DK160550B - Tetrahydroisoquinolin-2-ylderivater af carboxylsyrer som thromboxan-a2-antagonister, deres anvendelse i et medicinsk praeparat og farmaceutisk middel indeholdende dem - Google Patents

Description

i

DK 160550 B

Den foreliggende opfindelse angår en gruppe hidtil ukendte tetrahydroisoquinol i nforbindelser indeholdende en sulfonamid-gruppe, der har aktivitet som thromboxan-^-antagonister, disse forbindelser til anvendelse i et medicinsk præparat og far-5 maceutiske midler indeholdende dem.

Thromboxan-A2 (TXA2) er et kraftigt kar indsnævrende og blodpi adeaggregerende middel, som dannes i blodplader og andre væv som et produkt af "arachidonsyrekaskaden". TXA2 produceres ved 10 den af thromboxansyntetase katalyserede omdannelse af prostaglandin H2 {PGH2) som på sin side produceres via mellemkomst af prostaglandin G2 {PGG2) ved indvirkning af cyklooxygenase på arichidonsyre. Styrken af TXA2 er således, at meget små mængder kan udløse alvorlige biologiske konsekvenser, og det har 15 været impliceret i formidling af patofysiologiske virkninger i alvorlige sygdomme, såsom cirkulatorisk chok og myocardial is-kæmi.

En metode til hæmning af virkningerne af thromboxan-A2 er gen-20 nem den selektive antagonisme af TXA2/PGH2 på receptorniveauet, og N,N'-bis[7-(3-chlorbenzenaminosulfonyl)-1,2,3,4-tetra-hydroisoquinolyl]disulfonylimid har været rapporteret som TXA2-receptorantagonist i US-patentskrift nr. 4.536.510, og europæisk patentskrift nr. 31954 beskriver en gruppe forbindelser 25 med den almene formel R1SO2NH(CH2)n—V x>- W-COOH, hvor Ri blandt andet er en arylgruppe, n er 2-7; og W er en binding eller en alkylengruppe, der eventuelt indeholder en dobbeltbinding.

30 Opfindelsen angår tetrahydroisoquinolin-2-yl-derivater med den almene formel (I) 35 (I)

DK 160550 B

2 og syreadditionssalte og carboxyl atsal te såsom alkalimetal-, jordalkalimetal- og ammoniumsalte og solvater deraf, hvor A er en gruppe NR3S02 eller S02NR3, 5 B er en ligekædet eller forgrenet mættet eller umættet acyklisk hydrocarbongruppe, der har fra 1 til 6 carbonatomer, der strækker sig lineært mellem nitrogenatomet og gruppen Y, hvor et eller flere af disse carbonatomer eventuelt er substitueret med en eller to alkylgrupper, forudsat at carbonatomet bundet 10 til nitrogenatomet er mættet, Y er C02H eller en Ci-C4-alkoxycarbonylgruppe,

Ri er phenyl, der eventuelt er substitueret med en eller flere 15 substituenter valgt fra gruppen omfattende halogen, Ci~C4-al-kyl, Ci-Cg-alkanoyl, Ci-Cg-alkoxycarbonyl, carbamoyl, C1-C4-alkoxy, nitro og trifluormethyl, R2 er Ci-C4~alkyl, og n er 0, 1, 2, 3, 4, 5 eller 6, og 20 R3 er' hydrogen eller Ci-Cg-alkyl.

Forbindelserne med formlen I har biologisk aktivitet og viser en evne til at antagonisere TXA2-receptoren.

25

Forbindelserne ifølge opfindelsen adskiller sig fra den fra US patentskrift nr. 4.535.510 kendte forbindelse ved følgende tre væsentlige strukturelle forskelle: 30 (a) Forbindelserne ifølge opfindelsen indeholder kun en enkelt tetrahydroisoquinoli ngruppe i modsætning til de to grupper i den kendte forbindelse.

(b) I den kendte forbindelse danner isoquinolinringens nitro-35 gen en del af en sulfonamidgruppe og er derfor i det væ sentlige ikke basisk. Det tilsvarende nitrogenatom i forbindelserne ifølge opfindelsen er derimod basisk.

DK 160550 B

3 (c) Forbindelserne ifølge opfindelsen indeholder en alkansyre-sidekæde B-Y. En sådan gruppe findes ikke i den kendte forb i nde1 se.

5 Forbindelserne ifølge opfindelsen adskiller sig også fra de fra EP nr. 31954 kendte forbindelser i tre væsentlige henseender.

(a) Forbindelserne ifølge opfindelsen indeholder en bicyklisk 10 gruppe mellem sulfonamidgruppen og alkansyregruppen, me dens den tilsvarende gruppe ifølge EP nr. 31954 er monocykl i sk.

(b) Forbindelserne ifølge opfindelsen indeholder en basisk 15 tertiær aminfunktionalitet. De kendte forbindelser inde holder ingen sådan gruppe.

(c) I forbindelserne ifølge opfindelsen er sulfonamidgruppen bundet direkte til den aromatiske ring, hvorimod i de 20 kendte forbindelser su1fonamidgruppen er adskilt fra den aromatiske ring af en alkylenkæde.

På grund af de ovennævnte strukturelle forskelle mellem forbindelserne med formlen I og de kendte forbindelser kunne det 25 ikke forudsiges, at forbindelserne med formlen I har thrombo-xan antagonisk virkning.

Ved mættet i definitionen på forbindelserne med formlen I menes, at carbonatomet bundet til nitrogenatomet i isoquinolin-30 ringen ikke udgør en del af en carbon-carbon-multipel binding.

Fortrinsvis er alkylgruppesubstituenter i B methyl-grupper.

Særlige alkylengrupper B er C2-5 ligekædede alkylengrupper, 35 fortrinsvis propan-l,3-diyl og butan-1,4-diyl, og en særlig foretrukken gruppe er propan-1,3-diyl.

DK 160550 B

4 Når hydrocarbongruppen B indeholder en alkyn- eller alken-gruppe, er der fortrinsvis kun én umættet gruppe til stede. En særlig hydrocarbongruppe B indeholdende en alkyngruppe er prop-l-yn-1,3-y1.

5

Alkengrupper B kan have E- eller Z-konfigurationer og forbindelser med formlen I, der har sådanne konfigurationer ligger inden for opfindelsens rammer.

10 I en udførelsesform ifølge opfindelsen har det terminale car-bonatom i hydrocarbongruppen B ved siden af gruppen Y et gem-dimethyl substi tut i onsmønster.

Det foretrækkes, at carbonatornet ved siden af isoqui nol i nri n-15 gens nitrogenatom danner en del af en methyl en-(CH2)-gruppe.

Gruppen A kan være beliggende i enhver af de aromatiske 5-, 6-, 7- eller 8-stillinger i isoquinolinringen. Fortrinsvis er gruppen A en gruppe NR3SC>2 og er især beliggende i 7-stillin-20 9en i isoquinolinringen.

Gruppen Y som a 1koxycarbonylgruppe, der kan hydrolyseres til CO2H, er f.eks. ethoxycarbonyl og methoxycarbonyl.

25 Hensigtsmæssigt repræsenterer R* en phenylgruppe, der har op til to substituenter. Fortrinsvis er phenylgruppen usubstitue-ret, eller der er kun en enkelt substituent. Foretrukne substitutionsstillinger er 3- og 4-stillingen på phenyl ri ngen.

30 Eksempler på substituenter i Ri er Ci_g-alkanoy1, Cj-g-al-koxycarbonyl og carbamoyl.

Særlige eksempler på gruppen Ri er usubstitueret phenyl, eller phenyl substitueret med chlor, brom, methyl, trifluormethyl 35 eller methoxy, og et særligt eksempel er phenyl substitueret med chlor, især 3-chlor eller 4-chlor.

DK 160550 B

5

Eksempler på gruppen R2 er methyl og ethyl.

Hensigtsmæssigt er R3 hydrogen eller methyl, især hydrogen.

5 En særlig gruppe forbindelser ifølge opfindelsen repræsenteres ved den almene formel (II): (*2l 10 R^BSO-J^O-*-00*8 (II)

H

hvori Ri, R2, n og B er som ovenfor defineret.

15 Særlige og foretrukne grupper B, Ri og R2 i forbindelser med formlen (II) er defineret som ovenfor med hensyn til forbindelserne med formlen (I).

Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er 20 4-[7-(3-chlorphenylsulfamoyl)-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2- yl]butansyre, 5-[7-{3-chlorphenylsulfamoyl)-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- 2-y1]pentansyre, og 4-[7-(3-chlorphenylsulfamoyl)-l,2,3,4-tetrahydroisoqui nol in-2-25 y1]but-2-ynsyre.

Forbindelser med formlen (I) kan danne flere forskellige typer salte, men foretrukne salte er syreadditionssalte dannet ved reaktion af nitrogenatomet i isoquinolinringen med en passende 3ø protonsyre og carboxylatsa1 te dannet ved reaktion af carboxyl-syregruppen med en passende base. Forbindelser med formlen (I) kan eksistere i zwitterionisk form, og disse former er også indenforopfindelsensrammer.

35 Eksempler på syreadditionssalte er de, der dannes ved reaktion af en forbindelse med formlen (I) med en syre valgt blandt saltsyre, svovlsyre, eddikesyre, methansulfonsyre, ethansul-

DK 160550 B

6 fonsyre, isethionsyre, giucuronsyre, lactobionsyre, toluensul-fonsyre, benzensulfonsyre, naphthalensulfonsyre, brombrintesy-re, vinsyre, citronsyre, maleinsyre, mælkesyre og kamfersul-fonsyre.

5

Eksempler på carboxylatsalte er alkalimetal, jordalkalimetal og ammoniumsalte. Alkalimetal og jordalkalimetalsalte dannes typisk ved reaktion af en carboxylsyre med et metalalkoxid eller hydroxid, hvorimod ammoniumsalte typisk dannes ved reak-10 tion af carboxylsyren med den ønskede amin eller det ønskede ammoniumhydroxid.

Det foretrækkes, at saltene er farmaceutisk acceptable, omend ikke farmaceutiske salte også ligger inden for opfindelsens 15 rammer. Disse salte kan omdannes til farmaceutisk acceptable salte eller til den tilsvarende frie base eller frie syre.

Forbindelserne med formlen (I) kan også eksistere som solva-ter, f.eks. hydrater og alkoholater, og alle sådanne former 20 ligger inden for opfindelsens rammer.

Forbindelser med formlen (I), hvori Y er CO2H eller en C1-4-alkoxycarbonylgruppe, såsom ethoxycarbonyl, har aktivitet som thromboxan-A2~receptorantagonister.

25

Forbindelserne med formlen I kan fremstilles ved: i) reaktion af en forbindelse med formlen (III): 30 (h29 35 hvor E er amino eller en gruppe SO2L, r2 og n er som ovenfor defineret,

DK 160550 B

7 6 er en aminbeskyttende gruppe eller en gruppe B-Y, hvor B og Y er som ovenfor defineret, og L er en bortgående gruppe, 5 med en forbindelse med formlen r!m, hvor M er amino eller en gruppe SO2L, forudsat at en af E og M er SO2L, og den anden er amino, og når G er en am inbeskyttende gruppe, fjernelse af denne og reaktion af den således dannede forbindelse med et 10 alkyleringsmiddel som beskrevet nedenfor til indføring af gruppen B-Y, eller ii) reaktion af en forbindelse med formlen (IIIA): 15 20 hvori R*. R2, n og A er som ovenfor defineret med et alkyleringsmiddel som beskrevet nedenfor til indføring af gruppen B-Y, og derefter om nødvendigt hydrolyse af Y til dannelse af CO2H, og eventuelt omdannelse af en forbindelse med formlen (I) til en anden forbindelse med formlen (I).

25

Eksempler på bortgående grupper L er halogenerne, især chlor.

Typisk er den aminbeskyttende gruppe G en acylgruppe, f.eks. acylresten af en Cj-e-alkansyre eller eventuelt substitueret 30 benzoesyre. En særlig beskyttende gruppe er acetyl.

Alkyleringsmidlet er typisk en forbindelse med formlen L^-B-Y, hvor L1 er en bortgående gruppe, såsom et halogen, især brom.

35 Hvor det er nødvendigt at fremstille en forbindelse, hvori B er (CH2)2» kan alkyleringsmidlet også vælges blandt forbindelser med formlen H2C=CH-Y, hvor Y er som ovenfor defineret.

s DK 160550 B

Reaktionen af forbindelser med formlen (III) med forbindelser med formlen rIm udføres hensigtsmæssigt i et polært opløsningsmiddel, i reglen aprot og fortrinsvis tørt, såsom tør acetone eller dichlormethan med opvarmning, hvor det er nød-5 vendigt, f.eks. til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Reaktionen udføres typisk i nærværelse af en anden base, såsom pyridin, eller en trialkylamin, såsom triethylamin.

Når man ønsker at fremstille en forbindelse med formlen (I), 10 hvori R3 er en C^.g-alkyl gruppe, kan aminogruppen E eller M i forbindelsen med formlen (III), eller R*M være en gruppe NHR3. Alternativt kan en forbindelse med formlen (I), hvori R3 er Ci-6-alkyl, fremstilles ved reaktion af den tilsvarende forbindelse, hvori R3 er hydrogen, med et alkyleringsmiddel i 15 nærværelse af en base.

Forbindelser med formlen (III), hvor E er SO2L, kan fremstilles af forbindelser med formlen (IV): 20 (*2)n eo.

hvor G, R2 og n har de ovenfor angivne betydninger på kendte 25 måder eller måder analoge dermed, se f.eks. europæisk patentansøgning nr. 0038177.

En chlorsulfonylgruppe kan således indføres i 7-stillingen i en forbindelse med formlen (IV) ved en reaktion med chlorsul-30 fonsyre i et halogencarbonopløsningsmiddel, såsom dichlormethan. Når det er nødvendigt at indføre en chlorsulfonylgruppe i en anden stilling end 7-stillingen, kan dette hensigtsmæssigt opnås ved at danne den ønskede mercaptotetrahydroisoquinol in og derefter bringe den til at reagere med chlor i iseddike.

Forbindelser med formlen (III), hvori E er amino, kan fremstilles på måder beskrevet i europæisk patentansøgning nr. 0049135.

35

DK 160550 B

9 Når produktet af reaktionen mellem forbindelser med formlen (III) og R^M er en forbindelse, hvori G er en aminbeskyttende gruppe, kan den beskyttende gruppe fjernes på i og for sig kendte måder. Når f.eks. G er acetyl, kan den fjernes ved op-5 varmning med saltsyre i en alkanol, såsom n-BuOH, hensigtsmæssigt ved tilbagesvalingstemperaturen af opløsningsmiddelblandingen.

Forbindelser med formlen (111A) kan fremstilles ved reaktion 10 af en forbindelse med formlen (III), hvori G er en aminbeskyt-tende gruppe, med en forbindelse R*M efterfulgt af fjernelse af den aminbeskyttende gruppe ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåder. Alternativt kan forbindelser med formlen (IIIA) fremstilles ved reduktion af en forbindelse med formlen 15 (IIIB): R ~A (iiib> 20 hvor Ri, A, R2 og n har de ovenfor angivne betydninger f.eks. ved hydrogenering over en overgangsmetalkatalysator, såsom en plat inoxidkatalysator.

25 Tetrahydroisoquinolinerne, der fremkommer ved reduktion af forbindelser med formlen (IIIB) eller reaktion af en forbindelse med formlen (III, G = aminbeskyttende gruppe) med en forbindelse RIM, efterfulgt af fjernelse af den aminbeskyttende gruppe, kan hensigtsmæssigt alkyleres ved behandling med et 30 alkyleringsmiddel i et polært opløsningsmiddel, såsom en alkanol, f.eks. ethanol, acetonitril, dimethyl formamid eller te-trahydrofuran. Typisk udføres alkyleringsreaktionen i temperaturintervallet fra 0 til 100°C, f.eks. ved stuetemperatur til 60 0 C.

Eventuelt kan der anvendes en anden base, f.eks. en trialkyla-min, såsom triethylamin eller pyridin, eller et alkalimetal- 35

DK 160550 B

10 carbonat eller bicarbonat, såsom kaliumcarbonat og natriumcar-bonat.

Når gruppen Y er en estergruppe, som kan hydrolyseres til 5 CO2H, vil de anvendte hydrolysebetingelser afhænge af den nøjagtige karakter af gruppen, men i almindelighed opnås hydrolyse ved behandling med enten en vandig mineralsyre, såsom saltsyre eller svovlsyre, eller et alkali, såsom natriumhydroxid, med opvarmning efter behov.

10

Forbindelser med formlen (I) er nyttige til behandling af tilstande og sygdomme, hvori TXA2 er en faktor. De kan f.eks. være nyttige til behandling af tilstande og sygdomme, hvori aggregation af blodplader og vasokonstriktion spiller en rolle.

15 Særlige kliniske indikationer, hvortil de foreliggende forbindelser med formlen I kan være af interesse, indbefatter behandling eller styring af postmyokardial infarkt, coronare thromboser (f.eks. i kombination med vævsplasminogenaktivator 20 og andre thrombolytika), ustabil angina, forbigående iskæmi, indoperation af coronar arterie bypass, hjerteventilerstatning og perifere og vaskulære indpodninger, herunder f.eks. nyretransplantationer .

25 Forbindelserne med formlen (I) kan administreres som den rene forbindelse, men det er mere almindeligt at administrere dem som del af et farmaceutisk middel sammen med en bærer og et eller flere hjælpestoffer. En anden side af den foreliggende opfindelse er derfor et farmaceutisk middel omfattende en for-30 bindelse med formlen (I) og et farmaceutisk acceptabelt bærestof .

Midlerne kan administreres på standard måde, f.eks. oralt, pa-renteralt, transdermalt, rektalt, via inhalation eller via 35 bukkal administration.

Når forbindelser med formlen (I) og deres farmaceutisk acceptable salte, indgives oralt eller via bukkal administration.

DK 160550 B

11 kan de sammensættes som sirupper, tabletter, kapsler og sugetabletter. Et siruppræparat vil i almindelighed bestå af en suspension eller opløsning af forbindelsen eller saltet i en flydende bærer, f.eks. ethanol, glycerin eller vand, sammen 5 med et aromatiserende eller farvende middel. Hvor midlet er i form af en tablet, kan der anvendes enhver farmaceutisk bærer, som rutinemæssigt benyttes til fremstilling af faste præparater. Eksempler på sådanne bærere indbefatter magniumstearat, stivelse, lactose og saccharose. Hvor midlet er i form af en 10 kapsel, er enhver rutineindkapsling egnet, f.eks. anvendelse af de førnævnte bærere i en hård gelatinekapsel. Hvor midlet er i form af en blød gelatinekapsel, kan der benyttes enhver farmaceutisk bærer, som rutinemæssigt anvendes til fremstilling af dispersioner eller suspensioner, f.eks. vandige gummi-15 er, celluloser, silikater eller olier, som inkorporeres i en blød gelatinekapsel.

Typiske parenterale midler består af en opløsning eller suspension af en forbindelse med formlen I eller saltet i en ste-20 ril vandig eller ikke-vandig bærer, der eventuelt indeholder en parenteralt acceptabel olie, f.eks. polyethylenglycol, po-lyvinylpyrrolidon, lecithin, arachisolie eller sesamolie. Sådanne midler kan administreres f.eks. ved bolusinjektion eller ved infusion.

25

Et typisk suppositoriepræparat indbefatter en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, som er aktivt, når det administreres på denne måde, sammen med et bindemiddel og/eller smøremiddel, f.eks. polymere glycoler el-30 ler, gelatiner, kakaosmør eller andre lavtsmeltende voksarter eller fedtstoffer.

Typiske transdermale præparater omfatter en sædvanlig vandig eller ikke-vandig bærer, f.eks. en creme, salve, lotion eller 35 pasta, og er i form af et medicineret plaster eller en membran.

DK 160550 B

12

Typiske midler til inhalation er i form af en opløsning, suspension eller emulsion, der kan administreres i form af en aerosol under anvendelse af et sædvanligt drivmiddel, såsom di-chlordifluormethan eller trichlorfluormethan.

5

Fortrinsvis er midlet i enhedsdosisform, f.eks. en tablet, kapsel eller afmålt aerosoldosis, således at patienten kan administrere en enkelt dosis til sig selv.

10 Enhver sådan enhedsdosis indeholder hensigtsmæsssigt fra 1 mg til 1 g, fortrinsvis fra 5 mg til 500 mg, f.eks. 100 mg eller 200 mg, af en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf beregnet ud fra forbindelsen selv.

15 Den mængde lægemiddel, som administreres til en patient om dagen, vil afhænge af den særlige tilstand eller sygdom, som behandles, og dens alvor og vil i sidste ende afhænge af lægens skøn. Den administrerede mængde vil dog være en ugiftig mængde, der er effektiv til at behandle den pågældende tilstand.

20

Typisk daglig doseringsniveau er 10 mg til 1 g til et gennemsnitsmenneske, der vejer ca. 70 kg, administreret i 1 til 4 enhedsdoser, fortrinsvis 1 eller 2.

25 Foruden at indeholde en forbindelse med formlen (I) kan midlerne ifølge opfindelsen også indeholde andre midler, f.eks. et eller flere midler valgt blandt phosphodiesteraseinhibito-rer, hypolipidemiske midler, blodpladeaggregationsinhibitorer, vasodilatorer, β-adrenergiske receptorblokkere, ACE-inhibito- 30 rer, vævsplasminogenaktivator og andre thrombolytika og anti-arytmika.

Midlerne ifølge opfindelsen fremstilles ved at bringe den aktive bestanddel sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer og 35 eventuelle andre hjælpestoffer og bestanddele, som ovenfor defineret .

DK 160550 B

13

Som ovenfor nævnt har forbindelserne med formlen (I) biologisk aktivitet, der viser evne til at antagonisere TXA2-receptorer. TXA2-antagonistaktiviteten er blevet påvist ved følgende prøver : 5 (a) human blodpladebindingsprøve, (b) human blodpladeaggregationsprøve.

10 Den anvendte blodpladebindingsprøve var i det væsentlige den metode, der er beskrevet af Mais m.fl., J. Pharm. Exp. Ther., 1985, 235(3), 729-734, hvor [125i]pta-OH blev anvendt som receptor 1igand.

15 IC5Q-værdierne repræsenterer den koncentration, som frembringer en 50% hæmning af specifik [125j]PTA-OH-binding.

Human blodpladeaggregationsprøve 20 Aggregat i onsprøven anvendte humane vaskede blodplader og var baseret på den, der er beskrevet af Born (Nature, 1962, bind 194, 927-929). Prøven bestemmer en koncentration af forsøgs forbindelsen, som hæmmer en submaksimal U46619 induceret aggregation 50% (IC50). U46619 er thromboxan-A2-agonisten (9,11- 25 dideoxy-lla,9a-epoxymethanoprostaglandin-F2a) ·

Aktiviteten af forbindelserne med formlen I ifølge opfindelsen ved ovenstående prøver er beskrevet i eksempel 17.

30 De følgende eksempler illustrerer opfindelsen.

I eksemplerne er alle temperaturer i eC. Smeltepunkterne er ukorrigerede og blev målt i et åbent kapillarrør under anvendelse af et BUchi 510 smeltepunktsapparat.

35 14

Eksempel 1 3- r7-(3-ch1orphenvlsulfamovl)-1,2,3,4-tetrahvdroisoquinoli n - 2 -ylIpropionsyre 5 a) En blanding af 7-(3-chlorphenylsulfamoyl)-1,2,3,4-tetrahy-droisoquinolinhydrochlorid (3,25 g, 9 mmol) (EP 0038177-A) og ethylacrylat (0,91 g, 9 mmol) i THF (8 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 18 timer. Koncentration og kromatografi (si- 10 licagel, ether) gav ethyl-3-[7-(3-chlorphenylsulfamoyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinol in-2-y1]propionat som en viskos olie (4,09 g, 98,7%).

b) En blanding af ethyl-3-[7-(3-chlorphenylsulfamoyl)- 15 1,2,3,4-tetrahydroisoquinol in-2-yl]propionat (4,08 g) og 10% natriumhydroxidopløsning (10 ml) i ethanol (10 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Ethanol blev fjernet i vakuum, 15 ml vand blev tilsat, og pH-værdien blev indstillet til 6-7 med 2N HC1. Der blev ekstraheret med ethylacetat:methanol 4:1 (3 x 20 50 ml) og tørret (MgS04). Koncentration og krystallisation af ethanol-methanol gav 3-[7-(3-chlorphenylsulfamoyl)-1,2,3,4-te-trahydroisoquinolin-2-yl]propionsyre, 1,2H20, 0,8NaCl (1,61 g, 59%), smp. 137-140°C.

25 C18H19ClN204Sf 1,2H20, 0,8NaCl

Fundet: C 46,24, H, 4,34, N 5,88, Cl 13,40

Kræver: C 46,67, H, 4,66, N 6,05, Cl 13,78 30 Eksempel 2 4- [7-(3-chlorphenvlsulfamoyl)-l,2,3,4-tetrahvdroisoqui nolin-2-ylIsmørsyre 35 a) En blanding af 7-(3-chlorphenylsulfamoyl)-1,2,3,4-tetrahy-droisoquinolinhydrochlorid (3,05 g, 8 mmol), ethyl-4-brombuty-rat (1,56 g) og triethylamin (0,81 g, 8 mmol) i acetonitril

DK 160550 B

15 (35 ml) blev opvarmet til 55-60° i 4 timer. Blandingen blev filtreret, filtratet koncentreret og kromatograferet (silica-gel, ether) til dannelse af ethyl-4-[7-(3-chlorphenylsulfamo-y1)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol in-2-yl]butyrat (0,59 g, 17¾) 5 som en olie.

b) En blanding af ethy1-4-[7-(3-chlorpheny1 sulfamoyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinol in-2-yl]butyrat (0,59 g, 1,35 mmol) og 10% NaOH-opløsning (4 ml) i ethanol (10 ml) blev omrørt i 1 10 time. Ethanol blev fjernet i vakuum, 10 ml vand blev tilsat, og pH-værdien indstillet til 6 med 2N HC1. Det fremkomne bundfald blev krystalliseret af methanol-vand til dannelse af 4-[7-(3-chlorphenylsulfamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoqui nolin-2-yl]smørsyre. 0,4^0 (0,44 g, 80%), smp. 201-203°C.

15 ^19^21^^2^4^ t 0,4H20

Fundet: C 54,67, H 5,16, N 6,59, S 7,66, Cl 8,44

Kræver: C 54,84, H 5,28, N 6,73, S 7,71, Cl 8,52 20

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 2, men anvende det tilsvarende ethyl-ω-bromalkanoat i stedet for ethyl-4-brombutyrat blev fremstillet forbindelserne i eksempel 3 og 4.

25 Eksempel 3 5-[7-(3-chlorphenvlsulfamovl)-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2- vllvalerianesyre 30 a) 7-(3-chlorphenylsulfamoy1)-1,2,3,4-tetrahydroi soquinol i n blev bragt til at reagere med ethyl-5-bromvalerat under betingelser analoge med dem, der er beskrevet i eksempel 2(a). Det rå produkt fra alkyleringsreaktionen blev så behandlet med et-herisk HC1, og der fremkom følgende ethylesterhydrochlorid:et-35 hyl-5-(7-(3-chlorphenylsulfamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquino-lin-2-yl]-valerathydrochlorid, smp. 178-180°C (af ethanol).

i

DK 160550 B

16 ^22^27^1N2®4^# HC1

Fundet: C 54,54, H 5,79, N 5,70, Cl 14,47, S 6,4

Kræver: C 54,21, H 5,79, N 5,75, Cl 14,55, S 6,58 5 b) 5-[7-(3-chlorphenylsulfamoyl)-l,2,3,4-tetrahydroisoquino-lin-2-yl]valerianesyre, smp. 176 til 178°C.

c20h23c^n2°4s 10

Fundet: C 56,74, H 5,52, N 6,54, S 7,27, Cl 8,68

Kræver: C 56,80, H 5,48, N 6,,62, S 7,58, Cl 8,38 15 Eksempel 4 6[7-(3-chlorphenylsulfamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoqui nolin-2-yl]hexansyre, 0,5C2H50H, 0,4H20, smp. 84-85,5°C.

20 C21H25C1N204S, 0,5C2H50H, 0,4H20

Fundet: C 56,65, H 6,21, N 5,89, S 7,66, Cl 6,47

Kræver: C 56,56, H 6,21, N 6,00, S 7,59, Cl 6,86 25 Eksempel 5 4-(7-phenvlsulfamoyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)smørsyre 30 a) En blanding af 7-(phenylsulfamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroiso-quinolinhydrochlorid (3 g, 9,3 mmol), ethyl-4-brombutyrat (1,8 g, 9,3 mmol) og triethylamin (1,9 g, 18,6 mmol) i acetonitril (45 ml) blev opvarmet til tilbagesvaling i 4 timer. Blandingen blev filtreret, filtratet blev koncentreret og kromatograferet 35 (silicagel, 15:1 ethyl acetat: methanolisk ammoniak) til dannelse af ethyl-4-(7-phenylsulfamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquino-1 in-2-y1)butyrat som en olie.

DK 160550 B

17 b) Produktet fra eksempel 5(a) blev hydrolyseret ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2(b) til dannelse af 4-(7-phe-ny1 sulfamoy1-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)smørsyre, smp. 190-191eC.

5

^19^22^2^4^7 0,4H2O

Fundet: C 59,44, H 5,64, N 7,02, S 8,31

Kræver: C 59,79, H 6,02, N 7,34, S 8,40 10

Eksempel 6 5-(7-phenvlsulfamovl-1,2,3,4-tetrahydroi soqui nolin-2vl)valerianesyre 15 7-(phenylsulfamoy1)-1,2,3,4-tetrahydroisoqui nolinhydrochlorid blev bragt til at reagere med ethyl-5-bromvalerat under betingelser analoge med dem, der er beskrevet i eksempel 5, og den fremkomne ethylester blev hydrolyseret ved fremgangsmåden be-20 skrevet i eksempel 2(b) til dannelse af 5-(7-phenylsulfamoyl- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)valerianesyre som et farveløst mikrokrystal1insk fast stof, smp. 176-176,5*0 acetoni-tri1/ethanol).

25 C20H24N2O4S, 0,5H20

Fundet: C 60,68, H 6,09, N 7,09, S 7,85

Kræver: C 60,43, H 6,34, N 7,05, S 8,07 30 Eksempel 7 4-[7-(3-trifluormethvlphenvlsulfamovl)-1,2,3,4-tetrahydroiso-gu i nol in-2-vi]smørsyre 35 2-acetyl-7-chlorsulfony1-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol in blev bragt til at reagere med 3-trif1uormethylani1 in i dichlormet-han ved fremgangsmåden, der er beskrevet i EP 0038177-A. Det Λ · DK 160550 Β 18 fremkomne produkt blev deacetyleret ved opvarmning med vandig saltsyre i butanol til dannelse af 7-(3-trifluormethylphenyl-sulfamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin som hydrochloridet.

5 Hydrochloridsaltet blev bragt til at reagere med ethyl-4-brom-butyrat ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 5, og den fremkomne ester blev hydrolyseret ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2(b) til dannelse af 4-[7-(3-trifluormethylphe-nylsulfamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol in-2-y1]smørsyre som 10 et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 163-165eC.

C20H21F3N2°4S

Fundet: C 54,16, H 4,76, N 6,24, S 7,11 15 Kræver: C 54,29, H 4,78, N 6,33, S 7,25

Eksempel 8

Natri um-4-r7-(3-chlorphenvlsulfamovl)-1,2,3,4-tetrahydroiso-20 quinolin-2-vl1but-2-ynoat.

Til en blanding af 7-(3-chlorphenylsulfamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol inhydrochlorid (3,59 g, 10 mmol) og triethylamin (2,02 g, 20 mmol) i tør acetonitril (50 ml) blev dråbevis sat 25 en opløsning af chlortetrolsyre (1,19 g, 10 mmol) i tør acetonitril (20 ml). Efter 18 timer blev blandingen koncentreret i vakuum, vand blev tilsat, og pH-værdien blev indstillet til ca. 10 med natriumhydroxidopløsning. Den fremkomne gummi blev kromatograferet (silicagel 1:1, methanol:chloroform, 2 gange) 30 til dannelse af det ønskede produkt forurenet med aminudgangsmateriale i to partier (ialt 1,44 g, ca. 33% udbytte). Yderligere kromatografi (silicagel, 10% CH30H/CHCl3 stigende til 50% CH30H/CHC13) gav en olie (1 g), som blev tritureret med iso-propanol til dannelse af natrium-4-[7-(3-chlorphenylsulfa-35 moyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl]but-2-ynoat (400 mg), der blev renset yderligere ved omkrystallisation af n-propa-nol. Smp. >270°C.

DK 160550 B

19 c19H16c1N2°4Sna' 1,3H2O, 0,1 propanol

Fundet: C 50,70, H 4,00, N 6,13

Kræver: C 50,77, H 4,28, N 6,13 5

Eksempel 9 4-[5-phenvlsulfonami do)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yll-smørsyre 10 (a) En opløsning af 5-aminoisoquinolin (20 g) i iseddike (500 ml) blev rystet under hydrogen i nærværelse af en platinoxid-katalysator (2,0 g) ved stuetemperatur og et tryk på ca. 345 kilopascal, indtil optagelsen af hydrogen standsede. Katalysa- 15 toren blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet til et lille rumfang under reduceret tryk. Resterende opløsningsmiddel blev fjernet ved fordampning sammen med vand, derpå isopropylalkohol, og det fremkomne faste stof blev omkrys-talliseret af isopropylalkohol til dannelse af 5-amino-20 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin som et hvidt fast stof, 19 g, smp. 153-154eC.

(b) En omrørt blanding af 5-amino-l,2,3,4-tetrahydroisoquino-lin (10,0 g) isopropenylacetat (7,2 g) og ethylacetat (150 ml) 25 blev opvarmet under tilbagesvaling i 24 timer. Den afkølede filtrerede opløsning blev inddampet under reduceret tryk til et lille rumfang. Den tilbageblevne olie blev renset ved elue-ring fra en si 1iciumdioxidsøjle med blandinger af ethylacetat og methanol efterfulgt af krystallisation af ethylacetat til 30 dannelse af 2-acety1-5-amino-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol in som et hvidt fast stof, 6,6 g, smp. 107-108eC.

(c) Til en omrørt opløsning af 2-acetyl-5-amino-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol in (6,6 g) i en blanding af tør pyridin (3 g) og 35 dichlormethan (450 ml) ved ca. 5°C blev der dråbevis i løbet af 15 minutter sat benzensulfonylchlorid (6,2 g). Den orange opløsning blev omrørt natten over ved stuetemperatur og blev

DK 160550 B

20 så vasket flere gange med vand, tørret, og opløsningsmidlet blev derefter afdampet til dannelse af en mørk orange olie. Krystallisation af 2-propanol gav 2-acetyl-5-pheny1 sulfonami-do-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol in som et blegt lyserødt fast 5 stof (9,5 g), smp. 131-132°C.

(d) En omrørt blanding af 2-acetyl-5-phenylsulfonamido- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (9,4 g), saltsyre (140 ml, 3,0 M) og n-butanol (14 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 6 10 timer. Opløsningsmidlerne blev inddampet under reduceret tryk, og remanensen blev omkrystalli seret af ethanol til dannelse af '5-phenyl sul fonami do-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol in, hydrochlo-rid som et hvidt fast stof (7,8 g), smp. 209-21eC.

15 (e) 5-phenylsulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolinhydro- chlorid (2,7 g) blev bragt til at reagere med ethyl-4-brombu-tyrat på den i eksempel 2(a) beskrevne måde. Efter eluering fra en si 1iciumdioxidsøjle med ethylacetatimethanolblandinger blev produktet omkrystalliseret af ethanol til dannelse af 20 ethyl-4-[5-phenylsulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroisoqui nolin-2- yl]butyrat som et hvidt fast stof (2,0 g).

(f) Ethyl-4-(5-phenylsulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroisoquino-1in-2-yl)butyrat blev hydrolyseret med natriumhydroxidopløs-25 ning ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2(b), og produktet blev omkrystalliseret af methanol:ethylacetat til dannelse af titelforbindelsen (0,6 g), smp. af hydrochlorid 187,5- 188,5°C.

30 Eksempel 10 5-Γ(5-phenvlsulfonamido)-l,2,3,4-tetrahvdroisoquinolin-2-vl1-valerianesyre 35 (a) 5-phenylsulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolinhydro- chlorid (2,2 g) blev bragt til at reagere med ethyl-5-bromva-lerat på den måde, der er beskrevet i eksempel 2(a) til dan

DK 160550 B

21 nelse efter eluering fra en siliciumdioxidsøjle med ethylace-tat:methylblandinger af ethyl-5-(5-phenylsulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)valerat som en viskos gul olie (1,7 9) · 5 (b) Ethyl-5-(5-phenylsulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroi soqui no- 1in-2-yl)valerat (1,6 g) blev hydrolyseret med natriumhydroxidopløsning ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2(b), og produktet blev omkrystalliseret af isopropanol:methanol til 10 dannelse af titelforbi ndel sen (0,4 g), smp. af hydrochlorid 217-218*C.

Eksempel 11 15 4-r6-phenvlsulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroi soqui nol i n-2-yl ]-smørsyre (a) Formaldehydopløsning (20%) (50 g) blev sat dråbevis under omrøring til 3-methoxyphenethy1amin (50 g, 0,33 M) i løbet af 20 minutter. Reaktionen blev så opvarmet 1 time på dampbad.

Overskud af koncentreret saltsyre blev tilsat, og blandingen blev så inddampet til tørhed i vakuum. Det tilbageblevne faste stof blev omkrystalliseret af HeOH:isopropanol:ether til dannelse af 6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolinhydrochlorid 25 (41 g, 61%), smp. 234-235eC (i litteraturen* 233-234eC).

*Helfer, Helv. Chim. Acta. 1924, 7, 945-50.

(b) 6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolinhydrochlorid (41 g) blev opløst i H2O, gjort basisk med vandig KOH-opløsning og 30 ekstraheret med CHCI3. CHCl3-ekstrakterne blev tørret over

MgS04 °9 inddampet til tørhed til dannelse af 33 g 6-methoxy- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinol i nbase (0,2 H). Basen (33 g, 0,2 M) og palladiumsort (1,5 g) blev sammenblandet og opvarmet til 160-190*C i 6 timer. Den afkølede reaktionsblanding blev afkø-35 let med HeOH, og palladiumsort blev frafiltreret. MeOH blev inddampet til tørhed, og remanensen blev kromatograferet i CHC13 på en søjle af silicagel. Fraktioner indeholdende pro-

DK 160550 B

22 dukt blev forenet og inddampet til dannelse af 6-methoxyiso-quinolin som en olie (16 g, 50%).

(c) 6-methoxyisoquinol in (16 g, 0,1 M) og 48% vandig HBr (600 5 ml) blev tilbagesvalet sammen i 6 timer, og blandingen blev så inddampet til tørhed i vakuum. Remanensen blev opløst i H20 og gjort basisk med fast Na2C03. Det fremkomne udfældede faste stof blev frafiltreret og omkrystalliseret af isopropånol til dannelse af 6-hydroxyisoquinolin (12 g, 82%), smp. 218-20eC.

10 (litteraturen* 220eC ).

*0sborn m.fl., J. Chem. Soc., 1956, 4203.

(d) 6-hydroxyisoquinolin (12 g, 0,083 M) blev suspenderet i 180 ml H20 og S02-gas blev ledet igennem, indtil der var ab- 15 sorberet 12 g. 0,880 NH^OH (240 ml) blev så tilsat, og blandingen blev opvarmet i en Berghof-trykbeholder i 15 timer til 150°C (tryk ca. 730 kilopascal). Efter afkøling blev det udkrystalliserede produkt frafilteret og omkrystalliseret af benzen/60-80 petroleumsether til dannelse af 6-aminoisoquino-20 lin (7,98 g, 67%), smp. 217-218°C (litteraturen* 217-218°C). *Manske & Kulka, J. Amer. Chem. Soc., 1950, 72, 4997.

(e) Benzensulfonylchlorid (4,9 g, 0,028 M) i CH2C12 (15 ml) blev sat dråbevis i løbet af 10 minutter til en afkølet omrørt 25 blanding af 6-aminoisoquinolin (4,0 g, 0,028 M) og pyridin (2,37 g, 0,03 M) i CH2C12) (150 ml). Reaktionsblandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur og blev så vasket med H20. CH2C12-opløsningen blev tørret over MgS04 og blev så kro-matograferet på en si 1icagelsøjle. Efter inddampning blev re-30 manensen omkrystalli seret af isopropånol til dannelse af 6-phenylsulfonamidoisoquinolin (2,28 g, 33%), smp. 204-206°C.

(f) En opløsning af 6-phenylsulfonamidoisoquinolin (2,11 g, 0,0074 M) i eddikesyre (50 ml) blev hydrogeneret over en pla- 35 tinoxidkatalysator (0,5 g) ved et tryk på ca. 345 kilopascal og stuetemperatur i 3 timer (den teoretiske optagelse af hydrogen blev iagttaget). Et lille rumfang H20 blev tilsat for

DK 160550 B

23 at opløse produktet, og katalysatoren blev så frafiltreret. Filtratet blev inddampet til tørhed til dannelse af en olie, der blev krystalliseret under ether til dannelse af 6-phenyl-sulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (1,63 g, 76%).

δ (g) Til en opløsning under tilbagesvaling af produktet fra (f) (0,8 g, 0,0028 M) og triethylamin (0,3 g, 0,0028 M) i CH3CN (30 ml) blev der dråbevis i løbet af 1 time sat en blanding af ethyl-4-brombutyrat (0,55 g, 0,0028 M) og triethylamin 10 (0,3 g, 0,0028 M) i CH3CN (10 ml). Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i yderligere 2 timer og blev så henstillet i 48 timer ved stuetemperatur. Efter inddampning til tørhed blev remanensen kromatograferet i ethylacetat på en si 1icagelsøjle. Inddampning af eluenten gav ethy1-4-[6-pheny1-15 sulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl]butyrat (0,5 g, 46%) som en olie.

(h) En blanding af produktet fra (g) (0,5 g, 0,0012 M), 10% NaOH (10 ml) og 20 ml ethanol blev omrørt ved stuetemperatur i 20 1 time og blev så inddampet til tørhed. Remanensen blev opløst i et lille rumfang H2O, og fortyndet HCl blev tilsat til pH 6. Blandingen blev så ekstraheret med CH2CI2. CH2CI2-ekstrakterne blev forenet og tørret over MgS04 og blev så inddampet til tørhed. Remanensen blev krystalliseret af en blanding af iso-25 propanol og ether til dannelse af titelforbindelsen (0,14 g, 30%), smp. 198-200eC.

Eksempel 12 30 5-Γ7-phenv1suIfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-vi]va lerianesyre (a) 1,2,3,4-tetrahydroisoquinol in (50 g, 0,376 M) blev opløst i koncentreret H2SO4 (180 ml) under afkøling. Fast kaliumni-35 trat (40,4 g, 0,4 M) blev tilsat i portioner, idet temperaturen blev holdt under 5®C i løbet af 4 timer. Reaktionsblandingen fik lov at henstå natten over ved stuetemperatur og blev

DK 160550 B

24 så hældt på is, gjort basisk med NH4OH og blev ekstraheret med CHC13- Efter inddampning blev remanensen opløst i ethanol, og der blev tilsat koncentreret HC1. Det fremkomne udfældede hy-drochloridsalt blev frafiltreret og omkrystalliseret af metha-5 nol til dannelse af 7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolinhy-drochlorid (31,5 g, 39%), smp. 268-269°C.

(b) En blanding af produktet fra (a) (31,5 g, 0,147 M) og natriumacetat (12,0 g, 0,147 M) i eddikesyreanhydrid (150 ml) 10 blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer. Efter afkøling blev blandingen hældt på is og ekstraheret med CHC13. Efter afdampning af CHCl3 blev remanensen omkrystalliseret af ethyl-acetat:ether til dannelse af 2-acety1-7-nitro-1,2,3,4-tetrahy-droisoquinol in (24,4 g, 81%), smp. 83-84°C.

15 (c) En opløsning af produktet fra (b) (24,4 g, 0,119 M) i ethanol (400 ml) blev hydrogeneret over 1% palladium på trækul som katalysator ved et tryk på ca. 345 kilopascal og stuetemperatur i 5¾ time. Katalysatoren blev frafiltreret, og filtra- 20 tet blev inddampet. Remanensen blev kromatograferet i CHCl3 på en si 1icagelsøjle. Afdampning af opløsningsmidlet gav en olie, som krystalliserede og blev vasket med ether ti 1 dannelse af 2-acetyl-7-amino-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (18,39 g, 88%), smp. 108-109°C (litteraturen* 107-109eC).

25 *Ajao & Bird, J. Het. Chem., 1985, 22, 329.

(d) Benzens ul f ony Ichl or id (8,0 g, 0,046 M) blev sat til produktet fra (c) (8,0 g, 0,046 M) og pyridin (6,8 g, 0,086 M) i CH2C12 (400 ml) i løbet af 15 minutter under afkøling. Reak- 30 tionsblandingen blev henstillet under omrøring natten over ved stuetemperatur og blev så vasket flere gange med H20. CH2C12-opløsn i ngen blev tørret og inddampet, og remanensen blev vasket med H20 til dannelse af 2-acetyl-7-phenylsulfonamido- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (13,2 g, 91%), smp. 180-182eC.

35 (e) En blanding af produktet fra (d) (13,0 g, 0,041 M) 3N HC1 (150 ml) og n-butanol (50 ml) blev opvarmet under tilbagesva-

DK 160550 B

25 ling i 3 timer og blev så inddampet til tørhed. Remanensen blev omkrystalliseret af isopropanol til dannelse af 7-phenyl-sulfonami do-1,2,3,4-tetrahydroi soquinoli nhydrochlorid (11,57 g, 87%), smp. 227-228eC.

5 (f) Til en blanding under tilbagesvaling af produktet fra (e) (3,25 g, 0,01 M) og triethylamin (0,01 g, 0,01 M) i CH3CN (150 ml) blev sat en blanding af ethyl-5-bromvalerat (2,09 g, 0,01 M) triethylamin (1,01 g, 0,01 M) i CH3CN (10 ml) i løbet af 3 10 timer. Reaktionsblandingen blev så opvarmet under tilbagesvaling i yderliger 2 timer og blev derefter inddampet til tørhed .

Remanensen blev kromatograferet i CH2Cl2:MeOH 10:1 på en s i 1 i -15 cagelsøjle. Inddampning af de fremkomne fraktioner gav et fast stof, som blev omkrystalliseret af isopropanol:40-60 petrole-umsether til dannelse af ethyl-5-[7-phenylsulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl]-valerat (1,8 g, 43%), smp. 120-121eC.

20 (9) 5-Γ(7-phenvlsulfonamido)-l,2,3,4-tetrahvdroisoquinolin-2- v11-valerianesyre.

En blanding af produktet fra (f) (1,5 g, 0,0036 M), 10% NaOH 25 (10 ml) og ethanol (25 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Reaktionsblandingen blev så inddampet til tørhed, og remanensen blev opløst i den minimale mængde H2O. pH-værdien blev indstillet til 6 med fortyndet HC1, hvorved et fast stof bragtes til at udfælde. Det faste stof blev frafiltreret og 30 omkrystalliseret af methanol til dannelse af titelforbindelsen (0,69 g, 49,6%), smp. 179-180°C.

35

DK 160550 B

26

Eksempel 13 2-[(7-phenylsulfonamido)-l,2,3, 4-tetrahydroisoqui nolin-2-νΠ-eddikesvre 5

Ved anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i 12(f) blev produktet fra eksempel 12(e) (1,5 g, 0,0046 M) bragt til at reagere med ethylbromacetat (0,77 g, 0,0046 M) i nærværelse af triethylamin (0,93 g, 0,009 M) i CH3CN (50 ml) til dannelse af 10 ethylesteren af titelforbi ndel sen som en olie 0,4 g (24%). Esteren blev omdannet til titelforbi ndel sen ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 12(g) under anvendelse af 5 ml 10% NaOH i 10 ml ethanol. Dette gav titelforbi ndel sen (0,35 g, 83%), smp. af hydrochlorid 165-67°C.

15

Eksempel 14 2-[(7-phenvlsulfonamido)-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl1-capronsvre 20

Ved anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i eksempel 12(f) blev produktet fra eksempel 12(e) (1,7 g, 0,0053 M) bragt til at reagere med ethyl-2-bromhexanoat (1,2 g, 0,0053 M) og triethylamin (1,07 g, 0,106 M) i CH3CN (75 ml) til dannelse af 25 1,44 g (63%) af ethylesteren, som blev hydrolyseret til titel forbindelsen ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 12(g) under anvendelse af 10 ml 10% NaOH i 25 ml ethanol. Dette gav 0,75 g af titelforbindelsen, 58% udbytte, smp. af hydrochlorid 210-3°C.

30 35

DK 160550 B

27

Eksempel 15 4-[7-(4-chlorphenvlsulfamovl)-l,2,3,4-tetrahydroisoquinoli n-avl 1 smørsyre 5 (a) Ved anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i eksempel 7 blev 2-acetyl-7-chlorsulfony1-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoli n bragt til at reagere med 4-chloranilin, og produktet blev de-acetyleret til dannelse af 7-(4-chlorphenylsulfamoyl)-1,2,3,4- 10 tetrahydroisoquinolin som hydrochloridsaltet.

(b) Hydrochloridsaltet fra (a) blev bragt til at reagere med ethyl-4-brombutyrat ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2(a), og produktet blev renset ved eTuering fra en silicium- 15 dioxidsøjle med blandinger af ethylacetat og methanol til dannelse af ethyl-4-[7-(4-chlorphenylsulfamoy1)-1,2,3,4-tetrahy-droisoquinolin-2-ylJbutyrat som en gul olie.

(c) Ethyl-4-[7-(4-chlorpheny1 sulfamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroiso-20 quinolin-2-yl]butyrat blev hydrolyseret med natriumhydroxidopløsning ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2(b), og produktet blev omkrystalliseret af ethanol til dannelse af titelfor bi ndel sen, smp. 210-210,5eC.

25 Eksempel 16 2,2-dimethyl-4-C7-(3-chlorphenvlsulfamoyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yllbutansvre.

30 Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 2(a) og anvende methyl-2, 2-dimethyl -4-brombutanoat (J.L. Bass ffl.fl.. Tetrahedron, 1966, 22, 285) fremkom en blanding af methyl-2,2-dimethyl-4-[7-(3-chlorphenylsulfamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroi soquinolin-2-yl]butanoat og l-oxo-2,2-dimethyl-l,4-bis-[7-(3-chlorphenyl-35 sulfamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl]butan, som blev adskilt ved kromatografi (silicagel, ether). Førstnævnte forbindelse blev hydrolyseret ved fremgangsmåden i eksempel 2(b),

DK 160550 B

28 idet der blev anvendt methanol i stedet for ethanol, og reaktionen blev udført i 24 timer til dannelse efter omkrystalli-sation af ethanol af 2,2-dimethy1-4-[7-(3-chlorpheny1 sulfamo-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol in-2-yl]butansyre, 1,1 C2H5OH, 5 0,8 H2O, smp. ca. 120°C.

C21H25CIN2O4S, 1,1C2H50H, 0,8H20

Fundet: C 55,33, H 6,25, N 5,81 10 Kraver: C 55,60, H 6,66, N 5,59

Eksempel 17

Biologisk aktivitet 15

Forbindelserne fra eksempel 1 til 15 blev undersøgt ved prøven med human blodpiadeaggregat ion og human blodpladebi ndi ng, som ovenfor beskrevet, og de fremkomne resultater er vist i nedenstående tabel.

20 25 30 35 5 29

DK 160550 B

Forbindelse Human blodplade- Human blodplade- fra eksempel aggregation binding nr. IC50(pm) IC50(pm) | 1 103 49,3 2 9,3 1,02 3a - 3,1 3b 3,9 1,06 4 34 3,8 5 - 3,75 6 - 9,2 1° 7 - 2,8 8 - 0,7 9 79 10 - 134 11 - 232 12 - 40,7 13 - 84 15 14 - 98 15 - 7,8 20 25 30 35

Claims (8)

1 IU ^ N-B-CO Η (II) H 5 hvori R1, R2' n og B er som ovenfor defineret.

1. Tetrahydroisoquinol in-2-yl-derivater med den almene formel 5 (I) R1—A—(I) og syreadditionssalte og carboxylatsalte såsom alkalimetal-, jordalkalimetal- og ammoniumsalte og solvater deraf, hvor A er en gruppe NR3S02 eller SO2NR3, 15 B er en ligekædet eller forgrenet mættet eller umættet acyklisk hydrocarbongruppe, der har fra 1 til 6 carbonatomer, der strækker sig lineært mellem nitrogenatomet og gruppen Y, hvor et eller flere af disse carbonatomer eventuelt er substitueret 20 med en eller to al kyl grupper, forudsat at carbonatomet bundet til nitrogenatomet er mættet, Y er CO2H eller en Ci-C4-alkoxycarbonylgruppe,

25 R* er phenyl, der eventuelt er substitueret med en eller flere substituenter valgt fra gruppen omfattende halogen, Cj-Chalky! , C^-Cg-alkanoy1, C^-Cg-alkoxycarbonyl, carbamoyl, C1-C4-alkoxy, nitro og trifluormethyl,

30 R2 er C1-C4-alkyl og n er 0, 1, 2, 3, A, 5 eller 6, og R3 er hydrogen eller C^-Cg-alkyl.

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 35 den har den almene formel (II): 31 QV^ '1 0 vj vw ~

3. Forbindelse ifølge krav 1-2, kendetegnet ved, at Ri er valgt blandt usubsti tueret phenyl og phenyl sust i tu- 10 eret med chlor, brom, methyl, trif 1uormethyl eller methoxy.

4. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at Ri er phenyl, som bærer en enkelt substituent, der er 3-chlor.

5. Forbindelse ifølge krav 1-4, kendetegnet ved, at B er valgt blandt propan-1,3-diy1, butan-1,4-diyl og prop- 1- yn-l,3-diyl.

6. Forbindelse ifølge krav 1 valgt fra gruppen bestående af 20 4- [7-(3-chlorpheny1 sulfamoyl)-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- 2- yl]butansyre, 5- [7-(3-chlorpheny!sulfamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroi soqui nolin-2-yl]pentansyre, og 25 4-[7-(3-chlorpheny!sulfamoyl)-1,2,3, 4-tetrahydroisoquinol i n- 2-yl]but-2-ynsyre.

7. Farmaceutisk middel, kendetegnet ved, at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 til 6 som aktiv kompo- 30 nent og en farmaceutisk acceptabel bærer.

8. Forbindelse ifølge krav 1-6 til anvendelse i et medicinsk præparat. 35