DE3017865A1 - Neue derivate des isochinolins, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen - Google Patents
Neue derivate des isochinolins, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungenInfo
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Description
301786S
SC 467 1 ~4~
RHONE-POULENC INDUSTRIES, Paris
Neue Derivate des Isochinoline, ihre Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft neue Derivate des Isochinolins der allgemeinen
Formel. '(I)
(D
ihre Additionssalze mit Säuren, ihre Herstellung und die sie enthaltenden
Zusammensetzungen.
In der allgemeinen Formel (I) bedeutet das Symbol A einen 3-Alkyloxyalkyl-isochinolyl-5-rest
der allgemeinen Formel (II)
-CCH0).0 R0
2 n 2 Cn)
worin R„ einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und
η = 1 oder 2 ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in ihren (R)- und (S)
Formen sowie ihren Gemischen vorliegen.
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301786
Gemäß der Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) hergestellt werden durch Cyclisierung eines 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolins
der allgemeinen Formel (III)
(Ill)
^CS-NH-A
worin A wie oben definiert ist.
Die Cyclisierung kann entweder direkt durch Erhitzen in saurem
Milieu bewirkt werden und man arbeitet vorteilhaft bei einer Temperatur zwischen 90 und 1000C in einer Mineralsäure in wäßriger Lösung, beispielsweise in Salzsäure, oder sie kann durch Einwirkung von Methansulfonylchlorid oder Tosylchlorid in einem organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, bei einer Temperatur von
etwa 200C und anschließendes Erhitzen des gebildeten Zwischenprodukts auf eine Temperatur zwischen 60 und 1200C in Dimethylformamid bewirkt werden.
Milieu bewirkt werden und man arbeitet vorteilhaft bei einer Temperatur zwischen 90 und 1000C in einer Mineralsäure in wäßriger Lösung, beispielsweise in Salzsäure, oder sie kann durch Einwirkung von Methansulfonylchlorid oder Tosylchlorid in einem organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, bei einer Temperatur von
etwa 200C und anschließendes Erhitzen des gebildeten Zwischenprodukts auf eine Temperatur zwischen 60 und 1200C in Dimethylformamid bewirkt werden.
Das 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin der allgemeinen Formel (III)
kann durch Einwirkung eines Isothiocyanats der allgemeinen Formel (IV)
S=C=N-A (IV)
worin A wie oben definiert isty auf 3-(2-Hydroxy-äthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
erhalten werden.
Im allgemeinen wird die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel
wie einem Alkohol, beispielsweise Äthanol, durchgeführt, wobei bei einer Temperatur zwischen 20 und 6O0C gearbeitet wird.
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Das Isothiocyanat der allgemeinen Formel (IV), worin A wie oben
definiert istf kann durch Einwirkung von Schwefelkohlenstoff auf
ein 5-Amino-isochinolin der allgemeinen Formel (V)
worin R2 und η wie vorhin definiert sind, und anschließende Zugabe
von Dicyclohexylcarbodiimid erhalten werden.
Die Kondensation erfolgt im allgemeinen in Gegenwart einer Base, wie einem tertiären Amin, beispielsweise Triäthylamin. Man arbeitet vorteilhaft in einem Organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, bei einer
Temperatur zwischen -10 und 250C. "
Das 5-Amino-isochinolin der allgemeinen Formel (V)" kann aus einem
3-Alkoxyalkyl—isochinolin der allgemeinen Formel (VI)
(VI)
worin R„ und η wie oben definiert sind, durch Anwendung der Methode
von N.P. Buu-Hoi und Mitarb. , J-CheiruSoc.; 3924 (1964) erhalten
werden.
Das Isochinolin der allgemeinen Formel (VI)"kann durch Einwirkung
eines geeigneten Alkalialkoholats auf ein Hydrohalogenid eines 3-Halogenalkyl-isochinolins der allgemeinen Formel (VII)
ORIGINAL INSPECTED
worin η wie oben definiert ist und X ein Chlor- oder Bromatom
bedeutet, erhalten werden.
Man arbeitet im allgemeinen in Lösung in den entsprechenden Alkohol
R„OH bei einer Temperatur zwischen 2 00C und der Rückflußtemperatur
der Reaktionsgemisches.
Das 3-Halogenalkyl-isochinolin-hydrohalogenid der allgemeinen Formel
(VII) kann durch Halogenierung eines 3-Hydroxyalkyl-isochinolins
der allgemeinen Formel (VIII)
-(CH ) - OH
2 n (VXIT)
worin η wie oben definiert ist, erhalten werden.
Pie Chlorierung erfolgt im allgemeinen durch Einwirkung von Thionylchlorid
bei einer Temperatur von 250C und der Rüekflußtemperatur
des Reaktionsgemisches.
Die Bromierung erfolgt im allgemeinen durch Einwirkung von Bromwasserstoff
säure in konzentrierter wäßriger Lösung bei einer Temperatur zwischen 5 00C und der Rückflußtemperatur des Reaktiongsgemisches.
Das 3-Hydroxymethyl-isochinolin kann nach der von B.R. Brown und
Mitarb., J.Chem.Soc., 1145 (1951) beschriebenen Methode hergestellt
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werden. '
Das 3-(2-Hydroxy-athyl^—isochinolin kann nach der in der japanischen
Patentveröffentlichung 78 127483 beschriebenen Methode hergestellt werden.
Das Isochinolin der allgemeinen Formel (VI),worin η = 2, kann
auch durch Hydrierung eines Enoläthers der allgemeinen Formel (IX)
CH - OR,
worin R„ wie oben definiert ist, erhalten werden. Die Hydrierung
erfolgt im allgemeinen in Gegenwart von Palladium auf Kohle in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol (beispielsweise
Methanol oder Äthanol) und man arbeitet bei einer Temperatur von etwa 2O0C unter einem Druck von etwa 15 Atmosphären.
Der' Eholather der allgemeinen Formel (IX) kann durch eine Wittig-Reaktion
durch Kondensation eines Phosphorans der allgemeinen Formel
(C6H5J3 P = CH - OR2 CX)
worin R2 wie oben definiert ist, auf 3-Formyl-isochinolin unter
den von A. Maercker, Organic Reactions, J_4, 270 (1965) beschriebenen
Bedingungen hergestellt werden.
Das 3-Formyl-isochinolin kann nach der von J. Teague, J.Amer.Chem.
Soc.j 7_3' 688 (1951) beschriebenen Methode erhalten werden.
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ORiGiNAL INSPECTED
G177V',".' -??*t η ■ -.. .«..„.
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Das Phosphoran der allgemeinen Formel (X) kann durch Behandlung des entsprechenden Phosphoniumbromids oder -Chlorids mit einer
Base hergestellt werden (beispielsweise Behandlung mit Natriummethylat in Methanol .oder Behandlung mit Butyllithium in' Äther oder
Tetrahydrofuran).
Das 3- (2-Hydroxy-äthvl) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahydro-isochinolin kann aus
3-Hydroxymethyl—1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin nach der von
T.A. Crabb und Mitarb., J.C.S. Perkin II, 370 (1977) beschriebenen
Methode hergestellt werden.
Das 3-Hydroxymethyl—"1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin kann aus Phenylalanin
nach der von S. Yamada und T. Kunieda, Chem.Pharm.Bull.,
15, 490 (1967) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Wenn das L-Phenylalanin verwendet wird, so wird die Verbindung
der allgemeinen Formel (I) in der (S)-Form erhalten.
Wenn das D-Phenylalanin verwendet wird, so wird die Verbindung der
allgemeinen Formel (I) in der (R)-Form erhalten.
Wenn das D,L-Phenylalanin verwendet wird, so wird die Verbindung
der aligemeinen Formel (I) in der (R,S)-Form erhalten.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch
durch Einwirkung eines Amins der allgemeinen Formel (XI)
A - NH2 (XI)
worin A wie oben definiert ist, auf ein Salz der allgemeinen Formel
(XII)
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N S » A1
worin R1 ein Chloratom oder einen Alkylthiorest, dessen Alkylteil
1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder den Benzylthiorest bedeutet
und a7 ein Anion darstellt, erhalten werden.
Wenn R.. ein Chloratom bedeutet und a7 ein Chloridion darstellt,
wird die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie
Triäthylamin, "durchgeführt bei einer Temperatur von etwa 200C.
Wenn R.. einen Alkylthiorest (vorzugsweise Methylthio) oder den
Benzylthiorest bedeutet/ so ist Ar ein Jodid-, Sulfat-, ■Tetrafluorborat-
oder Fluorsulfonation?und die Reaktion wird in einem
basischen organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, bei einer Temperatur
zwischen 30 und 5 00C durchgeführt.
Das Salz der allgemeinen Formel (XII), worin R* ein Chloratom und
A- ein Chloridion bedeutet, kann durch Einwirkung eines Chlorierungsmittels,
wie Phosgen, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid
oder Oxalylchlorid auf 1 ,6,11 ,Ha-Tetrahydro-^i ,3-thiazinq7-£3,4-b/-isochinolin-4-thion
der Formel (XIII) erhalten werden.
' CXXII)
Im allgemeinen erfolgt die Reaktion in einem organischen Lösungs-
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mittel oder in einem Gemisch organischer Lösungsmittel, wie einem Gemisch aus Toluol und Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen
0 und 7O0C.
Das Salz der allgemeinen Formel (XII), worin R1 einen Alkylthiorest
oder den Benzylthiorest darstellt, und A1 ein Jodid-, Sulfat-,
Tetrafluorborat- oder Fluorsulfonation bedeutet, kann durch Einwirkung
eines reaktionsfähigen Esters der allgemeinen Formel (XIV)
worin R1.. einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den
Benzylrest bedeuet und A1 den Rest eines reaktionsfähigen Esters,
wie ein Jodatom oder einen Alkyloxysulfonyloxyrest bedeutet, oder
durch Einwirkung von Triäthyloxonium-tetrafluorborat oder Methylfluorsulf
onat auf die Verbindung der Formel (XIII) erhalten werden.
Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels, wie Dichlormethan, Chloroform
oder Dichloräthan, bei einer Temperatur von etwa 200C durchgeführt.
Das 1,6,11,11a-Tetrahydro-/!,3-thiazinq7~£3 ,4-b7isochinolin-4-thion
der Formel (XIII) kann durch Reaktion durch 3-(2-Hydroxyäthyl)-1 ,2 , 3 ^-tetrp-hydro-isochinolin mit aufeinanderfolgend
Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer Base, dann tiethansulfonylchlorid
oder Tosylchlorid und anschließend Cyclisierung des erhaltenen
Zwischenprodukts hergestellt werden.
Die Reaktion des Schwefelkohlenstoffs erfolgt im allgemeinen in
Gegenwart einer Base,wie eines tertiären Amins, beispielsweise Triäthylamin.
Die aufeinanderfolgende Reaktion von Schwefelkohlenstoff und dann
Methansulfonylchlorid oder Tosylchlorid wird vorteilhaft in einem
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ORiGiNAL INSPECTED
organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, bei einer Temperatur zwischen
-10 und +200C durchgeführt.
Die Cyclisierung erfolgt im allgemeinen durch Erhitzen in einem
organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, oder in einem Gemisch von organischen Lösungsmitteln, (Dimethylformamid-Pyridin)
bei einer Temperatur zwischen 50 und 1000CEs ist nicht notwendig,
das Zwischenprodukt zu isolieren, um diese Cyclisierung durchzuführen.
Die neuen erfindungsgemäßen Produkte können gegebenenfalls in
Additionssalze mit Säuren überführt werden. Die Additionssalze können
durch Einwirkung der Verbindungen auf Säuren in geeigneten Lö- · sungsmitteln erhalten werden; als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Ketone t Äther oder chlorierte
Lösungsmittel; das gebildete Salz fällt nach eventueller Einengung
aus seiner Lösung aus, es wird durch Filtrieren oder Dekanthieren abgetrennt.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre Salze können
gegebenenfalls durch physikalische Methoden, wie Chromatographie oder Kristallisation gereinigt werden.
Die neuan erfindungsgemäßen Verbindungen weisen bedeutend^ pharmakologische
Eigenschaften als Analgetika auf. Gewisse unter ihnen
sind auch besonders interessant als anti-inflammatorische und anti-thermische
Mittel.
Die analgetische Wirksamkeit zeigt sich an der Maus in Dosen zwischen
chen 0,4 und 10 mg/kg bei oraler Verabreichung nach der Technik
von Siegmund und Mitarb., Proc.Soc.Exp.Biol.Medv 95, 729 (1957).
Die anti-inflammatorische Wirksamkeit zeigt sich bei bestimmten
unter ihnen bei der Ratte in Dosen zwischen 0,5 und 50 mg/kg bei
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ORIGINAL INSPECTED
oraler Verabreichung nach der Technik von K.F. Benitz und
L.M. Hall, Arch. Int. Pharmacodyn., 144, 185 (1963).
Die antipyretische Wirksamkeit von gewissen unter ihnen zeigt sich an der Ratte in Dosen zwischen 0,4 und 10 mg/kg bei oraler
Verabreichung nach der Technik von J.J. Loux und Mitarb., Toxicol.
Appl, Pharmacol., Τλ_, 674 (1972).
Im übrigen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr
geringe Toxizität. Ihre akute Toxizität an rier Maus, ausgedrückt in DL^n, ist mehr als 900 mg/kg bei oraler Verabreichung.
Von besonderem Interesse sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (XV)
(XV)
worin R2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt
und unter diesen Produkten sind ganz besonders die folgenden interessant:
- (R,S) -4-/~(3-Methoxymethyl-isochinolyl-5)-iminq7-1 ,6,11 , 11a-tetrahydro//l
, 3-thiazinq7-/3 , 4-b7isochinolin ,
-(R,S) -4-/f(3-Äthoxymethyl-isochinolyl-5) -imino7~1 ,6,11,11a-tetrahydro/71
, 3-thiazinq7~^3 , 4-b/isochinolin,
- (R,S) -4-/"(3-Propoxymethyl-isochinolyi-5) -iiriino_7-1 ,6,11 ,11 a-tetrahydro/1
,3-thiazino_7~^3 ,4-b/isochinolin.
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Zur medizinischen Verwendung werden die neuen Verbindungen entweder
im Zustand der Base oder als pharmazeutisch annehmbare, d.h. in den angewandten Dosen nicht toxische Salze verwendet.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
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Beispiel 1
>'
Man erhitzt 20,9 g (R,S)-3-(2-Hydroxy-äthyl)-N-(3-methoxymethylisochinolyl-5)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-carbothioamid
in 200 ecm 6N Salzsäure während 2 Stunden auf 1000C. Die Lösung wird
bei 600C unter vermindertem Druck (40 mm Hg) zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in 250 ecm 2N Natronlauge aufgenommen
und dann extrahiert man dreimal mit 200 ecm Methylenchlorid. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit 50 ecm Wasser gewaschen
und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren
wird das Filtrat bei 400C unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus
250 ecm Äthanol umkristallisiert.Man erhält so 15,6 g (R,S)-4-Z~(3-Methoxymethyl-isochinolyl-5)
-imino_7~1 ,6,11,11 a-tetrahydro-/T,3-thiazi-no7-£3,.4-b7isochinolin
vom 7 = 135 0C.
Das (R,S)-3-(2-Hydroxyäthyl)-N-(3-methoxymethyl-isochinolyl-5)-1,2,3-,4-tetrahydxo-isochinalin-2-carbothioamid.
kann auf folgende Weiae hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 14 g (R,S)-3-(2-Hydroxy-äthyl)-1,2,3t4-tetrahydro-isochinolin
in 250 ecm Äthanol gibt man 1P,2 g 5-Isothiocyanato-3-methoxymethyl-isochinolin.
Man rührt während 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa 2O0C. Der gebildete Niederschlag
wird abfiltriert, nit 2x10 ecm Äthanol und 2x10 ecm Äthyläther
gewaschen und man erhält so 20,9 g (R,S)-3-(2-Hydroxyäthyl) -N- (3-methoxymethy 1—isochinoly 1-5) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carbothioamid
vom F = 152°C.
Das (R,S)-3-(2-Hydroxy-äthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
wird wie in dem belgischen Patent 871 890 beschrieben, hergestellt.
Das S-Isothiocyanato-S-methoxymethyl—isochinolin kann auf folgende
Weise hergestellt werden:
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Zu einer Lösung von 17 ecm Triäthylarain und 55 ecm Schwefelkohlenstoff
in 80 ecm Pyridin gibt man tropfenweise unter Rühren bei
einer Temperatur von etwa -100C eine Lösung von 22,9 g 5-Amino-3-methoxymethyl-isochinolin
in 80 ecm Pyridin. Nach 4 Stunden bei -100C gibt man tropfenweise eine Lösung von 25,2 g Dicyclohexylcarbodiimid
in 80 ecm Pyridin zu. Das Rühren wird während 3 Stunden bei einer Temperatur, die von -100C auf 200C steigt, aufrechterhalten,
dann während 20 Stunden bei einer Temperatur von etwa 2O0C. Man verdampft bei 600C unter vermindertem Druck (20 mm Hg)
zur Trockne, nimmt den Rückstand in 800 ecm Methylenchlorid auf, filtriert, um etwas Unlösliches zu entfernen und dampft das
Filtrat bei 400C'unter vermindertem Druck (40 mm Hg) zur Trockne
ein. Der Rückstand wird in 1 1 Isopropylather aufgenommen; man filtriert,
um etwas Unlösliches zu entfernen und dampft das Filtrat bei 400C unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man
erhält 18,5 g 5-Isothiocyanato-3-methoxymethyl—isochinolin vom
F = 88°C. .
Das 5-Amino-3-methoxymethy!-"-isochinolin kann auf folgende Weise
hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 78 g 3-Methoxymethyl—'•5-nitro-isochinolin in
2 1 Äthanol gibt man 8 g Katalysator (Palladium zu 3 %'auf Kohle). Man rührt diese Suspension und läßt während 6 Stunden Wasserstoff
durchperlen, wobei die Temperatur zwischen 20 und 250C mittels
eines Kaltwasserbades gehalten wird. Man filtriert und dampft das
Filtrat bei 600C unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne
ein. Der Rückstand wird aus 500 ecm Isopropylather umkristallisiert.
Man erhält so 47 g S-Amino-S-methoxymethyl-r-isochinolin vom
F = 1050C.
Das 3-Methoxymethyl—5-nitro-isochinolin kann auf folgende Weise
hergestellt werden:
Man löst 68,8 g 3-Methoxymethyl—isochinolin in 300 ecm 95 %-iger
Schwefelsäure (D = 1,83). Zu dieser auf 00C gekühlten Lösung gibt
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man tropfenweise in 30 Minuten ein Gemisch aus 25 ecm 70 %-iger
Salpetersäure (D = 1,42) und 100 ecm 95 %-iger Schwefelsäure (D = 1,83) derart, daß 100C nicht überstiegen werden. Man setzt
das Rühren während 16 Stunden fort, wobei man die Temperatur auf
etwa 200C ansteigen läßt. Man gießt das Gemisch in 2 1 einer Mischung
aus Eis und Wasser und gibt Ammoniak mit 20 % NH3 (_ D = 0,9) ^u, bis der pH-Wert etwa 10 beträgt, ohne eine Temperatur
von 300C zu übersteigen. Die erhaltene= gelbe Lösung v;ird
mit 4 χ 400 ecm Methylenchlorid extrahiert. Man vereinigt die organischen
Extrakte, wäscht sie mit 2 χ 50 ecm Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat bei 400C
unter vermindertem Druck (2 0 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält 78 g 3-Methoxymethyl—'5-nitro-isochinolin vom F = 91 0C.
Das 3-Methoxymethyl—isochinolin kann auf folgende Weise hergestellt
werden:
Man erhitzt ein Gemisch aus 96 g 3-Chlormethyl—'isochinolin-hydrochlorid
und 80 g Natriummethylat in 1,5 1 Methanol während 8 Stunden zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf 200C filtriert man und
dampft das Filtrat bei 500C unter vermindertem Druck (20 mm Hg)
zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand in 1 1 Methylenchlorid auf, anschließend wäscht man mit 3 χ 150 ecm Wasser, trocknet die organische
Phase über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das
Filtrat bei 400C unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne
ein. Der ölige Rückstand wird bei 820C unter vermindertem Druck
(0,6 mm Hg) destilliert. Man erhält 68 g 3-Methoxymethyl—isochinolin
als farbloses öl.
Das 3-Chloimethyl—isochinolin-hydrochlorid kann auf folgende
Weise hergestellt werden:
Zu 130 ecm Thionylchlorid gibt man 110 g 3-Hydroxymethyl-isochinolin,
wobei derart gekühlt wird, daß die Temperatur zwischen 25 und 3O0C aufrechterhalten bleibt. Dann erhitzt man das Reaktionsgemisch
zum Rückfluß mit einer derartigen Geschwindigkeit,
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daß die Gasentwicklung nicht zu heftig ist. Man erhitzt während
90 Minuten zum Rückfluß (bis zutn Aufhören der Gasentwicklung) ,
dann noch 30 Minuten. Man kühlt auf 50C mit Eis ab, filtriert die
gebildete Brühe und wäscht den festen Stoff mit Äthyläther. Man erhält 1 36 g 3-ChIomethyl—isochinolin-hydrochlorid vom F = 2020C,
Das 3-Hydroxymethyl—isochinolin kann nach der von B.R.Brown und
Mitarb., J.Chem.Soc, 11 45 (1951) beschriebenen Methode hergestellt
werden.
Wenn man wie in Beispiel 1 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 9 y (RS)-3-(2-Hydroxy-äthyl)-N-(3-äthoxymethyl—isochinolyl-5}-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-carbot:hioamid
in 50 ecm 6N-SaIzsäure, so erhält man 4,8 g (RS)-4-/T(3-Äthoxymethyl—isochinolyl-5)-imino7-1,6,11,11a-tetrahydro/H
# 3-thiazino/-/3,4-b7isochinolin vom
F = 89°C.
Das (RS) -3- (2-Hydroxy-äthyl) -N- (3-äthoxymethyl— isochinolyl-5) 1
,2,3,4^6^31^^-130011^01^-2-03030—rthioamid kann wie in Beispiel
1 hergestellt werden, indem von 7 g 3-Äthoxvmethyl—5-isothiocyanato-isochinolin
und 5 g (RS)-3-(2-Hydroxyäthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochino.l
in in 80 ecm Äthanol ausgegangen wird. Man erhält 9 g Produkt vom F = 1470C.
Das/ S-Äthoxymethyl-S-isothiocy.anato-isochinolin kann wie in Beispiel
1 durch Reaktion von 6,5 g 5-Amino-3-äthoxymethyl-isoehinolin
mit 16 ecm Schwefelkohlenstoff, 4,5 ecm Triäthylamin und
6,6 g Dicyclohexylcarbodiimid in Pyridin hergestellt werden. Man
erhält 7 g Produkt vom F = 660C.
Das 5-Amino-3-üthoxymethyl—isochinolin kann wie in Beispiel 1
durch Hydrierung von 24 g 3-Äthoxymethyl—5-nitro-isochinolin
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in 35 0 ecm Äthanol in Gegenwart von 3,5 g Katalysator (Palladium
auf Kohle zu 3 %) hergestellt werden. Man erhält 16,5 g Produkt
vom F = 950C.
Das 3-Äthoxymethyl—5-nitro-isochinolin kann wie in Beispiel 1
durch Nitrierung von 31 g 3-Äthoxymethyl·-isochinolin mit
10,2 ecm 70 %-iger Salpetersäure in 135 ecm 95 %-iger Schwefelsäure
hergestellt werden. Man erhält 24 g Produkt vom F = 54°C.
Das 3-Äthoxymethyl—isochinolin kann wie in Beispiel 1 durch Reaktion
von 40 g Natriumäthylat mit 40 g 3-Chlormethylr-isochinolirihydrochlorid
_in 700 ecm Äthanol hergestellt werden. Man erhält 31 g eines hellgelben Öls, das bei 110 bis 114°C unter 0,6 mm Hg
destilliert.
Wenn man wie in Beispiel 1 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 4,5 g(RS) -3-(2-Hydroxy-äthyl)-N- (3-propoxymethyl-isochinolyl-5)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-carbothioamid
in 50 ecm 6N Salzsäure, so erhält man 3,5 g eines Öls. Man löst dieses
Produkt in 5 0 ecm Äthanol und gibt 10 ecm einer 4N Lösung von
trockenem Chlorwasserstoff in Äthyläther zu. Die gebildeten Kristalle
werden auf dem Filter isoliert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 3,9 g (RS) -4-/13-Propoxymethy 1—isochino-Iy
1-5) -imino7-1 ,6, 11 , 11 a-tetrahydro/~1 ,3-thiazino_/-/3 ,4 -b_7isochinolin
vom F = 1750C.
Das (RS)-3 ' (2-Hydroxy-äthyl)-N-(3-propoxy methyl—isochinoly 1-5)
1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-carbothioamid kann wie in Beispiel
1 ausgehend von 5,2 g 5-Isothiocyanata~3-propoxymethyl-isochinolin
und 3,6 g (RS)-3-(2-Hydroxy-äthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
in 50 ecm Äthanol hergestallt werden. Man erhält 3,1 g Produkt vom F = 1220C.
030047/0851
Das B-Isothiocyanato-S-propoxymethyl-isochinolin kann wie in Beispiel
1 durch Reaktion von 20,3 g S-Amino-S-propoxymethyl-isochinolin
mit 40 ecm Schwefelkohlenstoff, 13 ecm Triäthylamin und 19,4 g Dicyclohexylcarbodiimid in Pyridin hergestellt werden.
Man erhält 7,7 g eines öligen Produkts,
Das 5-Amino -3-propoxymethyl—isochinolin kann wie in Beispiel 1
durch Hydrierung von 23,1 g S-Nitro-S-propoxymethyl—'isochinolin
in 500 ecm Äthanol in Gegenwart von 2,5 g Katalysator (Palladium auf Kohle zu 3 %) hergestellt werden. Man erhält 21 g Produkt.
Das 5-Nitro-3-pfopoxymethyl~—isochinolin kann wie in Beispiel 1
durch Nitrierung von 28,2 g 3-Propoxymethyl—isochinolin mit
8,7 ecm 70 %-iger Salpetersäure in 250 ecm 95 %-iger Schwefelsäure
hergestellt werden. Man erhält 16,5g^eines öligen Produkts.
Das 3-Propoxymethyl-—isochinolin kann wie in Beispiel 1 durch
Reaktion von 32,8 g Natriumpropylat mit 36 g 3-Chlormethyl—»isochinolin-hydrochlorid
in 500 ecm Propanol hergestellt werden. Man erhält 28,5 g eines hellgelben Öls, das bei 98 bis 1020C
unter 0,35 mm Hg destilliert.
Wenn man wie in Beispiel 1 arbeitet, jedoch ausgehend von 1g
(RS)-3-(2-Hydroxy-äthyl)-N-(3-butoxymerhyl— isochinolyl-5)-1 ,2,-3,4-tetrahydro-isochinclin-2-carbothioamid
in 10 ecm öNSalzsäure, so erhält man 0,8 g eines öligen Produkts. Man löst dieses Produkt
in 5 ecm Äthanol,gibt 0,22 g Fumarsäure zu und kühlt auf
O0C ab. Die gebildeten Kristalle werden filtiert, mit Äthanol gewaschen
und getrocknet. Man erhält 0,28 g (RS)-4-/13-Butoxymethyl-isochinolyl-5)
-imino/-1,6,11 ,11 a-tetrahydro/Ί , 3-thiazino_7-/3,4-b/isochinolin-fumarat
vom F = T39°C.
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Das (RS)-3-(2-Hydroxy-äthyl)-N-(3-butoxymethy1—isocholyl-5)-1
,2 ,3 ^-tetrahydro-isochinolin^-carbothioamid kann wie in Beispiel
1 ausgehend von 5,5 g 3-Butoxymethyl—5-isothiocyanato-isochinolin
und 3 ,5 g (RS) -3- (2-Hydroxy-äthyl) -1 , 2,.3, 4-tetrahydroisochinolin
in 5 0 ecm Äthanol hergestellt werden. Man erhält 1,1 g eines amorphen festen Produkts.
Das 3-Butoxymethyl—5-isothiocyanato-isochinolin kann wie in Beispiel
1 durch Reaktion von 18,3 g 5-Amino-3-butoxymethy1-isochinolin
mit 40 ecm Schwefelkohlenstoff, 11 ecm Triäthylamin,
sowie 16,4 g Dicyclohexylcarbodiimid in 160 ecm Pyridin hergestellt
werden.Man erhält 11,1 g eines öligen Produkts.
Das S-Amino-3-butoxymethyl~isochinolin kann wie in Beispiel 1
durch Hydrierung von 20,7 g 3-Butoxymethyl~=-5-nitro-isochinolin
in 500 ecm Äthanol in Gegenwart von 7,5 g Katalysator (Palladium auf Kohle zu 3 %) erhalten werden. Man erhält 19,7 g Produkt.
Das 3-Butoxymethyi 5-nitro-isochinolin kann wie in Beispiel 1
durch Nitrierung von 2 9 g 3-Butoxymethyl—isochinolin mit 8,4 ecm
70 %-iger Salpetersäure. in25 0 ecm 95 %-iger Schwefelsäure erhalten
werden. Man erhält 17,8 g eines öligen Produkts.
Das 3-Butoxymethy1~—-isochinolin kann wie in Beispiel 1 durch
Reaktion von 37,6 g Natriumbutylat mit 36 g 3-Chiormethyl-isochinolin-hydrochlorid
in 500 ecm Butanol erhalten werden. Man erhält 29 g eines hellgelben Öls, das bei 112 bis 114°C unter
0,3 mm Hg destilliert.
Wenn man wie in Beispiel 1 arbeitet, jedoch ausgehend von 2,3 g (RS) -3-{2-Hydroxy-äthyl) -N- (3-octyloxymethy 1-isochinoly 1-5) 1
,2 , 3 ^-tetrahydro-isocholin^-carbothioamid in 30 ecm 6N SaIz-
030047/0851
INSPIGTiD
säure, so erhält man 1 g (RS)-4ZT(3-OctyloxymethyL-isochinolyl-5)-imino7-1
/6,11 /11 a-tetrahydro£i /3-thiazino J-Ci,4-b/isochinolin
vom F = 850C.
Das (RS)-3-(2-Hydroxy-athyl)-N-(S-octyloxymethyl-isochlnolylrS)-1
/2 ,3 ^-tetrahydro-isochinolin^-carbothioamid kann wie in Beispiel 1 ausgehend von 3,3 g S-Isothiocyanato-S-octyloxymethylisochinolin
und 1 ,8 g (RS)-3-(2-Hydroxy-äthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
in 40 ecm Äthanol erhalten werden. Man erhält 2,3 g eines Produkts vom F=122°C·. ■
Das S-Isothiocyanato-S-octyloxymethyl-isochinolin kann wie in
Beispiel 1 durch Reaktion von 10,3 g 5-Amino-3-octy]oxymethyl-iso
chinolin mit 15 ecm Schwefelkohlenstoff, 5 ecm Triäthylajnin,
sowie 7,4 g Dicyclohexylcarbodiimid in Pyridin hergestellt werden.
Man erhält 11.,3 g eines öligen Produkts.
Das 5-Amino-3-octyloxymethyl-isochinol±i>
kann wie in Beispiel 1 durch Hydrierung von 12,7 g S-Nitro-S-octylQxymethyl-isochinolin
in 300 ecm Äthanol in Gegenwart von 1,4g Katalysator (Palladium
auf Kohle zu 3 I) hergestellt werden. Man erhält 10,3 g Produkt.
Das S-Nitro-S-octyloxymethyl-isochinolin kann wie in Beispiel 1
durch Nitrierung von 22,5 g 3-Octyloxymethyl isochinolin mit
5,1 ecm 70 %-iger Salpetersäure in 125 ecm 95 %-iger Schwefelsäure
hergestellt werden. Man erhält 13,4 g eines öligen Produkts.
Das 3-Octyloxymethyl-isochinolin kann wie in Beispiel 1 durch
Reaktion von 42,6 g Natriumoctylat mit 21,4 g 3-Chlormethyl-isochinolin-hydrochlorid
in 25 0 ecm Octanol hergestellt werden. Man erhält 23 g eines hellgelben Öls, das bei 172 bis 176°C unter
0,6 mm Hg destilliert. -
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Wenn man wie in Beispiel 1 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 0,4 g (RS) -3- (2-Hydroxy-äthyl) -N-/"3- (2-methoxy-äthyl) isochinolyl-57-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-carbothioamid
in 5 ecm 6N Salzsäure, so erhält man 0,1 g (RS) -4J/J3- (2-methoxyäthyl)
-isochinolyl-57-iminoJ- 1 ,6,11 , i 1 a-tetrahydro-/1 ..3-thiazino_7-/~3,
4-b_7isochinolin als amorphen festen Stoff. Massenspektrum: m/e
= 403.
Das 3-(2-Hydroxy-äthyl)-N-[3-(2-methoxy-äthyl)-isochinolyl-5/-1
,2,3,4-tetrahydroT-isochinolin-2-carbothioamid kann wie in Beispiel
1 aus 0,7 g S-Isothiocyanato-S-(2-methoxy-äthyl)-isochinolin
und 0,55 g (RS)-3-(2-Hydroxy-äthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
in 10 ecm Äthanol hergestellt werden. Man erhält 0,4 g
Produkt.
Das S-Isothiocyanato-S-(2-methoxy-äthyl) —-isochinolin kann wie
in Beispiel 1 durch Reaktion von 0,8 g 5-Amino-3-(2-methoxy-äthyl) · isochinolin mit 1,6 ecm Schwefelkohlenstoff, 0,5 ecm Triäthylamin
und 0,8 g Dicyclohexylcarbodiimid in Pyridin hergestellt werden.
Man erhält 0,7 g Produkt.
Das 5-Amino-3-(2-methoxy-äthyl)-isochinolin kann wie in Beispiel 1
durch Hydrierung von 0,9 g 3-(2-Methoxy-äthyl)-5-nitro-isochinolin
in 10 ecm Äthanol in Gegenwart von 0,1 g Katalysator (Palladium
auf Kohle zu 3 %) hergestellt werden. Man erhält 0,8 Produkt»
Das 3-(2-Methoxy-äthyl)-5-nitro-isochinolin kann wie in Beispiel 1
beschrieben, durch Nitrierung von 2,1 g 3-(2-Methoxy-äthyl)-isochinolin mit 0,7 ecm 70 %-iger Salpetersäure in 30 ecm 95 %-iger
Schwefelsäure hergestellt werden. Man erhält 0,95 g Produkt.
Das 3-(2-Methoxy-äthyl)-isochinolin kann auf folgende Weise her-
030047/0851
gestellt werden: '
Man löst 5 g 3-(2-Methoxy-vinyl)-isochinolin (Gemisch der eis- und
trans-Isomeren) in 50 ecm Methanol. Man gibt 0,5 g Katalysator
(Palladium auf Kohle zu 3 %) zu und hydriert im Autoklaven bei 200C unter 15 Atmosphären unter Rühren während 20 Stunden. Das
Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird bei 400C"unter
vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 10 ecm Methylenchlorid gelöst und diese Lösung,
wird auf eine Gäule von 100 g Siliciumdioxid in Methylenchlorid
(Durchmesser 2 cm) gegossen. Man eluiert mit 2 1 eines Gemisches aus Methylenchlorid und Methanol (99—1 in Volumina)/ wobei
Fraktionen von 100 ecm gesammelt werden. Die Fraktionen 10 bis 15
werden vereinigt und bei 400C unter vermindertem Druck (20 mm Kg)
zur Trockne eingeengt. Man erhält 2,1 g 3-(2-Methoxy-äthyl)-isochinolin
in Form eines Öls.
Das 3-(2-Methoxy-vinyl)-isochinolin kann auf folgende Weise hergestelt
werden:
Man löst 33,9 g Methoxymethyl-triphenylphosphonium-chlorid in 150 ecm Methanol und gibt eine Lösung von 4,5 g Natriummethylat
in 60 ecm Methanol zu. Man rührt während 30 Minuten bei 200C,
dann gibt man 14,1 g 3-Formyl-isochinolin zu. Man rührt unter
Rückfluß während 4 Stunden, dann engt man unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 400C zur Trockne ein. Der Rückstand wird in
400 ecm Äther aufgenommen. Man filtriert, um etwas unlösliches
abzutrennen und das Filtrat wird unter vermindertem Druck ( 20 mm Hg) bei 400C zur Trockne einjeeng't.Der Rückstand wird über '500 g
Siliciumdioxid, die in einer Säule von 3 cm Durchmesser enthalten sind, chromatographiert. Man eluiert mit 3 1 eines Gemisches aus
Methylsnchlorid und Methanol (99-1 in Volumina), wobei Fraktionen von 150 ecm gesammelt werden. Die Fraktionen 8 bis 16"werden vereinigt
und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 400C zur Trock-
0300 47/085 1
ne eingeengt. Man erhält 9,9 g des Gemisches der eis- und transisomeren
des 3-(2-Methoxy-vinyl)-isochxnolins in Form eines gelben
Öls.
0300A7/0851
Die Arzneimittel, welche aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
(I) und/oder ihrer Salze bestehen, können in reiner Form oder in Form einer Zusammensetzung .vorliegen,, worin sie mit einem
oder mehreren verträglichen und pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungs- oder Hilfsmitteln assoziiert sind und bilden einen
weiteren Gegenstand der Erfindung. Die Zusammensetzungen können oral/ rektal, parenteral oder topisch verwendet werden.
Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten,
Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen ist das erfindungsgemäße wirksame Produkt mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie Saccharose,
Lactose oder Stärke vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen außer Verdünnungsmitteln, beispielsweise
ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat enthalten.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können
pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe
und Elixiere, welche inerte Verdünnungsmittel, wie Paraffinöl enthalten, verwendet werden. Die Zusammensetzungen können auch
andere Substanzen außer Verdünnungsmitteln, beispielsweise Netzmittel,
Süßmittel oder Aromastoffe enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können sterile, nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder
Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Propylenglycol,
ein Polyäthylenglycol, pflanzliche öle, insbesondere Olivenöl,
und injizierbare, organische Ester, beispielsweise Sthyloleat
verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel, insbesondere Netzmittel, Emulgiermittel oder Dispergiermittel enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedene Weise erfolgen,
beispielsweise mittels eines bakteriologischen Filters, indem der Zusammensetzung Sterilisiermittel einverleibt werden, durch Bestrahlung
oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen
030047/0851
festen Zusammensetzungen hergestellt werden, welche im Augenblick des Verbrauchs in einem injizierbaren, sterilen Milieu gelöst
werden können.
Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien,
welche außer dem aktiven Produkt Excipienten, wie Kakaobutter oder Suppowachs enthalten können.
Die topischen Zusammensetzungen sind insbesondere Cremes oder Pomaden bzw. Salben.
Die erfindungsmgemäßen Arzneimittel sind besonders nützlich in der
Humantherapie wegen ihrer anti-inflammatorischen,analgetischen und anti-pyretischen Wirkung. Sie sind besonders angezeigt bei
der Behandlung von entzündlichen Krankheiten (Ankylose—Spondylarthritis,
akuter Gelenkrheumatismus und Arthrose), akuten und chronischen Schmerzen, rheumatischen und traumatischen Algien,
Zahnschmerzen, neurologischen und Eingeweideschmerzen, diversen Algien, wie Carcinomschmerzen, fiebrigen Zuständen, sowie Thromboseaffektionen
und medizinischen,chirurgischen und obstetrikalen Embolien.
In der Humantherapie hängen die Dosen vom gewünschten Effekt und der Dauer der Behandlung ab; sie liegen im allgemeinen zwischen
100 und 2000 mg pro Tag für den Erwachsenen.
Ganz allgemein wird der Arzt die Posologie bestimmen, welche er im Hinblick auf das Alter, das Gewicht und die anderen, dem Patienten
eigenen Faktoren, am geeignetsten hält.
Das folgende Beispiel soll eine erfindungsgemäße Zusammensetzung
näher erläutern
030047/0851
301786
Beispiel '* .
Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten mit 10O mg Wirkstoff
mit folgender Zusammensetzung hers
(RS) -4-jl 3-Methoxymethyl —isochinolyl-5)-iminq/-1,6,11,11
a-tetrahydro/1 ,3-thic:zinq7-
/3,4-bJisochinolin . f '-*. . . 0,100 g
Stärke , .* *. 0,110 g
gefälltes Siliciumdioxid ..' ...... 0,035 g
Magnesiumsterat 0,005 g
0300A7/0851
Claims (6)
1. Neues Derivat des Isochinolins der allgemeinen Formel
N-A worin A einen Rest der allgemeinen Formal
bedeutet, wobei R2 einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen
bedeutet und η = 1 oder 2, in den (R)- und (S)-Formen und ihren Gemischen im Zustand der Base oder als Additionssalz einer Säure.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin
der allgemeinen Formel
610047/0811
oH
\CS-NH.A
worin A wie in Anspruch 1 definiert ί^t-, cyclisiert und daß man
dann gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz ".-mit
einer Säure überführt. . .
3. Verfahren g<=mäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man
die Cyclisierung durch Erhitzen in saurem Milieu oder durch Einwirkung von Methansulfony!chlorid odor Tosylchlorid und anschllessendes
Erhitzen des gebildeten Zwischenprodukts bewirkt.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet/ daß man ein Amin der allgemeinen Formel
worin A wie in Anspruch 1 definiert 1st, auf ein Salz der allgemeinen
Formel
worin R1 ein Chloratom oder einen Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlens
toff atomen oder den Benzylthiore:-t bedeutet und A1 ein Anion
darstellt, einwirken läßt und daß man dann gegebenenfalls das erhaltene
Produkt in ein Additionssalz siit einer Säure überführt.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man
ein Salz der Formel, worin R- ein Chüoratom und A^ ein Chorion
030047/0851
ist, oder worin R1 ein Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder der Benzylthiorest ist und a7 ein Jodid-, Sulfat-, Tetrafluorborat-
oder Fluorsulfonation ist, verwendet und daß man dann gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionsssalz mit
einer Säure überführt.
einer Säure überführt.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend wenigstens eine Verbindung
geinäß Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren verträglichen und pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungs- oder Hilfsmitteln.
030047/08 5 1
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