Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia zwiazków fluorowych, a scislej fluoropoehod- nych kwasów alkanokarboksylowych. Zwiazki te wykazuja pozadany wplyw na co najmniej jeden z czynników zwiazanych z chorobami miazdzyco¬ wymi. Poza tym niektóre z tych zwiazków wyka¬ zuja dzialanie przeciwartretyczine.W chemoterapii dobrze jest znany fakt, ze kwasy aryloksyalkanokarboksylowe o lancuchu rozgale¬ zionym oraz ich estry i amidy, np. clofibrate, wy¬ kazuja korzystny wplyw na niektóre czynniki zwiazane z osoczem krwi (takie jak podwyzszony poziom cholesterolu, calkowicie zestryfikowanych kwasów tluszczowych czy fibrogenu). Dzieki tym korzystnym wlasciwosciom zwiazki te maja szero¬ kie zastosowanie w leczeniu chorób miazdzyco¬ wych.Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, ze przez za¬ stapienie w niektórych z tych znanych kwasów podstawnika alkilowego calkiem róznym podstaw¬ nikiem, jakim jest rodnik trójfluorometylowy, otrzymuje sie nowe zwiazki, które posiadaja uzy¬ teczne wlasciwosci leczenia chorób miazdzycowych, a w pewnych przypadkach wykazuja równiez dzia¬ lanie przeciwartretyozne.Zwiazki wytwarzane sposobem wTedlug wyna¬ lazku obejmuje wzór ogólny 1, w którym Ar ozna¬ cza rodnik fenylowy lub naftylowy, kazdy ewen¬ tualnie podstawiony atomem chlorowca albo rod¬ nikiem alkilowym lub alkoksy o 1—4 atomach we- gla, albo rodnikiem fenylowym lub fenoksy, które równiez moga zawierac jako podstawnik atom chlorowca albo rodnik alkilowy lub alkoksy o 1—4 atomach wegla, X oznacza grupe —Q.CH2— lub —GH2— albo bezposrednie wiazanie pomiedzy rod¬ nikiem Ar i sasiednim atomem tlenu, R1 oznacza grupe wodorotlenowa, aminowa lub dwumetyloami- nowa, albo rodnik alkoksy o 1—'6 atomach wegla ewentualnie podstawiony grupa karbamoilowa, N,N-dwualkilokarbamoilowa lub dwualkiloamino- wa, w których rodniki alkilowe zawieraja po 1—6 atomów wegla, rodnikiem pirydylowym, rodnikiem chlorowoofenoksy, albo grupa o wzorze Ar,X.O.G(CF3)LR2.CO.O-, R2 oznacza atom wodoru, rodnIJk alkiloiwy o 1—4 atomach wegla lub trójfluo¬ rometylowy i w przypadku gdy R1 oznacza grupe wodorotlenowa wzór ten obejmuje równiez far¬ maceutycznie dopuszczalnie sole tych zwiazków z zasadami.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R2 nie oznacza rodnika trójfluorometylowego, zawieraja asymetryczny atom wegla i z tego powodu zwiazki te mozna otrzymywac w postaci racemicznej oraz w postaci dwóch odmian optycznie czynnych. Wy¬ nalazek obejmuje swym zakresem tak sposób wy¬ twarzania zwiazików o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R2 nie oznacza rodnika trójfluorometylowego, w postaci racemicznej, jak i sposób wytwarzania wszystkich optycznie czynnych izomerów tych zwiazków, odznaczajacych sie wyzej wymienionymi 102 292 ¦.,**Uzytecznymi wlasciwosciami biologicznymi. Sposoby rozdzielania racematów i okreslania wlasciwosci biologicznych izomerów optycznie czynnych sa ogól¬ nie znane.Szczególnie odpowiednim podstawnikiem rodnika %fenylowego lub naftylowego o symbolu Ar jest, na przyklad, atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, rod¬ nik fenylowy lub fenoksy ewentualnie podstawiony atomem fluoru, chloru, bromu lub jodu lub rod¬ nikiem metylowym albo metoksy. W szczególnosci Ar moze oznaczac rodnik fenylowy, 4-fLuorofemyIo¬ wy, 4-chlorófenylowy, 4-metoksyfenylowy, 4-dwu- fenylilowy, 4-fenoksyfenylowy, 4^(4-chlorofenylo) fenylowy, InnaJtylowy, 2-naftylowy, 4K:hloro-l-na- ftylowy, 2-metylo-lnnaftylowy, 6-chloro-2-naftylowy lub 6-metoksy-2-naftylowy.Szczególnie odpowiednim podstawnikiem o sym¬ bolu R1, oznaczajacym rodnik alkoksy o 1—<6 ato¬ mach wegla, jest na przyklad, rodnik metoksy, eto- ksy, propoksy lub butoksy, a szczególnie odpowied¬ nim podstawnikiem rodnika alkoksylowego o sym¬ bolu R1 jest, na przyklad, grupa karbamoilowa, N,N-dwumetylokarbamoilowa, dwumetyloaminowa, dwuetyloamionowa, rodnik 3-pirydylowy lub 4-chlo- rofenoksylowy. W szczególnosci R1 moze oznaczac rodniK 3-(N,N-dwumetylokarbamoilo)propoksy, 2- -(dwuetyloamino)etoksy, 3-pirydylometoksy lub 2- -(4-chlorofenoksy)-2-metylopropoksy, albo grupe o wzorze ArJC.O.C(CF3)R2.CO.O.(CH2)30—, to znaczy grupe tworzaca dwuester z propanodiolem — 1,3.Szczególnie odpowiednim podstawnikiem o sym¬ bolu R2, oznaczajacym rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla, jest, na przyklad, rodnik metylowy.Szczególnie odpowiednimi solami z*wiazków, w których wzorze R1 oznacza grupe wodorotleno¬ wa sa, na przyklad, sole metali alkalicznych i me¬ tali ziem alkalicznych, takie jak sól sodowa, pota¬ sowa, wapniowa lub magnezowa, sole glinu, na przyklad, sól podwójna z wodorotlenkiem glino¬ wym, albo sole z zasadami organicznymi, na przyklad estrem etylowym kwasu nikotynowe¬ go, estrem etylowym kwasu 5-fluoronikotynowe- go, alkoholem nikotynylowym, estrem 2-amino- etylowym kwasu nikotynowego lub estrem 2-dwu- etyloaminoetylowym kwasu nikotynowego.Szczególna grupe zwiazków wytwarzanych spor sobem wedlug wynalazku stanowia te zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza grupe metyleno¬ wa..(r^CHj—), a R* oznacza rodnik trójfluoromety- lowy. Do korzystnych zwiazków w tej grupie na¬ leza te zwiazki, w których wzorze Ar oznacza rod¬ nik fenylowy ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub rodnikiem chlorowcofenylowym, albo Ar oznacza rodnik naftyiowy ewentualnie pod¬ stawiony atomem chlorowca lub rodnikiem alkilo¬ wym albo alkoksy o 1—4 atomach wegla.Druga szczególna grupe stanowia zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym X oznacza bezposrednie wiazanie, a R2 oznacza rodnik * trójfluorometylowy, Do ko¬ rzystnych zwiazków w tej grupie naleza te zwiazki, w których wzorze Ar oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, rod¬ nikiem alkilowym lub alkoksy o 1—4 atomach we¬ gla, albo rodnikiem fenylowym, fenoksy lub chlo- i rowcofenylowym, albo Ar oznacza rodnik nafty-* Iowy.Trzecia szczególna grupe stanowia zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym X oznacza bezposrednie wiazanie, a R2 oznacza rodnik metylowy. Do korzystnych zwiazków w tej grupie naleza te zwiazki, w któ¬ rych wzorze ogólnym Ar oznacza rodnik fenylowy, ewentuamie podstawiony atomem chlorowca, albo rodnikiem fenylowym, fenoksy lub chlorowcofeny- lowym.Czwarta szczególna grupe stanowia zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza grupe metyleno¬ wa (—OH2—), a R2 oznacza rodnik metylowy. Do korzystnych zwiazków w tej grupie naleza te zwiazki, w których wzorze ogólnym Ar oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub rodnikiem chlorowoofenylowym, albo Ar oznacza rodnik naftyiowy ewentualnie podsta¬ wiony atomem chlorowca lub rodnikiem alkilowym lub alkoksy o 1—4 atomach wegla. Do szczególnie korzystnych naleza te zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym Ar oznacza rodnik fenylowy podstawiony rod¬ nikiem chlorowcofenylowym, na przyklad rodni¬ kiem 4-chlorofenylowym, albo Ar oznacza rodnik naftyiowy ewentualnie podstawiony atomem chlo¬ rowca, na przyklad atomem chloru.W kazdej z powyzszych grup zwiazków R1 moze miec wyzej podane znaczenie, przy tym korzystnym znaczeniem R1 jest grupa wodorotlenowa lub ami- nowa, albo rodnik alkoksy o 1—6 atomach wegla, taki jak rodnik metoksy lub etoksy.Poszczególne zwiazki o wzorze 1 opisano w przy¬ toczonych dalej przykladach. Do korzystnych zwiazków sposród nich naleza nastepujace zwiazki: kwas 2-4-(4-chlorofenylo)benzyloksy-3,3,3-trójfluo- ro-2-metylopropionowy, kwas 2^(4-chioro-lHnaftylometoksy)-3,3,3-trójfluo- ro-2-metylopropionowy, kwas 2-(2-naftylometOiksy)-3,3,3^trójfluo(ro-2Hmety- 4§ lopropionowy, kwas 2-<1-naftylometoksy)-3,3,3,-trójfluoro-2-me- tylopropionowy, kwas 2-4-(4-chlprofenylo)benzyloksy-3,3,3-trójfluo- ro-2-itrójfluorometylopropionowy, 45 kwas 2-(2-naftylometoksy)-3,3,3-trójfluoro-2-trój- fluorometyiópropionowy.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1, W którym Ar, X, R1 i R2 maja znaczenie wyzej podane przy definiowaniu tego wzoru, wytwarza 50 sie w sposób polegajacy na tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie i gdy X nie oznacza bezposredniego wiazania Z oznacza atom chlorowca lub grupe alkanosulfony- loksy lub arenosulfonyloksy, jak atom chloru lub 55 bromu albo grupa metanosulfonyloksy lub tolueno- ip-sulfonyloksy, a gdy X oznacza bezposrednie wia¬ zanie Z oznacza rodnik arylojodoniowy lub 2-tieny- lojodoniowy, poddaje sie reakcji z sola o wzorze 3, w którym M+ oznacza kation metalu, a R1 i R2 bo maja wyzej podane znaczenia, przy tym R1 korzyst¬ nie oznacza grupe aminowa lub dwumetyloamino¬ wa, albo rodnik alkoksy ewentualnie podstawiony jak podano wyzej.Sól o wzorze 3 korzystnie wytwarza sie uprzed- 66 mio ze zwiazku hydroksylowego o wzorze 4 i zasa-162 292 * dy. Sól te mozna takze wytworzyc w czasie reakcji stosujac jako sutastrat zwiazek hydroksylowy o wzorze 4 i prowadzac reakcje w obecnosci zasa¬ dy. Korzystnie M oznacza metal alkaliczny, taki jak sód lub potas, a jako zasade korzystnie stosuje sie wodorek sodowy lub potasowy.Zrozumiale jest, ze gdy we wzorze 3 podstawnik R1 oznacza grupe wodorotlenowa, wówczas.sól tego zwiazku bedzie dwumetaliczna, np. dwusodowa, wytworzona w reakcji tego zwiazku z dwoma równowaznikami zasady.W przypadku, gdy X nie oznacza bezposredniego wiazania, reakcje dogodnie prowadzi sie w tempe¬ raturze otoczenia, przez dluzszy okres "czasu i w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak dwumetyloformamid. * W przypadku, gdy X oznacza bezposrednie wia¬ zanie, reakcje dogodnie prowadzi sie ogrzewajac sól kationu o wzorze 5, taka jak chlorek, bromek, octan, wodorosiarczan lub trójfluorooctan, z sola metalu alkalicznego o wzorze 3, w nieobecnosci rozpuszczalnika, albo w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika o wysokiej temperaturze wrzenia, takiego jak ksylen lub toluen, albo poczatkowo w nieobecnosci rozpuszczalnika, a nastepnie w sro¬ dowisku rozpuszczalnika. ' W przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym R2 nie oznacza rodnika trójfluorometyio- wego, w postaci izomeru optycznie czynnego, roz¬ dziela sie odpowiedni zwiazek racemiczny, albo prowadzi sie wyzej opisane reakcje z uzyciem optycznie czynnego zwiazku wyjsciowego. Np. moz¬ na rozdzielic kwas o wzorze 1, w którym R1 ozna¬ cza grupe wodorotlenowa, za pomoca krystalizacji frakcjonujacej jego soli wytworzonej z optycznie czynna zasada, taka jak (+) — efedryna lub (—) — efedryna, z rozpuszczalnika, np. z toluenu. Nastep¬ nie z soli otrzymuje sie w zwykly sposób optycznie czynny kwas^ który przeprowadza sie w optycznie czynny ester.Jak wspomniano we wstepie*, zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku wplywaja ko¬ rzystnie na co najmniej jeden z czynników zwia¬ zanych z miazdzyca. Do czynników tych naleza: podwyzszone stezenie cholesterolu, podwyzszona calkowita zawartosc zestryfikowanych kwasów tluszczowych i fibrynogenu w osoczu krwi. Oma¬ wiane zwiazki posiadaja zdolnosc obnizania u zwierzat cieplokrwistych stezenia co najmniej jednego z tych skladników osocza krwi. Wlasci¬ wosc te mozna wykazac na podstawie testów stan¬ dardowych poprzez wplyw danego zwiazku na' obnizenie stezenia odpowiedniego skladnika osocza do wartosci wynoszacej co najmniej 80°/» wartosci kontrolnej, przy podawaniu doustnym szczurom w ciagu 7—14 dni. Mozna ja równiez wykazac in vitro poprzez aktywnosc odnoszaca sie do uwalnia¬ nia tyroksyny z albuminy ludzkiej, w porównaniu z aktywnoscia odpowiedniego kwasu, przy uzyciu równomolowej ilosci badanego zwiazku w sto¬ sunku do ilosci albuminy. W tescie tym wzrost ilosci uwolnionej tyroksyny podobny do powo¬ dowanego przez kwas 2-(4-chlorofenoksy)-2- -metylopropionowy mozna uwazac za odpowiednik wysokiej aktywnosci badanego zwiazku. W bada¬ niach tych nie stwierdzono jawnego wplywu to¬ ksycznego tych zwiazków, stosowanych w .skutecz¬ nej dawce.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosowane w celu obnizenia stezenia wyzej w&po* mnianych skladników osocza krwi zwierzat cieplo¬ krwistych mozna podawac w diecie w stezeniu 0,005—0,2%, albo w postaci doustnych srodków farmaceutycznych w takiej ilosci, aby dzienna. io dawka wynosila 5—200 mg/kg wagi ciala. W odnie¬ sieniu do czlowieka jest to odpowiednik calkowitej dziennej dawki 0,1—2 g, która moze byc poda¬ wana w kilku dawkach czastkowych.Dzialanie przeciwartretyczne niektórych zwiaz- ków o wzorze 1 mozna wykazac na podstawie hamujacego wplywu na zgrubienie lapy szczura, w która wstrzyknieto zabite pratki gruzlicy, przy czym badane zwiazki podaje sie w okresie dluzszym niz 21 dni, odpowiednio do testu standardowego ^ Newboulda, opisanego w Brit. J. Pharmacol., 1963, 21, 127—136). Mozna ja takze wykazac poprzez wplyw hamujacy badanych zwiazków na steze¬ nie ai kwasnego glikoproteidu w osoczu krwi szczurów doswiadczalnych w tym tescie. Zwiazki ' 25 o wzorze 1, w którym- X oznacza grupe metyle-r nowa (—CH2—) lub bezposrednie wiazanie, R2 oznacza rodnik metylowy lub trójfluorometylowy, a Ar oznacza rodnik fenyIowy podstawiony w po¬ zycji 4 rodnikiem chlorowcofenylowym, a zwlaszcza so rodnikiem 4-chlorofenylowym, albo Ar oznacza rodnik' naftylowy podstawiony atomem chlorowca, a zwlaszcza atomem chloru, wykazuja aktywnosc bez jawnego wplywu toksycznego, przy dawce dziennej 50 mg/kg wagi ciala lub mniejszei. Ko- rzystnym zwiazkiem jest kwas 2-[4-(4-chlorofenylo) beozyloksy]H3,3,3ntir6jflfuoro-2Hmetylopropionowy lub jego sól.Wyzej wymienione zwiazki stosowane w celach przeciwartretycznych mozna podawac doustnie W *o dawce dziennej 1—100 mg/kg ^wagi ciala. Dla ludzi dawka dzienna wynosi 25—1000 mg, która moze byc dzielona w razie potrzeby na kilka dawek czastkowych. Zwiazki o wzorze 1 podaje sie w po¬ staci typowych srodków farmaceutycznych.« Wynalazek ilustruja, nie ograniczajac jego za¬ kresu, ponizsze przyklady: Przyklad I. 12,0 g estru etylowego kwasu 2-hydroiksy-3,3y3HtTÓ^uoro^-trójfluoromeitylopro- pionowego wytropiono przy mieszaniu,,w temperatu- 50 rze otoczenia, do mieszaniny 2,4 g 60°/o olejowej za¬ wiesiny wodortou sodowego i lO0 ml dwumetylófor- mamidu, mieszano przez 4 godziny, dodano 8,4 g chlorku 4-chlorobenzylu i mieszanie kontynuowano w ciagu 6 dni. Otrzymana mieszanine przesaczono 55 i przesacz odparowano pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc poddano destylacji frakcyjnej pod cisnieniem' 0,01 mm, zbierajac 9,9 g frakcji (o temperaturze wrzenia 1S—W°C i temperaturze top- ~ niemia 32-^33°C), która poddano krystalizacji z 60 pentanu. Otrzymano ester etylowy kwasu 2-(4-chlo- robenzyloksy)-3,3,3-trójfluoro-2-trójfluorometylo- piropdonowego o temperaturze topnienia 33°C.Ester etylowy kwasu 2-hydroksy-3,3,3-fbrójfIuoro- -2-trójfluofometylopropionowego, uzyty jako zwiat 65 zek wyjsciowy, otrzymano w nastepujacy sposób;ióz m s Mieszanine 200 g soli sodowej nitrylu kwasu 2-hydroksy-3,3,3-trójfluoro-2-trójfluorometylopropi- onowego i 500 ml stezonego kwasu siarkowego ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, nastepnie poddano destylacji pod cisnieniem at¬ mosferycznym, odbierajac 180 g frakcji sublimuja- cej i destylujacej w temperaturze 150—160°C. Frak¬ cje te stanowil kwas 2^hydroksy-3,3,3-trójfluoro-2- -trójfluorometylopropionowy, ó czystosci wystar¬ czajacej do dalszego uzycia. Mozna go takze poddac dalszemu oczyszczaniu za pomoca krystalizacji z mieszaniny toluenu i benzyny lekkiej o tempera¬ turze wrzenia 60—80°C, z wytworzeniem hygros- kopijnych krysztalów o temperaturze topnienia 76—82°C.Mieszanine 106 g wyzej opisanego kwasu kar- boksylowego, 100 ml bezwodnego etanolu i 20 ml stezonego kwasu siarkowego ogrzewano pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 75 godzin, po czym oziebiono i wlano do 1,5 1 wody z lodem. Nastepnie od¬ dzielono oleista faze organiczna, a faze wodna poddano ekstrakcji eterem naftowym o tempera¬ turze wrzenia 40—<80°C, po czym polaczono faze o- letista z ekstraktem eterowym i calosc osuszono przesaczajac przez bibule rozdzielajaca fazy, a na¬ stepnie odparowano. Otrzymana pozostalosc podda¬ no destylacji frakcyj,nej pod cisnieniem atmosfery¬ cznym. Po odrzuceniu pierwszych frakcji, stanowia¬ cych przedgon, zebrano 72,2 g estru etylowego kwasu 2-hydroksy-3,3,3-trójfluoro-2-trójfluoromety- lopropionowego o temperaturze wrzenia 119—121°C.Przyklad II. Do mieszaniny 9,6 g 60% olejo¬ wej zawiesiny wodorku sodowego, z której od¬ myto olej lekka benzyna, i 500 ml dwumetylo- formamidu wkroplono w ciagu 30 minut przy mieszaniu, w atmosferze azotu, w temperaturze 0°C, 54,6 g estru etylowego kwasu 2-hydroksy- -3,3y3ntir6jfluoro-2-trójfluorometyloiproipionowego, ca¬ losc mieszano w temperaturze otoczenia przez go¬ dzine, po ezym dodano w jednej porcji 43,1 g chlorku 4-(4-chlorofenylo) benzylu. Otrzymany roz¬ twór mieszano w temperaturze 30—35°C i w atmo¬ sferze azotu w ciagu 120 godzin, po czym odpa¬ rowano tod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc wymieszano z woda i ekstrahowano eterem.Ekstrakt eterowy przemyto woda, osuszono siar¬ czanem sodowym i odparowano do sucha. Po¬ zostalosc rozpuszczono we wrzacym -eterze nafto¬ wym o temp. wrz. 40—60°C, odsaczono substancje nie rozpuszczone, przesacz' zadano weglem drzew¬ nym, przesaczono, zatezono i oziebiono. Zebrano 42,3 g wydzielonych krysztalów o temperaturze topnienia 57^-62,5°C i poddano je rekrystalizacji.Otrzymano 39,9 g estru etylowego kwasu 2-[4- -(4)-chlprofenylo/benzyloksy]-3,3,3-trójfluoro-2-trój- fluorometylopropionowego, o temperaturze topnie¬ nia 62—62,5°C.Postepowano jak wyzej, lecz zamiast chlorku 4r(4-chlorofenylo)benzylu uzyto w ilosci równo- molowej (a) 1-chlorometylonaftalen, (b) 1-chloro- metylo-4-chloronaftalen, (c) 2-chlorometylonaftalen, (d) l-chlorómetylo-2-metylonaftalen, (e) 2-chloro- fnetylo-6-chloronaftalen. Otrzymano odpowiednio: : a) ester ** etylowy kwasu 2-(l-naftylometoksy)- -3$^-trójfluoro-2-trójfluorometylopropionowego, W postaci zasadniczo czystego oleju, co stwierdzono na podstawie wyników chromatografii cienkowarstwo¬ wej (Si02, eter/eter naftowy o t. wrz. 40—60°C w stos. obj. 1 :1), IR d maks. 1775 cm-1 (ester kar¬ tonylo), b) ester etylowy kwasu 2-(4-chloro-l-naftylome- toksy-t3,3,3-trójfluoro-2^teójfluorometyj0ipropioino- wego, w postaci zasadniczo czystego oleju (chroma¬ lo tografia cienkowarstwowa w warunkach jak wyzej w a); widmo NMR w CDCI3, r =, 1,4—2,5 (kompleks, GH, aromatyczny), 4,74 (singlet, 2H, --CH20), 5^5 (singlet, 2H, —CH-2CH3), 8,60 (triplet, 3H, —CH2OH-3), c) ester etylowy kwasu 2-(2-naftylometoksy)-3,-3y3- -tróifluofó-2-%ójfluorometylopropionowego, w po¬ staci zasadniczo czystego oleju (chromatografia jak w a/), IR <5 maks =,1770 cm-1 (ester karfoonylo), d) ester etylowy kwasu 2-(2-metylo-l-naftylome- tolcsy-3^3^3-trójfluoro-2-trójfluorometylopropionowe- go, w ilosci 50 g, temp. topn. 53—54,5°C, e) ester etylowy kwasu 2-(6-chloro-2-naftylome- toksy-3j33-trójfluoro-2^trójfluorometylopropionowe- go, o temperaturze topnienia 64—65°C po chroma^ " tografii w eterze naftowym o temp. wrz. 40—60°C na kolumnie wypelnionej obojetnym tlenkiem gli¬ nowym, przy uzyciu do wymywania mieszaniny 19 :2 eteru naftowego o temp. wrz. 40—60°C i ete¬ ru, oraz przekrystaliizowaniu z eteru naftowego o temp. wrz. 40-^60°C. 2-ehlorometylo-6-chloronaftalen, uzyty jako zwia¬ zek wyjsciowy, otrzymano w nastepujacy sposób: Do zawiesiny 53,2 g 2-acetylo-6-chloronaftalenu w 420 ml etanolu wkroplono w ciagu godziny przy mieszaniu, w temperaturze SO-^GO0^ 924 ml 1,9 n wodnego roztworu podchlorynu sodowego i mie¬ szano jeszcze przez godzine. Otrzymana mieszanine oziebiono, po czym w temperaturze 38°C wtooplo- no do niej okolo 50 ml 40% wodnego roztworu 40 wodosiarezynu sodowego, az do calkowitego prze- reagowania podchlorynu, a nastepnie w tempera¬ turze ponizej 25°C zakwaszono stezonym kwasem solnym. Wytracil sie kiwas 6-chloronaftalenokarbo- ksydowy-2 w ilosci 42 g, o temperaturze topnienia *5 279-^286°C, który wydzielono. Mozna go poddac dalszemu oczyszczaniu przy pomocy rekrystalizacji z toluenu, otrzymujac produkt o temperaturze top¬ nienia 286-h287°C.Zawiesine 41,2 g kwasu 6-chloronaftalenokarbo- 00 ksylowego-2 w mieszaninie 5O0 ml metanolu i 50 ml stezonego kwasu siarkowego ogrzewano pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym pozosta¬ wiono na 3 doby w temperaturze otoczenia, a na¬ stepnie ogrzewano, az do otrzymania roztworu i do- 55 dano 2 1 wody i 1 1 eteru. Warstwe eterowa od¬ dzielono i przemyto kolejno woda, In wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i woda, osuszo¬ no siarczanem magnezowym i odparowano. Otrzy¬ mano 3(8,8 g estru metylowego kwasu 6-chloronaf- 00 talenokarboksylowego-2 o temperaturze topnienia 97—i9(89C, który po krystalizacji z eteru naftowego o temp. wrz. 40^h60°C mial temperature topnie¬ nia 100^101°C.Do mieszaniny 260 ml eteru i 250 ml 70% roz- 66 tworu dwuwódorodwui(2-metotesyetoksy)glinianu so-V. * dowego w benzenie wkroplono w ciagu godziny przy mieszainiiu, w temperaturze ponizej 26°C i w atmosferze azotu roztwór 111 g estru metylo¬ wego kwasu 6^chloronaftalenoikarboiksylowego-2 w 2,5 1 eteru, mieszano przez 30 minut, po czym ostroznie dodano 250 ml 2n kwasu solnego. Roz¬ twór zdekantowano znad osadu. Osad rozpuszczono w stezonym kwasie solnym, otrzymane oba roztwo¬ ry polaczono i dodano 1 1 eteru i- 1 1 wody z lo¬ dem. Warstwe eterowa oddzielono, a warstwe wod¬ na poddano ekstrakcji eterem. Roztwory eterowe polaczono^ przemyto woda, -osuszono i odparo¬ wano. Otrzymano 95 g 6-chloro-2-hydroksymetylo- inaftalenu, który po krystalizacji z toluenu mial temperature topnienia 134—1370C.Do zawiesiny 96,3 g 6-cMoro-,2-hydroksymetylo- naftalenu w mieszaninie 50,0 g pirydyny i 2 1 chlo¬ roformu, wkroplono w ciagu godziny 9(9,4 g chlor¬ ku tionylu przy mieszaniu i w temperaturze 0°C.Calosc mieszano w 20°C w ciagu 1 godzimy, po czym wikroplono 60 ml metanolu i. odstawiono na 18 godzin. Oitirzymany roztwór przemyto woda, 3n kwasem solnym i woda, osuszono siarczanem ma¬ gnezowym i odparowano. Pozostalosc przekrystali- zowano z benzyny lekkiej o temp. wrz. 80—100°C, otrzymujac 101 g 2-chlorometylo-6-eMoronaftalenu o temperaturze topnienia 107—H10°C, która po dalszej krystalizacji wzrosla do 110—111°C.Przyklad III. Do zawiesiny 750 mg kwasu 2-[4-i(4-chlorofenylobenzyloksy]-3,3y3-trójfliioro-2- -trójfluorometyilopropionowego w 10 ml wody wkroplono przy mieszaniu, w temperaturze poko¬ jowej, 4,50 ml 0,4n wodnego roztworu wodorotlen¬ ku sodowego.Otrzymana mieszanine ogrzewano krótko w 35°C, po czym oziebiono i przesaczono. Przesacz prze¬ myto eterem, ponownie przesaczono i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem w 100°C w ciagu 12 godzin. Otrzymano 0,74 g póltorawodzianu soli sodowej kwasu 2-(4-<4-chlorofenylo)-benzyloksy]- -3,3,3-^ójfluoro-2HtTÓjfluorometylO(propionoiwego w postaci ciala stalego, nie topiacego sie ponizej 300°C.Przyklad IV. Roztwór 2901 mg kwasu 2-[4- -(4-chloirofenylobenzyloiksy]-3,3^3-trójfluoro-2-tr6j- fluorometylopropionowego i 106 mg estru etylowe¬ go kwasu nikotynowego w 10 ml eteru pozostawio¬ no w ciagu 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odparowano. Otrzymana stala pozostalosc rozpuszczono w niewielkiej objetosci chlorku mety¬ lenu, po czym roztwór rozcienczono eterem, otrzy¬ mujac 301 mg soli estru etylowego kwasu nikoty¬ nowego i kwasu 2-[4-(4-chlorofenylo -S^^-trójfluoro-a^trójfluorometylopropionowego, o temperaturze topnienia 90—92°C.Przyklad V. Do 4,2 g 00% olejowej zawiesiny wodorku sodowego, z której olej odmyto lekka ben¬ zyna, w 200 ml dwumetyloformamidu wkroplono przy mieszaniu, w temperaturze 0°C, mieszanine 17^2 g estru metylowego kwasu (±)-2-hydroksy-2- -fluorometylopropionowego i 20 ml dwumetylofor¬ mamidu. Calosc mieszano w temperaturze otocze^ nia w ciagu 1 godziny, po czym dodano 19,0 g chlorku 4-(4-chlorofenylo)^benzylu i mieszano da¬ lej przez 4 doby. 2 292 Nastepnie mieszanine przesaczono, przesacz od¬ parowano pod zmniejszonym cisnieniem, dodano wody i ekstrahowano eterem. Ekstrakt osuszono siarczanem sodowym, i odparowano, a pozostalosc f kilkakrotnie krystalizowano z metanolu- i z cyklo¬ heksanu. Otrzymano 26,4 g frakcji zanieczyszczonej (A) i 3,1 g krysztalów estru metylowego kwasu (±)-2-[4-(4-chlQrofenylo)benzyloksy]-3^,3-tr6jfliioro- -2-metylopropionoweigo o temperaturze topnienia *o 83—8I50C.Postepowano jak wyzej, lecz zamiast chlorku 4-i(4^chlorofenylo)ibenzylu, uzyto równomolowa ilosc l-chlorometylo-4-chloronaftalenu, 2^chlorometylo-6- ^chloronaftalenu, 2-chlorometylonaftalenu lub 1- -chlorometylonaftalenu, otrzymujac, odpowiednio: 18 g estru metylowego *kwasu (±)-2^(4-chloro-l- naftylometoksy)-3,3,3-trójfluoro-2-metylopropiono- wego w postaci oleju o zadowalajacych wynikach, w badaniach NMR w CDC1S, r=l,6—»2,8 (multiplet, 6H, aromatyczny), 4,96 (singlet, 2H, -CH_2-0-), 6,16 (singlet, 3H, -OCL_3), 8,28 (singlet, 3H, -C-CH_3), ester metylowy kwasu (±)-2n(6-chloro-2-naftylo- metoksy)-3y3y3-trójfluoro-2-metylopropionowego, o temperaturze topnienia 105—«H06°C, ester metylowy kwasu (±)^2n(2-naftylometoksy)- ^^-trójfluoro-a^metylopropionowego w postaci stalej o temp. topn, 65»—67°C,, lub ester metylowy kwasu (±)-!2-(l-.naftyloxnetoksy)- -3,3,3-trójfluoro-2-metylopropionowego w postaci so oleju, który powoli ulega zestaleniu, temp. topn. 3il^33°C.Przyklad VI. Do mieszaniny 0,48 g 60°/t ole¬ jowej zawiesiny wodorku sodowego, z której olej odmyto lekka benzyna, i 25 ml dwumetylofojrmami- *5 du wkroplono przy mieszaniu, w temperaturze 0°C i w atmosferze azotu, mieszanine 2,74 g estru ety¬ lowego kwasu 2-hydroksy-3,3^3-trójfl,uoro-2-trój- fluorometylopropionowego i 2 ml dwumetyloforma¬ midu. Calosc mieszano w temperaturze otoczenia 40 w ciagu 30 minut, dodano 2,30 g chlorku 4-(4-chlo- Tofenylo)fenoksymetylu i mieszanie kontynuowano przez 3 doby w 26°C. Fo odparowaniu pod zmniej¬ szonym cisniemieni, pozostalosc wymieszano z wo¬ da i ekstrahowano eterem.« Otrzymany ekstrakt przemyto woda, osuszono siarczanem sodowym i odparowano. Pozostalosc rozpuszczono we wrzacym eterze naftowym o temp. wrz.-40—50°C, odsaczono substancje nie rozpuszczo¬ ne, a przesacz w celu odbarwienia przepuszczono M przez kolumienke o wymiarach 2X1 cm, wypelnio¬ na obojetnym tlenkiem glinowym. Substancje wy¬ myta z kolumny przekrystalizowano z eteru nafto¬ wego o temp. wrz. 30—40°C, otrzyimiujac 3,0 g estru etylowego kwasu 2-[-4n(4-chlorofenylo)fenoksyrneto- 55 ksy]-3,3,3-tr6jfluoro-2-trójfluorometylopropionowego o temperaturze topnienia 42—43°C.Chlorek 4(-4-chlorofenylo)fenoksymetylu, uzyty jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano nastepujaco: Do 1-litrowej kolby okraglodennej wprowadzono W 25,5 g 4-(4-chlorofenylo)fenoau, 30,0 ml 4j0n wodne¬ go roztworu wodorotlenku sodowego i 75 ml wody.Otrzymana .mieszanine ogrzano do temperatury 90—100°C, po czym dodano 46,6 g chlorometylosul- fonianu sodowego. -Mieszanine w kolbie szybko 85 ogrzano do temperatury 100—.170°C mierzonej11 w lazni, z jednoczesnym przepuszczaniem strumie¬ nia powietrza przez kolbe. Po usunieciu z miesza¬ niny wiekszej czesci wody, temperature lazni pod¬ wyzszono do 220—225°C i utrzymywano w ciagu 90 minut. Nastepnie mieszanine oziebiono. Zbite w twarda mase produkty, otrzymane w dwóch tak samo prowadzonych doswiadczeniach, roztarto w mozdzierzu z 200 ml wody.Otrzymana zawiesine ogrzano do 80°C, po czym pozostawiono w celu powolnego schlodzenia, a na¬ stepnie odsaczono osad. Otrzymany produkt prze¬ myto woda i wysuszono, otrzymujac 58,4 g £-(4- ^chlórOfenylo)-fenoksymetylosulfonianu sodowego w postaci kremowego proszku o czystosci wystar¬ czajacej do dalszego uzycia. Po krystalizacji z wod- .mego roztworu dwumetylósulfotlenku otrzymuje sie mikrokrystaliczny proszek, który nie topi sie po¬ nizej 300°C.Mieszanine 9,6 g soli stanowiacej produkt suro¬ wy, otrzymany w sposób wyzej opisany, i 12,5 g pieciochlorku fosforu, umieszczono w zlewce o po¬ jemnosci 250 ml na lazni i przy mieszaniu w spo¬ sób ciagly szklanym mieszadlem ogrzano szybko do temperatury 80—85°C, mierzonej w lazni. Po kilku minutach utrzymywania w tej temperaturze rozpoczela sie energiczna reakcja, która szybko ustala. Mieszanine reakcyjna utrzymywano w tem¬ peraturze 80—85°C jeszcze przez 30 sekund, po czym oziebiono.Produkty otrzymane w szesciu tak samo prowa¬ dzonych doswiadczeniach polaczono i zmieszano z woda z lodem, po czym ekstrahowano eterem.Ekstrakt eterowy przemyto woda, a nastepnie wod¬ nym nasyconym roztworem chlorku sodowego, osu¬ szono siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Stala pozostalosc prze- krystalizowano z benzyny lekkiej o temp. wrz. 60-h80°C, otrzymujac 29,5 g chlorku 4-<4-chlorofe- nylo)fenoksymetylu o temperaturze topnienia 68—70°C.Przyklad VII. Do zawiesiny 4,0 g 60*/e olejowej zawiesiny wodorku sodowego, z której odmyto olej lekka benzyna, w 200 ml eteru nafto¬ wego o temp. wrz. 40—60°C wkroplono, przy mieszaniu i w temperaturze 0°C, 24,0 g estru etylowego kwasu 2-hydroksy-3,3,3-trójfluoro-2-trój- fluorometylopropionowego. Calosc mieszano w tem¬ peraturze otoczenia w ciagu 15 minut, po czym dodano 88,6 g chlorku (*wu^4-chloirofenylo)jodonio- wego. Otrzymana mieszanine starannie wymiesza¬ no, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Stala pozostalosc mie¬ szajac ogrzewano na lazni w temperaturze 110°C.W tym czasie zachodzila energiczna reakcja. Ogrze¬ wanie kontynuowano w temperaturze 120°C w ciagu 15 minut, po czym mieszanine reakcyjna oziebiono. Nastepnie dodano eter naftowy o temp. wrz. 40—60°C, odsaczono substancje nie rozpusz¬ czone a przesacz odparowano, otrzymujac 53,4 g pozostalosci w postaci oleju. 75,6 g surowego produktu w postaci oleju, otrzy¬ manego w dwóch tak samo prowadzonych doswiad¬ czeniach, poddano chromatografii na kolumnie wy¬ pelnionej 400 g zelu krzemionkowego i eterem naftowym o temp. wrz. 40—60°C Do wymywania 2 292 12 stosowano rozpuszczalniki porcjami sledzac postep na podstawie widma IR produktów otrzymanych po odparowaniu eluatów. Kolumne przemyto 1500 ml tego samego rozpuszczalnika, który eluuje 4HChIorojodoibenzen.Wymywanie kontynuowano, stosujac mieszanine 19 : 1 eteru naftowego (40—60°C) i ieteru. Pierwsza 100 ml frakcja eluatu zawierala mieszanine pro¬ duktów, która odrzucono. Dalsze wymywanie przy 19 uzyciu 700 ml mieszaniny rozpuszczalników dalo ,6 g produktu o IR max 1767 cm-1, który prze¬ destylowano, otrzymujac 23,1 g estru etylowego • kwasu 2-(4-chlorofenoksy)-3,3,3-trójfluoro-2-trój- fluorometylopropionowego o temperaturze wrzenia 122—123°C pod cisnieniem 23 mm.Postepowano jak wyzej, lecz zamiast chlorku dwu-(4-chlorofenylo)jodoniowego uzyto równomo- lowa ilosc chlorku dwufenylojodoniowego, bromku dwu-(4-metoksyfenylo)jodoniowego, chlorku dwu- (4-fluorofenylo)jodoniowego lub mieszaniny brom¬ ku i chlorku dwu-(l-naftylo)jodoniowego.W przypadku uzycia chlorku dwufenylojodonio¬ wego, zadany zwiazek eluowano z kolumny mie- M szanina 2 : 1 benzyny lekkiej i eteru, odbierajac 1,3 1 przedgonu. Do elucji zuzyto 750 ml rozpusz¬ czalnika. Wychodzac z 36,0 g estru etvlowego kwa¬ su 2-hydroksy-3,3,3-trójfluoro-2-trójfluorometylo- • propionowego, otrzymano 32,5 g estru etylowego 3e kwasu 2-fenoksy-3,3,3-trójfluoro-2-trójfluorometylo- propionowego o temperaturze wrzenia 102—104°C pod cisnieniem 23 mm.W przypadku uzycia bromku dwu-(4-metoksy- fenylo)-jodoniowego, gwaltowna reakcja zachodzila w temperaturze 170°C, po czym mieszanine ogrze¬ wano w temperaturze 180°C w ciagu 10 minut.Zadany zwiazek eluowano z kolumny mieszanina 19:1 benzyny lekkiej i eteru, odbierajac 1250 ml przedgonu. Do elucji zuzyto 1250 ml rozpuszczal- 40 nika, otrzymujac 5,3 g estru etylowego kwasu 2^(4-metdksyfenoksy)-3,3,3^tr6jfluoro-2-trójfluoro- metylaprorpionowego o temperaturze wrzenia 141— 142°C pod cisnieniem 12 mm.W przypadku uzycia chlorku dwu-(4-fluorofeny- 49 lo)-jodoniowego, gwaltowna reakcja zachodzila w temperaturze 104°C, po czym mieFzanine ogrzewano w 100—110°C w ciagu 1 rodziny. Kolumne prze¬ myto eterem naftowym (40—60°C), a nastepnie 600 ml mieszaniny 49 : 1 benzyny lekkiej i eteru 50 oraz 300 ml mieszaniny 19: 1 benzyny lekkiej i eteru. Do elucji zadanego zwiazku zuzyto nastepnie 300 ml mieszaniny 10:1 benzyny lekkiej i eteru.Z 12 g zwiatzku wyjsciowego otrzymano 4,0 g estru etylowego kwasu 2-(4-fluorofenoksy)-3,3,3-trÓjfluo- 65 ro-2-trójfluorometylopropionowego o temperaturze wrzenia 92—34°C pod cisnieniem 12 mm.W przypadku uzycia mieszaniny bromku dwu- -(l-naftylo)-jodoniowego i chlorku dwu-(l-naftylo) jodoniowego, gwaltowna reakcja zachodzila w tem- 66 peraturze 130°C, po czym mieszanine ogrzewano w 140°C w ciagu 1 godziny. Kolumne przemyto eterem naftowym (40—60°C) i do elucji zadanego zwiazku uzyto mieszanine 19 : 1 benzyny lekkiej i eteru. Z 12 g wyjsciowego estru otrzymano 8,5 g w ' estru etylowego kwasu 2-(l-naftyloksy)-3,3,3-trój-t 102 292 13 14 fluoro-2-trójfluorometylopropionowego o tempera¬ turze warzenia 89-^91°C pod cisnieniem 0,1 mm Przyklad VIII. Do zawiesiny 2,0 g 70% olejowej emulsji wodorku sodowego, z której olej odmyto ksylenem, w 200 ml ksylenu wkroplono, przy mieszaniu w temperaturze 0°C, 12 g estru etylowego kwasu 2-hydroksy-3,3,3-trójfluoro-2-trój- fluorometylopropionowego i mieszano w 0°C przez póltorej godziny. Nastepnie dodano 18,7 g chlorku dwu-(4-chlorofenylo)jodoniowego i mieszajac ogrze¬ wano pod chlodnica zwrotna przez nastepne pól¬ torej godziny.Po oziebieniu i przesaczeniu przesacz odparowa¬ no pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 30,4 g oleju, który poddano chromatografii na koulmnie wypelnionej 150 g krzemionki w eterze naftowym (4)0—<60°C). W wyniku elucji prowadzonej przy uzy¬ ciu 750 ml tego rozpuszczalnika otrzymano 4-chlo- rojodobenzen. W dalszym ciagu elucji, .prowadzo¬ nej przy uzyciu 1000 ml tego rozpuszczalnika, a nastepnie 1000 ml mieszaniny 19 : 1 benzyny lek¬ kiej i eteru, uzyskano 14,5 g produktu w postaci oleju, który poddano destylacji "frakcyjnej. Otrzy¬ mano li;7 g estru etylowego kwasu 2-(4-chlorofe- noiksy)-3^,3^ój^uoro^2^ó;jfluorometylopixNpioflio- wego o temperaturze w/zenia 122—123°C pod cis¬ nieniem 20 mm.Przyklad IX. Do mieszaniny 200 ml toluenu i 2,0 g 60% olejowej zawiesiny wodorku sodowego, z której olej odmyto toluenem wkroplono, w tem¬ peraturze 0°C, w atmosferze azotu i przy miesza- nliu, 12,0 g estru etylowego kwasu 2-hydroksy-3,3,3- -trójfluoro-2-trójfluorometylopropionowego, miesza¬ no w temperaturze otoczenia w ciagu 1V» godziny, po czym dodano 20fi g trójfluorooctanu fenylo-2- -tienylojodoniowego. Otrzymana mieszanine ogrze¬ wano pod chlodnica zwrotna, przy mieszaniu, w ciagu 1 godziny, a nastepnie oziebiono i przesa¬ czono. Przesacz odparowano pod zmniejszonym ci¬ snieniem, otrzymujac 22,2 g czerwonego oleju, któ¬ ry poddano destylacji frakcyjnej pod cisnieniem 24 mm. Otrzymano 9,4 g estru etylowego kwasu 2rfenoiksy-3,3,3-trójfiuoro-2-trójfluorometylopropio- nowego o temperaturze wrzenia 10.3—105°C.Postepowano jak wyzej, lecz zamiast trójfluoro¬ octanu fenylo-2-tienylojodoniowego uzyto w równo- molowej ilosci chlorek 4-dwufenylilo-2-tienylojo- doniowy. Otrzymany olej chromatografowano na zelu krzemionkowym, stosujac do przemycia 1,5 1 eteru naftowego (40^60°C) i 500 ml mieszaniny 99 :1 benzyny lekkiej i eteru, a do elucji 1,5 1 mie¬ szaniny 50:1 benzyny lekkiej i eteru oraz 1,5.1 mieszaniny 20 :1 benzyny lekkiej i eteru. Otrzyma¬ ny eluat odparowano i pozostalosc przedestylowa¬ no. Z 15 g wyjsciowego estru otrzymano 16,5 g estru etylowego kwasu 2-(4-dwufenyliloiksy)-3,3,3- -trójfluoro-2-trójfluorometylopropionowego o tem¬ peraturze wrzenia 11S—ill6°C pod cisnieniem O^lmm.Chlorek 4-dwufenylilo-2-tienylojodoniowy, uzyty jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano w sposób na¬ stepujacy:* Do mieszaniny 50 g dwuacetolksyjodo-4-dwufeny- lu, li25 ml bezwodnika kwasu octowego i 37,5 ml kwasu trójfluorooetowego wkroplono. przy miesza¬ niu w temperaturze —20°C mieszanine 21,9 g tio¬ fenu i 150 ml bezwodnika octowego* Calosc mie¬ szano w -^20°C w ciagu 2 godzin, w -^10°C w ciagu 2 godzin oraz w 0°C w ciagu 18 godzin.Otrzymana mieszanine odparowano pod zmniejszo¬ nym cisnieniem w temperaturze ponizej 40°C i po¬ zostalosc przemyto kolejno woda, eterem i benzyna lekka. Stala pozostalosc poddano nastepnie dwu¬ krotnie krystalizacji z toluenu, po czym zawieszono w 5O0 ml wody.. Do otrzymanej zawiesiny dodano 750 ml etanolu, az do rozpuszczenia substancji sta¬ lej, po czym roztwór wlamo do 15,0 g chlorku amo¬ nowego w.50 ml wody. Wytracony osad odsaczono, przemyto woda, mieszano w ciagu 2 godzin z 500 ml wody w temperaturze otoczenia, odsaczono i prze¬ myto woda i eterem, otrzymujac 35,1 g chlorku 4-dwufenylilo-2jtienylojodqniowego o temperaturze topnienia 200—210°C.Pr-zyklad X. Do mieszaniny 300 ml benzyny lekkiej o temp. wrz. 60—<80°C i 3,0 g 60% olejowej zawiesiny wodorku sodowego, z której olej odmyto benzyna lekka, wkroplono, przy mieszaniu, w tem¬ peraturze 0°C i w atmosferze azotu, 18,0 g estru etylofwegodawasu 2-hydroiksy-3,3;34a:ójfluoro-tró,jflu- orometylopropidhowego, mieszano w temperaturze otoczenia w ciagu 10 minut, po czym dodano 18,3 g trójfluoroootanu 4-(5^chlorofenylo)fenylo-2-^tienylo- jodonioweigo. Otrzymana mieszanine dokladnie wy¬ mieszano, a nastepnie odparowano pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc ogrzano na lazni do temperatury 110°C, w której zachodzila gwaltowna reakcja. Po jej ustaniu dodano 400 ml toluenu, i ca¬ losc, przy mieszaniu, ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym oziebiono i przesaczono.Przesacz odparowano, otrzymujac 41/6 g pozostaw losci, która poddano chromatografii na kolumnie wypelnionej 400 g zelu krzemionkowego, w ben¬ zynie lekkiej o temp. wrz. 60^80°C. Kolumne prze¬ myto porcjami mieszaniny 99:1 benzyny lekkiej i eteru, o lacznej objetosci 1,5 1. Do elucji zuzyto 3 1 mieszaniny 49 :1. Eluat odparowano, otrzymujac 23*8 g stalej pozostalosci, która przekrystalizowano z metanolu, otrzymujac ester etylowy kwasu 2-[4- (4^chlorofeny!lofenoksy]^3,3/3-trójfluoro-2-trójfluo- rometylopropionowego o temperaturze topnienia • Trójfluorooctan4-{4-chlorofenylo)fenylo-2-tienylo- jodoniowy, stosowany jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano w nastepujacy sposób: Do zawiesiny 12,6 g 4-(4-chlorofenylo)jodobenzenu w 25 ml kwasu octowego wkroplono w ciagu 1 go¬ dziny przy mieszaniu w temperaturze 30°C, 13 ml 4*0% kwasu nadtlenoootowego, mieszano w tempe¬ raturze 30°C w ciagu 6 godzin, a nastepnie w tem¬ peraturze otoczenia w ciagu 2 dni, po czym odpa¬ rowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc przemyto benzyna lekka i przekrysta¬ lizowano z chloroformu, otrzymujac 10,7 g 4-(4- ^cMorofenylo)- raturze topnienia 147—a50°C.Do zawiesiny 211,7 g 4-(4-chlorofenyloMdwuaceto- ksyjodo)ibenzenu w mieszaninie 50 ml bezwodnika kwasu octowego i 15 ml kwasu trójfluorooctowego dodano w ciagu godziny, przy mieszaniu w.tempem 23 33 40 45 50 53 00* l 115 95 . 40 ,45 W 55 *osuszono siarczanem sodowym i odparowano, otrzy¬ mujac 1,3 g wolnego kwasu, o temperaturze topnie¬ nia 125—127°C, (a) 25 = + 2,3° i(c = 2,2, metanol), który krystalizowano dwukrotnie z benzyny lek¬ kiej (80—100°C), otrzymujac 0,90 g kwasu (+)- -2-[4-(4-chlorofenylo]-benzyloksy-3,3,3-trójfluoro-2- -metylopropionowego w postaci pryzmatów, o tem¬ peraturze topnienia 124—125°C. fa) £5 = + 1,7° (c = 1,7, metanol).Lugi macierzyste (A) i (C) polaczono i odparo¬ wano. Pozostale sole przeprowadzono w odpowiedni wolny kwas, otrzymujac, w sposób jak wyzej opi¬ sano w przypadku wytworzenia soli (B), 4,4 $ zwiazku o (a) q5 = —0,4° (c = 1,9 metanol). Do¬ dano 5,70 g raoemiicznego kwasu i oba zwiazki w lacznej ilosci 10,10 g w 100 ml eteru zadano roz¬ tworem 4,65 g (+)-efedryny w 100 ml eteru. Po 3 godzinach oddzielono sól, która trzykrotnie krysta¬ lizowano z toluenu, otrzymujac 4,6 g soli o tem¬ peraturze topnienia 169—171°C, (a) £5 = — 11° (c = 1,9, metanol). Sól te przeprowadzono w wolny kwas, otrzymujac, w sposób jak wyzej opisano w przypadku wytworzenia soli (B), 3,1 g zwiazku o temperaturze topnienia 124—125°C, («)j5= 1,7° (c 2,1, metanol). Otrzymany kwas przekrysta- lizowano z cykloheksanu a nastepnie z benzyny lekkiej (80—100°C), otrzymujac 1,7 g kwasu (—)- -2-4-(4-chlorofenylo)benzyloksy-3,3,3-trójfluoro-2- -metylopropionowego, w postaci pryzmatów o tem¬ peraturze topnienia 124—125°C, (a) £5 = — 1,85 (c l,8j metanol).Przyklad XVI. Postepowano jak w przy¬ kladzie V., lecz zamiast chlorku 4-(4-chlorofenylo) benzylu uzyto molowo równowazna ilosc 2-chloro- meftylo-6-.metoksynaftaleniU, otrzymujac ester mety¬ lowy kwasu (±)-2-(0-metoksy-2-naftylometoksy)- -3,3,3-trójfluoro-2-metylopropionowego w postaci oleju o zadowalajacych wynikach badania NMR i widma masowego (ciezar czasteczkowy jonu 328); wyniki mikroanalizy ilosciowej: znaleziono C 58,5%, H 4,6%, obliczono dla CuHiiOtFi: C 58,5'°/o, H 4,6%, ciezar czast. 328.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy 2-chlorome- tylo-6-metoksynaftalen otrzymano z estru metylo¬ wego kwasu 6-metoksynaftaienokarboksylowego-2 w reakcji z dwuwodorodwu(2-metoksyetoksy)glinia- nem sodowym, otrzymujac 2-hydroksymetylo-6-me- toksynaftalen o temperaturze topnienia 118—120°C i reakcji z chlorkiem tionylu, otrzymujac 2-chloro- metylo-6-metoksynaftalen o temperaturze topnienia 63—65°C, postepujac jak w przykladzie II w celu wytwarzania 2-chlorometylo-6-chloronaftalenu.Przeklad XVII. Postepowano jak w przy¬ kladzie XII, lecz zamiast trójfluorooctanu 4-(4-chlo- rofenylo)fenylo-2-tienylojodoniowego uzyto równo¬ wazna molowo ilosc chlorku 4-fenoksyfenylo-2- -tienylojodoniowego. Otrzymany produkt w postaci oleju rozpuszczono w benzynie lekkiej (60—80°C) i wprowadzono na kolumne wypelniona 500 g zelu krzemionkowego samego rozpuszczalnika. Kolumne przemyto 750 ml benzyny lekkiej, oraz 500 ml mie¬ szaniny 100:1 benzyny lekkiej i eteru i 2750 ml mieszaniny 50 : 1 benzyny lekkiej i eteru, po czym ift przeprowadzono elucje przy uzyciu 1000 ml mie¬ szaniny 10 : 1 benzyny lekkiej i eteru. Otrzymany eluat odparowano, a pozostalosc przedestylowano, otrzymujac 18,1 g estru metylowego kwasu (±)-2- * -(4-fenoksy-fenoksy)-3,3,3-trójfluoro-2-metylopro- pionowego o temperaturze wrzenia 154—160°C pod cisnieniem 0,05 mm.Przyklad XVIII. Postepowano jak w przy¬ kladzie II, lecz zamiast estru etylowego kwasu 2- W -hydroksy-3,3,3-trójfluoro-2-trójfluorometylopro- pionówego uzyto ester metylowy tego kwasu i otrzymano ester metylowy kwasu 2-(4-)4-chloro- fenylo(benzyloksy)-3,3,3ntrójiluoro-2-iteójfluoro!me- tylopropionowego z wydajnoscia 40—60%. Teimpe- ratora topnienia po krystalizacji z lekkiej benzyny (4Q-^60°C) wynosila 61,5—i62,5°C.Przyklad XIX. Do 50% zawiesiny olejowej 4,2 g wodorku sodowego (z którego olej odmyto eterem naftowym o t. wrz. 40—60°C) w 200 ml dwumetyloformamidu wkroplono, w 0°C i przy mieszaniu, mieszanine 17,2 g estru (±)-metylowego kwasu 2-hydroksy-2-trójfluorometylopropionowego i 20 ml dwumetyloformamidu, mieszano przez 1 godzine w temperaturze pokojowej, po czym do- dano 20,25 g chlorku 4-fenylobenzylowego. Miesza¬ nie kontynuowano przez 4 doby, po czym zawiesine wylano do 1 1 wody i ekstrahowano eterem.Ekstrakty eterowe wysuszono siarczanem sodu i odparowano, otrzymujac ester (+)-metylo,wy kwa- su 2H[(4-fenylo)benzyloksy]-3,3,3-trójfluoro-2-mety- lopropionowego w postaci oleju (28,1 g), który, jak wykazala chromatografia cienkowarstwowa (plytki z krzemionka; eluent 5% metanolu w chloroformie) byl zasadniczo czysty. ss Podobnie, wychodzac z 8,6 g estru ^metylo¬ wego kwasu 2-hydroksy-2-trójfluorometylopropio- nowego i 8,05 g chlorku 4-chlorobenzylowego, otrzy¬ mano 8,0 g estru (±)-metylowego kwasu 2-(4-chlo- robenzyloksy)-3,3,3-trójfluoro-2-metylopropionowe- « go w postaci deju, temp. wrzenia 81—98°C przy 0,1 mm Hg.Przyklad XX. Postepowano odpowiednio jak w przykladach I, II lub IV, z ta róznica, ze dla przygotowania soli dwusodowej odpowiedniego 45 kwasu 2-hydroksypropionowego uzyto dwóch rów¬ nowazników molowych wodorku sodowego. Otrzy¬ mane w wyniku zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, zestawiono w ponizszej tablicy: X 1 CH2 a a Ar 2 4-chlorofenylo 4-(4-chloro- fenylo)fenylo 1-naftylo 4-chloro-l- -fenylo 2-naftylo | R2 3 CF3 a a t Temp. topn. (0°C) 4 98— 130— 101 118—121 lub 105—106 109—112 99 133 dwu- , mor- ficz- nyi§ 7 j 2 • ¦ | 3 ) 4 CH2 " tt " » » l " " » »» OCH2 bezposr. wiaza¬ nie tt 1 ** tt 1 " » tt 2-metylo-l- -naftylo 6-chloro-2- -naftylo 4-<4-chlorofe- nylo)fenylo 4-chlo*ro-l- -naftylo 6-chloro-2- -naftylo 2-naftylo 1-naftylo 6-metoksy-2- -naftylo 4-dwufenyJo 4-chlorofenylo 4-(4-ch!oro- fenylo)fenyló 4-chlorofenylo •fenylo 4-fluorofenylo 1-naftylo 4-dwufenylo 4-(4-chlorofe- nylo)fenylo 4-(4-chlorofe- nylo)fenylo CF3 tt CHS (*) tt tt tt tt tt a CF3 » tt tt tt tt tt <* (•)' (*) (*) (*) (*) (*) w CH8 (*) 110 (rozkl.) 133—134 135—136 120—121 150—153 116—118 82—84 117—119 132—134 80^81 134—135 82—83 , 6—8 (**) 77—78 125—126 137—138 159—160 198—199 - (*) — otrzymano w postaci racenuastu (**) — temp. wrzenia 68—7(J°C (10-* mm Hg) PL PL