DE60012751T2

DE60012751T2 - Verwendung von EP 4 Rezeptorliganden zur Behandlung von neuropathischem Schmerz

Info

Publication number: DE60012751T2
Application number: DE60012751T
Authority: DE
Inventors: Nicholas Maughan Clayton; Susanne Denise Collins; Steven Michael Foord; Gerard Martin Paul Giblin
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1999-08-10
Filing date: 2000-08-08
Publication date: 2005-01-20
Anticipated expiration: 2020-08-09
Also published as: JP2003506404A; ES2225199T3; WO2001010426A3; EP1442744A3; US6861441B1; EP1442744B1; DE60012751D1; ATE272398T1; WO2001010426A2; EP1202730B1; EP1442744A2; ATE348608T1; AU6836200A; DE60032524T2; ES2274378T3; DE60032524D1; EP1202730A2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verwendungen für EP4-Rezeptorliganden.
Der EP4-Rezeptor ist ein 7-Transmembranrezeptor, und sein natürlicher Ligand ist das Prostaglandin PGE2. PGE2 besitzt ebenfalls Affinität für die anderen EP-Rezeptoren (Typen EP1, EP2 und EP3).
Verbindungen, die EP4-bindende Aktivität zeigen, wurden z.B. in WO 00/18744, WO 00/03980, WO 00/15608, WO 00/16760, WO 00/21532, WO 98/55468, EP 0855389 und EP 0985663 beschrieben. GB 2330307 beschreibt die Verwendung von EP4-Antagonisten in der Behandlung von Zuständen mit beschleunigter Knochenresorption.
Es wurde jetzt festgestellt, daß EP4-Rezeptorliganden von Nutzen in der Behandlung von neuropathischem Schmerz, Dickdarmkrebs, Migräne und in der Erhöhung der Latenz von HIV-Infektion sind.
Es wird angenommen, daß selektive EP4-Rezeptorliganden eine Reihe von Vorteilen gegenüber derzeitigen nicht-steroidalen entzündungshemmenden (NSAID) und Cyclooxygenase-2-Inhibitor- (COX-2i) Wirkstoffen aufweisen, die über eine Anzahl von Prostaglandin-Stoffwechselwegen wirken. Durch selektive Bindung an den EP4-Rezeptor werden die vorteilhaften Aktivitäten anderer Prostaglandin-Stoffwechselwege bewahrt. Die erfindungsgemäße Verwendung stellt deshalb eine größere Wirksamkeit und verbesserte gastrointestinale Sicherheit gegenüber NSAIDs bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt die neue Verwendung eines EP4-Rezeptorliganden in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von neuropathischem Schmerz bereit.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die neue Verwendung eines EP4-Rezeptorantagonisten in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von neuropathischem Schmerz bereit.
Es ist selbstverständlich, daß der Verweis auf die Behandlung, wie hier verwendet, die Behandlung etablierter Symptome und die prophylaktische Behandlung einschließt, wenn nichts anderes ausdrücklich angegeben ist.
Geeignete EP4-Rezeptorliganden zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen ein, die in GB 2330307, WO 00/18744, WO 00/03980, WO 00/15608, WO 00/16760, WO 00/21532, WO 98/55468, EP 0855389 und EP 0985663 beschrieben werden. Ein bevorzugter EP4-Rezeptorligand zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung [4-(4,9-Diethoxy-1-oxo-1,3-dihydro-2H-benzo[f]isoindol-2-yl)phenyl]essigsäure und pharmazeutisch akzeptable Derivate davon mit der nachfolgenden Formel (IF).
Die in GB 2330307 beschriebenen Verbindungen sind [1α(Z),2β,5α]-(±)-7-[5-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure und die physiologisch akzeptablen Salze und Solvate davon und [1R[1α(Z),2β,5α]]-(–)-7-[5-[[1,1'-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-2-(4-morpho-1inyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure und die physiologisch akzeptablen Salze und Solvate davon.
[1α(Z),2β,5α]-(±)-7-[5-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure und die physiologisch akzeptablen Salze und Solvate davon und [1R[1α(Z),2β,5α]]-(–)-7-[5-[[1,1'-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure und die physiologisch akzeptablen Salze und Solvate davon können gemäß den in der englischen Patentanmeldung Nr. GB 2075503 beschriebenen Verfahren hergestellt und formuliert werden.
In WO 00/18744 beschriebene Verbindungen sind Oxazol-Verbindungen der Formel (2):
worin
R¹ Aryl ist, das mit Halogen(en) substituiert sein kann,
R² Aryl ist, das mit Halogen(en) substituiert sein kann,
X eine Einfachbindung, C=O oder SO₂ ist,
R³ und R⁴ unabhängig Wasserstoff oder ein geeigneter Substituent sind
(worin weder R³ noch R⁴ Wasserstoff ist, wenn X C=O ist,
R³ und R⁴ unter Bildung von
zusammengebunden sein können,
eine N-haltige heterocyclische Gruppe ist, die mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten substituiert sein kann,
R⁵:

(1) Wasserstoff
(2) Hydroxy
(3) Carboxy oder
(4) geschütztes Carboxy ist,

¹

_3-9

_5-9

In WO 00/03980 beschriebene Verbindungen sind 5-thia-ω-substituierte Phenylprostaglandin-E-Derivate der Formel (IA):
worin jedes Symbol wie in der Beschreibung definiert ist.
In WO 00/15608 beschriebene Verbindungen sind ω-substituierte Phenylprostaglandin-E-Derivate der Formel (IB):
worin jedes Symbol wie in der Beschreibung definiert ist.
In WO 00/21532 beschriebene Verbindungen sind:
5-Butyl-2,4-dihydro-4-[[2'-[N-(3-chlor-2-thiophencarbonyl)sulfamoyl]biphenyl-4-yl]methyl]-2-[2-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-3-on-Kaliumsalz,
5-Butyl-2,4-dihydro-4-[[2'-[N-(2-methyl-3-furoyl)sulfamoyl]biphenyl-4-yl]methyl]-2-[2-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-3-on,
5-Butyl-2,4-dihydro-4-[[2'-[N-(3-methyl-2-thiophencarbonyl)sulfamoyl]biphenyl-4-yl]methyl]-2-[2-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-3-on,
5-Butyl-2,4-dihydro-4-[[2'-[N-(2-thiophencarbonyl)sulfamoyl)biphenyl-4-yl]methyl]-2-[(2-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-3-on,
5-Butyl-2,4-dihydro-4-[[2'-[N-[2-(methylpyrrol)carbonyl]sulfamoyl]biphenyl-4-yl]methyl]-2-[(2-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-3-on,
und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon und Mischungen daraus.
In WO 98/55468 beschriebene Verbindungen sind Azol-Verbindungen der Formel (IC):
worin R¹ Niederalkyl, das mit Hydroxy, geschütztem Carboxy oder Carboxy substituiert ist; Carboxy; geschütztes Carboxy; Carbamoyl; eine heterocyclische Gruppe; Cyano; Hydroxy; Halogen(nieder)alkylsulfonyloxy; Niederalkoxy, das gegebenenfalls mit Hydroxy oder Carbamoyl substituiert ist; Aryl, das mit Carboxy, geschütztem Carboxy, Carbamoyl oder einer heterocyclischen Gruppe substituiert ist; oder Amino ist, das gegebenenfalls mit geschütztem Carboxy oder Niederalkylsulfonyl substituiert ist,
R² Wasserstoff oder Niederalkyl ist,
R³ Aryl ist, das gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist,
R⁴ Aryl ist, das gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist,
Q
ist [worin -A¹- eine Einfachbindung oder Niederalkylen ist,
Cyclo(C_5-9)-alken, Cyclo(C_3-9)-alkan, Bicyclo(C_6-9)-alken oder Bicyclo(C_5-9)-alkan ist und -A³- eine Einfachbindung oder Niederalkylen ist] und
X O, NH oder S ist; die gemäß den darin beschriebenen Verfahren hergestellt werden können.
In EP 0855389 beschriebene Verbindungen sind 3,7-Dithiaprostansäure-Derivate der Formel (ID):
(worin R¹ Hydroxy, C_1-4-Alkoxy oder eine Gruppe der Formel: -NR6R7 ist, worin R⁶ und R⁷ unabhängig ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl sind,
R² ein Wasserstoffatom oder Hydroxy ist,
R³:
(i) C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl oder C_2-8-Alkinyl,
(ii) Phenyl oder C_3-7-Cycloalkyl,
(iii) C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl oder C_2-8-Alkinyl ist,
substituiert mit Phenyl oder C_3-7-Cycloalkyl, mit der Maßgabe, daß Alkyl, Alkenyl und Alkinyl in (i) oder (iii) mit einer Hydroxy-Gruppe substituiert sein können, wenn R² ein Wasserstoffatom ist; das Symbol - - - eine Doppel- oder Einfachbindung ist; die Formel die 8-epi-Gleichgewichtsverbindung davon einschließt); ein nicht-toxisches Salz davon oder ein Cyclodextrin-Clathrat davon, die gemäß den darin beschriebenen Verfahren hergestellt werden können.
In EP 0985663 beschriebene Verbindungen sind 3,7-Dithiaprostansäure-Derivate der Formel (IE):
worin R¹ Hydroxy, C_1-6-Alkoxy oder eine Gruppe der Formel: NR6R7 ist (worin R⁶ und R⁷ unabhängig Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl sind);
R² Wasserstoff oder Hydroxy ist;
R³ eine Einfachbindung oder C_1-6-Alkylen ist;
R⁴:
(i) C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl oder C_2-8-Alkinyl, substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die aus C_1-6-Alkoxy und Halogenatom en) ausgewählt sind,
(ii) Phenyloxy oder C_3-7-Cycloalkyloxy,
(iii) Furyl, Furyloxy, Thienyl, Thienyloxy, Naphthyl, Naphthyloxy, Phthalanyl oder Phthalanyloxy,
(iv) Phenyl, Phenyloxy, C_3-7-Cycloalkyl oder C_3-7-Cycloalkyloxy, substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die aus den folgenden Gruppen ausgewählt sind:
C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkyloxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyloxy-C_1-6-alkyloxy, C_2-6-Alkenyloxy-C_1-6-Alkyl, mit 1 bis 3 Hydroxy-Gruppen substituiertes C_1-6-Alkyl, mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiertes C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylthio-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkylthio-C_1-6-alkyloxy, C_2-6-Alkenylthio-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, Halogen, Trihalogenmethyl, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyloxy, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, C_3-7-Cycloalkyloxy-C_1-6-alkyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenyl-C_1-6-alkyl, Phenyl-C_2-6-alkenyl, Phenyl-C_2-6-alkinyl, Phenyloxy-C_1-6-alkyl, Phenyloxy-C_2-6-alkenyl, Phenyloxy-C_2-6-alkinyl, Furyl, Furyloxy, Furyl-C_1-6-alkyl, Furyloxy-C_1-6-alkyl, Thienyl, Thienyloxy, Thienyl-C_1-6-alkyl und Thienyloxy-C_1-6-alkyl (wobei die oben genannten Phenyl-, Furyl-, Thienyl- und Cycloalkyl-Gruppen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkyloxy-C_1-6-alkyl, Nitro, Halogen, Trihalogenmethyl, Amino und Hydroxy), oder
(v) Furyl, Furyloxy, Thienyl, Thienyloxy, Naphthyl, Naphthyloxy, Phthalanyl oder Phthalanyloxy ist, substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die aus den folgenden Gruppen ausgewählt sind:
C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkyloxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyloxy-C_1-6-alkyloxy, C_2-6-Alkenyloxy-C_1-6-alkyl, mit 1 bis 3 Hydroxy-Gruppen substituiertes C_1-6-Alkyl, mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiertes C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylthio-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkylthio-C_1-6-alkyloxy, C_2-6-Alkenylthio-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, Halogen, Trihalogenmethyl, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyloxy, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, C_3-7-Cycloalkyloxy-C_1-6-alkyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenyl-C_1-6-alkyl, Phenyl-C_2-6-alkenyl, Phenyl-C_2-6-alkinyl, Phenyloxy-C_1-6-alkyl, Phenyloxy-C_2-6-alkenyl, Phenyloxy-C_2-6-alkinyl, Furyl, Furyloxy, Furyl-C_1-6-alkyl, Furyloxy-C_1-6-alkyl, Thienyl, Thienyloxy, Thienyl-C_1-6-alkyl und Thienyloxy-C_1-6-alkyl (wobei die oben genannten Phenyl-, Furyl-, Thienyl- und Cycloalkyl-Gruppen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkyloxy-C_1-6-alkyl, Nitro, Halogen, Trihalogenmethyl, Amino und Hydroxy);
R⁵ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist;
und das Symbol - - - eine Doppelbindung oder Einfachbindung ist;
die Formel die 8-epi-Gleichgewichtsverbindung einschließt;
mit der Maßgabe, daß durch R³ dargestelltes C_1-6-Alkylen mit einer Hydroxy-Gruppe substituiert sein kann, wenn R² Wasserstoff ist;
oder ein nicht-toxisches Salz davon oder Cyclodextrin-Clathrat davon, die gemäß den darin beschriebenen Verfahren hergestellt werden können.
Wie oben erwähnt wird, ist ein bevorzugter EP4-Rezeptorligand zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung die Verbindung [4-(4,9-Diethoxy-1-oxo-1,3-dihydro-3H-benzo[f]isoindol-2-yl)phenyl]essigsäure der nachfolgenden Formel (IF):
Die Fähigkeit der Verbindungen zur Bindung an EP4-Rezeptoren kann im humanen EP4-Szintillationsproximitätstest gezeigt werden.
Die Quantifizierung der Radioligandenbindung durch den Szintillationsproximitätstest (SPA) ist ein lang etabliertes Prinzip. Kurz gesagt wird die Affinität von Verbindungen für einen Rezeptor durch die spezifische Konkurrenz zwischen bekannten Mengen von radiomarkiertem Ligand und Verbindung für den Rezeptor untersucht. Zunehmende Konzentrationen von Verbindung reduzieren die Menge von Radiomarkierung, die an den Rezeptor bindet. Dies führt zu einem abnehmenden Szintillationssignal aus SPA-Perlen, die mit Membranen beschichtet sind, die den Rezeptor tragen. Das Signal kann mit einem geeigneten Szintillationszähler detektiert werden, und die erzeugten Daten können mit einer geeigneten Kurvenanpassungssoftware analysiert werden.
Der humane EP₄-SPA-Test (nachfolgend als "der Test" bezeichnet) verwendet Membranen, die aus Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) hergestellt werden, die mit dem Semliki-Forest-Virus (SFV) infiziert sind. Das Virus wird zuvor mit einem SVF-1-RNA-Konstrukt, das den hEP₄-Rezeptor enthält, transfiziert. Vom Medium freigewaschene Zellen werden in einem pH-gepufferten Medium homogenisiert, das Peptidase-Inhibitoren enthält. Ein geeigneter Puffer hat die folgende Zusammensetzung: 50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 25 μg/ml Bacitracin, 100 μM Leupeptin, 1 mM PMSF, 2 μM Pepstatin A, pH eingestellt auf 7,4 mit KOH. Im Anschluß an die Entfernung von Zelltrümmern durch Zentrifugieren mit niedriger Geschwindigkeit wird ein Pellet der Membranen durch Zentrifugieren des resultierenden Überstands mit hoher Geschwindigkeit (48000 g) hergestellt. Membransuspensionen, wie die beschriebenen, können bis zur Verwendung bei –80°C gelagert werden.
Für den Test werden Membranen, die humane EP₄-Rezeptoren exprimieren, in einem pH-gepufferten Medium verdünnt und mit SPA-Perlen vermischt, die mit einer geeigneten Substanz beschichtet sind, um die Adhäsion von Membranen an die Perlen zu erleichtern. Die gewählten Konzentrationen von Membranprotein und SPA-Perlen sollten zu einem SPA-Bindungssignal von wenigstens 300 korrigierten Impulsen pro Minute ("corrected counts per minute", CCPM) führen, wenn tritiierter Radioligand mit einer Konzentration nahe seinem K_d-Wert (Affinitätswert) mit der Mischung kombiniert wird. Nicht-spezifische Bindung (NSB) kann durch Konkurrenz zwischen dem radiomarkierten Liganden und einer Sättigungskonzentration von unmarkiertem Ligand bestimmt werden. Zur Quantifizierung der Affinität der EP4-Rezeptorliganden werden Verbindungen schrittweise über die Vertiefungen einer Platte mit 96 Vertiefungen verdünnt. Radioligand, Verbindung und unmarkierter Ligand werden dann zu einer Platte mit 96 Vertiefungen gegeben, die für die Messung der SPA-Bindungssignale geeignet ist, vor der Zugabe von Perlen/Membranmischung zum Einleiten der Bindungsreaktion. Ein Gleichgewicht kann durch Inkubation bei Raumtemperatur für 120 Minuten vor der Szintillationszählung erreicht werden. Die so erzeugten Daten können mittels einer computergestützten Kurvenanpassungsroutine analysiert werden, um die Konzentration von Verbindung zu quantifizieren, die 50% der spezifischen Radioligandenbindung (IC₅₀) verdrängt. Die Affinität (pKi) der Verbindung kann aus dem IC₅₀-Wert durch Anwendung der Cheng-Prusoff-Korrektur berechnet werden. Geeignete Reagenzien und Protokolle sind• Reaktionspuffer, enthaltend 50 mM HEPES, 10 mM MgCl₂, pH mit KOH auf 7,4 eingestellt; SPA-Perlen, die mit Weizenkeim-Agglutinin beschichtet sind; 1,25 nM [³H]-Prostaglandin E₂ als Radioligand; 10 μM Prostaglandin E₂ als unmarkierter Ligand; eine dreifache Verdünnungsreihe von Verbindung, ausgehend von 10 μM und endend bei 0,3 nM ist angemessen.
Bei Anwendung dieser Technik hatte 4-(4,9-Diethoxy-1-oxo-1,3-dihydro-2H-benzo[f]isoindol-2-yl)phenyl]essigsäure (IF) einen pKi-Wert von 7,00 ± 0,28 (Median ± Standardabweichung des Median; n = 87).
Die neue Verwendung von EP4-Rezeptorliganden in der Behandlung von neuropathischem Schmerz wurde im folgenden Test gezeigt.
Das Modell der chronischen Einschnürungsverletzung ("chronic constriction injury", CCI) wurde zur Induzierung von neuropathischer Hyper sensibilität (Bennett & Xie, 1988) in männlichen statistisch gehaltenen Ratten verwendet.
Unter Isofluran-Anästhesie wurde der gemeinsame linke Ischiasnerv auf Höhe des mittleren Oberschenkels freigelegt und vier lose Ligaturen von Chromic-Darm um ihn geknotet. Die Wunde wurde dann verschlossen und unter Verwendung nach Nahtklammern gesichert. Das chirurgische Verfahren war identisch für die zum Schein operierten Tiere, außer daß der Ischiasnerv nicht ligiert wurde. Man ließ die Ratten sich für einen Zeitraum von 7 Tagen von der Operation erholen, bevor die Verhaltensuntersuchung begann.
4-(4,9-Diethoxy-1-oxo-1,3-dihydro-2H-benzo[f]isoindol-2-yl)phenyl]essigsäure (IF) (10 mg/kg 2-mal täglich p.o.) wurde chronisch für 14 Tage dosiert (Tage 20-33 nach der Operation). Eine Umkehr der CCI-induzierten Abnahme des Pfotenrückzugsgrenzwertes wurde 3 Tage nach der chronischen Dosierung sichtbar, was maximal nach einer Woche war. Diese Umkehr wurde über den Rest des Dosierungszeitraums aufrechterhalten. Im Anschluß an die Beendigung der Wirkstoffbehandlung kehrte der Pfotenrückzugsgrenzwert auf denjenigen der mit Träger behandelten CCI-operierten Tiere zurück.
Die Verbindungen zur Verwendung in der Erfindung können oral mit einer Dosis von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag und insbesondere 0,3 bis 3 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden, berechnet als freie Base. Der Dosisbereich für erwachsene Menschen ist allgemein 8 bis 1000 mg/Tag, wie z.B. 35 bis 800 mg/Tag, bevorzugt 20 bis 200 mg/Tag, berechnet als freie Base.
Die genaue Menge der an einen Wirt verabreichten Verbindungen, insbesondere an einen menschlichen Patienten, wird in der Verantwortung des behandelnden Arztes liegen. Jedoch wird die eingesetzte Dosis von einer Anzahl von Faktoren abhängen, einschließlich Alter und Geschlecht des Patienten, genauer behandelter Zustand und seine Schwere und Weg der Verabreichung.
Die Verbindungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Derivate werden zweckmäßig in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen verabreicht. Solche Zusammensetzungen können zweckmäßig zur Verwendung in herkömmlicher Weise im Gemisch mit einem oder mehreren physiologisch akzeptablen Trägern oder Exzipienten angeboten werden.
Obwohl es möglich ist, die Verbindungen als Rohchemikalie zu verabreichen, ist es bevorzugt, sie als eine pharmazeutische Formulierung anzubieten. Die Formulierungen umfassen die Verbindungen zusammen mit einem oder mehreren akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln dafür und gegebenenfalls anderen therapeutischen Bestandteilen. Der (die) Träger muß (müssen) "akzeptabel" in dem Sinne sein, daß er (sie) mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und nicht nachteilig für den Empfänger ist (sind).
Die Formulierungen schließen diejenigen ein, die zur oralen, parenteralen (einschließlich subkutanen, z.B. durch Injektion oder durch Depottablette, intradermalen, intrathekalen, intramuskulären, z.B. durch Depot, und intravenösen), rektalen und topischen (einschließlich dermalen, bukkalen und sublingualen) Verabreichung geeignet sind, obwohl der am meisten geeignete Weg z.B. vom Zustand und der Störung des Empfängers abhängen kann. Die Formulierungen können zweckmäßig in Einheitsarzneiform angeboten werden und können durch jedes auf dem Gebiet der Pharmazie allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren schließen den Schritt des Inverbindungbringens der Verbindungen ("aktiver Bestandteil") mit dem Träger ein, der einen oder mehrere Nebenbestandteile ausmacht. Allgemein werden die Formulierungen durch gleichförmiges und inniges Inverbindungbringen des aktiven Bestandteils mit flüssigen Trägern oder feinverteilten festen Trägern oder beiden und, falls erforderlich, anschließendes Formen des Produkts zur gewünschten Formulierung hergestellt.
Zur oralen Verabreichung geeignete Formulierungen können als diskrete Einheiten angeboten werden, wie Kapseln, Kachets oder Tabletten (z.B. kaubare Tabletten, insbesondere zur pädiatrischen Verabreichung), die jeweils eine vorher festgelegte Menge des aktiven Bestandteils enthalten; als Pulver oder Granalien; als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit oder einer nicht-wäßrigen Flüssigkeit; oder als flüssige Öl-in-Wasser-Emulsion oder flüssige Wasser-in-Öl-Emulsion. Der aktive Bestandteil kann ebenfalls als Bolus, Elektuarium oder Paste angeboten werden.
Eine Tablette kann durch Verpressen oder Formen hergestellt werden, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Nebenbestandteilen. Verpreßte Tabletten können durch Verpressen des aktiven Bestandteils in freifließender Form, wie z.B. als Pulver oder Granalien, gegebenenfalls vermischt mit einem Bindemittel, Schmiermittel, inerten Verdünnungsmittel, Gleitmittel, Tensid oder Dispergiermittel, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen einer Mischung der gepulverten Verbindung, angefeuchtet mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls überzogen oder gekerbt werden oder können so formuliert werden, um eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des aktiven Bestandteils darin bereitzustellen.
Formulierungen zur parenteralen Verabreichung schließen wäßrige und nicht-wäßrige sterile Injektionslösungen ein, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe enthalten können, die die Formulierung isotonisch zum Blut des beabsichtigten Empfängers machen; und wäßrige und nicht-wäßrige sterile Suspensionen, die Suspendiermittel und Verdickungsmittel einschließen können. Die Formulierungen können in Einheitsdosis- oder Mehrfachdosisbehältern angeboten werden, z.B. als versiegelte Ampullen und Fläschchen, und können in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand gelagert werden, der nur die Zugabe eines sterilen wäßrigen Trägers, z.B. Wasser zur Injektion, unmittelbar vor der Verwendung erfordert. Unvorbereitete Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granalien und Tabletten der zuvor beschriebenen Art hergestellt werden.
Formulierungen zur rektalen Verabreichung können als Suppositorium mit den gewöhnlichen Trägern, wie z.B. Kakaobutter, Hartfett oder Polyethylenglykol, angeboten werden.
Formulierungen zur topischen Verabreichung in den Mund, z.B. bukkal oder sublingual, schließen Lutschtabletten ein, die den aktiven Bestandteil in einer aromatisierten Basis, wie Saccharose und Gummi arabicum oder Tragacanthharz, umfassen, und Pastillen, die den aktiven Bestandteil in einer Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Die Verbindungen können ebenfalls als Depotzubereitungen formuliert werden. Solche langwirkenden Formulierungen können durch Implantation (z.B. subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So können die Verbindungen z.B. mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (z.B. als Emulsion in einem akzeptablen Öl) oder Ionenaustauscherharzen oder als schwachlösliche Derivate, z.B. als schwachlösliches Salz, formuliert werden.
Zusätzlich zu den oben besonders genannten Bestandteilen können die Formulierungen andere Mittel einschießen, die auf diesem Gebiet in bezug auf den fraglichen Formulierungstyp herkömmlich sind, z.B. können diejenigen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, Aromatisierungsmittel einschließen.
Der EP4-Rezeptorligand zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung kann in Kombination mit anderen Therapeutika verwendet werden, z.B. COX-2- Inhibitoren, wie Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib oder Parecoxib; 5-Lipoxygenaseinhibitoren; niedrigdosiertem Aspirin; NSAIDs, wie Diclofenac, Indomethacin oder Ibuprofen; Leukotrienrezeptorantagonisten; DMARDs, wie Methotrexat; Adenosin-1-Agonisten; rekombinanten humanen TNF-Rezeptor-Fusionsproteinen, wie Etanercept; Natriumkanalantagonisten, wie Lamotrigen; NMDA-Antagonisten, wie Glycinantagonisten; und 5HT₁-Agonisten, wie Triptane, z.B. Sumatriptan, Naratriptan, Zolmitriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Almotriptan oder Rizatriptan. Wenn die Verbindungen in Kombination mit anderen Therapeutika verwendet werden, können die Verbindungen entweder aufeinanderfolgend oder simultan auf jedem zweckmäßigen Weg verabreicht werden.
Die Erfindung stellt somit in einem weiteren Aspekt die Verwendung einer Kombination, die einen EP4-Rezeptorliganden mit einem weiteren Therapeutikum umfaßt, in der Behandlung von neuropathischem Schmerz bereit.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung einer Kombination, die einen EP4-Rezeptorantagonisten mit einem weiteren Therapeutikum umfaßt, in der Behandlung von neuropathischem Schmerz bereit.
Die oben bezeichneten Kombinationen können zweckmäßig zur Verwendung in Form einer pharmazeutischen Formulierung angeboten werden, und daher umfassen pharmazeutische Formulierungen, die eine Kombination wie oben definiert zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Exzipienten umfassen, einen weiteren Aspekt der Erfindung. Die individuellen Komponenten solcher Kombinationen können entweder aufeinanderfolgend oder simultan in getrennten oder kombinierten pharmazeutischen Formulierungen verabreicht werden.
Wenn ein EP4-Rezeptorligand in Kombination mit einem zweiten Therapeutikum gegen die gleiche Krankheit verwendet wird, kann sich die Dosis jeder Verbindung von derjenigen unterscheiden, wenn die Verbindung allein verwendet wird. Entsprechende Dosen werden für die Fachleute leicht ersichtlich sein.
Wenn ein EP4-Rezeptorantagonist in Kombination mit einem zweiten Therapeutikum gegen die gleiche Krankheit verwendet wird, kann sich die Dosis jeder Verbindung in gleicher Weise von derjenigen unterscheiden, wenn die Verbindung allein verwendet wird. Geeignete Dosen werden den Fachleuten leicht einsichtig sein.
Bevorzugte Einheitsdosisformulierungen sind diejenigen, die eine wirksame tägliche Dosis, wie hier oben aufgeführt, oder einen entsprechenden Bruchteil davon des aktiven Bestandteils enthalten. Zweckmäßig kann dies 5 bis 1000 mg sein, wie z.B. 8 bis 1000 mg, besonders zweckmäßig 35 bis 800 mg und am zweckmäßigsten 20 bis 200 mg, berechnet als freie Base.
Die Verbindung der Formel (IF) und pharmazeutisch akzeptable Derivate davon können durch jedes Verfahren hergestellt werden, das auf dem Gebiet zur Herstellung von Verbindungen analoger Struktur bekannt ist.
Ein geeignetes Verfahren zur Herstellung von Verbindung (IF) und pharmazeutisch akzeptablen Derivaten davon wird nachfolgend beschrieben und bildet einen weiteren Aspekt der Erfindung.
Verbindung (IF) kann durch Reduzieren der Verbindung:
mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z.B. Zink in Essigsäure bei erhöhter Temperatur, gefolgt von Trennung der Isomeren und Entschützen (z.B. mit wäßriger Base bei erhöhter Temperatur) hergestellt werden.
Das folgende Beispiel, das nicht als eine Beschränkung aufgefaßt werden sollte, wird zur Erläuterung der Erfindung bereitgestellt.
¹H-NMR-Spektren wurden bei 400 MHz an einem Bruker DPX400-Spektrophotometer erhalten. J-Werte sind in Hz angegeben. Massenspektren wurden an einem Micromass Series II MS (Elektrospray, positiv oder negativ) erhalten. Zwischenstufe 1 Ethyl-1,4-dihydroxy-2,3-naphthalindicarboxylat
Natrium (60 g, 2,6 mol) wurde in Ethanol (1,2 l) gelöst, und die Mischung wurde auf 40°C abgekühlt. Diethylphthalat (960 ml, 4,83 mol) wurde hinzugegeben und die Mischung unter Stickstoff erwärmt, bis die Temperatur 115°C erreichte. Diethylsuccinat (211,3 g, 1,21 mol) wurde während 45 min hinzugetropft. Die Reaktion wurde für weitere 45 min auf 115°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und auf Wasser (1,2 l) gegossen. Ethylacetat (1 l) wurde hinzugegeben und gerührt, die Schichten wurden getrennt, und die organischen Anteile wurden mit Natriumhydroxidlösung (2N, 1 l) extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Anteile wurden auf pH 3 angesäuert und die Mischung mit Ethylacetat (2 × 1 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat (2 × 1,5 l) und dann Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung einer 2,5 kg-Biotage-Säule unter Elution mit 5% Ethylacetat/Hexan gereinigt, um Ethyl-1,4-dihydroxy-2,3-naphthalindicarboxylat als weißen Feststoff zu ergeben (60 g, 16%);
δH CDCl₃: 10,44 (2H, s), 8,34 (2H, m), 7,68 (2H, m), 4,37 (4H, q), 1,37 (6H, t). Zwischenstufe 2 Ethyl-1,4-diethoxy-2,3-naphthalindicarboxylat
Ethyl-1,4-dihydroxy-2,3-naphthalindicarboxylat (30 g, 98,6 mmol) und Kaliumcarbonat (150 g, 1,09 mmol) wurden in Aceton (600 ml) unter Stickstoff gerührt. Iodethan (150 g, 0,96 mol) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde über Nacht refluxiert. Die Reaktion wurde abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei ein braunes Öl zurückblieb, das in Toluol gelöst und mit Kaliumhydroxidlösung (5%ig, 150 ml) und Kochsalzlösung gewaschen wurde. Trocknen über Magnesiumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels ergab einen gelben Feststoff. Reinigung unter Verwendung einer 800 g Biotage-Säule ergab Ethyl-1,4-diethoxy-2,3-naphthalindicarboxylat als weißen Feststoff (32 g, 90%).
δH CDCl₃: 8,16 (2H, m), 7,60 (2H, m), 4,40 (4H, q), 4,18 (4H, q), 1,50 (6H, t), 1,40 (6H, t). Zwischenstufe 3 1,4-Diethoxy-2,3-naphthalindicarbonsäure
Ethyl-1,4-diethoxy-2,3-naphthalindicarboxylat (32 g, 89 mmol) wurde zu einer Lösung aus Natriumhydroxid (20 g) in Ethanol (200 ml) und Wasser (40 ml) gegeben und für 1,5 h bei 60°C gerührt. Die Reaktion wurde abgekühlt, und die dicke weiße Suspension wurde filtriert. Der Feststoff wurde in einer Mischung aus Ethylacetat (200 ml) und Wasser (800 ml) gelöst. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Salzsäure (2M, 120 ml) angesäuert. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 x) extrahiert, und die vereinigten organischen Anteile wurden getrocknet (MgSO₄). Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum ergab 1,4-Diethoxy-2,3-naphthalindicarbonsäure als weißen Feststoff (25 g, 92%).
δH [²H₆]-DMSO: 13,26 (2H, s), 8,15 (2H, m), 7,72 (2H, m), 4,13 (4H, q), 1,42 (6H, t). Zwischenstufe 4 1,4-Diethoxy-2,3-naphthalindicarbonsäureanhydrid
1,4-Diethoxy-2,3-naphthalindicarbonsäure (25 g, 82 mmol) wurde zu einer Lösung aus Thionylchlorid (23,3 g) in Chloroform (150 ml) gegeben und für 1 h im Rückfluß gerührt. Die resultierende Lösung wurde abgekühlt und zur Trockene eingedampft. Weiteres Chloroform wurde hinzugegeben und das Verdampfen wiederholt, um 1,4-Diethoxy-2,3-naphthalindicarbonsäureanhydrid als gelben Feststoff zu ergeben (23,3 g, 99%).
δH [²H₆]-DMSO: 8,42 (2H, m), 7,93 (2H, m), 4,53 (4H, q), 1,46 (6H, t). Zwischenstufe 5 Ethyl-[4-(4,9-diethoxy-1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-benzo[f]isoindol-2-yl)phenyl]acetat
1,4-Diethoxy-2,3-naphthalindicarbonsäureanhydrid (23,3 g, 81,5 mmol) und Ethyl-(4-aminophenyl)acetat (14,8 g, 82 mmol) wurden unter Stickstoff in Essigsäure (160 ml) über Nacht refluxiert. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in Wasser (1 l) gegossen. Der weiße Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und in Dichlormethan (800 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft, um Ethyl-[4-(4,9-diethoxy-1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-benzo[f]insoindol-2-yl)phenyl]acetat als cremefarbenen Feststoff zu ergeben (33 g, 96%).
δH [²H₆]-DMSO: 8,40 (2H, m), 7,87 (2H, m), 7,42 (4H, s), 4,47 (4H, q), 4,12 (2H, q), 3,76 (2H, s), 1,45 (6H, t), 1,21 (3H, t). Beispiel 1 – Schritt 1 Ethyl-[4-(4,9-diethoxy-1-oxo-1,3-dihydro-2H-benzo[f]isoindol-2-yl)phenyljacetat
Ethyl-[4-(4,9-diethoxy-1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-benzo[f]isoindol-2-yl)phenyl]acetat (33 g, 73 mmol) und Zink (90 g, 1,38 mmol) wurden in Essigsäure für 66 h refluxiert. Eine zusätzliche Mange Zink (25 g, 0,38 mol) wurde hinzugegeben und der Rückfluß für 18 h fortgesetzt. Die Mischung wurde heiß filtriert, und das Filtrat wurde zu einem gelben Feststoff eingedampft. Der Feststoff wurde durch eine 800 g Biotage-Säule unter Elution mit 20% Ethylacetat/Hexan gereinigt, um einen weißen Feststoff zu ergeben, der in Ether verrieben wurde, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Eine weitere Fraktion wurde durch Kristallisation aus den Ether-Rückständen erhalten. Insgesamt 10,2 g (32%) Ethyl-[4-(4,9-diethoxy-1-oxo-1,3-dihydro-2H-benzo[f]isoindol-2-yl)phenyl]acetat wurden erhalten.
δH CDCl₃: 8,42 (1H, d), 8,18 (1H, d), 7,88 (2H, d), 7,63 (2H, m), 7,38 (2H, d), 5,00 (2H, s), 4,51 (2H, q), 4,26 (2H, q), 4,18 (2H, q), 3,65 (2H, s), 1,57 (6H, m), 1,28 (3H, t). Beispiel 1 – Schritt 2 [4-(4,9-Diethoxy-1-oxo-l,3-dihydro-2H-benzo[f]isoindol-2-yl)phenyl]essigsäure
Ethyl-[4-(4,9-diethoxy-1-oxo-1,3-dihydro-2H-benzo[f]isoindol-2-yl)phenyl]acetat (5,86 g, 13,5 mmol) und Kaliumcarbonat (12 g) wurden zu einer Mischung aus Ethanol (146 ml) und Wasser (70 ml) gegeben und für 2 h refluxiert. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft, um einen cremefarbenen Feststoff zurückzulassen. Der Feststoff wurde in Wasser aufgeschlämmt, und das Wasser wurde unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in Salzsäure (2N) für 2 h gerührt, filtriert und mit Wasser gewaschen. Trocknen des Feststoffs bei 40°C in einem Vakuumofen ergab 4-(4,9-Diethoxy-1-oxo-1,3-dihydro-2H-benzo[f]isoindol-2-yl)phenyl]essigsäure als weißen Feststoff (4,5 g, 82%).
δH [²H₆]-DMSO: 12,27 (1H, b), 8,25 (1H, b), 8,12 (1H, d), 7,86 (2H, d), 7,61 (2H, m), 7,27 (2H, d), 5,10 (2H, s), 4,34 (2H, q), 4,25 (2H, q), 3,54 (2H, s), 1,41 (3H, t), 1,37 (3H, t).
MS 406 [MH⁺].

Claims

Verwendung eines EP4-Rezeptorliganden in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von neuropathischem Schmerz.
Verwendung eines EP4-Rezeptorliganden gemäß Anspruch 1, worin der EP4-Rezeptorligand mit einem oder mehreren weiteren Therapeutika kombiniert wird.
Verwendung eines EP4-Rezeptorliganden gemäß Anspruch 2, worin das Therapeutikum ein beliebiges aus folgenden sein kann: ein COX-2-Inhibitor, ein 5-Lipoxygenase-Inhibitor, niedrig dosiertes Aspirin, NSAIDs, ein Leukotrien-Rezeptorantagonist, DMARDs, ein Adenosin-1-Agonist, ein rekombinantes humanes TNF-Rezeptor-Fusionsprotein, ein Natriumkanalantagonist, ein NMDA-Antagonist und ein 5HT1-Agonist.
Verwendung eines EP4-Rezeptorantagonisten in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von neuropathischem Schmerz.
Verwendung eines EP4-Rezeptorantagonisten gemäß Anspruch 4, worin der EP4-Rezeptorantagonist mit einem oder mehreren weiteren Therapeutika kombiniert wird.
Verwendung eines EP4-Rezeptorantagonisten gemäß Anspruch 5, worin das Therapeutikum ein beliebiges aus folgenden sein kann: ein COX-2-Inhibitor, ein 5-Lipoxygenase-Inhibitor, niedrig dosiertes Aspirin, NSAIDs, ein Leukotrien-Rezeptorantagonist, DMARDs, ein Adenosin-1-Agonist, ein rekombinantes humanes TNF-Rezeptor-Fusionsprotein, ein Natriumkanalantagonist, ein NMDA-Antagonist und ein 5HT1-Agonist.