvendelse av 4:1 ER-metanol som elueringsmiddel. h) (l a, 23, 3a, 5a)-( ±)- 3- hydroksy- 5-[ 4- metyltio( feny1-metoks y)]- 2-( 4- morfolinyl) cyklopentanpropanal,
fra Mellomprodukt 9h. Rensning ved kromatografi under anvendelse av 85:15 ER-metanol som elueringsmiddel.
TLC 85:15 ER-metanol Rf 0,28.
i) (l a, 23, 3a, 5a)-( t )- 3- hydroksy- 2-(4-morfolinyl)- 5-5-[( 4- tien- 2- y1) fénylmetoksy] cyklopentanpropanal,
fra Mellomproduktet 9i. Rensning ved kromatografi under anvendelse av CHC13og gradyis 98:2 CHCl3-metanol som elueringsmiddel. TLC 95:5 CHCl3-metanol Rf 0,3.
j) ( la, 23, 3a, 5a)-( ±)- 3- hydroksy- 2-( 4- morfolinyl)-4-[[( 1, 1' :4', 1"- terfenyl)- 4- yl] metoksy] cyklopentanpropanal, sm.p. 151-153° fra Mellomproduktet 9j.
k) ( la, 23, 3 a, 5a) - ( + ) - 3- hydroksy- 2- (4-morfolinyl) -5- [ (4-fenyl^-tien- 2- yl) metoksy] cyklopentanpropanal,
fra Mellomprodukt 9k. Rensning ved kromatografi under anvendelse av 9:1 ER-metanol som elueringsmiddel.
IR (CHBr3) 3580-3540, 2720, 1718 cm"<1.>1) [la,23,3a,5 a( E)]-( 1)- 3- hydroksy- 2-( 4- morfolinyl)- 5-
['( 3- f enyl- 2- propenyl) oksy] - cyklopentanpropanal,
fra Mellomprodukt 91. IR (CHBr3) 3580, 3560,. 1720 cm"<1.>
m) ( la, 23, 3a, 5a)-(+)- 5-[[( 1, 1'-bifeny l)- 4- yl] metoksy]-3- hydroksy- 2-( 4- tiomorfolinyl) cyklopentanpropanal,
sm.p. 109-110° fra Mellomprodukt 9m.
Rensning ved kromatografi under anvendelse av ER som elueringsmiddel.
n) ( la, 23, 3a, 5a)-( t )- 3- hydroksy- 5-[[ 4'- metoksy-( 1, 1'-bifenyl)- 4- yl] metoksy]- 2-( 4- tiomorfolinyl)- cyklopentan-propanal, S- dioksyd,
fra Mellomprodukt 9n. IR (CHBr^) 3580, 2720, 1720 cm"<1>.
o) ( la, 23, 3a, 5a)-( t )- 3- hydroksy- 5-[[ 4'- metyl-( 1, 1'- bifenyl)-4- y1] metoksy]- 2-( 4- tiomorfolinyl) cyklopentanpropanal, 5- dioksyd,
fra Mellomprodukt 9o. IR (CHBr^) 3580, 2725, 1720 cm"<1>.
p) ( la, 23, 3a, 5a)-( ±)- 3- hydroksy- 5-[ 4-( fenylmetyl)- fenylmetoksy]- 2-( 4- tiomorfolinyl) cyklopentan- propanal,
S-dioksyd, fra Mellomprodukt 9p.
IR (CHBr3) 3580, 2720, 1720 cm"<1.>
q) ( la, 23, 3a, 5a)-( ±)- 5-[[( 1,1'-bifenyl)- 4- yl] metoksy]- 3- hydroksy-2- ( 4- tiomorfolinyl) cyklopentanpropanal, S- dioksyd,
sm.p. 152,5-154° (spaltn.) fra Mellomprodukt 9q.
r) ( la, 23, 3a, 5a)-( ±)- 5-[[ 1, 1'- bifenyl)- 4- yl] metoksy]- 2-( heksahydro- l, 4- oksazepin- 4- yl)- 3- hydroksycyklopentan-propanal,
fra Mellomprodukt 9r. IR (CHBr^) 3580, 2730, 1720 cm"<1.>
s) ( la, 23, 3a, 5a)-( 1)- 3- hydroksy- 5-[[ 4'- metoksy( 1, 1'- bifenyl)-4-yl]- metoksy]- 2-( 1- piperidinyl) cyklopentanpropanal,
fra Mellomprodukt 9s. IR (CHBr^) 3520, 2730, 1720 cm"<1.>
t) ( la, 23, 3a, 5a)-( ±)- 5-[ 3-[ 1, 1'- bi feny1)- 4- yl]- propoksy]-3- hydroksy- 2-( 4- morfolinyl)- cyklopentan- propanal,
fra Mellomprodukt 9t. IR (CHBr3) 3580, 2730, 1723 cm"<1.>
u) (la , 23, 3a , 5a) - (+ ■) - [ 3- hydroksy-5- [ [ 3 ' -m etoksy ( 1, 1' - bifenyl) -
4- yl] - metoksy] - 2- ( 4- morfolinyl)-] cyklopentanpropanal,
fra Mellomprodukt 9u. IR .(CHBr^) 3580, 2720, 1720 cm"<1.>
v) ( la, 23, 3a, 5a)-( ±)-[ 3- hydroksy- 5-[[ 4'- metoksy-( 1, 1'- bifenyl)-3- yl]- metoksy]- 2-( 4- morfolinyl)] cyklopentanpropanal, -1fra Mellomprodukt 9v. IR (CI-IBr^) 3560, 2720, 1720 cm"<1.>
Mellomprodukt ' 11.
( la, 23, 3a, 5a)-( ±)- 3- hydroksy- 5-[ 4- metoksy( fénylmetoksy)]-2-( 4- morfolinyl) cyklopentanpropanal
Fremstilt som en olje fra Mellomprodukt 4b i henhold til
b) [ la ( Z) , 2g, 3ct, 5a]- ( ±) - 7-[ 3- hydroksy- 2-( 4- morfolinyl) - 5-
( 2- naftalenyImetoksy) cyklopentyl]- 4- heptensyre,
fra Mellomprodukt 10a. Rensning ved kromatografi under anvendelse av 85:15 ER-metanol som elueringsmiddel.
IR (ren) 3450-2300 (br.), 1715 cm"<1.>c) [ la( Z) , 23, 3a, 5a]-( 1)- 7-[ 3- hydroksy- 5-[ 4- metoksy-( fényl-m etoksy) ]- 2-( 4- morfolinyl) cyklopentyl]- 4- heptensyre,
fra Mellomprodukt 11. Rensning ved kromatografi under anvendelse av 95:5 CHCl^-metanol som elueringsmiddel.
IR (CHBr3) 3580, 3500, 1720, 1710 cm"<1>. d) [ la( Z) , 23, 3a, 5a]-( ±)- 7-[ 3- hydroksy- 5-[ 4-( 1, 1- dimetyletyl)-fenyImetoksy]- 2-( 4- morfolinyl)- cyklopentyl]- 4- heptensyre,
fra Mellomprodukt 10b.
Rensning ved kromatografi under anvendelse av 9:1 ER-metanol som elueringsmiddel. IR (CHBr^) 3500, 1740, 1710 cm 1. e) [la (Z) ,23,3a,5 a]-( ±)- 7-[ 5-( 4- cykloheksylfénylmetoksy)-3- hydroksy- 2-( 4- morfolinyl) cyklopentyl]- 4- heptensyre,
fra Mellomprodukt 10c. IR (CI-IBr^) 3500, 1720, 1708 cm"<1.>
f) [ 1 a ( Z) , 2 3, 3 a, 5 a ] - : ( t ) - 1 - [ 3 - hy dr ok sy - 2 - ( 4 - mor foli ny 1) - 5 -
( pentyloksy) cyklopentyl]- 4- heptensyre,
fra Mellomproduktet 10d. Rensning ved kromatografi under anvendelse av aceton som elueringsmiddel.
g) [ lg( Z), 23, 3g, 5g]-( t )- 7-[3-hydroks y- 2-( 4- morfolinyl)- 5-[4-( fenylmetyl)fénylme toksy] cyklopentyl]- 4- hept ensyre,
fra Mellomproduktet 10e. Rensning ved kromatografi under anvendelse av 4:1 ER-metanol som elueringsmiddel. h) [la( Z), 23, 3a, 5a]-( 1)- 7-[ 5-[[ 4'- klor-(1,1'- bifenyl)-4-yl]-metoksy]- 3- hydroksy- 2-( 4- morfolinyl)- cyklopentyl]- 4- heptensyre,
fra Mellomproduktet lOf. Rensning ved kromatografi under anvendelse av CHCl^og efterhvert 96:4 CHCl3-metanol som elueringsmiddel. IR (CHBr3) 3500, 1710 cm" .
i) [la (Z) ,23,3a,5 a]-( ±)- 7-[ 3- hydroksy- 2-( 4- morfolinyl)-5-( 2- propenyloksy) cyklopentyl]- 4- heptensyre,
fra Mellomprodukt 10g. Rensning ved kromatografi under anvendelse av 9:1 ER-metanol som elueringsmiddel.
IR (CHBr 3) 3500, 1740-1710 (br.) cm"<1.>
j) [ Ia( Z) , 23, 3a, 5a]- ( + )- 7-[ 3- hydroksy- 5-[ 4- metyltio-( fenylmetoksy)]- 2-( 4- morfolinyl) cyklopentyl]- 4- heptensyre, fra Mellomprodukt lOh. Rensning ved kromatografi under anvendelse av 9:1 ER-metanol som elueringsmiddel.
IR (CHBr^) 3600-3400 (br.), 1730 (sk.) 1710 cm"<1.>
k) [ la ( Z) , 23, 3a, 5a]- ( it) - 7- [ 3- hydroksy- 2- ( 4- morfolinyl) -
5-[( 4- tien- 2- yl) feny lmetoksy]- cyklopentyl]- 4- heptensyre, fra Mellomprodukt loi. Rensning ved kromatografi under anvendelse av CHC1-. og efterhvert 94:6 CHC1 ^-metanol som J -1 elueringsmiddel. IR (CHBr^) 3500, 1738, 1710 cm 1) ' [ Ia( Z), 23, 3a, 5a]-( ± )- 7-[ 3- hydroksy- 2-( 4- morfolinyl)- 5-[[ ( 1, 1' :4,l"-terfe nyl)- 4- yl] metoksy] cyklopentyl]- 4-heptensyre, fra Mellomprodukt 10j. IR (CHBr^) 3500, 17 20 cm"<1>
m) [ la( Z), 23, 3a, 5a]-( ±)- 9-[ 5-[ [ ( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl] metoksy]-3- hydroksy- 2-( 4- morfolinyl) cyklopentyl]- 6- nonensyre,
fra Mellomprodukt 6 og (5-karboksypentyl)trifenylfosfonium-bromid. IR (CHBr^), 3510, 1730 (Sk.), 1710 cm"<1.>
n) [ la ( Z), 23, 3a, 5a]-( 1)- 7-[ 3- hydroksy- 2-( 4- morfolinyl)- 5-[( 4- feny1tien- 2- yl) metoksy] cyklopentyl]- 4- heptensyre, fra Mellomprodukt 10k.
o) [ la( Z) , 23, 3a, 5a ( E)]-( t )- 7-[ 3- hydroksy- 2-( 4- morfolinyl)- 5-[( 3- fenyl- 2- propenyl) oksy] cyklopentyl]- 4- heptensyre, fra Mellomprodukt 101. Rensning ved kromatografi under anvendelse av 9:1 eter-metanol som elueringsmiddel.
IR (CHBr^) 3500, 1720 cm"<1>.
p) [ la ( Z), 23, 3a, 5a]-( ±)- 7-[ 5-[ [ 1, 1'- bifeny1)- 4- y1] metoksy]-3- hydroksy- 2-( 4- tiomorfolinyl)- cyklopenty1- 4- heptensyre, fra mellomprodukt lOm. IR (CHBr^) 3500, 1730, 1710 cm"<1.>
q) [ la( Z), 23, 3a, 5a]-( ±)- 7-[ 3- hydroksy- 5-[[ 4'- metoksy-( 1, 1'-bifenyl)- 4- yl] metoksy]- 2-( 4- tiomorfolinyl)- cyklopentyl]-4- heptensyre, S-dioksyd, sm.p. 113-115° fra Mellomprodukt 10n. Rensning ved kromatografi under anvendelse av 98:2 og efterhvert 96:4 ER-metanol som elueringsmiddel.
r) [ la ( Z) , 23, 3a, 5a]- ( l)- 7-[ 3- hydroksy- 5-[[ 4'- metyl-( 1, 1'- bifenyl)- 4- y1] metoksy]- 2-( 4- tiomorfolinyl)-cyklopentyl]- 4- heptensyre, S- dioksyd,
sm.p. 119,5-121,5° fra Mellomprodukt lOo.
s) [ la( Z), 23, 3a, 5a]-( t )- 7-[ 3- hydroksy- 5-[ 4-( fenylmetyl)-fénylmetoksy]- 2-( 4- tiomorfolinyl) cyklopentyl]-4- heptensyre, S- dioksyd,
sm.p.. 127,5-128,5° fra Mellomprodukt 10p. Rensning ved kromatografi under anvendelse av 96:4 ER-metanol som elueringsmiddel.
t) [ la ( Z), 23, 3a, 5a]-( 1)- 7-[ 5-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl] metoksy]-3- hydroksy- 2-( 4- tiomorfolinyl) cyklopentyl]- 4- heptensyre, sm.p: 109,5-111,5° fra Mellomprodukt 10q. Rensning ved kromatografi under anvendelse av 98:2 ER-metanol som elueringsmiddel.
u) [ la( Z), 23, 3a, 5a]-( t )- 7-[ 5-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl] metoksy]-2-( heksahydro- 1, 4- oksazepin- 4- y1)- 3- hydroksycyklopentyl]-4- heptensyre,
fra Mellomproduktet lOr. TLC (Si02) 3:1 ER-metanol Rf 0,29.
v) [ la ( Z), 23, 3a, 5a]-( ± )- l -[ 3- hydroksy- 5-[[ 4'- metoksy-( 1, 1'-bifenyl)- 4- yl]- metoksy]- 2-( 1- piperidinyl)- cyklopentyl]-4- heptensyre, forbindelse med piperazin ( 2:1),
sm.p. 106-112° fra Mellomprodukt lOs. Tittelforbindelsen. krystalliserte fra en oppløsning av syren og piperazin i 2:1 EA-ER.
w) [ la( Z), 23, 3a, 5a]-( ±)- 7-[ 5-[ 3-[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl]-propoksy]- 3- hydroksy- 2-( 4- morfolinyl) cyklopentyl]-4- heptensyre,
fra Mellomprodukt 10t. Rensning ved kromatografi under anvendelse av 5:1 EA-metanol som elueringsmiddel.
TLC 5:1 EA-metanol Rf 0,3.
x) [ la( Z) , 23 r 3a, 5a]-( ±)- 7-[ 3- hydroksy- 5-[[ 3'- metoksy-( 1, 1'-bifenyl)- 4- yl]- metoksy]- 2-( 4- morfolinyl)- cyklopentyl]-4- heptensyre,
fra Mellomprodukt lOu. IR (CHBr^) 3500, 1725 (sk.), 1710 cm<_1>.
y) [ la( Z), 23, 3a, 5a]-( ±)- 7-[ 3- hydroksy- 5-[[ 4'- metoksy-( 1, 1'-3- yl]- metoksy]- 2-( 4- morfolinyl)- cyklopentyl]- 4- heptensyre, fra Mellomprodukt 10v. IR (CHBr^) 3500, 1735 (sk) , 1710 cm<-1>.
z) [ la ( Z), 23, 3a, 5 ]-( ±)- 7-[ 5- decyloksy- 3- hydroksy- 2-( 4-morfolinyl) cyklopentyl]- 4- heptensyre,
fra Mellomprodukt 17d. IR (CHBr^) 3500, 1725 (sk), 1710 cm"<1>.
Mellomprodukt 13
[l a( Z), 23, 3a, 5a]-(+)- 8-[ 5-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl] metoksy]-3- hydroksy- 2-( 4- morfolinyl) cyklopentyl]- 5- oktensyre
Fremstilt fra Mellomprodukt 6 (lg) og (4-karboksybutyl)-trifenylfosfoniumbromid (3,17 g) ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet for Mellomprodukt 12a. Tittel-forbindelsen ble isolert som et skum (0,92 g).
IR (CHBr^) 3500, 1740, 1705 cm"<1>.
Mellomprodukt 14
[ la( Z), 23, 3a, 5a]-( ± )- metyl- 7-[ 5-[[ 1, 11- bifenyl)- 4- yl] metoksy]-3- hydrok. sy- 2- ( 4- morfolinyl) cyklopentyl] - 4- heptenoat
En oppløsning av Mellomprodukt 12a (0,7 g) i 9:1 metanol-H2S04(20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Fast NaHCO^ble tilsatt inntil en pH-verdi på 7,5-8, fulgt av vann og ekstraksjon med ER. De samlede ekstrakter ble tørret, filtrert og inndampet for å gi tittelforbindelsen som en olje (0,54 g). IR (CHBr^) 3580-3510, 1730 cm .
Mellomprodukt 15
( endo, anti)-( 1)- 6-[[ 4'- metyl-( 1, 1'- bifenyl)- 4- y1]- metoksy]-8-( 4- morfolinyl)- 2- oksabicyklo[ 3. 2. 1] oktan- 3- on
Sinkbromid (27 g) i tørr THF (180 ml) ble omrørt under nitrogen ved 15-20° under tilsetning av p-metylfenylmagnesium-bromid [fremstilt i eter (160 ml) fra Mg (3,24 g) og 4-brom-. toluen (20,52 g)]. Blandingen ble omrørt ved 20° i 2 timer.
Nikkelacetylacetonat (1,8 g) og trifenylfosfin (7,34 g) ble opptatt i THF (40 ml) og omrørt under nitrogen under tilsetning av DIBAL (IM i heksan,. 7 ml). Efter 5 minutter ble Mellomprodukt 72 (4,75 g) i THF (65 ml) tilsatt, fulgt, efter ytterligere 5 minutter, av organosinkreagenset. Blandingen ble derefter omrørt ved 22°i 30 timer, hvorefter mettet NH^Cl-oppløsning (500 ml) og EA (300 ml) ble tilsatt. Den vandige oppløsning ble regulert til pH 5-6 med 2N saltsyre, og lagene ble separert. Den vandige oppløsning ble ekstrahert med EA, og de samlede ekstrakter ble tørret og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel under anvendelse av 7:3 med overgang til 9:1 EA-PE (k.p. 60-80°) som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen (3,1 g) som prismer, sm.p. 141-144°.
M ellomprodukt 16
( la, 23, 3a, 5a)-( 1)- 3- hydroksy- 5-[[ 4'- metyl-( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl]-metoksy]- 2-( 4- morfolinyl)- cyklopentan- acetaldehyd
En omrørt oppløsning av Mellomprodukt 15 (4,5 g) i tørr Cr^C^ (75 ml) ved -75° under nitrogen ble behandlet med DIBAL (1,43M i heksan, 17,4 ml). Omrøring ble fortsatt i 1 time, hvorpå metanol (75 ml) ble forsiktig tilsatt, og temperaturen fikk stige til omgivelsestemperatur. Efter 17 timer ble blandingen filtrert, og filtratet ble inndampet for å gi tittelforbindelsen som et skum (4,63 g) .
TLC 9:1 EA-metanol Rf 0,35.
M ellomprodukt 17
a) ( la, 23, 3a, 5a)-( t )- 3- hydroksy- 5-[[ 4'- metyl-( 1, 1'- bifenyl)-4- yl] metoksy]- 2-( 4- morfolinyl) cyklopentan- propanal
Til en omrørt oppløsning av kalium-t-butoksyd (3,89 g) i tørr THF (110 ml) ved -5° ble satt (metoksymetyl)-trifeny1-fosfoniumklorid (11,89 g) porsjonsvis i løpet av 15 minutter. Efter omrøring i 30 minutter ved -5 til 0° ble en oppløsning
av Mellomprodukt 16 (4,03 g) i tørr THF (35 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 5° i 15 minutter og derefter ved
20° i 1,75 timer, ble bråkjølt med vann (7 ml), og opp-løsningsmidlene ble fjernet i vakuum. Residuet ble derefter behandlet med 2N saltsyre (20 ml) i aceton (50 ml) ved 20° i 3,5 timer. Vandig ^200^ble tilsatt for å gi en oppløsning med pH 8 som derefter ble fortynnet med vann (100 ml) og ekstrahert med EA (3 x 75 ml). De samlede ekstrakter ble tørret og inndampet, og residuet ble kromatografert på silikagel (400 g) under anvendelse av 97:3 med overgang til 9:1 EA-metanol som
elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen som en olje (4.33 g). IR (ren) 3400 (br.), 1720 cm"<1>.
De følgende forbindelser ble fremstilt ved en lignende metode: b) ( 10, 20, 30, 50)-( t )- 5-[[ 1, 1'- bifeny1)- 4- y1] metoksy]- 3-hydroksy- 2-( 4- morfblinyl) cyklopentanpropanal,
sm.p. 114-116° fra Mellomprodukt 4c.
c) ( la, 23, 3a, 5a)-( ±)- 5-[[ 1, 1'- bifenyl)- 4- y1] metoksy]- 3-hydrpksy- 2-( 1- piperidinyl) cyklopentanpropanal,
fra Mellomproduktet 4e. IR (CHBr^) 3500-3400 (br.),
1718 cm"<1>.
d) ( la, 23, 3a, 5a)-( j:) - 5- decy loksy- 3- hydroksy- 2- ( 4- morfolinyl) - cyklopentanpropanal,
fra Mellomprodukt 4g. Rensning ved kromatografi under anvendelse av EA med gradvis overgang til 95:5 EA-metanol som elueringsmidler. IR (ren) 3530, 1723 cm<1>. Mellomprodukt 18 [ la( Z), 23, 3a, 5a]-(+)- 7-[ 3- hydroksy- 5-[[ 4'- metyl( 1, 1'- bifeny1)-4- y1] metoksy]- 2-( 4- morfolinyl) cyklopentyl]- 4- heptensyre
(3-kårboksypropyl)trifenylfosfoniumbromid (12,9 g) ble satt til en oppløsning av kalium-t-butoksyd (6,73 g) i tørr THF (170 ml), og den resulterende suspensjon ble omrørt ved 20° 1 35 minutter. En oppløsning av Mellomprodukt 17a (4,23 g) i
THF (40 ml) ble tilsatt, og omrøring ble fortsatt ved 20° i
2 timer. Vann (5 ml) ble derefter tilsatt, og oppløsningsmidlet
ble fjernet i vakuum, og residuet ble opptatt i vann (300 ml) og oppløsningen ble regulert til pH 12 med 2N NaOH. Ikke-surt materiale ble ekstrahert med EA (2 x 100 ml), og den vandige oppløsning ble regulert påny til pH 6,5 med 2N saltsyre.
Denne oppløsning ble ekstrahert med EA (3 x 100 ml), og de samlede ekstrakter ble tørret og inndampet for å gi tittel-forbindelsen som en olje (3,97 g) . —I.R—(mBr_3.)_.3580, 3500, 1720, 1710 cm" 1.
Mellomprodukt 19
( la, 2p, 3| 3, 5p)-( + )- 4-[ 3-[ [ 4 '- metoksy-( 1, 1'- bif enyl)- 4- yl]-metoksy]- 2-( 3- metoksy- 2- propenyl)- 5-[( tetrahydro- 2H- pyran-2yl)- oksy] cyklopentyl] morfolin
NaH (74% dispersjon i olje, 316 mg) ble satt til en oppløsning av Mellomprodukt 8 (1,11 g) og 4-(brom-metyl)-4'-metoksy-(1,1'-bifenyl) (2,86 g) i tørr DMF (15 ml) under nitrogen ved 0°. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer hvorefter NaH (74%, 52 mg) ble tilsatt og omrøringen fortsatt i 1 time. Blandingen ble hellet i vandig NH^Cl
(150 ml) og ekstrahert med CHCl^ (4 x 60 ml). De tørrede, organiske lag ble inndampet og residuet kromatografert på silikagel (400 g) under anvendelse av 8:2 ER-PE (k.p. 60-80°) med overgang til ER som elueringsmiddel for å gi tittel-forbindelsen som en olje (1,17 g). IR (CHBr^) 1675, 1245 cm"<1>.
Mellomprodukt 20
( la, 23, 3a, 5a)-( l)-[ 3- hydroksy- 5-[[ 4'- metoksy-( 1, 1'- bifenyl)-4- yl]- metoksy]- 2-( 4- morfolinyl) cyklopentanpropanal
En oppløsning av Mellomprodukt 19 (2,99 g) i 2N saltsyre (25 ml), aceton (50 ml) og CH2C12(7 ml) ble omrørt i 30 ' minutter. Blandingen ble hellet inn i 8% NaHCO^-oppløsning
(200 ml) og ekstrahert med CH2C12(3 x 85 ml). De tørrede, organiske lag ble inndampet og residuet kromatografert på silika (100 g) under anvendelse av ER med overgang til 4:1 ER-metanol som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen som en olje (2,09). IR (CHBr^) 3600-3500 (br.), 2725, 1720 cm"<1>.
M ellomprodukt 21
[ la( Z), 2 3, 3a, 5a]-( + )- 7-[ 3- hydroksy- 5-[[ 4'- metoksy-( 1, 1'- bifenyl)-4- yl]- metoksy]- 2-( 4- morfolinyl) cyklopentyl]- 4- heptensyre
(4-karboksypropyl)-trifenylfosfoniumbromid (3,9 g) og kalium-t-butoksyd (2,04 g) i tørr THF (90 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. En oppløsning av Mellomprodukt 20 (2 g) i tørr THF (40 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer. Vann (30 ml) ble tilsatt, og oppløsningsmidlet ble avdampet. Residuet ble hellet inn i 0,3N NaOH (150 ml) og vasket med EA. Det basiske lag ble nøytralisert ved dråpevis
tilsetning av 5N saltsyre og derefter ekstrahert med CH2C12(70 ml). pH-verdien ble regulert til 6,5, og det vandige lag ekstrahert påny med CH2C12(70 ml). De samlede CH2Cl2-lag ble tørret og inndampet for å gi tittelforbindelsen som et skum (1,66 g). IR (CHBr^) 3590, 3500, 1720 cm"<1.>
M ellomprodukt 2 2
a) Metyl- 4-( tien- 2- y1) benzoat
Grignard-reagenset fra 2-bromtiofen (17,5 g) og Mg (2,7 g)
i tørr ER (200 ml) ble satt til en omrørt oppløsning av vannfritt ZnBr2(22,5 g) i tørr THF (200 ml) ved 5°.
Samtidig ble en oppløsning av bis-(trifenylfosfin)-palladium(II)diklorid (1 g) i THF (200 ml) behandlet med DIBAL i heksan (1,43M, 2 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Efter 5 minutter ble en oppløsning av mety1-p-brombenzoat (5 g) i ER (50 ml) tilsatt fulgt efter ytterligere 5 minutter av organosink-reagenset beskrevet ovenfor. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og derefter hellet i NH^Cl-oppløsning og ekstrahert med EA. De samlede ekstraktene ble tørret og inndampet, og residuet kromatografert på silikagel under anvendelse av 1:20 med gradvis overgang til 1:1 EA-PE som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ble ytterligere renset ved krystallisering fra PE (k.p. 60-80°) (2,8 g),
sm.p. 141-142°.
Den følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte:
b) M ety1- 3'- metoksy-( 1, 1'- bifenyl)- 4- karboksylat,
sm.p. 52-54° fra 3-bromanisol og metyl-p-brombenzoat
under anvendelse av katalysatoren fremstilt fra DIBAL, nikkelacetylacetonat og trifenylfosfin. Produktet ble renset ved kromatografi under anvendelse av 1:4 EA-PE (k.p. 60-80°) som elueringsmiddel.
Mellomprodukt 23
a) 4-( tien- 2- yl)- benzen- metanol
Til en omrørt suspensjon av LiAlH^(2,28 g) i THF (200 ml)
ved romtemperatur ble dråpevis satt en oppløsning av Mellomprodukt 22a) (6,6 g) i THF (50 ml). Blandingen ble opp-
varmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer og derefter omrørt ved romtemperatur i 16 timer. EA (10 ml) ble forsiktig tilsatt, fulgt av 2N saltsyre (100 ml). THF ble fjernet i vakuum,
og residuet ble ekstrahert med ER. De samlede ekstrakter ble tørret, filtrert og konsentrert. Krystallisering av residuet fra cykloheksan ga tittelforbindelsen (4,5 g) som plater, sm.p. 115°.
De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte:
b) 3-[( 1, 1'- bifenyl)- 4- y1] propanol,
sm.p. 73-74° fra 3-[(1,1<1->bifenyl)-4-yl)-propansyre.
c) [ 3'- metoksy-( l, l'- bifenyl)- 4- yl]- metanol,
fra Mellomprodukt 22b. TLC EA Rf 0,6.
M ellomprodukt 24
a) 2-( 4- brom- metylfenyl)- tiofen
En oppløsning av Mellomprodukt 23a (4,3 g) i tørr CH2CI2
(80 ml) ble behandlet med en oppløsning av PBr^(2,15 ml) i CH2C12 (20 ml), og blandingen ble omrørt i 1 time. 10% NaHC03~oppløsning (100 ml) ble tilsatt, den organiske fase separert og den vandige fase igjen ekstrahert med CH2C12- De samlede organiske faser ble tørret, filtrert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (4,6 g) som et fast stoff, sm.p. 80-100°.
De følgende forbindelser ble fremstilt ved en lignende metode:
b) 4-b rom- metyl-( 1, 1' :4', 1")- terfeny1,
sm.p. 213-215° fra 4-[(1,1':4',1")-terfenyl]-metanol.
c) 4- brom- metyl- 3'- metoksy-( 1, 1'- bifenyl),
fra Mellomprodukt 23c. TLC ER Rf 0,58.
Mellomprodukt 25
a) [l a( E), 23, 3a, 5a]-( ±)- 7-[ 3- hydroksy- 5-[[ 4'- metyl- ( 1, 1'-bifenyl)- 4- yl]- metoksy]- 2-( 4- morfolinyl)- cyklopentyl]-4- heptensyre
En oppløsning av Mellomprodukt 18 (1,32 g) og p-toluensulfinsyre (0,63 g) i tørr 1,4-dioksan (60 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i en nitrogenatmosfære i 3,5 timer.
Blandingen ble fortynnet med EA (80 ml), vasket med en
pH 6 fosfat-buffer (50 ml), tørret og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel under anvendelse av 9:1 EA-metanol som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen
som en olje, som ved utgnidning med ER krystalliserte (0,63 g), sm.p. 108-111°.
De følgende forbindelser ble fremstilt ved en lignende metode: b) [ la ( E), 23, 3a, 5a]-( ±)- 7-[ 5-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl]- metoksy]-3- hydroksy- 2-( 4- morfolinyl) cyklopentyl]- 4- heptensyre,
fra Mellomprodukt 12a.Rensning ved kromatografi under anvendelse av 9:1 EA-metanol som elueringsmiddel.
TLC 85:15 ER-metanol Rf 0,24.
Mellomprodukt 26
[ la( Z), 23, 3a, 5a]-(+)- 7-[ 5-[[ 1, 11- bife nyl)- 4- yl]- metoksy]-■3- hydroksy- 2- ( 4- morfolinyl) - cyklopentyl] - 4- heptenol
En oppløsning av Mellomprodukt 12a (1 g) i tørr THF (10 ml) ble satt dråpevis under nitrogen til en omrørt suspensjon av LiAlH^(o,16 g) i tørr THF (10 ml), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Efter avkjøling ble 1:1 vann i THF (10 ml) tilsatt, fulgt av 5N NaOH (10 ml), og blandingen ble ekstrahert med EA (3 x 20 ml). De samlede ekstrakter ble tørret, konsentrert og residuet kromatografert på silikagel under anvendelse av 95:5 ER-metanol som elueringsmiddel for å gi en olje som langsomt krystalliserte (0,71 g). Omkrystallisering fra ER-isopentan ga tittelforbindelsen med sm.p. 70-71,5°.
Mellomprodukt 27
( anti, endo, endo)-( t )- 7-( 4- morfolinyl)- 5-[( tetrahydro- 2H- pyran-2- y1)- oksy]- bicyklo[ 2. 2. 1] heptan- 2- ol
NaBH^(2,2 g) ble satt porsjonsvis til en omrørt oppløsning av Mellomprodukt 69 (17 g) i tørr metanol (250 ml) ved 0 . Efter 30 minutter ble blandingen hellet i en mettet NH^Cl-oppløsning (350 ml) og ekstrahert med ER (3 x 200 ml). De samlede ekstrakter ble tørret, filtrert og konsentrert for å
gi tittelforbindelsen som et skum (17,5 g).
IR (ren) 3440 (br.), 1120 cm"<1>.
Mellomprodukt 28
( endo, syn, endo)-( ±)- 5-[[( l, l'- bifeny1)- 4- y1]- metoksy)- 7-( 4- morfolinyl) bicyklo[ 2. 2. 1] heptan- 2- ol
En oppløsning av Mellomprodukt 2c (20,1 g) i 10% kons. H2S04 i metanol (60 ml) fikk stå ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningen ble nøytralisert med fast NaHCO^og ekstrahert
med CH2C12(3 x 200 ml). De samlede ekstrakter ble tørret, filtrert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (17 g), sm.p. 138-140°.
Mellomprodukt 29
( endo, syn)- ( + )- 5-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl]- metoksy]- 7-( 4- morfolinyl) bicyklo[ 2. 2. 1] heptan- 2- on
En blanding av tørr dimetylsulfoksyd (13,5 ml) og tørr CH2C12 (50 ml) ble under nitrogen satt til en oppløsning av oksalylklorid (15,2 ml) i tørr CH2C12 (25 ml) ved -78° og det resulterende aktiverte kompleks omrørt i 15 minutter. En oppløsning av Mellomprodukt 28 (15 g) i tørr CH2C12(50 ml)
ble dråpevis tilsatt, og omrøring ble fortsatt i 5 timer. Trietylamin (55,1 ml) i tørr CH2C12 (50 ml) ble dråpevis tilsatt, og blandingen fikk derefter nå romtemperatur under videre omrøring i 1,5 timer. Vann (350 ml) ble tilsatt, og opp-løsningen ble ekstrahert med CH2C12 (3 x 200 ml). De samlede ekstrakter ble tørret, filtrert og inndampet, og residuet ble kromatografert på silikagel under anvendelse av ER som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ble erholdt som et fast stoff som ble ytterligere renset ved krystallisering fra EA-PE (k.p. 60-80°) for å gi materialet (6,67) med sm.p. 164-165°.
M ellomprodukt 30
(endo,s yn)-( ±)- 6- [ [( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl]- metoksy]- 8-( 4- morfolinyl)- 2- oksabicyklo[ 3. 2. 1] oktan- 3- on
Pereddiksyre (4,33 ml, 6,12 M) ble satt dråpevis til en blanding av Mellomprodukt 29 (2 g), natriumacetat (2,17 g), eddiksyre (20 ml) og vann (10 ml) ved 0°. Efter omrøring i 6 dager ble en ytterligere mengde pereddiksyre (0,87 ml) tilsatt, og omrøring ble fortsatt i 24 timer. Na2S03ble tilsatt for å eliminere overskudd av oksydasjonsmiddel, og blandingen ble derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble nøytralisert med 8% NaHCO^-oppløsning og ekstrahert med EA (3 x 75 ml). De samlede ekstrakter ble tørret, filtrert og inndampet, og residuet ble kromatografert på silikagel under anvendelse av 1:1 ER-CH-jC^ som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen som
et fast stoff (1,5 g), sm.p. 244-246°.
M ellomprodukt 31
[ la ( Z) , 2a, 3a, 5a]-( + )- mety1- 7-[ 5-[[ 1, 1'- bifenyl)- 4- y1]- metoksy]-3- hydroksy- 2-( 4- morfolinyl) cyklopentyl]- 4- heptenoat
Fremstilt som en olje fra Mellomprodukt 17a i henhold
til metodene beskrevet for Mellomproduktene 12a og 14.
IR (ren) 33440 (br), 1730 cm"<1.>
Mellomprodukt 32
[ la ( Z) , 2a, 3a, 5a]-( ±)- mety1- 7-[ 3-( acetyloksy)- 5-[[( 1, 1'- bifenyl)-4- yl] metoksy]- 2-( 4- morfolinyl) cyklopentyl]- 4- heptenoat
En oppløsning av Mellomprodukt 31 (1,2 g) og eddiksyreanhydrid (2 ml) i pyridin (10 ml) ble oppvarmet ved 45° i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med ER (50 ml) og derefter vasket med 8% NaHCO^-oppløsning (150 ml). Den vandige oppløsning ble ekstrahert påny med ER (100 ml), og de samlede organiske faser ble tørret og konsentrert. Residuet ble kromatografert på silikagel under anvendelse av ER som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen som en olje (0,85 g) .
IR (CHBr^) 1742 cm"<1>.
Mellomprodukt 33
a) [ la( Z), 2a, 3a, 5a]-( 1)- 7-[ 5-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl] meboksy]-3- hydroksy- 2-( 4- morfolinyl) cyklopentyl]- 4- heptensyre
En oppløsning av Mellomprodukt 32 (0,83 g) i metanol (30 ml) inneholdende 2N NaOH (5 ml) fikk stå ved romtemperatur i 2 dager. pH 6,5 buffer (fremstilt fra 2:3 KH2P04:Na2HP04)
(30 ml) ble tilsatt, og op<p>løsningen ble ekstrahert med CH2C12
(2 x 50 ml). De samlede ekstrakter ble tørret og konsentrert,
og residuet ble renset fra CH2C12-PE (k.p. 60-80°) for å gi tittelforbindelsen (0,61 g), sm.p. 163-165°.
Den følgende forbindelse ble fremstilt ved en lignende metode: b> Ua( Z) , 23, 3a, 5a]-(+)- 7-[ 5- [ [ ( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl] metoksy]-3- hydroksy- 2-( 1- piperidinyl) cyklopentyl]- 4- heptensyre,
fra Mellomprodukt 58. IR (CHBr^) 3500, 1700, 1598 cm"<1.>
Mellomprodukt 34
[ la( Z), 23, 33, 5a]-( t )- 7-[ 5-[[ 1, 1'- bifeny1)- 4- y1] metoksy]- 3-hydroksy- 2-( 4- morfolinyl) cyklopentyl]- 4- heptensyre
En omrørt oppløsning av litium-tri-sek.buty1-borhydrid
i THF (12 ml, IM) under nitrogen ved -28° ble langsomt dråpevis behandlet med en oppløsning fra eksempel la (0,6g) i tørr THF
(12 ml). Efter 3 timer ble blandingen hellet i 2N H2S04(20 ml) og pH 6,5 fosfatbuffer (50 ml) og vasket med ER (1 x 150 ml,
1 x 50 ml). Det vandige lag ble regulert til pH 6,5 med 2N NaOH og ekstrahert med EA (2 x 100 ml). De samlede ekstrakter ble tørret og inndampet, og residuet ble kromatografert på silikagel under anvendelse av 4:1 EA-metanol som eluerings-
middel for å gi tittelforbindelsen som et skum (0,35 g),
TLC (Si02) 1:20:79 eddiksyre-metanol-EA Rf 0,17.
Mellomprodukter 35 og 36
( IS, endo)-(+)- bicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 6- ol ( 35) og
( lR, ekso)-(-)- bicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 6- ol ( 36)
Bake-gjær (6 kg) og glukose (2,5 kg) i vann (24 1) ble
omrørt ved 25° i 2 timer. ( t)-bicyklo[3.2.0]hept-2-en-6-on
(120 g) ble dråpevis tilsatt i løpet av 30 minutter. Omrøring
ble fortsatt i 2,5 timer, hvorefter en ytterligere mengde glukose (3,5 kg) og vann (4 1) ble tilsatt. Denne tilsetning ble gjentatt efter 20 timer og 26 timer, idet glukose (4,5 kg)
og vann (5 1) ble tilsatt hver gang.
Reaksjonsblandingen ble destillert under atmosfærisk
trykk for å gi ca. 11 1 vandig etanol inneholdende utgangsmaterialet og noe produkt-fraksjon A. Damp-destillering av den gjenværende reaksjonsblanding ga derefter 36 1 av et vandig destillat som ble saltet (7,25 kg) og ekstrahert med CH2C12(3 x 10 1). CH2C12ble avdestillert under atmosfærisk trykk
gjennom en spiral-kolonne (93 x 5 cm) for å gi et residuum
(ca. 400 ml) - Fraksjon B. Fraksjon A ble konsentrert ved avdestillering av mesteparten av oppløsningsmidlet gjennom en spiralkolonne (50 x 3 cm). Residuet ble saltet og ekstrahert i CH2C12-Fraksjon C.
Fraksjonene B og C ble samlet, tørret og oppløsningsmidlet ble avdampet ved atmosfærisk trykk for å gi et residuum (55 g) som ble destillert ved 120°C og 15 mm Hg trykk for å gi en olje (39,8 g). Dette materiale ble kromatografert på
silikagel under anvendelse av 1:4 eter:isopentan som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen som eter-oppløsninger efter fjernelse av mesteparten av oppløsningsmidlet.
Mellomprodukt 35 (26,8 g) 64,5% vekt/vekt i eter Mellomprodukt 36 (33,4 g) 30,4% vekt/vekt i eter.
Størstedelen av materialet ble anvendt som ovenfor for neste trinn. Imidlertid ble 2 ml porsjoner av oppløsningene tatt ut og destillert ved atmosfærisk trykk i et mikro-destillasjonsapparat for å gi:
Mellomprodukt 35
TLC 4:1 PE-ER Rf 0,3 [ct]^<6>= +46,1° (CHCl-j),
Mellomprodukt 36
TLC 4:1 PE-ER Rf 0,2 U]^<6>= -73,9° (CHCl-j).
M ellomprodukt 37
[ IR-( ekso, endo)]-(-)- 2- brom- 3- hydroksybicyklo[ 3. 2. 0] heptan- 6- on
Til en omrørt oppløsning av Mellomprodukt 35 (6,64 g) i aceton (220 ml) og vann (55 ml) ble satt iseddik (0,65 ml) og N-bromsuccinimid (43,22) og omrøring ble fortsatt i 18 timer. Blandingen ble hellet i en natriumtiosulfat-oppløsning (250 ml) og ekstrahert med ER (2 x 175 ml). Det organiske lag ble vasket med 8% NaHCO^-oppløsning (150 ml), tørret og inndampet, og residuet ble kromatografert på silikagel under anvendelse av 1:1 ER-PE som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ble erholdt som et fast stoff som krystalliserte fra CCl^i form av nåler (4,16 g), sm.p. 90-92°. [a]p° = -60,8° (MeOH).
Mellomprodukt 41
[ IR- ( endo, anti)]-( + )- 5- hydroksy- 7-( 4- morfolinyl) bicyklo-[ 2. 2. 1] heptan- 2- on
En oppløsning av Mellomprodukt 37 (8,82 g) i CU^ Cl^ (85 ml) inneholdende morfolin (15 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Bunnfallet ble frafiltrert og vasket med CH2C12(100 ml). De samlede filtrater ble vasket med NaHCO^-oppløsning og vann (75 ml hver), tørret og inndampet for å gi et halvfast stoff som ble kromatografert på silikagel under anvendelse av EA som elueringsmiddel. ' Tittelforbindelsen ble erholdt som et fast stoff som krystalliserte fra 1:1 EA-PE (k.p. 60-80°) for å gi materialet (6,1 g) med sm.p. 137-139°.
[a]^° = +55,73° (MeOH).
Mellomprodukt 4 3
[ IR- ( endo, an ti)]-(+)- 5- [[( 1, 1' - bifenyl) - 4- y 1 ] - metoksy ] - 7-( 4- morfolinyl) bicyklo[ 2. 2. 1] heptan- 2- on
En blanding av Mellomprodukt 41 (10,45 g), benzyl-. trietylammoniumklorid (1,5 g) og bifenylmetylbromid (15,3 g)
i CH2C12 (50 ml) ble avkjølt til 0° mens NaOH (12 g) i vann (20 ml) ble tilsatt. De to faser ble kraftig omrørt i 24 timer ved 20°. Blandingen ble fortynnet med vann (120 ml) og ekstrahert med CII2C12(3 x 100 ml) . De samlede ekstrakter ble vasket med saltoppløsning (2 x 50 ml), tørret og inndampet, og residuet ble utgnidd med ER (100 ml) for å gi et fast stoff (16 g). Det faste stoffet ble krystallisert fra isopropyl-acetat (120 ml) for å gi tittelforbindelsen (9,6 g) i form av små plater, sm.p. 138-140°. [a]^<1>= +22,12° (CHC13).
Mellomprodukt 4 4
[ IR-( endo, anti)]-(-)- 6-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl]- metoksy]-8-( 4- morfolinyl- 2- oksabicyklo[ 3, 2, 1] oktan- 3- on
Pereddiksyre (8,7 ml, 6,12 M) ble satt dråpevis til en omrørt oppløsning av Mellomprodukt 43 (5 g) i CH2C12(25 ml) ved 0°. Blandingen ble omrørt i 24 timer mens temperaturen fikk stige til omgivelsestemperatur. 20% vekt/vekt Na2S03
i vann (60 ml) ble dråpevis tilsatt ved 0°, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,75 time. Isopropyl-acetat (25 ml)
ble tilsatt og lagene separert. Det vandige lag ble ekstrahert med (1:1) isopropylacetat-C^C^ (2 x 25 ml),
og de samlede organiske lag ble vasket med IN NaOH (2 x 50 ml) og saltoppløsning (50 ml) og derefter tørret og inndampet for
å gi et fast stoff (3,3 g). Det faste stoffet ble krystallisert fra 1:1 EA-PE (80 ml) for å gi tittelforbindelsen i form
av prismer (6,9 g), sm.p. 147-148°. [a]^<1>,<5>= -26,44° (CHC13).
Mellomprodukt 45
[ lR-( la, 2B, 3a, 5a)]- 5-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl] metoksy]- 3-hydroksy-2-( 4- morfolinyl) cyklopentan- acetaldehyd
En op<p>løsning av Mellomprodukt 44 (3 g) i tørr CI^C^
(60 ml) ble avkjølt (-78°) og omrørt under nitrogen mens en oppløsning av DIBAL i heksan (10,7 ml, 1,43 M) ble dråpevis tilsatt. Metanol (60 ml) ble dråpevis tilsatt ved -78°, og kjølebadet fjernet. Efter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble bunnfallet frafiltrert og vasket godt med metanol. De samlede filtrater ble inndampet i vakuum og residuet ble oppløst i Ct^C^ (100 ml), tørret, filtrert og inndampet for å gi tittelforbindelsen som et skum (2,95 g). IR (CHBr^) 3580,
1718 cm"<1>.
M ellomprodukt 46
[ IR-( la, 23, 3a, 5a)]- 5-[[ 1, 1'- bifeny1)- 4- yl]- metoksy]- 3-h ydroksy- 2-( 4- morfolinyl)cy klopentanpropanal
(Metoksymety1)trifenylfosfoniumklorid (7,15 g) ble satt til en omrørt oppløsning av kalium-tert.butoksyd (2,35 g) i tørr THF (40 ml) under nitrogen. Efter 15 minutter ble en oppløsning av Mellomprodukt 45 (2,75 g) i tørr THF (20 ml) dråpevis tilsatt, og omrøring ble fortsatt i 30 minutter.
Reaksjonsblandingen ble hellet i 2N saltsyre (50 ml) ved 0° og ble omrørt ved 10-15° i 1,5 timer. Blandingen ble regulert til ca. pH 10 med mettet I^CO^-oppløsning og ekstrahert med CH^C^ (3 x 100 ml) . De samlede ekstrakter ble vasket med saltoppløsning (100 ml), tørret og inndampet, og residuet ble kromatografert på silikagel under anvendelse av 9:1 EA-metanol som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen som et skum (2,47 g). TLC 9:1 EA-metanol Rf 0,3.
M ellomprodukt 4 7
[IR-[la( Z), 23, 3a, 5a]]-(+)-7-[ 5-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- y1]- metoksy]-3- hydroksy- 2-( 4- morfolinyl) cyklopentyl]- 4- heptensyre, hydroklorid
Tørr THF (90 ml) ble satt til en omrørt blanding av kalium-tert.butoksyd (2,46 g) og 3-(karboksypropy1)-trifeny1-fosfoniumbromid (4,6 g) under nitrogen. Efter ca. 30 minutter ble Mellomprodukt 46 (2,25 g) i tørr THF (50 ml) dråpevis tilsatt, og omrøring ble fortsatt i 2,5 timer. Vann (25 ml) ble tilsatt, og mesteparten av THF ble fjernet i vakuum. Residuet i vann (50 ml) og 2N NaOH (20 ml) ble ekstrahert med EA (2 x 50 ml). Det vandige lag ble regulert til pH 6 med buffer (IM KH2P04, 3 deler, IM Na2HP041 del) og ble ekstrahert med CH2C12(3 x 50 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørret og inndampet for å gi et skum (2,7 g). Dette materiale ble oppløst i EA (100 ml) og behandlet med overskudd av eterisk hydrogenklorid. Efter avkjøling ved 0° 1 16 timer ble saltet oppsamlet og vasket med 1:1 ER-EA (25 ml) fulgt av ER (40 ml). Krystallisasjon fra 5:1 EA-metanol ga tittelforbindelsen (1,6 g) som prismer, sm.p. 152-153°.
[a]^<1>= +54° (CHC13)
Mellomprodukt 4 8
(la,23,33,5 3)~( + )-4-[ 2- ( 3- metoksy- 2- propenyl)- 3-[( 2- fenyl-tien- 4- yl)- metoksy]- 5-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- y1) oksy]-c yklopentyl] morfolin
NaH (0,952 g, 50% i olje) ble satt til en omrørt oppløsning av Mellomprodukt 76 (5,38 g) og Mellomprodukt 8 (2,6 g) i DMF (15 ml) ved 0°. Omrøring ved romtemperatur ble fortsatt i 2 timer hvorefter mettet NH4Cl-oppløsning (50 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med ER (3 x 50 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med vann (2 x 100 ml), saltoppløsning (100 ml) og derefter tørret. Inndampning ga en olje som ble kromatografert på silikagel under anvendelse av 19:1 ER-metanol som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen (2,87 g). Analyse:
C29H34N05S krever: c 68'0'H 7'4'N 2,7%,
Funnet: C 68,1, H 7,8, N 2,7.
Mellomprodukt 49
( la, 2 ( 3, 3a, 5a) - ( ±) - 3- hydroksy- 2- ( 4- morf olinyl) - 5- [ ( 2- fenyl-tien- 4- y1)- metoksy]- cyklopentanpropanal
En oppløsning av Mellomprodukt 48 (2,75 g) i aceton
(20 ml) ble behandlet med 2N saltsyre (10 ml) i 2 timer.
2N Na2C02~oppløsning (10 ml) ble derefter tilsatt, og aceton fjernet i vakuum. Den gjenværende oppløsning ble gjort basisk ved tilsetning av mer Na2C03~oppløsning, og blandingen ble ekstrahert med ER (3 x 30 ml). De samlede organiske lag ble vasket med saltoppløsning (20 ml), tørret og konsentrert. Residuet ble kromatografert på silikagel under anvendelse av
9:1 ER-metanol som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen som et skum (2 g).
Analyse:
C23<H>29<N>04Skrever: c 66,5, H 7,0, N 3,4%.
Funnet: C 66,3, H 7,0, N 3,3.
Mellomprodukt 50
[la ( Z) , 23, 3a, 5a]-( t )- 7-[ 3- hydroksy- 2-( 4- morfolinyl)- 5-[( 2- fenyltien- 4- yl) metoksy] cyklopentyl]- 4- heptensyre
Til en intim blanding av kalium-t-butoksyd (1,89 g) og (3-karboksypropyl)-trifenylfos foniumbromid (3,62 g) under nitrogen ble satt tørr THF (50 ml). Den resulterende suspensjon ble omrørt i 30 minutter hvorefter en oppløsning av Mellomprodukt 49 (1,75 g) i tørr THF (10 ml) ble tilsatt i
en porsjon. Omrøring ble fortsatt i 1 time, vhorefter vann
(40 ml) og NaHCO^-oppløsning (10 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med ER (3 x 50 ml). Ekstraktene ble kastet,
og den vandige fase ble surgjort til pH 6,5 med KI^PO^-oppløsning og ekstrahert med ER (3 x 75 ml). De samlede eter-ekstrakter ble vasket med vann (50 ml), saltoppløsning (50 ml)
og derefter tørret. Efter inndampning ble resiudet kromatografert på silikagel under anvendelse av 4:1 ER-metanol som elueringsmiddel for å gi tittel-forbindelsen som et skum (1,15 g). Analyse:
C27<H>35N05S krever: C 66,8, H 7,3, N 2,9%
Funnet: C 66,8, H7,3, N3,0.
Mellomprodukt 51
( endo, anti)-( t )- 7- azido- 5- hydroksybicyklo[ 2. 2. 1] heptan- 2- on
En oppløsning av (ekso,endo)-(±)-3-acetoksy-2-brom-bicyklo[3.2.0]heptan-6-on (50 g) og kalium-t-butoksyd (27,25 g)
i THF (1,5 1) ble omrørt ved -75° i 1 time. Oppløsningen fikk oppvarmes til 0°, og en oppløsning av natriumazid (16,45 g)
i vann (600 ml) ble tilsatt og omrøring fortsatt ved 20° i 18 timer.
De to lagene ble separert og eter ble tilsatt til det organiske lag som ble vasket med vann (2 x 250 ml). De samlede vandige lag ble ekstrahert med ER (2 x 250 ml). De samlede organiske lag ble tørret og inndampet for å gi en gummi (28,1 g). En oppløsning av gummien i metanol (225 ml) ble omrørt med K^ CO^ (18,37 g) i 3,5 timer ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum for å gi et fast stoff som ble tatt opp i ER (150 ml) og vasket med vann (150 ml). Det vandige lag ble ekstrahert med ER (3 x 125 ml) og de samlede organiske lag ble tørret og inndampet for å gi en olje (24,5 g) som ble kromatografert på silikagel. Eluering med 2:1 ER-PE ga en olje (18,7 g) som ble utgnidd med ER for å gi tittel-forbindelsen som et fast stoff (14,6 g), sm.p. 72-74°.
Mellomprodukt 5 2
( 3aa, 4[ 3, 5a, 6aa)-(_) - 4- azido- heksahydro- 5- hydroksy- 2H- cyklo-penta( b) furan- 2- on
40% pereddiksyre (64,35 ml) ble satt til en avkjølt (0°) omrørt oppløsning av Mellomprodukt 51 (12,9 g) og natriumacetat (31,2 g) i eddiksyre (155 ml) og vann (15,5 ml), og den resulterende oppløsning ble.derefter omrørt ved omgivelsestemperatur i 24 timer. Overskudd av en Na-^SO^-oppløsning ble satt til den avkjølte oppløsningen, og omrøring ble fortsatt i 1 time. Efter inndampning i vakuum ble residuet oppløst i 5N NaOH-oppløsning (400 ml) under avkjøling, og oppløsningen ble omrørt i 0,5 time. Konsentrert saltsyre (30 ml) ble tilsatt under avkjøling, og oppløsningen ble kontinuerlig ekstrahert med CH2C12(500 ml) i 18 timer. De organiske ekstrakter ble vasket med 2N Na^O^-oppløsning (100 ml) og saltoppløsning (100 ml), tørret og inndampet for å gi et fast stoff (3,5 g).
En porsjon (1 g) ble omkrystallisert fra ER-PE (k.p. 60-80°)
for å gi tittelforbindelsen (816 mg), sm.p. 73-74°.
M ellomprodukt 5 3
( 3aa, 4( 3, 5a, 6aa)- ( ±)- 4- azido- heksahydro- 5- [ ( tetrahydro- 2H-pyran- 2- yl) oksy]- 2H- cyklopenta( b) furan- 2- on
Dihydropyran (6,1 ml) ble satt til en kald (-20°) omrørt oppløsning av p-toluensulfonsyre (0,685 g) og Mellomprodukt 52 (6,63 g) i CH2-C12(35 ml). Efter 2 timer ved -20° ble blandingen hellet i 8% NaHC03-oppløsning (300 ml). Det organiske lag ble separert, og det vandige lag ekstrahert med CH2C12
(3 x 100 ml). De samlede ekstraktene ble vasket med salt-oppløsning (200 ml), tørret og inndampet i vakuum for å gi en olje (13,23 g) som ble renset ved kromatografi på silikagel. Eluering med 2:1 ER-PE (k.p. 60-80°) ga tittelforbindelsen
som en olje (5,39 g). IR (ren) 2100, 1780 cm"<1>.
Mellomprodukt 5 4
( 3aa , 43, 5a, 6aa)-( j:) - 4- amino- heksahydro- 5- [ ( tetrahydro- 2H-pyran- 2- yl) oksy]- 2H- cyklopenta( b) furan- 2- on
En oppløsning av Mellomprodukt 53 (28,4 g) i etanol
(175 ml) ble hydrogenert ved atmosfærisk trykk over forhåndsredusert 10% palladiumoksyd på trekull (5,3 g) ved 20° i 24 timer. Blandingen ble filtrert ("Hyflo") og filtratet inndampet for å gi en olje (24,1 g) . IR (CHBr-.) 3370, 3300,
-1
176 2 cm
Mellomprodukt 55
a) ( 3aa, 4cc, 5g, 6aa)-( l) - heksahydro- 5- [ ( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) - oksy ] - 4- ( 4- tiomorfolinyl) - 2H- cyk- lopenta ( b) f uran- 2- on
En blanding av Mellomprodukt 54 (6 g), vannfri NaHCO^
(5,2 g) , Nal (9,72 g) og bis-(2-kloretyl)-sulfid (5,15 g) i acetonitril (250 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet i vann (200 ml) ble ekstrahert med EA (4 x 200 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med saltoppløsning (200 ml), tørret og inndampet for å gi en olje (10,2 g) som ble renset ved kromatografi på silikagel. Eluering med ER og derefter
3:97 metanol-ER ga et fast stoff (4,8 g). En porsjon ble krystallisert fra ER-PE for å gi tittelforbindelsen, sm.p. 83-84°.
Den følgende forbindelse ble fremstilt ved en lignende metode: b) ( 3aa, 4a, 53/ 6aa)-( ±)- 4-( heksahydro- 1, 4- oksazepin- 4- y1)-5- [ ( tetrahydro- 2I- I- pyran- 2- yl) oksy ] - 2H- cyklopenta ( b) -
furan- 2- on,
sm.p. 68,5-72,5° fra Mellomprodukt 54. Rensning ved kromatografi under anvendelse av 85:15 ER-metanol som elueringsmiddel.
M ellomprodukt 56
( anti, endo)-( t )- 7-( 1- piperidinyl)- 5-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- y1)-oksy]- bicyklo[ 2. 2. 1] heptan- 2- on
Piperidin (64,1 ml) ble satt dråpevis til en oppløsning av (ekso,endo)-(±)-2-brom-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-y1)oksy]-bicyklo[3.2.0]heptan-6-on (75 g) i aceton med høy renhet (250 ml) ved 0°. Blandingen ble omrørt i mørke i 24 timer og derefter filtrert. Filtratet ble vasket med vann (2 x 150 ml), og den vandige oppløsning ble ekstrahert med ER (3 x 200 ml).
De samlede organiske lag ble tørret, filtrert og inndampet for
å gi tittelforbindelsen som en olje (77,2 g) .
TLC 7:3 ER-PE Rf 0,18.
M ellomprodukt 5 7
( endo, anti)-( ±)- 5- hydroksy- 7-( 1- piperidinyl) bicyklo [ 2. 2. 1]-heptan- 2- on, hydroklorid
Eterisk hydrogenklorid (20'ml) ble satt dråpevis til en oppløsning av Mellomprodukt 56 (77,2 g) i metanol (300 ml) ved 0°. Efter omrøring i 1,5 time ved romtemperatur ble oppløsnings-midlet fjernet i vakuum og residuet utgnidd med isopropanol for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (52 g), sm.p. 246-248°.
Mellomprodukt 58
[ la( Z), 23, 3a, 5a]-( ±)- metyl- 7-[ 5-[[( 1, 1'- bifeny1)- 4- y1]- metoksy]-3- hydroksy- 2-( 1- piperidinyl) cyklopentyl]- 4- heptenoat
Fremstilt som en olje fra Mellomprodukt 17c i henhold til metodene beskrevet for Mellomproduktene 12a og 14. Rensning ved kromatografi under anvendelse av.9:1 EA-metanol som elueringsmiddel. IR (CHBr^) 3520, 1725 cm"<1>.
Mellomprodukt 59
a) ( la, 2a, 30, 4a)-(+)- 2-( 3- metoksy- 2- propenyl)- 4-[( tetrahydro-. 2 H- pyran- 2- yl) oksy]- 3-( 4- tiomorfolinyl)- cyklopentanol,
S- dioksyd
En oppløsning av Mellomprodukt 7b (12,1 g) i metanol
(80 ml) inneholdende IN NaOH (60 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Blandingen ble hellet i saltoppløsning (650 ml) og ekstrahert med CH2C12(5 x 150 ml). De samlede ekstrakter ble tørret, filtrert og konsentrert for å gi en olje som ble kromatografert på silikagel under anvendelse av 13:7 EA-PE (k.p. 60-80°) med gradvis overgang til EA som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen som en olje (8,38 g) . IR (ren) 3510 (br), 1650 cm"<1>.
Den følgende forbindelse ble fremstilt ved en lignende metode: b) ( la, 2a, 33, 4a)-( t)- 3-( heksahydro- 1, 4- oksazepin- 4- yl)-2-( 3- metoksy- 2- propeny1)- 4-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl)-oksy] cyklopentanol,
fra Mellomprodukt 7c. IR (CHBr^) 3500, 1655 cm"<1>.
M ellomprodukt 60
3-[( 1, 1'- bifenyl)- 4- y1] propanol- 4- metylbenzensulfonat
En omrørt oppløsning av Mellomprodukt 23b (4,28 g) i pyridin (40 ml) ved 0° ble porsjonsvis behandlet med p-toluen-sulfonylklorid (7,71 g) i løpet av 1 time. Omrøring ble fortsatt ved 0° i 7 timer hvorefter vann (20 ml) ble tilsatt og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur under omrøring i ytterligere 1 time. Blandingen ble fordelt mellom 2N H2S0^
(250 ml) og ER (250 ml), lagene ble separert og den organiske fase ble vasket med en ytterligere mengde 2N H2S04(2 x 250 ml). Den organiske fasen ble derefter vasket med 2N NaOH (3 x 100 ml), vann (2 x 100 ml) og tørret. Avdampning av oppløsningsmidlet ga tittelforbindelsen som et fast stoff (4,95 g) , sm.p. 86-87°.
Mellomprodukt 61
( 3aa, 4g, 5[ 3, 6aa)- ( t ) - heksahydro- 5- hydroksy- 4- ( 4- tiomorfolinyl) - 2 H- cyklopenta( b) furan- 2- on, S- dioksyd, hydroklorid
En oppløsning av (endo,anti)-(1)-6-(fenylmetoksy)-8-(4-tiomorfolinyl)-2-oksabicyklo[3.2.1]oktan-3-on, S-dioksyd (10 g) i etanol (60 ml) og vann (40 ml) inneholdende konsentrert saltsyre (40 ml) ble hydrogenert over forhåndsredusert 10% palladiumoksyd på trekull (5 g, 50% dispersjon i vann) i etanol (40 ml). Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet i vakuum for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (8,55 g), sm.p. over 230° (spaltn.) (fra vann-etanol).
Mellomprodukt 6 2
( 3aa, 4a, 53, 6aa)-( ±)- heksahydro- 5-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl)-o ksy]- 4-( 4- tiomorfolinyl)- 2H- cyklopenta( b) furan- 2- on, S- dioksyd
Dihydropyran (3,1 ml) ble satt til en omrørt oppløsning
av den frie basen av Mellomprodukt 61 (1,56 g) og p-toluensulfonsyre-monohydrat (1,17 g) i tørr DMF (30 ml) ved -10°. Blandingen fikk nå omgivelsestemperatur og omrøring ble fortsatt i 18 timer, hvorefter den ble hellet i mettet vandig NaHC03~oppløsning (50 ml), ekstrahert med EA (4 x 100 ml), vasket med vann, tørret, filtrert og konsentrert. Residuet ble kromatografert under anvendelse av 19:1 ER-metanol som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen som en viskøs olje (1,89 g) . IR (CHBr3) 1762 cm"<1>.
Mellomprodukt 6 3
( 3aa, 4g, 5( 3, 6aa)-( l) - heksahydro- 5 - [ ( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) - oksy]- 4-( 4- tiomorfolinyl)- 2H- cyklopenta( b) furan- 2- ol, S- dioksyd
En oppløsning av Mellomprodukt 62 (1 g) i CH Cl2.(25 ml) ved -70° under tørr nitrogen ble omrørt under tilsetning av DIBAL (IM i. heksan, 8,7 ml). Efter 1,5 time ved -70°C ble metanol (25 ml) forsiktig tilsatt, og temperaturen i blandingen fikk stige til omgivelsestemperatur, hvorefter' omrøring ble fortsatt i 18 timer. Blandingen ble filtrert gjennom "Hyflo" og filtratet inndampet for å gi tittelforbindelsen som en olje (0,95 g).
Analyse:
C,,H„-,NO,S krever: C 53,2, H 7,5, N 3,9%
lbi.Ib
Funnet: C 53,2, H 7,6, N3,5.
Mellomprodukt 64
4- feny1- 2- tiofenmetanol
En omrørt suspensjon av 4-feny1-2-tiofen-karboksaldehyd (4,23 g) i absolutt etanol (85 ml) ble avkjølt i et isbad og behandlet med NaBH^(1,06 g). Efter 20 minutter fikk blandingen oppvarmes til omgivelsestemperatur mens omrøring ble fortsatt i 6 timer. Mettet, vandig NH4C1 (30 ml) ble derefter for-
siktig tilsatt til den kraftig omrørte blandingen, og den resulterende suspensjon ble ekstrahert med ER (2 x 200 ml).
De samlede ekstrakter ble tørret (Na-^SO^/K^jCO^) ,' filtrert og inndampet for å gi tittelforbindelsen (4,2 g) som krystaller, sm.p. 112-113°.
Mellomprodukt. 6 5
2-( brom- metyl)- 4- fenyltiofen
En avkjølt, omrørt suspensjon av Mellomprodukt 64
(3,86 g) i tørr CH2C12(60 ml) ble dråpevis behandlet med en oppløsning av PBr^ (1,27 ml), i tørr CH2C12(20 ml), og omrøring ble fortsatt i 30 minutter. Blandingen ble behandlet med 8% vandig NaHCO^(100 ml), omrørt i 20 minutter, ekstrahert med ER (1 x 150 ml, 1 x 50 ml), og ekstraktene ble tørret (MgSO^), filtrert og inndampet for å gi tittelforbindelsen (5,01 g) som et fast stoff, sm.p. 87-88,5 .
Mellomprodukt 66
[ 4'- metyl-( 1, 1- bifenyl)- 4- yl]- metanol
4-metyl-(1,1'-bifenyl)-4-karboksylsyre-metylester
(1,43 g) i ER (25 ml) og THF (25 ml) ble i løpet av 5 minutter satt til LiAlH4 (420 mg) i ER (25 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og derefter avkjølt i is. Vandig NaOH (IM, 2,1 ml) ble tilsatt, og efter omrøring (15 min.)
ble overskudd av vannfritt Na2S04tilsatt. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet for å gi et fast stoff. Krystallisasjon fra cykloheksan-metanol ga tittelforbindelsen (1,04 g),
sm.p. 128-31°.
Mellomprodukt 6 7
4- brom- metyl- 4'- metyl-( 1, 1'- bifenyl)
Til en kald (0°) oppløsning av Mellomprodukt 66 (0,917 g) i tørr CH2C12 (14 ml) ble satt PBr3 (0,29 ml). Efter om-røring i 1 time ved 0° ble 8%. NaHCO^-oppløsning (30 ml) tilsatt og lagene ble separert. Det vandige lag ble ekstrahert med CH2C12(2 x 30 ml), tørret og inndampet for å gi et fast stoff (0,99 g). Krystallisasjon fra PE (k.p. 60-80°) ga tittelforbindelsen (0,91 g), sm.p. 100-102°.
M ellomprodukt 68
4- brommetyl- 4'- klor- 1, 1'- bifenyl
4<1->klor(1,1'-bifenyl)-4-metanol (5,8 g) ble omdannet til tittelforbindelsen (6,8 g), sm.p. 64-66° ved metoden for fremstilling av Mellomprodukt 67.
Mellomprodukt 69
( ±)- 7- anti-( 4- morfolinyl)- 5- endo-[ tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl)-oksy] bicyklo[ 2. 2. 1] heptan- 2- on
Morfolin (76 ml) ble i løpet av 15 minutter dråpevis satt til en omrørt oppløsning av 2-ekso-brom-3-endo-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]bicyklo[3.2.0]heptan-6-on (100,8 g) i aceton (500 ml) ved 0°. Efter 2 timer ved 5° ble blandingen omrørt ved 20° i 18 timer og derefter filtrert. Inndampning av filtratet ga en olje som ble tatt opp i ER (350 ml), filtrert og vasket (vann, 2 x 100 ml). Eter-oppløsningen ble tørret, filtrert og inndampet for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff. Rensning fra PE ga materialet (85,5 g) med sm.p. 86-88°.
M ellomprodukt 70
( i)- 5- endo- hydroksy- 7- ani-( 4- morfolinyl) bicyklo[ 2. 2. 1]-heptan- 2- on- hydroklorid
Til en omrørt oppløsning av Mellomprodukt 69 (96,4 g) i metanol (600 ml) ble satt en eterisk oppløsning av HC1 (240 ml), og blandingen ble omrørt ved 20° i 2,5 timer (pH 1,5-2). Filtrering fulgt av inndampning av filtratet ga en olje som
stivnet ved utgnidning med EA (2 x 200 ml). Farvede urenheter
ble fjernet ved ekstraksjon med kokende isopropanol for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (70,6 g), sm.p. 181-182°.
Mellomprodukt 71
( t )- 5- endo-( 4- bromfénylmetoksy)- 7- anti-( 4- morfolinyl)-bicyklo[ 2. 2. 1] heptan- 2- on
En vandig NaOH-oppløsning (ION, 200 ml) ble satt til en oppløsning av den frie base av Mellomprodukt 70 (21,1 g), benzyltrietylammoniumklorid (4 g.) og 4-brombenzylbromid
(27,5 g) i CI^C^ (400 ml) og blandingen ble kraftig omrørt i 4 timer. En ytterligere mengde 4-brombenzylbromid (9 g) ble derefter tilsatt, og omrøring ble fortsatt i 68 timer. Vann (200 ml) ble tilsatt- og lagene separert. Det vandige lag
ble ekstrahert med EA (2 x 75 ml), vasket med vann, tørret og inndampet for å gi en olje (48 g) som stivnet ved henstand. Overskudd av alkyleringsmiddel ble fjernet ved utgnidning med
PE (k.p. 60-80°), og krystallisasjon fra EA-PE (k.p. 60-80°)
ga derefter tittelforbindelsen (34,1 g) som et fast stoff,
sm.p. 130-131°.
Mellomprodukt 72
( ±)- 6- endo-( 4- bromfénylmetoksy)- 8- anti-( 4- morfolinyl)- 2-pksabicyklo[ 3. 2. 1] oktan- 3- on
Mellomprodukt 71 (13,2 gj i eddiksyre (110 ml) og vann
(55 ml) inneholdende CH3C00Na•3H30 (23,7 g) ble avkjølt (ca. 5-10°) og omrørt under dråpevis tilsetning av pereddiksyre (6,IM, 28,5 ml). Den resulterende oppløsning ble omrørt ved 20° i 48 timer, hvorefter 10% Na2S03-oppløsning (200 ml) ble tilsatt mens temperaturen i blandingen ble holdt ved 10-15°. Efter 1,5 time ble oppløsningsmidlene fjernet i vakuum ved 35°, og residuet ble tatt opp i vann (150 ml) og gjort basisk til pH 9 med Na2C03-oppløsning. Ekstraksjon med EA (3 x 200 ml) fulgt av tørring og inndampning ga et fast stoff som krystalliserte fra. EA for å gi tittelforbindelsen (5,49 g) , sm.p. 154-156°.
Mellomprodukt 7 3
4- ( 1, 3- dioksolan- 2- yl)- 2- fenyltiofen
En oppløsning av 5-brom-3-tiofenkarboksaldehyd (32,5 g) i benzen (500 ml) ble behandlet med p-toluensulfonsyre-monohydrat (0,323 g) og etylenglykol (21,1 g), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i et Dean and Stark apparat inntil det teoretiske volum vann var fjernet.
Efter avkjøling ble blandingen vasket med vann (2 x) og derefter med saltoppløsning, tørret, filtrert og konsentrert, og residuet ble destillert (k.p. 96-100° ved 0,4 mm) for å
gi tittelforbindelsen som en olje (24 g).
Analyse:
C7H7Br02S krever: C 35,7, H 3,0%
Funnet: C 35,8, H 3,0.
■ Mellomprodukt 74
5- feny1- 3- tiofenkarboksaldehyd
En oppløsning av fenylmagnesiumklorid i THF (82,94 ml, 2,39 M) ble satt til en omrørt oppløsning av ZnBr-, (44,6 g)
i tørr THF (350 ml) under nitrogen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter.
DIBAL (9,91 ml, IM) i heksanoppløsning ble satt dråpevis til en omrørt blanding av trifenylfosfin (10,39 g) og nikkel-acetoacetonat (2,55 g) i tørr THF (160 ml) under nitrogen.
En oppløsning av Mellomprodukt 73 (23,3 g) i tørr THF (150 ml) ble tilsatt efter 10 minutter. Oppløsningen inneholdende organosink-reagenset ble derefter dråpevis tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time.
2N saltsyre'(400 ml) ble tilsatt ved 0° og blandingen
ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time. De to lag ble separert, og det vandige lag ble ekstrahert med ER (2 x 400 ml), vasket med NaHCO^-oppløsning og saltoppløsning og derefter tørret. Fjernelse av oppløsningsmidlet i vakuum ga et fast stoff (32,8 g) som ble kromatografert under anvendelse av 9:1 PE (k.p. 60-80°)-EA som elueringsmiddel for å gi tittel-forbindelsen (13,35 g), sm.p. 64-65° (fra PE (k.p. 60-80°)).
Mellomprodukt 7 5
5- feny1- 2- tiofenmetanol
En omrørt oppløsning av Mellomprodukt 74 (12 g) i metanol (120 ml) ble behandlet med NaBH^(1,82 g) ved romtemperatur i .15 minutter. Blandingen ble avkjølt til 0°. og behandlet med en NH^Cl-oppløsning (200 ml), fulgt av vann
(200 ml) og ER (400 ml). ER-ekstrakten ble fraskilt og den vandige fase ble igjen ekstrahert med ER (400 ml), vasket med saltoppløsning, tørret, filtrert og inndampet for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (11,5 g), sm.p. 92-93°.
Mellomprodukt 76
4-( brommetyl)- 2- fenyltiofen
Mellomprodukt 75 ble omdannet til tittelforbindelsen
ved metoden anvendt for fremstilling av Mellomprodukt 65.
TLC (ER) Rf 0,58.
M ellomprodukt 77
[ la ( Z/ E) , 23, 3a, 5a]- ( + )- 7-[ 5- [,[ ( 1, 1' - bifeny 1) - 4- y 1 ] metoksy ] - 3-hydroksy- 2-( 4- morfolinyl) cyklopentyl]- 4- brom- 4- heptensyre
Til en omrørt oppløsning av kalium-tert-butoksyd'(6,06 g)
i tørr THF (140 ml) ved -70° ble satt (4-karbetoksypropy1)-trifenylfosfoniumbromid (22,16 g). Efter 0,5 time ved -70°
ble en oppløsning av brom i CH2C12(25% volum/volum, 6,7 ml) tilsatt dråpevis og omrøring ble derefter fortsatt i 0,9 time. En oppløsning av Mellomprodukt 6 (4,09 g) i THF (30 ml) ble
så tilsatt, og, efter 0,5 time, fikk temperaturen i blandingen stige til 0° i løpet av 1 time. 2N NaOH (.60 ml) og metanol (60 ml) ble tilsatt og omrøring<*>fortsatt ved 20° i 4 timer. Efter inndampning i vakuum ble residuet tatt opp i vann (200 ml) og regulert til pH 12 med 2N NaOH. Ikke-surt materiale ble fjernet ved ekstraksjon med EA (1 x 100 ml, 2 x 50 ml), og den vandige fase ble derefter regulert til pH 6 med 2N saltsyre. Ekstraksjon med EA (4 x 60 ml), tørring og konsentrering ga tittelforbindelsen som et skum (5,23 g) , IR (CI-IBr^) 3500,
1725, 1710 cm"<1>.
M ellomprodukt 78
( la, 23, 3g, 5a)-(+)- 7-[ 5-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl]- metoksy]- 3-hydroksy- 2-( 4- morfolinyl) cyklopentyl]- 4- heptynsyre, hydroklorid Til en omrørt oppløsning av Mellomprodukt 77 (2 g) i THF
(15 ml) ved 0° ble satt kalium-tert-butoksyd (2,4 g) i DMSO (15 ml). Blandingen ble omrørt ved 0° i 0,5 time og ved 20° i 1,5 timer, hvorefter vann (200 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med EA (1 x 50 ml). Den vandige oppløsning ble regulert til pH 6 med 2N saltsyre og ekstrahert med EA (3 x 60 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med vann (3 x 60 ml), tørret og inndampet for å gi en olje som ble renset ved kromatografi på silikagel (130 g) under anvendelse av 4:1 EA-metanol som elueringsmiddel for å gi et skum (0,65 g). En prøve ble behandlet med eterisk hydrogenklorid for å gi tittelforbindelsen. Krystallisasjon fra EA ga materialet med sm.p. 162-163,5°.
Mellomprodukt 79
( la, 23, 5g)-(+)-[ 5-[[( 1, 1'- bifeny1)- 4- y1]- metoksy]- 2-( 4- morfolinyl)- 3- okso- cyklopentyl]- 4- heptynsyre
Fremstilt fra den frie base av Mellomproduktet 78 i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3a. Rensning ved kromatografi under anvendelse av ER med gradvis overgang til 98:2 ER-metanol som elueringsmiddel. Krystallisasjon fra ER-PE (k.p. 60-80°) ga materialet med sm.p. 90-93°.
Mellomprodukt 80
( endo, anti)-(-)- 5- decyloksy- 7-( 4- morfolinyl) bicyklo[ 2. 2. 1]-heptan- 2- on
Natriumhydrid (46% dispersjon i olje, 0,522 g) ble satt porsjonsvis i løpet av 10 minutter til en omrørt oppløsning av Mellomprodukt 1 (1,06 g) og decy1-tosylat (2,34 g) i tørr DMF (10 ml) under tørr nitrogen ved romtemperatur. Blandingen
ble omrørt i 5 timer, hellet i vann (50 ml) og ekstrahert med ER (50 ml, 2 x 25 ml). De samlede ekstraktene ble vasket med vann (25 ml), tørret og konsentrert for å gi et fast stoff. Krystallisasjon fra PE ga tittelforbindelsen (0,59 g),
sm.p. 64-65°.
Eksempel 1
a) [l a( Z) >23, 5a]-( l)- 7-.[ 5-[ [ ( 1, 1' - bif enyl)- 4- y. l ] metoksy ] - 2-( 4- morfolinyl)- 3- oksocyklopentyl]- 4- heptensyre
Metode 1
Til en kald' (-11°) omrørt oppløsning av Mellomprodukt
12a) (920 mg) og trietylamin (2,14 ml) i CH2C12 (10 ml)
og .DMSO (10 ml) ble satt pyridin-svoveltrioksyd-kompleks (915 mg) i DMSO (10 ml). Omrøring ble fortsatt ved 25°C i 3 timer, hvorefter vann (10 ml) ble tilsatt og CH2C12avdampet. Til den resulterende suspensjon ble satt en oppløsning av sitronsyre (1,07 g.) i vann (10 ml). Blandingen ble ekstrahert med EA,
og de samlede ekstrakter ble tørret og konsentrert. Den gjenværende olje ble kromatografert på silikagel under anvendelse av ER som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen som en olje som langsomt krystalliserte (0,37 g). Omkrystallisering av en prøve fra ER-isopentan ved 0° ga materialet med sm.p. 77,5-80°. IR (nujol). 3350-2400 (br), 1735, 1705 cm"<1>, idet omkrystallisering over 5° ga en forskjellig polymorf
form med sm.p. 98-100,5°, IR (nujol) .3400-2300 (br), 1735,
1702, 1250, 1005 cm"<1>.
Analyse:
C29H35N05krever: c 72'9'H 7'4>N 2, 9%
Funnet: C 72,9, H 7,4, N 2,9%
Metode 2
Jones reagens (0,54 ml, 2,67M) ble satt til en blanding
av Mellomprodukt 26 (0,25 g) og "Hyflo" (1 g) i aceton (10 ml) og omrørt i 1 time. Isopropanol (1 ml) ble tilsatt, blandingen ble filtrert og filtratet vasket med pH 5 buffer (2 x 10 ml). Efter tørring og inndampning ble residuet renset ved kromatografi på silikagel under anvendelse av ER som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen (0,024 g).
. Metode 3
Fra Mellomprodukt 33a) ved fremgangsmåten beskrevet
under Metode 2.
M etode 4
Fra Mellomprodukt 34 ved fremgangsmåten beskrevet
under Metode 2.
Metode 5
En suspensjon av 5% Pd på CaGO^forgiftet med bly (70 mg) i EA (5 ml) inneholdende trietylamin (0,2 ml) ble hydrogenert ved 21° og atmosfærisk trykk i 0,5 time. En oppløsning av Mellomprodukt 79 (36 mg) i EA (4 ml) ble tilsatt, og hydrogenering ble fortsatt i 2 timer. Blandingen ble filtrert, fortynnet med ER (20 ml) og vasket med pH 6 fosfat-buffer-oppløsning (30 ml). Inndampning av den tørrede eter-oppløsnihgen ga et fast stoff (35 mg) som krystalliserte fra ER-PE (k.p. 60-80°) for å gi tittelforbindelsen (23 mg),
sm.p. 95-98°.
De følgende forbindelser ble fremstilt ved metoden beskrevet under Metode 1. b) [ la( Z), 2P, 5a]-( l)- 8-[ 5-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- y1] metoksy]-2-( 4- morfolinyl)- 3- oksocyklopentyl]- 5- oktensyre,
sm.p. 118-120° fra Mellomprodukt 13.
Analyse:
C30H37N05 krever: C 73,3, H 7,6, N 2,9%
Funnet: C 73,6, H 7,7, N 2,9.
c) [ la( Z), 23, 5a]~( 1)- 7-[ 2-( 4- morfolinyl)- 5-( 2- naftaleny 1 - metoksy)- 3- oksocyklopentyl]- 4- heptensyre,
fra Mellomprodukt 12b. Rensning ved kromatografi under anvendelse av ER som elueringsmiddel.\
IR (CHBr3) 3600-2300 (br), 1735, 1702 cm"<1.>
Analyse:
C27H35N05 krever: c 71'8'H 7 ,-4, N 3,1%
Funnet: C. 71,1, H 7,5, N 3,2%
d) [la( Z), 23, 5a]-( ± )- 7-[ 5-[ 4-( 1, 1- dimetyletyl)- fenylmetoksy]-2-( 4- morfolinyl)- 3- oksocyklopentyl]- 4- heptensyre,
fra Mellomprodukt 12d. Rensning ved kromatografi under
anvendelse av ER som elueringsmiddel.
IR (CHBr3) 3500, 1738, 1705 cm"<1.>
TLC 95:5 ER-metanol Rf 0,53.
e) [ la( Z), 23, 5a]-( ±)- 7-[ 5-[ 4-m etyltio( fénylmetoksy)]- 2-
( 4- morfolinyl)- 3- oksocyklopentyl]- 4- heptensyre,
med piperazin
(2:1), fra Mellomprodukt 12j.
Syren ble renset ved kromatografi under anvendelse av
ER som elueringsmiddel.. Tittelforbindelsen (106 mg), krystalliserte fra en oppløsning av syren (168 mg) og piperazin (25 mg) i ER (5 ml) for å gi materialet med sm.p. 75-76,5°. IR (CHBr^) 1735, 1590 cm"<1.>f) [ la( Z), 23, 5a]-(+)- 7-[ 5-[[( 1, 1'- bifeny1)- 4- y1] metoksy]-3- okso- 2-( 4- tiomorfolinyl)- cyklopentyl]- 4- heptensyre,
fra Mellomprodukt 12p. Rensning ved kromatografi under anvendelse av 7:3 ER-isopentan som elueringsmiddel.
IR (CHBr^) 3500, 1740, 1705 cm"<1.>TLC ER Rf 0,45. g) [ la ( Z) , 23, 5a]- ( + )- 7-[ 5-[[ 4'- metoksy( 1, 1'- bifeny1)- 3- yl]-metoksy]- 2- ( 4- morfolinyl)- 3- oksocyklopentyl]- 4- heptensyre, fra Mellomprodukt 12y. Rensning ved kromatografi under anvendelse av 4:1 EA-PE (k.p. 60-80°) som elueringsmiddel. IR (CHBr3) 3500, 1740, 1710 cm"1.' TLC 4:1 EA-PE (k.p. 60-80°) Rf 0,44. Eksempel 2 [l a( Z), 23, 5a]-( 1)- mety1- 7-[ 5-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl] metoksy]-2-( 4- morfolinyl)- 3- oksocyklopentyl]- 4- heptenoat Til en kald (-60°), omrørt oppløsning av oksalylklorid (0,144 ml) i tørr CH2C12 (20 ml) ble satt DMSO (0,133 ml).. Oppløsningen ble omrørt i 15 minutter, hvorefter en oppløsning av Mellomprodukt 14 (0,37 g) i tørr CH2C12(20 ml) ble tilsatt. Efter omrøring i 2 timer ble trietylamin (1,04 ml) i tørr CH2C12(5 ml) tilsatt, og temperaturen fikk stige til omgivelsestemperatur i løpet av 0,75 time. ER ble derefter tilsatt, og blandingen ble vasket med 8% NaHCO^-oppløsning. Den organiske fasen ble fraskilt, tørret og konsentrert, og residuet ble kromatografert på silikagel. Eluering med 3:1 ER-isopentan ga tittelforbindelsen som en olje (0,23 g). IR (CHBr^) 1730 cm Analyse: C30H37N05 krever: c 73'3'H 7,6, N 2,9%
Funnet: C 73,1, H 7,0, N 2,8.
Eksempel 3
a) [ la( Z), 23, 5a]- jt )- 7-[ 5-[ 4- metoksy( fénylmetoksy)]- 2-
( 4- morfolinyl)- 3- oksocyklopentyl]- 4- heptensyre,
sammen med kloroform ( 3:1)
Til en oppløsning av Mellomprodukt 12c) (0,18 g) i aceton (10. ml) ved -5° ble satt "Hyflo" (0,7 g) fulgt av Jones reagens (2,6 7M, 0,36 ml). Temperaturen fikk stige til 5° i løpet av 45 minutter, hvorefter isopropanol (.1 ml) ble tilsatt. Efter 5 minutter ble blandingen filtrert og det faste stoff vasket godt med ER. De samlede organiske lag ble vasket med pH 6,5 fosfatbuffer (2 x 20 ml), tørret og konsentrert. Rensning ved kromatografi under anvendelse av 98:2 CHCl^-metanol som elueringsmiddel ga tittelforbindelsen som en olje (0,06 g).
IR.(CHBr3) 3500, 1740, 1710 cm"1.,
TLC 98:2 CHCl^-metanol Rf 0,4.
De følgende forbindelser ble fremstilt under anvendelse av en lignende metode: b) [ la( Z), 23, 5a]-( + )- 7-[ 5-[[ 4'- klor-( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl]-metoksy]- 2-( 4- morfolinyl)- 3- oksocyklopentyl]- 4- heptensyre, fra Mellomprodukt 12h. Rensning ved kromatografi under anvendelse av 99:1 CHCl^-metanøl som elueringsmiddel. IR (CHBr3) 3490, 1740, 1705 cm"1..
Analyse:
C29H34C1N05krever: c 68,0, H 6,7, N 2,8%
Funnet: C 67,7, H 6,6, N 2,8.
c) [ la ( Z) , 23, 5a]-( ±)- 7-[ 2-( 4- morfolinyl)- 3- okso- 5-2- propenyloksy) cyklopentyl]- 4- heptensyre ,
fra Mellomprodukt 12i. Rensning ved kromatografi under anvendelse av 4:1 ER-PE (k.p. 60-80°) som elueringsmiddel. IR (CHBr3) 3500, 1735, 1705 cm"<1>. TLC 4:1.ER-PE (k.p. 60-80°) Rf 0,28. d) [ la( Z), 23, 5a]-(+)- 7-[ 2-( 4- morfolinyl)- 3- okso- 5-[( 4- tien-2- y1) fenylmetoksy] cyklopentyl]- 4- heptensyre,
sammen med piperazin ( 2:1)
fra Mellomprodukt 12k. Syren ble renset ved kromatografi under anvendelse av 1:99 metanol-CHCl3som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen (140 mg) ble utfelt fra en oppløsning av
syren (200 mg) og piperazin (100 mg) i ER.
Krystallisasjon fra EA ga materialet med sm.p. 115°
(spaltn.).
IR (CHBr3) 1740 cm"<1>. TLC ER Rf 0,7.
e) [la( Z), 23, 5a]-( + )- 7-[ 2-( 4- morfolinyl)- 3- okso- 5-[[( 1, 1' ;4', 1"-terfenyl)- 4- yl] metoksy]- cyklopentyl]- 4- heptensyre, sm.p. 105° (spaltn.) fra Mellomprodukt 12 1). Rensning først ved kromatografi under anvendelse av eter som elueringsmiddel og derefter ved krystallsasjon fra ER-isopentan ved 0°. TLC 9:1 ER-metanol Rf 0,23. f) [ la( E), 23, 5a]- ( + )- 7-[ 5-[[ 4'- metyl-( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl]-metoksy]- 2-( 4- morfolinyl)- 3- oksocyklopentyl]- 4- heptensyre, sm.p. 80-85° fra Mellomprodukt 25a. Rensning først ved kromatografi under anvendelse av ER som elueringsmiddel og derefter ved krystallsasjon fra ER-isopentan ved -20°. Analyse: C30H37N05 krever: c 73'3'H 7,6, N 2,9%.
Funnet: C 73,1, H 7,7, N 2,8%.
9) [l a( E), 23, 5a]-(+)- 7-[ 5-[[( 1, 1'- bifeny1)- 4- y1] metoksy]-2-( 4- morfolinyl)- 3- oksocyklopentyl]- 4- heptensyre,
sm.p. 103-105° fra Mellomprodukt 25b. Rensning først ved kromatografi under anvendelse av ER som elueringsmiddel og derefter ved krystallsasjon fra ER ved -20°.
Analyse:
C29H35N05 krever: c 72'9'H 7,4, N 2,9%
Funnet: C 72,8, H 7,7, N 3,0.
h) [ la( Z), 23, 5a]-( t )- 9 -[ 5-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- y1] metoksy]-2-( 4- morfolinyl)- 3- oksocyklopentyl]- 6- nonensyre,
sm.p. 83-84° fra Mellomprodukt 12 m. Rensning først ved kromatografi under anvendelse av ER som elueringsmiddel og derefter ved krystallisasjon fra ER-isopentan.
Analyse:
C31H39N05 krever: C 73,6, H 7,8, N 2,8%
Funnet: C 73,3, H 7,7, N 2,8.
i) [ la( Z), 23, 5a( E)]-( ± )- 7 -[ 2 -( 4- morfolinyl)- 3- okso- 5-[ ( 3- fenyl- 2- propenyl) oksy] cyklopentyl]- 4- heptensyre,
sm.p. 74,5-76° fra Mellomprodukt 12 o. Rensning ved
kromatografi under anvendelse av ER som elueringsmiddel. Analyse:
CO[-Ho^N0c krever: C 70,2, H 7,8, N 3,3%
Zd3 3 b
Funnet: C 70,3, H 7,9., N3,3.
j) [ la ( Z) , 23, 5a]-( i)- 7-[ 5-[[ 4'- metyl-( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl]-metoksy]- 3- okso- 2-( 4- tiomorfolinyl)- cyklopentyl]- 4-heptensyre, S- dioksyd,
fra Mellomprodukt 12r. Rensning ved kromatografi under anvendelse av 98:2 ER-metanol som elueringsmiddel.
IR (CHBr3) 3500, 1740, 1710 cm"1.
Analyse:
Co_Ho_N0,S krever: C 66,8, H 6,9, N 2,6%
Funnet: C 66,5, H 7,1, N 2,2%.
k) [ la( Z), 23, 5a]-( t)- 7-[ 3- okso- 5-[ 4-( fenylmety1)- fenylmetoksy]-2- ( 4- tiomorfolinyl) cyklopentyl]- 4- heptensyre, S- dioksyd, sm.p. 126,5-128° (spaltn.) fra Mellomprodukt 12s.
Rensning ved kromatografi under anvendelse av ER som elueringsmiddel. TLC 95:5 ER-metanol Rf 0,46. 1) [ la( Z), 23, 5a]-( t)- 7-[ 5-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl]- metoksy]-3- okso- 2-( 4- tiomorfolinyl) cyklopentyl]- 4- heptensyre, S- dioksyd,
fra Mellomprodukt 12 t. Rensning ved kromatografi under anvendelse av 98:2 ER-metanol som elueringsmiddel.
IR (CHBr3) 3480, 1743, 1710 cm"<1>..
Analyse:
<C>29<H>35N06S krever: c 66,3, H 6,7, N 2,7%
Funnet: C 66,0, H 6,7, N 2,6%.
m) [ la( Z), 23, 5a]-( t)- 7-[ 5-[[( 1, 1'- bifeny1)- 4- y1] metoksy]-2-( heksahydro- 1, 4- oksazepin- 4- yl- 3- oksocyklopentyl]-4- heptensyre,
fra Mellomprodukt 12!iu. Rensning ved kromatografi under anvendelse av ER som elueringsmiddel. IR (ren) 3500-2500 (br), 1740, 1710 cm"<1>. TLC ER Rf 0,47.
n) [ lå( Z), 23, 5a]-( ±)- 7-[ 5-[ 3-[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl] propoksy]-2-( 4- morfolinyl)- 3- oksocyklopentyl]- 4- heptensyre,
fra Mellomprodukt 12w. Rensning ved kromatografi under anvendelse av ER som elueringsmiddel. IR (ren) 3700-2200 (br), 1740, 1712 cm"<1>. TLC ER Rf 0,25.
o) [l a( Z), 23, 5a]-( ±)- 7-[ 5-[[ 3'- metoksy( 1, 1'- bifenyl)- 4- y1]-metoksy]- 2-( 4- morfolinyl)- 3- oksocyklopentyl]- 4- heptensyre, fra Mellomprodukt 12x. Rensning ved kromatografi under anvendelse av ER som elueringsmiddel..
IR (CHBr3) 3500, 1740, 1710 cm"<1>. TLC ER Rf 0,2.
p) [ la( Z), 23, 5a]-( ±)- 7-[ 5- decyloksy- 2-( 4- morfolinyl)-3-o ksocyklopenty1]- 4- heptensyre,
fra Mellomprodukt 12z. Rensning ved kromatografi under anvendelse av 4:1 ER-PE som elueringsmiddel.
IR (CHBr3) 3500, 1740, 1710 cm"<1>. TLC (Si02) 4:1 ER-PE Rf 0,21.
Eksempel 4
a) [ la( Z), 23, 5a]-(-)- 7-[ 5-( 4- cykloheksylfénylmetoksy)- 2-( 4- morfoliny1)- 3- oksocyklopentyl]- 4- heptensyre
En omrørt oppløsning av oksalylklorid (0,612 ml) i tørr toluen (5 ml) under nitrogen ved -60° ble dråpevis behandlet med en oppløsning av tørr DMSO (0,5 ml) i tørr toluen (5 ml), og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Samtidig ble klor-trimetylsilan (0,24 ml) satt dråpevis til en oppløsning av Mellomprodukt 12e (0,84 g) og trietylamin (0,264 ml) i tørr toluen (10 ml) under nitrogen. Denne blandingen ble hvirvlet i 5 minutter før den ble satt dråpevis til den ovennevnte • reaksjonsblanding. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved -60° i 15 minutter, og reaksjonen ble derefter stanset med trietylamin (2,8 ml). Blandingen fikk oppvarmes til 0°, og den ble hellet i vandig KH^PO^(3,5 g i 200 ml vann) og ekstrahert med EA (4 x 50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med pH 6,5 fosfatbuffer (2 x 20 ml), tørret og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel under anvendelse av 3:1 ER-PE som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen som en gummi (56 mg).
IR (CHBr3) 3500, 1740, 1710 cm"<1>. TLC 80:1 ER-eddiksyre
Rf 0,39 .
De følgende forbindelser ble fremstilt under anvendelse av en lignende metode: b) [ la ( Z) , 23, 5a] - (' + )- 7- [ 2- ( 4- morfolinyl)- 3- okso-5-
( pentyloksy) cyklopentyl]- 4- heptensyre,
sammen med piperazin ( 2:1),
fra Mellomprodukt 12f. Rensning av syren ved kromatografi under anvendelse av ER som elueringsmiddel. Tittel-forbindelsen (212 mg) krystallisert fra en oppløsning av syren (271 mg) og piperazin (45 mg) i ER (10 ml) for å gi materiale med sm.p. 99-102,5° (spaltn.). Analyse:<C>23H40N2°5 krever: C 65,1, H9,5, N6,6%
Funnet: C 64,9, H9,5, N6,6%.
c) [l a( Z), 23, 5a]-(+)- 7-[ 2-( 4- morfolinyl)- 3- okso- 5-[ 4-( fenyl-metyl) fenylmetoksy]- cyklopentyl]- 4- heptensyre,
s ammen med piperazin ( 2:1),
sm.p. 107-108 fra Mellomprodukt 12 g.
Analyse:
C32H42N2°5 krever: c 71'9'H 7'9'N 5'2%
Funnet: C-71,6, H 7,9, N 5,2%.
d) [ la( Z), 23, 5a]-( t )- 7-[ 2-( 4- morfolinyl)- 3- okso- 5-
[( 4- fenyltien- 2- yl) metoksy] cyklopentyl]- 4- heptensyre,
sm.p. 86-88° fra Mellomprodukt 12n.
Analyse:
C27H33N05S kfever: c 67,1, H 6,9, N 2,9%
C 66,8, H 6,8, N 2,8. e) [ la( Z), 23, 5a]-( I)- 7-[ 5-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- y1] metoksy]-3- okso- 2-( 1- piperidinyl) cyklopentyl]- 4- heptensyre,
s ammen med piperazin ( 2:1),
sm.p. 91-94° (spaltn.) fra Mellomprodukt.33b.
IR (CHBr3) 1738 cm"<1>.
f) [ la( Z), 23, 5a]-( ±)- 7-[ 5-[[ 4'- metoksy( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl]-metoksy]- 3- okso- 2-( 4- tiomorfolinyl) cyklopentyl]- 4-heptensyre,' S- dioksyd
fra Mellomprodukt 12q. Rensning ved. kromatografi under
anvendelse av 98:2 ER-metanol som elueringsmiddel.
TLC 95:5 ER-metanol Rf 0,46. IR (CHBr^) 3480, 1740, 1710 cm"<1>. g) [ la( Z), 23, 5a]-( + )- 7-[ 5-[[ 4'- metoksy-( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl]-metoksy]- 3- okso- 2-( 1- piperidinyl)- cyklopentyl]- 4- heptensyre,
s ammen med piperazin ( 2:1)
sm.p. 68-76 °(spaltn. fraMellomprodukt 12v. IR (CHBr^) 1740 cm 1
Eksempel 5
[ la( Z), 2g, 5a]-( ±)- 7-[ 5-[[ 4'- metyl-( 1, 11- bifenyl)- 4- yl] metoksy]-2-( 4- morfolinyl)- 3- oksocyklopentyl]- 4- heptensyre
En oppløsning av Mellomprodukt 18 (928 mg) i aceton (30 ml) ble omrørt med Jones reagens (2,67M, 1,5 ml) ved -5 til -3° i 40 minutter. Isopropanol (1,5 ml) ble tilsatt, og efter omrøring i 5 minutter ble blandingen hellet i en pH 6 fosfat-buffer (100 ml) og ekstrahert med ER (3 x 50 ml). De samlede ekstrakter ble inndampet og residuet tatt opp i ER og tørret. Inndampning av denne eter-oppløsning ga et skum (840 mg) som ble renset ved kromatografi på syrevasket silikagel (85 g) under anvendelse av ER som elueringsmiddel. Krystallisasjon fra ER-isopentan ved 0° ga tittelforbindelsen (0,26 g) med sm.p. 98-102°. IR (CHBr^) 3500, 1740, 1710 cm"<1.>
Analyse:
C30H37N05 krever: C 73,3, H 7,6, N 2,9%
Funnet: C 72,9, H 7,6, N 2,9.
Eksempel 6
[ la ( Z) , 23, 5a]-( ±)- 7-[ 5-[[ 4'- metoksy-( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl]-m etoksy]- 2-( 4- morfolinyl)- 3- oksocyklopentyl]- 4- heptensyre, sammen med piperazin ( 2:1)
Jones reagens (0,883 ml, 2,7 M) ble satt til Mellomprodukt 21 (600 mg) i aceton (25 ml) ved -10° og omrørt i 45 minutter ved 10°. Blandingen ble nøytralisert ved (25 ml) dråpevis tilsetning av 2N vandig Na2Q03 og derefter hellet i Na2HP04/KH2P04 buffer-oppløsning (pH 6). Blandingen ble ekstrahert med CH2C12(3 x 50 ml) og de samlede ekstrakter ble. tørret, filtrert og inndampet. Residuet ble kromatograf ert på syrevasket silikagel under anvendelse av 1:1 med overgang til 3:1 ER-PE (k.p. 60-80°) som elueringsmiddel for å gi en olje som ble oppløst i ER og behandlet med overskudd av piperazin i ER for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (0,12 g), sm.p. 116-117° (spaltn.)
Analyse:
C32H42N2°6 krever: c 69,8, H 7,7, N 5,1%
Funnet: C 69,7, H 7,6, N 5,2.
Eksempel. 7
[ la ( Z) , 23, 5a]-- (+)- 7- [ 5- [ [ ( 1, 1' - bif enyl)- 4- yl ] metoksy ] - 2-( 4- morfolinyl)- 3- oksocyklopentyl]- 4- heptensyre, forbindelsen med piperazin ( 2:1), hemihydrat
Til en oppløsning av produktet fra eksempel la (0,37 g) i tørr ER (20 ml) ble satt piperazin (0,037 g) i tørr ER (4 ml). ER ble avdekantert og residuet ble krystallisert fra CH2C12~isopentan for å gi tittelforbindelsen (0,2 g), sm.p. 113-114 . Analyse:<C>31<H>40<N>2<0>5•<1/>4H20krever: C 70,9, H 7,7, N 5,4%
C 70,9, H 7,7, N 5,4.
Eksempel 8
[l a( Z), 23, 5a]-( I)- 7-[ 5-[•[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl] metoksy]- 2-( 4- morfolinyl)- 3- oksocyklopentyl]- 4- heptensyre,
kalsium ( 2+) ( 2:1), . monohydrat
Vandig 0,2N NaOH (2 ml) ble satt dråpevis under omrøring til en oppløsning av produktet fra eksempel la (0,25 g)
i vandig aceton (1:1), (10 ml), ved romtemperatur inntil pH-verdien var 7,8. 7,2% vekt/volum CaCl2(1 ml) ble derefter tilsatt, fulgt av vann (10 ml) og omrøring ble fortsatt i 2 timer. Det faste stoff ble filtrert fra, vasket med vann (5 ml) fulgt av ER (10 ml) og tørret (35°/0,05 mm Hg/t timer) for å gi tittelforbindelsen (0,163 g), sm.p. 132-134°.
Analyse:
C58<H>68<N>2°10<C>a'H2°krever C 68'9'H 7,0, N 2,8, Ca 4,0% Funnet: C 69,1, H 6,8, N 2,6, Ca 3,9.
Eksempel 9
[ la( Z), 23, 5a]-( t )- 7 -[ 5-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl] metoksy]- 2-( 4- morfolinyl)- 3- oksocyklopentyl]- 4- heptensyre,
kalsium ( 2+) ( 2:1), trihydrat
Vandig kalsiumacetatoppløsning (0,17 g i 12 ml) ble satt dråpevis under omrøring til en oppløsning av produktét fra eksempel la) (0,6 g) og NaHCO^(0,106 g) i vandig etanol (1:1, 24 ml). Blandingen ble omrørt i 30 minutter hvorefter det faste stoff ble frafiltrert, vasket med vann (10 ml) fulgt av ER (5 ml) og tørret (45°/200 mm Hg/4 timer) for å gi tittelforbindelsen (0,56 g), sm.p. 135° (spaltn.).
Analyse:
C58H68N2°10Ca*3H2° krever c 66,5, H 6,9, N 2,8, Ca 3,8% Funnet: C 66,2, H6,9, N2,6, Ca 3,6%.
Eksempel 10
[l cx( Z) , 23, 5a]-( l)- 7-[ 5-[ [ ( 1, 11- bifenyl)- 4- yl] metoksy ]- 2-. ( 4- morfolinyl)- 3- oksocyklopentyl]- 4- heptensyre,
med N, N- dimetylpiperazin ( 2:1)
En oppløsning av produktet fra eksempel la) (0,35 g) i
ER (25 ml) ble behandlet med en oppløsning av N,N-dimetylpiperazin (0,084 g) i ER (5 ml), og blandingen fikk stå kaldt. Tittelforbindelsen ble frafiltrert og tørret (0,33 g),
sm.p. 106-108°. Analyse:<C>32<H>42<N>2°5 krever: c 71'9'H 7'9'N 5,2%
Funnet: C 71,9, H7,9, N 5,1.
Eksempel 11
a) [ lR-[ la( Z), 23, 5a]]-(-)- 7-[ 5-[[( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl]- metoksy]-2-( 4- morfolinyl)- 3- oksocyklopentyl]- 4- heptensyre
Jones reagens (1,83 ml, 2,6 7M) ble satt til en omrørt blanding av "Hyflo" (4,8 g) og den frie base av Mellom-
produkt 47a) (1,2 g) i aceton (40 ml ved 5°, og omrøring ble fortsatt i 40 minutter. Isopropanol (1,8 ml) ble dråpevis tilsatt, og efter 10 minutter ble "hyflo" fjernet ved filtrering og ble vasket med aceton (30 ml) og pH 5 buffer
(50 ml, KH2P04og Na2HP04i vann). De samlede filtrater ble inndampet i vakuum ved 10-15° for å fjerne mesteparten av acetonet• Residuet ble fortynnet med pH 5 buffer (25 ml) og ekstrahert med ER (4 x 50 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med pH 5 buffer (20 ml) og saltoppløsning (20 ml) og ble derefter tørret og inndampet for å gi en olje. Oljen ble kromatografert på silikagel under anvendelse av ER som elueringsmiddel for å gi et fast stoff (0,58 g) som ble omkrystallisert fra 2:1 ER-isopentan (15 ml) for å gi tittel-forbindelsen (0,484 g), sm.p. 86-88° [a]p<1>,<5>= -13,66° (CHC13).
Analyse:
C29H35N05 krever: C 72,9, H 7,4, N 2,9%
Funnet: C 72/5, H 7,5, N 2,7.
Den følgende forbindelse ble fremstilt ved å starte
fra Mellomprodukt 35 på lignende måte som ved fremstilling
av IR-forbindelsen:
b) [ lS-[ la( Z), 23, 5a]]-(+)- 7-[ 5-[[-( 1, 1'- bifenyl)- 4- yl)-metoksy]- 2-( 4- morfolinyl)- 3- oksocyklopentyl]- 4- heptensyre,
sm.p. 81-84°.
Analyse:
<C>29<H>35N05krever: c 72'9'H 7'4'N 2'9%
Funnet: C 72,8, H 7,3, N 2,7.
Eksempel 12
[ la ( Z), 23, 5a]-( t )- 1 -[ 2 -( 4- morfolinyl)- 3- okso- 5-[( 2- fenyl-tien- 4- yl) metoksy] cyklopentyl]- 4- heptensyre
En oppløsning av DMSO i tørr toluen (1,46 ml, 1,41M) ble satt dråpevis til en oppløsning av oksalylklorid i tørr toluen (1,8 ml, 1,15M) ved -70° under nitrogen, og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Samtidig ble en oppløsning av Mellomprodukt 50 (0,4 g) i tørr toluen (4 ml) behandlet med
en oppløsning av trietylamin i tørr toluen (1,13 ml, 0,8M)
fulgt av en oppløsning av trimetylsilylklorid i tørr toluen (1,07 ml, 0,085 M). Efter omrøring ved romtemperatur i 10 minutter ble blandingen satt til den ovenfor fremstilte oppløsning med aktivert DMSO, og omrøring ble fortsatt i
30 minutter. Trietylamin (2 ml) i toluen (5 ml) ble tilsatt,
og efter ytterligere 30 minutter ble blandingen behandlet med IM vandig KJ^PO^(20 ml) og ekstrahert med eter (3 x 20 ml).
De samlede ekstrakter ble vasket med vann (50 ml), saltoppløsning (30 ml) og derefter tørret. Efter inndampning i vakuum ble residuet kromatografert på silikagel under anvendelse av 2:1 EA-PE (k.p. 60-80°) som lueringsmiddel for å gi tittel-forbindelsen som et fast.stoff (0,27 g). Krystallisasjon fra ER-isopentan ved -10° ga materialet med sm.p. 52-55°.
IR (CHBr^) 3500, 1735, 1703 cm"<1.>
Eksempel 13
[ IR-[ la( Z), 23, 5a]]-(-)- 7-[ 5-[[ 1, 1'- bifenyl)- 4- yl] metoksy]-2-( 4- morfolinyl)- 3- oksocyklopentyl]- 4- heptensyre,
kals ium ( 2+) ( 2:1), dihydrat
Vandig kalsiumacetat-oppløsning (0,083 gi 4,8 ml)
ble satt dråpevis under omrøring til en oppløsning av produktet fra eksempel 11 (0,25 g) og NaHC03(40 mg) i vandig etanol (1:1, 9,6 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer hvorefter det faste stoff ble frafiltrert, vasket med vann og tørret (20°/0,l mm Hg/20 timer) for å
gi tittelforbindelsen (0,23 g) , sm.p. 129-131°.
[a]21 -2.8,47° (CHC13)
Analyse:
<C>58<H>68<N>2°10Ca'2H2° krever: c 67'7'H 7,0, N 2,7, Ca 3,9% Funnet: C 67,4, H 6,8, N 2,7, Ca 3,5%.
Claims (10)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av fysiologisk, aktive forbindelser med den generelle formel (1)
hvor
X er cis eller trans -CH=CH-;
R <1> er lineær eller forgrenet C, _ alkyl med en ende-substituent -COOR <3> hvor R 3 er et hydrogenatom, Q1_g alkyl eller C7_;lq aralk- yl;
Y betyr en mettet, heterocyklisk aminogruppe som har 5 til 8 ring-ledd og (a) eventuelt inneholder i ringen -0-, -S-,
-S02~ , -NR 4 (hvor R 4 er et hydrogenatom, C1 __, alkyl eller aralkyl med en C^ _^ alkyldel); og/eller (b) er eventuelt su2 bstituert med én eller flere C, . alkylgrupper;
R er (i) C2 _4 alkanoyl; (ii) C3 _g alkenyl, eventuelt substituert med fenyl (hvor fenyl eventuelt er substituert med C1-4 alkyl, C1-4 alkoksy, halogen, C^ _7 cykloalkyl eller fenyl(C1-4 )alkyl), bifenyl (eventuelt substituert med C^-4-alkyl, C^ _4 alkoksy eller halogen), eller naftyl;
(iii) C-L_12 alkyl; (iv) C^ _5 - alkyl substituert med (a) fenyl [eventuelt substituert med halogen, hydroksy, C^ _g-alkyl, C^ _g alkoksy, C^ _4 hydroksyalkoksy, trifluormety1,
cyan.o, aryloksy, C^ _7 cykloalkyl, aralkoksy, dimety laminometyl, karboksamido (-C0NH-), tiokarboksamido (-CSNH0 ), C,. alkanoyl, 56 5 6 '^X4
-NR R (hvor R . og R er like eller forskjellige og er hver et hydrogenatom eller C1-4 alkyl, eller hvor -NR <5> R <6> er en mettet heterocyklisk aminogruppe som definert ovenfor for Y),
<C>1-3 alkyltio, C-L _3 alkylsulf inyl, C1-3 alkylsulf onyl, fenylalkyl med en C^ _3 alkyldel, aminosulfony1, C1-3 alkanoylamino-sulfonyl, fenylsulfonyl (hvor fenyldelen eventuelt er substituert med C1-3 alkyl eller C1 _3 alkoksy), nitro eller tienyl],
(b) tienyl eller furanyl (hvor tienyl- og furanylgruppene eventuelt er substituert med C^ _g alkyl, C^ _g alkoksy, aryl eller f enyl (C1_2 ) alkyl eller f enyl (C-^^alkoksy (hvor aryl- eller fenyl-gruppen i hvert tilfelle eventuelt er substituert med C1-3 alkyl, C1-3 alkoksy eller halogen), aryloksy, C^ _7 cykloalkyl, halogen, nitro eller tienyl], (c) bifenyl (eventuelt substituert med fenyl eller én eller to C^ _4 alkyl-,
C^ _4 alkoksy- eller halogen-substituenter) , eller (d) naftyl (eventuelt substituert med C^ _^ alkyl, C^ _^ alkoksy eller halogen);
og fysiologisk godtagbare salter og solvatene derav, karakterisert 'ved at(a) en forbindelse med formel (2)
la
hvor R er en lineær eller forgrenet alkylgruppe substituert med -COOR <3> , - CH2 OH eller -CHO, oksyderes;
(b) for fremstilling av en forbindelse med formel (1) hvor R <3> er alkyl eller aralkyl, forestres den tilsvarende 3
forbindelse hvor R er et hydrogenatom;
(c) for fremstilling av forbindelser med formel (1) hvor R 2 er fenalkyl substituert med amino, reduseres det tilsvarende azid;
(d) en tilsvarende forbindelse hvor X er en acetylengruppe, reduseres; eller
(e) for fremstilling av et salt behandles en forbindelse med formel (1) med en syre eller (når R 3 er et hydrogenatom), med en base, eller et salt omdannes til et salt ved katione-utveksling.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes et utgangsmateriale hvor Y er morfolino, dioksotiamorfolino, homomorfolino, tiamorfolino eller piperidino.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse méd formel (1) hvor X er cis -CH=CH-.
4. Fremgangsmåte som angitt i et av de foregående krav, karakterisert ved at det fremstilles en 1 3 3
forbindelse hvor R er -(CH2 )2 COOR hvor R er et hydrogenatom eller C^ _^ alkyl.
5. Fremgangsmåte som angitt i et av de foregående krav, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R 2 er fenyl(C^ _3 )alkyl hvor fenylgruppen er substituert med C-j .^ alkyltio, tienyl eller fenyl (eventuelt substituert med C^_^ alkyl, C1-3 alkoksy, halogen eller fenyl); fenyltienyl(C^ _3 )alkyl; eller cinnamyl.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, karakterisert ved at det fremstilles for-2
bindelser hvor R er f enyl (C-^_3 ) alkyl hvor fenylgruppen er substituert med fenyl, C^_^ alkylf enyl, C^ _3 alkoksyfenyl eller halogenfenyl; fenyltieny1(C^ _3 )alkyl; eller cinnamyl.
.7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,
karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor X er cis -CH=CH-; R <1> er -(CH2 )2 COOH;
Y er morfolino eller piperidino; R <2> er f enyl (C-^_3) alkyl hvor fenylgruppen er substituert med fenyl, C-^_^ alkylfenyl,
C^ _3 alkoksyfenyl eller halogenf enyl; f enyltienyl (C-^_3 ) alkyl; eller cinnamyl; eller et fysiologisk godtagbart salt eller solyat derav.
8. Fremgangsmåte som angitt i et av de foregående krav, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor karbonatomet i produktet som bærer - (CH2) .jXR1-gruppen er i R-konfigurasjon.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det fremstilles [la(Z),23,5a]-(±)-7-[5-[[(1,1'-bifenyl)-4-yl]metoksy]-2-(4-morfolinyl)-3-oksocyklopentyl]-4-heptensyre eller et fysiologisk godtagbart salt, særlig kalsiumsaltet, eller solvat derav.
10. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det fremstilles [lR[la(Z) ,23, 5a]]-(-)-?-[5-[ [ (1,1'-bifenyl)-4-yl]metoksy]-2-(4-morfolinyl)-3-oksocyklopentyl]-4-heptensyre eller et fysiologisk godtagbart salt, særlig kalsiumsaltet, eller solvat derav.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8014256 | 1980-04-30 | ||
GB8100326 | 1981-01-07 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO811470L true NO811470L (no) | 1981-11-02 |
Family
ID=26275368
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO811470A NO811470L (no) | 1980-04-30 | 1981-04-29 | Fremgangsmaate for fremstilling av aminocyklopentanalkensyre og estere derav |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4342756A (no) |
JP (2) | JPS5718671A (no) |
KR (1) | KR850000214B1 (no) |
AT (1) | ATA191781A (no) |
AU (1) | AU540147B2 (no) |
BE (1) | BE888645A (no) |
CH (1) | CH646965A5 (no) |
DE (1) | DE3117087A1 (no) |
DK (1) | DK189881A (no) |
ES (2) | ES8207498A1 (no) |
FI (1) | FI78293C (no) |
FR (1) | FR2481703B1 (no) |
GB (1) | GB2075503B (no) |
IE (1) | IE51241B1 (no) |
IL (1) | IL62734A (no) |
IT (1) | IT1170929B (no) |
NL (1) | NL8102116A (no) |
NO (1) | NO811470L (no) |
NZ (1) | NZ196966A (no) |
PT (1) | PT72951B (no) |
SE (1) | SE8102731L (no) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE7906017L (sv) * | 1978-07-11 | 1980-02-13 | Glaxo Group Ltd | Prostanoida foreningar |
US4438111A (en) | 1980-01-09 | 1984-03-20 | Glaxo Group Limited | Prostanoid compounds and pharmaceutical formulations |
ZA81114B (en) | 1980-01-09 | 1982-01-27 | Glaxo Group Ltd | Prostanoid compounds and their preparation and pharmaceutical formalation |
CA1191134A (en) * | 1981-04-29 | 1985-07-30 | Eric W. Collington | Aminocyclopentanol acids and esters and their preparation and pharmaceutical formulation |
US4410521A (en) * | 1981-09-16 | 1983-10-18 | Glaxo Group Limited | Aminocyclopentane esters and pharmaceutical formulations |
ES515761A0 (es) * | 1981-09-16 | 1983-10-01 | Glaxo Group Ltd | "un procedimiento para la preparacion de esteres de aminociclopentano". |
GR77727B (no) * | 1981-10-29 | 1984-09-25 | Glaxo Group Ltd | |
IL67041A (en) * | 1981-10-29 | 1988-03-31 | Glaxo Group Ltd | 2-aminocyclopentane alkanoic and alkenoic acid esters,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4837234A (en) * | 1981-12-23 | 1989-06-06 | National Research Development Corporation | Prostaglandins |
AU561739B2 (en) * | 1981-12-23 | 1987-05-14 | British Technology Group Limited | Prostaglandins |
GB2127406B (en) * | 1982-09-16 | 1986-03-05 | Glaxo Group Ltd | Piperidinlycyclopentanolheptenoic acid salt |
AU576476B2 (en) * | 1982-09-16 | 1988-09-01 | Glaxo Group Limited | Piperidinylcyclopentanol heptenoic acid salt |
IT1170545B (it) * | 1982-10-28 | 1987-06-03 | Glaxo Group Ltd | Procedimento per la produzione di acidi amminociclopentanoici |
GB8307099D0 (en) * | 1983-03-15 | 1983-04-20 | Glaxo Group Ltd | Carbocyclic compounds |
IL72862A (en) * | 1983-09-06 | 1988-07-31 | Glaxo Group Ltd | Aminocyclopentane alkenoic acids and esters,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
GB2167404A (en) * | 1984-10-26 | 1986-05-29 | Glaxo Group Ltd | Prostanoid aminocyclopentane alkenoic acids and esters, their preparation and pharmaceutical formulation |
GB8601985D0 (en) * | 1986-01-28 | 1986-03-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
GB8625326D0 (en) * | 1986-10-22 | 1986-11-26 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
GB8715333D0 (en) * | 1987-06-30 | 1987-08-05 | Glaxo Group Ltd | Process |
GB9720270D0 (en) * | 1997-09-25 | 1997-11-26 | Pharmagene Lab Limited | Medicaments for the treatment of migraine |
GB2330307A (en) * | 1998-02-07 | 1999-04-21 | Glaxo Group Ltd | EP4 Receptor antagonists as bone resorption inhibitors |
US6414006B1 (en) | 1998-10-15 | 2002-07-02 | Merck Frosst Canada & Co. | Methods for inhibiting bone resorption |
DE60012751T2 (de) * | 1999-08-10 | 2005-01-20 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Verwendung von EP 4 Rezeptorliganden zur Behandlung von neuropathischem Schmerz |
GB0124124D0 (en) * | 2001-10-08 | 2001-11-28 | Medical Res Council | Methods of treatment |
GB0208785D0 (en) * | 2002-04-17 | 2002-05-29 | Medical Res Council | Treatment methtods |
JP2005532295A (ja) * | 2002-04-17 | 2005-10-27 | メディカル リサーチ カウンシル | 月経過多を治療するためのFPレセプターアンタゴニスト又はPGF2αアンタゴニスト |
JP2006517576A (ja) * | 2003-02-14 | 2006-07-27 | メディカル リサーチ カウンシル | 病理的子宮症状の治療のためのipレセプターアンタゴニスト |
CA2618089A1 (en) | 2005-08-08 | 2007-02-15 | Argenta Discovery Ltd. | Bicyclo[2.2.]hept-7-ylamine derivatives and their uses |
JP2008193940A (ja) * | 2007-02-13 | 2008-08-28 | Honda Motor Co Ltd | ポリヒドロキシ酪酸精製方法 |
WO2014120907A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Ecolab Usa Inc. | Hydrogen sulfide scavengers |
CN107438601B (zh) | 2015-04-22 | 2020-11-13 | 艺康美国股份有限公司 | 开发用于去除硫化氢的高温稳定清除剂 |
EP3347441B1 (en) | 2015-09-08 | 2020-06-10 | Ecolab USA Inc. | Hydrocarbon soluble/dispersible hemiformals as hydrogen sulfide scavengers |
CA2997416C (en) | 2015-09-08 | 2023-06-27 | Ecolab Usa Inc. | Hydrogen sulfide scavengers |
MX2019001208A (es) | 2016-07-29 | 2019-05-02 | Ecolab Usa Inc | Composiciones antiincrustantes y barredoras de sulfuro de hidrogeno. |
US10538710B2 (en) | 2017-07-13 | 2020-01-21 | Ecolab Usa Inc. | Hydrogen sulfide scavengers |
BR112021014463A2 (pt) | 2019-01-23 | 2021-09-21 | Championx Usa Inc | Remoção completa de sólidos durante operações sequestrantes de sulfeto de hidrogênio que usam um sequestrante e um aceitador de michael |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1553293A (en) * | 1976-02-23 | 1979-09-26 | Lepetit Spa | Azaprostaglandins |
US4189606A (en) * | 1976-02-23 | 1980-02-19 | Gruppo Lepetit S.P.A. | 13-Azaprostaglandins |
GB2028805B (en) * | 1978-07-11 | 1982-11-03 | Glaxo Group Ltd | Prostanoid compounds |
SE7906017L (sv) * | 1978-07-11 | 1980-02-13 | Glaxo Group Ltd | Prostanoida foreningar |
US4239778A (en) * | 1978-09-12 | 1980-12-16 | The University Of Illinois Foundation | Azaprostanoic acid analogs and their use as inhibitors of platelet aggregation |
-
1981
- 1981-04-28 JP JP6353781A patent/JPS5718671A/ja active Granted
- 1981-04-28 IL IL62734A patent/IL62734A/xx unknown
- 1981-04-29 US US06/258,721 patent/US4342756A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-04-29 AU AU69957/81A patent/AU540147B2/en not_active Ceased
- 1981-04-29 SE SE8102731A patent/SE8102731L/xx not_active Application Discontinuation
- 1981-04-29 KR KR1019810001478A patent/KR850000214B1/ko active IP Right Grant
- 1981-04-29 NL NL8102116A patent/NL8102116A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-04-29 NZ NZ196966A patent/NZ196966A/en unknown
- 1981-04-29 DK DK189881A patent/DK189881A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-04-29 PT PT72951A patent/PT72951B/pt unknown
- 1981-04-29 IE IE957/81A patent/IE51241B1/en unknown
- 1981-04-29 GB GB8113239A patent/GB2075503B/en not_active Expired
- 1981-04-29 IT IT48367/81A patent/IT1170929B/it active
- 1981-04-29 NO NO811470A patent/NO811470L/no unknown
- 1981-04-29 CH CH280181A patent/CH646965A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-04-29 ES ES501740A patent/ES8207498A1/es not_active Expired
- 1981-04-29 DE DE19813117087 patent/DE3117087A1/de active Granted
- 1981-04-29 AT AT0191781A patent/ATA191781A/de not_active IP Right Cessation
- 1981-04-29 FI FI811350A patent/FI78293C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-04-29 US US06/258,737 patent/US4327092A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-04-30 BE BE0/204664A patent/BE888645A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-04-30 FR FR8108660A patent/FR2481703B1/fr not_active Expired
-
1982
- 1982-03-26 ES ES510838A patent/ES510838A0/es active Granted
- 1982-10-29 JP JP57190702A patent/JPS5882723A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO811470L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av aminocyklopentanalkensyre og estere derav | |
KR100927304B1 (ko) | β-아밀로이드 단백 생산·분비 저해제 | |
PL204281B1 (pl) | Pochodna α-(N-sulfonamido)-acetamidu jako inhibitor ß-amyloidu oraz kompozycja farmaceutyczna | |
JPH0285272A (ja) | オキサスピロオクタン誘導体 | |
EA006225B1 (ru) | Новые циклогексилсульфоны | |
CZ287168B6 (en) | Process for preparing 13,14-dihydro-15(R)-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2 esters and intermediates for this preparation process | |
SK281184B6 (sk) | Substituovaný sulfónamid, farmaceutická kompozícia na jeho báze a spôsob jeho prípravy | |
JPS61155384A (ja) | テトラヒドロチエニル置換プロスタグランジン類縁体 | |
AT395421B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen cyclopenthylethern | |
WO2000023437A1 (fr) | Composes azotes hererocycliques condenses; procede de fabrication et agents les renfermant | |
JPS5814435B2 (ja) | プロスタグランジン「きつ」抗剤としての4↓−ピロン誘導体 | |
EP0032432B1 (en) | Prostanoid compounds and their preparation and pharmaceutical formulations | |
EP0074861B1 (en) | Aminocyclopentane esters and their preparation and pharmaceutical formulation | |
NO843529L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av aminocyklopentaner | |
FI77242C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminocyklopentanestrar. | |
US5081152A (en) | Azulene derivatives as thromboxane a2 and prostaglandin endoperoxide receptor antagonist | |
EP0181100B1 (en) | 3-(indan-5-yloxy (or thio)) cyclopentanecarboxylic acid analogues and treating agent comprising the same | |
DE3126382A1 (de) | "aminocyclopentanonamide und ihre herstellung sowie pharmazeutische formulierungen" | |
FI76328B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminocyklopentansyraderivat. | |
FI78478B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminocyklopentanolsyraderivat och fysiologiskt godtagbara salter och solvat daerav. | |
US4410521A (en) | Aminocyclopentane esters and pharmaceutical formulations | |
CA1173830A (en) | Aminocyclopentane alkenoic acids and esters and their preparation and pharmaceutical formulation | |
US3898248A (en) | Dioxatricyclodecenes | |
EP0210772A2 (en) | 3-[(4-Aroyl)phenoxy(or phenylthio)]cyclopentanecarboxylic acid analogues | |
EP0297855A1 (en) | Aminocyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation |