NO801360L - Isokinolinderivater. - Google Patents

Isokinolinderivater.

Info

Publication number
NO801360L
NO801360L NO801360A NO801360A NO801360L NO 801360 L NO801360 L NO 801360L NO 801360 A NO801360 A NO 801360A NO 801360 A NO801360 A NO 801360A NO 801360 L NO801360 L NO 801360L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
prepared
formula
general formula
tetrahydroisoquinoline
same way
Prior art date
Application number
NO801360A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Farge
Alain Jossin
Gerard Ponsinet
Daniel Reisdorf
Original Assignee
Rhone Poulenc Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Ind filed Critical Rhone Poulenc Ind
Publication of NO801360L publication Critical patent/NO801360L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye derivater av isokinolin med den generelle formel
samt addisjonssalter derav med syrer. Oppfinnelsen angår også fremstilling av de nye isokinolinderivater samt farma-søytiske preparater inneholdende disse. I den generelle formel I betyr symbolet A en 3-allyloksy-alkyl-5-isokinolylgruppe med den generelle formel
der R2betyr en alkylgruppe inneholdende 1-8 karbonatomer og n betyr 1 eller 2.
Forbindelsene med formel I kan foreligge i formene (R) og (S) samt som blandinger av disse.
Forbindelsene med den generelle formel I kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved ringslutning av et 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin med den generelle formel
der A har den ovenfor angitte betydning.
Ringslutningen kan gjennomføres enten direkte ved oppvarming i surt medium, hvorved man hensiktsmessig arbeider ved en temperatur mellom 90 og 100°C i en vannopp-løsnihg av en mineralsyre, f.eks. saltsyre, eller ved inn- virkning av metansulfonylklorid eller tosylklorid i et organisk oppløsningsmiddel slik som pyridin, ved en temperatur nær 20°C, hvoretter det dannede mellomprodukt oppvarmes til en temperatur mellom 60 og 120°C i dimetylformamid.
1,2,3,4-tetrahydroisokinolin med formel III kan fremstilles ved at et isotiocyanat med den generelle formel
der A har den ovenfor angitte betydning, omsettes med 3-(2-hydroksyetyl)1,2,3,4-tetrahydroisokinolin.
Denne reaksjon gjennomføres vanligvis i et organisk oppløsningsmiddel slik som en alkohol, f.eks. etanol, hvorved man arbeider ved en temperatur mellom 20 og 60°C.
Isotiocyanatet med formel IV kan fremstilles ved at karbondisulfid omsettes med et 5-aminoisokinolin med den generelle formel
der 1*2 og n har den ovenfor angitte betydning, hvoretter man tilsetter dicykloheksylkarbodiimid. ;Kondensasjonen gjennomføres vanligvis i nærvær av en base, slik som et tertiært amin. f.eks. trietylamin. Man arbeider hensiktsmessig i et organisk oppløsningsmiddel slik som pyridin, ved en temperatur mellom -10 og +25°C. ;5-amino-isokinolinet med formel V kan fremstilles ved å gå ut fra et 3-alkyloksyalkylisokinolin med den generelle formel ; ; der R2og n har den ovenfor angitte betydning, ved tillempning av den metode som er beskrevet av N.P. Buu-Hoi et al., ;i "J. Chem. Soc", 3924 (1964).;Isokinolinet med den generelle formel VI kan fremstilles ved at en egnet alkalimetallalkoholat omsettes med et hydrohalogenid av et 3-halogenalkylisokinolin med den generelle formel ; ; der n har den ovenfor angitte betydning og X betyr et kloratom eller et bromatom. ;Reaksjonen gjennomføres vanligvis i en oppløsning i tilsvarende alkohol R20H ved en temperatur mellom 20°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. ;Hydrohalogenidet av 3-halogenalkylisokinolinet med formel VII kan fremstilles ved halogenering av et 3-hydroksyalkylisokinolin med den generelle formel ; ; der n har den ovenfor angitte betydning.;Klorering gjennomføres vanligvis ved hjelp av tionylklorid ved en temperatur mellom 25°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. ;Bromering gjennomføres vanligvis ved hjelp av;en konsentrert vannoppløsning av hydrogenbromid ved en temperatur mellom 50°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstem-peratur . ;3-hydroksymetylisokinolin kan fremstilles ifølge den metode som er beskrevet av B.R. Brown et al., i "J. Chem. Soc", 1145 (1951) . ;3-(2-hydroksyetyl)isokinolin kan fremstilles ifølge den metode som er beskrevet i japansk søknad 78 127483. ;Det isokinolin med formel VI, der n betyr 2,;kan også fremstilles ved hydrering av en enoleter med den generelle formel ; ; der R2har den ovenfor angitte betydning. Hydreringen gjennomføres vanligvis i nærvær av palladium på trekull og 1 et organisk oppløsningsmiddel, slik som en alkohol, f.eks. metanol eller etanol, og man arbeider ved temperaturer nær ;2 0°C og ved et trykk nær 15 atmosfærer.;Enoleteren med formel IX kan fremstilles ifølge en Wittigs-reaksjon, hvorved et fosforan med den generelle formel ; ; der R 2 har den ovenfor angitte betydning, kondenseres med 3-formylisokinolin under de betingelser som er beskrevet av A. Maercker i "Organic Reactions", _14, 270 (1965). ;3-formylisokinolin kan fremstilles ifølge den metode som er beskrevet av J. Teague i "J. Amer. Chem. Soc", 73, 688 (1951). ;Fosforanet med formel X kan fremstilles ved at tilsvarende fosfoniumbromid eller -klorid behandles med en base. Man kan f.eks. gjennomføre behandlingen med natriummetylat i metanol eller gjennomføre behandling med butyl-litium i eter eller tetrahydrofuran. ;3-(2-hydroksyetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin kan fremstilles ved å gå ut fra 3-hydroksymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin ifølge den metode som er beskrevet av T.A. Crabb et al. i "J.C.S. Perkin II", 370 (1977). ;3-hydr ok synre ty 1-1,2,3 ,.4-tetrahydroisokinolin kan fremstilles ved å gå ut fra fenylalanin ifølge den metode som er beskrevet av S. Yamada og T. Kunieda,i "Chem. Pharm. Bull", 15, 490 (1967) . ;Når man anvender L-fenylålanin oppnås forbindelsen med formel I i (S)-form. ;Når man anvender D-fenylålanin oppnås forbindelsen med formel I i (R)-form. ;Når man anvender D,L-fenylålanin oppnås forbindelsen med formel I i (R,S)-form. ;De nye forbindelser med den generelle formel I kan også fremstilles ved at et amin med den generelle formel ; der A har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et salt med den generelle formel ; der R^betyr et kloratom, en alkyltiogruppe hvis alkyldel inneholder 1^4 karbonatomer, eller en benzyltiogruppe, og A, ® betyr et aiiion.A ;Nar R^ betyr et kloratom, så betyr A£^ et kloridion, og reaksjonen gjennomføres i et organisk oppløsnings-middel, slik som acetonitril, i nærvær av et alkalisk kon-densasjonsmiddel, slik som trietylamin, ved en temperatur nær 20°C. ;Når R, betyr en alkyltiogruppe (fortrinnsvis metyltio) eller en benzyltiogruppe, betyr A^ et jodion, et sulfation, et tetrafluorboration eller et fluorsulfonation, og reaksjonen gjennomføres i et basisk organisk oppløsnings-middel, slik som pyridin ved en temperatur mellom 30 og 50°C. ;Det salt med formel XII, der R, betyr et kloratom og Aj~^ betyr et kloridion, kan fremstilles ved at et klorerings middel, slik som fosgen, fosforpentaklorid, tionylklorid eller oksalylklorid, omsettes med 1,6,11,lla-tetrahydro[1,3-tia-zino][3,4-b]isokinolin-4-tion med formel ; ; Denne reaksjon gjennomføres vanligvis i et organisk oppløsningsmiddel eller en blanding av organiske opp-løsningsmidler, slik som en blanding av toluen og tetrahydrofuran, ved en temperatur mellom 0 og 70°C. ;Det salt med formelen XII, der R, betyr en alkyltiogruppe eller en benzyltiogruppe og betyr et jodidion, et sulfation, et tetrafluorboration eller, et fluorsulfonat-ion, kan fremstilles ved at forbindelsen med formel XIII omsettes med en reaktiv ester med den generelle formel ; ; der R^. betyr en alkylgruppe inneholdende ly4 karbonatomer eller en benzylgruppe, og A^ betyr en reaktiv esterrest slik som et jodatom eller en alkyloksysulfonyloksygruppe, eller omsettes med tr.ietyloksoniumtetraf luor borat eller metyl-fluorsulfonat. ;Reaksjonen kan enten gjennomføres uten anvendelse av oppløsningsmiddel eller gjennomføres i et organisk opp-løsningsmiddel, slik som diklormetan, kloroform eller diklor-etan, ved en temperatur nær 20°C. ;1,6,11,lla-tetrahydro[1,3-tiazino][3,4-b]isokinolin-4-tionet med formel XIII kan fremstilles ved' at 3-(2-hydroksyetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin omsettes først med karbondisulfid i nærvær av en base og deretter med metan- ;sulfonylklorid eller tosylklorid, hvoretter det oppnådde mellomprodukt ringsluttes. ;Reaksjonen med karbondisulfid gjennomføres vanligvis i nærvær av en base, slik som et tertiært amin, f.eks. trietylamin. ;Omsetningen med karbondisulfid og deretter med metansulfonylklorid eller tosylklorid, gjennomføres hensiktsmessig i et organisk oppløsningsmiddel slik som pyridin ved en temperatur mellom -10 og +20°C. ;Ringslutningen gjennomføres vanligvis under oppvarming i et organisk oppløsningsmiddel, slik som dimetylformamid, eller i en blanding av organiske oppløsningsmidler, slik som en blanding av dimetylformamid og pyridin, ved en temperatur mellom 50 og 100°C. Det er ikke nødvendig å isolere mellomproduktet før gjennomføring av ringslutningen. ;De nye forbindelser med formel I kan eventuelt omdannes til addisjonssalter med syrer. Addisjonssaltene kan fremstilles ved at forbindelsene med formel I omsettes med syrer i egnede oppløsningsmidler. Som organiske oppløsnings-midler kan man f.eks. anvende alkoholer, ketoner, etere eller klorerte oppløsningsmidler. Det dannede salt faller ut etter eventuell konsentrer ing av oppløsningen, og det sepa-reres ved filtrering eller dekantering. ;De nye forbindelser med formel I og/eller deres salter kan eventuelt renses ved tillempning av fysikalske metoder, slik som kromatografi eller krystallisasjon. ;De nye forbindelser med formel I oppviser bemer-kelsesverdige farmakologiske egenskaper som analgetika. ;Visse av de nye forbindelser er også av stor interesse som antiinflammatoriske midler og antipyretiske midler. ;Den analgetiske virkning er påvist ved forsøk;med mus, hvorved forbindelsene har vist seg virksomme i orale doser på mellom 0,4 og 10 mg pr. kg ved det forsøk som er beskrevet av Siegmund et al. i "Proe. Soc. Exp. Biol. Med.", 95, 729 (1957). ;Den antiinflammatoriske virkning hos visse av de ;.nye, forbindelser er påvist ved forsøk med rotter, hvorved forbindelsene har vist seg å være virksomme i orale doser mellom ;0,5 og 50 mg pr. kg ved det forsøk som er beskrevet av K.F. Benitz og L.M. Hall i "Arch. Int. Pharmacodyn.", 144, 185 (1963). ;Den antipyretiske virkning hos visse av de nye forbindelser er påvist ved forsøk med rotter, hvorved forbindelsene har vist seg virksomme i orale doser på mellom 0,4 og 10 mg/kg ved det forsøk som er beskrevet av J.J. Loux et al. i "Toxicol, Appln. Pharmacol,", 22_, 674 (1972). ;De nye forbindelser med formel I oppviser dess-uten en meget lav giftighet. Den akutte giftighet ved oral inngivelse til mus (uttrykt som DL^^-verdien) er således høyere enn 900 mg/kg. ;Av spesiell interesse er forbindelsene med den generelle formel ; ; der 1*2 betyr en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer. Blant disse forbindelser skal^man spesielt nevne de ..'følgende: 4-[(3-metoksymetyl-5-isokinolyl)imino]-1,6,11,lla-tetra-hydro[1,3-tiazino][3,4-b]isokinolin-(R,S);
4-[(3-etoksymetyl-5-isokinolyl)imino]-1,6,11,lla-tetrahydro-[1,3-tiazino][3,4-b]isokinolin-(R,S);
4-[(3-propoksymetyl-5-isokinolyl)imino]-1,6,11,lla-tetra-hydro[1,3-tiazino][3,4-b]isokinolin-(R,S) .
For medisinske formål kan de nye forbindelser med formel I anvendes enten i form av baser eller i form av farmasøytisk godtagbare salter, dvs. salter som er ugiftige i de anvendte doser.
Oppfinnelsen illustreres ved følgende, ikke begrensende eksempler.
Eksempel 1
20,9 g 3-(2-hydroksyetyl)-N-(3-metoksyrnety1-5-isokinolyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-karbotioamid-(R,S)
1 200 ml 6N saltsyre oppvarmes til 100°C i 2 timer. Opp-løsningen dampes deretter inn til tørr tilstand ved 60°C
under et redusert trykk av 40 mm Hg. Resten tas opp i 250 ml 2N natriumhydroksydoppløsning, hvoretter man ekstra-herer tre ganger med 200 ml metylenklorid. De organiske ekstrakter forenes, vaskes med 50 ml vann og tørkes over magnesiumsulfat. Etter filtrering inndampes filtratet til tørr tilstand ved 40°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Resten omkrystalliseres fra 250 ml etanol. Man oppnår herved 15,6 g 4-[(3-metoksymetyl-5-isokinolyl)imino]-1,6,11,11a-tetrahydrot1,3-tiazino][3,4-b]-isokinolin-(R,S) med et smeltepunkt på 135°C.
3-(2-hydroksyetyl)-N-(3-metoksymetyl-5-isokinolyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-karbotioamid-(R,S) kan fremstilles på følgende måte. Til en oppløsning av 14 g 3-(2-hydroksyetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(R,S) i 250 ml etanol-setter man 18,2 g 5-isotiocyanat-3-metoksymetylisokinolin. Reaksjonsblandingen omrøres i 24 timer ved en temperatur nær 20°C. Den dannede utfelling filtreres av, vaskes med 2 x 10 ml etanol og deretter med 2 x 10 ml etyleter. Man oppnår herved 20,9 g 3-(2-hydroksyetyl)-N-(3-metoksymetyl-5-isokinolyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-karbotioamid-(R,S) med et smeltepunkt på 152°C.
3-(2-hydroksyetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(R,S) fremstilles på den måte som er beskrevet i belgisk patent nr. 871,890.
5-isotiocyanat-3-metoksymetylisokinolin kan fremstilles på følgende måte. Til en oppløsning av 17 ml trietylamin og 55 ml karbondisulfid i 80 ml pyridin setter man dråpevis under omrøring og ved en temperatur nær -10°C en oppløsning av 22,9 g 5-amino-3-metoksymetylisokinolin i 80
ml pyridin. Etter 4 timer ved -10°C tilsetter man dråpevis
en oppløsning av 25,2 g dicykloheksylkarbodiimid i 80 ml pyridin. Omrøringen fortsettes i 3 timer ved en temperatur som får stige fra -10°C til +20°C, hvoretter reaksjonsblandingen omrøres i 20 timer ved en temperatur nær 20°C. Reaksjonsblandingen dampes deretter inn til tørr tilstand ved 60°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Resten tas opp i 800 ml metylenklorid. Man filtrerer for å fjerne et uoppløselig stoff og damper deretter filtratet inn til tørr tilstand ved 40°C under et redusert trykk av 40 mm Hg. Resten tas opp i 1 liter isopropyleter. Man filtrerer for
å fjerne et uoppløselig stoff og damper deretter filtratet inn til tørr tilstand ved 40°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Man oppnår herved 18,5 g 5-isotiobyanat-3-metoksymetylisokinolin med et smeltepunkt på 88°C.
5-amino-3-metoksymetylisokinolin kan fremstilles på følgende måte. Til en oppløsning av 78 g 3-metoksymetyl-5-nitroisokinolin i 2 liter etanol setter man 8 g av en katalysator bestående av 3% palladium på trekull. Den resulterende suspensjonen omrøres, og hydrogengass ledes gjennom i 6 timer hvorved temperaturen holdes mellom 20 og 25°C ved hjelp av et bad av kal'dt vann. Reaks jonsblandingen filtreres deretter og filtratet dampes inn til tørr tilstand ved 60°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Resten omkrystalliseres i 500 cm 3 isopropyleter. Man oppnår herved 47 g 5-amino-3-metoksymetylisokinolin med et smeltepunkt på 105°C.
3-metoksymetyl-5-nitroisokinolin kan fremstilles på følgende måte. Man oppløser 68,8 g 3-metoksymetylisokinolin i 300 ml 95 %-ig svovelsyre (densitet 1,83). Den oppnådde oppløsning avkjøles til 0°C og deretter tilsetter man dråpevis i løpet av 30 minutter og ved en temperatur som ikke får overstige 10°C en blanding av 25 ml 70 %-ig salpetersyre (densitet 1,42) og 100 ml 95 %-ig svovelsyre (densitet 1,83). Man fortsetter omrøringen i 16 timer mens temperaturen får stige til ca. 20°C. Reaksjonsblandingen helles siden i 2 liter av en blanding av is og vann, og uten at temperaturen får overstige 30°C tilsetter man 20 %-ig ammoniakkoppløsning (densitet 0,9) inntil pH-verdien blir ca. 10. Den oppnådde gule oppløsning ekstraheres méd
4 x 400 ral metylenklorid. De organiske ekstrakter forenes, vaskes med 2 x 50 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn til tørr tilstand ved 40°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Man oppnår herved 78 g 3-met-oksymetyl-5-nitroisokinolin med et smeltepunkt på 91°C. 3-metoksymetylisokinolin kan fremstilles på følgende måte. En blanding av 96 g 3-klormetylisokinolin-hydroklorid og 80 g natriummetylat i 1,5 liter metanol kokes under tilbakeløp i 8 timer.. Etter avkjøling til 20°C filtreres reaksjonsblandingen og filtratet dampes inn til tørr tilstand ved 50°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Resten tas opp i 1 liter metylenklorid. Man vasker med 3 x 150 ml vann, tørker den organiske fase over magnesiumsulfat, filtrerer og damper filtratet inn til tørr tilstand ved 40°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Den oljelignende rest destilleres ved 82°C under et redusert trykk av 0,6 mm Hg. Man oppnår herved 68 g 3-metoksymetylisokinolin i form av en ufarget olje.
Hydrokloridet av 3-klormetylisokinolin kan fremstilles på følgende måte. Til 130 ml tionylklorid setter man 110 g 3-hydroksymetylisokinolin, hvorved man avkjøler på en slik måte at temperaturen holdes mellom 25 og 30°C. Man oppvarmer deretter reaksjonsblandingen til tilbakeløps-koking med en slik hastighet at gassutviklingen ikke blir for kraftig. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 90 minutter (helt til avsluttet gassutvikling) og deretter i ytterligere 30 minutter. Reaksjonsblandingen avkjøles til 5°C ved hjelp av is, den dannede suspensjonen filtreres, og det avfiltrerte, faste stoff vaskes med etyleter. Man oppnår herved 136 g hydroklorid av 3-klormetylisokinollin med et smeltepunkt på 202°C.
3-hydroksymetylisokinolin kan fremstilles i hen-hold til den metode som er beskrevet av B.R. Brown et al., "J. Chem. Soc", 1145 (1951).
Eksempel 2
Man arbeider på samme måte som i eksempel 1, men går ut fra 9 g 3-(2-hydroksyetyl)-N-(3-etoksymetyl-5-iso- kinolyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-karbotiamid-(R,S) i 50 ml 6N saltsyre. Man oppnår herved 4,8 g 4-[(3-etoksy-metyl-5-isokinolyl)imino]-1,6,11,lla-tetrahydro[1,3-tiazino]-[3,4-b]isokinolin-(R,S) med et smeltepunkt på 89°C.
3-(2-hydroksyetyl)-N-(3-etoksymetyl-5-isokinolyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-karbotioamid-(R,S) kan fremstilles på samme måte som beskrevet i eksempel 1, hvorved man går ut fra 7 g 3-etoksymetyl-5-isotiocyanatisokinolin og 5 g 3-(2-hydroksyetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(R,S) i 80 ml etanol. Man oppnår 9 g produkt med et smeltepunkt på 147°C.
3-etoksymetyl-5-isotiocyanatisokinolin kan fremstilles på samme måte som beskrevet i eksempel 1 ved at 6,5 g 5-amino-3-etoksymetylisokinolin omsettes med 16 ml karbondisulfid, 4,5 ml trietylamin og 6,6 g dicykloheksylkarbodiimid i pyridin. Man oppnår 7 g produkt med et smeltepunkt på 66°C.
5-amino-3-etoksymetylisokinolin kan fremstilles på samme måte som i eksempel 1 ved at 24 g 3-etoksymetyl-5-nitroisokinolin hydreres i 350 ml etanol i nærvær av 3,5 g katalysator (3% palladium på kull).. Man oppnår 16,5 g produkt med et smeltepunkt på 95°C.
3-etoksymetyl-5-nitroisokinolin kan fremstilles på samme måte som beskrevet i eksempel 1 ved at 31 g 3-etoksymetylisokinolin nitreres med 10,2 ml 70 %-ig salpetersyre i 135 ml_95 %-ig svovelsyre. Man oppnår 24 g produkt med et smeltepunkt på 54°C.
3-etoksymetylisokinolin kan fremstilles på
samme måte som beskrevet i eksempel 1 ved at 40 g natrium-étylåt^omsettes med 40 g 3-klormetylisokinolin-hydroklorid i 700 ml etanol. Man oppnår 31 g av en lysegul olje, som destillerer ved 110-114°C under et trykk av 0,6 mm Hg.
Eksempel ' 3
Man arbeider på samme måte som i eksempel 1,
men går ut fra 4,5 g 3-(2-hydroksyetyl)-N-(3-propoksymetyl-5-isokinolyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-karbotioamid-(R,S) i 50 ml 6N saltsyre. Herved oppnås 3,5 g av en olje
som oppløses i 50 ml etanol. Til den resulterende oppløs-ning settes.10 ml av en 4N oppløsning av tørr hydrogenklorid i etyleter. De dannede krystaller filtreres, vaskes med etanol og tørkes. Man oppnår herved 3,9 g hydroklorid av 4 - [ (3-propoksymetyl-5-isokinolyl) imino] -1, 6 , lir,.lla-tetra-hydrof1,3-tiazino][3,4-b]isokinolin-(R,S) med et smeltepunkt på 175°C.
3-(2-hydroksyetyl)-N-(3-propoksymetyl-5-isokino-lyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-karbotioamid-(R,S) kan fremstilles på samme måte som beskrevet i eksempel 1, hvorved man går ut fra 5,2 g 5-isotiocyanat-3-propoksymetylisokinolin og 3,6 g 3-(2-hydroksyetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin- (R, S) i 50 ml etanol. Man oppnår 3,1 g produkt med et smeltepunkt på 122°C.
5-isoti6cyanat-3-propoksymetylisokinolin kan fremstilles på samme måte som beskrevet i eksempel 1 ved at 20,3
g 5-amino-3-propoksymetylisokinolin omsettes med 40 ml karbondisulfid, 13 ml trietylamin og 19,4 g dicykloheksylkarbodiimid i pyridin. Man oppnår 7,7 g oljelignende produkt.
5-amino-3-propoksymetylisokinolin kan fremstilles på samme måte som beskrevet i eksempel 1 ved at 23,1 g 5-nitro-3-propoksymetylisokinolin hydreres i 500 ml etanol i nærvær av 2,5 g katalysator (3% palladium på trekull).
Man oppnår 21 g produkt.
5-nitro-3-propoksymetylisokinolin kan fremstilles på samme måte som beskrevet i eksempel 1 ved at 28,2 g 3-propoksymetylisdkinolin nitreres med 8,7 ml 70 %-ig salpetersyre i 250 ml 95 %-ig svovelsyre. Man oppnår 16,5 g oljelignende produkt.
3-propoksymetylisokinolin kan fremstilles på samme måte som beskrevet i eksempel 1 ved at 32,8 g natrium-propylat omsettes med 36 g 3-klormetylisokinolin-hydroklorid i 500 ml propanol. Man oppnår 28,5 g av en lysegul olje som destillerer ved 98-102°C under et trykk av 0,35 mm Hg.
Eksempel 4
Man arbeider på samme måte som i eksempel 1, men går ut fra lg 3-(2-hydroksyetyl)-N-(3-butoksymetyl-5-iso- kinolyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-karbotioamid-(R,S) i 10 ml 6N saltsyre. Man oppnår 0,8 g oljeaktig produkt som oppløses i 5 ml etanol. Til den oppnådde oppløsning settes 0,22 g fumarsyre, hvoretter man avkjøler til 0°C. De dannede krystaller filtreres av, og vaskes med etanol og tørkes. Man oppnår herved 0,28 g fumarat av 4-[(3-butoksymetyl-5-iso-kinolyl)imino]-1,6,11,lia-tetrahydro[1,3-tiazino][3,4-b]isokinolin- (R,S) med et smeltepunkt på 139°C.
3-(2-hydroksyetyl)-N-(3-butoksymetyl-5-isokino-lyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-karbotioamid-(R,S) kan fremstilles på samme måte som beskrevet i eksempel 1, hvorved man går ut fra 5,5 g 3-butoksymetyl-5-isotiocyanatiso-kinolin og 3,5 g 3-(2-hydroksyetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin- (R, S) i 50 ml etanol. Man oppnår 1,1 g av et fast, amorft produkt.
3-butoksymetyl-5-isotiocyanatisokinolin kan fremstilles på samme måte som beskrevet i eksempel 1 ved at 18,3 g 5-amino-3-butoksymetylisokinolin omsettes med 40 cm 3 karbondisulfid, 11 cm 3 trietylamin og 16,4 g dicykloheksylkarbodiimid i 160 ml pyridin. Man oppnår 11,1 g oljelignende produkt.
5-amino-3-butoksymetylisokinolin kan fremstilles på samme måte som beskrevet i eksempel 1 ved at 20,7 g 3-butoksymetyl-5-nitroisokinolin hydreres i 500 ml etanol i nærvær av 7,5 g katalysator (3% palladium på trekull).
Man oppnår 19,7 g produkt.
3-butoksymetyl-5-nitroisokinolin kan fremstilles på samme måte som beskrevet i eksempel 1 ved at 29 g 3-butoksymetylisokinolin nitreres med 8,4 ml 70 %-ig salpetersyre i 250 ml 95 %-ig svovelsyre. Man oppnår 17,8 g oljelignende produkt.
3-butoksymetylisokinolin kan fremstilles på
samme måte som beskrevet i eksempel 1 ved at 37,6 g natrium-butylat omsettes med 36 g 3-klormetylisokinolin-hydroklorid i 500 ml butanolv Man oppnår 29 g av en llysegul olje,
som destillerer ved 112-114°C under et trykk av 0,3 mm Hg.
Eksempel 5
Man arbeider på samme måte som i eksempel 1, men går ut fra 2,3.g 3-(2-hydroksyetyl)-N-(3-oktyloksymetyl-5-isokinolyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-karbotioamid-(R,S)
i 30 ml 6N saltsyre. Man oppnår herved 1 g 4-[(3-oktyloksy-metyl-5-isokinolyl)imino]-1,6,11,lla-tetrahydro[1,3-tiazino]-[3,4-b]isokinolin-(R,S) med et smeltepunkt på 85°C.
3-(2-hydroksyetyl)-N-(3-oktyloksymetyl-5-iso-kinolyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-karbotioamid-(R,S)
kan fremstilles på samme måte som beskrevet i eksempel 1, hvorved man går ut fra 3,3 g 5-isotiocyanat-3-oktyloksymetylisokinolin og 1,8 g 3-(2-hydroksyetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(R, S) i 40 ml etanol. Man oppnår'2,3 g produkt med et smeltepunkt på 122°G..
5-isotiocyanat-3-oktyloksyrnetylisokinolin kan fremstilles på samme måte som beskrevet i eksempel 1 ved at 10,3 g 5-amino-3-oktyloksymetylisokinolin omsettes med 15 ml karbondisulfid, 5 ml trietylamin og 7,4 g dicykloheksylkarbodiimid i pyridin. Man oppnår 11,3 g oljelignende produkt.
5-amino-3-oktyloksymetylisokinolin kan fremstilles på samme måte som beskrevet i eksempel 1 ved at 12,7 g 5-nitro-3-oktyloksymetylisokinolin hydreres i 300 ml etanol i nærvær av 1,4 g katalysator (3% palladium på trekull). Man oppnår 10,3 g produkt.
5-nitro-3-oktyloksymetylisokinolin kan fremstilles på samme måte som beskrevet i eksempel 1 ved at 22,5 g 3-oktyloksymetylisokinolin nitreres med 5,1 ml 70 %-ig salpetersyre i 125 ml 95 %-ig svovelsyre. Man oppnår 13,4 g oljelignende produkt.
3-oktyloksymetylisokinolin kan fremstilles på samme måte som beskrevet i eksempel 1 ved at 42.6 g natrium-oktylat omsettes med 21,4 g 3-klormetylisokinolin-hydroklorid i 250 ml oktanol. Man oppnår 23 g av en lysegul olje som destillerer ved 172-176°C under et trykk på 0,6 mm Hg.
Eksempel 6
Man arbeider på samme måte som i eksempel 1, men går ut fra 0,4 g 3-(2-hydroksyetyl)-N-[3-(2-metoksyetyl)-5-
isokinolyl]-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-karbotiamid-(R,S)
i 5 ml 6N saltsyre. Man oppnår herved 0,1 g 4-{[3-(2-met-oksyetyl)-5-isokinolyl]imino}-l,6,11,lla-tetrahydro[1,3-tiazino][3,4-b]isokinolin-(R,S) i form av et amorft fast stoff. Masse-spektrum: m/e = 403.
3-(2-hydroksyetyl)-N-[3-(2-metoksyetyl)-5-iso-kinolyl ]-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-karbotioamid-(R,S) kan fremstilles på samme måte som beskrevet i eksempel 1, hvorved man går ut fra 0,7 g 5-isotiocyanat-3-(2-metoksy-etyl) isokinolin og 0,55 g 3-(2-hydroksyetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin- (R, S) i 10 ml etanol. Man oppnår 0,4 g produkt.
5-isotiocyanat-3-(2-metoksyetyl)isokinolin kan fremstilles på samme måte som beskrevet i eksempel 1 ved at 0,8 g 5-amino-3-(2-metoksyetyl)isokinolin omsettes med 1,6 ml karbondisulfid, 0,5 ml trietylamin og 0,8 g dicyklo-heksylkarbddiimid i pyridin. Man oppnår 0,7 g produktv
5-amino-3-(2-metoksyetyl)isokinolin kan fremstilles på samme måte som beskrevet i eksempel 1 ved at 0,9 g 3-(2-metoksyetyl)-5-nitroisokinolin hydreres i 10 ml etanol i nærvær av 0,1 g katalysator (3% palladium på trekull).
Man oppnår 0,8 g produkt.
3-(2-metoksyetyl)-5-nitroisokinolin kan fremstilles på samme måte som beskrevet i eksempel 1 ved nitrering av 3-(2-metoksyetyl)isokinolin med 0,7 ml 70 %-ig salpetersyre i 30 ml 95 %-ig svovelsyre. Man oppnår 0,95 g produkt.
3-(2-metoksyetyl)isokinolin kan fremstilles på følgende måte. 5 g 3-(2-metoksyvinyl)isokinolin (blanding av cisr og trans-isomerene) oppløses i 50 ml metanol. Man tilsetter 0,5 g katalysator (3% palladium på trekull), og gjennomfører hydrering i en autoklav. Hydreringen gjennom-føres under omrøring ved 20°C i 20 timer og under et trykk på 15 atmosfærer. Reaksjonsblandingen filtreres deretter og filtratet konsentreres til tørr tilstand ved 40°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Den oljelignende rest opp-løses i 10. ml metylenklor id og den resulterende oppløsning helles på en kolonne av 100 g silisiumdioksyd i metylenklorid
(kolonnediameter 2 cm). Man eluerer med 2 liter av en blanding av metylenklorid og metanol i volumforholdet 99:1 og samler fraksjoner med volum 100 ml. Fraksjonene 10-15 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 40°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Man oppnår herved 2,1 g 3-(2-metoksyetyl)isokinolin i form av en olje.
3-(2-metoksyvinyl)isokinolin kan fremstilles på følgende måte. Man oppløser 33,9 g metoksymetyltrifenyl-fosfoniumklorid i 150 ml metanol, og til den oppnådde opp-løsning settes en oppløsning av 4,5 g natriummetylat i 60 ml metanol. Reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter ved 20°C, hvoretter 14,1 g 3-formylisokinolin tilsettes. Den resulterende blanding kokes under tilbakeløp og under omrøring i 4 timer, hvoretter den konsentreres til tørr tilstand ved
40°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Resten tas opp i 400 ml eter. Man filtrerer for å fjerne et uoppløselig faststoff, hvoretter filtratet konsentreres til tørr tilstand ved 40°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Resten kromatograferes på 500 g silisiumdioksyd i en kolonne med diameter 3 cm. Man eluerer med 3 liter av en blanding av metylenklorid og metanol.i et volumforhold 9:1 og samler fraksjoner med volum 150 ml. Fraksjonene 8-16 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 40°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Man oppnår herved 9,9 g av en blanding av cis- og trans-isomerene av 3-(2-metoksyvinyl)isokinolin i form av en gul olje.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et isokinolin-derivat med den generelle formel.
der A betyr en gruppe med den generelle formel
der R2 betyr en alkylgruppe inneholdende 1-8 karbonatomer og n betyr 1 eller 2; i (R)- og (S)-form samt blandinger derav; i form av fri base eller i form av syreaddisjonssalt, karakterisert ved at man (a) ringslutter et 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin med den generelle formel
der A har den ovenfor angitte betydning; eller at man (b) omsetter et amin med den generellé_formel
der A har den ovenfor angitte betydning, med et salt med den generelle formel
der R, betyr et kloratom, en alkyltiogruppe innehold Qende 1-4 karbonatomer eller en benzyltiogruppe, og der betyr et anion; hvoretter man eventuelt omdanner den oppnådde forbindelse til et addisjonssalt med en syre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, alternativ (a), karakterisert ved at ringslutningen gjennomføres under oppvarming i surt medium eller ved at forbindelsen med formel III omsettes med metansulfonylklorid eller tosylklorid, hvoretter det dannede mellomprodukt oppvarmes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, alternativ (b), karakterisert ved at aminet med formel XI omsettes med et salt med formel XII, der R, betyr et kloratom og A-^ betyr et kloridion, eller omsettes med et salt med formel XII, der R^ betyr en alkyltiogruppe inneholdende 1-4 karbonatomer eller en benzyltiogruppe, og Abetyr et jodid-ion, et sulfat-ion, et tetrafluorboration eller et fluorsulfonat-ion.
NO801360A 1979-05-09 1980-05-08 Isokinolinderivater. NO801360L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7911706A FR2456110A2 (fr) 1979-05-09 1979-05-09 Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO801360L true NO801360L (no) 1980-11-10

Family

ID=9225233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO801360A NO801360L (no) 1979-05-09 1980-05-08 Isokinolinderivater.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4261992A (no)
JP (1) JPS55151593A (no)
AU (1) AU533935B2 (no)
BE (1) BE883190A (no)
CA (1) CA1134360A (no)
CH (1) CH643852A5 (no)
DE (1) DE3017865A1 (no)
DK (1) DK200980A (no)
ES (1) ES8102144A2 (no)
FI (1) FI801506A (no)
FR (1) FR2456110A2 (no)
GB (1) GB2048878B (no)
GR (1) GR68072B (no)
HU (1) HU181543B (no)
IT (1) IT1131167B (no)
LU (1) LU82427A1 (no)
NL (1) NL8002538A (no)
NO (1) NO801360L (no)
SE (1) SE8003476L (no)
ZA (1) ZA802703B (no)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL169076C (nl) * 1975-08-06 1982-06-01 Rhone Poulenc Ind Werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van farmacologische preparaten met een analgetische en antipyretische werking, alsmede werkwijze voor het bereiden van geneeskrachtige verbindingen, welke geschikt zijn voor gebruik in dergelijke preparaten.
SU797580A3 (ru) * 1977-11-10 1981-01-15 Рон-Пуленк Эндюстри (Фирма) Способ получени производных изохино-лиНА, иХ СОлЕй, РАцЕМАТОВ или ОпТичЕС-КиХ изОМЕРОВ
US4188482A (en) * 1978-05-04 1980-02-12 Warner-Lambert Company Thiazino indole compounds

Also Published As

Publication number Publication date
FI801506A (fi) 1980-11-10
AU5815080A (en) 1980-11-13
BE883190A (fr) 1980-11-10
GB2048878B (en) 1983-05-18
CH643852A5 (fr) 1984-06-29
AU533935B2 (en) 1983-12-22
US4261992A (en) 1981-04-14
ES491336A0 (es) 1980-12-16
DK200980A (da) 1980-11-10
IT8021955A0 (it) 1980-05-09
LU82427A1 (fr) 1980-12-16
ES8102144A2 (es) 1980-12-16
JPS55151593A (en) 1980-11-26
HU181543B (en) 1983-10-28
FR2456110B2 (no) 1982-05-21
SE8003476L (sv) 1980-11-10
ZA802703B (en) 1981-05-27
GB2048878A (en) 1980-12-17
GR68072B (no) 1981-10-29
IT1131167B (it) 1986-06-18
CA1134360A (fr) 1982-10-26
FR2456110A2 (fr) 1980-12-05
NL8002538A (nl) 1980-11-11
DE3017865A1 (de) 1980-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR870000354B1 (ko) 피리딘-2-에테르 또는 피리딘-2-티오에테르의 제조방법
NO122814B (no)
DK158346B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamid-derivater samt 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoesyrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmaaden
EP0104522B1 (en) New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them
NO831680L (no) Pyrogall-derivater.
NO164349B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter.
ITMI20010042A1 (it) Composti di eteri e di ammidi e loro preparazione come antidiabetici
DK160550B (da) Tetrahydroisoquinolin-2-ylderivater af carboxylsyrer som thromboxan-a2-antagonister, deres anvendelse i et medicinsk praeparat og farmaceutisk middel indeholdende dem
NO762729L (no)
JPS6040422B2 (ja) 置換１‐アルキルチオフエニル―２，３，４，５―テトラヒドロ―１ｈ―３―ベンズアゼピン化合物
NO780202L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av isokinolin
JP2003509494A (ja) ムスカリン拮抗薬
NO801360L (no) Isokinolinderivater.
SE461041B (sv) 4-hydroxi-3-kinolein-karboxylsyraderivat, substituerade i 2-staellning, framstaellning daerav, anvaendning daerav som laekemedel samt farmaceutiska kompositioner innehaallande naemnda derivat
NO783770L (no) Nye derivater av isokinolin.
AU630085B2 (en) 4,5,6,7-tetrahydro isothiazolo (4,5-c) pyridine derivatives
US4090020A (en) Thienothiazine derivatives
US4162257A (en) N,N-dimethyl-5-phenyl-2-furamides
FI62664B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-piperazinyl-11-metylen-morfantridin-derivat
NO781712L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av 4-hydroksytiazolidin-2-tion
NO132725B (no)
Steinberg et al. Aminoalkyl Esters of 1, 2, 3, 10b-Tetrahydrofluoranthene-10b-carboxylic Acid
KR810001176B1 (ko) 이소퀴놀린 유도체의 제조방법
AT365602B (de) Verfahren zur herstellung neuer derivate von
KR810000718B1 (ko) 티아졸로[3,4-a] 인돌유도체의 제조방법