NL8102116A - Aminocyclopentaan alkeenzuren en esters daarvan alsmede hun bereiding en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten. - Google Patents

Aminocyclopentaan alkeenzuren en esters daarvan alsmede hun bereiding en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten. Download PDF

Info

Publication number
NL8102116A
NL8102116A NL8102116A NL8102116A NL8102116A NL 8102116 A NL8102116 A NL 8102116A NL 8102116 A NL8102116 A NL 8102116A NL 8102116 A NL8102116 A NL 8102116A NL 8102116 A NL8102116 A NL 8102116A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
solution
biphenyl
Prior art date
Application number
NL8102116A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NL8102116A publication Critical patent/NL8102116A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/12—Radicals substituted by halogen atoms or nitro or nitroso radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • D—TEXTILES; PAPER
    • D01—NATURAL OR MAN-MADE THREADS OR FIBRES; SPINNING
    • D01F—CHEMICAL FEATURES IN THE MANUFACTURE OF ARTIFICIAL FILAMENTS, THREADS, FIBRES, BRISTLES OR RIBBONS; APPARATUS SPECIALLY ADAPTED FOR THE MANUFACTURE OF CARBON FILAMENTS
    • D01F6/00—Monocomponent artificial filaments or the like of synthetic polymers; Manufacture thereof
    • D01F6/58—Monocomponent artificial filaments or the like of synthetic polymers; Manufacture thereof from homopolycondensation products
    • D01F6/62—Monocomponent artificial filaments or the like of synthetic polymers; Manufacture thereof from homopolycondensation products from polyesters
    • D01F6/625—Monocomponent artificial filaments or the like of synthetic polymers; Manufacture thereof from homopolycondensation products from polyesters derived from hydroxy-carboxylic acids, e.g. lactones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Textile Engineering (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Shaping By String And By Release Of Stress In Plastics And The Like (AREA)
  • Artificial Filaments (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

* ^ i ♦' / - .
ti' ./
Aminocyclopentaan alkeenzuren en esters daarvan alsmede hun bereiding en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe amino-cyclopentaanalkeenzuren en esters daarvan alsmede hun bereiding en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten.
De endoperoxyden prostaglandinen Gg en Hg, 5 en thramboxan Ag zijn natuurlijk voorkomende, reaktieve meta- bolieten van arachidonzuur in plaatjes in het menselijk bloed.
Ze zijn niet alleen sterke aggregaatvormende middelen, maar oefenen ook een samentrekkende werking uit op de gladde spier van vaten en bronchiën, en derhalve zijn stoffen die hun werking 10 tegengaan van aanmerkelijk belang voor de geneeskunde van de mens.
We hebben nu een nieuwe groep verbindingen gevonden, die antagonistische werking vertonen voor endoperoxyde en thromboxan en derhalve van belang zijn bij behandeling van asthma 15 - en hartvaat aandoeningen. Deze verbindingen kunnen in ruime zin worden beschreven als cydopentaanalkeenzuren en esters daarvan, waarin de dubbele binding op de 3,^-plaats zit ten opzichte van de cyclopentaanring, en waarin de ring gesubstitueerd is door heterocyclische amino, oxo en alkanoyloxy of ether (in het 20 bijzonder aralkoxy) groepen.
De uitvinding verschaft aldus verbindingen met formule 1, waarin X cis of trans-Cïï=CH- is; een rechte of vertakte aïkylgroep met 1-T koolstofatomen is met een eind-standige substituent -COOR^, waarin R^ waterstof, een alkyl-25 groep met 1-6 koolstof atomen of een aralkylgroep met 7-10 kool-stofatomen (b.v. benzyl) is; Y een verzadigde heterocyclische aminogroep met 5-8 atomen in de ring is en (a) desgewenst in de ring -0-, -S-, -SO^-, -NR^ (waarin R^ waterstof, een aïkylgroep met 1-7 koolstofatomen of een aralkylgroep met 1-k koolstofatomen 30 in een alkylgedeelte); en/of (b) desgewenst gesubstitueerd is door één of meer alkylgroepen met 1-^ koolstof atomen; Rg een 81 02116 r v f' ' - 2 - (i) alkanoylgroep met 2*4 koolstof atomen; (xi) alkenylgroep met 3-6 koolstofatomen, desgewenst gesubstitueerd door fenyl (waarbij de fenyl desgewenst gesubstitueerd door een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, een 5 halogeen, een cycloalkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een halogeen, een cycloalkylgroep met 1-4 koolstof atomen of een fenyl (-alkyl (met 1-4 koolstofatomen), bifenyl (desgewenst gesubstitueerd door een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen of een halogeen), of nafthyl; (iii) een alkyl- . 10 groep met 1-12 koolstofatomen; (iv) een alkylgroep met 1-5 koolstof atomen die gesubstitueerd is door (a) een fenylgroep /"desgewenst gesubstitueerd door halogeen, hydroxy, een alkylgroep met 1-6 koolstof atomen, een alkoxygroep met 1-6 koolstof-atomen, een hydroxyalkoxygroepnet 1-4 koolstofatomen, een trifluor-15 methylgroep, cyaan, een aryloxygroep (b.v. fenexy), een cycloalkylgroep met 5-7 koolstofatomen, een aralkoxygroep (b.v. benzyl-oxy), een dimethylaminomethylgroep, een carbonamidogroep (-CONHg), een thiocarbonamido (-CSNH2), een alkanoylgroep met 1-4 koolstofatomen, -NR^Rg (waarin R^ en Rg onafhankelijk ieder 20 waterstof of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen zijn of waarin -MR^Eg een verzadigde heterocyclische aminogroep is zoals hierboven vermeld voor Y), een alkylthiogroep met 1-3 koolstof-atomen, een alkylsulfinylgroep met 1-3 koolstof atomen, een alkyl-sulfonylgroep met 1-3 koolstofatomen, een fenylalkylgroep met 25 een 1-3 koolstofatomen in het alkylgedeelte, een aminosulfonyl-groep, een alkanoylaminosulfonylgroep met 1-3 koolstofatomen, een fenylsulfonylgroep (waarin het fenylgedeelte desgewenst gesubstitueerd is door een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen of een alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen), een nitrogroep of een 30 thienylgroeg7, (b) een thienyl of furanylgroep /“de thienyl en furanylgroep kunnen desgewenst gesubstitueerd zijn door een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen, een arylgroep (b.v. fenyl ) of een fenylalkyl groep met 1-3 koolstofatomen in het alkylgedeelte of een fenyl-35 alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen in het alkoxygedeelte (de 81 α 211 6 * «r 4 - 3 - aryl of fenylgroep kan in elk van de gevallen desgewenst gesubstitueerd. zijn door een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, een alkoxy groep met 1-3 koolstofatomen of een halogeen), een aryloxygroep (b.v. fenoxy), een cycloalkylgroep met 5-7 koolstof-5 atomen, een halogeen, een nitrogroep of een thienylgroep7» (e) een bifenylgroep (desgewenst gesubstitueerd door een fenylgroep of één of twee alkylgroepen met 1-4 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen of een halogeen), of (d) een nafthylgroep (desgewenst gesubstitueerd door een alkylgroep 10 met 1-4 koolstofatomen, een alkoxy groep met 1-4 koolstofatomen of een halogeen) is; alsmede de fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten (b.v. hydraten) daarvan.
De hierin bij vermelde struktuurformules worden geacht ook de enanthiomeren van elk van de betreffende ver-15 bindingen te bevatten alsmede mengsels van de enanthiomeren, met inbegrip van racematen, zelfs ofschoon de exacte struktuur zoals die is weergegeven slechts betrekking heeft op slechts één enanthiomeer.
De hierboven genoemde alkylgroepen bij de 20 definitie van de verbindingen met formule 1 kunnen recht of vertakt zijn.
Het alkylgedeelte van de groep kan b.v.
1-5 koolstofatomen bevatten in een rechte of vertakte keten en is bij voorkeur -CHgCHg-. Voorbeelden van geschikte groepen 25 Rg zijn een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen (b.v. methyl), maar R^ ^ij voorkeur waterstof. R^ is derhalve bij voorkeur -(CH2)2C00H.
Wanneer R^ waterstof is, zijn de verbindingen in staat zouten te vormen met basen en de verbindingen worden 30 bij voorkeur in de vorm van dergelijke zouten gebruikt. Voorbeelden van geschikte zouten zijn alkalimetaal (b.v. natrium en kalium), aardalkalimetaal (b.v. calcium of magnesium), ammonium, gesubstitueerde ammonium (b.v. tromethamine of dimethyl-aminoethanol), piperazine, Ιί,ïï-dimethylpiperazine, morfoline, 35 piperidine en tertiaire amino (b.v. triethylamine) zouten.
81 02 11 6 - U -
De voorkeur wordt gegeven aan anorganische zouten· X is hij voorkeur een cis -CH=CH- groep.
De heterocyclische aminogroep Y kan h.v. een 5, 6 of T-ring zijn, h.v. pyrrolidino, piperidino, morfolino, 5 piperazino, thiamorfolino, 1-dioxothiamorfolino, homomorfolino of hexamethyleenimino. Voorheelden van de keuzesuhstituenten die aanwezig kunnen zijn aan een tweede stikstofatoom in de ring zijn methyl, ethyl en henzyl. De koolstofatomen van de heterocyclische ringen kunnen h.v. gesubstitueerd zijn door methyl of 10 ethyl. Y is hij voorkeur piperidino, morfolino, homomorfolino, thiamorfolino of 1-dioxothiamorfolino, en verbindingen waarin Y een morfolino of piperidinogroep is verdienen in het bijzonder de voorkeur.
De aminogroep Y maakt., het mogelijk dat de ver-15 bindingen zouten kunneavormen met organische zuren, h.v. maleaten.
kan h.v. een alkylgroep met 5-10 koolstof-atomen (h.v. pentyl ofdecyl); een alkenylgroep met 3-5 koolstof-atomen (b.v. allyl, desgewenst gesubstitueerd door fenyl); of een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen (h.v. methyl of propyl), 20 gesubstitueerd door een fenylgroep /"desgewenst gesubstitueerd door een alkylgroep met 1-U koolstofatomen (h.v. tert.butyl), een cycloalkylgroep met 5-7 koolstofatomen (h.v. cyclohexyl), een alkylthiogroep met 1-3 koolstofatomen (h.v. methylthio), een fenylgroep alkylgroep met 1-3 koolstofatomen in het alkyl-25 gedeelte (h.v. henzyl) of een thienylgroep7, een furanylgroep of een thienylgroep (desgewenst gesubstitueerd door een fenylgroep), een bifenylgroep /“desgewenst gesubstitueerd door een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen (b.v. methyl), een alkoxy-groep met 1-3 koolstofatomen (h.v. methoxy), een halogeen 30 (h.v. chloor) of een f enylgroep7, of een nafthylgroep zijn.
; ï?2 is hij voorkeur een fenylalkylgroep, waarin het alkylgedeèlte 1-3 koolstofatomen bevat en de fenylgroep gesubstitueerd is door één van de volgende groepen: een alkylthiogroep met 1-3 koolstofatomen, een thienylgroep of een fenyl-35 groep, of een thienylalkylgroep is, waarin het alkylgedeelte .1-3 koolstofatomen bevat en de thienylgroep gesubstitueerd is 8102116 £ *
•V
- 5 - κ door een fenylgroep; of een cinnamylgroep is.
H2 groepen waarin in het bijzonder de voorkeur wordt gegeven zijn fenylalkylgroepen, waarin het alkylgedeelte een alkyleengroep net 1-3 koolstofatomen is en de fenylgroep een 5 fenylsubstituettt bevat, bij voorkeur op de paraplaats (waarbij de fenylsubstituent desgewenst gesubstitueerd is door een alkyl-groep met 1-3 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1-3 koolstof-atoraen of een halogeen, waarbij deze aanvullende substituent bij voorkeur op de meta of liever nog op de para-plaats zit); 10 of een thienylmethylgroep (in het bijzonder een U-thienylmethyl-groep) gesubstitueerd door een fenylgroep, waarbij de substituent bij voorkeur op de 2-plaats zit; of een cinnamylgroep.
Een groep verbindingen waarin in het bijzonder de voorkeur wordt gegeven voldoet aan formule 1, waarin 15 X is. cis -CH=CÏÏ-, R1 is -Cl^CHgCOOH, Y een morfolino of piperi-dinogroep is en Rg een fenylalkylgroep met 1-3 koolstofatomen in het alkylgedeelte is, waarin de fenylgroep gesubstitueerd is door fenyl (waarin de fenylsubstituent desgewenst gesubstitueerd kan zijn door een alkylgroep met 1-3 koolstof atomen, een alkoxy-20 groep met 1-3 koolstofatomen of een halogeen); een fenylthienyl-methylgroep is of een cinnamylgroep is, alsmede de fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten (b.v. hydraten) daarvan.
3ijzonder belangrijke verbindingen in deze laatste groep zijn de verbindingen waarin Y een morfolinogroep is en Rg een 1,1'-bifenyl-25 methyl; 1,1'-bifenylmethyl, gesubstitueerd op de para-plaats door methyl, methoxy of chloor of op de metaplaats door methoxy; een 1,1'-bifenylpropyl; een 2-fenylthien-U-ylmethyl; of cinnamylgroep is, en de verbindingen waarin Y een piperidino-groep is en R^ een 1,1'-bifenylmethyl of V-methoxy-1,1'-bifenyl-30 methylgroep. Bijzonder belangrijk zijn: Γΐα(Ζ) ,2(5,5α7-(±)-Τ-Γ5-/"/"( 1,1 '-bifenylM-yl7 methoxy7-2-( U-morfolinyl) -3-oxocyclopentyl7-U-hepteenzuur en /_1R-/“la(Z) ,2β,5α77-(-)-Τ-Γ5-ΓΓ(ΐ ,1 '-bifenyl)- ii-yl7methoxy7-2- (U-morfolinyl) -3-oxocy clopentyl7-^-hepteenzuur 35 alsmede de hydraten en zouten daarvan, in het bijzonder de calcium, piperidine, piperazine en Ν,ΪΓ-dimethylpiperazinezouten. De 8102116 ' - 6 - * -*-i.
* ealciumzouten zijn in het bijzonder van belang.
In het algemeen wordt de voorkeur gegeven aan verbindingen met formule 1, waarin het koolstof atoom dat de -(CHgï^XR^ groep draagt in de R-configuratie is (en mengsels 5 die dit isomeer bevatten).
Verbindingen met formule 1 verhinderen bloed-plaatjesaggregatie en bronchoconstrictie. De proef voor de verhindering van plaat jesaggregatie is die beschreven door G.V.Born in Nature 19*t. 927-929 (1962) behoudens dat collageen 10 gebruikt wordt in plaats van ADP als het aggregatiebevorderende middel. De proef voor potentiële verhindering van bronchoconstrictie is die beschreven door K.M. Lulich c.s. in Brit. Jour. Pharmacol. 58, 71-79, (1976), behoudens dat in plaats van een kattenlong de long van een guinees biggetje wordt gebruikt.
15 De verbindingen zijn derhalve van belang bij de behandeling van asthma en als verhinderaars voor plaatjesaggregatie en thrombose te gebruiken bij nierdialyse en de behandeling en voorkoming van afsluitende vaataandoeningen zoals arteriosclerosis, atherosclerosis, perifere vaataandoeningen, aandoeningen 20 van de hersenvaten met inbegrip van tijdelijke ischaemische aanvallen, beroerte, longembolie, diabetische retinopathie, post operatieve thrombose, angina en hartinfarct. Voor het gebruik kunnen ze op de gebruikelijke wij ze worden geformuleerd met êên of meer farmaceutische dragers.
25 Voor orale toediening kunnen de farmaceutische preparaten de vorm hebben van b.v. tabletten, capsules, poeders, oplossingen, stropen of suspensies, bereid op gebruikelijke wijze met aanvaardbare excipienten.
De verbindingen kunnen worden geformuleerd 30 · voor parenterale toediening door bolusinjekties of continue infuus. Formuleringen voor injekties kunnen worden verschaft in eenheidsdoseringsvorm in ampullen of in meervoudige doserings-houders, met een toegevoegd conserveringsmiddel. De preparaten kunnen de vorm hebben van suspensies, oplossingen of emulsies 35 in olie of een waterige drager, en kunnen formuleringsmiddelen 8102116 i λ
>V
- 7 - bevatten, zoals suspensie, stabiliserings en/of dispergerings-middelen. In plaats daarvan kan het aktieve bestanddeel in poedervorm zijn voor reconstitutie voor gebruik met een geschikte drager, b.v. steriel pyrogeenvrij water.
5 Voor toediening door inhaleren worden de ver bindingen gewoonlijk geleverd in de vorm van een aerosol sproei-verpakking uit drukbussen of een verstuiver, of als een patroon, waaruit het gepoederde preparaat kan worden geïnhaleerd met behulp van een geschikt apparaat. In het geval van een onder 10 druk staand aerosol kan de doseringseenheid worden bepaald door eenVentiel te verschaffen voor het afgeven van een gedoseerde hoeveelheid .
Voor gebruik als antithrombosemiddelen, worden de verbindingen bij voorkeur oraal toegediend, b.v. een hoeveel-15 heid van 0,05-10 mg/kg lichaamsgewicht, 1 tot tac daags.
Voor gebruik bij de behandeling van asthma kunnen de verbindingen ook oraal worden toegediend in een heoveel-heid van 0,05-10 mg/kg lichaamsgewicht, 1 tot kx daags; bij voorkeur worden ze echter toegediend door inhaleren in doses die 20 variëren van 0,3 mg tot 30 mg, 1 tot kx daags. De verbindingen kunnen in combinatie met andere anti-asthmatische middelen worden gebruikt.
De precieze toegediende dosis hangt natuurlijk af van de leeftijd en de conditie van de patient.
25 Geschikte methoden voor de bereiding van verbindingen met formule 1 werden hieronder beschreven.
In het onderstaande hebben de groepen R^, Hg,
Rg, X en Y de bovenstaande betekenissen, behalve waar anders is aangegeven.
30 (a) Verbindingen met formule 1 kunnen worden bereid door een overeenkomstige hydroxyverbinding, b.v. een verbinding met formule 2 ( waarin een alkylgroep met 1-7 koolstofatomen is, die gesubstitueerd is door een -COOR^, -CSgOH of -CHD groep., is), te oxyderen.
35 Geschikte methoden voor de oxydatie zijn onder 8102116 -8.- w
V
meer het gebruik van een Cr (VI) oxydatiereagens in een geschikt oplosmiddel, b.v. chroomzuur in aceton (b.v. Jones reagens, dat hij voorkeur gebruikt werd in aanwezigheid van een diatomeeën-siliciumdioxyde, zoals celiet) of CrO^ in pyridine. Deze reagentia 5 worden b.v. gebruikt bij een temperatuur van -20°C tot kamertemperatuur.
Andere belangrijke methoden zijn het gebruik van een geaktiveerd zwavelreagens, b.v. (i) N-chloorsuccinimide-dimethylsulfide complex in een geschikt oplosmiddel (b.v,tolueen 10 of dichloormethaan) bij een temperatuur van b.v. -25°C tot +25°C, bij voorkeur bij 0-5°C, (ii) een dimethylsulfide (b.v. dimethylsulfoxyde), geaktiveerd door een geschikt elektrofiel reagens (zoals oxalylchloride, acetylbromide of thionylchloride) in een geschikt oplosmiddel (b.v. tolueen of dichloormethaan), 15 b.v. bij -70°C tot -20°C; dicyclohexylcarbodiimide kan eveneens worden gebruikt als het elektrofiele reagens (bij voorkeur in aanwezigheid van CF^COOH of het pyridiniumzout daarvan) bij b.v. -10°C tot kamertemperatuur, met gebruikmaking van dezelfde oplosmiddelen, of (iii) pyridine -SO^ complex ii^limet hylsulfoxyde, 20 bij voorkeur bij 0°C tot kamertemperatuur.
Wanneer R^ waterstof is, worden soms betere opbrengsten verkregen door voorafgaande bescherming van de carboxylgroep, b.v. in de vorm van een trialkyl (b.v. trimethyl, trietbyl of dimethyl (1,1-dimethylethyl)-silylester.
25 Cr (VI) oxydatiemiddelen verdienen in het alge meen de voorkeur. De keuze van de oxydatiemethode hangt echter af van de aard van het uitgangsmateriaal met formule 2. Zo wordt, wanneer R. een groep -CHp0H of -CHO is, in het algemeen een Cr(Vl) oxydatiemiddel gébruiken. Wanneer Y in de a-configu-30 ratie is, moeten de omstandigheden zodanig worden gekozen, dat deze tot epimerisatie leiden, hetzij tegelijkertijd of na de oxydatie.
Iedere in het uitgangsmateriaal aanwezige . . hydroxy of aminogroep die in het eindprodukt nodig is, dient bij ,. 35 deze reaktie geschikt te worden beschermd.
8102116 - 9 - (¾) Verbindingen met formule 1, waarin R^ een alkyl of aralkylgroep is, kunnen worden bereid door verestering van bet overeenkomstige carbonzuur, waarin R^ waterstof is, waarbij de voorkeur wordt gegeven aan reaktie met een diazoalkaan.
5 In plaats daarvan kan het zuur worden omgezet in een geaktiveerd derivaat (b.v. een overeenkomstig gemengd zuuranhydride), b.v, door reaktie met een alkylehloorformiaat (b.v. isobutyl chloorformiaat) in aanwezigheid van een geschikte base, b.v. trietlylamine of pyridine. Het geaktiveerde derivaat to kan daarna tot reaktie worden gebracht met een geschikte alkohol, b.v. met gebruikmaking van een oplosmiddel, zoals aceton en een temperatuur in het trajekt van -10°C tot kamertemperatuur.
(c) Verbindingen met formule 1, waarin Rg een fenylalkylgroep is, die gesubstitueerd is door amino, kan 15 worden bereid door reductie met gebruikmaking van zink en natrium diwaterstoffosfaat (b.v. in tetrahydrofuran).
(d) Verbindingen met formule 1 kunnen ook worden bereid door selectieve reductie van een overeenkomstige verbinding met formule 1, waarin X een acetyleengroep is. Deze 20 tussenprodukten zijn eveneens nieuwe verbindingen. Geschikte reductiemethoden zijn het gebruik van waterstof in aanwezigheid van een katalysator, b.v. palladium op een drager (b.v. CaCO^ of BaSOj^) en vergiftigd, b.v. met lood of pyridine . Tot de geschikte oplosmiddelen behoren ethylacetaat en methanol.
25 (e) Wanneer zouten van verbindingen met formule 1 gewenst zijn, kunnen dergelijke zouten volgens gebruikelijke methoden worden gevormd, b.v. door zuren met formule 1 te behandelen met een geschikte base. Zouten kunnen eveneens worden gevormd met zuren.
30 De zouten kunnen op gebruikelijke wijze worden gevormd. B.b. worden aminezouten geschikt bereid door het amina toe te voegen aan een oplossing van een zuur met formule 1. in een oplosmiddel, zoals ether. Zouten van anorganische basen kunnen worden bereid door de base toe te voegen aan een 35 oplossing van het zuur en een waterige organische oplosmiddel.
8102116 < My - 10 -
Bepaalde zouten kunnen ook worden bereid door kationuitwisseling; b.v. kunnen calciumzouten worden bereid door toevoeging van een calciumzout (b.v. het chloride of acetaat) aan een oplossing van een zout van een verbinding met formule 1, b.v. een amine 5 of een alkalimetaalzout.
De voornaamste tussenprodukten die nodig zijn voor de hierboven beschreven reaktie kunnen met de volgende methoden worden bereid.
Het zal duidelijk zijn, dat de onderstaande 10 reakties dikwijls het noodzakelijk maken om gebruik te maken van, of dat het gemakkelijker is om uit te gaan van uitgangsmaterialen met beschermende funktionële groepen. Hierbij dient in het algemeen te worden begrepen, dat de hieronder vermelde verwijzingen naar bepaalde uitgangsmaterialen bedoeld zijn 15 of betrekking te hebben op overeenkomstige materialen met beschermde funktionele groepen.
Het zal ook duidelijk zijn dat sommige van de hieronder beschreven reakties ook invloed kunnen hebben op andere groepen in het uitgangsmateriaal, die in het eindprodukt 20 gewenst zijn, en men dient daarmee rekening te houden bij het uitvoeren van meertrapsreakties.
(f) verbindingen met formule 3, waarin de bovenstaande betekenis heeft voor R1 wanneer R^ waterstof is, kunnen worden bereid door een verbinding met formule h te laten 25 reageren met een geschikt Wittig reagens, b.v. een fosforan met de formule (R^J^CHR^ (waarin R^ een alkylgroep met 1-6 koolstof-atomen of een arylgroep, b.v. een monocyclische arylgroep, zoals een fenylgroep) of een zout daarvan, b.v. het kaliumzout.
Geschikte reaktieoplosmiddelen zijn koolwaterstoffen (b.v.
30 benzeen en tolueen), ethers (b.v. tetrahydrofuran), dialkyl- sulfoxyden (b,v, dimethylsulfoxyde), alkoholen en gehalogeneerde koolwaterstoffen. De reaktie kan worden uitgevoerd bij iedere geschikte temperatuur in hettrajekt van -70°C tot +50°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur.
35 De reaktie is in het bijzonder geschikt voor de 81 0211 6 V» 4 V > - 11 - "bereiding van verbindingen waarin eindstandig gesubstitueerd is door -COOH (in zoutvorm). Iedere eventueel aanwezige hydroxy-groep is bij voorkeur in beschermde toestand voor het begin van deze reaktie. Geschikte hydroxyb esc hermende groepen werden 5 hieronder beschreven, iedere eventueel aanwezige -lïHg groep dient ook te worden beschermd, b.v. met tert.butoxycarbonyl.
Desgewenst kan de configuratie van de groep X en R1 en Rg dan worden gewijzigd om andere verbindingen met formule 2 te verschaffen, b.v. met de methoden (l) - (o) afe hieronder 10 beschreven of de hierboven beschreven methoden (b) en(é).
De uitgangsmaterialen met formule U kunnen worden bereid volgens reaktieschema A.
Een lactol met formule 5 wordt behandeld met een geschikt Wittig reagens (b.v. (R^J^ï^CBORg, waarin R^ de boven-15 staande betekenis heeft en Rg een alkylgroep met 1-U koolstof-atomen is) waardoor de fenylether met formule 6 wordt gevormd.
De reakties kunnen worden uitgevoerd op de wijze als beschreven voor werkwijze (f). De vinylether met formule 6 wordt daarna gehydrolyseerd waardoor het aldehyde met formule U wordt ver-20 kregen, b.v. door gebruik te maken van een verdund zuur, zoals zoutzuur. Aceton is een geschikt oplosmiddel.
Lactolen met formule 7 kunnen worden bereid volgens de methode als beschreven in Brits octrooischrift 2.028,805 A met gebruikmaking van uitgangsmaterialen die de 25 geschikte Rg groep bevatten.
Lactolen met formule 8 die nodig zijn als uitgangsmaterialen kunnen worden bereid volgens schema B, waarin Rh een hydroxybeschermende groep is. Zo wordt het norbornanon met formule 9 eerst gereduceerd (b.v, met NaBH^) 30 tot de alkohol met formule 10, waarin de Rg groep daarna wordt ingevoerd (b.v. door reaktie met RgL, waarin L een verwijderbare groep is, b.v. halogeen of tosylaat), waardoor de verbinding met formule 11 wordt verkregen. De beschermende groep R^ wordt daarna verwijderd en de hydroxy groep wordt geoxydeerd (b.v. zoals 35 beschreven in werkwijze (a)) waardoor het norbornanon met 8102116 — 12·»
* V
formule 12 -wordt verkregen. Deze laatste kan daarna worden omgezet in het lactol met formule 8 door Baeyer-Villiger oxydatie, gevolgd door reductie ("b.v. diisobutylaluminiumhydride).
(g) Verbindingen met formule 2 waarin de 5 groepen Y en OH beide in de B-positie zitten, kunnen worden bereid door de overeenkomttige verbinding met formule 1 te reduceren, b.v. met lithium tri-sec.butyl boorhydride.
(h) Verbindingen met formule 2, waarin R^a een groep -CHgQH bevat, kunnen worden bereid door het overeenkomstige IQ zuur of de overeenkomstige ester met formule 2 of formule 1 te reduceren, b.v. met LiAlH^.
(j) Verbindingen met formule 2 waarin een groep -CHO bevat, kunnen worden bereid op dezelfde wijze als algemeenbeschreven voor werkwijze (f) door een verbinding met Ij formule b te laten reageren met een fosforan met de formule (R^)^ P=CHR. , waarin R, een alkylgroep met 1-7 koolstofatomen is 13» IS* die gesubstitueerd is door een beschermde formylgroep (b.v. acetal). Verwijdering van de beschermende groep levert dan het gewenste formyltussenprodukt.
2Q (k) Verbindingen met formule 2, waarin Y in de α-configuratie is en de ring hydroxygroep in de 8-configuratie is, kunnen worden bereid door epimeriseren van de overeenkomstige verbinding waarin de ringhydroxygroep in de a-configuratie is.
Dit kan b.v. tot stand worden gebracht met trifenylfosfine in __ aanwezigheid van een zuur (b.v. mierezuur of benzoëzuur) en 25 (CgHjOOC.ïïJg bij een lage temperatuur. Tetrahydrofuran is een geschikt oplosmiddel.
(l) De acetylenen die als uitgangsmateriaal voor werkwijze (d) nodig zijn kunnen worden bereid door eerst een verbinding met formule 7 te laten reageren met een Wittig reagens 30 /ΓΗ»)_P=CBrRJ, zoals hierboven beschreven voor werkwijze (f).
" IJ -+
Het produkt wordt dan gedehydrobromeerd om de zijketen acetyleen-groep te vormen en de ringhydroxygroep wordt daarna geoxydeerd zoals beschreven voor werkwijze (a).
^ (m) Verbindingen met formule 2 waarin X een 8102116
V
v - 13 - % trans-CH=CH-groep is, kunnen worden "bereid door de overeenkomstige cis-verbinding te isomeriseren. De isomerisatie kan b.v. worden uitgevoerd door een behandeling met b.v. p-tolueen sulfinezuur in dioxan (b.v. bij terugvloeitemperatuur) of azobis-5 isobutyronitrile en thiofenol, door b.v. een koolwaterstofoplos-middel (b.v. benzeen) te gebruiken en iedere temperatuur tot de terugvloeitemperatuur.
(n) Verbindingen met formule 2, waarin R2 een fenylalkylgroep is, die gesubstitueerd is door -CHgïKCiï^),,, 10 kunnen worden bereid door behandeling van de overeenkomstige formylverbinding met dimethylamine in aanwezigheid van een reduc-tiemiddel, b.v. natriumcyaanboorhydride. De uitgangsmaterialen voor deze reaktie kunnen worden bereid volgens de algemene methode (f).
15 (o) Verbindingen met formule 2, waarin Rg fenylalkylgroep is, die gesubstitueerd is door -COïïHg of -CSNHg, en waterstof is, kunnen worden bereid uit de overeenkomstige cyaanverbinding door hydrolyse of hydrosulfideren, b.v. met zwavel in aanwezigheid van een reductiemiddel.
20 (p) Verbindingen met formule 2, waarin R2 een fenylalkylgroep is, die gesubstitueerd is door alkylsulfinyl of alkylsulfonyl kunnen worden bereid door oxydatie van de overeenkomstige alkylthioverbinding met een perzuur, b.v. per azijnzuur, bij kamertemperatuur.
25 (q) Verbindingen met formule 3, waarin -0R,, een ethergroep is en Y in de B-configuratie is, kunnen worden bereid door verethering van de overeenkomstige hydroxyverbinding, waarin Rg waterstof is. De reaktie kan b.v. worden uitgevoerd met een geschikt reagens RgL (L heeft de bovenstaande betekenis), 30 b.v. de reaktie bij kamertemperatuur in aanwezigheid van een geschikte base (b.v. natriumhydride) in een geschikt oplosmiddel (b.v. dimethylformamide).
(r) Verbindingen met formule 3, waarin Rg een alkanoylgroep is en Y in de B-configuratie is, kunnen worden 35 bereid door acyleren van de overeenkomstige hydroxyverbinding, 8102116 s -%.
- 1U - b.v. met het geschikte alkaancarbonzuur of een zuur anhydride of halogenide daarvan.
Iedere andere aanwezige hydroxygroep in het uitgangsmateriaal dat bij de werkwijze (¾) of (r) wordt gebruikt, 5 dient bij deze reaktie te worden beschermd, evenals de -COOH groep in verbindingen, waarin R^ waterstof is.
Geschikte uitgangsmaterialen met formule 16 voor de werkwgzen (q) en (r) als hierboven beschreven, kunnen worden bereid volgens schema C.
10 Een lactol met formule 13, waarin -OR^ een beschermde hydroxygroep is, wordt eerst behandeldmet een Wittig reagens om de vinylether met formule 1U te vormen, die daarna wordt omgezet in het aldehyde met formule 15 door behandeling met kwik (ïl) acetaat. Deze trappen worden uitgevoerd op dezelfde 15 algemene manier als voor de bereiding van verbindingen met formule 1*. De verbinding met formule 16 kan dan worden gevormd uit het aldehyde met formule 15 volgens de methode van werkwijze (f).
De bereiding van de lactolen met formule 13 wordt 20 beschreven in Brits octrooischrift 2.028.805A.
Als een andere mogelijkheid voor de vorming van de ethergroep met werkwijze (q), kan deze worden gevormd in een eerdere trap, door verethering van de verbinding met formule 1¾.
25 (s) Verbindingen met formule 2 kunnen ook worden bereid door de overeenkomstige verbinding waarin Y een groep -NHg is, te modificeren.
Deze reaktie kan worden uitgevoerd door het uitgangsmateriaal te behandelen met een verbinding met formule 30 ZR^Z, waarin Z een gemakkelijk vervangbare groep is (zoals halogeen, b.v. jood, of hydrocarbylsulfonyloxy, b.v. p-tolueen-sulfonyloxy) en R^ de geschikte tweewaardige groep is (b.v. -(CH^ÏgSiCHgJg-)· De reaktie kan worden uitgevoerd in een oplosmiddel, zoals acetonitrile of methanol bij terugvloeitemperatuur 35 in aanwezigheid van een geschikte base, b.v. kaliumearbonaat of 810 2 116 > * - 15 - natriumbicarbonaat.
De als uitgangsmaterialen voor werkwijze (s) benodigde aminen kunnen worden bereid door reductie van het overeenkomstige azide, b.v. zoals beschreven voor werkwijze (c).
5 De azide uitgangsmaterialen kunnen worden bereid volgens methoden die overeenkomen met die alsbeschreven voor de bereiding van de verbindingen met formule 3, met gebruikmaking van reagentia, waarin Y een azidogroep is. In het bijzonder wordt de bereiding van lactolen met formule 7, waarin Y een azidogroep 10 is, beschreven in Brits octrooischrift 2,020.805 A.
Desgewenst kan een modificatie van de groep of de configuratie van de dubbele binding worden uitgevoerd voor de vorming van de groep Y door werkwijze (f). Het kan zijn, dat bij dergelijke omzettingen de aminegroep beschermd moet 15 worden.
Bij de bereiding van de tussenprodukten wordt de ringhydroxygroep dikwijls beschermd en de vrijmaking daarvan (of enige andere aanwezige hydroxygroep) is dikwijls de laatste trap bij de bereiding. Gebruikelijke methoden voor bescherming 20 kunnen worden gebruikt, waarbij de voorkeur wordt gegeven aan bescherming in de vorm van dimethyl-1,1-dimethylethyl-silyloxy of tetrahydropyranyloxygroenen. Deze groepen kunnen worden verwijderd door zure hydrolyse. Hydroxy groepen kunnen ook worden beschermd in de vorm van alkanoyloxygroepen met ten hoogste 25 7 koolstof atomen, b.v. acetoxy. Deze groepen kunnen worden verwijderd door alkalische hydrolyse.
Wanneer een specifiek enantiomeer met formule 1 nodig is, moeten tussenprodukten met de vereiste stereochemische configuratie worden gebruikt in boven beschreven werkwijzen.
30 Enantiomeer broomhydrine met formule 17 kan b.v. worden bereid volgens de methode als beschreven door Newton c.s. in J.C.S.
Chem. Comm., 1979, 908. Dit kan worden omgezet in een verbinding met formule 1, waarin het koolstof atoom waaraan de -(d^)gXR1 groep zit, in de (R)-cinfiguratie is, via het geschikte enantio-35 meer van het lactol met formule 7, met gebruikmaking van de 8102116 x > 4 / . - 16 - hierboven beschreven methoden.
De onderstaande voorbeelden dienen ter nadere toelichting van de uitvinding. ’’Jones reagens" is een oplossing van chroomzuur en zwavelzuur in water. Een 2,67 molaire oplossing 5 bevat CrO^ (26,7 g) en geconcentreerd zwavelzuur (23 ml), aange vuld tot 100 ml met water.
8102116 v - 17 -
Temperaturen worden weergegeven in °C. Er worden de volgende afkortingen gebruikt: TLC - dunne laag chromatografie met gebruikmaking van SiO^; PE -petroleumether (kookt bij H0-60° tenzij anders vermeld); 5 DIBAL - diisobutylaluminiumhydride; THF - tetrahydrofuran; DMF - dimethylformamide; ER - ether; EA - ethylacetaat; DMSO - dimethylsulfoxyde. De chromatografie werd uitgevoerd met behulp van siliciumdioxydegel tenzij anders vermeld. "Gedroogd" heeft betrekking op drogen met MgSO^. "Hyflo" is een filtratie 10 hulpmiddel.
Tussenprodukt 1 (endo, anti) - (+)-5-hydroxy-7-(H-morfolinyl) bicyclo/~2,2,17heptan-2-on Een mengsel van (endo, anti)-5-acety1-7-(U-15 morfolinyl)bicyclo/~2,2,17heptan-2-on (16h g) en 5n NaOH oplossing (750 ml) wordt 3 uur geroerd en daarna geextraheerd met CH^Cl^ (b x 500 ml), de gedroogde organische lagen werden in vacuum ingedampt waardoor een halfvaste stof werd verkregen.
Tritureren met ER (500 ml) leverde de in de aanhef genoemde 20 verbinding (83 g) als prisma met smpt. 119-121°.
Tussenprodukt 2 a) (endo, anti)-(+)-5-/~/”(1,1’-bifenyl-^-yl7-methoxy/-7-( U-morfolinyl)bicyclo/"*2,2,17- heptan-2-on_ 25 Aan een oplossing van tussenprodukt 1 (10,5 g), 1-(brooramethyl)-1,1'-bifenyl (13,6 g) en benzyl-triethylammonium-chloride (1,1¼ g) in CHgClg (200 ml) werd 17 n NaOH (100 ml) toegevoegd en het mengsel werd 18 uur lang krachtig geroerd.
De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd geextraheerd 30 met CHgClg (3x100 ml). De gecombineerde organische lagen werden gewassen met water (200 ml), gedroogd en in vacuum ingedampt.
Het: residu werd gekristalliseerd uit isopropylacetaat waardoor de in de aanhef genoemde verbinding (15 g) werd verkregen als prisma's met smpt. 1^9,5 - 151*5°· De onderstaande verbindingen 35 werden volgens een overeenkomstige methode bereid.
8102116 SS % % - 18 - b) endo, anti) - (+)-5-/_1*-m.ethoxy (fenylmethoxy )7- 7- (U-morfolinyl )bicyclo/~2,2,17heptan-2-on smpt. 109-111°, uit tussenprodukt 1 en p-methoxybenzylbromide. Zuivering door chromatograferen met behulp van 3:1 ER-PE 5 overgaande in 5:1 ER-methanol.
c) (+)-4-/“(endo,endo, anti)-2-/*”/”( 1,1'-bifenyl)-^-yl7methoxy7-5-|tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy7bicyclo/~2,2,1^ heptan-7-yl7morfoline, smpt. 109-110° uit tussenprodukt 27. Zuivering door chromatogra-10 feren met behulp van 7:3 ER-PE als elutiemiddel.
d) (endo,anti)-(+)-5-/“/“( 1,11-bifenyl M-yl7-methoxy7-7-(1-piperidinyl)bicyclo/“2,2,^7-heptan-2-on.
smpt. 89-91° uit tussenprodukt 57. Zuivering door chromatograferen 15 met behulp van 3:2 PE-ER als elutiemiddel.
Tussenprodukt 3 a) (endo,anti)-( + )-6-/"7”( 1,1 ’-bifenyl)-^+-^-17-methoxy7-8-(^-morfolinyl)-2-oxabicyclo/”3,2,^7-octan-3-on 20 38 %-ig perazijnzuur in azijnzuur (20 ml) werd druppelsgewijze in 10 min. toegevoegd aan een geroerde oplossing van tussenprodukt 2a (12,5 g) in CHgClg (60 ml) dat op 12-15° werd gehouden.
Het roeren werd 2U uur bij 15-20° voortgezet, het mengsel werd daarna gekoeld tot 5° en behandeld met een oplossing van Na2S0^ 25 (25,1 g) in water (125 ml) terwijl de temperatuur beneden20° werd gehouden. Isopropylacetaat (90 ml) werd toegevoegd en de waterige fase werd afgescheiden. De organische fase werd geëxtraheerd met 1n NaOH (60 ml) en water (2 x 60 ml), daarna gedroogd j en het volume werd verkleind ongeveer 35 ml. Bij afkoelen tot 30 20° kristalliseerde het in de aanhef genoemde verbinding uit en deze werd verzameld en gedroogd (6,25 g), smpt. 137-139°.
De volgende verbindingen werden op overeenkomstige wijze bereid: b) (endo,anti)-(+)-6-/“U-methoxy(fenylmethoxy)7- 35 8-( U-morfolinyl )-2-oxabicyclo/‘*3.2 j7octan-3-on smpt. 158-160°, uit tussenprodukt 2b. Zuivering uit CHgClg-PE.
810 2 116 - 19 - c) (endo,anti)-(+)-6-/“/“(1,1'-bifenyl)-Wyl7-methoxy7-8-(1-piperidinyl)-2-oxabicyclo/”3,2,^7 octan-3-on.
smpt. 88-90° uit tussenprodukt 2d.
5 d) (endo,anti(+)-6-decyloxy-8-(U-morf olinyl)-2- oxabicyclo/~3.2 ,l7octan-3-on » smpt. 59-61°, uit tussenprodukt 80. Zuivering uit PE.
Tussenprodukt k a) (ΐα,2β,3α,5α)-(+)-5-Γ/”( 1,1 '-bifenylM-ytf- 10 methoxy7-3-hydroxy-2-(U-morfolinyl)cyclo- pentaan aeeetaldehyde DIBAL in hexaan (1,¾ mol; 6,9 ml) verd druppelsgewijze toegevoegd aan een oplossing van tussenprodukt 3a) (1,9 g) in droog CHgClg (30 ml) bij -70° onder een stikstofdeken. Het roeren werd 2 uur 15 bij -70° voortgezet, waarna voorzichtig methanol (50 ml) werd toegevoegd en men het mengsel op kamertemperatuur liet komen waarna nog 3 uur verd geroerd. Het mengsel werd door "Hyflo" afgefiltreerd en het filtraat verd in vacuum ingedampt. Het residu werd opgenomen in CH2C12 (50 ml), gedroogd, afgefiltreerd 20 en geconcentreerd waardoor de in de aanhef genoemde verbinding verd verkregen als een glas (1,8 g). I.R. (CHBr^) 3580, 1718 cm-1.
De volgende verbindingen werden op overeenkomstige wijze bereid: b) (1a ,2g ,3a, 5a)-(+)-3-hydroxy-5-/“^methoxy(fenyl- 25 methoxy)7-2-(U-morfolinyl)cyclopentaan mm aeeetaldehyde,_ uit tussenprodukt 3b. Zuivering door chromatograferen met behulp van 98:2 chloroform-methanol als elutiemiddel. TLC 95:5 CHCl^-methanol Rf = 0,8.
30 c) (la,2a,3a,5a)-(+)-5-rr(l,1'-bifenyl)^-yl7- methoxy7-3-hydroxy-2-(4-morfolinyl)cyclopentaan aeeetaldehyde,_ smpt. 136-138° uit tussenprodukt 30.
d) 3aa, Ua£ β, 6aa) - (+) -hexahydro-5-/"” (tetrahydro- 35 2H-pyr an-2-yl )oxy7-^-( U-thiomorfolinyl) -2H- cyclopent a( b) furan-2-ol,_ 8102116 k' * - 20 - uittussenprodukt 55a. TLC 9:1 benzeen-methanol Rf = 0,25.
e) (1α,2β ,3α,5α)-(+)-5-/~Γ( 1,1 ’-bifenylM-ytf-methoxy7-3-hydroxy-2- (piper i din-1 -yl)cyclo-pentaan aceetaldehyde, 5 uit tussenprödukt 3c, TLC 85:15 ER-methanol Rf = 0,38.
f) (3aot,Ua,5 β,6aa)-(+) -hexahydro-^-( hexahydro- 1, ^-oxazepin-^-yl)-5-Γ (t etr ahydr o-2H-pyr an- 2-yl)oxy7-2H~cyclonenta(b)furan-2-ol, uit tussenprödukt 55b. TLC 9:1 ER-methanol Rf = 0,31.
10 g) (la,28,3a,5a)-(+)-5-decyloxy-3-hydroxy-2-(U- morfolinyl)cyclopentaan aceetaldehyde uit tussenprödukt 3d, TLC (SiOg), EA, Rf = 0,21.
Tussenprödukt 5 a) (1a,28,3a,ta)-(+)-W”/“( 1,1 ’-bifenylJ-U-yJ/- 15 methoxy7-3-(3-methoxy-2-propenyl)-2-(U- morfolinyl)-cyclopentanol Aan een koude (0°) geroerde oplossing van kaliumtert.butanolaat (1,55 g) in droog THF (Uo ml) onder een stik-stofdeken werd in gedeelten (methoxymethyl)-trifenyl-fosfonium-20 chloride (^,72 g) toegevoegd. De verkregen suspensie werd 25 min. geroerd, waarna een oplossing van tussenprödukt ka.) (1,82 g) in droog THF (15 ml) druppelsgewijze werd toegevoegd.
Het roeren werd 1s uur bij kamertemperatuur voortgezet. Het reaktiemengsel werd uitgegoten in verzadigde zoutoplossing, de pH 25 werd ingesteld op 6,5 en het mengsel werd geextraheerd met EA.
De gedroogde extracten werden ingedampt waardoor een viskeuze olie achterbleef. Dit ruwe materiaal werd onder snel verdampen gechromatografeerdcp siliciumdioxyde. Elueren met 95:5 EA-methanol en recirculeren van de onzuivere frakties leverde de 30 in de aanhef genoemde verbinding als een olie (1,29 g).
IR (CHBr3) 3950 (br), 35k0, 1668 cm"1.
De onderstaande verbindingen werden op overeenkomstige wijze bereid.
b) (1a,2a,38,lici)-( + )-2-(3-methoxy-2-propenyl)- 35 ^-/“(ΐβΪΓη1ιν<3το-2Η~ρνΓαη-2-νΐ)οχν7-3-(1+-ΐ1ιίο- morfolinyl)cyclopentanol,_ 81 0 2 11 6 - 21 - uit tussenprodukt ltd. Zuivering door chromatograferen met behulp van ether als elutiemiddel. TLC, ER, Rf = 0,28.
c) 1α,2a,38, Ito) - (+) -2- (3-methoxy-2-propenyl) -3-(1 -piper idinyl) -h-/~ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -5 oxv7 cyclopentanol, uit (3ao,lto,58,6aa)-(+)-hexahydro-U-( 1-piperidinyl)-5-/-(tetra-hydro-2H-pyran-2-yl)oxy7-2H-cyclopenta(b)furan-2-ol) . TLC k:1 EA-methanol, Rf ~ 0,22.
Tussenprodukt 6 10 (1α,2β ,3α£α)-(+)~5-/“/”( 1,1' -bif enyl) -lt-yl7- methoxy7-3-hy dr oxy-2- (lt-mor folinyl) -cyclopent aan propanal, hydrochloride
Tussenprodukt 5a (1,835 g) werd opgelost in 1:1 aceton/0,5 n H^SO^ (65 ml) en men liet het een nacht lang bij 15 kamertemperatuur staan. De aceton werd verdankt en het residu werd behandeld met 8 %-ige NaHCO^ oplossing en geextraheerd EA.
De gedroogde extracten werden ingedaapt waardoor een schuin werd verkregen (1,73 g), dat werd opgelost in ether en behandeld met etherische chloorwaterstof. De in* aanhef genoemde ver-20 binding werd afgefiltreerd en gedroogd, smpt. 169-172°. Tussenprodukt 7 a) (1 α, 2α, 3.8, Ito) - (+) -2- (3-methoxy-2-propenyl) - 3-( lt-morf olinyl) -It-/" (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7cyclopentanol, acetaat (ester) 25 Aan een koude (0°) geroerde oplossing van kalium tert.butanolaat (2,15 g) in droog THF (Uo ml) onder een stikstof-deken werd in gedeelten (methoxymethyl)trifenylfösfoniumchloride (6,57 g) toegevoegd. De suspensie werd 15 min. geroerd, waarna een oplossing van (3aa, Ita, 58,6aa) -hexahydro-lt- (lt-morf olinyl)-5-30 (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy-2H-cyclopenta(b)-furan-2-ol (2 g) in droog THF (30 ml) druppelsgewijze werd toegevoegd. Het roeren werd 1 uur bij kamertemperatuur voortgezet, waarna methanol (30 ml) werd toegevoegd gevolgd door indampen van het mengsel tot droog. Het residu wordt behandeld met azijnzuuranhydride 35 (8 ml) en pyridine (10 ml) en men liet het daarna ^0 uur staan.
8102116 » * - 22 - ïndampen ia vacuum leverde een residu dat behandeld werd met 8 %-ig NaHCO^ oplossing (50 ml) en werd geextraheerd met CHgClg (3 x 20ml). „ De gecombineerde extracten werden gewassen met verzadigde zoutoplossing (2 x 15 nil), gedroogd en geconcentreerd. Zuiveren van 5 het residu, oorspronkelijk door chromatograferen met b:1 ER-methanol als elutiemiddel, en daarna door tritureren met PE, leverde de in de aanhef genoemde verbinding als een olie (13,23 g).
IR (zuiver) 1735, 1655 cm’*''.
De onderstaande verbindingen werden op overeen-10 komstige wijze bereid: b) (1α,2α,3β,^α)-(+)-2-(3-methoxy-2-propenyl)-b-Γ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy 7-3- (U-thi o-morfolinyl)cyclopentanol, acetaat (ester), S-dioxyde.
15 smpt. 131-13^+° uit tussenprodukt 63. Zuivering eerst door chromato-. graferen met behulp van 1:1 EA-PE als elutiemiddel, gevolgd door kristalliseren uit isopropanol-ER-isopentaan.
c) (1a,2a,3(5,Ua)-(+)-3-(hexahydro-1 ,U-oxazepin-^-yl)-2-(3-methoxy-2-propenyl)-U-/"(tetra- 20 hydro-2H-pyran-2-yl)oxy7cyclopenanol, acetaat (ester), _.
uit tussenprodukt bf. Zuivering door chromatograferen met behulp van 95:5 ER-methanol als elutiemiddel. TLC 19:1 ER-methanol, Rf = 0,65.
25 Tussenprodukt 8 (1α,2α,3P,^0)-(+)-2-(3-methoxy-2-propenyl)-3- (l+-morfolinyl) -b-Γ (t etrahydro-2H-pyr an-2-yl) oxy7 - cyclopentanol
Een oplossing van tussenprodukt 7a (0,3 g) in 30 0,5 n NaOH (10 ml) liet men 10 min. staan, extraheerde daarna met ER (3 x 20 ml). De gecombineerde extracten werden gedroogd, afgefiltreerd en ingedampt waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een olie (0,25 g). IR (zuiver) 3^50, 1655 cm”"'.
8102116 - 23 -
Tussenprodukt 9 a) (1α ,2β,38,55)-(+)-^-/"3-(2-nafthalenylmethoxy)- 2- (3-methoxy-2-propenyl)-5-/~tetrahydro-2H- •oyran-2-yl) oxy7 cyclopentylTmorfoline_ 5 NaH (0,U8 g, 80 %-ige dispersie in olie) werd toegevoegd aan een oplossing van tussenprodukt 8 (2,2 g) en 2-(broommethyl)nafthaleen (3,56 g) in droog DMF (8 ml) bij 0°.
Na ? uur roeren werd de suspensie uitgegoten in een verzadigde NHj^Cl oplossing (75 ml) en geextraheerd met ER (3 x 50 ml). De 10 gecombineerde extracten werden gedroogd en geconcentreerd en het residu werd gechromatografeerd op siliciumdioxyde met behulp van ER als elutiemiddel waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een olie (2,1 g). IR (zuiver) 1716, 1655 cm"1.
De volgende verbindingen werden op overeenkomstige wijze bereid: 15 b) (la,2i,385S)-(+)-k-/”2-(3-methoxy-2-propenyl)- 3- */"H-( 1,1 -dimethylethyl)fenylmethoxy7-5-/"(tetra-hydro-2H-T>yran-2-yl7 oxy7 cy clooentyl7mor foline, uit tussenprodukt 8 en ^-(1,1-dimethylethyl)fenylmethylbromide. Zuiveren door chromatograferen met behulpmn ER als elutiemiddel.
20 IR (zuiver) 1650, 1120 cm"1.
c) (1a,2ü,35,55)-(+)-W”3-(l*-cyclohexylfenylmethoxy)- 2-(3-nethoxy-2-propenyl)-5~/”(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy7 cyclo-pentyl7morfoline uit tussenprodukt 8 en H-cyclohexylfenylmethyljodide· Zuivering 25 door chromatograferen met behulp van ER als elutiemiddel.
d) (1a,20,38,58)-(+)-H-/"2-(3-methozy-2-propenyl)- 3-( pentyloxy) -5-/"( t etr ahydro-2H-pyr an-2-yl) oxy7 cyclopentyl7morfoline,_ uit tussenprodukt 8 en n-pentyl-tosylaat. Zuivering door 30 chromatograferen met behulp van EA. als elutiemiddel.
e) (la,28,38,58)-(j0-U-/“2-(3-methoxy-2-propenyl)- 3-/"U-(fenylmethyl)fenylmethoxy7-5-/"(tetra-hydro -2H-uyran-2-yl)oxy7cyclopentyl7morfoline.
uit tussenprodukt 8 en 1-(broommethyl)-U-(fenylmethyl)benzeen, 35 Zuivering door chromatograferen met behulp van ER als elutiemiddel.
8102116 - 24 - f) (1 ,2 ,3 ,5 )-(+)-W“3-/“/^,-ehloor(l}1’- bifenyl)-4-yl7methoxy7-2-(3-methoxy-2-propenyl)- 5-/~(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7cyclopentyl7 morfoline. _' 5 uit tussenprodukten 8 en 68. IR (zuiver) 1650, 1120 cm-1.
g) (1α,2β ,38 ,58)-(+)-4-/“2-(3-methoxy-2-propenyl)- 3-(2-propenyloxy)-5-/"(tetr ahydro-2H-pyran-2-yl)ox^7 cyclopentyjjmorfoline, uit tussenprodukt 8 en allylbromide.
10 h) (la,28,38,58)-(+)-4-/“2-(3-methoxy-2-propenyl)- 3-/~4-methylthio(fenvlmethoxy27-5-/~( tetrahydro- 2H-pyran-2-yl)ox^7cvclopentyl7morfoline._ uit tussenprodukt 8 en 1—(broommethyl)4-(methylthio)-benzeen. Zuiveren door chromatograferen met behulp van ER als elutie-15 middel. IR (zuiver) 1650, 1120 cm"1.
i) (1a,28,38,58)-(+)-U-/“2-(3-methoxy-2-propenyl)- 5-/~(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7-3-/“(4-thien- 2- yl) f envlmethoxy7 cyclopentyl7morfoline.
uit tussenprodukten 8 en 24a. Zuiveren door chromatograferen met 20 behulp van ER als elutiemiddel.
j) (Ια,2g,38,58M+)-4-/"2-(3-methoxy-2-propenyl)- 3- /"/"(1,1' :4’ ,1 l,-terfenyl)-4-yl7methoxy7-5- Γ(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7cyclopentyl7-morf oline._ 25 uit tussenprodukten 8 en 24b. Zuiveren bij chromatograferen met behulp van ER als elutiemiddel. TLC ER, Rf - 0,18.
k) (1a,28,38,58)-(+)-4-/“2-(3-methoxy-2-propenyl)- 3-(4-f enylthien-2-yl)methoxy7-5-/-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7cyclopentylTmorfoline.
30 uit tussenprodukten 8 en 65. Zuiveren door chromatograferen met behulp van EA als elutiemiddel.
l) /“1a,28,38(E),587-(+)-4-/”2-(3-methoxy-2-propenyl)- 3-/"(3-fenyl-2-propenyl)oxy7-5-/"(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7cyclopentyl7morfoline.
35 uit tussenprodukt 8 en cinnamylbromide. Zuiveren door chromatogra- 8102116 * « - 25 - feren met behulp van ether als elutiemiddel.
m) (1a,28 ,38,58)-(+)-W~3-/"/“( 1,1 '-bifenyl M-yl7methoxy7-2-(3-methoxy-2-propenyl)-5-/“(tetra-hydro-2H-pyran-2-yl) oxy7 cyclonentylTthiomorfoline, 5 uit tussenprodukt 5b en 1-(broommethyl)-1,1'-bifenyl. Zuiveren door chromatograferen met behulp van 3:2 ER-PE. TLC ER, Rf = 0,U2.
n) (io,26,38,58)-(+)-W"3-rrU»-methoxy(l ,1 bifenyl)-H-yl7methoxy7-2-(3-methoxy-2-propenyl)- 5-/”(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7cyclopentyl7 10 thiomorf oline. S-dioxyde,_ uit tussenprodukt 59a en 4-(broommethyl )-V-methoxy(1,1’-bifenyl). Zuiveren door chromatograferen met behulp van CHgClg gevolgd door ER als elutiemiddel. TLC ER, Rf = 0,U1.
o) (1a,28,38,58)-(+)- W~2-(3-methoxy-2-propenyl)- 15 3-/~/“U*-methyl(1,1'-bifenyl)-U-yl7methoxy7-5- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7cyclopentyl7thio-morfoline, S-dioxyde.
uit tussenprodukten 59a) en 66. Zuiveren door chromatograferen met behulp van CHgClg gevolgd door A:1 ER-PE als elutiemiddel.
20 p) (la,28,38,58)-(+)-W"2-(3-methosy-2-propenyl)- 3-/”4-( fenylmet hyl) fenylmethoxy7-5-/“ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7cyclopentyl7thiomorfoline, S-dioxyde.
uit tussenprodukt .59a) en 1-(broommethyl)-k-(fenylmethyl)benzeen.
25 Zuiveren door chromatograferen met behulp van CE^Cl^ gevolgd door ER als elutiemiddel. TLC EA, Rf = 0,5.
q) (1a,2S,38, 58)-(+)-W“3-/“/f( 1,1 '-bifenylM-yl7methoxjr7-2-( 3-methoxy-2-propenyl)-5-/”( tetra-hy dro-2H-pyran-2-yl)oxy7cyclopentyl7thiomorfoline, 30 S-dioxyde.
uit tussenprodukt 59a) en 1-(broommethyl)-1,1'-bifenyl. TLC 95:5 ER-methanol, Rf = 0,7.
r) (1a,28,38,58)-(+)-W”3-/“/fi ,1 '-bifenyl)-U-yl7- methoxy7-2-(3-methoxy-2-propenyl)-5-/“(tetra- 35 hydro-2H-pyran-2-yl)oxy7cyclopentyl7hexahydro- 1 .U-oxazenine._“_~ 8102116 - 26 - uit tussenprodukt 59b. TLC 97:3 EB-methanol, Bf = 0,68.
s) (1 α ,28,38,58) - (+) -1 -/“3-/“/“U'-methoxy(1,1*-bifenyl)-U-yl7methoxy7-2-(3-methoxy-2-propenyl)- 5-/”(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7cyclopentyl7- 5 piperidine.
uit tussenprodukt 5c. Zuiveren door chromatograferen met behulp van 98:2 CHgClg-methanol als elutiemiddel.
t) (la,2$,3S,50)-(+)--W"3-/‘/"(l,1,-bifenyl)-lt-yl7-propoxy7-2-(3-methoxy-2-propenyl)-5-/“(tetra- 10 hydro-2H-pyran-2-yl) ox^7 cyclopentyl7morf oline, uit tussenprodukten 8 en 6o. Zuiveren door chromatograferen met behulp van EA als elutiemiddel.
u) (la,2(5,36»56)-(+)-^-/”3-/”/”3,-methosy(l ,1 bifenyl)-U-yl7methoxy7-2-(3-methoxy-2-propenyl)-1 ^ 5-/“(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7cyclopentyl7- morfoline.
uit tussenprodukten 8 en 2Hc. Zuiveren door chromatograferen met behulp van EA als elutiemiddel.
v) (.la ,28,38,58'-methoxy( 1,1*— 2o bifenyl)-3-yl7methoxy7-2-(3-methoxy-2-propenyl)- 5-/”(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7cyclopentyl7 morfoline.
uit tussenprodukt 8 en 3-(broommethyl)-V-methoxy(1,1 '-bifenyl). Zuiveren door chromatograferen met behulp van EA als elutiemiddel. 25 Tussenprodukt 10 a) (1α ,28, 3a,5a)-(+)-3-hy droxy-2-(H-morfolinyl)- 5-(2-nafthalenylmethoxy)cyclopentaanpropanal Een oplossing van tussenprodukt 9a (2,1 g) in aceton (10 ml) dat 2n zoutzuur (5 ml) bevat, liet men een 30 uur lang bij kamertemperatuur staan, Ba indampen in vacuum werd het residu geneutraliseerd met 8 #-ige NaHCO^ oplossing en geextraheerd met CHgClg (3 x 30 ml). De gecombineerde extracten werden gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een viskeuze olie 35 (1,7 g). IB (zuiver) 3^20, 1720 cm”^.
8102116 - 27 -
De volgende verbindingen werden op overeenkomstige wijze bereid: b) (1a,20,3a,5a)-(+)-3-hydroxy-5-/~M 1,1-dimethyl-ethyl)-?enylmethoxy7-2-(H-morfolinyl)cyclo- 5 nentaan-nronanal ♦ uit tussenprodukt 9b. TLC U:1 ER-methanol, Rf * 0,52.
c) (1a,26,3α,5a)-(+)-5-(k-cyclohexylfenylmethoxy)- 3-hydroxy-2-(U-morfolinyl)cyclopentaanprooanal.
uit tussenprodukt 9c. TLC 17:3 ER-methanol, Rf = 0,28.
10 d) (1 α ,2B ,3a,5a)-(+) -3-hydroxy-2-( l+-morfolinyl)- 5-( pentyloxy)cyclopentaanpropanal, uit tussenprodukt 9d. TLC 95- 5 EA-methanol, Rf = 0,08.
e) (1a,2(5,3a,5a)-(+)-3-hydroxy-2-(l*-morfolinyl}- 5-/“U-(fenylmethyl)fenylmethoxy7cyclopentaan- 15 propanal, uit tussenprodukt 9e. Zuiveren door chromatograferen met behulp van 9:1 ER-methanol als elutiemiddel.
f) (la,26,3a,5a)-(+)-5-/”/"V-chloor(l ,1 '-bifenyl)-l+-yl7methoxy 7-3-hy dr oxy-2-(H-morfolinyl) cyclo- 20 pentaanpropanal.______ uit tussenprodukt 9f· Zuiveren door chromatograferen met behulp van CHCl^ overgaand in 98:2 CHCl^-methanol als elutiemiddel.
g) (1α,26,3a,5a)-(+)-3-hydroxy-2-(H-morfolinyl)- 5-( 2-propenyloxy)cyclopentaanpropanal,_ 25 uit tussenprodukt 9g· Zuiveren door chromatograferen met behulp van 1*:1 ER-methanol als elutiemiddel.
h) (1a,2b,3a,5a)-(+)-3-hydroxy-5-/”^-methylthio-(fenylmethoxy)7-2-(U-morfolinyl)cyclopentaanpropanal· .
30 uit tussenprodukt 9h. Zuiveren door chromatograferen met behulp van 85:15 ER-methanol als elutiemiddel. TLC 85:15 ER-methanol,
Rf = 0,28.
i) (la,26,3a,5a)-(+)-3-hydroxy-2-(U-morfolinyl)- 5-/”(^-thien-2-yl)fenylmethoxy7cyclopentaan- 35 propanal.
8102116 h * .-28- uit tussenprodukt 9i. Zuivering door chromatograferen met behulp van CHClg overgaand in 98*. 2 CHCl^-methanol als elutiemiddel. TLC 95:5 CHClg-methanol, Rf = 0,3.
j) (1α ,23,3a,5a)-(+)-3-hydroxy-2-(^-morfolinyl)- 5 U-/”/” (1,1': to', 1 "-terfenyl) -U-yl7methoxy7cyclo- pentaanpropanal, smpt. 151-153° uit tussenprodukt 9j.
k) (1a,2P,3a,5a)-(+)-3-hydroxy-2-(U-morfolinyl)- 5-/“(U-fenylthien-2-yl)methoxy7cyclopentaan- 10 propanal, uit tussenprodukt 9k. Zuivering door chromatograferen met behulp van 9:1 ER-methanol als elutiemiddel. IR (CHBr^) 3580-35^0, 2720 1718 cm”1.
l) /"1a,2$,3a, 5a(E) 7-(+)-3-hydroxy-2-(U-morfolinyl)- 15 5-/~(3-fenyl-2-propenyl)oxy7cyclopentaanpropanal, uit tussenprodukt 91. IR (CHBr^) 3580, 3560, 1720 cm-1.
m) (la,2b,3s£>a)-(+)-5-/~/~(1,1'-bifenyl)-4-yl7methoxy7- 3-hydroxy-2-(U-thiomorfolinyl)cyclopentaan-propanal, 20 smpt. 109-110° uit tussenprodukt 9m.
Zuivering door chromatograferen met behulp van ER als elutiemiddel.
η) (1a,23,3a,5a)-(+)-3-hydroxy-5-/-/""^'-methoxy( 1,1'-bif enyl )-^-yl7methoxy7-2-( lf-thiomorf olinyl )- 25 cyclopentaanpropanal. S-dioxyde, uit tussenprodukt 9n. IR (CHBr^) 3580, 2720, 1720 cm"*1.
o) (1α,23,3α,5α)-(+)-3-hydroxy-5-/"*/""^'-methyl(1,1’- bifenyl)-H-yl7methoxy7-2-(U-thiomorf olinyl)cyclo-pentaanpropanal, S-dioxyde,_ 30 uit tussenprodukt 9o. IR (CHBr^) 3580, 2725, 1720 cm“1.
p) (1α ,23,3a,5a)-(+)-3-hydroxy-5-/”^-C fenylmethyl)-fenylmethoxy7-2-(H-thiomorfolinyl)cyclopentaan-propanal. S-dioxyde.
uit tussenprodukt 9p. IR (CÏÏBr^) 3580, 2720, 2720 cm”1.
35 0.) (1a,2$,3a,5a)-(+)-5-/”/”(1,11-bifenyl)-4-yl7 810 2 116 i .
-29- methoxy7-3-hydroxy-2-(4-thiomorf olinyl)cyclo-pentaanpropanal „ S-dioxyde, smpt. 152,5-154° (ontl.) uit tussenprodukt 9q.· r) (1a,26,3a,5a)-(+)-5-/"/"1,1 »-bifenyl)-4-yl7 5 methoxy7-2- (hexahydro-1, 4-oxazepin-4-yl) -3- hydroxycyclopentaan-propanal, uit tussenprodukt 9r. IR (CHBr^) 3580, 2730, 1720 cm” .
s) (1 a,2g,3α ,5α)-(+)-3-ïiydroxy-5-/”/-4'-methoxy-(1,1*-bifenyl)-4-yl7methoxy7-2-(piperidin-1-yl)- 10 cyclopentaan-pronanal«_ uit tussenprodukt 9s. IR (CHBr^) 3520, 2730, 1720 cm 1.
t) (la^e^a^aM+M-rS-ri.l’-bifenylM-ytf-propoxy7-3-hydroxy-2-(4-morfolinyl)cyclopentaan-propanal, 15 uit tussenprodukt 9t. IR (CHBr^) 3580, 2730, 1723 cm \ u) (1a,2B,3a,5a)-(+)-/“3-hydroxy-5-/“/”3,-methoxy-(1,1 ,-bi?enyl)-it-yl7methoxy7-2-(l*-morfolinyl)7-cyclopentaanpropanal« uit tussenprodukt 9u. IR (CHBr^) 3580, 2720, 1720 cm 1.
20 v) (1a,2g>3a,5a)-(+)-/”3-hydroxy-5-/”/-^,-methoxy- (1,1' -bifenyl) -3-yl7methoxy7-2-( 4-morfolinyl27 -cyclonentaannropanal, uit tussenprodukt 9v. IR (CHBr^) 35^0, 2720, 1720 cm 1.
Tussenprodukt 11 25 (1α,26,3a,5a)-(+)-3-hydroxy-5--/”4-methoxy(fenyl- methoxy)7-2-(4-morfolinyl)cyclopentaanpropanal Bereid als een olie uit tussenprodukt 4b volgens de methoden beschreven voor tussenprodukten 5 en 6, IR (zuiver) 3380 (br.), 2720, 1720, 1118 cm”1.
30 Tussenprodukt 12 a) /”1a(Z) ,26,3a,5a7-(+)-7-/“5-/”/“(1,1 ‘-bifenyl)- 4-yl7methoxy7-3-hydroxy-2-(4-morfolinyl)cyclo-pentyl7-4-hepteenzuur
Aan een innig mengsel van kalium tert .butanolaat 35 (1,29 g) en (3-carboxypropyl)trifenylfosfoniumbromide (2,41 g) 8102116 ' - 30 - t.
werd onder een stikstofdeken droog THF (50 ml) toegevoegd. De gevormde suspensie werd 30 min. geroerd, waarna een oplossing van de vrije base van tussenprodukt 6 (1,18 g) in droog THF (50 ml) druppelsgewijze werd toegevoegd. Het roeren werd 1 \ uur 5 voortgezet, waarna water werd toegevoegd en alle organische oplosmiddelen verdampt werden. De pH van de resterende suspensie werd ingesteld op 10 met 2n NaOH oplossing en de suspensie werd daarna geextraheerd met EA om fosforverontreinigingen te verwijderen. De pH werd daarna ingesteld op ongeveer 6,5 met 10 fosfaatbuffer en het produkt werd uit de suspensie geextraheerd met EA. De gedroogde extracten werden gefiltreerd en geconcentreerd waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een schuim (0,93 g). IR (CHBr^) 3^60, 1710 cm”1.
Hydrochloridezout 15 Aan een oplossing van tussenprodukt 12a (0,25 g) in EA (5 ml) werd etherisch chloorwaterstof toegevoegd tot geen troebeling meer gevormd werd. De oplosmiddelen werden gedecanteerd en de verkregen olie werd herhaalde malen gewassen met droog ER waardoor een poeder (0,13 g) smpt. 125,5 - 126,5° werd 20 verkregen.
Methaansulfonaatzout
Aan een oplossing van tussenprodukt 12a (0,0kU g) in EA (.2 ml) werd methaansulfonzuur ( 0,01 g) bij 20° toegevoegd en het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd. De vaste stof werd 25 af gefiltreerd, gewassen met EA en gedroogd. Omkristalliseren uit ethanol leverde materiaal met smpt. 171-17^°. De volgende verbindingen werden op overeenkomstge wijze bereid: b) /”1α(Ζ),2β,3α,5α7-(+)-7-/”3-hydroxy-2-(U- morfolinyl)-5-(2-nafthalenylmethoxy) cy clopentyl7-30 fr-hepteenzuur uit tussenprodukt 10a. Zuivering door chromatograferen met behulp van 85:15 ER-methanol als elutiemiddel. IR (zuiver) 3^50-2300 (br.), 1715 cm”1, c) /”lct(Z),20,3a,5a7-(+)-7-/~3-hydroxy-5-/-1*- 35 methoxy-(fenylmethoxy)7-2-(U-morf olinyl)cyclo- 8102116 - 31 - pentyl7-1*-hcpt ecnzuur.
uit tussenprodukt 11. Zuivering door chromatograferen met "behulp van 95:5 CHCl^-methanol als elutiemiddel. IR (CHBr^) 3580, 3500, 1T20, 1T10 cm"1.
5 d) /_1a(Z) ,28,3a,5a7-(±)-7-/"3-hydroxy-5-/"M1,1- dimethylethyl)fenylmethoxy7-2-(U-morfolinyl)-cyclopentyl7-fr-hepteenzuur.
uit tussenprodukt 10b. Zuivering door chromatograferen met behulp van 9:1 ER-methanol als elutiemiddel. IR (CHBr^) 3500, 17^0, 10 1710 cm”1.
e) Γ1a(Z),28,3α,5α7-(+)-7-/"5-(^-cyclohexylfenyl-methoxy)-3-hydroxy-2-(h-morfolinyl)eyclopentyl7-U-hepteenzuur, uit tussenprodukt 10c. IR (CHBr^) 3500, 1720, 1708 cm"1.
15 f) /”ΐα(Ζ),28,3a,5a7-(+)-7-/"3-hydroxy-2-(i:-morfoli- nyl)-5-(pentyloxy)cyclopentyl7-h-hepteenzuur uit tussenprodukt 10d. Zuivering door chromatograferen met behulp van aceton als elutiemiddel.
g) /”la(Z),28,3a,5a7-(+)-7-/"3-hydroxy-2-(U-morfoli- 20 ny 1)-5-/^-(feny Imethy 1) fenylmet hoxy7 cy clopenty 17 - h-hepteenzuur.
uit tussenprodukt 10e. Zuivering door chromatograferen met behulp van 1::1 ER-methanol als elutiemiddel.
h) /“la(Z),28,3a,5a7-(+)-7-/"5-/~/"k’-chloor(1,1'- 25 bifenyl)-H-yl7methoxy7-3-hydroxy-2-(H-morfolinyl)- cvclopentyl7-1:-hepteenzuur._ uit tussenprodukt 10f. Zuivering door chromatograferen met behulp van CHCL^ overgaand in 96:^ CHCl^-methanol als elutiemiddel.
IR (CHBr3) 3500, 1710 cm"1.
30 i) /~1a(Z),28,3o,5a7-(+)-7-/”3-hydroxy-2-(1;-morfoli- nvl)-5-( 2-propenyloxv) cyclopentyl7-1:-hepteenzuur, uit tussenprodukt 10 g. Zuivering door chromatograferen met behulp van 9:1 ER-methanol als elutiemiddel. IR (CHBr^) 3500, 17^0-1710 (br.) cm-1.
8102116 w - 32 - j) /“1o(Z),2ff,3a,5a7-(+)-7-/~3-hydroxy-5-/"k-methylthio-(fenylmethoxy27-2-(U-morf olinyl)cyclo-pentyl7-1*-hepteenzuur uit tussenprodukt 10h. Zuivering door chromatograferen met behulp 5 van 9:1 ER-methanol als elütiemiddel. IR (CHBr^) 3600-3^00 (br.), 1730 (sh,), 1710 ca-1.
k) /"la(Z),20,3a,5a7-(+)-7-/""3-hydroxy-2-(^-morföli-nyl)-5-/”(^-thien-2-yl)fenylmethoxy7cyclopentyl7-^-hepteenzuur 10 uit tussenprodukt 10i. Zuivering door chromatograferen met gebruikmaking van CHClg overgaand in 9^:6 CHCl^-methanol als elütiemiddel. IR (CHBr3) 3500, 1738, 1J10 cm"1.
l) /"1o(Z),2$,3a,5a7-(+)-7-/~3-hydroxy-2-(4-morfoli-nyl)-5-ΓΓ (1,1*:U,1 "-terfenyl) -H-yl7methoxy7 - 15 cyclopentyjj-U-hepteenzuur, uit tussenprodukt 10j. IR (CHBr^) 3500, 1720 cm-1.
m) Γ 1a(Z) ,20,3α,5α7-(+)-9/"5-/“Γ( 1,1’-bifenyl)- ^-yl7methoxy7-3-hydroxy-2-(^-morfolinyl)cyclo-pentyl7-6-noneenzuur,_ 20 uit tussenprodukt 6 en (5-carboxypentyl)trifenylfosfoniumbromide.
IR (CHBr3), 3510, 1730 (sh.), 1710 cm"1.
n) /" 1 a(Z) ,2g,3oc,5a7-(±)-7-/"3-hydroxy-2-(i+-morfo- linyl)-5-Γ(H-fenylthien-2-yl )methoxy7cyclo-T>entyl7-1*-hepteenzuur,_ 25 uit tussenprodukt 10k.
o) /~1a(Z),2(5,3a,5a(E|7-(+)-7-/~3-hydroxy-2-(l·- morf olinyl)-5-/"(3-fenyl-2-propenyl)oxy7cyclo-pentyl7-1»-hepteenzuur,_ uit tussenprodukt 101. Zuivering door chromatograferen met 30 gebruikmaking van 9:1 ether-methanol als elütiemiddel. IR (CHBr3) 3500, 1720 cm"1.
p) /"la(Z),2p,3a,5a7-(+)-7-/"5-/**/_1,1 ’-bifenyl)- U-yl7methoxy7-3-hydroxy-2-(4-thiomorfolinyl)-cyclopentyl-fr-hept eenzuur«___ 35 uit tussenprodukt 10m. IR (CHBr3) 3500,1730, 1710 cm"1.
8102116 - 33 - q) /**1α( Z) ,25,3α,5α7-(+)-7-/”3-hydroxy-5-/"’/-k’-methoxy-( 1,1 ’ -bifenyl) -k-yl7methoxy7-2- (U-thio-morfolinyl)-cycionentyl7-U-henteenzuur, S-dioxyde smpt. 113-115° uit tussenprodukt 10n. Zuivering door chromatogra-feren met gebruikmaking van 98:2 overgaand in 96 :k ER-methanol als elutiemiddel.
r) /~1α(Ζ),25,3α,5a7-(+)-7-r3-hydroxy-5-r/“U’-methyl-( 1,1 '-bifenylJ-k-y^methox^-S-^-thio-morfolinyl)-cyclopentyl7-Π-hepteenzuur, S-dioxyde, smpt. 119^21,5° uit tussenprodukt 10o.
s) /~1a(Z),25,3a,5a7-(+)-7-/~3-hydroxy-5-/”^-(fenyl-methyl)fenyl-methoxy7-2-(U-thiomorfolinyl)cyclo-pentyl7-U-hepteenzuur, S-dioxyde.
snq>t. 127,5-128,5°» uit tussenprodukt 10p. Zuivering door chromato-graferen met gebruikmaking van 96:U ER-methanol als elutiemiddel.
t) /-1α(Ζ),25,3α,5α7-(+)-7-/“ 5-Γ/Ό,1 ’-bifenyl)- U-yl7methoxy7-3-hydroxy-2-(H-thiomorfolinyl) cyclonentyl7-^-henteenzuur. S-dioxyde,_ smpt. 109,5-111,5°, uit tussenprodukt 10q. Zuivering door chromatograferen met gebruikmaking van 98:2 ER-methanol als elutiemiddel.
u) /"ΐα(Ζ),2β,3α,5α7-(+)-7-Γ 5-/'V"(l,1,-bifenyl)- H-yl7methoxy7-2-(hexahydro-1,U-oxazepin-^-yl)- 3-hydroxvcyclOT>entyl7-fr-heoteenzuur_ uit tussenprodukt 10r. TLC (SiO^) 3:1 ER-methanol, Rf = 0,29.
v) /~1a(Z),25,3a,5a7-(+)-7-/'3-hydroxy-5-/“rH*- methoxy-(1,1 *-bifenyl)-U-yl7-methoxy7-2-(piperi-din-1-yl)-cyclopentyl7-H-hepteenzuur, verbinding met piperazine (2:1),_ smpt. 106-112° uit tussenprodukt 10s. De in de aanhef genoemde verbinding kristalliseerde uit een oplossing van het zuur en piperazine in 2:1 EA-ER.
v) Γία(Ζ),25,3α,5α7-(+)-7-/"5-/"3-/"(1,1’-bifenyl)-U-yl7propoxy7-3-hydroxy-2-(^-morfolinyl)cyclo-nentvl7-^-henteenzuur.
8102116 j. * . ...
fc - .
- 3U - uit tussenprodukt 10t . Zuivering door chromatograferen met gebruikmaking van 5:1 EA-methanol als elutiemiddel. TLC 5:1 EA-methanol, Rf * 0,3.
x) /^^),28,30,507-(+)-7-/^^(^^-5-/^/^- 5 methoxy-( 1,1' -bifenyl)-b-ylj -methoxy7-2- (b- morfolinvl)-cyclopentyl7-fr-hepteenzuur. uit tussenprodukt lOu. IR (CHBr^) 3500, t725 (sh.), 1710 cm .
y) /”la(Z) ,2|5,3a,5a7-(+)-7-/“3-hydroxy-5-/”/”^'-methoxy-(1,1'-bifenyl)-3-yl7-methoxy7-2-(U- 10 morfolinyl)cyclopentyl7-^-hepteenzuur.
uit tussenprodukt lOv. IR (CHBr^) 3500, 1735 (sh.), 1710 cm-1.
z) /”la(Z),28,3a,5a7-(+)-7-/"*5-decyloxy-3-hydroxy-2-(^-morfolinyl)cyclopentyl7-l*-hepteenzuur.
uit tussenprodukt 17d. IR (CHBr^) 3500, 1725 (sh.), 1710 cm 1.
15 Tussenprodukt 13 Γΐα(Ζ) ,28,3a,5a7-(+)-8-/”5-/"/“(1,1 '-bifenyï^-yl7methoxy7-3-hy droxy-2- (^-morfolinyl) cyclo-pentyl7-5-octeenzuur
Bereid uit tussenprodukt 6(1 g) en (^-carboxy-20 butyl)trifenylfosfoniumbromide (3,17 g) op overeenkomstige wijze als beschreven voor tussenprodukt 12a. De in de aanhef genoemde verbinding werd geïsoleerd tot een schuim (0,92 g). IR (CHBr^) 3500, 17^0, 1705 cm-1.
Tussenprodukt 1¾ 25 r(la(Z),28,3a,5a7-(+)-methyl 7-§-/f/"l ,1 ’-bifenyl)-4- y l-methoxy7-3-hydroxy-2- (U-morfolinyl) cyclopentyl7 -U-heptenoaat
Een oplossing van tussenprodukt 12a (0,7 g) in 9:1 methanol-HgSO^ (20 ml) werd 2 uur bij kamertemperatuur ge-30 roerd. Vast ïïaHCO^ werd toegevoegd tot de pH 7,5-8 bedroeg, gevolgd door water en extractie met ER. De gecombineerde extracten werden gedroogd, afgefiltreerd en ingedampt waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een olie (0,5¾ g).
IR (CHBr3) 3580-3510, 1730 cm”1.
35 8102116 - 35 -
Tussenprodukt 15 (-endo, anti)-(+)-6-/^/-¾·-methyl(1,1’-bifenyl)-^-yl7-methoxy7-8-(H-morfolinyl)-2-oxabicyclo /“3,2«17octan-3-on 5 Zinkhromide (27 g) in droog THF (180 ml) werd "bij 15-20° onder een stikstofdeken geroerd tijdens de toevoeging van p-methylfenylmagnesiumbromide /"bereid in ether (160 ml) uit Mg (3,2¾ g) en U-broomtolueen (20,52 g)7. Het mengsel werd 2 uur bij 20° geroerd.
10 Hikkelacetylacetonaat (1,8 g) en trifenylfosfine (7,3¾ g) werden opge-omen in THF (^Oml) en onder een stikstof-deken geroerd tijdens toevoeging van DIBAL (1 mol in hexaan, 7 ml). Ha 5 min, werd tussenproduit 72 (U,75 g) in THF (65 ml) toegevoegd, na nog 5 min. gevolgd door'het organische zinkreagens. Het mengsel 15 werd daarna 30 uur Tij 22° geroerd, waarna verzadigde HH^Cl oplossing (500 ml) en EA (300 ml) werden toegevoegd. De waterige oplossing werd ingesteld op pH 5-6 met 2n zoutzuur en de lagen werden gescheiden. De waterige oplossing werd geëxtraheerd met EA en de gecombineerde extracten werden gedroogd en ingedampt.
20 Het residu werd gechromatografeerd op siliciumdioxyde met gebruikmaking van 7:3 oplopend tot 9:1 EA-PE (kpt. 60-80°) als elutiemiddel waardoor de in de aanhef genoemde verbinding (3,1 g) werd verkregen als prisma's met smpt. 1^1-1¾¾°. Tussenprodukt 16 25 (1 α ,26,3a, 5a) - (+) -3-hydroxy-5-/*"/"*^' -methyl- (1,1'-bifenyl)-^-yl7methoxy7-2-(U-morfolinyl) cyclopentaanaceetaldehyde_
Een geroerde oplossing van tussenprodukt 15 (^,5g) in droog CH^Cl^ (75 ml) werd onder een stikstofdeken bij -75° 30 behandeld met DIBAL (1,1*3 mol in hexaan, 17,¾ ml). Het roeren werd 1 uur voortgezet, waarna methanol (75 ml) voorzichtig werd toegevoegd en men de temperatuur tot kamertemperatuur liet oplopen. Ha 17 uur werd het mengsel afgefiltreerd en het filtraat werd ingedampt waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen 35 als een schuim ^,63 g). TLC 9:1 EA-methanol Rf = 0,35* 810 2 116 - 36 -
Tussenprodukt 17 a) (1a,25,3a,5a)-(+)-3-hydroxy-5-/"7"n,-methyl( 1,1 '-bifenyl) -H-yl7methoxy7-2- (U-morfolinyl} cyclo-pentaanpropanal 5 Aan een geroerde oplossing van kalium tert.- butanolaat (3,89 g) in droog THF (110 ml) verd bij -5° (methoxy-methyl)trifenylfosfoniumchloride (11,89 g) in 15 min. in gedeelten toegevoegd. ïïa 30 min. roeren bij -5° tot 0° verd een oplossing van tussenprodukt 16 (U,03 g) in droog THE (35 ml) 10 toegevoegd. Het mengsel werd 15^min. bij 5° geroerd en daarna 1¾ uur bij 20°, verdund met water (7 ml) en de oplosmiddelen werden onder vacuum verwijderd. Het residu werd daarna behandeld met 2n zoutzuur (20 ml) in aceton (50 ml) gedurende 3 3 uur bij 20°. Waterig Na^CO^ werd toegevoegd om een oplossing met 15 pH 8 te verkrijgen, die daarna verdund werd met water (100 ml) en geëxtraheerd werd met EA (3 x 75 ml). De gecombineerde extracten werden gedroogd en ingedampt en het residu werd ge-chromatografeerd op siliciumdioxyde (Λ00 g) met gebruikmaking van 97:3 overgaand in 9:1 M-methanol als elutiemiddel waardoor 20 de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een olie (H,33 g). IR (zuiver) 3^00 (br.), 1720 cm"1.
De onderstaande verbindingen werden op overeenkomstige wijze bereid: b) (1α,2o,3ar5a)-(+)-5-/"/“1,1’-bifenyl)-U-yl)-h-ylj 25 methoxy7-3-hydroxy-2-( H-morf olinyl) cyclopentaan- propanal.______ smpt. 11Π--116° uit tussenprodukt Uc.
c) (ΐα,2β,3α,5α)-(+)-5-/"/”1,1f-bif enyl)-U-yl7-methoxy7-3-hydroxy-2-(piperidin-1-yl)cyclo- 30 pentaanpropanal, uit tussenprodukt He. IR (CHBr^) 3500-3^00 (br.), 1718 cm"1.
d) (1α,2β,3a,5a)-(+)-5-decyloxy-3-hydroxy-2-(H-morfolinyl)cyclopentaanpropanal, uit tussenprodukt Hg. Zuivering door chromatograferen met behulp 35 van EA overgaand in 95:5 EA-methanol als elutiemiddel. IR (zuiver) 8102116 - 37 - 3^30, 1723 cm"1.
Tussenprodukt 18 /"ΐα(Z),28,3α,5ο7-(+)-7-/"3-hydroxy-5-/"/"4 methyl (1,1 '-hifenyl)-Ji-yl7methoxy7-2-(U-morfo- 5 linyl) cyclopentyl7-^hepteenzuur_ (3-carboxypropyl)trifenylfosfoniumbromide (12,9 g) werd toegevoegd aan een oplossing van kalium tert.-butanolaat (6,73 g) in droog THF (170 ml) en de verkregen suspensie werd 35 min. hij 20° geroerd. Een oplossing van 10 tussenprodukt 17a (^,23 g) in THF (Uo ml) werd toegevoegd en het roeren werd 2 uur bij 20° voortgezet. Water (5 ml) werd daarna toegevoegd, het oplosmiddel werd onder vacuum verwijderd en het residu werd opgenomen in water (300 ml) en ingesteld op pH 12 met 2n NaOH. Wiet-zuur materiaal werd geextraheerd met EA 15 (2 x 100 ml) en de waterige oplossing werd daarna bij gesteld op pH 6,5 met 2n zoutzuur. Deze oplossing werd geextraheerd met EA. (3 x 100 ml) en de gecombineerde extracten werden gedroogd en ingedampt waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een olie (3,97 g)· IR (CHBr_) 3580, 3500, 1720, -1 J 20 1710 cm .
Tussenprodukt 19 (la,28,38,58)-(+)-W"3-/"/"M-methoxy( 1,1 bifenyl)-k-yl7methoxy7-2-(3-methoxy-2-propenyl)- 5-/"(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7cyclopentyl7 25 morfoline
NaH (7¾ %-ige dispersie in olie, 316 mg) werd toegevoegd aan een oplossing van tussenprodukt 8 (1,11 g) en ii-(broommethyl)-4'-methoxy(1,1’-bifenyl) (2,86 g) in droog DMF (15 ml) onder een stikstof deken bij 0°. Het mengsel werd 2 uur 30 bij kamertemperatuur geroerd waarna NaH (7¾ #-ig, 52 mg) werd toegevoegd en het roeren 1 uur werd voortgezet. Het mengsel werd uitgegoten in waterig HH^Cl (150 ml) en geextraheerd met CHCl^ (¾ x 60 ml). De gedroogde organische lagen werden ingedampt en het residu wordt gechromatografeerd op siliciumdioxyde ^00 g) 35 met gebruikmaking van 8:2 ER-PE (kpt. 6Ο-8Ο0) overgaand in ER als elutiemiddel cm de in de aanhef genoemde verbinding te 810 2 116 * *· - 38 - verkrijgen als een olie (1,17 g). IR (CHBr^) 1675, 12^5 cm"1. Tussenprodukt 20 (1 at ,23,3a,5a)-(+)-/"3-hydroxy-5-/"/~k1 -methoxy(1, 1'-bifenyl)-H-yl7methoxy7-2-(U-morfolinyl)cyclo- 5 pentaanpropanal_
Een oplossing van tussenprodukt 19 (2,99 g) in 2n zoutzuur (25 ml), aceton (50 ml) en CHgClg (T ml) werd 30 min. geroerd. Het mengsel werd uit gegoten in een 8 #-ige NaHCO^ oplossing (200 ml) en geextraheerd met CH^Cl^ (3 x 85 ml). De ge-10 droogde organische lagen verden ingedarapt en het residu werd gechromatografeerd op siliciumdioxyde (100 g) met gebruikmaking -methanol van ER overgaand in 4:1 EB/ als elutiemiddel waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een olie (2,09 g).
IR (CHBr3) 3600-3500 (br.), 2725, 1720 cm"1.
15 Tussenprodukt 21 /"la(z),23,3a,5a7-(± )-7-/"3-hydroxy-5-/"/"U »-methoxy(1,1'-bifenyl)-^-yl7methoxy7-2-( morfolinyl)cyclopentyl7-^-hepteenzuur_ (H-carboxypropyl)trifenylfosfoniumbromide (3,9 g) 20 en kalium tert.butanolaat (2,0U g) in droog THF (90 ml) werden 15 min. bij kamertemperatuur geroerd. Een oplossing van tussenprodukt 20 (2 g) in droog THF (^0 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd 2 uur geroerd. Hater (30 ml) werd toegevoegd en het oplosmiddel werd ingedampt. Residu werd uitgegoten in 0,3 n NaOH 25 (150 ml) en gevassen met EA. De basische laag werd geneutraliseerd door druppelsgewijs toevoegen van 5n zoutzuur en daarna geextraheerd met CHgClg (70 ml). De pH werd ingesteld op 6,5 en de waterige laag werd opnieuw geextraheerd met CH2C12 (70 ml). De gecombineerde CH^Cl^ lagen werden gedroogd en ingedampt waardoor 30 de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een schuim (1,66 g). IR (CHBr3) 3590, 3500, 1720 cm"1.
Tussenprodukt 22 a) methylester van H-thien-2-yl)benzoëzuur
Het Grignardreagens uit 2-broomthiofeen (17,5 g) 35 en Mg (2,7 g) in droog ER (200 ml) werd toegevoegd aan een 8102116 - 39 - geroerde oplossing ran watervrij ZnBr,, (22,5 g) in droog THF (200 ml) bij 5°.
Gelijktijdig werd een oplossing van bis(trifenyl-fosfine)palladinm (II) dichloride (1 g) in THF (200 ml) behandeld 5 met DIBAL in hexaan (1,U3 mol; 2 ml) bij kamertemperatuur onder een stikstof deken. Ha 5 min. werd een oplossing van methyl p-broombenzoaat (5 g) ER (50 ml) toegevoegd, na nogmaals 5 min. gevolgd door het hierboven beschreven organische zinkreagens. Het mengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna uitgegoten 10 in NHjjCl oplossing en geextraheerd met EA. De gecombineerde extracten werden gedroogd en ingedampt en het residu werd gechro-matografeerd op siliciumdioxyde met gebruikmaking van 1:20 overgaand in 1:1 EA-FE als elutiemiddel. De in de aanhef genoemde verbinding werd verder gezuiverd door kristalliseren uit PE 15 (kpt. 60-80°) (2,8 g), srnpt. 1 h-1—1 U2°.
De onderstaande verbinding werd op overeenkomstige wijze bereid: b) methylester van 3’-methoxy(I, l’-bifenyl)-1*-carbonzuur, 20 smpt. 52-51*0 uit 3-broomanisol en methyl p-broombenzoaat met gebruikmaking van de katalysator bereid uit DIBAL·, nikkelacetyl acetonaat en trifenylfosfine. Het produkt werd gezuiverd door chromatograferen met gebruikmaking van 1:U EA-PE (kpt. 6θ-8θ°) als elutiemiddel.
25 Tussenprodukt 23 a) fr-(thien-2-yl)benzeenmethanol
Aan een geroerde suspensie van LiAlH^ (2,28 g) in THF (200 ml) bij kamertemperatuur werd druppelsgewijze de oplossing toegevoegd van tussenprodukt 22a) (6,6 g) in THF 30 (50 ml). Het mengsel werd 2 uur onder terugvloeiing verwarmd en daarna 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. ΞΑ (10 ml) werd voorzichtig toegevoegd, gevolgd door 2n zoutzuur (100 ml).
De THF werd onder vacuum verwijderd en het residu werd geextraheerd met ER. De gecombineerde extracten werden gedroogd, 35 afgefiltreerd en geconcentreerd. Kristalliseren van het residu 8102116 κ.
* * - ko - uit cyclohexaan leverde de in de aanhef genoemde verbinding (^,5 g) als plaatjes, smpt. 115°.
De onderstaande verbindingen werden op overeenkomstige wijze bereid: 5 b) 3-/~ (IJ* -bifenyl) -fr-yl7propanol, smpt. 73-7^° uit 3-/”(l ,1 ’-bife-yl)-^-yl7propionzuur.
e) ^’-methoxyt 1 J 1 -bifenyl)-Wl7methanol. uit tussenprodukt 22b. TLC EA, Rf * 0,6.
Tussenprodukt 2k 10 a) 2-(^-broommethylfenyl)thiofeen
Een oplossing van tussenprodukt 23a (U,3 g) in droog CH^Clg (00 ml) werd behandeld met een oplossing van PBr^ (2,15 ml) in CHgClg (20 ml) en het mengsel werd 1 uur geroerd. 10 %-ig NaHCO^ oplossing (100 ml) werd toegevoegd, de organische 15 fase werd afgescheiden en de waterige fase werd verder geëxtra heerd met CHgClg. De gecombineerde organische fase werd gedroogd, afgefiltreerd en geconcentreerd, waardoor de in de aanhef vermelde verbinding (k,6 g) werd verkregen als een vaste stof, smpt. 80-100°.
20 De onderstaande verbindingen werden op overeen komstige wijze bereid: b) ^-broommethyl(1,11:V,1")terfenyl, smpt. 213-215° uit b-/~{1,11:k',1")terfenyl7methanol.
c) U-broommethyl-3 *-methoxy(1,1*-bifenyl).
25 uit tussenprodukt 23c. TLC ER, Rf = 0,58.
Tussenprodukt 25 a) /”la(E) ,2g, 3a ,5a7-(±)-7-/~3-kydroxy-5-/“/""^·'-methyl(1,1'-bifenyl)-U-yl7methoxy7-2-(H-morfoli-nyl) cyclopentyl7-^-hepteenzuur____ 30 Een oplossing van tussenprodukt 18 (1,32 g) en p-tolueensulfliFzuur (0,63 g) in droog 1 ,U-dioxan (60 ml) werd onder een stikstofdeken 3,5 uur onder terugvloeien verwarmd. Het mengsel werd verdund met EA (80 ml), gewassen met pH 6 fosfaat-buffer (50 ml), gedroogd en ingedampt. Het residu werd gechromato- 35 grafeerd met siliciumdioxyde met gebruikmaking van 9‘ 1 EA-methanol 810 2 116 * * -Inals elutiemiddel, waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een olie, die bij tritureren met SR uitkristalliseerde (0,63 g), smpt. 108-111°.
De volgende verbindingen werden op overeen-5 komstige wijze bereid: b) Γ/“ΐα(Ε),25,3α,5α7-(+)-7-/"5-/"/“(1,1’-bifenyl)- 4-yl7methoxy7-3-hydroxy-2-(It-morfolinyl)cyclo-pentyl7-fr-hept eenzuur uit tussenprodukt 12a. Zuivering door chramatograferen met 10 gebruikmaking van 9: 1 Μ-methanol als elutiemiddel. TLC (SiO^) 85:15 ER-methanol, Rf = 0,2¾.
Tussenprodukt 26 /"1a(Z),25,3a,5a7-(+)-7-/“5-/"/"1,1'-bifenyl)-U-yl7methoxy7-3-hydroxy-2-(U-morf olinyl)cyclo-15 pentyl7-^-heptenol
Een oplossing van tussenprodukt 12a (1 g) in droog THF (10 ml) werd onder een stikstofdeken druppelsgewijze toegevoegd aan een geroerde suspensie van LiAXH^ (0,16 g) in droog THF (10 ml) en het mengsel werd 2 uur onder terugvloeiing 20 verwarmd. Na koelen werd 1:1 water in THF (10 ml) toegevoegd, gevolgd door 5n NaOH (10 ml en het mengsel werd geextraheerd met EA. (3 x 20 ml). De gecombineerde extracten werden gedroogd, geconcentreerd en het residu werd gechromatografeerd op silicium-dioxyde met gebruikmaking van 95:5 ER-methanol als elutiemiddel, 25 waardoor een olie werd verkregen die langzaam uitkristalliseerde (0,71 g). Omkristalliseren uit ER-isopentaan leverde de in de aanhef genoemde verbinding met smpt. 70-71,5°.
Tussenprodukt 27 (j^ndo, end^ anti))-(+)-7-(lumorfolinyl)-5-/"(te-30 trahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7bicyclo/”2,2,17 heptan-2-ol_,____
NaBH^ (2,2 g) werd in gedeelten toegevoegd aan een geroerde oplossing van tussenprodukt 69 (17g) in droog methanol (250 ml) bij 0°. Na 30 min. werd het mengsel uitgegoten 35 in verzadigde HH^Cl oplossing (350 ml) en geextraheerd met ER
8102 11 6 7 * *' ' - k2 - (3 x 200 ml). De gecombineerde extracten werden gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd, waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een schuim (17,5 g). IR (zuiver) 3^0 (br.), 1120 cm“1. v 5 Tussenprodukt 28 (endo, syn,endo)-(+)-5-/*"/”(1,1 *-bifenyl)-4-yl7-methox£7-7-(^-norfolinyl)bicyclo/“2,2,l7heptan- 2-ol_
Een oplossing van tussenprodukt 2c (20,1 g) in 10 10 %-ig geconcentreerd zwavelzuur in methanol (60 ml) liet men 1 uur b§ kamertemperatuur staan. De oplossing werd geneutraliseerd met vast ïïaHCO^ en geextraheerd met CH2C12 (3 x 200 ml).
De gecombineerde extracten werden gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd, waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd 15 verkregen als een vaste stof (17 g), smpt. 130-1^0°.
Tussenprodukt 29 (endo, syn)-(+)—5—/"”/*”( 1,1'-bifenyl)-U-yl7-methoxy7-7-(H-morfolinyl)bicyclo/“2,2,l7heptan- 2-on_ 20 Een mengsel van droog dimethylsulfoxyde (13,5 ml) en droog CH^Clg (50 ml) werd onder een stikstofdeken toegevoegd aan een oplossing van oxalylchloride (15,2 ml) in droog CHgCl^ (25 ml) bij -78° en het verkregen geaktiveerde complex werd 15 min. geroerd. Een oplossing van tussenprodukt 28 (15 g) in 25 droog CHgClg (50 ml) werd druppelsgewijze toegevoegd en hst roeren werd 5 uur voortgezet. Triethylamine (55,1 ml) in droog CH2C12 (50 ml) werd druppelsgewijze toegevoegd en het mengsel liet men daarna op kamertemperatuur komen terwijl nog 1\ uur werd geroerd. Water (350 ml) werd toegevoegd en de oplossing werd geextraheerd 30 met CH^Clg (3 x 200 ml). De gecombineerde extracten werden gedroogd, gefiltreerd en ingedampt en het residu werd gechromato-grafeerd op siliciumdioxyde met gebruikmaking van ER als elutie-. middel. De in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een vaste stof, die verder gezuiverd werd door kristalliseren uit 35 EA-PE (kpt. 60-80°) waardoor materiaal (6,67 g) werd verkregen 8102116 - k3 - * met smpt. 16U-I650.
Tussenprodukt 30 (endo,syn)-(+)-6-/“/”(l,1'-bifenyl)-^-yl7methoxy7- 8-( fr-morfolinyl) -2-oxabicyclo/~‘3,2,17octan-3-on 5 Perazijnzuur (U,33 ml, 6,12 mol) werd druppels gewijze toegevoegd aan een mengsel van tussenprodukt 29 (2 g), natriumacetaat (2,1T g), azijnzuur (20 15I) en water (10· ml) bij 0°. Ha 6 dagen roeren werd een aanvullende hoeveelheid perazijnzuur (0,87 ml) toegevoegd en het roeren werd 2h uur voortgezet.
10 Ha^SO^ werd toegevoegd om overmaat oxyd.atiend.ddel te vernietigen en het mengsel werd daarna tot droog ingedampt. Het residu werd geneutraliseerd met 8 %-ig HaHCO^ oplossing en geextraheerd met EA. (3 x 75 ml). De gecombineerde extracten worden gedroogd, gefiltreerd en ingedampt en het residu werd gechromatografeerd 15 op siliciumdioxyde met gebruikmaking van 1:1 ER-CH^Cl^ als elutiemiddel waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een vaste stof (1,5 g), smpt. 2kk-2h6°.
Tussenprodukt 31 , . _ , , ester van ___ / 1ct(Z),2o,3a,5ot7-(+)-methyl/7-/ 5-/ / 1,1’- 20 bifenyl)-^-yl7methoxy7-3-hydroxy-2-(J+-morfolinyl)- cyclopentyl7-^-hent eenzuur_
Bereid als een olie uit tussenprodukt 17a volgens methoden als beschreven voor tussenprodukt en 12a en 14.
IR (zuiver) 3^0 (br.), 1730 cm“^.
25 Tussenprodukt 32 y - ....... ester van /“la(Z) ,2a,3a,5«7-(+;)-methyV 7-/”3-(acetoxy)-5-/**/“(1,1' -bifenyl) -^-yl7methoxy7-2-( ^-morf olinyl) cy clopentyl7-^-hent e. enzuur_
Een oplossing van tussenprodukt 31 (1,2 g) en 30 azijnzuur anhydride (2 ml) in pyridine (10 ml) werd 18 uur op U50 verwarmd. Het mengsel werd verdund met ER (50 ml) en daarna gewassen met 8 jS-ig ÏÏaHCO- oplossing (150 ml). De waterige tt*«w 2 *3 ^ oplossing werd;geextraheerd met ER (100 ml) en de gecombineerde organische fase werd gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd 35 gechromatografeerd op siliciumdioxyde met gebruikmaking van 8102116 - bh - ER als elutiemiddel waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een olie (0,85 g). IR (CHBr^) 17^2 cm“1. Tussenprodukt 33 a) / 1a(Z),2a,3a,5a7-(+)-7-/"”5-/ /”(1,1 ’-bifenyl)- 5 l*-yl7methoxy7-3-hydroxy-2-(U-morfolinyl)cyclo- pentyl7-^-hepteenzuur
Een oplossing van tussenprodukt 32 (0,83 g) in methaa nol (30 ml) die 2n NaOH (5 ml) bevat, liet men 2 dagen bij kamertemperatuur staan. pH 6,5 buffer (bereid uit 2:3 KHgPO^: 10 Na2HP0j^) (30 ml) werd toegevoegd en de oplossing werd geëxtraheerd met CHgClg (2 x 50 ml). De gecombineerde extracten werden gedroogd en geconcentreerd en het residu werd gezuiverd uit CHgClg-PE (kpt. 60-80°) waardoor de in de aanhef genoemde verbinding (0,61 g) met smpt. 163—165° werd verkregen.
15 De onderstaande verbinding werd op overeen komstige wijze bereid: b) /**1o(Z) ,2^,3α,5α7-( + )-7-/"5-/'Γ( Ι,Γ-bifenyl)-U-yl7methoxy7-3-hy droxy-2- (piper idin-1 -yl) cyclo-pentyl7-U-hepteenzuur, 2q uit tussenprodukt 58. IE (CHBr^) 3500, 1700, 1598 cra“^.
Tussenprodukt 3^ /~1a(Z) ,25,38,5d7-( + )-7-/‘5-r/"l ,1 V-bifenyl)-H-yl)methoxy7-3-hydroxy-2-(^-morfolinyl)cyclo-pentyl7-^-hepteenzuur 25 Een geroerde oplossing van lithium tri-sec.butyl- boorhydride in THF (12 ml, 1 mol) werd .onder een stikstofdeken bij -28° langzaam druppelsgewijze behandeld met een oplossing volgens voorbeeld Ia (0,6 g) in droog THF (12 ml). Na 3 uur werd het mengsel uitgegoten in 2n zwavelzuur (20 ml) en pH 6,5 3Q fosfaatbuffer (50 ml) en gewassen met ER (1 x 150 ml, 1 x '50 ml).
De waterige laag werd ingesteld op pH 6,5 met 2n NaOH en geëxtraheerd met EA (2 x 100 ml). De gecombineerde extracten werden gedroogd en ingedampt en het residu werd gechromatografeerd op siliciumdioxyde met gebruikmaking van U:1 EA-methanol als 25 elutiemiddel waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd 8102116 - h5 - verkregen als een schuim (0,35 g). TLC (SiOg) 1:20:79 azijnzuur-methanol-EA Rf = 0,17.
Tus senprodukten 35 en 36 (1S,endo )-(+)-bicyclo/**3,2,07hept-2-en-6-ol (35) 5 en (IR, exc^(~)-bicyclo/‘*3.2.07hent-2-en-‘6-ol (36)
Bakkersgist (6 kg) en glucose (2,5 kg) in water (2k 1) werden 2 uur hij 25° geroerd. (t)-bicyclo/~3,2,07hept-2-een-6-on (120 g) werd druppelsgewijze in 30 min. toegevoegd.
Het roeren werd 2\ uur voortgezet, waarna een aanvullende hoeveel-10 heid glucose (3,5 kg) en water (!f l) werden toegevoegd. Deze toevoeging werd herhaald na 20 uur en na 26 uur, waarbij in heide gevallen glucose (b,5 kg) en water (5 1) werden toegevoegd.
Het reaktiemengsel werd gedestilleerd hij atmosferische druk, waardoor 111 waterige ethanol werden verkregen 15 die uitgangsmateriaal en wat produkt-fraktie A bevatte. Daarna leverde een stoomdestillatie van het resterende reaktiemengsel 36 1 waterig destillaat, dat werd uitgezouten (7*25 kg) en geextraheerd met CHgClg (3 x 10 l). Het CHgCl,, werd af gedestilleerd hij atmosferische druk door een spiraalvormige gevulde kolom 20/ (93 x 5 cm) waarbij een residu achterbleef (omstreeks,^00 ml) fraktie B. Fraktie A werd geconcentreerd door het grootste deel van het oplosmiddel af te destilleren door een schroefvormige gevulde kolom (50 x 3 cm). Het residu werd uitgezouten en geextraheerd met CHgClg-fraktie C.
25 De frakties B en C werden gecombineerd, gedroogd en het oplosmiddel werd bij atmosferische druk verwijderd, waardoor een residu (55 g) achterbleef, dat bij 120° en een druk van 15 mm Hg werd gedestilleerd, waardoor een olie werd verkregen (39,8 g). Dit materiaal werd gechromatografeerd op silicium-30 dioxyde met gebruikmaking van 1:h ether-isopentaan als elutie-middel, waardoor de in de aanhef genoemde verbindingen werden verkregen als etherische oplossing na verwijdering van het grootste deel van het oplosmiddel.
Tussenprodukt 35 ( 26,8 g) 6k,5 gew.J? in ether.
35 Tussenprodukt 36 (33,U g) 30th gew.JJ in ether.
8102116 * i V " .....
- k6 -
De massa van het materiaal werd net als hierboven gebruikt voor de volgende trap. Hoeveelheden van 2 ml werden echter van de oplossingen afgenomen en gedestilleerd bij atmosferische druk in een microdestillatieapparaat waardoor 5 werden verkregen:
Tussenprodukt 35 TLC !*:1 PE-ER, Rf = 0,3, /"«= +U6,1° (CHC13).
Tussenprodukt 36, TLC U: 1 PE-ER, Rf = 0,2, Γα7^6= -73,9° (CHCl^.
10 Tussenprodukt 37 Γ1R-(exo,endo|7-(-)-2-broom-3-hydroxybi cyelo /~3.2,07hentan-6-on
Aan een geroerde oplossing van tussenprodukt 35 (6,6¾ g) in aceton (220 ml) en water (55 ml) werden ijsazijn 15 (0,65 ml) en N-broomsuccinimide (1*3,22 g) toegevoegd en het roeren werd 18 uur voortgezet. Het mengsel,werd uitgegoten in natriumthiosulfaatoplossing (250 ml) en geextraheerd met ER (2 x 175 ml), De organische laag werd gewassen met 8 $-ig NaHCOg oplossing (150 ml), gedroogd en ingedampt en het residu 20 werd gechromatografeerd op siliciumdioxyde met gebruikmaking van 1:1 ER-PE als elutiemiddel. De in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een vaste stof die uitkristalliseerde uit CCl^ als naalden (1*,16 g), smpt. 90-92°. /""α7ρ^= -6θ,8° (MeOH).
25 Tussenprodukt Ui /“1R-(endo,anti)7-(+)-5-hydroxy-7-(^-morfolinyl) bicyclo-/~2.2.l7hgptan-2-on
Een oplossing van tussenprodukt 37 (8,82 g) in CHgClg (85 ml) die morfoline (15 ml) bevatte, werd 20 uur bij 30 kamertemperatuur geroerd. Het neerslag werd afgefiltreerd en gewassen met CHgClg (100 ml). De gecombineerde filtraten werden gewassen met NaHCO^ oplossing en water (ieder 75 ml), gedroogd en ingedampt,waardoor een halfvaste stof werd verkregen, die gechromatografeerd wordt op siliciumdioxyde met gebruikmaking 35 van EA als elutiemiddel. De in de aanhef genoemde verbinding 8102116 - UT - werd verkregen als een vaste stof, die uitkristalliseerde uit 1:1 EA-PE (kpt. 6Ο-8Ο0), waardoor een materiaal werd verkregen (6,1 g) met smpt. 137-139° /“«7^°= +55,73° (MeOH).
Tussenprodukt H3 5 /“TR-(endo,anti27-(+)-5-/”/_(1,1'-bifenyl)-^-yl7 methoxy7-7- (k-morfolinyl )bicyclo/~2,2,27heptan- 2-on_
Een mengsel van tussenprodukt Ui (10,^5 g), benzyltriethylammoniumchloride (1,5 g) en bifenylmethylbromide 10 (15,3 g) in CHgClg (50 ml) werd tot 0° gekoeld, terwijl NaOH
(12 g) in water (20 ml) werd toegevoegd. De twee fasen werden 2k uur bij 20° krachtig geroerd. Het mengsel werd verdund met water (120 ml) en geextraheerd met CH^Cl^ (3 x 100 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met verzadigde zoutop-15 lossing (2 x 50 ml), gedroogd en ingedampt, en het residu werd getritureerd met ER (100 ml) waardoor een vaste stof (16 g) werd verkregen. De vaste stof werd uitgekristalliseerd uit iso-propylacetaat (120 ml) waardoor de in de aanhef genoemde verbinding (9,6 g) werd verkregen als plaatjes met smpt. 138-11+0° 20 Γα7p1= +22,12° (CHC13).
Tussenprodukt /“lR(endo,anti)7-(-)-6-/~/”(1,1’-bifenyl)-U-7I7 methoxy7-8-(H-morfolinyl-2-oxabicyclo/”3,2,17 octan-3-on 25 Per azijnzuur (8,7 nil, 6,12 mol) werd druppels gewijze toegevoegd aan een geroerde oplossing van tussenprodukt ^3 (5 g) in CH^Clg (25 ml) bij 0°. Het mengsel werd gedurende 2k uur geroerd, terwijl men de temperatuur liet oplopen tot kamertemperatuur. Bij 0° werd 20 gew.^-ig Na^Og in water (60 ml) 30 druppelsgewijze toegevoegd en het mengsel werd drie kwartier bij kamertemperatuur geroerd. Isopropylacetaat (25 ml) werd toegevoegd en de lagen werden gescheiden. De waterige laag werd geextraheerd met 1:1 isopropylacetaat-CH^Cl^ (2 x 25 J?l), en de gecombineerde organische lagen werden gewassen met 1n 35 NaOH (2 x 50 ml) een verzadigde zoutoplossing (50 ml), daarna 8102116 * - 1*8 - gedroogd en ingedampt, vaar door een vaste stof (3,3 g) werd verkregen. De vaste stof werd uitgekristalliseerd uit 1:1 EA-PE (80 Bil) waardoor de in de aanhef genoeBide verbinding werd verkregen als prisma’s (6,9 g) net smpt. 1VT-11*8°.
5 Γα7^1»!5* -26, kk° (CHC13).
Tussenprodukt 1+5 /~1R-( 1a ,2|! ,3α,5α|7-5-/_/”( 1,1 ’-bifenyl)-l+-yl7 methoxy7-3-hydroxy-2-(l+-morfolinyl)cyclopentaan- aceetaldehyde 10 Een oplossing van tussenprodukt bb (3 g) in droog CHgClg (60 Bil) werd gekoeld (-78°) en onder een stikstof-deken geroerd terwijl een oplossing van DIBAL in hexaan (10,7 ml, 1,1+3 mol) druppelsgewijze werd toegevoegd. Methanol (60 ml) werd druppelsgewijze bij -78° toegevoegd en het koelbad 15 werd verwijderd. Na 2 uren roeren bij kamertemperatuur werd het neerslag afgefiltreerd en goed gewassen met methanol. De gecombineerde filtraten werden in vacuum ingedampt en het residu werd opgelost in CHgClg (100 ml), gedroogd, gefiltreerd en ingedampt, waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd 20 verkregen als een schuim (2,95 g). IR (CHBr^) 3580, 17T8 cm-1. Tussenprodukt 1+6 Γ 1R-( 1a,2jS,3a,5a)7-5-/"/“1,1 ’-bifenyl)-l+-yl7-methoxy7-3-hydroxy-2-(l+-morf olinyl)cyclopentaan-propanal 25 (methoxymethyl)trifenylfosfoniumOhloride(7 5 g) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van kaliumtert. butanolaat (2,35 g) in droog THF (1+0 ml) onder een stikstofdeken. Na 15 min. werd een oplossing van tussenprodukt 1+5 (2,75 g) in droog THF (20 ml) druppelsgewijze toegevoegd en het roeren werd 30 30 min. voortgezet.
Het reaktiemengsel werd uitgegoten in 2n zoutzuur (50 ml) bij 0° en werd 15 uur bij 10-15° geroerd. Het mengsel werd ingesteld op een pH van ongeveer 10 met verzadigde K2C03 oplossing en geextraheerd met CHgClg (3 x 100 n»1)· De 35 gecombineerde extracten werden gewassen met verzadigde zoutoplossing (100 ml), gedroogd en ingedampt en het residu werd 8102116 Ύ .
V* - 49 - gechromatografeerd op siliciumdioxyde met gebruikmaking van 9:1 EA-methanol als elutiemiddel, waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een schuim (2,47 g).
TLC 9:1 EA-methanol, Rf = 0,3.
5 Tussenprodukt 47 /-1R-/~1a(Z),2^3a,5a77-(+)-7-/~5-/"/~( 1,1*- bifenyl)-4-yl7methoxy7-3-hydroxy-2-(4-morfolinyl) cyclopentyl7-4-hepteenzuur, hydrochloride
Droog TUF (90 ml) werd toegevoegd aan een en 3-(catboxypropyl> trifenylfosfonium bromide (5,6 g 1° geroerd mengsel van kaliumtert.butanolaat (2,46 g)/onder een stikstof deken. Na omstreeks 30 min. werd tussenprodukt 46 (2,25 g) in droog THF (50 ml) druppelsgewijze toegevoegd en het roeren werd 2\ uur voortgezet. Water (25 ml) werd toegevoegd en het grootste deel van het THF werd in vacuum verwijderd.
Het residu in water (50 ml) en 2n NaOH (20 ml) werd geextrabeerd met EA (2 x 50 ml). De waterige laag werd ingesteld op pH 6 met buffer (1 mol. KH^PO^, 3 dln.; 1 mol. Ha^HPC^, 1 dl.) en werd geëxtraheerd met CHgClg (3 x 50 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met verzadigde zoutoplossing, gedroogd 20 en ingedampt waardoor een schuim (2,7 g) werd verkregen. Dit materiaal werd opgelost in EA (100 ml) en behandeld met een overmaat etherische chloorwaterstof. Ha 16 uur koelen op 0° werd het zout verzameld en gewassen met 1:1 ER-EA (25 ml) gevolgd door ER (40 ml). Kristalliseren uit 5:1 EA-methanol 25 leverde de in de aanhef genoemde verbinding (1,6 g) als prisma's, rapt. 152-153°. /”a7g1 = +54° (CHC1 ).
Tussenprodukt 48 (1a ,2$ ,3(5,5P }-(+)-4-/"2-(3-methoxy-2-propenyl)-3-Γ(2-fenylthien-4-yl)methoxy7-5-/”(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7cyclopentylTmorfoline NaH (0,952 g, 50 % in olie) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van tussenprodukt 76 (5,38 g) en tussenprodukt 8 (2,6 g) in DMF (15 ml) bij 0°. Het roeren werd 2 uur bij kamertemperatuur voortgezet, waarna verzadigde NH^Cl oplos-35 sing (50 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd geextraheerd met « 8102116 - 50 - y ER (3 x 50 ml). De gecombineerde extracten worden gewassen met water (2 x 100 ml), verzadigde zoutoplossing (100 ml) en daarna gedroogd. Indampen leverde een olie, die gechromatografeerd werd op siliciumdioxyde met gebruikmaking van 19; 1 ER-methanol als 5 elutiemiddel, waardoor 4 in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen (2,87 g).
Analyse gev.: C 68,1; H 7,8; N 2,7.
C29H38N05S vergtÏ C 68,0; H 7,^; U 2,7 %*
Tussenprodukt ^9 10 (1α,2|5,3α,5α)-(+)-3-hydroxy-2-(H-morfolinyl)-5- /‘” (2-fenylt hi en-it-yl )methoxy7cy clopent aan- propanal ___
Een oplossing van tussenprodukt U8 (2,75 g) in aceton (20 ml) werd behandeld met 2n zoutzuur (10 ml) gedurende 15 2 uur. Een 2n Na^CO^ oplossing (10 ml) werd daarna toegevoegd en de aceton werd onder vacuum verwijderd. De resterende oplossing werd basisch ingesteld door meer NagCO^ oplossing toe te voegen en het mengsel werd geextraheerd met ER (3 x 30 ml).
De gecombineerde organische lagen werden gewassen met verzadigde 20 zoutoplossing (20 ml), gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd gechromatografeerd op siliciumdioxyde met gebruikmaking van 9:1 ER-methanol als elutiemiddel waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een schuim (2 g).
Analyse Gev.: C 66,3; H 7,0; N 3,3 25 C23H2gN0uS vergt: C 66,5; H 7,0; N 3,1* %·
Tussenprodukt 50 / 1a(Z) ,2$,3a,5«7-(+.)“7~/"*3-hydroxy-2-(U-morfoli-nyl)-5-Γ(2-fenylthien-U-yl)methoxy7cyclopentyl7-U-hepteenzuur_ 30 Aan een innig mengsel van kalium tert.butanolaat (1,89 g) en (3-carboxypropyl) trifenylfosfoniumbromide (3,62 g) werd onder een stikstofdeken droog THF (50 ml) toegevoegd. De gevormde suspensie werd 30 min. geroerd waarna een oplossing van tussenprodukt ^9 (1,75 g) in droog THF (10 ml) in 1x werd 35 toegevoegd. Het roeren werd 1 uur voortgezet, waarna water (1*0 ml) 810 2 116 - 51 - en NaHCOg oplossing (10 ml) werden toegevoegd en het mengsel werd geextraheerd met ER (3 x 50 ml). De extracten werden weggeworpen en de waterige fase werd aangezuurd tot pH 6,5 met een KH^PO^ oplossing en geextraheerd met ER (3 x 75 ml).
5 De gecombineerde etherische extracten werden gewassen met water (50 ml), verzadigde zoutoplossing (50 ml) en daarna gedroogd.
Ha indampen werd het residu gechromatografeerd op siliciumdioxyde met gebruikmaking van k:1 ER-methanol als elutiemiddel waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een 10 schuim, (1,15 g)·
Analyse Gev.: C 66,8; H 7,3; N 3,0.
C^jHOjS vergt: C 66,8; H 7,3; N 2,9 %.
Tussenprodukt 51 (endo,anti)-(+)-7-azido-5-hydroxybicyclo/“2,2,17 15 heptan-2-on
Een oplossing van (exo, endo)-(+)-3-acetoxy-2-broombicyclo/”3,2,07heptan-6-on (50 g) en kalium tert.butanolaat (27,25 g) in THF (1,5 l) werd 1 uur bij -75° geroerd. Men liet de oplossing opwarmen tot 0° en een oplossing van natriumazide 20 (16,h-5 g) in water (600 ml) werd toegevoegd en het roeren werd 18 uur bij 23° voortgezet.
De twee lagen werden gescheiden en ether werd toegevoegd aan de organische laag, die met water (2 x 250 ml) werd gewassen. De gecombineerde waterige lagen werden geextra-25 heerd met ER (2 x 250 ml). De gecombineerde organische lagen werden gedroogd en ingedampt waardoor een gom (28,1 g) werd verkregen. Het mengsel werd afgefiltreerd en het filtraat werd in vacuum ingedampt waardoor een vaste stof werd verkregen die werd opgenomen in ER (150 ml) en werd gewassen met water (150 ml). 30 De waterige laag werd geextraheerd met ER (3 x 125 ml) en de gecombineerde organische lagen werden gedroogd en ingedampt waardoor een olie (2U,5 g) werd verkregen die gechromatografeerd werd op siliciumdioxyde. Elutie met 2:1 ER-PE leverde een olie (18,7 g) die getritureerd werd met ER waardoor de in de aanhef 35 genoemde verbinding werd verkregen als een vaste stof (1U,6 g) 8102116 v <%· - 52 - met smpt. 72-7¾0.
Tussenprodukt 52 (3aa,^8,5a,6aa)-(+)-H-azido-hexahydro-5-hydroxy- 2H-cyelopenta(b)furan-2-on_ 5 UO % -ig per azijnzuur (614,35 ml) werd toegevoegd aan een gekoelde (0°), geroerde oplossing van tussenprodukt 51 (12,9 g) en natriumacetaat (31,2 g) in azijnzuur (155 ml) en water (15,5 ml) en de verkregen oplossing werd daarna bij kamer temperatuur 2h uur geroerd. Overmaat NagSO^ °PlossinS werd toe-10 gevoegd aan de gekoelde oplossing en het roeren werd 1 uur voortgezet. Na indampen in vacuum werd het residu opgelost in 5n NaH oplossing (UOO ml) onder koelen en de oplossing werd een half uur geroerd, geconcentreerd zoutzuur (30 ml) werd onder koelen toegevoegd en de oplossing werd continu geextraheerd met 15 CHgClg (600 ml) gedurende 18 uur. De organische extracten werden gewassen met 2n Na^O^ oplossing (100 ml) en verzadigde zoutoplossing (100 ml), gedroogd én ingedampt waardoor een vaste stof (3,5 g) werd verkregen. Een gedeelte (1 g) werd omgekristalliseerd uit ER-PE (kpt. 60-80°) waardoor de in de aanhef genoemde 20 verbinding (816 mg) werd verkregen met smpt. 73-7¾°.
Tussenprodukt 53 (3aa,l4S,5a,6a<J-(+.)-l4-azido-hexahydro-5-/ (tetra-hydro-2H-pyran-2-yl)oxy7-2H-cyclopenta(b)furan-2-on 25 DihydropyraN (6,1 ml) werd toegevoegd aan een
koude (-20°), geroerde oplossing van p-tolueensulfonzuur (0,685 g) en tussenprodukt 52 (6,63 g) in CH^Cl^ (35 ml). Na 2 uur bij -20° werd het mengsel uitgegoten in een 8 %-ig NaHCO^ oplossing (300 ml). De organische laag werd afgescheiden en de waterige 3$ laag geextraheerd met CH^Cl^ (3 x 100 ml.). de gecombineerde extracten werden gewassen met verzadigde oplossing (200 ml), gedroogd en in vacuum ingedampt waardoor een olie (13,23 g) werd verkregen, die gezuiverd werd door chromatograferen op siliciumdioxyde. Elutie met 2:1 ER-PE (kpt. 60-80°) leverde de 35 in de aanhef genoemde verbinding als een olie (5,39 g). IR
8102116 - 53 - * (zuiver) 2100, 1780 cm”"1.
Tussenprodukt (3 act ,5α ,6aa)-(+)-4-amino-hexahydro-5-/*"(tetra- hydro-2H-pyran-2-yl)oxy7-2H-cyclopenta(b)furan-5 2-on
Een oplossing van tussenprodukt 53 (28,4 g) in ethanol (175 ml) werd gehydrogeneerd bij atmosferische druk over vooraf gereduceerd 10 % palladiumoxyde op houtskool (5»3 g) gedurende 24 uur bij 20°. Het mengselwerd gefiltreerd ("Hyflo") 10 en het filtraat werd ingedampt waardoor een olie (24,1 g) werd verkregen. IR (CHBr^) 3370, 3300, 1762 cm”1.
Tussenprodukt 55 a) (3aa,4a,56,6aa)-(+)-hexahydro-5-/”(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7-4-(4-thiomorf oliny1)-2H-15 cyclopent a(b)furan-2-on
Een mengsel van tussenprodukt 54 (6 g), watervrij HaHCO^ (5,2 g), Hal (9,72 g) en bis-(2-chloorethyl)sulfide (5,15 g) in acetonitrile (250 ml) werd 18 uur onder terugvloeien verwarmd. Het oplosmiddel werd in vacuum verwijderd en het 20 residu in water (200 ml) werd geëxtraheerd met EA (k x 200 ml).
De gecombineerde extracten werden gewassen met verzadigde zoutoplossing (200 ml), gedroogd en ingedampt waardoor een olie (10,2 g) werd verkregen, die gezuiverd werd door chromatogra-feren op,siliciumdioxyde. Elutie met ER en daarna met 3:97 25 methanol-ER leverde een vaste stof (4,8 g). Een gedeelte werd omgekristalliseerd uit ER-PE waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen met smpt. 83-8¼0.
De onderstaande verbinding werd op overeenkomstige wijze bereid: 30 b) (3aa,4ct,56,6aa)-(+)-4-(hexahydro-1,4-oxazepin- 4-yl)-5-/”(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7-2H- cyclopenta(b)furan-2-on«_ smpt. 68,5-72,5°, uit tussenprodukt 54. Zuivering door chromato-graferen met behulp van 85:15 ER-methanol als elutiemiddel.
35 Tussenprodukt 56 8102116 * - 5k - (anti,endo) -(+)-7-(piperidin-1-yl)-5-/"(tetra-hydro-2H-pyran-2-yl) oxy7bi cy clo/*"2,2,l7heptan-2-on_
Piperidine (61+,1 ml) werd druppelsgewijze toe-5 gevoegd aan een oplossing van (exo, endo) - (+)-2-broom-3-/-(tetra-hydro-2H-pyran-2-yl)oxy7bicyclo/-3,2,07heptan-6-on (75 g) in zeer zuivere acetom (250 ml) bij 0°. Het mengsel werd 2k uur in bet donker geroerd en daarna gefiltreerd. Het filtraat werd gewassen met water (2 x 150 ml) en de waterige oplossing werd 10 geextraheerd met ER (3 x 200 ml). De gecombineerde organische lagen werden gedroogd, gefiltreerd en ingedampt, waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een olie (77,2 g). TLC 7:3 ER-PE, Rf = 0,18.
Tussenprodukt 57 15 (endo, anti)-(+_)-5-hydroxy-7-(piperidin-1 -yl)- bicyclo/~2,2,27-heptan-2-on, hydrochloride_
Etherische chloorwaterstof (20 ml) werd druppelsgewijze toegevoegd aan een oplossing van tussenprodukt 56 (77,2 g) in methanol (300 ml) bij 0°. Na 1 \ uur roeren bij kamertempera-20 tuur werd het oplosmiddel in vacuum verwijderd en het residu werd getritureerd met isopropanol, waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een vaste stof (52 g) met smpt. .21+6-21+8°.
Tussenprodukt 58 ester van 25 /£”la(Z) ,2)5, 3a, 5^7-(+,)-methyl m-/ 5-/“/"0,1'- bi fenyl)-l+-yl7methoxy7-3-hydroxy-2-(piperidin-1-vl)cyclopentyl7-l*-hepteenzuur Bereid als een olie uit tussenprodukt 17g volgens de methoden als beschreven voor de tussenprodukten 12a 30 en 11*. Zuivering door chromatograferen met behulp van 9:1 EA-methanol als elutiemiddel. IR (CHBr^) 3520, 1725 cm*"^. Tussenprodukt 59 (la,2a,3&,l*a)-( + )-2-(3-methoxy-2-propenyl)-U-/""(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy7-3-( l+-thio-35 morfolinyl)-cyclopentanol, B-dioxyde 8102116 % > Λ - 55 -
Sen oplossing van tussenprodukt Tb (12,1 g) in methanol (80 ml) die 1n ïïaOH (βθ ml) "bevat, werd 5 uur "bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd uit gegoten in verzadigde zoutoplossing (650 ml) en geextraheerd met CH2C12 5 (5 x 150 ml). De gecombineerde extracten werden gedroogd, ge filtreerd en geconcentreerd, waardoor een olie werd verkregen, die gechromatografeerd werd op siliciumdioxyde met gebruikmaking van 13:7 EA-PE (kpt. 6Ο-8Ο0) overgaand in EA als elutiemiddel waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen 10 als een olie (δ,38 g). IR (zuiver) 3510 (br.), 1650 cm”1.
De onderstaande verbinding werd op overeenkomstige wijze bereid: b) (1α,2a,3(5,Ua)-(+)-3-(hexahydro-1 ,U-oxazepin-U-yl)- 2- (3-methoxy-2-propenyl)-U-/”(tetrahydro-2H- 15 pyran-2-yl)oxy7cyclonentanol, uit tussenprodukt 7c. IR (CHBr^) 3500, 1655 cm”1.
'Tussenprodukt 60 3- /**( 1,1' -bifenyl) -4-yl7propanol, 1f-methylbenzeen-sulfonaat 20 Een geroerde oplossing van tussenprodukt 23b ( (h,28 g) in pyridine (^0 ml) bij 0° werd in gedeelten behandeld met p-tolueensulfonylchloride (7,71 g) ineen tijdbestek van 1 uur. Het roeren werd 7 uur bij 0° voortgezet, waarna water (20 ml) werd toegevoegd en men het mengsel liet opwarmen tot 25 kamertemperatuur terwijl nog 1 uur werd geroerd. Het mengsel werd verdeeld tussen 2n zwavelzuur (250 ml) en ER (250 ml), de lagen werden gescheiden en de organische fase werd gewassen met een aanvullende hoeveelheid 2n zwavelzuur (2 x 250 ml).
De organische fase werd daarna gewassen met 2n ÏïaOH (3 x 100 ml), 30 water (2 x 100 ml) en gedroogd. Verdampen van het oplosmiddel leverde de in de aanhef genoemde verbinding als een vaste stof (4,95 g) met smpt. 86-87°.
Tussenprodukt 6l (3aa,4a ,5(5,6aa)-(+)-hexahydro-5-hydroxy-4-( 4-thio- 35 morfolinyl)-2H-cyclopenta(b)furan-2-on, S-dioxyde, hydrochloride 8102116 % - 56 - '
Een oplossing van (endo,anti)-(+)-6-fenyl-methoxy)-8-( U-thiomorfolinyl )-2-oxabicyclo/”3,2,17octan-3-on, S-dioxyde (10 g) in ethanol (60 ml) en water (U0 ml) dat geconcentreerd zoutzuur (bO ml) bevatte, werd gehydrogeneerd 5 over vooraf gereduceerd 10 % palladiumoxyde op houtskool (5 g; 50 %-ige dispersie in water) in ethanol (ko ml). Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat werd in vacuum ingedampt waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een vaste stof (8,55 g) met smpt. boven 230° (ontl.) (uit water-10 ethanol).
Tussenprodukt 62 (3aa,,58,6aa)- (+) -hexahydr o-5-/~ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7(^-thiomorfolinyl)-2H-cyclopenta( b)furan-2-on, S-dioxyde 15 Dihydropyran (3,1 ml) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van de vrije base van tussenprodukt 6l (1,56 g) en p-tolueensulfonzuurmonohydraat (1,17 g) in droog DMF (30 ml) bij -10°. Men liet het mengsel op kamertemperatuur komen en het roeren werd 18 uur voortgezet, waarna het mengsel werd uitgegoten 20 in een verzadigde waterige NaHCO^ oplossing (50 ml), geextraheerd met EA. (H x 100 ml), gewassen met water, gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd gechromatografeerd met gebruikmaking van 19:1 ER-methanol als elutiemiddel, waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een viskeuze 25 olie (1,89 g). IR (CHBr ) 1762 cm'1.
Tussenprodukt 63 (3act,l+a,58,6act) - (+) -hexahydro-5-/~ (t etrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7-^-(^-thiomorfolinyl)-2H- cyclopenta( b) furan-2-ol, S-dioxyde_- 30 Een oplossing van tussenprodukt 62 (1 g) in CHgClg (25 ml) bij -70° werd onder een deken van droog stikstof geroerd tijdens de toevoeging van DÏBAL (1 mol in hexaan, 8,7 ml). Na 1l uur bij -70° werd methanol (25 ml) voorzichtig toegevoegd en men liet het mengsel daarna op kamertemperatuur komen, 35 waarna het roeren 18 uur werd voortgezet. Het mengsel werd afge- 8102116 - 57 - filtreerd door Hyflo en het filtraat werd ingedampt, waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een olie (0,95 g).
Analyse ger.: C 53,2; H 7,6; N 3,5, 5 C16H27N06S vergt: C 53,2; H 7,5; N 3,9 %
Tussennrodukt 6h U-fenyl-2-thiofeenmethanol Een geroerde suspensie van H-fenyl-2-thiofeen-carbonaldehyde (U,32 g) in absolute ethanol (85 ml) werd in 10 een ijsbad gekoeld en behandeld met NaBH^ (1,06 g). Na 20 min.
liet men het mengsel op kamertemperatuur komen, waarna nog 6 uur werd geroerd. Verzadigde waterige NH^Cl (30 ml) werd daarna voorzichtig toegevoegd aan het krachtig geroerde mengsel en de verkregen suspensie werd geextraheerd met ER (2 x 200 ml). 15 De gecombineerde extracten werden gedroogd (NagSO^/K^CO^), gefiltreerd en ingedampt waardoor de in de aanhef genoemde verbinding (U,2 g) verd verkregen als kristallen met smpt.
112-113°.
Tussennrodukt 65 20 2-(broommethyl)-U-fenylthiofeen
Een gekoelde, geroerde suspensie van tussen-produkt 6h (3,86 g) in droog CHgClg (60 ml) werd druppelsgewijze behandeld met een oplossing van PBr^ (1,27 ml) in droog CHgClg (20 ml), en het roeren werd 30 min. voortgezet. Het mengsel 25 werd behandeld met 8 %-ig waterig NaHCO^ (100 ml), 20 min.
geroerd, geextraheerd met ER (1 x 150 ml, 1 x 50 ml), en de extracten werden gedroogd (MgSO^), gefiltreerd en ingedampt waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een vaste stof (5,01 g) met smpt. 87-88,5°.
30 Tussenprodukt 66 /"h1-methyl-(1,1-bifenyl)-^-yl7methanol ^-methyl-(1,1'-bifenyl)-U-carbonzure methyl-ester (1,U3 g) ia ER (25 ml) en THF (25 ml) werd in 5 min. toegevoegd aan LiAlH^ (h20 mg) in ER (25 ml). Het mengsel werd 35 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna in ijs gekoeld, 8102116 -58-
Het mengsel werd 1 uur "bij kamertemperatuur geroerd en daarna in ijs gekoeld. Waterige NaOH (1 mol), 2,1 ml) werd toegevoegd en na roeren (15 min.) werd overmaat watervrij Na^SO^ toegevoegd. Het mengsel werd afgefiltreerd en het Altraat werd 5 ingedampt waardoor een vaste stof werd verkregen. Kristalliseren uit cyclohexaan-methanol leverde de in de aanhef genoemde verbinding (1,0¾ g) met smpt. 128-131°.
Tussenprodukt 6j U-broommethyl-H*-methyl (1,1*-bifenyl) 10 Aan een koude (0°) oplossing van tuseenprodukt 66 (0,917 g) in droog CHgClg (1¾ ml) werd PBr^ (0,29 ml) toegevoegd.
Na 1 uur roeren bij 0° werd een 8 /£-ig NaHCO^ oplossing (30 ml) toegevoëgd en de lagen werden gescheiden.
De waterige laag werd geextraheerd met CHgCl,, (2 x 30 ml), ^ gedroogd en ingedampt waardoor een vaste stof (0,99 g) werd verkregen. Omkristalliseren uit PE (kpt. 6o-80°) leverde de in de aanhef genoemde verbinding (0,91 g) met smpt. 100-102°, Tussenprodukt 68 ^broommethyl^1 -chloor-1,1 * -bif enyl 2Q ¾,-chloor(1,1 '-bifenyl)^-methanol (5,8 g) werd omgezet in de in de aanhef genoemde verbinding (6,8 g), smpt. 6h-66° volgens de methode voor de bereiding van tussenprodukt 67. Tussenprodukt 69 (+_ )-7-anti-( ^morfolinyl) -5-endo-/**tetrahydro-2H-25 pyran-2-yl )oxy7bicyclo/~,2,2, l7heptan-2-on
Morfoline (76 ml) werd druppelsgewijze in 15 min. toegevoegd aan een geroerde oplossing van 2-exo-broom-3-endo-/”(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7bicyclo/~3,2,07heptan-6-on (100,8 g) in aceton (500 ml) bij 0°. Na 2 uur bij 5° werd het 2Q mengsel 18 uur bij 20° geroerd en daarna afgefiltreerd. Indampen van het filtraat leverde een olie, die werd opgenomen in ER (350 ml), af gefiltreerd en gewassen (water, 2 x 100 ml). De etherische oplossing werd gedroogd, gefiltreerd en ingedampt waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als gij een vaste stof. Zuivering uit PE leverde materiaal (85,5 g) met 8102116 - 59 - ' smpt. 86-88°.
Tussenprodukt 70 (+)-5-endo-hydroxy-7-anti-( U-morfolinyl )bicyclo /*~2.2.17-heptan-2-on, hydrochloride_ 5 Aan een geroerde oplossing van tussenprodukt 69 (96g) in methanol (600 ml) werd een etherische oplossing van HC1 (2h0 ml) toegevoegd en het mengsel werd 2§ uur bij 20° geroerd (pH 1,5-2). Filtreren, gevolgd door indampen van het filtraat leverde een olie, die vast werd bij tritureren 10 met M (2 x 200 ml). Gekleurde onzuiverheden werden verwijderd door extractie met kokende isopropanol, waardoor de in de aanhef genoemde verbinding achterbleef als een vaste stof (70,6 g) met smpt. 181—182°.
Tussenprodukt 71 15 (+)-5-endo-(k-broomfenylmethoxy)-7-anti-(U- morfolinyl)-bicyclo/*~2,2, l7hentan-2-on_
Waterige NaOH oplossing (10η; 200 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van de vrije base van tussenprodukt 70 (21,1 g), benzyltriethylammoniumchloride (¾ g) en Wbroom-20 benzylbromide (27,5 g ) in CH^Cl^ (UOO ml) en het mengsel werd h uur krachtig geroerd. Een aanvullende hoeveelheid U-broom-benzylbromide (9 g) werd daarna toegevoegd en het roeren werd 68 uur voortgezet. Water (200 ml) werd toegevoegd en de lagen werden gescheiden. De waterige laag werd geextraheerd met EA 25 (2 x 75 ml), gewassen met water, gedroogd en ingedampt waardoor een olie (U8 g) werd verkregen die vast werd 1¾ staan.
Overmaat alkyleringsmiddel werd verwijderd door tritureren met PE (kpt. 60-80°) en kristalliseren uit EA-PE (kpt. 6Ο-8Ο0) leverde daarna de in de aanhef genoemde verbinding als een 30 vaste stof (3^,1 g) met smpt. 130-131°.
Tussenprodukt 72 (+)-6-endo-(U-broomfenylmethoxy)-8-anti-(U-morfo- linyl)-2-oxabicyclo/~3.2.l7octan-3-on_
Tussenprodukt 71 (13,2 g) in azijnzuur (110 ml) 35 en water (55 ml) dat CH^COONa.SHgO (23,7 g) bevatte, werd gekoeld 810 2 116 ' ** - 60 - (5-10°) en geroerd tijdens druppelsgewijs toevoegen van perazijn-zuur (6,1 mol; 28,5 ml). De verkregen oplossing werd 1*8 uur bij 20° gereerd waarna 10 jS-ige Na^SO^ oplossing (200 ml) werd toegevoegd, waarbij de temperatuur van het mengsel op 5 10-15° werd gehouden. Na 1 \ uur werden de oplosmiddelen in vacuum bij 35° verwijderd, het residu opgenomen in water (150 ml) en basisch ingesteld op pH 9 met ^a^O^ oplossing, Extractie met EA (3 x 200 ml) gevolgd door drogen en indampen leverde een vaste stof, die kristalliseerde uit EA, waardoor de in de aanhef 10 genoemde verbinding (5*^9 g) met smpt. 15^-156° werd verkregen. Tussenprodukt 73 l*-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-fenylthiofeen
Een oplossing van 5-broom-3-thiofeencarbonalde-hyde (32,5 g) in benzeen (500 ml) werd behandeld met p-tolueen-15 sulfonzuurmonohydraat (0,323 g) en ethyleenglycol (21,1 g) en het mengsel werd onder terugvloeiing verwarmd in een Dean-Stark apparaat tot het theoretische volume water verwijderd was. Na afkoelen werd het mengsel gewassen met water (2 x), daarna met verzadigde zoutoplossing, gedroogd, gefiltreerd en geconcen-20 treerd en het residu werd gedestilleerd (kpt, 96-100° bij 0,1* mm) waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een olie (2k g).
Analyse Gev.: C 35,8; H 3,0 C^rOgS vergt: C 35,7; H 3,0 %> 25 Tussenprodukt 7^ 5-fenyl-3-thiofeencarbonaldehyde
Een oplossing van fenylmagnesiumchloride in THF (82,9¼ ml, 2,39 mol) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van ZnBr2 (1*1*,6 g) in droog THF (350 ml) onder een 30 stikstofdeken. Het mengsel werd 15 min. bij kamertemperatuur geroerd.
DIBAL (9,91 ml, 1 mol.) in hexaanoplossing werd druppelsgewijze toegevoegd aan een geroerd mengsel van trifenyl-fosfine (10,39 g) en nikkelacetoacetonaat (2,55 g) in droog 35 THF (160 ml) onder een stikstofdeken. Een oplossing van tussen- 8102116 -61- produkt 73 (23,3 g) in droog THF (150 ml) werd na 10 min. toegevoegd. De oplossing die het organische zinkreagens bevatte, werd daarna druppelsgewijze toegevoegd en het mengsel werd 1 uur geroerd.
5 2n zoutzuur (1+00 ml) werd bij 0° toegevoegd en het mengsel werd een half uur bij kamertemperatuur geroerd.
De twee lagen werden gescheiden en de waterige laag werd geextraheerd met ER (2 x 1+00 ml), gewassen met NaHCO^ oplossing en verzadigde zoutoplossing en daarna gedroogd. Verwijderen van 10 het oplosmiddel in vacuum leverde een vaste stof (32,8 g), die gechromatografeerd werd met gebruikmaking van 9:1 PE (kpt. 60-8ö°)-EA als elutiemiddel waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen (13,35 g) met smpt. 6I+-650 (uit PE (kpt. 60-80°)).
15 Tussenprodukt 75 5-fenyl-3-thiofecnmethanol
Een geroerde oplossing van tussenprodukt 7*+ (12 g) in methanol (120 ml) werd behandeld met NaBH^ (1,82 g) gedurende 15 min. bij kamertemperatuur. Het mengsel werd tot 20 0° gekoeld en behandeld met NH^Cl oplossing (200 ml), gevolgd door water (200 ml) en ER (1+00 ml). Het ER extract werd afgescheiden en de waterige fase verder geextraheerd met ER (1+00 ml), gewassen met verzadigde zoutoplossing, gedroogd, gefiltreerd en ingedampt, waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd 25 verkregen als een vaste stof (11,5 g), smpt. 92-93°.
Tussenprodukt 76 l+-(broommethyl)-2-fenylthiofeen Tussenprodukt 75 werd omgezet in de in de aanhef genoemde verbinding volgens de methode voor de bereiding van 30 tussenprodukt 65. TLC (ER) Rf = 0,58.
Tussenprodukt 77 /”1o(Z/E) ,2(5,3α,5α7-( (+)-7-/_5-/“Γ( 1,1 '-bifenyl)-l+-yl7methoxy7-3-hydroxy-2-( l+-morf olinyl) cyclo- pentyl7-l+-broom-l+-hepteenzuur__ 35 Aan een geroerde oplossing van kaliumtert.butano- 8102116 % - 62 - laat (6,0é g) in droog THF (1**0 ml) verd bij -70° (1-carbethoxy-propyl)trifenylfosfoniumbromide (22,16 g) toegevoegd. Na een half uur bij -70° verd een oplossing van broom in CK^Cl^ (25 vol.%, 6,7 ml) druppelsgewijze toegevoegd en daarna verd nog 0,9 uur 5 geroerd. Een oplossing van tussenprodukt 6 (1+,09 g) in THF (30 ml) werd daarna toegevoegd, en na een half uur liet men de temperatuur van het mengsel in 1 uur oplopen tot 0°. 2n NaOH (60 ml) en methanol (60 ml) werden toegevoegd en het roeren werd 1+ uur bij 20° voortgezet. Na indampen in vacuum werd het residu op- · 10 genomen in water (200 ml) en ingesteld op pH 12 met 2n NaOH). Niet-zuur materiaal werd verwijderd door extractie met EA (1 x100 ml, 2 x 50 ml), en de waterige fase verd opnieuw ingesteld op pH 6 met 2n zoutzuur. Extractie met EA (1+ x 60 ml), drogen en concentreren leverde de in de aanhef genoemde ver-15 binding als een schuim (5,23 g. IR (CHBr^) 3500, 1725, 1710 cm”1. Tus s enprodukt 78 (1a,20,3a,5a)-( + )-7-/“5-/”/”( 1,1 ’-bifenyl)-l+-yl7-methoxy7-3-hydroxy-2- (l+-morf olinyl) cy clopenty l7 - l+-hept y:nzuur, hydrochloride_ 20 Aan een geroerde oplossing van tussenprodukt 77 (2 g) in THF (15 ml) bij 0° werd kalium tert.butanolaat (2,U g) in DMS0 (15 ml) toegevoegd. Het mengsel werd een half uur bij 0° geroerd en daarna 1 § uur bij 20°, waarna water (200 ml) werd toegevoegd en het mengsel geextraheerd werd met EA (1 x 50 ml).
25 De waterige oplossing werd ingesteld op pH 6 met 2n zoutzuur en geextraheerd met EA (3 x 60 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met water (3 x 60 ml), gedroogd en ingedampt, waardoor een olie werd verkregen, die gezuiverd werd door chromato-graferen op,siliciumdioxyde (130 g) met gebruikmaking van *+: 1 30 EA-methanol als elutiemiddel, waardoor een schuim werd verkregen (0,65 g). Een monster werd behandeld met etherisch zoutzuur, waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen. Omkristalliseren uit EA leverde materiaal met smpt. 162-163,5°. Tussenprodukt 79 35 (1α,2β,5α)-(+)-/5-/7Γΐ,1'-bifenyl)-U-yl7methoxy7- 2-( l+-morfolinyl)-3-oxo-cyclopentyl7-^-hept y. nzuur 8102116 » - 63 -
Bereid uit de vrije base van tussenprodukt 78 volgens de methode als beschreven in voorbeeld lila. Zuivering door chromatograferen met gebruikmaking van ER overgaand in 98:2 ER-methanol als elutieraiddel. Kristalliseren uit ER-PE 5 (kpt. 60-80°) leverde materiaal met smpt. 90-93°.
Tussenprodukt 80 (endo,anti)-(+)-5-decyloxy-7-(U-morfolinyl)- bicyclo/"^ ,2,27hentan-2-on
Natriumhydride (U6 %-ige dispersie in olie, 10 0,522 g) werd in gedeelten ineen tijdbestek van 10 min. toegevoegd aan een geroerde oplossing van tussenprodukt 1 (1,06 g) en decyl tosylaat (2,3^ g) in droog DMF (10 ml) onder een droge stikstof-deken bij kamertemperatuur. Het mengsel werd 5 uur geroerd, uitgegoten in water (50 ml) en geextraheerd met ER (50 ml, 15 2 x 25 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met water (25 ml) gedroogd en geconcentreerd, waardoor een vaste stof werd verkregen. Omkristalliseren uit PE leverde de in de aanhef genoemde verbinding (0,59 g), met smpt. 6k - 65°.
De onderstaande voorbeelden dienen termdere 20 toelichting van de uitvinding.
Voorbeeld I
a) /"ΐα(Ζ),28,5α7-(±)-7-/“5-/"Γ( 1,1 '-bifenyl)-U-yl7methoxy7-2-(U-morfolinyl)-3-oxocyclopentyl7-It-heoteenzuur_ 25 Methode 1
Aan een koude (-11°), geroerde oplossing van tussenprodukt 12a) (920 mg) en triethylamine (2,1U ml) in CH^Clg (10 ml) en DMSO (10 ml) werd pyridine-zwaveltrioxydecomplex (915 mg) in DMSO (10 ml) toegevoegd. Het roeren werd 3 uur bij 30 25° voortgezet, waarna water (10 ral) werd toegevoegd en het CHgClg werd verdampt. Aan de verkregen suspensie werd een oplossing van citroenzuur (1,07 g) in water (10 ml) toegevoegd. Het mengsel werd geextraheerd metEA, de gecombineerde extracten werden gedroogd en geconcentreerd. De resterende olie werd 35 gechromatografeerd op siliciumdioxjtöe met gebruikmaking van 8102116 - 6U - ER als elutiemiddel, waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een olie, die langzaam uitkristalliseerde (0,37 g). Omkristalliseren van een monster (ER-iso-pentaan bij 0° leverde materiaal met smpt. 77,5-80°, IR (Nujol) 5 3350-21*00 (br.), 1735, 1705 cm”1; door omkristalliseren boven 5° een andére polymorfe vorm leverde met smpt. 98-100,5°, IR (Nujol) 31*00-2300 (br.), 1735, 1702, 1250, 1005 om"1.
Analyse gev.: C 72,9; H 7,1*; N 2,9.
C29H35N05 vergt: C 72,9; H 7,1*; N 2,9 %.
10 Methode 2
Jones reagens (0,5¾ ml; 2,67 mol) werd toegevoegd aan een mengsel van tussenprodukt 26 (0,25 g) en Hyflo (1 g) in aceton (10 ml) en 1 uur geroerd. Isopropanol (1 ml) werd toegevoegd, het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat 15 werd gewassen met pH 5 buffer (2 x 10 ml). Na drogen en indampen werd het residu gezuiverd door chromatograferen op siliciumdioxyde met gebruikmaking van ER als elutiemiddel waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen (0,02¾ g).
Methode 3 20 Uit tussenprodukt 33a) volgens de methode als beschreven onder methode 2,
Methode ¾
Uit tussenprodukt 35 volgens de methode als beschreven onder methode 2.
25 Methode 5
Een suspensie van 5 % Pd op CaCO^, vergiftigd met lood (70 mg) in EA (5 ml), die triethylamine (0,2 ml) bevatte, werd bij 21° en atmosferische druk gedurende een half uur gehydrogeneerd. Een oplossing van tussenprodukt 79 30 (36 mg) in EA (¾ ml) werd toegevoegd en de hydrogenering werd 2 uur voortgezet. Het mengsel werd gefiltreerd, verdund met ER (20 ml) en gewassen met pH6 fosfaatbufferoplossing (30 ml). Indampen van de gedroogde etherische oplossing leverde een vaste stof (35 mg) die uitkristalliseerde uit ER-PE (kpt.60-80°) 35 waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen 8102116 - 65 - (23 mg), smpt. 95-98°.
De onderstaande verbindingen werden bereid volgens de methode als beschreven in methode 1· b) /'la(z)ï25,5a7-(+)-8-/“5-r/“(1,1,-bifenyl)-4-5 yl7methoxy7-2-(^-marfolinyl)-3-oxocyclopentyl7- 5-octeenzuur, smpt. 118-120° uit tussenprodukt 13.
Analyse gev.: C 73,6; H 7»7ï ff 2,9 C30H3TN05 vergt: C 73,3; H 7,6; ff 2,9 %.
10 c) /“la(Z),2|5,5a7-(+)-7-/"’2-(U-morfolinyl}-5- (2-nafthalenylmethoxy)-3-oxócyclopentyl7-1*-henteenzuur uit tussenprodukt 12b.
Zuivering door chromatograferen met gebruikmaking 15 van ER als elutiemiddel. IR (CHBr3) 3600 - 2300 (br.), 1735, 1702 cm-1.
Analyse Gev.: C 71,1; II 7,5; N 3,2 C27H35N05 vergt: C 71,8; Η 7,^ί N 3,1 % d) /“ΐα(Ζ),2β,5α7-(+)-7-/“5-/_1+-( 1,1-dimethylethyl)-20 f enylmethoxy7-2-( ^-morfolinyl) -3-oxocyclopentyl7- h-heoteenzuur_ uit tussenprodukt 12d. Zuivering door chromatograferen met gebruikmaking van ER als elutiemiddel. IR (CHBr3) 3500, 1738, 1705 cm"1. TLC 95:5 ER-methanol, Rf = 0,53.
25 e) /“la(Z),25,5aZ-(±)-7“/”5-/"k-methylthio(fenyl- methoxy27-2-(U-morfolinyl)-3-oxocyclopentyl7- H-henteenzuur._ verbinding met piperazine (2:1), uit tussenprodukt 12j. Het zuur werd gezuiverd door chromatograferen met gebruikmaking van 30 ER als elutiemiddel. De in de aanhef genoemde verbinding (106 mg) kristalliseerde uit een oplossing van het zuur (168 mg) en piperazine (25 mg) in ER (5 ml), waardoor materiaal met smpt. 75-76,5° werd verkregen. IR (CHBr3) 1735, 1590 cm”1.
f) /”ΐα(Ζ),2β,5α7-(+)-7-/"5-/“/"(1,1'-bifenyl)-35 4-yl7methoxy7-3-oxo-2-(I+-thiomorfolinyl)cyclo- pentyl7-^-hepteenzuur,_ 8102116 - 66 - uit tussenprodukt 12p. Zuivering door chromatograferen met gebruikmaking van 7:3 ER-isopentaan als elutiemiddel. IR (CHBr3) 3500, 1740, 1705 cm"1. TLC ER Rf * 0,45.
g) /”la(Z) ,2(5,5a7-(+)-7-/"5-/"/"4f-methoxy( 1,1'-5 bifenyl)-3-yl7methoxy7-2-(4-morfolinyl)-3- oxocyclopentyl7-4-hepteenzuur,___ uit tussenprodukt 12y. Zuivering door chromatograferen met gebruikmaking van 4:1 EA-PE (kpt. 60-80°) als elutiemiddel.
IR (CHBr3) 3500, 1740, 1710 cm”1. TLC 4:1 EA-PE (kpt. 60-80°), 10 Rf - 0,44.
Voorbeeld II
/”la(Z) ,28,5a7-(+)-methyl-7-/"5-r/"( 1,1 hifenyl)-4-yl7methoxy7-2-(4-morfolinyl)-3-oxo-cyclopentyl7-4-heptenoaat 15 Aan een koude (-60°), geroerde oplossing van oxalylehloride (0,144 ml) in droog CE^Cl^ (20 ml) werd DMS0 (0,133 ml) toegevoegd. De oplossing werd 15 min. geroerd, waarna een oplossing van tussenprodukt 14 (0,37 g) in droog CHgClg (20 ml) werd toegevoegd. Na 2 uur roeren werd triethylamine 20 (1,04 ml) in droog CHgClg (5 ml) toegevoegd waarna men de temperatuur in drie kwartier liet oplopen tot kamertemperatuur.
ER werd daarna toegevoegd en het mengsel werd gewassen met 8 %-ige NaHCO^ oplossing. De organische fase werd afgescheiden, gedroogd en geconcentreerd en het residu werd gechromatografeerd op 25 siliciumdioxyde. Elutie met 3:1 ER-isopentaan leverde de in de aanhef genoemde verbinding als eendLie (0,23 g). IR (CHBr3) 1730 cm-1.
Analyse gev.: C 73,1; H 7,0; N 2,8 C30H37M)5 vergt: C 73,3; H 7,6; ïï 2,9 %.
30 Voorbeeld III
a) /To(Z),2g,5a7 -(i)-7-/~5-/-4-methoxy(fenylmethoxy27-2-(4-morfolinyl)-3-oxocyclopentyl7-4-hepteenzuur, verbinding met chloroform (3:1).
Aan een oplossing van tussenprodukt 12c (0,18 g) 35 in aceton (10 ml) werd bij -5° Hyflo (0,7 g) toegevoegd, gevolgd 8102116 i 4 » -erdoor Jones reagens (2,67 mol.? 0,36 ml). De temperatuur liet men in 45 min. oplopen tot 5°» waarna isopropanol (1 ml) werd toegevoegd. ïla 5 min. werd het mengsel afgefiltreerd en de vaste stof grondig gewassen met ER. De gecombineerde organische 5 lagen werden gewassen met pH 6,5 fosfaatbuffer (2x20 ml), gedroogd en geconcentreerd. Zuivering door chromatograferen met behulp van 98:2 CHCl^-methanol als elutiemiddel leverde de in de aanhef genoemde verbinding als een olie (0,06 g).
IR (CHBr3) 3500, 1740, 1710 cm-1. TLC 98:2 CHCl^methanol, 10 Rf = 0,4.
De onderstaande verbindingen werden op overeenkomstige wijze bereid: b) /“1o(Z),28,5o7-(+)-7-/“5-r/“V'-chloor(1,1'-bi-fenyl)-4-yl7methoxy7-2-(4~morfolinyl)-3-oxo- 15 cycloOentyl7-^-henteenzuur_ uit tussenprodukt 12h. Zuivering door chromatograferen met gebruikmaking van 99:1 CHCl^-methanol als elutiemiddel. IR (CHBr3) 3^90,17^0,1705 cm-1.
Analyse gev.: C 67,7; H 6,6; N 2,8 20 C2gH3ltClït05 vergt: C 68,0; H 6,7; N 2,8 % c) /~1α(Ζ),2/5,5a7-(+)-7-/”2-(4-morfolinyl)-3-oxo- 5- (2--pronenyloxy) cvclonentyl7-4-henteenzuu?,_ uit tussenprodukt 12i. zuivering door chromatograferen met gebruikmaking van 4:1 ER-PE (kpt. 60-80°) als elutiemiddel.
25 IR (CHBr3) 3500, 1735, 1705 cm"1. TLC 4:1 ER-PE (kpt. 60-80°),
Rf =0,28.
d) /”la(Z),25,5a7-(+)-7-/*"2-(4-morfolinyl)-3-oxo-5-/"(4-thien-2-yl)fenylmethoxy7cyclopentyl7-4-hepteenzuur, verbinding met piperazine (2:1).
30 uit tussenprodukt 12k. Het zuur werd gezuiverd door chromatograferen met gebruikmaking van 1:99 methanol-CHClg als elutiemiddel.
De in de aanhef genoemde verbinding (140 mg) sloeg neer uit een oplossing van het zuur (200 mg) en piperazine (100 mg) in ER. Omkristalliseren uit EA leverde een materiaal met smpt. 115° 35 (ontl.). IR (CBBrJ nfco cm-1. TLC EB, Bf » 0,7.
8102116 • ' - 68 - e) /"1α(Z),26,5α7-(+)-Τ-/~2-(^-morfolinyl)-3-oxo- 5- /“/" (1,1 ’: Ur ,1 n-t erfenyl) -U-yl7methoxy7 - cvclopentyl7-U-hepteenzuur, smpt. 105° (ontl.) uit tussenprodukt 121). Zuivering éérst 5 door chromatograferen met gebruikmaking van ether als elutie- middel en daarna door omkristalliseren uit ER-isopentaan hij o 0°. TLC 9:1 ER-methanol, Rf = 0,23.
f) Γΐα(Ε),2&,5a7-(+)-7-/"5-/7~V-methyl( 1,1’-bifenyl)-U-yl7methoxy7-2-(U-morfolinyl)-3- 10 oxocyclopentyl7-**-hepteenzuur, smpt. 80-85° uit tussenprodukt 25a. Zuivering eerst door chromatograferen met gebruikmaking van ER als elutiemiddel en daarna door omkristéliseren uit ER-isopentaan bij -20°.
Analyse gev.: C 73,1; H 7,7; N 2,8.
15 C30H37N05 vergt: ^ 73,3? H 7,6; N 2,9 %· g) /"1α(Ε) ,2ββ5α7-( + )-7-/’5-ΓΓ( 1,1 ‘-bifenylM- yl7methoxy7-2-(U-morfolinyl)-3-oxocyclopentyl7-ij-hepteenzuur,_ smpt. 103-105° uit tussenprodukt 25b. Zuivering eerst door 20 chromatograferen met behulp van ER als elutiemiddel en daarna door omkristalliseren uit ER bij -20°.
Analyse gev.: C 72,8; H 7,7; E 3,0 C29V°5 vergt: C 72,9; H 7,^; N 2,9 %.
h) /"la(Z),23,5a7-(+)-9-/"5-/"/"(l,1'-bifenyl)-U- 25 yl7methoxy7-2-(U-morfolinyl)-3-oxocyclopentyl7- 6- ndneenzuur,_ smpt, 83-8V3 uit tussenprodukt 12m. Zuivering eerst door chromatograferen met gebruikmaking van ER als elutiemiddel en daarna door omkristalliseren uit ER-isopentaan.
30 Analyse gev.: C 73,3; H 7,7; N 2,8 C31H39ÏÏ05 vergt: C 73,6; H 7,8; N 2,8 % i) /“1α(Ζ),26,5a(E|7-(+)-7-/~2-(U-morfolinyl)-3- oxo-5-Γ(3-fenyl-2-propenyl)oxy7cyclopentyl7-U-hepteenzuur,_____ 35 smpt. 7^,5-76° uit tussenprodukt 12o. Zuivering door chromatogra- 8102116 - 69 - ♦ % teren met gebruikmaking van Er als elutiemiddel.
Analyse gev.: C 70,3; H 7,9; H 3,3.
C25H33H05 vergt: C 70,2; H 7,8; N 3,3 % 3) /~1ct(Z), 28,5«7-(+)-7-/_5-/"/"4'-methyl(1,1'-5 bifenyl)-4-yl7methoxy7-3-oxo-2-(4-thiomorfolinyl) cvclonentvl7-4-henteenzuur, S-dioxyde._ uit tussenprodukt 12r. Zuivering door chromatograferen met gebruikmaking van 98:2 ER-methanol als elutiemiddel. IR (CHBr3) 3500, 1740, 1710 cm”1.
10 Analyse gev.: C 66,5; H 7,1; N 2,2; C^H^NOgS vergt: C 66,8; H 6,9; II 2,6 %.
k) /"la(Z) ,28,5a7-(+)-7-/“3-Oxo-5-/“Mfenylmethyl)- fenylmethoxy7-2-(4-thiomorfolinyl)cyclopentyl7- 4-henteenzuur, S-dioxyde,_ 15 smpt. 126,5-128° {ontl.) uit tussenprodukt 12s. Zuivering door chromatograferen met gebruikmaking van ER als elutiemiddel ,T. L. C. 95:5 ER-methanol, Rf=0,46.
l) /' 1α($ί),2β,5α?(+)-7-/5-/ / (1,1'-bifenyl)-4- yl7methoxy7-3-oxo-2-(4-thiomorfolinyl)cyclopentyl7- 4-henteenzuurS-dioxyde,_ 20 uit tussenprodukt 12t. Zuivering door chromatograferen met gebruikmaking van 98:2 ER-methanol als elutiemiddel. IR (CHBr3) 3480, 17^3, 1710 cm"1.
Analyse gev.: C 66,0; H 6,7; N 2,6; C29H35N06S vergt: C 66,3; H 6,7; N 2,7 %.
25 m) /”1a(Z),28»5a7-(+)-7-/”5-/"/"(1,1'-bifenyl)-4- yl7methoxy7-2-(hexahydro-1,4-oxazepin-4-yl- 3- oxocvclonentyl7-4-het)teenzuur, uit tussenprodukt 12u. Zuivering door chromatograferen met gebruikmaking van ER als elutiemiddel. IR (zuiver) 3500-2500 30 (br.), 1740, 1710 cm"1. TLC ER, Rf * 0,47.
n) /"1a(Z) ,28,5α7-(+)-7-/~5-/~3-Γ( 1,1'-bifenyl)- 4- yl7propoxy7-2-( 4-morfolinyl )-3-oxocyclopentyl7- 4-henteenzuur,_ uit tussenprodukt 12w. Zuivering door chromatograferen met 35 gebruikmaking van ER als elutiemiddel.
8102116 -'Tout (zuiver) 3700-2200 (bp.), 17^0, 1712 cm"1. TLC EE Rf = 0,25.
ο) /"la(Z),2B,5a7-(+)^7-/"5-/"/"3’-methoxy(l,1'-bifenyl)^-yl7methoxy7-2-(^-morfolinyl)-3-oxo-cyclonentyl7-^hepteenzuur, 5 uit tussenprodukt 12x. Zuivering door chromatograferen met gebruikmaking van ER als elutiemiddel. IE (CHBr^) 3500, 17^0, 1710 cm"1. TLC EE, Rf = 0,2.
p) /"la(Z),2B,5a7-( + )“T-/”5-decyloxy-2-^-morfoli- nyl)-3-oxocyclopentyl7^-hepteenzuur,_ 10 nit tussenprodukt 12z, .-Zuivering door chromatograferen met gebruikmaking van U:1 ER-PE als elutiemiddel. IR (CHBr^) 3500, 17^0, 1710 cm"1. TLC (Si02) H:1 ER-PE, Rf = 0,21.
Voorbeeld IV
a) /~1a(Z),2P,5a7-(+)-7-/"5-(^-cyclohexylfenylmethoxy)-15 2-(H-morfolinyl)-3-oxocyclopentyl7-^-hepteenzuur
Een geroerde oplossing van oxalylchloride (0,612 ml) in droog tolueen (5 ml) onder een stikstofdeken met -60° werd druppelsgewijze behandeld met een oplossing van droog DMS0 (0,5 ral) in droge tolueen ( 5 ml) én het mengsel werd 20 10 min. geroerd. Gelijktijdig werd<hloortrimethylsilaan (0,2¾ ml) druppelsgewijze toegevoegd aan een oplossing van tussenprodukt 12e (0,8¾ g) en triethylamine (0,26¾ ml) in droog tolueen (10 ml) onder een stikstofdeken. Dit mengsel werd 5 min. gezwenkt alvorens het druppelsgewijze werd toegevoegd aan het bovengenoemde 25 reaktiemengsel. De verkregen oplossing werd 15 min. bij -6o° geroerd en daarna verdund met triethylamine (2,8 ml). Het mengsel liet men opwarmen tot 0°, waarna het werd uitgegoten in waterige "yoi, <3 ,5 g in 200 ml water) en geextraheerd met EA (¾ x 50 ml).
De gecombineerde organische extracten werden gewassen met pH 6,5 30 fosfaatbuffer (2 x 20 ml), gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door chromatograferen op siliciumdioxyde met gebruikmaking van 3:1 ER-PE als elutiemiddel, waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een gom (56 mg).
. IR (CHBr3) 3500, 17Uo, 1710 cm"1, TLC 80s 1 ER-azijnzuur, Rf-0,39.
35 De onderstaande verbindingen werden op overeen- 8102116 - 71 - komstige wijze bereid: b) /"1a(Z) ,26,5a7-(+)-7-/~2-(^-morfoliny'1}-3-oxo- 5-(pentyloxy)cyclopentyl/-^-hepteenzuur, verbinding met piperazine (2:1) 5 uit tussenprodukt 12f. Zuivering van het zuur door chromatogra-feren met gebruikmaking van ER als elutiemiddel. Dein de aanhef genoemde verbinding (212 mg) kristalliseerde uit een oplossing van het zuur (271 mg) en piperazine (^5 mg) in ER (10 ml) waardoor materiaal werd verkregen met smpt. 99-102,5° (ontl.).
10 Analyse gev.: C 6¼ ,9; H 9,5; li 6,8; C23HkON2°5 ver8t: c ^5,1; H 9>5; N 6,6 %.
c) /"*1a(Z),23,5a7-(+)-7-/“2-(U-morfolinyl)-3-oxo- _fenylmet hyl) fenylmethoxy) cyclopentyl7-H-hepteenzuur, verbinding met piperazine (2:1) 15 smpt. 107-t08° uit tussenprodukt 12 g.
Analyse gev.: C 71,6; H 7,9; N 5,2; C32HU2N2°5 vergt: c 71,9; H 7,9; N 5,2 d) /“1α(Ζ) ,2β ,5a?(+^)-7-/”2-(U-morfolinyl)-3-oxo- 5-/""(^-fenylthien-2-yl)methoxy7cyclopentyl7- 20 U-hepteenzuur,_ smpt. 86-88° uit tussenprodukt 12n.
Analyse gev.: C 66,8; H 6,8; ?T 2,8; C27H3iI05S vergt: c 67,1; H 6,9; N 2,9 e) /“lct(z) ,26,5α7-(+)-7-/“5-Γ/"( 1,1 ’-bifenyl)-U- 25 yl7methoxy7-3-oxo-2-(piperidin-1-yl)-cyclopentyl7- ij-hepteenzuur. verbinding met piperazine (2:1), smpt. 91-9^° (ontl.) uit tussenprodukt 33b. IR (CHBr^) 1738 cm”^.
f) /~1a(Z),20,5a7-(+)-7-/“5-/”/“^'-methoxy(l,1 bifenyl )-1t-yl7methoxy7-3-oxo-2-( ^-thiomorfolinyl) 30 cyclopentyl7-U-hepteenzuur, S-dioxyde,_ uit tussenprodukt 12q. Zuivering door chromatograferen met gebruikmaking van 98:2 ER-methanol als elutiemiddel. TLC 95:5 EB-methanol, Rf » 6,\6· IS (CHBr.) 3W0, 1T>10, 1710 om*'.
8102116 - 72 - g) /“ΐα(Ζ),2g*5α7(+)-7-/“5-/"/"^’-methoxy(1,1'-Toifenyl )-1+-yl7methOxy7-3-oxo-2- (piperidin-1 -yl) cyclopentyl7-H-hepteenzuur, verbinding met piperazine (2:1)
5 smpt. 68-76° (ontl.) uit tussenprodukt 12v. IR (CHBr^) 17^0 cm”1. Voorbeeld V
/"1ct(Z) ,2β ,5a7-(+)“7-/""5-/""/”^*-methyi-( 1,1»-bifenyl) -H-yl7methpxy7-2- (H-morfolinyl) -3-oxy- eyclopentyl7-^-hepteenzuur_ 10 Een oplossing van tussenprodukt 18 (928 mg) in aceton (30 ml) werd geroerd met Jones reagens (2,67 mol; 1,5 ml) bij -5° tot -3° gedurende Uo min. Isopropanol (1,5 ml) werd toegevoegd en na 5 min. roeren werd het mengsel uitgegoten in pH 6 fosfaatbuffer (100 ml) en geextraheerd met ER (3 x 50 ml).
15 De gecombineerde extracten werden ingedampt en het residu werd opgenomen in ER en gedroogd; indampen van deze etherische oplossing leverde het schuim (8k0 mg) dat gezuiverd werd door chromatograferen of met zuur gewassen siliciumdioxydegel (85 g) met gebruikmaking van ER als elutiemiddel. Omkristalliseren uit 20 ER-isopentaan bij 0° leverde de in de aanhef genoemde verbinding (0,26 g) met smpt. 98-102°. IR (CHBr^) 3500, 17^0, 1710cm~1.
Analyse gev.: C 72,9; H 7S6; N 2,9; C30H3TR05 vergt: C 73,3; H 7,6; N 2,9 %.
Voorbeeld VI
25 /~1α(Ζ) ,2(3,5a7-(+}-7-/“5-/"/“V-methoxy( 1,1'- bifenyl)-4-yl7methoxy7-2-(U-morfolinyl)-3-oxo-cyclopentyl7-^-hepteenzuur, verbinding met piperazine (2:1)______
Jones reagens (0,883 ml, 2,7 mol) werd toege-30 voegd aan tussenprodukt 21 (600 mg) in aceton (25 ml) bij -10° en gedurende ^5 min. bij 10° geroerd. Het mengsel werd geneutraliseerd door druppelsgewijze toevoegen van 2n waterig Na2C03 (25 ml) en daarna uitgegoten in NagHPO^/KHgPO^ bufferoplossing (pH 6). Het mengsel werd geextraheerd met CE^Cl^ (3 x 50 ml) 35 en de gecombineerde extracten werden gedroogd, gefiltreerd en 810 2 116 • - i - 73 - ingedampt, Het residu werd gechromatografeerd op met zuur gewassen siliciumdioxyde met gebruikmaking van 1:1 tot 3:1 ER-PE (kpt. 60-80°) als elutiemiddel, waardoor een olie werd verkregen, die werd opgelost in ER en behandeld werd met een overmaat 5 piperazine in ER waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een vaste stof (0,12 g) met smpt. 116-117° (ontl.).
Analyse gev.: C 69,7; H 7,6; U 5,2 C32H42N2°26 ver^: c 69,8; H 7,7; N 5,1 %.
10 Voorbeeld VII
ΓΜ z) ,2S ,5α7-(+)-7-/~5-/~Γ( 1,1 '-bifenylM-yl7 methoxy7-2-( U-morfolinyl }-3-oxocyclopentyl7-^-hepteenzuur, verbinding met piperazine (2:1), hemihydraat__ 15 Aan een oplossing uit voorbeeld Ia (0,37 g) in droge ER (20 ml) werd piperazine (0,37 g) in droge ER ( 4 ml) toegevoegd. De ER werd afgedecanteerd en het residu werd uitgekristalliseerd uit CH^Clg-isopentaan waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen (0,2 g) met srapt. 113-11¾°.
20 Analyse gev.: C 70,9; H 7,7; N 5,¾ °3lW5· 1/¾ H20 vergt; C 70,9; H 7,7; H 5,¾ %
Voorbeeld VIII
/ 1α(Ζ) ,2(3 ,5a7-(i)-7-/~5-/”/""( 1,1 '-bifenyl)-4-yl7methoxy7-2-(¾-morfolinyl)-3-oxocy clopentyl7-^ 25 henteenzuur, calcium (2+) (2:1), monohydraat_
Waterige 0,2N ïïaOH (2 ml) werd druppelsgewijze onder roeren toegevoegd aan een oplossing uit voorbeeld Ia (0,25 g) in waterige aceton (1:1), (10 ml) bij kamertemperatuur tot de pH op 7,8 was gekomen. 7,2 gew,$ CaClg (1 ml) werd daarna toegevoegd, 30 gevolgd door water (10 ml) en het roeren werd 2 uur voortgezet.
De vaste stof werd af gefiltreerd, gewassen met water (5 ml), gevolgd door ER (10 ml) en gedroogd (35°/0,05 mm Hg/7 uur), waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen (0,163 g) met smpt. 132-13^°.
35 8102116 - 74 -
Analyse gev.: c 69,1; H 6,8; N 2,6; Ca 3,9 C58H68N2°10Ca,*H2° Vergt: C 68,9; H 7,0; N 2,8; Ca 4,0 *
Voorbeeld IX _ Γΐα(Ζ) ,2B,5α7-(+)”7-/"5-/**/"*(1,1 ’-bifenyl)-4-yl7 5 methoxy7-2- (4-morfolinyl} -3-oxocy clopentyl7-4- hepteenzuur, calcium (2+) (2:1), trihydraat_
Waterige calciumacetaatoplossing (0,17 g in 12 ml) werd druppelsgewijze onder roeren toegevoegd aan een oplossing uit voorbeeld Ia) 0,6 g) en NaHCO^ (0,106 g) in waterige ethanol ^ (1:1, 24 ml). Het mengsel werd 30 min, geroerd, waarna de vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met water (10 ml) gevolgd door ER (5 ml) en gedroogd (45°/200 mm Hg/4 uur), waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen (0,56 g), met smpt.
135° (ontl,).
15 Analyse gev,: C 66,2; H 6,9; H 2,6; Ca 3,6 C58H68N2°10Ca*3H2° νβΓβ*: o 66,5; H 6,9; IT 2,7; Ca 3,8 %.
Voorbeeld X
/ 1a(Z) ,2S,5ct7-( + )-7-/~5-/“/-( 1,1 '-bifenyl)-4-yl7 methoxy7-2-(4-morfolinyl)-3-oxocyclopentyl7-4-20 hepteenzuur, verbinding met N,N-dimethylpipera- zine (2:1)_
Een oplossing uit voorbeeld Ia) (ö,35 g) in ER (25 ml) werd behandeld met een oplossing Ιί,ΙΤ-dimethylpiperazine (0,084 g) in ER ( 5 ml) en het mengsel liet men in de koude 25 staan. De in de aanhef genoemde verbinding werd af gefiltreerd en gedroogd (0,33 g) smpt. IO6-IO80.
Analyse gev.: C 71,9; H 7,9; N 5,1 C32Hlt2*t,°5 vergt: C 71,9; H 7,9; H 5,2 %
Voorbeeld XI
30 a) /”1Ri-/“1a(Z),2e,5a77-(-)-7-/“5-/"/"(1,1,-bifenyl)- 4-yl7methoxy7-2-(4-morfolinyl)-3-oxocyclopentyl7- 4-hepteenzuur_
Jones reagens (1,83 ml, 2,67 mol) werd toegevoegd aan een geroerd mengsel van Hyflo (4,8 g) en de vrije base van tus-35 senprodukt 47 a) (1,2 g) in aceton (40 ml) bij 5° en het roeren 8102116 - 75 - werd Uo min. voortgezet. Isopropanol (1,8 ml) werd druppelsgewijze toegevoegd en na 10 min. werd de Hyflo verwijderd door filtrerenen gewassen met aceton (30 ml) en pH 5 "buffer (50 ml, KHgPO^ en ïfa^HPO^ in water). De gecombineerde filtraten werden 5 in vacuum ingedampt bij 10-15°teneinde het grootste deel van de aceton te verwijderen. Het residu werd verdund met pH 5 buffer (25 ml) en geextraheerd met ER {k x 50 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met pH 5 buffer (20 ml) en verzadigde zoutoplossing (20 ml), daarna gedroogd en ingedampt, waardoor 10 een olie werd verkregen,De olie werd gechromatografeerd op siliciumdioxyde met gebruikmaking van ER als elutiemiddel, waardoor een vaste stof werd verkregen (0,58 g), die werd omgekristalliseerd uit 2:1 ER-isopentaan (15 ml), waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen (0,U8U g) met 15 smpt. 86-88°. /'a7^1,5 = -13,66° (CHC13).
Analyse gev.: C 72,5; H’7,5; N 2,7 C29H35H05 vergt: C 72,9; Η7λ H 2,9 %.
De onderstaande verbinding werd bereid uitgaande van tussenprodukt 35 op overeenkomstige wijze als voor de 20 bereiding van de IR verbinding: b) /"lS-/"la(Z) ,2β,5α77-(+)-7-/"5-ΓΓ( 1,1 *-bifenyl)~ h-yl7methoxy7-2-(U-morfolinyl)-3-oxocyclopentyl7- U-hepteenzuur, smpt. 8l-8h°,_
Analyse gev.: C 72,8; H 7,3; H 2,7.
25 C29H35N05 verSt: c 72,9; Η 7,H; N 2,9 ί.
Voorbeeld XII
/~1a(Z),20,5a7-(+)-7-/-2-(^-morfolinyl)-3-oxo-5-/”(2-f enylthien-h-yl)methoxy7cyclopentyl7-1*-henteenzuur 30 Een oplossing van DMSO in droog tolueen (1,½ ml; 1,^1 mol.) werd druppelsgewijze toegevoegd aan een oplossing van oxalylchloride in droge tolueen (1,8 ml; 1,15 mol.) bij -70° onder een stikstofdeken en het mengsel werd 15 min. geroerd. Gelijktijdig werd een oplossing van tussenprodukt 50 (0,¼ g) 35 in droog tolueen (U ml) behandeld met een oplossing van triethyl- 8102116 t ** - 76 - * amine in droog tolueen (1,13 ml; 0,8 mol) gevolgd door een oplossing van trimethylsilylchloride in droog tolueen (1,07 ml» 0,085 mol). Na 10 min. roeren bij kamertemperatuur werd het mengsel toegevoegd aan de boven bereide oplossing van geaktiveerde 5 DMSO en het roeren werd 30 min. voortgezet. Triethylamine (2 ml) in tolueen (5 ml) werd toegevoegd en na nog 30 min. werd het mengsel behandeld met 1 mol. waterig KH^PO^ (20 ml) en geëxtraheerd met ether (3 x 20 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met water (50 ml), verzadigde zoutoplossing (30 ml) 10 en daarna gedroogd. Na indampen in vacuum werd het residu gechro-matografeerd op siliciumdioxyde met gebruikmaking van 2:1 EA-PE (kpt. 6θ-8θ°) als elutiemiddel, waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een vaste stof (0,27 g). Omkristalliseren uit ER-isopentaan bij -10° leverde een materiaal met smpt.
15 52-55°. IR (CHBr3) 3500, 1735, 1703 cm”1.
Voorbeeld XIII
/"1R-/"1o(Z) ,28,5a77-(-)-Ί-Γ5-ΓΓ1,1 ’-bxfenyl)-U-yl7methoxy7-2-(U-morfolinyl)-3-oxocyclopentyl7-l*-hepteenzuur, calcium (2+) (2:1), dihydraat 20 Waterige calciumacetaatoplossing (0,083 g in 1*,8 ml) werd druppelsgewijze onder roeren toegevoegd aan een oplossing van voorbeeld XI (0,25 g) en NaHOO^ (1*0 mg) in waterige ethanol (1:1; 9,6 ml). Het mengsel werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd, waarna de vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen 25 werd met water en gedroogd (20°/0,1 mm Hg/20 uur) waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen (0,23 g),met smpt. 129-131°. /V^1 * -28,1*7° (CHCl^).
Analyse gev.: C 67,H 6,8; N 2,7; Ca 3,5 C58H68N2°l0Ca,2H2° vergt: C 67’7i H 7»0; 11 2»7; Ca 3’9 *· 30 Farmaceütische voorbeelden
Voorbeeld XIV
Tabletten
Deze kunnen worden bereid door direkt samenpersen of nat granuleren. De methode van het direkt samenpersen 35 verdient de voorkeur, maar is niet altijd in alle gevallen geschikt, t 8102116 % « - TT - omdat deze afhangt van het dosisgehalte en de fysische kenmerken van het verkzame bestanddeel.
a. direkt samenpersen mg/tablet werkzaam bestanddeel 100,00 5 microkristallijne cellulose B.P.C. 298,00 magnesiumstearaat 2.00 samenpersgewicht U00,00
Het werkzame bestanddeel wordt gezeefd door een 250 m~^ zeef, gemengd met de excipienten en samengeperst 10 met gebruikmaking van 10,0 mm stempels. Tabletten met een andere sterkte kunnen worden bereid door het samendrukgewicht te wijzigen en stengels naar behoefte te gebruiken.
b. nat granuleren mg/tablet werkzaam bestanddeel 100,00 15 lactose B.P. 238,00 zetmeel B.P. 40,00 voorgelatineerde maïszetmeel B.P. 20,00 magnesiumstearaat B.P. 2.00 samen geperst gewicht ^00,00 20 Hét verkzame bestanddeel wordt gezeefd door een 250 m”^ zeef en gemengd met lactose, het zetmeel en het voorgelatineerde zetmeel. De gemengde poeders worden bevochtigd met gezuiverd water, korrels worden bereid, gedroogd, gezeefd en gemengd met het magnesiumstearaat. De van smeermiddel voorziene 25 korrels worden samengeperst tot tabletten zoals beschreven voor de direkte samenpersformulering.
De tabletten kunnen met een vel worden overtrokken van geschikte filmvormende materialen, b.v. methyl-'cellulose of hydroxypropylmetbylcellulose met gebruikmaking van 30 standaardtechnieken. In plaats daarvan kunnen de tabletten met suiker worden omhuld.
Capsules mg/capsule werkzaam bestanddeel 100,00 35 *STA-RX 1500 99,00 magnesiumstearaat B.P. 1.00 vulgewicht 200,00 mg 8102116 -78- i *·- χ
Een vorm van direkt samenpersbare zetmeel geleverd door Colorcorn Ltd., Orpington, Kent.
Het werkzame bestanddeel wordt gezeefd door een -6 250 m” zeef en gemengd met de andere materialen. Het mengsel 5 wordt afgevuld in no. 2 harde gelatinecapsules met gebruikmaking van een geschikte afvulmachine. Andere dosis kunnen worden bereid door het afvulgewicht te wijzigen en zonodig de grootte vande capsule naar behoefte te wijzigen.
Inhaleringspatronen 10 / patroon werkzaam bestanddeel (gemicroniseerd) 3 mg lactose B.P. tot 25 mg
Het werkzame bestanddeel wordt gemicroniseerd, zodat het grootste deel van de deeltjes ligt tussen 1 m“^ en -6 . . · -6 15 5 m in langste dimensie en geen deeltje groter is dan 10 m .
Het werkzame bestanddeel wordt daarna gemengd met lactose en het mengsel wordt afgevuld in no. 3 harde gelatine capsules met * gebruikmaking van een geschikte vulmachine.
Suspensies 20 mg/5 ml dosis werkzaam bestanddeel 100,0 aluminium monostearaat 75,0 sucrose (gepoederd) 125,0 smaak) als 25 kleur) nodig gefraktionéerde kokosnootolie tot 5,00 ml Het aluminiummonostearaat werd gedispergeerd in ongeveer 90 % vaide gefraktioneerde kokosnootolie. De verkregen suspensie werd op 115° verhit onder roeren en daarna gekoeld.
30 De smaak en kleur worden toegevoegd en het aktieve bestanddeel en de sucrose worden geschikt gedispergeerd. De suspensie wordt aangevuld op volume met de resterende gefraktioneerde kokosnoot-olie en gemengd.
8102116 « fc - 79 -
Injektie voor intraveneuze toediening werkzaam bestanddeel 50 mg geschikte drager tot 5 ml
Een steriele vorm van het werkzame bestanddeel 5 in een ampul of flacon samen met een ampul die een geschikte drager bevat. De eerste kan worden bereid door (a) steriel materiaal in flacons onder aseptische omstandigheden af te vullen (b) vriesdrogen van een steriele oplossing van het werkzame bestanddeel onder aseptische omstandigheden.
10 De drager kan bestaan uit (a) water voor injektie B.P, (b) water voor injektie B.P. dat bevat: (1) natriumchloride om de toniciteit van de oplossing bij te stellen en/of (2) buffer-zouten of verdund zaur of alkali om oplossing van het werkzame bestanddeel te vergemakkelijken.
15 De drager wordt bereid, gezuiverd en afgevuld in ampullen van geschikte grootte die door smelten van het glas worden afgedicht. Drager wordt gesteriliseerd door verhitten in een autoclaaf met gebruSmaking van êên van de aanvaardbare cycli.
20 8102 1 1 6

Claims (13)

1. Hieuwe aminocyclopentaanalkeenzuren en esters daarvan met formule 1, waarin X een cis of trans ÖH*CH-groep is; een rechte of vertakte alkylgroep met 1-7 5 koolstofatomen is die als eindstandige substituent een groep -COOR^ bevat, waarin R^ waterstof, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen of een aralkylgroep met 7-10 koolstofatomen is; Y een verzadigde heterocyclische aminogroep is, die 5-8 ringatomen bevat en (a) desgewenst in de ring -0-, -S-, -SOg-, -NR^ 10 (waarin R^ waterstof, een alkylgroep met 1-7 koolstofatomen of een aralkylgroep met 1—U koolstofatomen in het alkylgedeelte is) bevat; en/of (b) desgewenst gesubstitueerd is door êên of meer alkylgroep met 1-H koolstofatomen; Rg (i) een alkanoylgroep met 2~h koolstofatomen is; (ii) een alkenylgroep met 3-6 koolstof-15 atomen is, die desgewenst gesubstitueerd is door een fenylgroep (waarbij de fenylgroep desgewenst gesubstitueerd is door een alkyl met 1-U koolstofatomen, een alkoxygroep met 1-b koolstofatomen, een halogeen, een cycloalkylgroep met 5-7 koolstofatomen of een fenyl-alkylgroep met 1-U koolstofatomen in de 20 alkylgroep), bifenyl (desgewenst gesubstitueerd door een alkylgroep met 1-Λ koolstofatomen, een alkoxygroep met 1-U koolstofatomen of een halogeen) of een nafthylgroep; (iii) een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen; (iv) een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen, gesubstitueerd door (a)een fenylgroep / desgewenst gesubstitu-25 eerd door halogeen, een hydroxygroep, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen, een hydroxyalkoxy met 1-H koolstofatomen, een trifluormethyl, cyaan, aryloxy, cycloalkyl met 5-7 koolstofatomen, aralkoxy, dimethyl-aminomethyl, carbonamido (-COKH^), thiocarbonamido (-CSÏÏHg), 30 alkanoyl met 1-H koolstofatomen, -NR^Rg (waarin Rj. en Rg onafhankelijk ieder waterstof of een alkylgroep met 1-H koolstofatomen zijn, of waarin -NR^Rg een verzadigde heterocyclische aminogroep is zoals hierboven voor Y vermeld), een alkylthio met 1-3 koolstofatomen, een alkylsulfinyl met 1-3 koolstofatomen, een 35 alkylsulfonyl met 1-3 koolstofatomen, een fenylalkyl met 1-3 kool- 8102116 s -81- stofatomen in het alkylgedeelte, een aminosulfonyl, een alkanoyl-aminosulfonyl met 1-3 koolstofatomen, een fenylsulfonyl (waarin het fenylgedeelte desgewenst gesubstitueerd is door een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen of een alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen), 5 een nitro of thienylgroep7, (h) thienyl of furanyl (waarin de thienyl of furanylgroep desgewenst gesubstitueerd is door een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1-6 koolstof atomen, een arylgroep of een fenylalkylgroep met 1-3 koolstof-atomen in de alkylgroep of een fenylalkoxygroep met 1-3 koolstof-10 atomen in de alkoxygroep ( de aryl of fenylgroep kan in beide gevallen desgewenst gesubstitueerd zijn door een alkylgroep met 1-3 koolstof atomen, een alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen of een halogeen), een aryloxy, cycloalkyl met 5-7 koolstofatomen, een halogeen, een nitro of thienylgroep), (c) bifenyl (desgewenst 15 gesubstitueerd door fenyl of êên of twee alkylgroepen met 1-½ koolstofatomen, alkoxygroepen met 1-½ koolstofatomen, of een halogeen), of (d) nafthyl (desgewenst gesubstitueerd door een alkylgroep met 1-½ koolstof atomen, een alkoxygroep met 1-½ koolstof atomen of halogeen), is, alsmede de fysiologisch aanvaard-20 bare zouten en solvaten daarvan.
2. Nieuwe verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Y een norfolino, dioxothiamorfolino, homo-morfolino, thiamorfolino of piperidinogroep is.
3. Nieuwe verbindingen volgens conclusie 1 of 2, 25 met het kenmerk, dat X een cis -CBsCH- groep is. ^ Nieuwe verbindingen volgens éên of meer van de voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat een groep -(CHgJgCOOR^ is, waarin R^ waterstof of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen is.
5. Nieuwe verbindingen volgens een of meer van de voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat R2 een fenylalkylgroep met 1-3 koolstofatomen in het alkylgedeelte is, waarin de fenylgroep gesubstitueerd is door een alkylthiogroep met 1-3 koolstofatomen, een thienylgroep of een fenylgroep 35 (die desgewenst gesubstitueerd is door een alkylgroep i?et 1-3 - --- 8102116 / - 82 - ti •i- ' V koolstofatomen, een alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen, een halogeen of een fenylgroep}; een fenylthienylalkylgroep met 1-3 koolstofatomen in het alkylgedeelte of een cinnamylgroep is.
6. Nieuwe verbindingen volgens conclusie 5, 5 met het kenmerk, dat R2 een fenylalkylgroep met 1-3 koolstof- atomen in het alkylgedeelte is, waarin de fenylgroepgesubstitueerd is door een fenylgroep, een alkylfenylgroep met 1-3 koolstof atomen in het alkylgedeelte, een alkoxyfenylgroep met 1-3 koolstofatomen in het alkoxygedeelte of een halogeenfenyl-10 groep; een fenylthienylalkylgroep met 1-3 koolstofatomen in het alkylgedeelte, of een cinnamylgroep.
7. Nieuwe verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat X een groep cis -CH=CH- is; een groep -(CHgJgCOOH is; Y een morfolino of piperidinogroep is; Rg 15 een fenylalkylgroep met 1-3 koolstofatomen in het alkylgedeelte is, waarin de fenylgroep gesubstitueerd is door een fenylgroep, een alkylfenylgroep met 1-3 koolstofatomen in het alkylgedeelte, een alkoxyfenylgroep met 1-3 koolstofatomen in het alkoxygedeelte of een halogeenfenylgroep; een fenylthienylalkylgroep met 2o 1-3 koolstofatomen in het alkylgedeelte of een cinnamylgroep is; alsmede de fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.
8. Nieuwe verbindingen verens een of meer van de voorgaande conclusies , met het kenmerk, dat het koolstof-atoom waaraan de -(C^JgXR^ groep gebonden is in de R-configura-25 tie is.
9. Nieuwe verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze bestaan uit /~1a(Z),2f5,5a7 -(+)-7-/”5-/”/”(1,1*-bifenyl)-^-yl7methoxy7-2-(^-morfolinyl)-3-oxocyclo-pentyl7-U-hepteenzuur en de fysiologisch aanvaardbare zouten 30 en solvaten daarvan.
10. Nieuwe verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze bestaan uit /”1R/”1o(Z),2β,5α77-(-)-7-· /“5-/”/-(1,1'-bif enyl)-H-yl7methoxy7-2-(H-morfolinyl)-3-oxo-cyclopentyl7-^-hepteenzuur en de fysiologische aanvaardbare 35 zouten en solvaten daarvan. 8102116 J. - 83 - 11. liieuwe verbindingen volgens conclusie 9 of 10, met het kenmerk, dat dit de calciumzouten zijn.
12. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat dit als werkzaam bestanddeel een verbinding volgens één 5 of meer van de voorgaande conclusies in voor toediening geschikte vorm bevat.
13. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men (a) een verbinding met formule 2, waarin R^a een rechte of vertakte 10 alkylgroep is die gesubstitueerd is door -COOR^, -CH^OH of -CEO, oxydeert, of (b) voor de bereiding van een verbinding, waarin R^ een alkyl of aralkylgroep is, de overeenkomstige verbinding met formule 1, waarin R^ waterstof is, verestert, of 15 (c) voor de bereiding van een verbinding met formule 1, waarin R2 een fenylalkylgroep is die gesubstitueerd is door een aminogroep, het overeenkomstige azide reduceert, of (d) een overeenkomstige verbinding met formule 1, waarin X een acetyleengroep is, reduceert, of 20 (e) voor de bereiding van een zout een verbin ding met formule 1 behandelt met een zuur of (wanneer R^ waterstof is) met een base, of het ene zout omzet in een ander zout door kationuitwisseling. 1U. Nieuwe aminocyclopentaanalkeen zuren 25 en esters daarvan, zoals hierin beschreven.
15. Werkwijze voor de bereiding van nieuwe aminocyclopentaanalkeen zuren - en esters daarvan, zoals hierin beschreven. 8102 11 6 "*f· ** ' 0¾ ,,(CHe)2XR7 C)\ ORe i ,-(CH2),XR1a H0 Y 2 ORb ORe AT' Av" nq y 3 hó y . 4 -A- or2 ISJi—-> V\y -► 4 H° °R* HÓ 5 6 GLAXO GROUP LIMITED, te Londen, Groot Brittannië' 8102116 Α'.λ- HO5^ OR? H0 OR? Y Y 9 '° \
8. Y^) " jY* OR? 12 °" 11 ~ .0H OH « ~~, A Rho Y 13 h I . 14 °\ V/V010 /Y / » Rhd Y Rh° o 16 15 i 8102116 b^oh 17 GLAXO GROUP LIMITED, te Londen, Groot Brittannië ___
NL8102116A 1980-04-30 1981-04-29 Aminocyclopentaan alkeenzuren en esters daarvan alsmede hun bereiding en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten. NL8102116A (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8014256 1980-04-30
GB8014256 1980-04-30
GB8100326 1981-01-07
GB8100326 1981-01-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8102116A true NL8102116A (nl) 1981-11-16

Family

ID=26275368

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8102116A NL8102116A (nl) 1980-04-30 1981-04-29 Aminocyclopentaan alkeenzuren en esters daarvan alsmede hun bereiding en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten.

Country Status (21)

Country Link
US (2) US4342756A (nl)
JP (2) JPS5718671A (nl)
KR (1) KR850000214B1 (nl)
AT (1) ATA191781A (nl)
AU (1) AU540147B2 (nl)
BE (1) BE888645A (nl)
CH (1) CH646965A5 (nl)
DE (1) DE3117087A1 (nl)
DK (1) DK189881A (nl)
ES (2) ES8207498A1 (nl)
FI (1) FI78293C (nl)
FR (1) FR2481703B1 (nl)
GB (1) GB2075503B (nl)
IE (1) IE51241B1 (nl)
IL (1) IL62734A (nl)
IT (1) IT1170929B (nl)
NL (1) NL8102116A (nl)
NO (1) NO811470L (nl)
NZ (1) NZ196966A (nl)
PT (1) PT72951B (nl)
SE (1) SE8102731L (nl)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7906017L (sv) * 1978-07-11 1980-02-13 Glaxo Group Ltd Prostanoida foreningar
US4438111A (en) 1980-01-09 1984-03-20 Glaxo Group Limited Prostanoid compounds and pharmaceutical formulations
ZA81114B (en) 1980-01-09 1982-01-27 Glaxo Group Ltd Prostanoid compounds and their preparation and pharmaceutical formalation
CA1191134A (en) * 1981-04-29 1985-07-30 Eric W. Collington Aminocyclopentanol acids and esters and their preparation and pharmaceutical formulation
US4410521A (en) * 1981-09-16 1983-10-18 Glaxo Group Limited Aminocyclopentane esters and pharmaceutical formulations
ES515761A0 (es) * 1981-09-16 1983-10-01 Glaxo Group Ltd "un procedimiento para la preparacion de esteres de aminociclopentano".
GR77727B (nl) * 1981-10-29 1984-09-25 Glaxo Group Ltd
IL67041A (en) * 1981-10-29 1988-03-31 Glaxo Group Ltd 2-aminocyclopentane alkanoic and alkenoic acid esters,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4837234A (en) * 1981-12-23 1989-06-06 National Research Development Corporation Prostaglandins
AU561739B2 (en) * 1981-12-23 1987-05-14 British Technology Group Limited Prostaglandins
GB2127406B (en) * 1982-09-16 1986-03-05 Glaxo Group Ltd Piperidinlycyclopentanolheptenoic acid salt
AU576476B2 (en) * 1982-09-16 1988-09-01 Glaxo Group Limited Piperidinylcyclopentanol heptenoic acid salt
IT1170545B (it) * 1982-10-28 1987-06-03 Glaxo Group Ltd Procedimento per la produzione di acidi amminociclopentanoici
GB8307099D0 (en) * 1983-03-15 1983-04-20 Glaxo Group Ltd Carbocyclic compounds
IL72862A (en) * 1983-09-06 1988-07-31 Glaxo Group Ltd Aminocyclopentane alkenoic acids and esters,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB2167404A (en) * 1984-10-26 1986-05-29 Glaxo Group Ltd Prostanoid aminocyclopentane alkenoic acids and esters, their preparation and pharmaceutical formulation
GB8601985D0 (en) * 1986-01-28 1986-03-05 Glaxo Group Ltd Chemical process
GB8625326D0 (en) * 1986-10-22 1986-11-26 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB8715333D0 (en) * 1987-06-30 1987-08-05 Glaxo Group Ltd Process
GB9720270D0 (en) * 1997-09-25 1997-11-26 Pharmagene Lab Limited Medicaments for the treatment of migraine
GB2330307A (en) * 1998-02-07 1999-04-21 Glaxo Group Ltd EP4 Receptor antagonists as bone resorption inhibitors
US6414006B1 (en) 1998-10-15 2002-07-02 Merck Frosst Canada & Co. Methods for inhibiting bone resorption
DE60012751T2 (de) * 1999-08-10 2005-01-20 Glaxo Group Ltd., Greenford Verwendung von EP 4 Rezeptorliganden zur Behandlung von neuropathischem Schmerz
GB0124124D0 (en) * 2001-10-08 2001-11-28 Medical Res Council Methods of treatment
GB0208785D0 (en) * 2002-04-17 2002-05-29 Medical Res Council Treatment methtods
JP2005532295A (ja) * 2002-04-17 2005-10-27 メディカル リサーチ カウンシル 月経過多を治療するためのＦＰレセプターアンタゴニスト又はＰＧＦ２αアンタゴニスト
JP2006517576A (ja) * 2003-02-14 2006-07-27 メディカル リサーチ カウンシル 病理的子宮症状の治療のためのｉｐレセプターアンタゴニスト
CA2618089A1 (en) 2005-08-08 2007-02-15 Argenta Discovery Ltd. Bicyclo[2.2.]hept-7-ylamine derivatives and their uses
JP2008193940A (ja) * 2007-02-13 2008-08-28 Honda Motor Co Ltd ポリヒドロキシ酪酸精製方法
WO2014120907A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Ecolab Usa Inc. Hydrogen sulfide scavengers
CN107438601B (zh) 2015-04-22 2020-11-13 艺康美国股份有限公司 开发用于去除硫化氢的高温稳定清除剂
EP3347441B1 (en) 2015-09-08 2020-06-10 Ecolab USA Inc. Hydrocarbon soluble/dispersible hemiformals as hydrogen sulfide scavengers
CA2997416C (en) 2015-09-08 2023-06-27 Ecolab Usa Inc. Hydrogen sulfide scavengers
MX2019001208A (es) 2016-07-29 2019-05-02 Ecolab Usa Inc Composiciones antiincrustantes y barredoras de sulfuro de hidrogeno.
US10538710B2 (en) 2017-07-13 2020-01-21 Ecolab Usa Inc. Hydrogen sulfide scavengers
BR112021014463A2 (pt) 2019-01-23 2021-09-21 Championx Usa Inc Remoção completa de sólidos durante operações sequestrantes de sulfeto de hidrogênio que usam um sequestrante e um aceitador de michael

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1553293A (en) * 1976-02-23 1979-09-26 Lepetit Spa Azaprostaglandins
US4189606A (en) * 1976-02-23 1980-02-19 Gruppo Lepetit S.P.A. 13-Azaprostaglandins
GB2028805B (en) * 1978-07-11 1982-11-03 Glaxo Group Ltd Prostanoid compounds
SE7906017L (sv) * 1978-07-11 1980-02-13 Glaxo Group Ltd Prostanoida foreningar
US4239778A (en) * 1978-09-12 1980-12-16 The University Of Illinois Foundation Azaprostanoic acid analogs and their use as inhibitors of platelet aggregation

Also Published As

Publication number Publication date
PT72951A (en) 1981-05-01
ATA191781A (de) 1985-11-15
DE3117087A1 (de) 1982-03-11
IL62734A0 (en) 1981-06-29
IE810957L (en) 1981-10-30
NZ196966A (en) 1984-05-31
SE8102731L (sv) 1981-12-21
DK189881A (da) 1981-10-31
JPH0314028B2 (nl) 1991-02-25
KR850000214B1 (ko) 1985-03-06
GB2075503A (en) 1981-11-18
FI78293B (fi) 1989-03-31
FR2481703B1 (fr) 1985-08-02
IL62734A (en) 1985-10-31
CH646965A5 (en) 1984-12-28
ES501740A0 (es) 1982-09-16
FI811350L (fi) 1981-10-31
FR2481703A1 (fr) 1981-11-06
JPS5882723A (ja) 1983-05-18
AU540147B2 (en) 1984-11-01
ES8303386A1 (es) 1983-02-01
ES8207498A1 (es) 1982-09-16
GB2075503B (en) 1984-03-28
IT1170929B (it) 1987-06-03
JPS5718671A (en) 1982-01-30
PT72951B (en) 1983-06-15
JPH0263054B2 (nl) 1990-12-27
IE51241B1 (en) 1986-11-12
US4327092A (en) 1982-04-27
AU6995781A (en) 1981-11-05
ES510838A0 (es) 1983-02-01
NO811470L (no) 1981-11-02
US4342756A (en) 1982-08-03
BE888645A (fr) 1981-10-30
KR830005187A (ko) 1983-08-03
IT8148367A0 (it) 1981-04-29
FI78293C (fi) 1989-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8102116A (nl) Aminocyclopentaan alkeenzuren en esters daarvan alsmede hun bereiding en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten.
JPH0231061B2 (nl)
US4837363A (en) Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation
US4565827A (en) 7-Substituted PGI2 -derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0032432B1 (en) Prostanoid compounds and their preparation and pharmaceutical formulations
CA1190926A (en) Aminocyclopentane esters and their preparation and pharmaceutical formulation
US4530925A (en) Aminocyclopentane esters and pharmaceutical formulations
FI77242B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminocyklopentanestrar.
NZ197610A (en) Aminocyclopentanone amides and pharmaceutical compositions
US4536592A (en) 2-Substituted prostaglandins
CA1191134A (en) Aminocyclopentanol acids and esters and their preparation and pharmaceutical formulation
US4613597A (en) Aminocyclopentanes and their preparation and pharmaceutical formulation
US4410521A (en) Aminocyclopentane esters and pharmaceutical formulations
US4438112A (en) Prostanoid compounds and pharmaceutical formulations
US4438111A (en) Prostanoid compounds and pharmaceutical formulations
US4824993A (en) Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation
CA1173830A (en) Aminocyclopentane alkenoic acids and esters and their preparation and pharmaceutical formulation
EP0297855A1 (en) Aminocyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation
NO790122L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av prostaglandinkarboksamider

Legal Events

Date Code Title Description
A1B A search report has been drawn up
BV The patent application has lapsed