NO753837L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO753837L NO753837L NO753837A NO753837A NO753837L NO 753837 L NO753837 L NO 753837L NO 753837 A NO753837 A NO 753837A NO 753837 A NO753837 A NO 753837A NO 753837 L NO753837 L NO 753837L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- radical
- trifluoro
- formula
- mixture
- chlorophenyl
- Prior art date
Links
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- -1 naphthyl radical Chemical class 0.000 claims description 77
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 15
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical group N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical group CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- WUMAGBFCMDODFV-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]methoxy]-3,3,3-trifluoro-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(COC(C)(C(O)=O)C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WUMAGBFCMDODFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical group [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- GEAXLHPORCRESC-UHFFFAOYSA-N chlorocyclohexatriene Chemical compound ClC1=CC=C=C[CH]1 GEAXLHPORCRESC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical compound O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N (hydridonitrato)hydroxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=N KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 186
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 122
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 46
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OLCRCPCKHIILMR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F OLCRCPCKHIILMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- NFCOSRCEYMBQCJ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-[4-(chloromethyl)phenyl]benzene Chemical compound C1=CC(CCl)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 NFCOSRCEYMBQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- XUQUEFHVFISFBS-UHFFFAOYSA-M [4-(4-chlorophenyl)phenyl]-thiophen-2-yliodanium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1[I+]C1=CC=CS1 XUQUEFHVFISFBS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RFVRAHNIMKSQDM-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]methoxy]-3,3,3-trifluoro-2-(trifluoromethyl)propanoyl chloride Chemical compound C1=CC(COC(C(F)(F)F)(C(Cl)=O)C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 RFVRAHNIMKSQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QBVVPOPOMCVRRO-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-methyl-2-(naphthalen-2-ylmethoxy)propanoyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(COC(C)(C(Cl)=O)C(F)(F)F)=CC=C21 QBVVPOPOMCVRRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinemethanol Chemical compound OCC1=CC=CN=C1 MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N Ethyl nicotinate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN=C1 XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- RDURWSDJZWOIGK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-chlorophenoxy)-3,3,3-trifluoro-2-(trifluoromethyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)OC1=CC=C(Cl)C=C1 RDURWSDJZWOIGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NKNWDMQCOPTACU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=C(Cl)C=CC2=CC(CCl)=CC=C21 NKNWDMQCOPTACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WIKMJRHPNGPQRH-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-n,n-dimethylbutanamide Chemical compound CN(C)C(=O)CCCO WIKMJRHPNGPQRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QXJDOYKGRZVODP-UHFFFAOYSA-M bis(4-chlorophenyl)iodanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(Cl)=CC=C1[I+]C1=CC=C(Cl)C=C1 QXJDOYKGRZVODP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- PMBIQWABFJYSGD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)-3,3,3-trifluoro-2-(trifluoromethyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)OC1=CC=C(Cl)C=C1 PMBIQWABFJYSGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JYLGKVDVIPITQM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-6-methoxynaphthalene Chemical compound C1=C(CCl)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 JYLGKVDVIPITQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LTAZBUJFMKBRRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenyl)methoxy]-3,3,3-trifluoro-2-(trifluoromethyl)propanenitrile Chemical compound FC(F)(F)C(C(F)(F)F)(C#N)OCC1=CC=C(Cl)C=C1 LTAZBUJFMKBRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QONJYFFRMXDFKW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)phenoxy]-3,3,3-trifluoro-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C(O)=O)C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 QONJYFFRMXDFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBYRLQSEGUSDFE-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]methoxy]-3,3,3-trifluoro-2-(trifluoromethyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC(COC(C(=O)O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 MBYRLQSEGUSDFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 3
- JAINPVBSPNFKCW-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-methyl-2-(naphthalen-1-ylmethoxy)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(C)(C(O)=O)C(F)(F)F)=CC=CC2=C1 JAINPVBSPNFKCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- REBGWCLHTRLTAT-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-methyl-2-(naphthalen-2-ylmethoxy)propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(COC(C)(C(O)=O)C(F)(F)F)=CC=C21 REBGWCLHTRLTAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVJUKWNIFOMSCT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(4-chlorophenyl)phenoxy]-3,3,3-trifluoro-2-methylpropanoate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C(=O)OC)C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 BVJUKWNIFOMSCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SEWPIJBPLUWMPM-UHFFFAOYSA-N methyl 3,3,3-trifluoro-2-[(6-methoxynaphthalen-2-yl)methoxy]-2-methylpropanoate Chemical compound C1=C(OC)C=CC2=CC(COC(C)(C(=O)OC)C(F)(F)F)=CC=C21 SEWPIJBPLUWMPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YRMRSTBBHVHZRX-UHFFFAOYSA-N methyl 3,3,3-trifluoro-2-methyl-2-(4-phenoxyphenoxy)propanoate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C(=O)OC)C(F)(F)F)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 YRMRSTBBHVHZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- URIXEVPUSVYOGS-UHFFFAOYSA-N methyl 3,3,3-trifluoro-2-methyl-2-(naphthalen-1-ylmethoxy)propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(C)(C(=O)OC)C(F)(F)F)=CC=CC2=C1 URIXEVPUSVYOGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UULUTLBHTPGULX-UHFFFAOYSA-N methyl 3,3,3-trifluoro-2-methyl-2-(naphthalen-2-ylmethoxy)propanoate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(COC(C)(C(=O)OC)C(F)(F)F)=CC=C21 UULUTLBHTPGULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- JDIYNIZGDAGPPS-UHFFFAOYSA-N sodium;3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)propanenitrile Chemical compound [Na].N#CC(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F JDIYNIZGDAGPPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylethane Chemical compound CC[O] VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N (1s,2r)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N 0.000 description 2
- BJGJYPRQYKBIRZ-UHFFFAOYSA-N (6-chloronaphthalen-2-yl)methanol Chemical class C1=C(Cl)C=CC2=CC(CO)=CC=C21 BJGJYPRQYKBIRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1 XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1 JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZFWKWBXGOGJOI-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=C(Cl)C2=C1 AZFWKWBXGOGJOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQBGPWSWECNSAI-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-[4-(chloromethoxy)phenyl]benzene Chemical compound C1=CC(OCCl)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 HQBGPWSWECNSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWQSENYKCGJTRI-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-iodobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(I)C=C1 GWQSENYKCGJTRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUPIHCQNGJUEQP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)-3,3,3-trifluoro-2-(trifluoromethyl)propanoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(C(F)(F)F)(C(Cl)=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 IUPIHCQNGJUEQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPCHQYWZAVTABQ-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CCl)=CC=C21 MPCHQYWZAVTABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHPVNTVSNXHMPW-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chloronaphthalen-1-yl)methoxy]-3,3,3-trifluoro-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(C)(C(O)=O)C(F)(F)F)=CC=C(Cl)C2=C1 UHPVNTVSNXHMPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQMQLVGEPLJNSI-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-(naphthalen-2-ylmethoxy)-2-(trifluoromethyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(COC(C(=O)O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C21 JQMQLVGEPLJNSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTFZPGUFFKMES-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-[(6-methoxynaphthalen-2-yl)methoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=C(COC(C)(C(O)=O)C(F)(F)F)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 OKTFZPGUFFKMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPRFAQVRYKTSQB-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-methyl-2-(4-phenoxyphenoxy)propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C(O)=O)C(F)(F)F)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 OPRFAQVRYKTSQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXRPNHRCMHFNKM-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-phenoxy-2-(trifluoromethyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)OC1=CC=CC=C1 JXRPNHRCMHFNKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRISHMVSUHENAI-UHFFFAOYSA-N 6-chloronaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 SRISHMVSUHENAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPDDSTCUJDFXGS-UHFFFAOYSA-N IC1=CC(C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2)=CS1.Cl Chemical compound IC1=CC(C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2)=CS1.Cl VPDDSTCUJDFXGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PSOUBJGPYWXWTI-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy-[4-(4-chlorophenyl)phenyl]-$l^{3}-iodanyl] acetate Chemical compound C1=CC(I(OC(C)=O)OC(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 PSOUBJGPYWXWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- SZOHSFVTEGLKML-UHFFFAOYSA-M bis(4-fluorophenyl)iodanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(F)=CC=C1[I+]C1=CC=C(F)C=C1 SZOHSFVTEGLKML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YDSNSDXMWRVLLI-UHFFFAOYSA-M bis(4-methoxyphenyl)iodanium;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC(OC)=CC=C1[I+]C1=CC=C(OC)C=C1 YDSNSDXMWRVLLI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- UBBLLAWOTYUCQO-UHFFFAOYSA-N dinaphthalen-1-yliodanium Chemical compound C1=CC=C2C([I+]C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=CC2=C1 UBBLLAWOTYUCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSJLWBUYLGJOBD-UHFFFAOYSA-M diphenyliodanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[I+]C1=CC=CC=C1 RSJLWBUYLGJOBD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LGMDOQVCXDJDGL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-chlorophenyl)methoxy]-3,3,3-trifluoro-2-(trifluoromethyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)OCC1=CC=C(Cl)C=C1 LGMDOQVCXDJDGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPCTYTWVLKOABO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[4-(4-chlorophenyl)phenoxy]methoxy]-3,3,3-trifluoro-2-(trifluoromethyl)propanoate Chemical compound C1=CC(OCOC(C(=O)OCC)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WPCTYTWVLKOABO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNKBOGCUVRIFFG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3,3-trifluoro-2-(4-fluorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)OC1=CC=C(F)C=C1 GNKBOGCUVRIFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URNMJWTWWCNIAT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3,3-trifluoro-2-phenoxy-2-(trifluoromethyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)OC1=CC=CC=C1 URNMJWTWWCNIAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940064982 ethylnicotinate Drugs 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- NSVRFFIHZUEVTN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(4-chloronaphthalen-1-yl)methoxy]-3,3,3-trifluoro-2-methylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(C)(C(=O)OC)C(F)(F)F)=CC=C(Cl)C2=C1 NSVRFFIHZUEVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDXLULILOCMBMI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(6-chloronaphthalen-2-yl)methoxy]-3,3,3-trifluoro-2-methylpropanoate Chemical compound C1=C(Cl)C=CC2=CC(COC(C)(C(=O)OC)C(F)(F)F)=CC=C21 WDXLULILOCMBMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPKWTHWJEUUOED-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]methoxy]-3,3,3-trifluoro-2-methylpropanoate Chemical compound C1=CC(COC(C)(C(=O)OC)C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 NPKWTHWJEUUOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQIVIJNGOXXHPV-UHFFFAOYSA-N methyl 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(O)C(F)(F)F JQIVIJNGOXXHPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORNQCBRCAKLZDO-UHFFFAOYSA-N methyl 3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanoate Chemical compound COC(=O)C(O)C(F)(F)F ORNQCBRCAKLZDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYEHTBMLYNKRSY-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloronaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C=CC2=CC(C(=O)OC)=CC=C21 FYEHTBMLYNKRSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 229960004738 nicotinyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 2
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- CYEDSUYULLOBDS-UHFFFAOYSA-M (4-phenoxyphenyl)-thiophen-2-yliodanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=C([I+]C=2SC=CC=2)C=CC=1OC1=CC=CC=C1 CYEDSUYULLOBDS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YKZCYRHZTSJCAO-UHFFFAOYSA-N (6-methoxynaphthalen-2-yl)methanol Chemical compound C1=C(CO)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 YKZCYRHZTSJCAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- AJDIZQLSFPQPEY-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-Trichlorotrifluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(Cl)Cl AJDIZQLSFPQPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOOQLKSEGVNYLA-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylbutane Chemical compound CCCC[O] QOOQLKSEGVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCZZBHVHIMDUSH-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloronaphthalen-2-yl)ethanone Chemical compound C1=C(Cl)C=CC2=CC(C(=O)C)=CC=C21 HCZZBHVHIMDUSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STBYRSZXHDPASK-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-methylnaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=C(CCl)C(C)=CC=C21 STBYRSZXHDPASK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHAMYGZDLHKMD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(4-iodophenyl)benzene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=C(I)C=C1 HCHAMYGZDLHKMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGUXTQDCAZNJIF-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3,5-bis(trifluoromethyl)benzene Chemical compound CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 WGUXTQDCAZNJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQAGJZPXZKSOSF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropan-1-ol Chemical compound OCC(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 WQAGJZPXZKSOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRIIGWQXURAZKC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)-3,3,3-trifluoro-2-(trifluoromethyl)propanamide Chemical compound NC(=O)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)OC1=CC=C(Cl)C=C1 CRIIGWQXURAZKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUXSDIFAWVOOON-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]methoxy]-3,3,3-trifluoro-2-(trifluoromethyl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(COC(C(=O)OCCN(CC)CC)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 GUXSDIFAWVOOON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAIFCSWTTVPZOO-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chloronaphthalen-1-yl)methoxy]-3,3,3-trifluoro-2-(trifluoromethyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(C(=O)O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C(Cl)C2=C1 JAIFCSWTTVPZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXLOGRBNCHLTKY-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenyl)methoxy]-3,3,3-trifluoro-2-(trifluoromethyl)propanamide Chemical compound NC(=O)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)OCC1=CC=C(Cl)C=C1 DXLOGRBNCHLTKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRFYBRZZXKNKKK-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenyl)methoxy]-3,3,3-trifluoro-2-(trifluoromethyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)OCC1=CC=C(Cl)C=C1 GRFYBRZZXKNKKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRAQQGMBUFZWSR-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-chloronaphthalen-2-yl)methoxy]-3,3,3-trifluoro-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=CC2=CC(COC(C)(C(O)=O)C(F)(F)F)=CC=C21 KRAQQGMBUFZWSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAJIRIBZBPQABN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)phenoxy]-3,3,3-trifluoro-2-(trifluoromethyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C(=O)O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WAJIRIBZBPQABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMCXUJHVWCXIT-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]methoxy]-3,3,3-trifluoro-2-(trifluoromethyl)propanamide Chemical compound C1=CC(COC(C(=O)N)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 QGMCXUJHVWCXIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XESVQPPEPIZEOV-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]methoxy]-3,3,3-trifluoro-2-(trifluoromethyl)propanenitrile Chemical compound C1=CC(COC(C(F)(F)F)(C#N)C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 XESVQPPEPIZEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPRFVBDZQQEVNR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]methoxy]-3,3,3-trifluoro-n,n-dimethylpropanamide Chemical compound C1=CC(COC(C(=O)N(C)C)C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 KPRFVBDZQQEVNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYMSVNHODSJOPS-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethyl pyridine-3-carboxylate Chemical compound NCCOC(=O)C1=CC=CN=C1 JYMSVNHODSJOPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- OYZZXVOGXYQFOV-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-(4-fluorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)OC1=CC=C(F)C=C1 OYZZXVOGXYQFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATXUACPUXOXVRW-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-(4-phenylphenoxy)-2-(trifluoromethyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C(=O)O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ATXUACPUXOXVRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONESUMVPLFQMOJ-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-(naphthalen-1-ylmethoxy)-2-(trifluoromethyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(C(=O)O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=CC2=C1 ONESUMVPLFQMOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMQUGOHGJUTDGZ-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F CMQUGOHGJUTDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKGUTLIPHZYCX-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(F)(F)F BVKGUTLIPHZYCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFHHMEWPWPTATM-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-methyl-2-(naphthalen-2-ylmethoxy)propanamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(COC(C)(C(N)=O)C(F)(F)F)=CC=C21 OFHHMEWPWPTATM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUEPBKASFPOOFJ-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-naphthalen-1-yloxy-2-(trifluoromethyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(OC(C(=O)O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=CC2=C1 IUEPBKASFPOOFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000786363 Rhampholeon spectrum Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- BRLMSXXNAUDSOW-UHFFFAOYSA-N [2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropyl] 2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]methoxy]-3,3,3-trifluoro-2-(trifluoromethyl)propanoate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1OC(C)(C)COC(=O)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)OCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 BRLMSXXNAUDSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHXAHWUJSACQQS-UHFFFAOYSA-N [4-(dimethylamino)-4-oxobutyl] 2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]methoxy]-3,3,3-trifluoro-2-(trifluoromethyl)propanoate Chemical compound C1=CC(COC(C(=O)OCCCC(=O)N(C)C)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 PHXAHWUJSACQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTBULXFRXFAKLS-UHFFFAOYSA-N [4-(dimethylamino)-4-oxobutyl] 3,3,3-trifluoro-2-methyl-2-(naphthalen-2-ylmethoxy)propanoate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(COC(C)(C(=O)OCCCC(=O)N(C)C)C(F)(F)F)=CC=C21 MTBULXFRXFAKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNQXOHYYXJQCIA-UHFFFAOYSA-N [O]c1ccc(Cl)cc1 Chemical compound [O]c1ccc(Cl)cc1 UNQXOHYYXJQCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- GRTOGORTSDXSFK-UHFFFAOYSA-N ajmalicine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CC4C(C)OC=C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 GRTOGORTSDXSFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- VGHOWOWLIXPTOA-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;toluene Chemical compound C1CCCCC1.CC1=CC=CC=C1 VGHOWOWLIXPTOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- QTOKZEXKYJMZND-UHFFFAOYSA-N dimethyl(diphenyl)germane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Ge](C)(C)C1=CC=CC=C1 QTOKZEXKYJMZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQUHDZRNUUJRJK-UHFFFAOYSA-L disodium 2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]methoxy]-3,3,3-trifluoro-2-(trifluoromethyl)propanoate trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C(OCc1ccc(cc1)-c1ccc(Cl)cc1)(C(F)(F)F)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(OCc1ccc(cc1)-c1ccc(Cl)cc1)(C(F)(F)F)C(F)(F)F PQUHDZRNUUJRJK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XGZRAKBCYZIBKP-UHFFFAOYSA-L disodium;dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Na+].[Na+] XGZRAKBCYZIBKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- JWMITWGVAXXEOQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-chloronaphthalen-1-yl)methoxy]-3,3,3-trifluoro-2-(trifluoromethyl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(C(=O)OCC)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C(Cl)C2=C1 JWMITWGVAXXEOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAZHBIYLMGAOGW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(6-chloronaphthalen-2-yl)methoxy]-3,3,3-trifluoro-2-(trifluoromethyl)propanoate Chemical compound C1=C(Cl)C=CC2=CC(COC(C(=O)OCC)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C21 JAZHBIYLMGAOGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCAZFLIEKCGFAV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]methoxy]-3,3,3-trifluoro-2-(trifluoromethyl)propanoate Chemical compound C1=CC(COC(C(=O)OCC)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 QCAZFLIEKCGFAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBWCFUPGXRXSHC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3,3-trifluoro-2-(4-phenylphenoxy)-2-(trifluoromethyl)propanoate Chemical compound C1=CC(OC(C(=O)OCC)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1 WBWCFUPGXRXSHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNSXZZNRZKHFHN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3,3-trifluoro-2-(naphthalen-1-ylmethoxy)-2-(trifluoromethyl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(C(=O)OCC)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=CC2=C1 VNSXZZNRZKHFHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNYQNIDWMATAE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3,3-trifluoro-2-(naphthalen-2-ylmethoxy)-2-(trifluoromethyl)propanoate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(COC(C(=O)OCC)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C21 QSNYQNIDWMATAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVENEXHISFIHGW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3,3-trifluoro-2-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methoxy]-2-(trifluoromethyl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(C(=O)OCC)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C(C)C=CC2=C1 GVENEXHISFIHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229940053326 magnesium salt Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- MGIWTNWGIXYVOP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-chlorophenoxy)-3,3,3-trifluoro-2-(trifluoromethyl)propanoate Chemical compound COC(=O)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)OC1=CC=C(Cl)C=C1 MGIWTNWGIXYVOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLZCYERAIACRFW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-chlorophenoxy)-3,3,3-trifluoro-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C(F)(F)F)OC1=CC=C(Cl)C=C1 LLZCYERAIACRFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXBDALXMXXZALE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(4-chlorophenyl)phenoxy]-3,3,3-trifluoropropanoate Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(OC(C(=O)OC)C(F)(F)F)C=C1 FXBDALXMXXZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCJXLECBFRSYRV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]methoxy]-3,3,3-trifluoro-2-(trifluoromethyl)propanoate Chemical compound C1=CC(COC(C(=O)OC)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 HCJXLECBFRSYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFDCYSMNTCULOJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3,3,3-trifluoro-2-phenoxy-2-(trifluoromethyl)propanoate Chemical compound COC(=O)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)OC1=CC=CC=C1 QFDCYSMNTCULOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVPRNFYGCBLDS-UHFFFAOYSA-N methyl 6-methoxynaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C=CC2=CC(C(=O)OC)=CC=C21 ZLVPRNFYGCBLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JVWOCHRRAWHKLT-UHFFFAOYSA-N nicametate Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=CN=C1 JVWOCHRRAWHKLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- UXHKNLTTXFZMFH-UHFFFAOYSA-M phenyl(thiophen-2-yl)iodanium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.C=1C=CC=CC=1[I+]C1=CC=CS1 UXHKNLTTXFZMFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- XKUNYCNZSWCFML-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethyl 3,3,3-trifluoro-2-methyl-2-(naphthalen-2-ylmethoxy)propanoate Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1COC(C)(C(F)(F)F)C(=O)OCC1=CC=CN=C1 XKUNYCNZSWCFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLQMRLSBXKQKMG-UHFFFAOYSA-N rauniticine Natural products COC(=O)C1=CC2CC3N(CCc4c3[nH]c5ccccc45)CC2C(C)O1 ZLQMRLSBXKQKMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMCPOYVTAGJODM-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]methoxy]-3,3,3-trifluoro-2-methylpropanoate Chemical compound [Na+].C1=CC(COC(C)(C([O-])=O)C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 XMCPOYVTAGJODM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XRJOBTHKRUEDTQ-UHFFFAOYSA-M sodium;[4-(4-chlorophenyl)phenoxy]methanesulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC(OCS(=O)(=O)[O-])=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 XRJOBTHKRUEDTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HKPHUICWPSKEMR-UHFFFAOYSA-M sodium;chloromethanesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCl HKPHUICWPSKEMR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
- C07C51/29—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation with halogen-containing compounds which may be formed in situ
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/115—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
- C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
- C07C63/72—Polycyclic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/08—Hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/12—Radicals substituted by halogen atoms or nitro or nitroso radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/28—Halogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
"Analogifremgarigsmåte for fremstilling av
fysiologisk aktive fluorerte forbindelser."
Denne oppfinnelse angår fremstilling av fluorerte forbindelser, og særlig fluorerte forbindelser som har en gunstig innvirkning på minst én av de faktorer som er involvert ved arterioskler-otiske lidelser. I tillegg oppviser noen av de fluorerte forbindelser anti-artritiske egenskaper.
I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av fluorerte forbindelser med den generelle formel:
hvor Ar er et fenyl- eller naftylradikal som eventuelt kanbære som substituent et halogenatom.-eller et alkyl- eller alkoksyradikal med 1-4 karbonatomer eller et fenyl- eller fenoksyradikal som selv kan bære som substituent et halogenatom eller et alkyl- eller alkoksyradikal med 1-4 karbonatomer; X er en gruppe med formelen
-O.CI^- eller -CI^- eller en direkte binding mellom gruppen Ar og det nærliggende oksygenatom; R^" er et hydroksy-, amino- eller dimetylaminoradikal eller et alkoksyradikal med 1 - 6 karbonatomer som eventuelt er substituert med et karbamoylradikal eller et N,N-dialkylkarbamoyl- eller dialkylaminoradikal hvor alkylradikalene inneholder 1-6 karbonatomer, et pyridylradikal, et halogenfenoksy-radikal eller en gruppe med formelen Ar.X.0.C(CF^ )R 2 .C0.0-; og R<2>er et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1-4 karbonatomer eller et trifluormetylradikal; eller, for en forbindelse hvor R"<*>"
er et hydroksyradikal, et farmasøytisk akseptabelt base-addisjon-
salt derav.
Det vil sees at de forbindelser med formel I hvor R<2>er forskjellig fra et trifluormetylradikal, inneholder et asymetrisk karbonatom og at slike forbindelser derfor kan isoleres i en race-misk form og to optisk aktive former. Denne oppfinnelse er rettet mot fremstilling av de racemiske former av forbindelsene med for-
mel I hvor R 2er forskjellig fra et trifluormetylradikal og de optiske isomerer som oppviser de ovennevnte nyttige egenskaper, idet det er alminnelig kjent hvordan den racemiske form skal spaltes og hvordan de biologiske egenskaper for de optiske isomerer skal beste-mmes .
En særlig egnet betydning for en substituent som kan være tilstede på fenyl- eller naftylradikalet Ar, er f.eks. et fluor-, klor-, brom- eller jodatom, et metyl- eller metoksyradikal eller et fenyl- eller fenoksyradikal som eventuelt bærer et fluor-, klor-, brom- eller jodatom eller et metyl- eller metoksyradikal. Spesielle betydninger for Ar er f.eks. et fenyl-, 4-fluorfenyl-, 4-klorf enyl-, 4-metoksyf enyl-, 4-bif enylyl-, 4-f enoksyf enyl-, 4-(4-klorf enyl) f enyl-, 1- naftyl-, 2-naftyl-, 4-klor-l-naftyl-, 2-metyl-l-naftyl-, 6-klor-2- naftyl- eller 6-metoksy-2-naftyl-radikal.
En særlig egnet betydning for R^ når den er et alkoksyradikal med 1-6 karbonatomer, er f.eks. et metoksy-, etoksy-, propoksy eller butoksyradikal, og en særlig egnet betydning for en substituent som kan være tilstede på et alkoksyradial når dette er en betydning for R"*", er f.eks. et karbamoyl-, N, N-dimetylkarbamoyl-, dimetylamino-, dietylamino-, 3-pyridyl- eller et 4-klorfenoksy-radikal. Spesielle betydninger for R"<*>" når den er et substituert alkoksyradikal, er f.eks. et 3-(N,N-dimetylkarbamoyl)propoksy-, 2-(dietylamino)etoksy-, 3-pyridylmetoksy- eller 2-(4-klorfenoksy)-2-metylpropoksyradikal, eller gruppen Ar.X.O.C. (CF^)R 2.CO.0. (CH2)30-, dvs. gruppen som danner en diester med 1,3-propandiol.
En særlig egnet betydning for R 2 når den er et alkylradikal med 1-4 karbonatomer, er f.eks. et metylradikal.
Særlig egnede, baseaddisjonssalter av en forbindelse hvor R^"
er et hydroksyradikal, er f;eks. alkalimetall- og jordalkalimetall-salter,- f.eks. natrium-, kalium-, kalsium- eller magnesiumsalter, aluminiumsalter, f.eks. et aluminiumhydroksyd-di-salt, eller salter med organiske baser, f.eks. etyl-nikotinat, etyl-5-fluornikotinat,
nikotinylalkohol, 2-aminoetyl-nikotinat eller 2-dietylaminoetyl-nikotinat.
En spesiell gruppe forbindelser med formel I omfatter de forbindelser hvor X er en metylengruppe (-CH,,-) og R 2 et trifluormetylradikal. Blandt disse forbindelser foretrekkes de hvor Ar er et fenylradikal som eventuelt er substituert med et halogenatom eller et halogenfenylradikal, eller Ar er et naftylradikal som eventuelt er substituert med et halogenatom eller et alkyl- eller alkoksyradikal med 1-4 karbonatomer.
En annen spesiell gruppe forbindelser med formel I omfatter .de forbindelser hvor X er en direkte binding og R 2 er et trifluormetylradikal. Blandt disse forbindelser foretrekkes de hvor Ar er et fenylradikal som eventuelt er substituert med et halogenatom, et alkyl- eller alkoksyradikal med 1-4 karbonatomer, eller et fenyl-, fenoksy- eller halogenf enylradikal, eller Ar er et naf tylradikal.
En tredje spesiell gruppe med forbindelser med formel I omfatter de forbindelser hvor X er en direkte binding og R 2 er et metylradikal. Blandt disse forbindelser foretrekkes de hvor Ar er et fenylradikal som eventuelt er substituert med et halogenatom, eller et fenyl-, fenoksy- eller halogenfenylradikal.
En fjerde spesiell gruppe forbindelser med formel I omfatter de forbindelser hvor X er en metylengruppe (-CH2~) og R 2 er et metylradikal. Blandt disse forbindelser foretrekkes de hvor Ar er et fenylradikal som eventuelt er substituert med et halogenatom eller et halogenfenylradikal, eller Ar er et naftylradikal som eventuelt er substituert med et halogenatom éller et alkyl- eller alkoksyradikal med 1-4 karbonatomer. Særlig foretrekkes de forbindelser hvor Ar er et fenylradikal som er substituert med et halogenfenylradikal f.eks. et 4-klorfenylradikål eller Ar er et naftylradikal som eventuelt er substituert med et halogenatom, f.eks. et kloratom.
I hver av de ovennevnte grupper kan R"*" være. som angitt ovenfor, men foretrukne betydninger for R er et hydroksy- eller aminoradikal eller et alkoksyradikal med.1-6 karbonatomer, f.eks. et metoksy- eller etoksyradikal.
Spesielle forbindelser med formel I er beskrevet i eksemp-lene, og av disse foretrekkes de følgende forbindelser: •2-[4-(4-klorfenyl^benzyloksy]-3,3,3-trifluor-2-metylprop-ionsyre,
2- (4-klor-1-naftylmetoksy)-3,3,3-trifluor-2-metylpropion-syre,
2-(2-naftylmetoksy)-3,3,3-trifluor-2-metylpropionsyre, 2-(1-naftylmetoksy)-3,3,3-trifluor-2-metylpropionsyre, 2-[4- (4-klorf enyl)Eenzyloksy ]-3 , 3, 3-trifluor-2-trifluor-metylpropionsyre,
2- (2-naftylmetoksy) -3,3, 3-trifluor-2-trifluormetylprop-ionsyre.
Forbindelsene med formel I fremstilles ved metoder som kan anvendes ved fremstilling av analoge forbindelser. Fremgangs-12
måtene er beskrevet i det følgende, hvor Ar, X, R og R har de ovenfor angitte betydninger:
a) En forbindelse med formelen:
hvor, når X er forskjellig fra en direkte binding, Z er et halogenatom eller en alkan- eller aren-sulfonyloksygruppe, f.eks. et klor- eller bromatom eller en metansulfonyloksy- eller toluen-p-sulfonyloksygruppe,og, når X er en direkte binding, Z er et aryljodonium eller 2-tienyljodoniumradikal, omsettes med et salt med formelen:
hvor M<+>er et metall-kation, og en foretrukket betydning for R"'"
er et amino- eller dimetylaminoradikal, eller et alkoksyradikal som eventuelt er substituert som angitt ovenfor.
Saltet med formel III kan forhåndsdannes fra en hydroksy-forbindelse med formel IV og en base, hvilket foretrekkes, eller det kan dannes under omsetningen ved å anvende hydroksyforbindelsen med formelen:
som utgangsmateriale og utføre omsetningen i nærvær av en base. En hensiktsmessig betydning for M er et alkalimetall, f.eks. natrium eller kalium, og en hensiktsmessig base er f.eks. natrium-eller kaliumhydrid.
Når X er forskjellig fra en direkte binding utføres omsetningen hensiktsmessig ved omgivelsestemperatur i lengere tid i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, og når X er en direkte binding, utføres omsetningen hensiktsmessig ved å oppvarme et salt av kationet med formelen:
f.eks. et klorid, bromid, acetat, hydrogensulfat eller trifluor-acetat, med et alkalimetallsalt med formel III enten i fravær av et oppløsningsmiddel eller i et inert, høytkokende oppløsningsmid-del, f.eks. xylen eller toluen, eller først i fravær av et oppløs-ningsmiddel og derefter i nærvær av et oppløsningsmiddel. b). For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R"*" er et hydroksyradikal, hydrolyseres en ester med formelen:
hvor R<3>er et alkoksyradikal med 1-6 karbonatomer.
Hydrolysen utføres hensiktsmessig f.eks. ved å omsette esteren med formel V med en base, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. etanol eller metanol, eventuelt blandet med vann. R 3 er fortrinnsvis et metoksy-eller etoksyradikal, og hydrolysen utføres hensiktsmessig ved rom-termperatur i en periode på 1,5 timer til 3 dager. En kort hydro-lysetid, f.eks. 2-5 timer, er i mange tilfeller effektiv, men lengere tid kan ofte anvendes.
c) .For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R<1>
er et aminoradikal, hydrolyseres et nitril med formelen:
Hydrolysen utføres hensiktsmessig f.eks. ved å omsette nitrilet med formel VI med en base, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. metanol eller etanol som eventuelt er blandet med vann. Hydrolysen utføres hensiktsmessig ved romtemperatur i en periode på flere dager, eller en kortere periode ved 60 - 8o°c.
d) For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R"*",
er et amino- eller dimetylaminoradikal, omsettes ammoniakk eller
dimetylamin med et syrehalogenid med formelen:
hvorHal betyr et halogenatom, fortrinnsvis et klor- eller bromatom.
Omsetningen utføres hensiktsmessig ved å omsette vandig ammoniakk eller vandig dimetylamin med syrehalogenidet ved omgivelsestemperatur, men andre oppløsningsmidler kan anvendes, og reak-sjonsblandingen kan oppvarmes. e) For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R"<1>" er et alkoksyradikal som eventuelt er substituert som angitt ovenfor, forestres den tilsvarende syre med formel i hvor R"*" er et hydroksyradikal.
Forestringen kan hensiktsmessig utføres ved å anvende det tilsvarende diazoalkan særlig når R1 er et metoksyradikal; ved å omsette syren med alkoholen i nærvær av en syrekatalysator; eller ved å omsette et syrehalogenid, særlig et syreklorid eller -bromid, eller -anhydrid med alkoholen i nærvær av en base, f.eks. pyridin, trietylamin eller N,N-dimetylanilin.
f) ..For fremstilling av en forbindelse hvorR<1>er et dimetylaminoradikal og R 2 er hydrogen, oppvarmes en forbindelse med formelen:
med dimetylformamid og natriumhydrid.
Oppvarmningen utføres hensiktsmessig ved loo°C i 12 - 24 timer.
Når det ønskes et optisk isomer av forbindelsen med formel
I hvor R 2 er forskjellig fra et trifluormetylradikal, kan den tilsvarende racemiske forbindelse spaltes eller en av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter kan utføres under anvendelse av et optisk aktivt utgangsmateriale. F.eks. kan en syre med formel I- hvor R
er et hydroksyradikal, spaltes ved fraksjonert krystallisasjon av et salt dannet med en optisk aktiv base, f.eks. (+)- eller (-)-efedrin, fra et oppløsningsmiddel, f.eks. toluen. Den optisk aktive syre kan derefter gjenvinnes fra saltet på vanlig måte og forestres for å gi en optisk aktiv ester.
Som angitt ovenfor kan forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen utøve en betydelig virkning på en eller flere av de faktorer som er involvert i arteriosklerose. Disse faktorer er for-høyede konsentrasjoner av kolesterol, totalt forestrede fettsyrer og fibrinogen i blodplasmaet, og forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er i stand til å senke konsentrasjonen av minst én av de ovennevnte blodplasma-komponenter i varmblodige dyr. Denne egenskap påvises ved standard prøver ved hjelp av den virkning som forbindelsene har til å senke konsentrasjonen av den aktuelle blodplasma-komponent til minst 8o% av kontrollverdien når de administreres oralt til rotter i en periode på 7 - 14 dager, eller ved deres aktivitet, eller aktiviteten av den tilsvarende syre, in vitro, til å for-trenge thyroxin fra menneske-albumin når det er tilstede i en ekvi-molar mengde i forhold til albuminet. Ved denne prøve anser man at en økning av mengden av ubundet thyroxin i likhet med den man får ved hjelp av 2-(4-klorfenoksy)-2-metylpropionsyre, representerer en meget betydelig aktivitet. Ved disse prøver ble ingen betydelig toksiske virkninger funnet ved den aktive dose.
Ved anvendelse for å senke konsentrasjonene av de ovennevnte blodplasma-komponenter i varmblodige dyr, kan forbindelsene admini streres i maten i konsentrasjoner fra o,oo5 - o, 2%, eller de kan administreres oralt i form av et farmasøytisk preparat slik at pasienten daglig mottar en dose på fra 5 mg/kg til 2oo mg/kg.
For mennesker svarer dette til en dose på o,1 - 2 g pr. dag admin-istrert i separate doser.
De anti-artrittiske egenskaper for noen av forbindelsene
med formel I illustreres ved deres virkning til å hemme økningen av tykkelsen av en rottefot injisert med døde tuberkelbasiller,
ved administrering i 21 dager, ialt vesentlig i henhold til stan-dardprøven ifølge Newbould (Brit. J. Pharmacol., 1963, 21^, 127 - 136), og også deres evne til å hemme økning av konsentrasjonen av a^-syre-glykoprotein i blodserum i rotter som anvendes ved denne prøve. Forbindelser med formel I hvor X er en metylengruppe (-CH -) eller en direkte binding, R 2 er et metyl- eller trifluormetylradikal og Ar er et fenylradikal substituert i 4-stilling med et halogen-fenyiradikal, særlig et 4-klorfenylradikal, eller Ar er et naftylradikal substituert med et halogenatom, særlig et kloratom, oppviser aktivitet uten vesentlige toksiske virkninger ved en daglig dose på 5o mg/kg eller mindre. Den foretrukne forbindelse er 2-[4-(4-klorfenyl)benzyloksy]-3,3,3-trifluor-2-metylpropionsyre eller et salt derav.
Ved anvendelse for å frembringe anti-artrittiske virkninger
i varmblodige dyr, kan de umiddelbart ovenfor definerte forbindelser med formel I administreres oralt i en daglig dose på fra 1 - loo mg/ kg. For mennesker svarer dette til en total daglig dose på fra 25 - looo mg som eventuelt administreres i separate doser.
De nye forbindelser kan administreres i form av farmasøyt-iske preparater i farmasøytisk akseptabel form.
Med "farmasøytisk akseptabel form" skal forståes enten et farmasøytisk preparat hvor forbindelsen er blandet med et farmasøy-tisk akseptabelt fortynningsmiddel, eller et farmasøytisk preparat, f.eks. en kapsel, hvor forbindelsen er begrenset til en enhetsdose uten nødvendigvis å være blandet med et fortynningsmiddel.
Foretrukne farmasøytisk akseptable former er de som er egnet for oral administrering, f.eks. tabletter, kapsler, suspensjoner eller oppløsninger som kan fremstilles på vanlig måte og eventuelt ved å anvende vanlige fortynningsmidler eller hjelpestoffer. Dos-eringsformer bør inneholde fra 5o - 5oo mg fluorert forbindelse pr. doseenhet.
Preparatet for anvendelse ved behandling av arterioskler-otisk lidelse kan også inneholde andre midler som kan ha en gunstig innvirkning på lidelsen eller beslektede tilstander, f.eks. nikotinyl-aikohol, nikotinsyre eller et salt derav, raubasin, vitamin E, en anionebytterharpiks, f.eks. cholestyramin, colestipol eller et di-alkylaminoalkyl-derivat av et fornettet dekstran, eller et kalsium-eller magnesiumsalt, eller metformin eller fenformin.
Preparater for anvendelse ved behandling av artrittis kan også inneholde andre midler med anti-innflammatorisk eller smerte-stillende virkning, f.eks. aspirin, paracetamol, kodein, klorokin, fenylbutazon, D-penicillamin, indometacin, ibuprofen, ketoprofen eller naproxen, eller et anti-innflammatorisk steroid, f.eks. pred-nisolon, eller et urinsyreutskillende middel, f.eks. probenecid.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
Etyl-2-hydroksy-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionat
(12,o g) settes dråpevis ved omgivelsestemperatur til en omrørt blanding av- natriumhydrid (2,4 g av en 6o%ig dispersjon i olje) og dimetylformamid (loo ml). Blandingen omrøres i 4 timer, 4-klorbenzylklorid (8,4 g) tilsettes, og røringen fortsettes i 6 dager. Blandingen filtreres, filtratet inndampes i vakuum. Residuet destilleres fraksjonert ved o,l mm Hg trykk, man oppsamler fraksjonen (9,9 g) med k.p. 78 - 8o°c, sm.p. 32 - 33°C, som krystalliseres fra pentan for å gi etyl-2-(4-klorbenzyloksy)-3,3,3-trifluor-2-trifluor-metylpropionat , sm.p. 33°C.
Det som utgangsmateriale anvendte etyl-2-hydroksy-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionat kan fremstilles som følger: En blanding av 2-hydroksy-3,3,3-trifluor-2-trifluormetyl-propionitril-natriumsalt (2oo g) og konsentrert svovelsyre (5oo ml) oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Blandingen destilleres ved omgivelsestrykk, og den fraksjon (18o g) som sublimerer og des-tillerer ved 15o - 16o°C, oppsamles. Den består av 2-hydroksy-3,3, 3-trifluor-2-trifluormetylpropionsyre, som er ren nok for anvendelse, men som kan renses ytterligere ved krystallisering fra en blanding av toluen og lettbensin (k.p. 6o - 8o°c), for å danne hygroskopiske krystaller med sm.p. 76 - 82°C.
En blanding av den ovennevnte karboksylsyre (lo6 g), vann-
fri etanol (Ido ml) og konsentrert svovelsyre (2o ml) oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 75 timer, avkjøles og helles i en blanding av is og vann (1,5 1). Den oljeaktige organiske fase fraskilles, den vandige fase ekstraheres med lettbensin (k.p. 4o - 6o°c), og den samlede olje og ekstrakt tørres ved filtrering gjennom fasesep-areringspapir og inndampes derefter. Residuet destilleres fraksjonert ved omgivelsestrykk. Efter et forløp, som kastes, oppsamles etyl-2-hydroksy-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionat (72,2 g),
k.p. 119- 121°c.
Eksempel 2
En blanding av etyl-2-(4-klorbenzyloksy)-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionat (3,65 g), N vandig natriumhydroksyd (loo ml) og etanol (5o ml) omrøres ved omgivelsestemperatur i 2 dager og inndampes derefter i vakuum. Vann tilsettes, og blandingen vaskes med eter. Den vandige fase surgjøres med konsentrert saltsyre og ekstraheres med eter. Ekstrakten tørres med natriumsulfat, inndampes og residuet krystalliseres fra lettbensin (k.p. 4o - 6o°c) for å gi 2-(4-klorbenzyloksy)-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionsyre,
sm.p. 98 - 99°C (1,42 g).
Eksempel 3
En blanding av 2-(4-klorbenzyloksy)-3, 3, 3-trifluor-2-tri-fluormetylpropionitril (2o g), kaliumhydroksyd (25 g), etanol (25o ml) og vann (25o ml) oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 15 minutter. Mesteparten av etanolen avdampes i vakuum, og residuet oppsamles inntil den utfelte olje størkner.; Det faste stoff frafiltreres og omkrystalliseres fra en blanding av eter og lettbensin (k.p. 4o - 6o°c) (trekull) for å gi 2-(4-klorbenzyloksy)-3, 3, 3-trifluor-2-trifluormetylpropionamid, sm.p. 94 - 95°C (13,9 g).
Det som utgangsmateriale anvendte 2-(4-klorbenzyloksy)-3, 3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionitril kan erholdes som følger: En blanding av 2-hydroksy-3,3,3-trifluor-2-trifluormetyl-propionitr il-natriumsalt (43 g), 4-klorbenzylklorid (25,6 g) og dimetylformamid (2oo ml) omrøres ved omgivelsestemperatur i 5 dager og inndampes derefter i vakuum. Vann settes til residuet, og blandingen ekstraheres med 1,2,2,-triklor-1,1,2-trifluoretan. Ekstrakten tørres med natriumsulfat og inndampes. Residuet destilleres for å gi 2-(4-klorbenzyloksy)-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionitril, k.p. 54 - 64°C ved 1 mm Hg trykk (41,o g).
Eksempel 4
Etyl-2-hydroksy-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionat (54,6 g) settes dråpevis, under nitrogen, ved 0°C i løpet av 3o minutter til en omrørt blanding av natriumhydrid (9,6 g av 6o% oljedispersjon fra hvilken oljen er vasket med lettbensin) og dimetylformamid (5oo ml).Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 1 time, og derefter tilsettes 4-(4-klorfenyl)benzylklorid (43,1 g), alt på én gang. Den resulterende oppløsnings omrøres under nitrogen i 12o timer ved 3o - 35°C og inndampes derefter i vakuum. Residuet blandes med vann, og blandingen ekstraheres med eter. Eterekstrakten vaskes med vann, tørres med natriumsulfat og inndampes. Residuet oppsluttes med kok ende lettbensin (k.p. 4o — 6o°c), det uoppløselige materiale frafiltreres,.og filtratet behandles med trekull, filtreres, konsentreres og avkjøles. Porsjoner av krystaller (42,3 g) sonrsmelter i området 57 62,5°C, oppsamles og omkrystalliseres for å gi etyl-2-[4, (4-klorfenyl)-benzyloksy]-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionat, (39,9 g) sm.p. 62 - 62,5°C.
Den ovenfor beskrevne generelle fremgangsmåte gjentaes, men 4-(4-klorfenyl)benzylklorid erstattes med molare ekvivalente mengder av:
a) 1-klormetylnaftalen
b) l-klormetyl-4-klornaftalen
c) 2-klormetylnaftalen
d) l-klormetyl-2-metylnaftalen
e) 2-klormetyl-6-klornaftalen
for å gi henholdsvis (a) etyl-2-(1-naftylmetoksy)-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionat, (b) etyl-2-(4-klor-1-naftylmetoksy)-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionat og (c) etyl-2-(2-naftylmetoksy)-3 , 3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionat som oljer, og (d) etyl-2-(2-metyl-l-naftylmetoksy)-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionat,' sm.p. 53 - 54,5°C, (5o g) og (e) etyl-2-(6-klor-2-naftylmetoksy)-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionat, sm.p. 64 - 65°C, éfter kromatografer ing i lettbensin (k.p. 4o - 6o°c) på en kolonne av nøytral grad I aluminiumoksyd under anvendelse av en blanding av lettbensin (k.p. 4o - 6o°C) og eter (19:2) som elueringsmiddel, og
omkrystallisering fra lettbensin (k.p. 4o - 6o°C)'.
Det som utgangsmateriale anvendte 2-klormetyl-6-klornafta-
len kan erholdes som følger:
1,9N vandig natriumhypokloritt-oppløsning (924 ml) settes dråpevis ved 5o - 6o°c til en omrørt suspensjon av 2-acetyl-6-klor-naftalen (53,2 g) i etanol (42o ml) i løpet av 1 timer. Røringen fortsettes i 1 time. Blandingen avkjøles og behandles dråpevis ved 38°C med 4o%ig vandig natriumhydrogensulfitt-oppløsning (ca. 5o ml) inntil det ikke er noe . uomsatt hypokloritt tilbake, ogsurgjøres derefter med konsentrert saltsyre under 25°C. 6-klor-2-naftoesyre
(42 g) sm.p. 279 - 286°C utfelles og oppsamles og kan renses ytterligere ved omkrystallisering fra toluen for å gi materiale med sm.p. 286 287°C.
En suspensjon av 6-klor-2-naftoesyren (41,2 g) i en bland-
ing av metanol (5oo ml) og konsentrert svovelsyre (5o ml) oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 3 timer, oppbevares ved omgivelsestemperatur i 3 dager og oppvarmes derefter inntil man får en oppløsning. Vann (2 1) og eter ( 1 1) tilsettes. Eterlaget fraskilles of vaskes efter tur med vann, N vandig natriumhydroksyd og vann, tørres med magnesiumsulfat og inndampes for å gi metyl-6-klor-2-naftoat (38,8
g) sm.p. 97 98°C, som kan renses ytterligere ved omkrystallisering fra lettbensin (k.p. 4o - 6o°c) for å gi materiale med sm.p. loo -
ioi°c.
En oppløsning av metyl-6-klor-2-naftoat (lllg) i eter (2,5
1) settes dråpevis under 25°C under nitrogen, til en omrørt bland-
ing av eter (25o ml) og en 7o%ig oppløsning (25o ml) av natrium-dihydro-bis-(2-metoksyetoksy)aluminat i benzen i løpet av 1 time. Blandingen omrøres i ytterligere 3o minutter, og 2N saltsyre (25o ml) tilsettes forsiktig. Oppløsningen dekanteres fra uoppløst fast stoff, og konsentrert saltsyre settes til det faste stoff inntil det oppløses. De to således erholdte oppløsninger samles, og eter' (1 1) og en blanding av is og vann ( 1 1) tilsettes. Eterlaget fraskilles, og den vandige fase ekstraheres med eter. Eteroppløsningene samles, vaskes med vann, tørres og inndampes for å gi 6-klor-2-hydroksymetylnafta-lenes g) som kan renses videre ved krystallisering fra toluen for å
gi materiale med sm.p. 134 - 137°C.
• Tionylklorid (99,4 g) settes dråpevis ved 0°c i løpet av én time til en omrørt suspensjon av 6-klor-2-hydroksymetylnaftalen
(96,3 g) i en blanding av pyridin (59, o g) og kloroform (2 1).
Blandingen omrøres i 1 time ved 2o°C, behandles derefter dråpe-
vis med metanol (60ml) og oppbevares i 18 timer. Oppløsningen vaskes med vann, 3N saltsyre og igjen vann, tørres med magnesiumsulfat og-inndampes. Residuet krystalliseres fra lettbensin (k.p. 80- loo°C) for å gi 2-klor-metyl-6-klornaftalen (loi g) sm.p. lo7 - llo°C som heves til llo - 111°C ved ytterligere krystal.lisering.
Eksempel 5
En blanding av etyl-2-[4-(4-klorfenyl)benzyloksy]-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionat (3,3 g), N vandig natriumhydroksyd (15 ml) og etanol (80ml) omrøres ved omgivelsestemperatur i 18 timer, filtreres og filtratet inndampes i vakuum. En vandig suspensjon av det gjenværende faste materiale surgjøres med konsentrert saltsyre. Det faste stoff frafiltreres, vaskes med vann, tørres og krystalliseres fra cykloheksan for å gi 2-[4-(4-klor f enyl )benzyloksy 1 - 3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionsyre, sm.p. 13o-33°C (2,5 g).
Eksempel 6
Estrene a), b) og c) erholdt som oljer i annen del av eksempel 4 hydrolyseres ved å røre sammen 4o g ester og en oppløsning av kaliumhydroksyd (6,0g) i metanol (3oo ml) og vann (3o ml) ved omgivelsestemperatur i 17 - 22 timer. Oppløsningen inndampes i vakuum, residuet blandes med vann, og blandingen vaskes med eter. Den vandige fase surgjøres med konsentrert saltsyre, og den resulterende emulsjon ekstraheres med eter. Ekstrakten vaskes med vann, tørres med natriumsulfat og inndampes. Residuet krystalliseres fra lettbensin (k.p. 4o - 6o°C) for å gi de følgende syrer: 2-(1-naftylmetoksy)-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionsyre, sm.p. lol°C (14,3 g)
2-(4-klor-l-naftylmetoksy)-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionsyre, sm.p. 118 - 121°c eller lo5 - lo6°C (dimorf) (2o g)
2-(2-naf tylmetoksy)-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionsyre, sm.p. lo9 - 112°C (15 g).
Estrene d) og e) erholdt i annen del av eksempel 4 hydrolyseres på samme måte, men omsetningen fortsettes i bare 1,5 time for å gi henholdsvis 2-(2-metyl-l-naftylmetoksy-3,3,3-trifluor-2-tri-fluormetylpropionsyre, sm.p. llo°c (spaltn.) og 2-(6-klor-2-naftylmetoksy)-3, 3, 3-trif luor-2-trif luormetylpropionsyre, sm.p. 133 - 134,5°c.
Eksempel 7
En oppløsning av 2-hydroksy-3,3,3-trifluor-2-trifluormetyl-propionitr il-natriumsalt (4,3 g) og 4- (4-klorfenyl) -benzylklorid (4,7.g) i dimetylformamid (25 ml) omrøres ved omgivelsestemperatur
i lo dager og fortynnes derefter med vann. Under denne omsetning dannes 2-[4-(4-klorfenyl)benzyloksy]-3,3,3-trifluor-2-trifluormetyl-propionitril og hydrolyseres derefter til det tilsvarende amid. Blandingen ekstraheres med 1, 2 ,.2-tr ifklor-1,1, 2-tr if luoretan, og ekstrakten tørres med natriumsulfat og inndampes. Residuet krystalliseres fra cykloheksan for å gi 2-[4-(4-klorf enyl) benzyloksy ] - 3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionamid, sm.p. 123 - 124°C (1,6 g).
Eksempel 8
En omrørt suspensjon av 2-[4-(4-klorfenyl)benzyloksy]-3,3, 3-trifluor-2-trifluormetylpropionsyre (75o mg) i vann (lo ml) behandles dråpevis ved romtemperatur med o,4 N vandig natriumhydrok-sydoppløsning (4,5o ml). Den resulterende blanding oppvarmes raskt til 35°C, avkjøles og filtreres. Filtratet vaskes med eter, filtreres på ny og inndampes derefter i vakuum. Det faste residuum tørres i vakuum ved loo°C i 12 timer for å gi natrium-2-[4-(4-kloir-fenyl)-benzyloksy]-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionat-seskvi-hydrat (o,74 g) som et fast stoff som ikke smelter under 3oo°c.
Eksempel 9
En oppløsning av 2-[4-(4-klorfenyl)benzyloksy]-3,3,3-tri-fluoro-2-trifluorometylpropionsyre (29o mg) og etylnikotinat (lo6
mg) i eter (lo ml) oppbevares ved romtemperatur i 18 timer og inndampes derefter. Det gjenværende fast stoff oppløses i et lite volum metylenklorid, og oppløsningen fortynnes med eter for å gi etylnikotinat-saltet av 2-[4-(4-klorfenyl)benzyloksy]-3,3,3-trif1-uor?2-trifluormetylpropionsyre (3ol mg) sm.p. 9o - 92°c.
Eksempel lo
En oppløsning av 2-[4- (4-klor f enyl )benzyloksy 1-3, 3, 3-tri-fluor-2-trifluormetylpropionsyre (1,2 g) i eter (2o ml) behandles ved 0°C med et overskudd av en eterisk oppløsning av diazometan. Oppløsningen inndampes, og residuet omkrystalliseres fra lett bensin (k.p. 4o - 6o°C) for å gi metyl-2-[4-(4-klorf enyl )benzyloksy ] - 3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionat (1,1 g), sm.p. 61,5 - 62,5°c.
Eksempel 11
Iskold, vandig ammoniakkoppløsning (egenvekt o,88; lo ml) settes til 2-[4- (4-klorfenyl)benzyloksy]-3,3,3-trifluor-2-trifluor-metylpropionylklorid (o,68 g). Det faste produktfrafiltreres og krystalliseres fra cykloheksan for å gi 2 - [4-("4-klor f enyl)benzyloksy ]-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionamid (o,58 g), sm.p. 123 - 124°C.
Det som utgangsmateriale anvendte 2-[4-(4-klorfenyl)benzyloksy]-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionylklorid kan erholdes som følger: En blanding av 2-[4-(4-klor f enyl )benzyloksy 1-3, 3 , 3-tr if luor-2-trifluormetylpropionsyre (3,o g), tionylklorid (3,o ml), dimetylformamid (o,16 g) og benzen (lo ml) oppvarmes under tilbakeløps-kjøling inntil oppløsningen blir uklar (ca. lo minutter).Blandingen inndampes i vakuum, benzen (lo ml) tilsettes, og inndampningen gjentaes. Lettbensin (lo ml, k.p. 4o - 6o°c) settes til residuet, og oppløsningen skilles fra uoppløselig oljer og inndampes for å gi 2-[4-(4-klorfenyl)benzyloksy]-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylprop-ionylklorid (3,o7 g), sm.p. 3o - 35°C.
Eksempel 12
En blanding av 2-dietylaminoetanol (814 mg) og pyridin
(lo ml) settes ved 0°C til 2-[4^- (4-klor f enyl )benzyloksy-3, 3, 3-tri-fluor-2-trifluormetylpropionylklorid (3,o7 g).Blandingen omrøres ved romtemperatur inntil syrekloridet oppløses, og oppløsningen oppbevares ved 0°C i 2 dager.Blandingen filtreres, og filtratet inndampes. Residuet utgnies med eter og kombineres med det faste stoff som på forhånd er frafiltrert. De samlede faste stoffer krystalliseres fra dioksan-eter for å gi 2-dietylaminoetyl-2-[4—(4-klorfenyl)benzyloksy]-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionat-hydroklorid (2,2 g), sm.p. 139 - 14o°c ( spaltning).
Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte gjentaes under anvendelse av.. 3-hydroksymetylpyridin istedenfor 2-dietylaminoetanol for å gi 3-pyr idiylmetyl-2-[4-(4-klor f enyl )benzyloksy ]-3 , 3, 3-trif luor-2-trifluormetylpropionat-hydroklorid (2,1 g), sm.p. 143 - 145°C
(spaltning) .
Eksempel 13
En oppløsning av 2-[4-(4-klorf enyl)benzyloksy ]-3, 3, 3-tr i-fluor-2-trifluormetylpropionylklorid (3,lo g) i tetrahydrofuran (lo ml) settes dråpevis ved 0°c til en omrørt blanding av 4-hydroksy-N,N-dimetylbutyramid (885 mg), trietylamin (773 mg) og tetrahydrofuran (15 ml).Blandingen holdes ved romtemperatur i 4 timer under omrøring og i 2 dager uten omrøring og filtreres derefter. Filtratet inndampes, og residuet oppløses i eter. Oppløsningen vaskes med vann, 0,4 N-vandig natriumhydroksyd, N-saltsyre og igen vann, tørres og inndampes til en sirup (3,3 g). Sirupen oppløses 1 toluen (lo ml) og tilføres til en kolonne av silikagel (9o g). Kolonnen vaskes med toluen (7oo ml) og elueres derefter med eter (9oo ml). Eteren avdampes, og residuet omkrystalliseres fra eter-lettbensin (k.p. 4o - 6o°c) for å gi 3-dimetylkarbamoylpropyl-2-[4-(4-klorfenyl)benzyloksy]-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionat (2,1 g), sm.p. 54 - 55°C.
Eksempel 14
N,N-dimetylanilin (467 mg) i tetrahydrofuran (5 ml) settes ved lo°C til en omrørt blanding av 2-[4-(4-klorfenyl)benzyloksy]-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionylklorid (2,o6 g), 1,3-propandiol (178 mg), og tetrahydrofuran (lo ml). Den resulterende oppløs-ning oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer og inndampes derefter i vakuum. Residuet blandes med eter og vann, og eterfasen fraskilles, vaskes med vann, 2N-saltsyre, o,5N-vandig natriumhydroksyd og igjen vann, tørres og inndampes. Residuet utgnies med lettbensin (k.p. 3o - 4o°C), og det faste stoff omkrystalliseres 2 ganger fra lettbensin (k.p. 6o - 8o°C) for å gi trimetylen-bis
2-[4) -(4-klorfenyl)benzyloksyo]-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylprop-lonatj(o,7 2 g), sm.p. 93 - 94 c.
Eksempel 15
En oppløsning av 2-[4-(4-klorfenyl)benzyloksy]-3,3,3-tri-fluoro-2-trifluormetylpropinylklorid (3,16 g) i 1,2-diloretan (lo ml) settes dråpevis og under 10°C til en omrørt blanding av 2-(4-klorfenyloksy)-2-metylpropanol (l,4o g) , pyridin (4, o ml), og 1,2-dikloretan (lo ml). Blandingen omrøres med omgivelsestemperatur i 2o timer og blandes derefter med isvann og kloroform. Den organ iske fase fraskilles og vaskes med 3N-saltsyre og vann. 0,4N-vandig kaliumhydroksyd (5 ml) og is tilsettes, blandingen ristes,
og tilstrekkelig eter tilsettes til å bevirke at den resulterende emulsjon skilles i to lag. Det organiske lag vaskes med vann, tørres og inndampes. Den gjenværende olje (3,6 g) krornatograferes i lettbensin (k.p. 60- 8o°C) på en kolonne av silikagel (45 g). Kolonrinen vaskes pors jonsvis med oppløsningsmidlet (2 1) inntil ikke mer materiale elueres, og derefter med en blanding av lettbensin og eter (lo:l, 2oo ml). Dette eluat inndampes for å gi 2- (4-klorf enyloksy) -2-metylpropyl 2- [4- (4-klorf enyl) -benzyloksy]-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionat (2,6 g) som en sirup.
Eksempel 16
En blanding av (+)-metyl-2-hydroksy-2-trifluormetylpropionat (17,2 g) og dimetylformamid (2o ml) settes dråpevis ved 0°C til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (4,2 g av en 60%dispersjon av olje fra hvilken oljen er vasket med lettbensin)i dimetylformamid (2oo ml).Blandingen omrøres ved ombivelsestemperatur i 1 timer,
og derefter tilsettes 4-(4-klorfenyl)benzylklorid (19,o g). Rør-ingen fortsettes i 4 dager, og derefter filtreres blandingen. Filtratet inndampes i vakuum, vann tilsettes, og den resulterende blanding ekstraheres med eter. Ekstrakten tørres med natriumsulfat og inndampes. Residuet krystalliseres gjentatte ganger fra metanol og fra cykloheksan for å gi en uren fraksjon (26,4 g) (A) og prismer (3,1 g) av ( + ) -metyl-2-[4-(4-klorf enyl) benzyloksy ]-3 , 3, 3-trif luor-2-metylpropionat, sm.p. 83 - 85°C.
Den ovenfor beskrevne generelle fremgangsmåte gjentaes, bortsett fra at 4-(4-klorfenyl)benzylkloridet erstattes med en molar ekvivalent mengde av l-klormetyl-4-klornaftalen, 2-klormetyl-6-klornaftalen, 2-klormetylnaftalen eller 1-klormetylnaftalen for å danne henholdsvis (+)-metyl-2-(4-klor-l-naftylmetoksy)-3,3,3-tri-fluor-2-metylpropionat som en olje (18 g) , (+)-metyl 2-(6-kl.or-2-naftylmetoksy)-3,3,3-trifluor-2-metylpropionat, sm.p. lo5 - lo6°c,
(+)-metyl-2- (2-naftylmetoksy)-3,3,3-trifluor-2-metylpropionat som et fast stoff eller (+)-metyl 2-(1-naftylmetoksy)-3,3,3-trifluor-2-metylpropionat som en olje.
Eksempel 17
En blanding av den urene esterfraksjon fra det foregående eksempel (fraksjon A) av (+)-metyl-2 - [4-(4-klor f enyl )benzyloksy ] - 3,3,3-trifluor-2-metylpropionat (15,7 g), kaliumhydroksyd (3,o g), metanol (3oo ml) og vann (3o ml) omrøres ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Suspensjonen filtreres, og filtratet inndampes. Residuet blandes med vann, og blandingen vaskes med eter. Den vandige fase surgjøres med konsentrert saltsyre og ekstraheres derefter med eter. Ekstrakten tørres med natriumsulfat og inndampes. Residuet krystalliseres fra cykloheksan og fra en blanding av toluen og lettbensin (k.p. 6o - 8o°C) for å gi (+)-2-[4-(-klorfenyl)benzyloksy ]-3,3,3-trifluor-2-metylpropionsyre, sm.p. 135 - 136°C (5,7 g). Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte gjentaes med (+)-metyl-2-(4-klor-1- naftylmetoksy)-3,3,3-trifluor-2-metylpropionat erholdt som en olje i eksempel 16, for å danne (+)-2- (4-klor-1-naftylmetoksy)-3,3,3-trifluor-2-metylpropionsyre, sm.p. 12o - 121°c (11,1 g).
Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte gjentaes med (+)-metyl-2- (-6-klor-2-naf tylmetoksy) -3,3, 3-tr if luor-2-metylpropionat, (+) - metyl-2- (2-naftylmetoksy)-3,3,3-tr ifluor-2-metylpropionat eller (+)-metyl-2-(1-naftylmetoksy)-3,3,3-trifluor-2-metylpropionat, bortsett fra at omsetningen utføres i henholdsvis 4,5, 2 og 2,5 timer for å gi henholdsvis (+)-2-(6-klor-2-naftylmetoksy)-3,3,3-trifluor-2-metylpropionsyre, sm.p. 15o - 153°C.(fra toluen-cykloheksan), (+)-2- (2-naftylmetoksy)-3,3,3-trifluor-2-metylpropionsyre, sm.p.
116 - 118°C (fra cykloheksan) eller (+)-2-(1-naftylmetoksy)-3,3,3-trifluor-2-metylpropionsyre, sm.p. 82 - 84°c (fra lettbensin, k.p. 6o - 8o°C).
Eksempel 18
En oppløsning av (+) -2-(2-naftylmetoksy) -3, 3 , 3-trif luor-2-metylpropionsyre {5,7 g) eller (+)-2- (1-naftylmetoksy)-3,3,3-trifluor-2-metylpropionsyre (4,o g) i eter (5o ml) behandles med overskudd av eterisk diazometan ved 0°C. Oppløsningen inndampes,
og residuet omkrystalliseres for å gi henholdsvis (+)-metyl-2-(2-naftylmetoksy)-3,3,3-trifluor-2-metylpropionat (3,2 g) sm.p. 65 - 67°C. (fra lettbensin k.p. 6o - 8o°C) eller (+)-metyl-2-(1-naftylmetoksy)-3,3,3-trifluor-2-metylpropionat (4,1 g), sm.p. 31 - 33°C (fra metanol).
Eksempel 19
En blanding av etyl-2-hydroksy-3,3,3-trifluor-2-trifluor-metylpropionat (2,74 g) og dimetylformamid (2 ml) settes dråpevis ved 0°C under nitrogen til en omrørt blanding av natriumhydrid (o,48 g av en 6o% oljedispersjon fra hvilken oljen er vasket med lettbensin) og dimetylformamid (25 ml). Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 3o minutter og derefter tilsettes 4-[4-klorfenyl]fenoksymetylklorid (2,3o g). Omrøring fortsettes i 3
dager ved 26°C, og blandingen inndampes i vakuum. Residuet blan-
des med vann, og blandingen ekstraheres med eter. Ekstrakten vaskes med vann, tørres med natriumsulfat og inndampes. Residuet oppsluttes med kokende lettbensin(k.p. 4o - 6o°c), uoppløselig materiale frafiltreres, og filtratet føres gjennom en liten kolonne (2x1 cm) av nøytral grad 1 aluminiumoksyd for å fjerne farve.
Det eluerte materiale krystalliseres fra lettbensin (k.p. 3o -
4o°C) for å gi etyl-2-[4-(4-klor f enyl) f enoksymetoksy ]-3, 3, 3-tr i-fluor-2-trifluormetylpropionat, sm.p. 42 - 43°C (3,o g). Det som utgangsmateriale anvendte 4-[4^klorfenyl]fenoksymetylklorid kan erholdes som følger:
I en 1-liter rundbunnet kolbe innføres 4-(4-klorfenyl)
fenol (25,5 g), 4,oN vandig natriumhydroksyd (39,o ml) og vann (75 ml). Blandingen oppvarmes til 9o - loo°c, og natriumklormet-ylsulfonat (46,5 g) tilsettes. Blandingen oppvarmes raskt til 16o - 17o°C (bad-temperatur) mens eh luftstrøm føres gjennom kol-ben. Når mesteparten av vannet er fjernet, heves badets tempera-
tur til dg holdes ved 22o - 225°C i 9o minutter, hvorefter blandingen avkjøles. De faste kaker som oppnåes fra to identiske forsøk, males • med vann (2oo ml) i en morter. Den resulterende suspensjon oppvarmes til 8o°C og får avkjøles langsomt, og filtreres derefter. Produktet vaskes med vann og tørres for å gi natrium-4-(4-klorfenyl) - fenoksymetylsulfonat (58,4 g) som et fløtefarvet pulver som er tilstrekkelig rent til å bli anvendt. Det kan renses ytterligere ved krystalliser ing fra vandig dimetylsulfoksyd og erholdes som et mikro-krystallinsk pulver som ikke smelter ved 3oo°c.
En blanding av det ovennevnte urensede salt (9,6 g) og fos-forpentaklorid (12,5 g) i et 25o ml begerglass omrøres kontinuerlig ved hjelp av en glass-stav mens.blandingen oppvarmes raskt til 8o - 85°C (bad-temperatur). Efter noen få minutter ved denne temperatur finner det sted en kraftig reaksjon som snart avtar. Oppvarming ved 80. - 85°C fortsettes i ytterligere 3o sekunder, og derefter avkjøles blandingen.
Det samlede produkt som oppnåes fra 6 identiske forsøk, blandes med is og vann, og blandingen ekstraheres med eter. Ekstrakten vaskes med vann og med mettet vandig natriumklorid, tørres med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det gjenværende faste stoff krystalliseres fra lettbensin (k.p. 60- 8o°C) for å gi 4-(4-klorf enyl) f enoksymetylklor id, sm.p. 68-7o°C (29,5 g) .
Eksempel 2o
En blanding av etyl-2-[4-(4-klorf enyl) f enoksymetoksy ] - 3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionat (5o2 mg), kaliumhydroksyd (88-mg), metanol (4 ml) og vann (1 ml) omrøres ved 2o°c i 22 timer,
og inndampes derefter i vakuum. Residuet oppløses i vann og opp-løsningen surgjøres med 3N-saltsyre. Det faste stoff som utskilles, frafiltreres.Krystallisering fra en blanding av cykloheksan og lettbensin (k.p. 4o - 6o°c) gir prismer (2o4 mg) av 2-[4-(4-klorfenyl) f enoksymetoksy ] -3 , 3 , 3-tr i f luor o-2-tr if luormetylpropionsyre , sm.p. 134 -. 135°C.
Eksempel 21
Etyl-2-hydroksy-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionat (24,og) settes dråpevis ved 0°C.til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (4,o g av en 60%dispersjon i olje fra hvilken oljen er vasket med lettbensin) i lettbensin (2oo ml, k.p. 4o - 6o°C). Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 15 minutter, og di-(4-klorfenyl)jodoniumklorid (38,6 g) tilsettes. Blandingen omrøres omhyggelig, og oppløsningsmidlet avdampes i vakuum. Det faste residuum omrøres og oppvarmes i et bad til 110°C, ved hvilken temperatur en kraftig reaksjon finner sted, og derefter i ytterligere 15 minutter ved 120°C, og avkjøles derefter. Lettbensin (k.p. 4o - 60 c) tilsettes, uoppløselig materiale frafiltreres, og filtratet inndampes for å gi en olje (53,4 g).
Den urensede olje (75,6 g) erholdt fra to forsøk kromatograferes på en kolonne av silikagel (400 g) tilberedt i lettbensin (k.p. 4o - 6o°c). Kolonnen erlueres med porsjoner av oppløsnings-midler, idet forløpet følges ved å undersøke de infrarøde spektra for produktene erholdt ved inndampning av eluatene. Kolonnen vaskes med det samme oppløsningsmiddel (15oo ml) som eluerer 4-klorjodbenzen. Elueringen foresettes derefter under anvendelse av en 19:1 blanding av lettbensin (k.p. 4o - 6o°C) og eter. De første loo ml eluat gir et blandet produkt som kastes. Fortsatt eluering med 7oo ml av det blandede oppløsningsmiddel eluerer derefter produktet
(3o,6 g; I.R. spektrum, maks. 1767 cm "*") , som destilleres for å gi etyl-2- (4-klorf enoksy) -3,3, 3-trif luor-2-trif luormetylpropionat,
k.p. 122 - 123°C ved 23 mm Hg (23,1 g).
Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte gjentaes, bortsett fra
at di-(4-klorfenyl)jodoniumkloridet erstattes med en molar ekvivalent mengde av:
difenyljodoniumklorid,
di- (4-metoksyfenyl)jodoniumbromid,
di-(4-fluorfenyl)jodoniumklorid, eller
di(1-naftyl)jodonium- blandet -bromid og -klorid.
Når det gjelder dif enyl jodoniumklor id., elueres det ønskede produkt fra silikagelkolonnen med en 2:1 blanding av lettbensin og eter, idet det trenges en forløpsmengde på 1,3 1 og 75o ml oppløs-ningsmiddel for å eluere produktet etyl-2-fenoksy-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionat, k.p. lo2 - lo4°C ved 23 mm Hg trykk (32,5
g fra 36,o g etyl-2-hydroksy-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionat).
Når det gjelder di-(4-metoksyfenyl)jodoniumbromid, finner
det sted en kraftig reaksjon ved l7o°G, og blandingen oppvarmes ved 18o°C i lo minutter. Silikagelkolonnen elueres med en 19:1 blanding av lettbensin og eter hele tiden, og efter et forløp på 125o ml eluerer ytterligere 125o ml oppløsningsmiddel etyl-2-(4-metoksyfenyl)-3,3,3-trifluor-2ptrifluormetylpropionat, k.p. 141 - 142°C ved 12 mm Hg trykk (5,3 g).
Når det gjelder di- (4-fluorfenyl)jodoniumklorid, finnder
den kraftige reaksjon sted ved lo4°c, og blandingen oppvarmes ved loo - llo°C i 1 time. Silikagelkolonnen vaskes med lettbensin (k.p. 4o - 6o°c), derefter med blandinger av lettbensin og eter (49:1, 6oo ml; 19:1, 3oo ml), og produktet elueres derefter med 3oo ml av en lo:l blanding av lettbensin og eter for å gi etyl-2-(4-f luorf enoksy) - 3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionat, k.p. 92 - 94°c ved 12 mm Hg trykk (4,6 g fra 12 g utgangsester).
Når det gjelder di-(1-naftyl)jodonium- blandet -bromid og
-klorid, finner den kraftige reaksjon sted ved 13o°C, og blandingen
oppvarmes ved 14o°C i 1 time. Silikagelkolonnen vaskes med lettbensin (k.p. 4o - 6o°c), produktet elueres med en 19:1 blanding av lettbensin og eter for å gi etyl-2-(1-nfatyloksy)-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionat, k.p. 89 - 91°C ved o,l mm Hg trykk (8,5
g fra 12 g utgangsester).
Eksempel 22
Etyl-2-hydroksy-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionat
(12,o g) settes dråpevis ved 0°C til én omrørt suspensjon av natriumhydrid (2,o g av en 6o% emulsjon i olje fra hvilken oljen er vasket med xylen) i xylen (2oo ml). Blandingen omrøres ved 0°C
i 1,5 timer, og di-(4-klorfenyl)jodoniumklorid (18,7 g) tilsettes.
Den omrørte suspensjon oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 1,5
timer, avkjøles og filtreres. Filtratet inndampes i vakuum, og den gjenværende olje (3o,4 g) kromatograferes på en silikagelkol-
onne (15o g) i lettbensin (k.p. 4o - 6o°c). Eluering med det sam-
me oppløsningsmiddel (75o ml) eluerer 4-klorjodbenzen. Ytterligere eluering med oppløsningsmidlet (looo ml) og med en blanding av lettbensin og eter (19:1) (loo ml) eluerer det oljeaktige produkt (14,5 g) som destilleres fraksjonert for å gi etyl-2-(4-klorfenoksy)-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionat (11,7 g) k.p. 122 - 123°C ved 2o mm Hg trykk.
Eksempel 23
Etyl-2-hydroksy-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionat
(12,o g) settes dråpevis ved 0°C under nitrogen til en omrørt blanding av toluen (2oo ml) og natriumhydrid (2,o g av en 6o% dispersjon i olje fra hvilken oljen er vasket med toluen). Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer, og fenyl-2-tieny1jodonium-trifluoracetat (2o,og) tilsettes. Blandingen oppvarmes under til-bakeløpsk jøling med fortsatt omrøring i 1 time, avkjøles derefter og filtreres.Filtratet inndampes i vakuum, og den gjenværende røde olje (2 g) destilleres fraksjonert ved 24 mm Hg trykk for å gi etyl-2-fenoksy-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionat, k.p. lo3 - lo5°C (9,4 g).
Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte gjentaes, bortsett fra
at fenyl-2-tienyljodonium-trifluoracetatet erstattes med en molar ekvivalent av 4-bifenylyl-2-tienyljodoniumklorid, og den gjenværende
olje kromatografere på silikagel, vaskes.med lettbensin (k.p. 4o - 6o°C; 1,5 1) og en 99:1 blanding av lettbensin og eter (5oo ml), og elueres med en 5o:l (1,5 1) og en 2o:l (1,5 1) blanding av lettbensin og eter. Eluatet inndampes, og residuet destilleres for å gi etyl-2- (4-bifenylyloksy)-3-3-3-trifluor-2-trifluormetylpropionat, k.p.
115 - 116°C ved 0,1 mm Hg trykk (16,5 g fra 15 g utgangsester).
Det som utgangsmateriale anvendte 4-bifenylyl-2-tienyljod-oniumklor id kan erholdes som følger: En blanding av tiofen (21,9 g) og eddiksyreanhydrid (15o ml) settes dråpevis ved -2o°C til en omrørt blanding av (diacetoksyjod)-4-bifenyl (5o g), eddiksyreanhydrid (125 ml) og trifluoreddiksyre
(37,5 ml). Blandingen omrøres ved -2o°C 8 2 timer, ved -lo°C i 2 timer og ved 0°C i 18 timer.Blandingen inndampes i vakuum under 4o°C, og residuet vaskes efter tur med vann, eter og lettbensin.
Det faste stoff krystalliseres 2 ganger fra toluen og suspenderes
i vann (5oo ml). Etanol (75o.ml) tilsettes inntil det faste stoff oppløses, og oppløsningen helles i en oppløsning av ammoniumklorid (15,o g) i vann (5o ml). Det utfelte, faste stoff frafiltreres, vaskes med vann, omrøres med vann (5oo ml) i 2 timer ved omgivelsestemperatur, frafiltreres derefter og vaskes med vann og eter for å
gi 4-bifenylyl-2-tienyljodoniumklorid (35,1 g), sm.p. 2o9 - 21o°C.
Eksempel 24
Etyl-2-hydroksy-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionat
(18,o g) settes dråpevis ved 0°C under nitrogen til en omrørt blanding av lettbensin (k.p. 6o - 8o°C, 3oo ml) og natriumhydrid (3,o g av en 6o% dispersjon i olje fra hvilken oljen er vasket med lettbensin), Blandingen omrøres i lo minutter ved omgivelsestemperatur, og 4-(4-klorfenyl)fenyl-2-tienyljodonium-trifluoracetat (18,3 g) tilsettes. Blandingen omrøres inntil den er godt blandet og inndampes derefter
i vakuum. Residuet oppvarmes i et bad til 110°C ved hvilken temperatur en kraftig reaksjon finner sted. Når den opphører, tilsettes toluen (4od ml), og den omrørte blanding oppvarmes under tilbakeløps-kjøling i 1 time, avkjøles og filtreres. Filtratet inndampes, og residuet (41,6 g) kromatograferes i lettbensin (k.p. 6o - 8o°c) på
en silikagelkolonne (4oo g). Kolonnen vaskes porsjonvis med en blanding av lettbensin og eter (99:1, 1,5 1), og elueres derefter med en (49:1) blanding (3 1). Eluatet inndampes for å gi et fast stoff (23,8 g) som krystalliseres fra metanol for å gi etyl-2-[4-(4-klor-
fenyl)fenoksy]-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionat, sm.p. 44 - 45°C.
Det som utgangsmateriale anvendte 4-(4-klorfenyl)fenyl-2-tienyljodonium-trifluoracetat kan erholdes som følger: Pereddiksyre (4o%, 13 ml) settes dråpevis til en omrørt suspensjon av 4-(4-klorfenyl)jodbenzen (12,6 g) i eddiksyre (25 ml) ved 3o°C i løpet av 1 time. Blandingen omrøres ved 3o°C i 6 timer og ved omgivelsestemperatur i 2 dager, og inndampes derefter til tørrhet i vakuum. Residuet vaskes med lettbensin-og krystalliseres fra kloroform for å gi 4-(4-klorfenyl)-(diacetoksyjod)-benzen (lo.7
g) sm.p. 147 - 15o°C.
En blanding av tiofen (8,7 g) og eddiksyreanhydrid (6o»ml)
settes til en omrørt suspensjon av 4-(4-klorfenyl)-(diacetoksyjod) benzen (21,7 g) i en blanding av eddiksyreanhydrid (5o ml) og trifluoreddiksyre (15 ml) under -10°Ci løpet av 1 time. Blandingen omrøres ved -10°C i 2 timer, ved omgivelsestemperatur i 18 timer og filtreres derefter. Filtratet konsentreres til et lite volum i vakuum, og eter tilsettes. Det således dannede faste stoff frafiltreres og krystalliseres fra toluen for å gi 4-(4-klorfenyl)-fenyl-2-tienyljodonium-trifluoracetat (13,7 g), sm.p. 175 - 177°C.
Eksempel 2 5
En blanding av etyl-2-(4-klorfenoksy) -3, 3, 3-trif luor-2-trifluormetylpropionat (14,6 g), 4,5 N-vandig kaliumhydroksyd (19,2 ml) og metanol (35 ml) omrøres ved omgivelsestemperatur i 2,5 time. Den resulterende oppløsning fortynnes med vann og vaskes med eter. Den vandige fase surgjøres med konsentrert saltsyre og ekstraheres med eter. Ekstrakten vaskes med vann, tørres med natriumsulfat og inndampes. Residuet sublimeres 2 ganger ved 100°C og o,3 mm Hg trykk, og sublimatet vaskes med lettbensin (k.p. 3o - 4o°C) for å
gi 2- (4-klorfenpksy)-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionsyre,sm.p.
81 - 83°C (5,1 g). Syren kan renses ytterligere ved krystalliser ing
(prismer) fra lettbensin (k.p. 6o - 8o°c) fulgt av sublimering, som gir materiale med sm.p. 82 - 83°C.
Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte gjentaes, bortsett fra at etyl-2- (4-klorfenoksy)-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionat erstattes med etyl-2-feoksy-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionat (13 g), og residuet erholdt ved inndampning av eterekstrakten renses
-3
ved destillering ved lo mm Hg trykk, krystallisering fra bensin (k.p. 3o - 4o°c) ved -65°Cog redestillering for å gi 2-fenoksy-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionsyre, k.p. 68 - 7o°c ved lo-^ mm Hg, sm.p. 6 - 8°C (8 g).
Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte gjentaes, bortsett fra at etyl-2- (4-klorfenoksy)-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionat erstattes med etyl-2- (4-fluorfenoksy)-3,3,3-trifluor-2-trifluor-metylpropionat (8,6 g), etyl-2-(1,naftyloksy)-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionat (4,8 g), etyl-2-(4-bifenylyloksy)-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionat (1,96 g) eller etyl-2 - [4 , (4-klor - fenyl)fenoksy]-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionat (3,35 g)
og de 19,2 ml 4,5 N-vandig kaliumhydroksyd erstattes med en ekvivalent mengde (basert på mengden av utgangsester) av 5,2N-vandig kaliumhydroksyd. Når det gjelder etyl-2-(1-nfatyloksy)-3,3,3-tri-fluor-2-trifluormetylpropionat, fortsettes hydrolysen i 4,5 time.
I hvert tilfelle utelates sublimeringstrinnet, og residuet efter inndampning av eterekstrakten krystalliseres fra lettbensin (k.p.
6o - 8o°C) for å gi henholdsvis 2-(4-fluorfenoksy)-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionsyre, sm.p. 77 - 78°C (1,5 g), 2-(l-naftyl-oksy)-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionsyre, sm.p. 125 - 126°C (o,46 g), 2-(4-bif enylyloksy)-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropion-syre, sm.p. 137 - 138°C (1,15 g) , eller 2-[4-(4-klorfenyl)-fénoksy]-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionsyre, sm.p. 159 - 16o°c (1,15 g).
Eksempel 2 6
Et overskudd av en oppløsning av diazometan i eter settes til en eteroppløsning av 2-(4-klorfenoksy)-3,3,3-trifluor-2-trifluor-metylpropionsyre (o,25 g) ved 0°C. Inndampning av den resulterende oppløsning gir metyl-2-(4-klorf enoksy) -3 , 3 , 3-trif luor-2-trif luormetylpropionat (o,25 g), k.p. (bad-temperatur) 14o°C ved 3o mm Hg trykk.
Fremgangsmåten gjentaes ved at det som syre anvendes 2-fenoksy-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionsyre (o,lo g), for å
gi metyl-2-fenoksy-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionat (o,1 g) k.p. (bad-temperatur) 13o°c ved 3o mm Hg trykk.
Eksempel 27
Et overskudd av iskold ammoniakk (egenvekt o, 88) settes ved 0°C til 2-(4-klorfenoksy)-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionyl-klorid (151 mg), og de utskilte krystaller oppsamles og omkrystalliseres fra en blanding av benzen og lettbensin (k.p. 6o - 8o°C) for å gi 2-(4-klorfenoksy)-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionamid (49 mg), sm.p. 77 - 79°C.
Det som utgangsmateriale anvendte syreklorid erholdes som følger: En blanding av 2-(4-klor f enoksy) -3, 3, 3-trif luor-2-trif luor-
metylpropionsyre (161 mg), tionylklorid (2oo mg), dimetylformamid (2o mg) og lettbensin (2 ml, kp. 4o - 6o°C) oppvarmes under tilbake-
løpskjøling i 15 minutter, og oppløsningsmidlet avdampes. Lettbensin (5 ml) tilsettes, og avdampningen gjentaes. Residuet opp-løses i lettbensin, oppløsningen filtreres og inndampes for å gi 2-(4-klorfenoksy)-3,3,3-trifluor-2-trifluormetylpropionylklorid (151 mg) som en olje.
Eksempel 2 8
.(+)-Metyl-2-hydroksy-2-trifluormetylpropionat (25,8 g) settes dråpevis ved 0°C under nitrogen til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (6,o g av en 6o% dispersjon i olje fra hvilken oljen er vasket med toluen) i toluen (25o ml).Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 3o minutter, og di-(4-klorfenyl) jodonium-klorid (57,9 g) tilsettes. Den omrørte suspensjon oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 1 time, avkjøles og filtreres. Filtratet inndampes i vakuum, og den gjenværende olje (73,1 g) kromatograferes på en silikagelkolonne (37o g) i lettbensin (k.p. 4o - 6o°C). Kolonnen vaskes porsjonsvis med oppløsningsmidlet (2,1 1) og med en blanding av lettbensin og eter (19:1, 75o ml).Ytterligere vasking med det blandede oppløsningsmiddel (4oo ml) eluerer urent produkt (2 g) fulgt av, efter ytterligere 6oo ml av oppløsningsmidlet, produktet (22, o g) . Den siste fraksjon destilleres for å gi ('+) -metyl-2-(4-klorfenoksy)-3,3,3-trifluor-2-metylpropionat k.p. 117 12o°C ved 12 mm Hg trykk (15,3 g).
Eksempel 2 9
En blanding av ( + ) -metyl-2-(4-klor f enoksy) -3 , 3, 3-trif luor-2-metylpropionat (1,41 g), metanol (4,o ml) og 4,5 N-vandig kaliumhydroksyd (2,3 ml) omrøres ved omgivelsestemperatur i lo minutter. Den resulterende oppløsning fortynnes med vann, vaskes med eter,, surgjøres med konsentrert saltsyre og ekstraheres med eter. Ekstrakten vaskes med vann, tørres med natriumsulfat og inndampes til et residuum som krystalliseres fra lettbensin (k.p. 60- 8o°C) for
å gi (.+ ) -2- (4-klorfenoksy) -3, 3, 3-trif luor-2-metylpropionsyre, sm.p. 141 - 142°C (o,7 g).
Eksempel 3o
(+)-Metyl-2-hydroksy-2-trifluormetylpropionat (8,6 g) settes dråpevis ved 0°C under nitrogen til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (2,o g av en 60%dispersjon i olje fra hvilken oljen er vasket med toluen) i toluen (25o ml).Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 15 minutter, og 4-(4-klorfenyl)fenyl-2-tien-yljodonium-trifluoracetat (25,5 g) tilsettes. Blandingen omrøres
og oppvarmes under tiibakeløpskjøling i 1 time og avkjøles og filtreres derefter. Filtratet inndampes, og residuet oppsluttes med eter. Eteren avdampes for å gi (+)-metyl-2-[4-(4-klorfenyl)fenoksy]-3,3,3-trifluor-2-metylpropionat som et fast stoff.
Eksempel 31 •
En blanding av ( + )-metyl-2-[4-(4-klorfenyl)fenoksy]-3,3,3-trifluor-2-metylpropionat (2o g), metanol (12o ml) og 5,2 N- vandig kaliumhydroksyd (13 ml) omrøres ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Mesteparten av metanolen avdampes i vakuum, og vann tilsettes. Blandingen vaskes med lettbensin, og konsentrert saltsyre settes til den vandige fase. Blandingen ekstraheres med eter, og ekstrakten tørres med natriumsulfat, behandles med kull og inndampes. Residuet krystalliseres fra toluen for å gi (+)-2-[4-(4-klorfenyl)fenoksy]-3,3,3-trifluor-2-metylpropionsyre, sm.p. 198 - 199°C (8,35 g).
Eksempel 32
En oppløsning av (+) -2-[4-(4-klor f enyl) f enoksy ] -3 , 3 , 3-trifluor-2-metylpropionsyre (3,o g) i eter (loo ml) behandles med et overskudd av eterisk diazometan ved 0°C. Oppløsningsmidlet avdampes, og residuet omkrystalliseres fra metanol for å gi (+)-metyl-2-[4-(4-klorfenyl)fenoksy]-3,3,3-tr ifluor-2-metylpropionat, sm.p. 87 - 88°C.
Eksempel 33
Iskold, vandig ammoniakk (5, ml, egenvekt o,91) settes
til (+) -2- [4- (4-klorf enyl) f enoksy ]-3, 3 , 3-tr if luor-2-metyl-prop-ionylklorid (4ol mg) under omrøring. Det faste stoff frafiltreres, vaskes med vann, tørres og krystalliseres fra en blanding av ben-
zen og lett bensin (k.p. 6o - 8o°c) for å gi (+J-2-[4-(4-klorfenyl) ,fenoksy]-3,3,3-trifluor-2-metylpropionamid, sm.p. 141 - 142°c (342 mg)i Det som utgangsmateriale anvendte syreklorid kan erholdes
som følger:
En oppløsning av (+)-2-[4-(4-klor f enyl) f enoksy ]-3, 3, 3-tr i-fluor-2-metylpropionsyre (414 mg), tionylklorid (l,o g) og dimetylformamid (o,o5 g) i benzen (lo ml) oppvarmes under tilbakeløpskjøl-ing i 1 time. Oppløsningsmidlet avdampes i vakuum, og lettbensin (lo ml , k.p. 6o - 8o°C) tilsettes, og blandingen inndampes på ny. Ytterligere lo ml lettbensin tilsettes, og blandingen inndampes på
ny. Residuet oppløses i lettbensin, og oppløsningen filtreres og inndampes for å gi (+)-2-[4-(4, klor f enyl)-f enoksy ]-3, 3 , 3-tr if luor-2-metylpropionylklorid (4ol mg).
Eksempel 34.
En blanding av (+)-metyl-2-hydroksy-3,3,3-trifluorprop-
ionat (7,9 g) i toluen (15o ml) settes dråpevis ved 0°C under nitrogen til en omrørt blanding av toluen (2oo ml) og natriumhydrid
(2,o g av en 6o% dispersjon i olje fra hvilken oljen er vasket med toluen). Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 1 time, 4-(4-klorfenyl)-fenyl-2-tienyljodonium-trifluoracetat (25,5 g) tilsettes, og blandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 1 time med kontinuerlig omrøring, avkjøles derefter og filtreres fra uomsatt jodoniumsalt. Residuet erholdt ved inndampning av filtratet, behandles med eter, blandingen filtreres, og filtratet inndampes. Residuet utgnies med 3oo ml porsjoner av lettbensin, og ekstraktene settes tilside. Residuet ekstraheres med eter, og oppløsningen filtreres. Filtratet inndampes, og residuet krystalliseres fra etanol. Moderlutene inndampes, og residuet kromatograferes i lettbensin (k.p. 6o - 8o°C) på en silikagelkolonne (15o g). Kolonnen elueres porsjonsvis med en blanding av lettbensin og eter (loo:l; 125o ml) og derefter med en 5o:l blanding (13oo ml) og
. en 25:1 blanding (25o ml). Den siste fraksjon inndampes, og res-
iduet blandes med et fast stoff som utskilles fra de opprinnelige lettbensin-ekstrakter. Det samlede materiale krystalliseres fra metanol og fra lettbensin (k.p. 80- loo°c) for å gi (+)-metyl-2-[4-(4-klorfenyl)fenoksy]-3,3,3-trifluorpropionat, sm.p. lo4 - lo5°C (1,8 g).
Det som utgangsmateriale anvendte (+)-metyl-2-hydroksy-3,3,3-trifluorpropionat kan erholdes som følger:
En blanding av (+)-2-hydroksy-3,3,3-trifluorpropionsyre
(7,8 g), metanol (lo ml) og konsentrert svovelsyre (o,5 ml) oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 2 dager. Den avkjølte oppløs-ning helles i vann (loo ml), blandingen mettes med natriumsulfat og ekstraheres 3 ganger med eter. Ekstrakten tørres med natriumsulfat og inndampes. Den gjenværende olje (8,6 g) destilleres fraksjonert for å gi ( + )-metyl-2-hydroksy-3,3,3-trifluorpropionat k.p. 60- 64°C ved 12 mm Hg trykk, smp. 5o - 53°C (3,9 g).
Eksempel 35
En oppløsning av 2-[4-(4-klorfenyl)benzyloksy]-3,3,3-tri-fluor-2-trifluormetylpropionsyre (2,06 g) i dimetylformamid (lo ml) settes dråpevis ved 0°C under argon til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (216 mg av en 60% dispersjon i olje fra hvilken oljen er vasket med lettbensin) i dimetylf ormamid (15 ml)..Blandingen oppvarmes ved 100°C i 18 timer, avkjøles og inndampes i vakuum. Residuet blandes med vann, og det erholdte, faste stoff (1,8 g) vaskes med vann og tørres og kromatograferes derefter i toluen på en silikagelkolonne (60g). Kolonnen vaskes med toluen (9oo ml) inntil ikke mer materiale elueres, og derefter med eter. Eteren avdampes, og det faste stoff (o,4 g) krystalliseres fra lettbensin for å gi (+)-N,N-dimetyl-2-[4- (4-klorfenyl)-benzyloksy]-3,3,3-trifluorpropionamid, sm.p. lo3 - lo7°C (212 mg).
Eksempel 36
En blanding av (+)-2-[4-(4-klorfenyl)benzyloksy]-3,3,3-tri-fluor-2-metylpropionsyre (o, 36 g) , N-vandig natriumhydroksyd (l,o ml) og vann (3,o ml) omrøres inntil ikke mer av syren oppløses. Blandingen filtreres, filtratet vaskes med eter og inndampes i vakuum. Residuet krystalliseres fra en blanding av etylacetat og lettbensin (k.p. 60 - 8o°C) for å gi (+) -natr ium-2-[4-(4-klorf enyl )benzyloksy ] - 3,3,3-trifluor-2-metylpropionat (o, 3 g) sm.p. 271 272°c (spaltning) .
Eksempel 3 7
En oppløsning av (+)-2-(2-naf tylmetoksy)-3, .3 , 3-tr ifluor-2-metylpropionylklorid (1,3 g) i eter (lo ml) settes til en bland-
ing av ammoniakk (egenvekt o,9o; lo ml) og vann (loo ml). Blandingen ristes og eteren avdampes. Det faste stoff frafiltreres og krystalliseres fra lettbensin (k.p. loo - 12o°c) for å gi (+)-2-(2-naftylmetoksy)-3,3,3-trifluor-2-metylpropionamid (o,76 g) sm.p.
111 - 112°c.
Det som utgangsmateriale anvendte (+)-2-(2-naftylmetoksy)-3,3,3-trifluor-2-metylpropionylklorid erholdes som følger: En oppløsning av (+)«-2-(2-naf tylmetoksy) -3 , 3 , 3-trif luor-2-metylpropionsyre (6,o g), tionylklorid (7,5 ml) og dimetylforma-
mid (o,2 g.) i benzen (5o ml) oppvarmes under tilbakeløpsk jøling i lo minutter. Blandingen inndampes, benzen (2o ml) tilsettes, og inndampningen gjentaes 2 ganger. Lettbensin (k.p. 4o - 6o°C, 15o ml) og kull settes til residuet, og oppløsningen filtreres og inndampes for å gi (+)-2-(2-fantylmetoksy)-3,3,3-trifluor-2-metyl-propionylklorid (5,35 g) sm.p. 39 - 43°c.
Eksempel 38
En oppløsning av (+)-2-(2-naftylmetoksy)-3,3,3-trifluor-2-metylpropionylklorid (3,o g) i eter (2o ml) settes dråpevis ved omgivelsestemperatur til en omrørt oppløsning av 2-dietylaminoetanol (3,o ml) i eter (loo ml). Blandingen oppbevares i 18 timer, filtreres, og det faste materiale vaskes méd eter. Filtrat og vaskevæsker inndampes til en olje (3,5 g) som oppløses i eter og føres gjennom en silikagelkolonne tilberedt i eter.Kolonnen elueres med 2oo ml eter, og eluatet inndampes for å gi 2,4 g av en olje som på tilsvarende måte føres gjennom en aluminiumoksyd-kolonne (nøytral, grad I, 3o g). Eluering med eter gir (+)-2-dietylamino-etyl-2- (2-nfatylmetoksy)-3,3,3-trifluor-2-metylpropionat (1,o5 g)
som en olje.
Eksempel 3 9
En oppløsning av (+)-2-(2-naftylmetoksy)-3,3,3-trifluor-2- metylpropionylklorid (4,3 g) i benzen (2o ml) settes dråpevis under 10°C til en omrørt oppløsning av 3-pyridylmetanol (1,2o g)
og pyridin (l,lo g) i benzen (2o ml) og lettbensin (5ml, k.p. 4o - 6o^c). Blandingen omrøres ved 5°C i 1 time og ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Blandingen filtreres. Filtratet fortynnes med eter, vaskes med vann, vandig natriumkarbonat og vann, tørres med natriumsulfat og inndampes for å gi en olje (4,1 g). Oljen oppløses 1 en blanding av etylacetat, etanol og dietylamin (2oo:l:l) og kromatograferes på en silikagelkolonne (21o g) tilberedt i det sam-
me oppløsningsmiddel. Kolonnen elueres pors jonsvis med oppløsnings-midlet. De første 35b ml eluerer en forurensning (o,1 g). • De føl-gende 42o ml eluat inndampes for å gi (+)-3-pyridylmetyl-2-(2-nfatyl-metoksy )-3,3,3-trifluor-2-metylpropionat (3,9 g) som en sirup.
Eksempel 4o
En oppløsning av (+)-2-(2-naftylmetoksy)-3,3,3-trifluor-2-metylpropionylklorid (3,o g) i tetrahydrofuran (7o ml) settes dråpevis ved 0°C til en omrørt oppløsning av 4-hydroksy-N,N-dimetyl-butyramid (l,2o g) og trietylamin (2,1 g) i tetrahydrofuran (35 ml).Blandingen oppbevares i 2 dager. Det faste stoff frafiltreres og vaskes med eter, og filtrat og vaskevæsker inndampes. Residuet oppløses i eter, og oppløsningen vaskes med vann, o,4 N-vandig natriumhydroksyd og vann, tørres med magnesiumsulfat og inndampes. Residuet krystalliseres fra en blanding av lettbensin (k.p. 4o - 6o°C) og eter for å gi (+)-3-dimetylkarbamoylpropyl-2-(2-naftylmetoksy)-3,3,3-trifluor-2-metylpropionat (1,3 g) sm.p. 42 - 43°C.
Eksempel 41
En oppløsning av N,N-dimetylanilin (o,9o g) i tetrahydrofuran (lo ml) settes dråpevis under 5°C til en omrørt oppløsning av (+)-2-(2-nfatylmetoksy)-3,3,3-trifluor-2-metylpropionylklorid
(2,2 g) og 1,3-dihydroksypropan (o,25 g ) i tetrahydrofuran . (lo ml). Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 18 timer, og derefter tilsettes ytterligere o,3 g av syrekloridet og o,12 g N,N-dimetyl-anilin. Blandingen omrøres og oppvarmes under tilbakeløpskjølin i 2 timer og inndampes derefter i vakuu. Residuet fordeles mellom eter og vann, og eterlaget vaskes med 3N saltsyre, vann, o,4 N-vandig natriumhydroksyd og vann,'tørres med natriumsulfat og inn-
dampes. Den gjenværende olje (1,6 g) oppløses i eter, og oppløs-ningen tilføres til en silikagelkolonne (2o g). Kolonnen elueres med eter (lo ml, som kastes og derefter 25 ml), og eluatet inndampes for å gi (+) -trimetylene-bis [2-(2-naftylmetoksy) -3, 3, 3-trifluor-2-metylpropionat] (o,6o g) som en sirup.
Eksempel 42
En oppløsning av (-) efedrin (4,15 g) i eter (loo ml) settes til en oppløsning av (+)-2-[4-(4-klor f enyl)-benzyloksy ]-3, 3 , 3-tr i-fluor-2-metylpropionsyre (9,oo g) i eter (loo ml). Efter 18 timer frafiltreres det krystallinske salt og vaskes med eter. Filtrat og vaskevæsker beholdes (A). Det således erholdte krystallinske salt (4,7, sm.p. 161 - 167°C, [a]D<5->13°; c, 2-3 i metanol) krystalliseres 3 ganger fra toluen for å gi et salt (B). og samlede moderluter (C). Saltet (B) (2,5 g, sm.p. 169 - l7o°C [a]^<5->ll°; c, 1,8
i metanol) ristes i 2 minutter med eter (2oo ml) og 2 N-vandig saltsyre (15o ml). Eterlaget fraskilles og vaskes med vann, tørres med natriumsulfat og inndampes for å gi den fri syre (1,3 g, sm.p. 125 - 127°C [a]^<5>+ 2,3°; c, 2,2 i metanol), som omkrystalliseres 2 ganger fra lettbensin (k.p. 8p - 100°C) for å gi (+)-2-[4-(4-klorfenyl)-benzyloksy]-3,3,3-trifluor-2-metylpropionsyre som prismer (o, 9o g), sm.p. 124 - 125°C, !>]q<5>+ 1,7°} c, 1,7 i metanol.
De ovennevnte moderluter (A og C) samles og inndampes.. De gjenværende salter omdannes til den tilsvarende frie syre (4,4 g, [a]D o,4 ; c 1,9 i metanol), som beskrevet for salt (B). Race-misk syre (5,7o g) tilsettes (total lo,lo g), og dette materiale i eter (loo ml) behandles med en oppløsning av (+)-efedrin (4,65 g)
i eter (loo ml). Efter 3 timer oppsamles det utskilte salt og krystalliseres 3 ganger fra toluen for å gi et salt (4,6 g, sm.p. 169 - 171°C, [a] n + 11°; c, 1,9 i metanol). Dette salt omdannes til den frie syre (3,1 g, sm.p. 124 - 125 o C, [a]D 25 - 1,7 o; c, 2,1 i metanol), som beskrevet for salt (B), og syren krystalliseres én gang fra cykloheksan og én gang fra lettbensin (k.p. 8o - 100°C) for å gi (-) -2- [4 - (4-klorf enyl) -benzyloksy ] -3 , 3 , 3-tr if luor-2-metylpr opionsyre som prismer (1,7 g), sm.p. 124 - 125°C, [a]^<5>- 1/85°; c, 1,8 i metanol.
Eksempel 43
Fremgangsmåten ifølge eksempel 16 gjentaes bortsett fra'
at 4-(4-klorfenyl)benzylkloridet erstattes med en molar ekvivalten mengde av 2-klormetyl-6-metoksynaftalen for å gi (+)-metyl-2-(6-metoksy-2-naftylmetoksy)-3,3,3-trifluor-2-metylpropionat som en olje.
Det som utgangsmateriale anvendte 2-klormetyl-6-metoksy-naftalen erholdes fra metyl-6-metoksy-2-naftloat ved omsetning med natrium-dihydro-bis-(2-metoksyetoksy)aluminat for å gi 2-hydroksy-metyl-6-metoksynaftalen, sm.p. 118 - 12o°C og omsetning med tionylklorid for å gi 2-klormetyl-6-metoksynaftalen, sm.p. 63 - 65°C
ved den generelle fremgangsmåte beskrevet i eksempel 4 for fremstilling av 2-klormetyl-6-klornaftalen.
Eksempel 44
Fremgangsmåten ifølge eksempel 17 gjentaes under anvendelse av (+)-metyl-2- (6-metoksy-2-naftylmetoksy)-3,3,3-trifluor-2-metyl-propionat, erholdt som en olje i eksempel 43, som utgangsmateriale, bortsett fra at kaliumhydroksydet erstattes med 4,4 N-vandig natriumhydroksyd, og omsetningen utføres i 2,5 time for å gi (+)-2-(6-metoksy-2-naftylmetoksy)-3,3,3-trifluor-2-metylpropionsyre, sm.p. 117 - 119°C-(fra lettbensin k.p. 6o - 8o°c).
Eksempel 45
En oppløsning av (+)-2-(6-metoksy-2-naf tylmetoksy) -3, 3, 3-trifluor-2-metylpropionsyre (l,o g) i eter behandles med diazometan ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 18 for å gi (+)-metyl-2-(6-metoksy-2-naftylmetoksy)-3,3,3-trifluor-2-metylpropionat (o,8 g) , sm.p. 6o - 62°C (fra metanol ved -5o°C).
Eksempel 46
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3o gjentaes bortsett
fra at 4-(4-klorfenyl)fenyl-2-tienyljodonium-trifluoracetatet erstattes med en molar ekvivalent mengde av 4-fenoksyfenyl-2-tienyl-jodoniumklorid. Produktet erholdes som en olje som oppløses i lettbensin (k.p. 6o - 8o°C) og tilføres til en silikagelkolonne (5oo g) tilberedt i det samme oppløsningsmiddel. Kolonnen vaskes med lettbensin (75o ml) og blandinger av lettbensin og eter (loo:l, 5oo ml;
5o;l, 275o ml) og elueres derefter med en lo:l blanding av lettbensin og eter (looo.-ml). Eluatet inndampes, og residuet destilleres for
å gi (+) -metyl-2- (4-f enoksyf enoksy) -3,3, 3-trifluor-2-metylprop-ionat (18,1 g), k.p. 154 - 16o°C ved o,o5 mm Hg trykk.
Eksempel 47
En blanding av (+)-metyl-2-(4-f enoksyf enoksy) -3 , 3 , 3-tr if luor-2-metylpropionat (lo,2 g), erholdt som i eksempel 46, metanol (5o ml) og 4,4 N-vandig natriumhydroksyd (7,o ml) omrøres ved omgivelsestemperatur i 2,5 time.Hydrolyseproduktet isoleres derefter som beskrevet ieksempel 31 for å gi (+)-2-(4-fenoksyfenoksy)-3,3,3-tri-fluor-2-metylpropionsyre (6,4 g), sm.p. 111 - 112°C (fra cykloheksan) .
Eksempel 48
En oppløsning av (+) -2-(4-f enoksyf enoksy) -3 , 3, 3-trif luor-2-metylpropionsyre (6,4 g) i eter behandles med et overskudd av eterisk■diazometano ved 0°C. Oppløsningen inndampes, og residuet destilleres for å gi ( + )-metyl-2-(4-f enoksyf enoksy)-3, 3 , 3-tr if luor - 2-metylpropionat (3,3 g), k.p. 187°C ved o,1 mm Hg trykk.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av fysiologisk aktive fluorerte forbindelser med den generelle formel
hvor Ar er et fenyl- eller naftylradikal som eventuelt kan bære som substituent et halogenatom eller et alkyl- eller alkoksyradikal med 1-4 karbonatomer eller et fenyl- eller fenoksyradikal som selv kan bære som substituent et halogenatom eller et alkyl- eller alkoksyradikal med 1-4 karbonatomer; X er en gruppe med formelen
-O.CI^- eller -CH2 - eller en direkte binding mellom gruppen Ar og det nærliggende oksygenatom; R"*" er et hydroksy-, amino- eller dimetylaminoradikal eller et alkoksyradikal med 1-6 karbonatomer som eventuelt er substituert med et karbamoylradikal eller et N,N-dialkylkarbamoyl- eller dialkylaminoradikal hvor alkylradikalene inneholder 1-6 karbonatomer, et pyridylradikal, et halogenfenoksy-radikal eller en gruppe med formelen Ar.X.0.C(CF^)R 2 .C0.0-; og R <2> er et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1-4 karbonatomer eller et trifluormetylradikal; eller, for en forbindelse hvor r\ er et hydroksyradikal, et farmasøytisk akseptabelt base-addisjons-salt derav, karakterisert ved ata) en forbindelse med formelen
hvor, når X er forskjellig fra en direkte binding, Z er et halogenatom eller en alkan- eller aren-sulfonyloksygruppe, og når X er en direkte binding, Z er et aryljodonium- eller 2-tienyljodoniumradikal, omsettes med et salt med formelen:
hvor M <+> er et raetall-kation;b) " for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R" <*> " er et hydroksyradikal, hydrolyseres en ester med formelen:
hvor R 3 er et alkoksyradikal med 1 - 6 karbonatomer;c ) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R er et aminoradikal, hydrolyseres et nitril med formelen:
d)' for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R er et amino- eller dimetylaminoradikal, omsettes ammoniakk eller dimetylamin. med et syrehalogenid med formelen:
hvor Hal betyr et halogenatom;
e) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R" <*> " er et alkoksyradikal som eventuelt er substituert som ovenfor angitt, foresteres den tilsvarende syre med formel I hvor R^ er et hydroksyradikal;
f) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R" <**> er et dimetylaminoradikal og R 2 er hydrogen, oppvarmes en forbindelse med formelen:
med dimetylformamid og natriumhydrid;
g) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R <2> er forskjellig fra et trifluormetylradikal, i optisk aktiv form, spaltes den tilsvarende racemiske forbindelse, eller en fremgangsmåte som angitt ovenfor utføres med et optisk aktivt utgangsmateriale,
12 hvor Ar, X, R og R i reaksjonskomponentene har de i ingressen angitte betydninger.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes slike utgangsmaterialer at det oppnåes forbindelser med formel I hvor X er en metylengruppe eller en direkte binding, R 2 er et metyl- eller trifluormetylradikal, og Ar er et fenylradikal substituert i- 4-stilling med et halogenfenylradikal, særlig et 4-klorfenylradikal, eller Ar er et naftylradikal som eventuelt er substituert med et halogenatom, særlig et kloratom.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav la, b eller g for fremstilling av 2-[4- (4-klorofenyl)-benzyloksy]-3,3,3-trifluor-2-metylpropion-syre eller et baseaddisjonssalt derav,
karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor Ar er 4-(4-klorfényl)-fenyl, X er metylen, R <2> er metyl og R <1> er hydroksyl.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB52829/74A GB1499508A (en) | 1974-12-06 | 1974-12-06 | 3,3,3-trifluoropropionic acid derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO753837L true NO753837L (no) | 1976-06-09 |
Family
ID=10465488
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO753837A NO753837L (no) | 1974-12-06 | 1975-11-14 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4055595A (no) |
JP (1) | JPS51125227A (no) |
AR (1) | AR213278A1 (no) |
AT (1) | AT347432B (no) |
BE (1) | BE836353A (no) |
CA (1) | CA1064498A (no) |
CH (1) | CH618414A5 (no) |
CS (1) | CS191948B2 (no) |
DD (1) | DD122963A5 (no) |
DE (1) | DE2554882A1 (no) |
DK (1) | DK546575A (no) |
ES (3) | ES443237A1 (no) |
FI (1) | FI753393A (no) |
FR (1) | FR2293196A1 (no) |
GB (1) | GB1499508A (no) |
HU (1) | HU170016B (no) |
IE (1) | IE42454B1 (no) |
IL (1) | IL48477A (no) |
LU (1) | LU73936A1 (no) |
NL (1) | NL7514070A (no) |
NO (1) | NO753837L (no) |
PL (3) | PL102604B1 (no) |
SE (1) | SE7513676L (no) |
SU (1) | SU764608A3 (no) |
ZA (1) | ZA757089B (no) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES474002A1 (es) * | 1977-10-07 | 1979-10-16 | Science Union & Cie | Procedimiento de preparacion de nuevos derivados de acidos arilalcanoicos y de sus sales con una base mineral u organi-ca |
FR2460286A1 (fr) * | 1979-06-29 | 1981-01-23 | Rhone Poulenc Agrochimie | Procede de preparation d'acide phenoxy-2 propioniques optiquement actifs |
EP0026289B1 (en) * | 1979-07-26 | 1982-06-02 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Antihypertensive polyhalohydroxyisopropyl phenylalkanoic and phenylalkenoic acids, amides and esters, pharmaceutical compositions therefrom and intermediates thereto |
DE3028627A1 (de) * | 1980-07-29 | 1982-03-04 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 2-fluoralkancarbonsaeureverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende herbizide und ihre anwendung |
DE4327365A1 (de) * | 1993-08-14 | 1995-02-16 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von Phenolen und Phenolderivaten als Arzneimittel mit fibrinogensenkender Wirkung |
US6664022B1 (en) | 2000-08-25 | 2003-12-16 | Shipley Company, L.L.C. | Photoacid generators and photoresists comprising same |
GB0808986D0 (en) | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Univ Newcastle | Formation of 18F and 19F fluoroarenes bearing reactive functionalities |
US7935269B2 (en) * | 2009-05-19 | 2011-05-03 | North American Salt Company | Deicing blend and method of using the same |
CN115067318B (zh) * | 2022-02-22 | 2023-07-14 | 深圳中检联新药检测有限责任公司 | 一种牙髓间充质干细胞保存液及其应用 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3379752A (en) * | 1964-05-20 | 1968-04-23 | Merck & Co Inc | Phenoxy substituted 3-hydroxyalkanoic acids and a method for their preparation |
US3347910A (en) * | 1964-12-10 | 1967-10-17 | Merck & Co Inc | Cycloaliphatic substituted naphthyloxy-alkanoic acids and a method for their preparation |
GB1140748A (en) * | 1966-06-23 | 1969-01-22 | Ici Ltd | New carboxylic acid derivatives |
CH511786A (de) * | 1968-01-11 | 1971-08-31 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Phenoxyalkancarbonsäuren, deren Salzen und Estern |
US3642869A (en) * | 1969-07-30 | 1972-02-15 | Squibb & Sons Inc | 5 8-dihydronaphthyloxy acetic acids |
US3740437A (en) * | 1970-06-25 | 1973-06-19 | Syntex Corp | Naphthyloxyacetic acids and pharmaceutical compositions and methods thereof |
DE2223894C3 (de) * | 1972-05-17 | 1981-07-23 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Herbizide Mittel auf Basis von Phenoxycarbonsäurederivaten |
-
1974
- 1974-12-06 GB GB52829/74A patent/GB1499508A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-11-07 IE IE2434/75A patent/IE42454B1/en unknown
- 1975-11-10 US US05/630,685 patent/US4055595A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-11-11 ZA ZA00757089A patent/ZA757089B/xx unknown
- 1975-11-14 IL IL48477A patent/IL48477A/xx unknown
- 1975-11-14 NO NO753837A patent/NO753837L/no unknown
- 1975-11-27 AR AR261378A patent/AR213278A1/es active
- 1975-12-02 FI FI753393A patent/FI753393A/fi not_active Application Discontinuation
- 1975-12-03 NL NL7514070A patent/NL7514070A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-12-03 PL PL1975196814A patent/PL102604B1/pl unknown
- 1975-12-03 PL PL1975185202A patent/PL102292B1/pl unknown
- 1975-12-03 DK DK546575A patent/DK546575A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-12-03 PL PL1975196815A patent/PL102241B1/pl unknown
- 1975-12-04 LU LU73936A patent/LU73936A1/xx unknown
- 1975-12-04 SE SE7513676A patent/SE7513676L/sv not_active Application Discontinuation
- 1975-12-04 SU SU752195066A patent/SU764608A3/ru active
- 1975-12-04 DD DD189886A patent/DD122963A5/xx unknown
- 1975-12-05 BE BE162509A patent/BE836353A/xx unknown
- 1975-12-05 AT AT927475A patent/AT347432B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-12-05 ES ES443237A patent/ES443237A1/es not_active Expired
- 1975-12-05 HU HUIE724A patent/HU170016B/hu unknown
- 1975-12-05 CA CA241,151A patent/CA1064498A/en not_active Expired
- 1975-12-05 FR FR7537379A patent/FR2293196A1/fr active Granted
- 1975-12-05 CS CS758281A patent/CS191948B2/cs unknown
- 1975-12-05 DE DE19752554882 patent/DE2554882A1/de not_active Ceased
- 1975-12-05 CH CH1588575A patent/CH618414A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-12-06 JP JP50145834A patent/JPS51125227A/ja active Pending
-
1977
- 1977-01-31 ES ES455487A patent/ES455487A1/es not_active Expired
- 1977-01-31 ES ES455486A patent/ES455486A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2554882A1 (de) | 1976-06-16 |
IE42454B1 (en) | 1980-08-13 |
IL48477A0 (en) | 1976-03-31 |
CS191948B2 (en) | 1979-07-31 |
IL48477A (en) | 1979-09-30 |
IE42454L (en) | 1976-06-06 |
ES455487A1 (es) | 1978-01-16 |
ATA927475A (de) | 1978-05-15 |
DD122963A5 (de) | 1976-11-12 |
ES443237A1 (es) | 1977-04-16 |
BE836353A (fr) | 1976-06-08 |
HU170016B (no) | 1977-03-28 |
AT347432B (de) | 1978-12-27 |
LU73936A1 (no) | 1977-02-15 |
PL102292B1 (pl) | 1979-03-31 |
ZA757089B (en) | 1976-10-27 |
DK546575A (da) | 1976-06-07 |
JPS51125227A (en) | 1976-11-01 |
ES455486A1 (es) | 1978-01-16 |
CA1064498A (en) | 1979-10-16 |
FR2293196A1 (fr) | 1976-07-02 |
NL7514070A (nl) | 1976-06-09 |
FR2293196B1 (no) | 1978-07-28 |
AU8661975A (en) | 1977-05-19 |
SE7513676L (sv) | 1976-06-08 |
PL102604B1 (pl) | 1979-04-30 |
AR213278A1 (es) | 1979-01-15 |
FI753393A (no) | 1976-06-07 |
CH618414A5 (no) | 1980-07-31 |
PL102241B1 (pl) | 1979-03-31 |
GB1499508A (en) | 1978-02-01 |
US4055595A (en) | 1977-10-25 |
SU764608A3 (ru) | 1980-09-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69723680T2 (de) | Antidiabetische mittel | |
US4258058A (en) | Phenoxyalkylcarboxylic acid compounds and thrombocyte-aggregation inhibition | |
JP6912664B2 (ja) | タピナロフを調製するためのプロセス | |
US3784697A (en) | Pharmaceutical composition containing phenoxyalkane-carboxylic acids,salts and esters thereof | |
JP2002513422A (ja) | 新規甲状腺レセプターリガンドおよび方法 | |
JPS58174363A (ja) | 4−フエニルピペリジン化合物の製法 | |
MX2010014571A (es) | Compuestos de acido carboxilico. | |
EP0223593B1 (en) | Phenoxyalkylcarboxylic acids and esters and their preparation and pharmaceutical formulation | |
EA017449B1 (ru) | Производные замещенных 3-фенил-1-(фенилтиенил)пропан-1-онов и 3-фенил-1-(фенилфуранил)пропан-1-онов, их получение и применение | |
KR910007942B1 (ko) | 페녹시 아세트산 유도체 및 그의 제조방법 | |
NO753837L (no) | ||
US5409956A (en) | Indan derivative and thromboxane antagonist containing the same | |
CA1270818A (en) | Various n-substituted 3-piperidine carboxylic acids or n-substituted 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof | |
NO162556B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridylfenyl- og difenylforbindelser. | |
HU186526B (en) | Process for producing optically active 1-alkanone derivatives substituted at the 1 position with and aromatic group | |
EP0068968A1 (fr) | Nouveaux médicaments contenant à titre de substance active des composés du type arylbenzènesulfonamide et leurs procédés de préparation | |
JPH03101643A (ja) | ハロゲノアルキルフェニルアルコール、ケトンおよびそれらの水和物 | |
NO763273L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av fysiologisk aktive forbindelser. | |
US4659728A (en) | Hydroxy substituted 4,5-diphenyl-2-oxazole propanoic acid | |
US4205087A (en) | Acetic acid derivatives | |
US4310544A (en) | Hydroxyacetic acid derivatives with anti-arthritic properties | |
US4107329A (en) | Fluorinated compounds as therapeutics | |
US4560447A (en) | Electrolytic process for preparation of α-alkylated acetic acid derivatives | |
CN101862317A (zh) | 用于治疗纤维肌痛和其它疾病的普加巴林衍生物 | |
CH626881A5 (en) | Process for the preparation of new octahydrobenzo[c]quinolines |