CH643852A5 - Derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent. - Google Patents
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Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'isoquinoléine de formule générale:
(I)
leurs sels d'addition avec les acides, leur préparation et les composi-tions qui les contiennent.
Dans la formule générale (I), le symbole A représente un radical alcoyloxyalcoyl-3 isoquinolyl-5 de formule générale:
0 R„
(il)
dans laquelle R2 représente un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone et n est égal à 1 ou 2, sous les formes (R) et (S) et leurs mélanges, à l'état de base ou de sel d'addition avec un acide.
2. Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on cyclise une tétrahydro-l,2,3,4-isoquino-léine de formule générale :
dans laquelle R2 représente un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone et n est égal à 1 ou 2.
Les produits selon l'invention peuvent se présenter sous leurs formes (R) et (S), ainsi que leurs mélanges.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par cyclisation d'une tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale:
dans laquelle A est défini selon la revendication 1, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide.
3. Procédé de préparation selon la revendication 2, caractérisé en ce que la cyclisation s'effectue par chauffage en milieu acide, ou par action du chlorure de méthanesulfonyle ou du chlorure de tosyle, suivie du chauffage du produit intermédiaire formé.
4. Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir une amine de formule générale:
A-NH2
dans laquelle A est défini selon la revendication 1, sur un sel de formule générale:
35
(III)
CS-tfH-A
dans laquelle A est défini comme précédemment.
La cyclisation peut s'effectuer soit directement par chauffage en milieu acide, et l'on opère avantageusement à une température comprise entre 90 et 100°C dans un acide minéral en solution aqueuse, par exemple dans l'acide chlorhydrique, soit par action du chlorure de méthanesulfonyle ou du chlorure de tosyle dans un solvant organique tel que la pyridine à une température voisine de 20° C, suivie du chauffage, à une température comprise entre 60 et 120°C dans le diméthylformamide, du produit intermédiaire formé.
La tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale (III)
peut être obtenue par action d'un isothiocyanate de formule générale:
S=C=N—A (IV)
45 dans laquelle A est défini comme précédemment, sur l'(hydroxy-2-éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine.
Généralement, la réaction s'effectue dans un solvant organique tel qu'un alcool, par exemple l'éthanol, en opérant à une température comprise entre 20 et 60° C.
50 L'isothiocyanate de formule générale (IV), dans laquelle A est défini comme précédemment, peut être obtenu par action du sulfure de carbone sur une amino-5 isoquinoléine de formule générale:
^-(CH2)n-0
(V)
W
60 dans laquelle R2 et n sont définis comme précédemment suivie de l'addition de dicyclohexylcarbodiimide.
La condensation s'effectue généralement en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine. On opère avantageusement dans un solvant organique tel que la pyridine à 65 une température comprise entre —10 et 25°C.
L'amino-5 isoquinoléine de formule générale (V) peut être obtenue à partir d'une alcoxyalcoyl-3 isoquinoléine de formule générale:
3
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^YV<CH2)n 0R2
(VI)
dans laquelle R2 et n sont définis comme précédemment, par application de la méthode de N.P. Buu-Hoï et coll., «J. Chem. Soc.», 3924 (1964).
L'isoquinoléine de formule générale (VI) peut être préparée par action d'un alcoolate alcalin convenable sur un halohydrate d'une 10 halogénoalcoyl-3 isoquinoléine de formule générale:
\-(CH ) - X à, a
(VII)
dans laquelle n est défini comme précédemment et X représente un atome de chlore ou de brome.
On opère généralement en solution dans l'alcool correspondant R2OH à une température comprise entre 20° C et la température de reflux du mélange réactionnel.
L'halohydrate d'halogénoalcoyl-3 isoquinoléine de formule générale (VII) peut être préparé par halogénation d'une hydroxyalcoyl-3 isoquinoléine de formule générale:
V<cvn -
OH
W
N
(VIII)
30
dans laquelle n est défini comme précédemment.
La chloration s'effectue généralement par action du chlorure de thionyle à une température comprise entre 25° C et la température de reflux du mélange réactionnel.
La bromation s'effectue généralement par action d'acide brom-hydrique en solution aqueuse concentrée à une température comprise entre 50° C et la température de reflux du mélange réactionnel.
L'hydroxyméthyl-3 isoquinoléine peut être préparée selon la méthode décrite par B.R. Brown et coll., «J. Chem. Soc.», 1145 (1951).
L'(hydroxy-2-éthyl)-3 isoquinoléine peut être préparée selon la méthode décrite dans la demande de brevet japonais N° 78-127483.
L'isoquinoléine de formule générale (VI) dans laquelle n=2 peut également être obtenue par hydrogénation d'un éther d'énol de formule générale:
CH = GH - OR-
(IX)
55
dans laquelle R2 est défini comme précédemment. L'hydrogénation s'effectue généralement en présence de palladium sur carbone, dans un solvant organique tel qu'un alcool (méthanol, éthanol par exemple), et l'on opère à une température voisine de 20° C, sous une pression voisine de 15 atm.
L'éther d'énol de formule générale (IX) peut être préparé par une réaction de Wittig par condensation d'un phosphorane de formule generale: (C6H5)3P=CH-OR2 (X)
dans laquelle R2 est défini comme précédemment, sur la formyl-3 isoquinoléine, dans les conditions décrites par A. Maercker, 60
«Organic Reactions», 14,270 (1965).
La formyl-3 isoquinoléine peut être obtenue selon la méthode décrite par J. Teague, «J. Amer. Chem. Soc.», 73, 688 (1951).
Le phosphorane de formule générale (X) peut être préparé par traitement du bromure ou du chlorure de phosphonium correspon- 65 dant par une base (par exemple, traitement par le méthylate de sodium dans le méthanol, ou traitement par le butyllithium dans l'éther ou le tétrahydrofuranne).
L'(hydroxy-2-éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine peut être préparée à partir de l'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine selon la méthode décrite par T. A. Crabb et coll., «J.C.S.
Perkin II», 370 (1977).
L'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine peut être préparée à partir de la phénylalanine selon la méthode décrite par S. Yamada et T. Kunieda, «Chem. Pharm. Bull.», 15,490 (1967).
Lorsque l'on utilise la L-phénylalanine, le produit de formule générale (I) est obtenu sous forme (S).
Lorsque l'on utilise la D-phénylalanine, le produit de formule générale (I) est obtenu sous forme (R).
Lorsque l'on utilise la D,L-phénylalanine, le produit de formule générale (I) est obtenu sous forme (R, S).
Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent également être obtenus par action d'une amine de formule générale:
a-nh2
dans laquelle a est défini comme précédemment, sur un sel de formule générale:
(xi)
(XII)
dans laquelle Rt représente un atome de chlore ou un radical alcoyl-thio dont fa partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou benzylthio, et A!© représente un anion.
Lorsque R! représente un atome de chlore, Ai© représente un ion chlorure et la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que l'acétonitrile en présence d'un agent alcalin de condensation tel que la triéthylamine, à une température voisine de 20° C.
Lorsque Rt représente un radical alcoylthio (de préférence mé-thylthio) ou benzylthio, Aj© représente un ion iodure, sulfate, tétra-fluoroborate ou fluorosulfonate et la réaction s'effectue dans un solvant organique basique tel que la pyridine à une température comprise entre 30 et 50° C.
Le sel de formule générale (XII) dans laquelle R! représente un atome de chlore et A!© représente un ion chlorure, peut être obtenu par action d'un agent de chloruration tel que le phosgène, le pen-tachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle sur la tétrahydro-1,6,11,1 la[thiazino-l,3][3,4-b]isoquinoléi-nethione-4 de formule:
UvU
(XIII)
50
Généralement, la réaction s'effectue dans un solvant organique ou dans un mélange de solvants organiques tel que le mélange toluè-ne/tétrahydrofuranne à une température comprise entre 0 et 70° C.
Le sel de formule générale (XII) dans laquelle Rj représente un radical alcoylthio ou benzylthio et Ax© représente un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate peut être obtenu par action d'un ester réactif de formule générale:
R'i-Aj (XIV)
dans laquelle R'j représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle, et Al représente un reste d'ester réactif tel qu'un atome d'iode ou un radical alcoyloxysulfonyloxy, ou par action de tétrafluoroborate de triéthyloxonium ou de fluorosulfonate de méthyle sur le produit de formule (XIII).
Généralement, la réaction s'effectue en présence ou non d'un solvant organique tel que le dichlorométhane, le chloroforme ou le dichloréthane à une température voisine de 20° C.
La tétrahydro-l,6,ll,lla[thiazino-l,3][3,4-b]isoquinoléine-4 de formule (XIII) peut être préparée par réaction de l'(hydroxy-2-
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4
éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine avec, successivement, le sulfure de carbone en présence d'une base, puis le chlorure de méthanesulfonyle ou le chlorure de tosyle, suivie de la cyclisation du produit intermédiaire obtenu.
La réaction du sulfure de carbone s'effectue généralement en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire, par exemple la triéthy-lamine.
L'action successive du sulfure de carbone, puis du chlorure de méthanesulfonyle ou du chlorure de tosyle s'effectue avantageusement dans un solvant organique tel que la pyridine à une température comprise entre —10 et 20° C.
La cyclisation s'effectue généralement par chauffage dans un solvant organique tel que le diméthylformamide ou dans un mélange de solvants organiques (diméthylformamide/pyridine), à une température comprise entre 50 et 100° C. Il n'est pas nécessaire d'isoler le produit intermédiaire pour pratiquer cette cyclisation.
Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec les acides. Les sels d'addition peuvent être obtenus par action des produits sur des acides dans des solvants appropriés; comme solvants organiques, on utilise par exemple des alcools, des cétones, des éthers ou des solvants chlorés; le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution; il est séparé par filtration ou décantation.
Les nouveaux produits selon la présente invention et/ou leurs sels peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la Chromatographie ou la cristallisation.
Les nouveaux produits selon l'invention présentent des propriétés pharmacologiques remarquables comme agents analgésiques. Certains d'entre eux sont aussi particulièrement intéressants comme agents anti-inflammatoires et antithermiques.
L'activité analgésique se manifeste chez la souris à des doses comprises entre 0,4 et 10 mg/kg par voie orale dans la technique de Siegmund et coll., «Proc. Soc. Exp. Biol. Med.», 95, 729 (1957).
L'activité anti-inflammatoire de certains d'entre eux se manifeste chez le rat à des doses comprises entre 0,5 et 50 mg/kg par voie orale dans la technique de K.F. Benitz et L.M. Hall, «Arch. Int. Pharma-codyn.», 144,185 (1963).
L'activité antipyrétique de certains d'entre eux se manifeste chez le rat à des doses comprises entre 0,4 et 10 mg/kg par voie orale dans la technique de J. J. Loux et coll., «Toxicol. Appln. Pharmacol.», 22, 674 (1972).
Par ailleurs, les produits selon l'invention se montrent très peu toxiques. Leur toxicité aiguë chez la souris, exprimée par leur DLS0 est supérieure à 900 mg/kg par voie orale.
D'un intérêt particulier sont les produits de formule générale:
N (XV)
dans laquelle R2 est un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, et parmi ces produits, plus spécialement intéressants sont les produits suivants:
— [(méthoxyméthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-4 tétrahydro-1,6,11,1 la[thiazino-1,3][3,4-b]isoquinoléine (RS)
— [(êthoxyméthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-4 tétrahydro-1,6,11,1 la[thiazino-l,3][3,4-b]isoquinoléine (RS)
— [propoxyméthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-4 tétrahydro-1,6,11,11 a[thiazino-l ,3][3,4-b]isoquinoléine (RS)
Pour l'emploi médicinal, il est fait usage des nouveaux produits soit à l'état de base, soit à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la présente invention.
Exemple 1:
On chauffe pendant 2 h à 100°C 20,9 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(méthoxyméthyl-3 isoquinolyl-5) tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-carbothioamide-2 (RS) dans 200 cm3 d'acide chlorhydrique 6N. La solution est évaporée à sec à 60° C sous pression réduite (40 mm de mercure). Le résidu est repris par 250 cm3 de soude 2N et on extrait trois fois avec 200 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis, lavés avec 50 cm3 d'eau puis séchés sur sulfate de magnésium. Après filtration on évapore le filtrat à sec à 40° C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est recristallisé dans 250 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi 15,6 g de [(méthoxyméthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-4 tétrahydro-1,6,11,1 la[thiazino-l,3][3,4-b]iso-quinoléine (RS), F = 135°C.
L'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(méthoxyméthyl-3 isoquinolyl-5) tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2 (RS) peut être préparé de la façon suivante.
A une solution de 14 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine(RS) dans 250 cm3 d'éthanol, on ajoute 18,2 g d'iso-thiocyanato-5 méthoxyméthyl-3 isoquinoléine. On agite pendant 24 h à une température voisine de 20° C. Le précipité formé est filtré, lavé avec 2 fois 10 cm3 d'éthanol et 2 fois 10 cm3 d'éther éthylique. On obtient ainsi 20,9 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(méthoxymêthyl-3 isoquinolyl-5) tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2 (RS), F = 152°C.
L'(hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine (RS) a été préparée comme décrit dans le brevet belge N° 871890.
L'isothiocyanato-5 méthoxyméthyl-3 isoquinoléine peut être préparée de la façon suivante.
A une solution de 17 cm3 de triéthylamine et de 55 cm3 de sulfure de carbone dans 80 cm3 de pyridine, on ajoute goutte à goutte, sous agitation et à une température voisine de — 10°C, une solution de 22,9 g d'amino-5 méthoxyméthyl-3 isoquinoléine dans 80 cm3 de pyridine. Après 4 h à —10° C, on ajoute goutte à goutte une solution de 25,2 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 80 cm3 de pyridine. L'agitation est maintenue pendant 3 h à une température évoluant de —10 à 20° C puis pendant 20 h à une température voisine de 20° C. On évapore à sec à 60° C sous pression réduite (20 mm de mercure), reprend le résidu par 800 cm3 de chlorure de méthylène, filtre pour éliminer un insoluble et évapore le filtrat à sec à 40°C sous pression réduite (40 mm de mercure). Le résidu est repris dans 11 d'oxyde d'isopropyle; on filtre pour éliminer un insoluble et évapore le filtrat à sec à 40° C sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient 18,5 g d'isothiocyanato-5 méthoxyméthyl-3 isoquinoléine, F = 88° C.
L'amino-5 méthoxyméthyl-3 isoquinoléine peut être préparée de la façon suivante.
A une solution de 78 g de méthoxyméthyl-3 nitro-5 isoquinoléine dans 21 d'éthanol, on ajoute 8 g de catalyseur (palladium à 3% sur carbone). On agite cette suspension et fait barboter de l'hydrogène pendant 6 h en maintenant la température entre 20 et 25° C à l'aide d'un bain d'eau froide. On filtre et évapore le filtrat à sec à 60° C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu esr recristallisé dans 500 cm3 d'oxyde d'isopropyle. On obtient 47 g d'amino-5 méthoxyméthyl-3 isoquinoléine, F = 105°C.
La méthoxyméthyl-3 nitro-5 isoquinoléine peut être préparée de la façon suivante.
On dissout 68,8 g de méthoxyméthyl-3 isoquinoléine dans 300 cm3 d'acide sulfurique à 95% (densité 1,83). A cette solution refroidie à 0°C on ajoute goutte à goutte en 30 min, de façon à ne pas dépasser 10°C, un mélange de 25 cm3 d'acide nitrique à 70%
(densité 1,42) et de 100 cm3 d'acide sulfurique à 95% (densité 1,83). On poursuit l'agitation pendant 16 h en laissant la température re5
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monter aux environs de 20° C. On verse le mélange dans 2 1 de mélange de glace et d'eau et ajoute de l'ammoniaque à 20% de NH3 (densité 0,9) jusqu'à l'obtention de pH environ 10, sans dépasser 30° C. La solution jaune obtenue est extraite par 4 fois 400 cm3 de chlorure de méthylène; on réunit les extraits organiques, les lave avec 2 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore le filtrat à sec à 40° C sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient 78 g de méthoxyméthyl-3 nitro-5 isoquinoléine, F = 91° C.
La méthoxyméthyl-3 isoquinoléine peut être préparée de la façon suivante.
On chauffe pendant 8 h à reflux un mélange de 96 g de chlorhydrate de chlorométhyl-3 isoquinoléine et 80 g de mêthylate de sodium dans 1,5 1 de méthanol. Après refroidissement à 20° C, on filtre et évapore le filtrat à sec à 50° C sous pression réduite (20 mm de mercure). On reprend le résidu par 11 de chlorure de méthylène, lave avec 3 fois 150 cm3 d'eau, sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, filtre et évapore le filtrat à sec à 40° C sous pression réduite (20 mm de mercure).
Le résidu huileux est distillé à 82° C sous pression réduite (0,6 mm de mercure). On obtient 68 g de méthoxyméthyl-3 isoquinoléine, huile incolore.
Le chlorhydrate de chlorométhyl-3 isoquinoléine peut être préparé de la façon suivante.
A 130 cm3 de chlorure de thionyle on ajoute 110 g d'hydroxymé-thyl-3 isoquinoléine en refroidissant de façon à maintenir la température entre 25 et 30° C. Puis on chauffe pour amener le mélange réactionnel à reflux à une vitesse telle que le dégagement gazeux ne soit pas trop important. On chauffe à reflux pendant 90 min (jusqu'à la fin du dégagement gazeux), puis encore 30 min. On refroidit à 5°C par de la glace, filtre la bouillie formée, et lave le solide à l'éther éthylique. On obtient 136 g de chlorhydrate de chlorométhyl-3 isoquinoléine, F = 202° C.
L'hydroxyméthyl-3 isoquinoléine peut être préparée par la méthode décrite par B.R. Brown et coll., «J. Chem. Soc.», 1145 (1951).
Exemple 2:
En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 9 g d'(hy-droxy-2 éthyl)-3 N-(éthoxyméthyl-3 isoquinolyl-5) tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2 (RS) dans 50 cm3 d'acide chlorhydrique 6N, on obtient 4,8 g d'[(éthoxyméthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-4 tétrahydro-1,6,11,1 la[thiazino-l,3][3,4-b]isoquinoléine (RS), F = 89° C.
L'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(éthoxyméthyl-3 isoquinolyl-5) tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2 (RS) peut être préparé comme à l'exemple 1, en partant de 7 g d'éthoxyméthyl-3 isothiocya-nato-5 isoquinoléine et de 5 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine (RS) dans 80 cm3 d'éthanol. On obtient 9 g de produit fondant à 147°C.
L'éthoxyméthyl-3 isothiocyanato-5 isoquinoléine peut être préparée comme à l'exemple 1, par réaction de 6,5 g d'amino-5 éthoxy-méthyl-3 isoquinoléine avec 16 cm3 de sulfure de carbone, 4,5 cm3 de triéthylamine et 6,6 g de dicyclohexylcarbodiimide dans la pyridine. On obtient 7 g de produit fondant à 66° C.
L'amino-5 éthoxyméthyl-3 isoquinoléine peut être préparée comme à l'exemple 1, par hydrogénation de 24 g d'éthoxyméthyl-3 nitro-5 isoquinoléine dans 350 cm3 d'éthanol en présence de 3,5 g de catalyseur (palladium sur noir à 3%). On obtient 16,5 g de produit fondant à 95° C.
L'éthoxyrpcmyl-3 nitro-5 isoquinoléine peut être préparée comme à l'exemple 1, par nitration de 31 g d'éthoxyméthyl-3 isoquinoléine par 10,2 cm3 d'acide nitrique à 70% dans 135 cm3 d'acide sulfurique à 95%. On obtient 24 g de produit fondant à 54°C.
L'éthoxyméthyl-3 isoquinoléine peut être préparée comme à l'exemple 1, par réaction de 40 g d'éthylate de sodium avec 40 g de chlorhydrate de chlorométhyl-3 isoquinoléine dans 700 cm3 d'éthanol. On obtient 31 g d'huile jaune pâle distillant à 110-114° C sous 0,6 mm de mercure.
Exemple 3:
En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 4,5 g d'(hy-droxy-2 éthyl)-3 N-(propoxyméthyl-3 isoquinolyl-5) tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2 (RS) dans 50 cm3 d'acide chlorhydrique 6N, on obtient 3,5 g d'une huile. On dissout ce produit dans 50 cm3 d'éthanol et ajoute 10 cm3 de solution 4N d'acide chlorhydrique sec dans de l'éther éthylique. Les cristaux formés sont isolés sur filtre, lavés à l'éthanol et séchés. On obtient 3,9 g de chlorhydrate de [(propoxyméthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-4 tétrahydro-l,6,ll,lla[thiazino-l,3][3,4-bis]isoquinoléine (RS), F = 175° C.
L'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(propoxyméthyl-3 isoquinolyl-5) tétra-hydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2 (RS) peut être préparé comme à l'exemple 1, en partant de 5,2 g d'isothiocyanato-5 propoxyméthyl-3 isoquinoléine et de 3,6 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine (RS) dans 50 cm3 d'éthanol. On obtient 3,1 g de produit fondant à 122° C.
L'isothiocyanato-5 propoxyméthyl-3 isoquinoléine peut être préparée comme à l'exemple 1, par réaction de 20,3 g d'amino-5 propoxyméthyl-3 isoquinoléine avec 40 cm3 de sulfure de carbone, 13 cm3 de triéthylamine et 19,4 g de dicyclohexylcarbodiimide dans la pyridine. On obtient 7,7 g de produit huileux.
L'amino-5 propoxyméthyl-3 isoquinoléine peut être obtenue comme à l'exemple 1, par hydrogénation de 23,1 g de nitro-5 pro-poxyméthyl-3 isoquinoléine dans 500 cm3 d'éthanol en présence de 2,5 g de catalyseur (palladium sur noir à 3%). On obtient 21 g de produit.
La nitro-5 propoxyméthyl-3 isoquinoléine peut être obtenue comme à l'exemple 1, par nitration de 28,2 g de propoxyméthyl-3 isoquinoléine par 8,7 cm3 d'acide nitrique à 70% dans 250 cm3 d'acide sulfurique à 95%. On obtient 16,5 g de produit huileux.
La propoxyméthyl-3 isoquinoléine peut être préparée comme à l'exemple 1, par réaction de 32,8 g de propylate de sodium avec 36 g de chlorhydrate de chlorométhyl-3 isoquinoléine dans 500 cm3 de propanol. On obtient 28,5 g d'huile jaune pâle distillant à 98-103°C sous 0,35 mm de mercure.
Exemple 4:
En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 1 g d'(hy-droxy-2 éthyl)-3 N-(butoxyméthyl-3 isoquinolyl)-5 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2 (RS) dans 10 cm3 d'acide chlorhydrique 6N, on obtient 0,8 g de produit huileux. On dissout ce produit dans 5 cm3 d'éthanol, ajoute 0,22 g d'acide fumarique et refroidit à 0°C. Les cristaux formés sont filtrés, lavés à l'éthanol, puis séchés. On obtient 0,28 g de fumarate de [(butoxyméthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-4 tétrahydro-1,6,11,1 la[thiazino-l,3][3,4-b]isoquino-léine (RS), F = 139°C.
L'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(butoxyméthyl-3 isoquinolyl-5) tétrahy-dro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2 (RS) peut être préparé comme à l'exemple 1, en partant de 5,5 g de butoxyméthyl-3 isothiocyanato-5 isoquinoléine et de 3,5 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine (RS) dans 50 cm3 d'éthanol. On obtient 1,1g de produit solide amorphe.
La butoxyméthyl-3 isothiocyanato-5 isoquinoléine peut être préparée comme à l'exemple 1, par réaction de 18,3 g d'amino-5 butoxyméthyl-3 isoquinoléine avec 40 cm3 de sulfure de carbone, 11 cm3 de triéthylamine et 16,4 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 160 cm3 de pyridine. On obtient 11,1 g de produit huileux.
L'amino-5 butoxyméthyl-3 isoquinoléine peut être obtenue comme à l'exemple 1, par hydrogénation de 20,7 g de butoxyméthyl-3 nitro-5 isoquinoléine dans 500 cm3 d'éthanol en présence de 7,5 g de catalyseur (palladium sur noir à 3%). On obtient 19,7 g de produit.
La butoxyméthyl-3 nitro-5 isoquinoléine peut être obtenue comme à l'exemple 1, par nitration de 29 g de butoxyméthyl-3 iso-
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quinolêine par 8,4 cm3 d'acide nitrique à 70% dans 250 cm3 d'acide sulfurique à 95%. On obtient 17,8 g de produit huileux.
La butoxyméthyl-3 isoquinoléine peut être préparée comme à l'exemple 1, par réaction de 37,6 g de butylate de sodium avec 36 g de chlorhydrate de chlorométhyl-3 isoquinoléine dans 500 cm3 de butanol. On obtient 29 g d'huile jaune pâle distillant à 112-114°C sous 0,3 mm de mercure.
Exemple 5:
En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 2,3 g d'(hy-droxy-2 éthyl)-3 N-(octyloxyméthyl-3 isoquinolyl-5) tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2 (RS) dans 30 cm3 d'acide chlorhydrique 6N, on obtient 1 g d'[(octyloxyméthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-4 tétrahydro-1,6,11,1 lafthiazino-1,3][3,4-b]isoquinoléine (RS), F = 85° C.
L'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(octyloxyméthyl-3 isoquinolyl-5) tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2 (RS) peut être obtenu comme à l'exemple 1, en partant de 3,3 g d'isothiocyanato-5 octy-loxyméthyl-3 isoquinoléine et de 1,8 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine (RS) dans 40 cm3 d'éthanol. On obtient
2.3 g de produit fondant à 122° C.
L'isothiocyanato-5 octyloxyméthyl-3 isoquinoléine peut être préparée comme à l'exemple 1, par réaction de 10,3 g d'amino-5 octy-loxyméthyl-3 isoquinoléine avec 15 cm3 de sulfure de carbone, 5 cm3 de triéthylamine et 7,4 g de dicyclohexylcarbodiimide dans la pyridine. On obtient 11,3 g de produit huileux.
L'amino-5 octyloxyméthyl-3 isoquinoléine peut être préparée comme à l'exemple 1, par hydrogénation de 12,7 g de nitro-5 octy-loxyméthyl-3 isoquinoléine dans 300 cm3 d'éthanol en présence de
1.4 g de catalyseur (palladium sur noir à 3%). On obtient 10,3 g de produit.
La nitro-5 octyloxyméthyl-3 isoquinoléine peut être préparée comme à l'exemple 1, par nitration de 22,5 g d'octyloxyméthyl-3 isoquinoléine par 5,1 cm3 d'acide nitrique à 70% dans 125 cm3 d'acide sulfurique à 95%. On obtient 13,4 g de produit huileux.
L'octyloxyméthyl-3 isoquinoléine peut être préparée comme à l'exemple 1, par réaction de 42,6 g d'octylate de sodium avec 21,4 g de chlorhydrate de chlorométhyl-3 isoquinoléine dans 250 cm3 d'oc-tanol. On obtient 23 g d'huile jaune pâle distillant à 172-176°C sous 0,6 mm de mercure.
Exemple 6:
En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 0,4 g d'(hy-droxy-2 éthyl)-3 N-[(méthoxy-2 éthyl)-3 isoquinolyl-5] tétrahydro-1,2,3,4 isoquinolêinecarbothioamide-2 (RS) dans 5 cm3 d'acide chlorhydrique 6N, on obtient 0,1 g de {[(méthoxy-2 éthyl)-3 isoqui-nolyl-5]imino}-4 tétrahydro-1,6,11,1 la[thiazino-l,3][3,4-b]isoquino-léine (RS), solide amorphe. Spectre de masse: m/e = 403.
L'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-[(méthoxy-2 éthyl)-3 isoquinolyl-5] té-trahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2 (RS) peut être préparé comme à l'exemple 1, à partir de 0,7 g d'isothiocyanato-5 (méthoxy-2 éthyl)-3 isoquinoléine et de 0,55 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine (RS) dans 10 cm3 d'éthanol. On obtient 0,4 g de produit.
L'isothiocyanato-5 (méthoxy-2 éthyl)-3 isoquinoléine peut être préparée comme à l'exemple 1, par réaction de 0,8 g d'amino-5 (méthoxy-2 éthyl)-3 isoquinoléine avec 1,6 cm3 de sulfure de carbone, 0,5 cm3 de triéthylamine et 0,8 g de dicyclohexylcarbodiimide dans la pyridine. On obtient 0,7 g de produit.
L'amino-5 (méthoxy-2 éthyl)-3 isoquinoléine peut être préparée comme à l'exemple 1, par hydrogénation de 0,9 g de (méthoxy-2 éthyl)-3 nitro-5 isoquinoléine dans 10 cm3 d'éthanol en présence de 0,1 g de catalyseur (palladium sur noir à 3%). On obtient 0,8 g de produit.
La (méthoxy-2 éthyl)-3 nitro-5 isoquinoléine peut être obtenue comme à l'exemple 1, par nitration de 2,1 g de (méthoxy-2 éthyl)-3 isoquinoléine par 0,7 cm3 d'acide nitrique à 70% dans 30 cm3 d'acide sulfurique à 95%. On obtient 0,95 g de produit.
La (méthoxy-2 éthyl)-3 isoquinoléine peut être obtenue de la façon suivante.
On dissout 5 g de (méthoxy-2 vinyl)-3 isoquinoléine (mélange des isomères eis et trans) dans 50 cm3 de méthanol. On ajoute 0,5 g de catalyseur (palladium sur carbone à 3%) et on hydrogène en autoclave à 20° C sous 15 atm en agitant pendant 20 h. Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est concentré à sec à 40° C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu huileux est dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et cette solution est versée sur une colonne de 100 g de silice dans du chlorure de méthylène (diamètre 2 cm). On élue par 21 d'un mélange chlorure de méthylène/éthanol 99/1 (en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 10 à 15 sont réunies et concentrées à sec à 40° C sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient 2,1 g de (méthoxy-2 éthyl)-3 isoquinoléine, sous la forme d'une huile.
La (méthoxy-2 vinyl)-3 isoquinoléine peut être obtenue de la façon suivante.
On dissout 33,9 g de chlorure de méthoxyméthyltriphénylphos-phonium dans 150 cm3 de méthanol et ajoute une solution de 4,5 g de méthylate de sodium dans 60 cm3 de méthanol. On agite pendant 30 min à 20°C puis on ajoute 13,1 g de formyl-3 isoquinoléine. On agite à reflux pendant 4 h, puis on concentre à sec à 40° C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est repris par 400 cm3 d'éther. On filtre pour séparer un insoluble et le filtrat est concentré à sec à 40°C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est chromatographié sur 500 g de silice contenue dans une colonne de 3 cm de diamètre. On élue par 31 de mélange chlorure de méthylè-ne/méthanol 99/1 (en volumes) en recueillant des fractions de 150 cm3. Les fractions 8 et 16 sont réunies et concentrées à sec à 40°C sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient 9,9 g du mélange des isomères eis et trans de la (méthoxy-2 vinyl)-3 isoquinoléine sous la forme d'une huile jaune.
Les médicaments constitués par un produit de formule générale (I) selon la présente invention et/ou ses sels à l'état pur ou sous la forme d'une composition dans laquelle il est associé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables constituent un autre objet de la présente invention. Les compositions peuvent être employées par voie orale, rectale, parenterale ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Comme compositions liquides pour administration orale peuvent être utilisés des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants et aromatisants.
Les compositions selon l'invention pour administration parenté-raie peuvent être des solutions stériles non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales en particulier l'huile d'olive, et des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des mouillants, des émulsifiants ou des dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppocire.
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Les compositions topiques sont notamment des crèmes ou des pommades.
Les médicaments selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine pour leur action anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique. Ils sont paticulièrement indiqués pour le traitement des maladies inflammatoires (spondylarthrite ankylosante, rhumatisme articulaire aigu, arthrose), des douleurs aiguës et chroniques, des algies rhumastismales et traumatiques, des douleurs dentaires, neurologiques et viscérales, des algies diverses (douleurs des cancéreux), des états fébriles et des affections thrombosantes et em-boligènes médicales, chirurgicales et obstétricales.
En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement; elles sont généralement comprises entre 100 et 2000 mg/d pour un adulte.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous autres facteurs propres au sujet à traiter.
L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une com-5 position selon l'invention.
Exemple:
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 100 mg de produit actif ayant la composition suivante: io — [(méthoxyméthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-3 tétrahydro-
l,6,ll,lla[thiazino-l,3][3,4-b]isoquinoléine (RS) 0,100 g
— amidon 0,110 g
— silice précipitée 0,035 g
— stéarate de magnésium 0,005 g
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Claims (3)
- 643 852REVENDICATIONS1. Dérivé de l'isoquinoléine, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale:dans laquelle A représente un radical de formule générale:wOHN\CS-NH-A0dans laquelle Rj représente un atome de chlore ou un radical alcoyl-thio contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzylthio et Aj 9 représente un anion, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide.
- 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on fait agir un sel dans la formule duquel Rt est un atome de chlore et Ai© un ion chlorure, ou bien Ri est alcoylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzylthio, et A!© est un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide.
- 6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1, en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharma-ceutiquement acceptables.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |