Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania fluoro¬ pochodnych kwasów alkanokarboksylowych. Zwiazki te wykazuja pozadany wplyw na co najmniej jeden z czynni¬ ków zwiazanych z chorobami miazdzycowymi. Poza tym niektóre z tych zwiazków wykazuja dzialanie przeciw- 5 artretyczne.W chemoterapii dobrze jest znany fakt, ze kwasy arylo- ksyalkanokarboksylowe o lancuchu rozgalezionym oraz ich estry i amidy, np. clofibrate, wykazuja korzystny wplyw na niektóre czynniki zwiazane z osoczem krwi (takie jak 10 podwyzszony poziom cholesterolu, calkowicie zestryfikowa- *nych kwasów tluszczowych czy fibrogenu). Dzieki tym korzystnym wlasciwosciom zwiazki te maja szerokie za¬ stosowanie w leczeniu chorób miazdzycowych.Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, ze przez zastapie- 15 nie w niektórych z tych znanych kwasów podstawnika alki- • lowego calkiem róznym podstawnikiem, jakim jest rodnik trójfluorometylowy, otrzymuje sie nowe zwiazki, które posiadaja uzyteczne wlasciwosci leczenia chorób miazdzy¬ cowych, a w pewnych przypadkach wykazuja równiez 20 dzialanie przeciwartretyczne.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku obej¬ muje wzór ogólny 1, w którym Ar oznacza rodnik fenylowy lub naftylowy, kazdy ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, rodnikiem alkilowym lub alkoksy o 1-4 ato- 25 mach wegla, albo rodnikiem fenylowym lub fenoksy ewentualnie zawierajacym jako podstawnik atom chloro¬ wca albo rodnik alkilowy lub alkoksy o 1-4 atomach wegla, X oznacza grupe -O -CH2- lub -CH2- albo bezposre¬ dniewiazanie pomiedzy rodnikiem Ar i sasiednim atomem . 30 tlenu, R1 oznacza grupe wodorotlenowa, R2 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1 — 4 atomach wegla lub trój¬ fluorometylowy. Wzór 1 obejmuje równiez farmaceutycznie dozwolone sole tych zwiazków z zasadami.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R2 nie oznacza rodnika trójfluorometylowego, zawieraja asymetryczny atom wegla i z tego powodu zwiazki te mozna otrzymywac w postaci racemicznej oraz w postaci dwóch odmian opty¬ cznie czynnych. Wynalazek obejmuje swym zakresem tak sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R2.nie oznacza rodnika trójfluorometylowego, w postaci racemicznej, jak i sposób wytwarzania wszystkich optycz-' nie czynnych izomerów tych zwiazków, odznaczajacych sie wyzej wymienionymi uzytecznymi wlasciwosciami biolo¬ gicznymi. Sposoby rozdzielania racematów i okreslania wlasciwosci biologicznych izomerów optycznie czynnych sa ogólnie znane.Szczególnie odpowiednim podstawnikiem rodnika fe- nylowego lub naftylowego o symbolu Ar jest, na przy¬ klad, atom fluoru* chloru, bromu lub jodu, rodnik feny¬ lowy lub fenoksy ewentualnie podstawiony atomem fluoru, chloru, bromu lub jodu lub rodnikiem metylowym albo metoksy. W szczególnosci Ar moze oznaczac rodnik fe¬ nylowy, 4-fluorofenylowy, 4-chlorofenylowy, 4-metoksy- fenylowy, 4-dwufenylilowy, 4-fenoksyfenylowy, 4-/4-chlo- rofenylo/fenylowy, 1-naftylowy, 2-naftylowy, 4-chloro- -1-naftylowy, 2-metylo-l-naftylowy, 6-chloro-2-naftylowy lub 6-metoksy-2-naftylowy., Szczególnie odpowiednim podstawnikiem o symbolu 102 604102 604 3 R2, oznaczajacym rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, jest na. przyklad rodnik metylowy.Szczególnie odpowiednimi solami zwiazków o wzorze 1 sa na przyklad, sole metali alkalicznych i metali ziem alka¬ licznych, ^takie jak sól sodowa, potasowa, wapniowa lub magnezowa, sole glinu, na przyklad, sól podwójna z wodo- rotkiem glinowym, albo sole z zasadami organicznymi, na przyklad z estrem etylowym kwasu nikotynowego, estrem etylowym kwasu 5-fluoronikotynowego, alkoholem jiikotynylowym, estrem 2-aminoetylowym kwasu nikoty¬ nowego lub estrem 2-dwuetyloaminoetylowym kwasu nikotynowego.Szczególna grupe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stanowia te zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym X oznacza grupe metylenowa (-CH2-), a R2 oznacza rodnik trójfluorometylowy. Do korzystnych zwiazków w tej grupie naleza te zwiazki, w których wzorze Ar oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony atomem chlo¬ rowca lub rodnikiem chlorowcofenylowym, albo Ar ozna¬ cza rodnik naftylowy ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub rodnikiem alkilowym albo alkoksy o 1—4 atomach wegla.Druga szczególnie grupe stanowia zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza bezposrednie wiazanie, a R2 oznacza rodnik trójfluorometylowy. Do korzystnych zwiazków w tej grupie naleza te zwiazki, w których wzorze Ar oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony atomem chlorow¬ ca, rodnikiem alkilowym lub alkoksy o 1—4 atomach wegla, albo rodnikiem fenylowym, fenoksy lub chlorowco¬ fenylowym, albo Ar oznaczajrodnik naftylowy..Trzecia szczególna grupe stanowia zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza bezposrednie wiazanie, a R2 oznacza rodnik metylowy. Do korzystnych zwiazków w tej grupie naleza te zwiazki, w których wzorze ogólnym Ar oznacza rodnik fenylowy, ewentualniejpodstawiohy atomem chlo¬ rowca, albo rodnikiem fenylowym, fenoksy lub chlorowco¬ fenylowym.Czwarta szczególna grupe stanowia zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza grupe metylenowa (-CH2-), a R2 oznacza rodnik metylowy. Do korzystnych zwiazków w tej grupie naleza te zwiazki, w których wzorze ogólnym Ar oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub rodnikiem chlorowcofenylowym, albo Ar oznacza rodnik naftylowy ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub rodnikiem alkilowym lub alkoksy o 1—4 atomach wegla. Do szczególnie korzystnych naleza te zwiazki o wzorze 1, w którym Ar oznacza rodnik fenylowy podstawiony rodnikiem chlorowcofenylowym, na przyklad rodnikiem 4-chlorofenylowym, albo Ar oznacza rodnik naftylowy ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, na przyklad atomem chloru.Poszczególne zwiazki o wzorze 1 opisano w przytoczo¬ nych dalej przykladach. Do korzystnych zwiazków sposród nich naleza nastepujace zwiazki: kwas 2- [4-(4-chlorofenylo)benzyloksy] -3,3,3-trójfluoro-2- -metylopropionowy, kwas 2-(4-chloro-l-naftylometoksy) -3,3,3,-trójfIuoro-2- -metylopropionowy, kwas 2- (2-naftylometoksy)-3.3,3-trójfluoro-2-metylopropio- nowy, kwas 2-(l-haftylometoksy) -3,3,3-trójfIuoro-2-metylopro- pionowy, kwas 2- [4- (4-chkrofenylo)benzyloksy] -3,3,3-trójfluoro- -2-trójfmorometyIopropionbwy, 4 kwas 2- (2-naftylometoksy) -3,3,3-trójfluoro-2-trójfluorome- tylopropionowy.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania zwiazków fluo¬ rowych o wzorze 1, w którym Ar, X, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia, polega na poddaniu hydrolizie' estru o waorze 2, w którym R3 oznacza rodnik alkoksy o 1—6 atomach wegla, a Ar, X i R2 maja wyzej podane znaczenia^ Hydrolize mozna np. dogodnie przeprowadzic poddajac reakcji ester o wzorze 2 z zasada, taka jak wodorotlenek: sodu lub potasu, w rozpuszczalniku obojetnym, np. w eta¬ nolu lub metanolu, ewentualnie rozcienczonym woda- W substracie o wzorze 2 'R3 kdrzystnie oznacza rodnik metoksy lub etoksy.Hydrolize dogodnie prowadzi sie w tem¬ peraturze pokojowej w czasie od 1,5 godziny do 3 dni.W wielu przypadkach zadowalajace wyniki uzyskuje sie; np. po 2—5 godz. hydrolizy, lecz czesto sie zdarza, ze wymagany jest dluzszy czas hydrolizy.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 mozna otrzymac ogólnie znanymi metodami chemicznymi. Niektóre z nich opisano w przytoczonych przykladach, a takze w opisie patentowym RFN DOS nr 2 554 882.W przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym R2 nie oznacza rodnika trójfluorometylowego, w postaci izomeru optycznie czynnego, rozdziela sie odpowiedni zwiazek racemiczny albo poddaje sie hydrolizie optycznie czynny zwiazek wyjsciowy. Racemat kwasu o wzorze 1 mozna rozdzielic np. metoda krystalizacji frakcjonujacej jego soli wytwarzanej z optycznie czynna zasada, taka jak (+) — efedryna lub (—) — efedryna, z rozpuszczalnika takiego np. jak toluen. Nastepnie z soli otrzymuje sie w zwykly sposób optycznie czynny kwas.Jak wspomniano we wstepie, zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku wplywaja korzystnie na co naj¬ mniej jeden z czynników zwiazanych z miazdzyca. Do czynników tych naleza: podwyzszone stezenie cholesterolu, podwyzszona calkowita zawartosc zestryfikowanych kwa¬ sów tluszczowych i fibrynogenu w osoczu krwi. Omawiane zwiazki posiadaja zdolnosc obnizania u zwierzat cieplo- krwistych stezenia co najmniej jednego z tych skladników 40 osocza krwi. Wlasciwosc te mozna wykazac na podstawie testów standardowych poprzez wplyw danego zwiazku na obnizenie stezenia odpowiedniego skladnika osocza do wartosci wynoszacej co najmniej 80% wartosci kontrolnej,, przy podawaniu doustnym szczurom w ciagu 7—14 dni. 45 Mozna ja równiez wykazac in vitro poprzez aktywnosc odnoszaca sie do uwalniania tyroksyny z albuminy ludzkiej,* w porównaniu z aktywnoscia odpowfedniego kwasu, przy uzyciu równomolowej ilosci badanego zwiazku w stosunku do ilosci albuminy. W tescie tym wzrost ilosci uwolnionej 5P tyroksyny podobny do powodowanego przez kwas 2- (4- -chlorofenóksy)-2-metylopropionowy mozna uwazac za odpowiednik wysokiej aktywnosci badanego zwiazku.W badaniach tych nie stwierdzono jawnego wplywu tok¬ sycznego tych zwiazków stosowanych w skutecznej dawce. 55 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sto¬ sowane w celu obnizenia stezenia wyzej wspomnianych skladników osocza krwi zwierzat cieplokrwistych mozna podawac w diecie w stezeniu 0,005 — 0,2%, albo w postaci doustnych srodków farmaceutycznych w takiej ilosci, aby •o dzienna dawka wynosila 5—200 mg/kg wagi ciala. W odnie¬ sieniu do czlowieka jest to odpowiednik calkowitej dziennej dawki 0,1—2 g, która moze byc podawana w kilku d awkach. czastkowych.Dzialanie przeciwartretyczne niektórych zwiazków o wzo- 65 rze 1 mozna wykazac na podstawce hamujacego wplywu na.5 zgrubienie lapy szczura, w która wstrzyknieto zabite pratki gruzlicy, przy czym badane zwiazki poddaje sie w okresie ^dluzszym niz 21 dni (odpowiednio do testu standardowego Newbouldca, opisanego w Brit. J. Pharmacol., 1963, 21, 127—13Ó). Mozna ja takze wykazac poprzez wplyw hamuja¬ cy badanych zwiazków na stezenie ®x kwasnego glikopfote- idu w osoczu krwi szczurów doswiadczalnych w tym tescie.Zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza grupe mety¬ lenowa (-CH2-) lub bezposrednie wiazanie, R2 oznacza rodnik metylowy lub trójfluorometylowy, a Ar oznacza rodnik fenylowy podstawiony w pozycji 4 rodnikiem chlorowcofenylowym, a zwlaszcza rodnikiem 4-chlorofe- nylowym, albo Ar oznacza rodnik naftylowy podstawiony tomem chlorowca, a zwlaszcza atomem chloru, wykazuja a ktywnosc bez jawnego wplywu toksycznego przy dawce dziennej 50 mg/kg wagi ciala lub mniejszej. Korzystnym dwiazkiem jest kwas 2t [4-(4-chlorofenylo)benzyloksy]- -z3,3,3-trójfluoro-2-jnetylopropionowy lub jego sól.Wyzej wymienione zwiazki stosowane w celach przeciw- artretycznych mozna podawac doustnie w dawce dziennej l—100 mg/kg wagi ciala. Dla ludzi dawka dzienna wynosi —1000 mg, która moze byc dzielona w razie potrzeby na kilka dawek czastkowych.Zwiazki o wzorze 1 podaje sie w postaci^typowych srod¬ ków farmaceutycznych. , Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady: Przyklad 1. 12,0 g estru etylowegokwasu2-hydroksy -3,3,3-trójfluoro-2 -trójfluorometylopropionowego wkroplo- no przy mieszaniu, w temperaturze otoczenia, do miesza¬ niny 2,4 g 60% olejowej zawiesiny wodorku sodowego i 100 ml dwumetyloformamidu,jnieszano przez 4 godziny, dodano 8,4 g chlorku 4-chlorobenzylu i mieszanie kontynuo- • wano w ciagu 6 dni. Otrzymana mieszanine przesaczono i przesacz odparowano pod zmniejszonym cisnieniem."P ozostalosc poddano destylacji frakcyjnej pod cisnieniem OjOl mm, zbierajac 9,9 g frakcji (o-temperaturze wrzenia 18—80 °C i temperaturze topnienia 32—33 °C), która pod¬ dano krystalizacji z pentanu. Otrzymano ester etylowy kwasu 2-(4-chlorobenzyloksy) -3,3,3-trójfluoro-2-trójflu¬ orometylopropionowego o temperaturze topnienia 33 °C.Ester etylowy kwasu 2-hydroksy-3,3,3-trójfluoro-2-trój- fluorometylopropionowego, uzyty jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano wnastepujacy sposób: Mieszanine 200 g soli sodowej nitrylu kwasu 2-hydroksy- -3,3,3-trójfIuoro-2-trójflubrometylopropionowego i 500 ml stezonego kwasu siarkowego ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, nastepnie poddano destylacji pod cisnieniem atmosferycznym, odbierajac 180 g frakcji destylujacej w temperaturze 150—160 °C. Frakcje te sta¬ nowil kwas 2-hydroksy-3,3,3-trójfluoro-2-trójfluoromety- Iopropionowy, o czystosci wystarczajacej do dalszego uzycia. Mozna go takze poddac dalszemu oczyszczaniu za pomoca krystalizacji z mieszaniny toluenu i benzyny lekkiej o temperaturze wrzenia 60—80 °C, z wytworzeniem higroskopijnych krysztalów o temperaturze topnienia 76—82 °C Mieszanine 106 g wyzej opisanego kwasu karboksylowego, 100 ml bezwodnego etanolu i 20 ml stezonego kwasu siar¬ kowego ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 75 go¬ dzin, po czym oziebiono i wlano do 1,5 1 wody z lodem.Nastepnie oddzielono oleista faze organiczna, a faze wodna poddano ekstrakcji eterem naftowym o temperaturze w rzenia 40—80 °C, po czympolaczono faze oleista z ekstrak- --.tem eterowym i calosc osuszono przesaczajac przez bibule )2 604 6 rozdzielajaca fazy, a nastepnie odparowano. Otrzymana pozostalosc poddano destylacji frakcyjnej pod cisnieniem atmosferycznym. Po odrzuceniu pierwszej frakcji, stano¬ wiacej przedgon, zebrano 72,2 g estru etylowego kwasu 2-hydroksy-3,3,3-trójfluoro-2-trójfluorometylopropionowe- goo temp. wrz. 119—121 °C.Przyklad II. Mieszanine 3,65 g estru etylowego kwasu 2- (4-chlorobenzyloksy)-3,3,3-trójfluoro-2-trójfluoro- metylopropionowego, 100 ml In ^wodnego roztworu wodo¬ rotlenku sodowego i 50 ml etanolu, mieszano w tempera¬ turze otoczenia w ciagu 2 dni, po czym'odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodano wody i otrzymana mieszanine przemyto eterem. Faze wodna zakwaszono stezonym kwasem solnym i poddano ekstrakcji eterem. Ekstrakt osuszono siarczanem sodowym, odparo¬ wano a pozostalosc przekrystalizowano z eteru naftowego o tern. wrz. 40—50°C. Otrzymano 1,42 g kwasu 2-(4-cltfo- robenzyloksy)-3,3,3-trójfluoro -2-trójfluorometylopropiono- wego o temp. topn. 98—99°C.Przyklad III. Do mieszaniny 9,6 g 60% olejowej zawiesiny wodorku sodowego, z której odmyto olej lekka benzyna, i 500 ml dwumetyloformamidu wkroplono w cia¬ gu 30 minut przy mieszaniu, w atmosferze azotu, w tempe- raturze 0°C, 54,6 g estru etylowego kwasu 2-hydroksy-3,3,3- -trójfluoro-2-trójfluorometylppropionowego, calosc mie¬ szano W;temperaturze otoczenia przez godzine, po czym do¬ dano w jednej pozycji 43,1 g chlorku 4-(4-chlorofenylo) benzylu. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze 30—35 °C i w atmosferze azotu w ciagu 120 godzin, po czym odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc wymieszano z woda i ekstrahowano eterem. Ekstrakt etero¬ wy przemyto woda, osuszono siarczanem sodowym i od¬ parowano do sucha. Pozostalosc rozpuszczono we wfz^cym eterze^naftowym o temp. wrz. 40—60 °C, odsaczono sub¬ stancje nierozpuszczone, przesacz zalano weglem drzewnym, przesaczono, zatezono i oziebiono. Zebrano 42,3 g wydzie¬ lonych krysztalów o temperaturze topnienia 57—62,5 °C , i poddano je rekrystalizacji. Otrzymano 39,9 g estru etylówe- 40 go kwasu"2- [4-/4chlorofenylo)benzyloksy] -3,3,3-trójfluoro- -2-trójfluorometylopropionowego o temp. topn. 62^-625 °C.Postepowano jak wyzej, lecz zamiast chlorku 4-*(4-chloro- fenylo)benzylu uzyto w ilosci równomolowej (a) 1-chlóro- metylonaftalen, (b), l-chlorometylo-4-chloronaftaleri. (c) 45 2-chlorometylonaftalen, (d) l-chlorometylo-2-merylonaf- talen (e) 2-chlorometylo-6-chloronaftalen. Otrzymano odpowiednio: _ a) ester etylowy kwasu 2-(l-naftylometoksy) -33,3- -trójfluoro-2-trójfluOrometylopropionowego, w postaci za¬ sadniczo czystego oleju, co stwierdzono na podstawie wy¬ ników chromatografii cienkowarstwowej (Si02, etery eter naftowy o t. wrz. 40—60^0 w stos. obj. 1:1 IR 8 mak s. 177lcm_1 (ester karbonylo), b) ester etylowy kwasu 2-(4-chloro-l-naftylometoksy)- 55 -3,3,3-trójfluoro-2-trófluorometylopropionowego, w postaci zasadniczo czystego oleju (chromatografia cienkowarstwo¬ wa w warunkach jak wyzej w a); widmo NMR w CDC13, x — 1,4 — 2,5 (kompleks, 6H, aromatyczny), 4,74 (sin- 60 glet, 2H, —CH20), 5,55 (singlet, 2H, -CH2CH3), 8,60 (triplet, 3H, -CH2CH3), c) ester etylowy kwasu 2-(2-naftylometoksy)-3,3,3-trój- fluoro-2-trójfluorometylopropionowego, w postaci zasadni¬ czo czystego oleju (chromatografia jak w a), IR 5maks = 65 = 1770 cm-1 (ester karbonylo), •102 604 7 d) ester etylowy kwasu 2-(2-metylo-l-naftylometoksy- -3,3,3-trójfluoro -2-trójfluorometylopropionowego w ilosci 50 g, temp. topn. 53—54,5 °C. e) ester etylowy kwasu 2-(6-chloro-2-naftylometoksy)- -3,3,3-liójfluoro-2-trójfluorometylopropionowego, o tempe¬ raturze topnienia 64—65 °C po chromatografii w eterze naftowym o temp. wrz. 40—60PC na kolumnie wypelnionej obojetnym tlenkiem glinowym, przy uzyciu do wymyw ania mieszaniny 19:2 eteru naftowego o temp. wrz. 40—60 °C i eteru, oraz przekrystalizowaniu z eteru naftowego o temp. wrz. 40—60°C. 2-chlorometyIo-6-chloronaftalen, uzyty jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano w nastepujacy sposób: Do zawiesiny 53,2 g 2-acetylo-6-chloronaftalenu w 420 ml etanolu wkroplono w ciagu godziny przy mieszaniu, w tem¬ peraturze 50—60 °C, 924 ml 1,9 n wodnego roztworu pod¬ chlorynu sodowego i mieszano jeszcze przez godzine.Otrzymana mieszanine oziebiono, po czym w temperaturze 38 °C wkroplono do niej okolo 50 ml 40% wodnegoroztworu wodorosiarczynu sodowego, az do calkowitego przereagowa- nia podchlorynu, anastepnie w temperaturze ponizej 25 °C zakwaszono stezonym kwasem solnym. Wytracil sie kwas 6-chloronafitalenokarboksylowy-2 w ilosci 42 g, o tempera¬ turze topnienia 279—286°C, który wydzielono. Mozna go poddac dalszemu oczyszczaniu przy pomocy rekrystalizacji z toluenu, otrzymujac produkt o temp. topn. 286^287°C.Zawiesine 41,2 g kwasu 6-chloronaftalenokarboksylowe- go-2 w mieszaninie 500 ml metanolu i 50 ml stezonego kwasu siarkowego ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym pozostawiono na 3 doby w temperaturze otoczenia, a nastepnieogrzewano, az do otrzymania roztworu i dodano 2 1 wody i 1 1 eteru. Warstwe eterowa oddzielono i przemyto kolejno woda, In wodnym roztworem/Wodoro¬ tlenku sodowego i woda, osuszono siarczanem magnezo¬ wym i odparowano. Otrzymano 38,8 g estru metylowego kwasu 6-chloronaftalenokarboksylowego-2 o temperaturze topnienia 97—98 °C, który po krystalizaqi z eteru naftowego 0 temp. Wrz. 40—60 °C mial temp. topn. 100—101 °C.Do mieszaniny 250 ml eteru i 250 ml 70% roztworu dwuwodoródwu(2-metoksyetoksy) glinianu sodowego w benzenie wkroplono w ciagu godziny przy mieszaniu, w temperaturze ponizej 25°C i w atmosferze azotu, roztwór 111 g estru metylowego kwasu 6-chloronaftalenokarboksy- lowego-2 w 2,5 1 eteru, mieszano przez 30 minut, po czym ostroznie dodano 250 ml 2n kwasu solnego. Roztwór zde- kantowano znad osadu. Osad rozpuszczono w stezonym kwasie solnym, otrzymane oba roztwory polaczono i dodano 1 1 eteru 1 1 wody z lodem. Warstwe eterowa oddzielono, a warstwe wodna poddano ekstrakcji eterem. Roztwory 1 eterowe polaczono, przemyto woda, osuszono i odparowano.Otrzymano 95 g 6-chloro-2-hydroksymetylonaftalenu, który po krystalizacji z toluenu mial temp. topn. 134— —137°C.Do zawiesiny 93,3 g 6-chloro-2-hydroksymetylonaftalenu w mieszaninie 59,0 g pirydyny i 2-1 chloroformu wkroplono w ciagu godziny 99,4 g chlorku tionylu przy mieszaniu i w temperaturze 0°C. Calosc mieszano w 20 °C w ciagu 1 godziny, po czym wkroplono 60 ml metanolu i odstawiono na 18 godzin. Otrzymany roztwór przemyto woda, 3n kwasem solnym i woda, osuszono siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostalosc przekrystalizowano z benzyny lekkiej o temp. wrz. 80—100 °C, otrzymujac 101 g 2-chlo- rometylo-6-chloronaftalenu o temp. topn. 107—110°C, która po dalszej krystalizacji wzrosla do 110—111°C. 8 Przyklad IV. Mieszanine 3,3 g estru etylowego^ kwasu 2- [4- (4-chlorofenylo)benzyloksy] -3,3,3^trójfluoró- -2-trójfluorometylopropionowego, 15 ml In wodorotlenku sodowego i 80 ml etanolu mieszano w temperaturze otocze- nia w ciagu 18 godzin, przesaczono i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Wodna zawiesine otrzymanej pozostalosci zakwaszono stezonym HC1, osacl odsaczono, przemyto woda, wysuszono i poddano krystalizacji z cyklo¬ heksanu. Otrzymano 2,5 g kwasu 2- [4- (4-chlorofenylo) benzyloksy [-3,3,3-trójfluoro-2-trójfluorometylopropionowe- go o temp. topn. 130—133 °C.Przyklad V. Estry (a), (b) i (c), otrzymane w pos¬ taci oleistej jak wyzej opisano w drugiej czesci przykladu III, poddano hydrolizie: 40 g estru mieszano przez 17 godzin z roztworem 6,0 g wodorotlenku potasowego w 300 ml metanolu i 30 ml wody, w temperaturze otoczenia. Otrzy¬ many roztwór odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc wymieszano z woda i przemyto "eterem. Faze wodna zakwaszono stezonym kwasem solnym i otrzymana emulsje poddano ekstrakcji eterem. Ekstrakt przemyto woda, osuszono siarczanem sodowym i odparowano.Pozostalosc krystalizowano z eteru naftowego o temp. wrz. 40—60 °C, otrzymujac 14,3 g kwasu 2-(1-naftylo- metoksy)-3,3^trójfluoro-2-trójfluorometylopropionowego o temp. topn. 101 _°C, 20 g kwasu 2- (4-chloro-l-naftylo- metoksy)-3,3,3-trójfluoro-2-trójfluorometylopropionowego o temp. topn. 118—121 °C i 105—106°C (kwas dwuposta- ciowy) oraz 15 g kwasu 2-(2-naftylometoksy)-3,33-trój- fluoro-2-trójfluorometylopropionowego o temp. topn. 109— —112°G.Estry (d) i (e). (z drugiej czesci przykladu HI) zhydro- lizowano podobnie, lecz reakcje prowadzono tylko w ciagu 1,5 godz. otrzymujac odpowiednio kwas 2-(2-metylo-l -naftylometoksy)-33j3-trójfIubro-2-trójfluorometylopropio- nowy o temp. tópn. 110 °C (z rozkladem) oraz kwas 2- (6-chloro-2- naftylometoksy) -3,3,3-trójfluoro-2^trójfluoro- metylopropionowy o temp. topn. 133—134,5 °C.Przyklad VI. Do zawiesiny 750 mg kwasu 2- 40 . [4_ (4-chlorofenylo)benzyloksy] -3,3,3-trójfluoro -2-trój- fluorometylopropionowego w 10 ml wody wkroplono przy mieszaniu, w temperaturze pokojowej, 4,50 ml 0,4n wodoro¬ tlenku sodowego, ogrzewano krótko w 35 *C, po czym oziebiono i przesaczono. Przesacz przemyto eterem, po- 45 nownie przesaczono i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Stala pozostalosc wysuszono w ciagu 12 godzin pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 100°Cr otrzymujac 0,74 g póltorawodzianu soli sodowej kwasu 2- [4-(4-chlorofenylo) -benzyloksy] -3,3,3-trójfIuoro-2- 50 -trójfluorometylopropionowego w postaci ciala stalego* nie topiacego sie w temperaturze ponizej 300 °C.Przyklad VII. Roztwór 290 mg kwasu 2-[4-(4- -chlorofenylo) benzyloksy] -3,3,3-trójfhforo-2-trójfluorome- 55 tylopropionowego i 105 mg estru etylowego kwasu nikoty¬ nowego w 10 ml eteru pozostawionona 18 godzin w tempera¬ turze pokojowej, po czym odparowano. Stala pozostalosc- rozpuszczono w niewielkiej objetosci chlorku metylenu,, po czym roztwór rozcienczono eterem otrzymujac 301 mg 60 soli nikotynianu etylu z kwasem 2-[4-(4-chlorofenylo} benzyloksy] 3,3,3-trójfluoro-2-trójfluorometylopropiono¬ wego o temp. topn. 90—92 °C.Przyklad VIII. Do 4,2 g 60% olejowej zawiesiny wodorku sodowego, z której olej obmyto benzyna lekka, 65 w 200 ml dwumetyloformamidu wkroplono przy mieszaniu,,102 604 9 w temperaturze 0°C, mieszanine 17,2 g estru metylowego kwasu {±24*ydf*jk9y-2**rójfhior©m i 20 ml dwumetyloformamidu, mieszano przez godzine w temperaturze otoczenia, po czym dodano 19,0 g chlorku 4-(4-chlorofenylo)-benzylu. Mieszanie kontynuowano przez 4 doby, po czym przesaczono, przesacz odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, dodano wody i ekstrahowano eterem. Ekstrakt osuszono siarczanem sodowym, odparo¬ wano i kilkakrotnie krystalizowano z metanolu i z cyklo¬ heksanu, otrzymujac 26,4 g frakcji zanieczyszczonej (A) i 3,1 g krysztalów estru metylowego kwasu (± )-2- [4^- (4- -chlorpfenylo) benzyloksy] -3,3,3-trójfluoro-2-metylopro- pionowego o temp. topn. 83—84CC.Postepowano- jak wyzej, lecz zamiast chlorku 4- (4-chlo- rofenylo) benzylu uzyto równomolowa ilosc 1-chlorometylo- -4-chloronaftalenu, 2-chlorometylo-6-chloronaftalenu, 2- -chlorometylonaftalenu lub 1-chlorometylonaftalenu, otrzy¬ mujac jako produkty odpowiednio 18sg estru metylowego kwasu (± )-2- (4-chloro-l-naftylometoksy) -3,3,3-trójfluoro- -2-metyIopropionowego w postaci oleju, ester metylowy kwasu (±) -2-(6-chloro-2-naftylometoksy) -3,3,3-trójfIu- oro-2-metylopropionowego o temp. topn. 105—106 °C, ester metylowy kwasu (±) -2-(2-naftylometoksy) -3,3,3- -trójfluoro-2-metylopropionowego w postaci stalej i ester metylowy kwasu (±) -2-(1-naftylometoksy) -3,3,3-trój- fluofo-2-metylopropionowego równiez w postaci oleju.Przyklad IX. Mieszanine 15,7 g frakcji (A), otrzy¬ manej w sposób jak wyzej opisano w przykladzie IX, za¬ wierajacej zanieczyszczony ester metylowy kwasu (±)-2- - [4- (4-chlorofenylo)benzyloksy] -3,3,3-trójfluoro-2-metylo- propionowego, 3,0 g wodorotlenku potasowego, 300 ml metanolu i 30 ml wody, mieszano w temperaturze otoczenia w ciagu 18 godzin, po czym przesaczono i odpa¬ rowano. Pozostalosc wymieszano z woda i przemyto eterem.Faze wodna zakwaszono stezonym kwasem solnjTn i pod¬ dano ekstrakcji eterem. Ekstrakt eterowyrosuszono siarcza¬ nem sodowym i odparowano. Pozostalosc przekrystalizo- wano z cykloheksanu oraz z mieszaniny toluenu i benzyny lekkiej o temp. wrz. 60—80°C, otrzymujac 5,7 g kwasu (±)-2-[ 4-(4-chlorofenylo) benzyloksy] -3,3,3-trójfluoro- -2-metylopropionowego o temp. topn. 135—136 °C.Postepowano jak wyzej wychodzac z estru metylowego kwasu ( ± )-2- (4-chloro-1-naftylometoksy) -3,3,3-trój- fluoro-2-metylopropionowego (wytworzonego w postaci oleju w sposób jak wyzej opisano w przykladzie IX), otrzy¬ mujac 11,1 g kwasu (±)-2-(4-chloro-l-naftylometoksy)- -3,3,3-trójfluoro-2-metylopropionowego o temp. topn. 120—121 °C.Podobnie stosujac jako zwiazki wyjsciowe ester metylowy kwasu (± )-2- (6-chloro-2-naftylometoksy) -3,3,3-trójfluo- ro-2-metylopropionowego, ester metylowy kwasu (±)-2- (2-naftylometoksy)-3,3,3-trójfluoro-2-metylopropionowego lub ester metylowy kwasu (±)-2- (1-naftylometoksy) -3,3,3-trójfluoro-2-metylopropionowego, lecz reakcje pro¬ wadzac odpowiednio w ciagu 4, 5, 2 i 2,5 godz. otrzymano odpowiednio: kwas (± )-2-(6-chloro-2-naftylometoksy)- -3,3,3-trójfIuoro-2-metylopropionowy o temp. topn. 150— —153°C (po krystalizacji z mieszaniny toluenu i cyklo¬ heksanu), kwas (± )-2- (2-naftylometoksy)-3,3,3-trójfluoro- -2-metylopropionowego o terflpT topn. 116—118°C (po krystalizacji z cykloheksanu) i kwas (±)-2-(l-naftylome- toksy)-3,3,3-trójfluoro-2-metylopropionowy o temp. topn. 82—84°C (po krystalizacji z benzyny lekkiej o temp. wrz. 60—80°C).Przyklad X. Do mieszaniny 0,48 g 60% olejowej zawiesiny wodorku sodowega, z której olej odmyto benzyna lekka w 25 ml dwumetyloformamidu wkroplono, przy mieszaniu w 0°C i w atmosferze azotu, mieszanine 2,74 g estru etylowego kwasu 2-hydroksy-3,3,3-trójfluoro-2-trój- fluorometylopropionowego i 2 ml dwumetyloformamidu* Calosc mieszano w temperaturze otoczenia w ciagu 30 minut dodano 2,30 g chlorku 4-(4-chlorofenylo) fenoksymetylu i mieszanie kontynuowano w temperaturze 26°C przez io 3 doby. Mieszanine odparowano pod zmniejszonym cis- ' niemem, pozostalosc wymieszano z woda i ekstrahowano eterem. Ekstrakt eterowy przemyto woda, osuszono siar¬ czanem sodowym i odparowano. Pozostalosc rozpuszczono we wrzacym eterze naftowym o temp. wrz. 40—60 °C, odsaczono substancje nierozpuszczone a przesacz w celu odbarwienia przepuszczono przez kolumienke o wymiarach 2x1 cm, wypelniona obojetnym tlenkiem glinowym.Substancje wymyta z kolumny poddano krystalizacji z eteru naftowego o temp. wrz. 30—40°C, otrzymujac 3,0 g estru etylowego kwasu 2- [4- (4-chlorofenylo) fenoksymetoksy] - -3,3,3-trójfluoro-2-trójfluorometylopropionowego o temp. topn. 42—43 °C.Chlorek 4-(4-chlorofenylo) fenoksymetylu, stosowany jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano w sposób nastepujacy: Do litrowej kolby okraglodennej wprowadzono 25,5 g 4-(4-chlorofenylo) fenolu, 39,0 ml 4,0 n wodorotlenku sodowego i 75 ml wody, ogrzano do 90—100°C, po czym dodano 46,5 g chlorometylosulfonianu sodowego. Nastepnie mieszanine w kolbie szybko ogrzano do 160—170°C (mie- rzonej w lazni), z jednoczesnym przepuszczeniem przez zawartosc kolby strumienia powietrza. Po usunieciu z mieszaniny wiekszej czesci wody, temperature lazni pod¬ wyzszono do 220—225 °C i utrzymywano ja przez 90 minut, a nastepnie oziebiono. Zbite w twarda mase produkty, otrzymane z dwóch tak samo prowadzonych doswiadczen, roztarto w mozdzierzu z 200 ml wody, ogrzano do 80°C, nastepnie odstawiono do powolnego oziebienia, po czym odsaczono. Staly produkt przemyto woda i wysuszono, otrzymujac 58,4 g 4- (4-chlorofenylo)-fenoksymetylosulfo- 40 nianu sodowego w postaci proszku o zabarwieniukremowym i o czystosci wystarczajacej do dalszego uzycia (poddany krystalizacji z wodnego roztworu dwumetylosulfotlenku tworzy proszek mikrokrystaliczny nie topiacy sie w tempera¬ turzeponizej 300°C). 45 Mieszaninie 9,6 g soli, stanowiacej produkt surowy (otrzy¬ many w sposób jak wyzej opisano) i 12,5 g pieciochlorku, fosforu, umieszczona w zlewce pojemnosci 250 ml na lazni mieszana w sposób ciagly przy pomocy szklanego mieszadla ogrzano szybko do temperatury 80—85 °C mierzonej 50 w lazry. Po kilku minutach utrzymywania^tej temperatury zachodzila energiczna reakcja, która szybko ustala. Ogrze¬ wano w tej temperaturze jeszcze przez 30 sekund, po czym mieszanine oziebiono. - Produkty otrzymane z szesciu tak samo prowadzonych 55 doswiadczen polaczono i zmieszano z woda z lodem, po czym ekstrahowano eterem. Otrzymany ekstrakt eterowy przemyto woda, a nastepnie wodnym nasyconym roztwo¬ rem chlorku sodowego, osuszono siarczanem- sodowym i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Stala pozosta- 60 losc przekrystalizowano z benzyny lekkiej (temp. wrz. 60—80 °C), otrzymujac 29,5 g chlorku 4-(4-chlorofenylo) fenoksymetylu o temp. topn. 68—70°C.PrzykladXI. Mieszanine 502 mg estru etylowego kwasu 2- [4- (4-chlorofenylo)1fenoksymetoksy] 3,3,3-trój- 65 fluoro^2-trójfluorometylopropionowego, 88 m§ wodoro-102 604 li 12 tlenku potasowego, 4 ml metanolu i 1 ml wody mieszano przez 22 godziny w 20°C, po czym odparowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczono w wodzie, zakwaszono 3n kwasem solnym i odsaczono wydzielony osad. Po krystalizacji z mieszaniny cykloheksanu i eteru naftowego o temp. wrz. 40—60 °C otrzymano 204 g kwasu 2- [4-/4-chlorofenylo)fenoksymetoksy] -3,3,3-trójfluoro-2- trójfluorometylopropionowego w postaci krystalicznej o temp. topn. 134—135°C.Przyklad XII. Do zawiesiny 4,0 g 60% olejowej zawiesiny wodorku sodowego,-z której odmyto olej benzyna lekka, w 200 ml eteru naftowego o tenp. wrz. 40—60 °C wkroplonp, przy mieszaniu w temperaturze 0°C, 24,0 g estru etylowego kwasu 2-hydroksy-3,3,3-trójfluoro-2-trój- fmorometylopropionowego, nastepnie mieszano w tempera¬ turze otoczenia jeszcze przez 15 minut, po czym dodano 38,6 g chlorku dwu- (4-chlorofenylo) jodoniowego. Calosc dokladnie wymieszano, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, a stala pozostalosc mieszajac ogrzewano na lazni w 110°C. W tym czasie zachodzila energiczna reakcja. Ogrzewanie 120°C kontynuowano przez 15 minut, po czym oziebiono, dodano eter naftowy o temp. wrz. 40—60 °C, odsaczono substancje nierozpusz- czone i przesacz odparowano, otrzymujac 53,4 g oleju jako pozostalosc. 75,6 g surowego produktu olejowego (z dwóch tak samo prowadzonych doswiadczen), poddano chromatografii na kolumnie wypelnionej 400 g zelu krzemionkowego z uzy¬ ciem eteru naftowego o temp. wrz. 40—60°C. Do wymy¬ wania stosowano rozpuszczalniki porcjami, sledzac postep elucji na podstawie widma. IR produktów otrzymywanych po odparowaniu eluatów. Kolumne przemyto 1500 ml tego samego rozpuszczalnika, który eluuje 4-chlorojodo- benzen. Elucje kontynuowano, stosujac mieszanine 19:1 eteru naftowego o temp. wrz. 40—60°C i eteru. Pierwsza 100 ml frakcje eluatu odrzucono. Dalsza elucja prowadzona przy uzyciu 700 ml mieszaniny rozpuszczalników pozwolila uzyskac 30,6 g produktu o IR max 1767 cm-1, który prze¬ destylowano, otrzymujac 23,1 g estru etylowego kwasu 2-(4-chlorofenoksy)-3,3,3-trójfluoro-2-trójfluorometylopro- pionowego o temp. wrz. 122—123 °C pod cisnieniem 23 mm.Podobnie, wychodzac zamiast z chlorku dwu- (4-chloro- fenylo)-jodoniowego z równomolowej ilosci chlorku dwu- fenylojodoniowego, bromku dwu- (4-metoksyfenylo) jo¬ doniowego, chlorku dwu-(4-fluorofenylo) jodoniowego, lub mieszaniny bromku i chlorku dwu- (1-naftylo) jodonio¬ wego, oraz wprowadzajac pewne zmiany w dalszym poste¬ powaniu otrzymano dalsze zwiazki. — w przypadku uzycia chlorku dwufenylojodoniowego zadany zwiazek eluowano z kolumnywypelnionej krzemion¬ ka mieszanina 2:1 benzyny lekkiej i eteru, odbierajac 1,3 1 przedgonu. Do elucji zuzyto 750 ml rozpuszczalnika.Wychodzac z 36,0 g estru etylowego kwasu 2-hydroksy- -3,3,3-trójfluoro-2-trójfluorometylopropionowego, otrzyma¬ no 32,5 estru etylowego kwasu 2-fenoksy-3,3,3-trójfluoro- -2-trójfhiorometylopropionowego o temp. wrz. 102—104 °C pod cisnieniem 23 mm. — w przypadku uzycia bromku dwu- (4-metoksyfenylo)- jodoniowego gwaltowna reakcja zachodzila w tempera¬ turze 170°C, po czym mieszanine ogrzewano w 180 °C w ciagu 10 minut. Zadany zwiazek eluowano z kolumny wypelnionej krzemionka mieszanina 19:1 benzyny lekkiej i eteru, odbierajac 1250 ml przedgonu. Do elucji zuzyto 1 250 ml rozpuszczalnika, otrzymujac 5,3 g estru etylo- wego kwasu 2- (4-metoksyfenoksy)-3,3,3-trójfluoro-2-trój- fluorometylopropionowego o temp. wrz. 141—142 °C pod Cisnieniem 12 mm. ^w przypadku uzycia chlorku dwu-(4-fluorofenylo)- -jodoniowego gwaltowna reakcja zachodzila w 104°C, po czym mieszanine ogrzewano w 100—110°C w ciagu 1 godziny. Kolumne wypelniona krzemionka przemyto eterem naftowym o temp. wrz. 40—60 °C, a nastepnie 600 ml mieszaniny 49:1 benzyny lekkiej i eteru oraz 300 ml mieszaniny 19:1 benzyny lekkiej i eteru. Do elucji zadanego zwiazku zuzyto nastepnie 300 ml mieszaniny 10:1 benzyny lekkiej i eteru. Wychodzac z 12 g zwiazku wyjsciowego, otrzymano 4,6 g estru etylowegokwasu 2- (4-fluorofenoksy)- -3,3,3-trójfluoro-2-trójfluorometylopropionowego o temp. wrz. 92—94 °C pod cisnieniem 12 mm. —w przypadku uzycia mieszaniny bromku dwu-/(l- -naftylo) jodoniowego i chlorku ciwu(-l-naftylo) jodonio¬ wego gwaltowna reakcja zachodzila w 130°C, po czym mie¬ szanine ogrzewano w 140°C w ciagu 1 godziny. Kolumne wypelniona krzemionka przemyto eterem naftowym o temp. wrz. 40—60 °C. Do elucji zadanego zwiazku uzyto miesza¬ nine 19:1 benzyny lekkiej i eteru. Wychodzac z 12 g wyj¬ sciowego estru, otrzymano 8,5 g estru etylowego kwasu 2-(l-naftyloksy)-3,3,3-trójfluoro-2-trójfluorometylopropio- nowego o temp. wrz. 89—91°C pod cisnieniem 0,1 mm.Przyklad XIII. Do zawiesiny 2,0 g 60% olejowej emulsji wodorku sodowego, z której odmyto olej ksyl enem, w 200 ml ksylenu wkroplono w 0°C przy mieszaniu, 12 g estru etylowego kwasu 2-hydroksy-3,3,3-trójfluoro-2-trój- fluorometylopropionowego, mieszano w 0°C przez 1,5 godziny, po czym dodano 18,7 g chlorku dwu (4-chlorofe¬ nylo) jodoniowego. Otrzymana zawiesine mieszajac ogrze¬ wano pod chlodnica zwrotna przez 1,5 godziny, a nastepnie oziebiono i przesaczono. Przesacz odparowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac 30,4 g pozostalosci w postaci oleju, który poddano chromatografii na kolumnie wypel¬ nionej 450 g krzemionki, w eterze naftowym o temp. wrz. 40—60 °C. W wyniku elucji prowadzonej przy uzyciu 750 40 ml tego samego rozpuszczalnika otrzymano 4-chlorojodo- benzen. W wyniku dalszej elucji, prowadzonej przy uzyciu 1 000 ml tego samego rozpuszczalnika, a nastepnie 1 000 ml mieszaniny 19:1 benzyny lekkiej i eteru, otrzymano 14,5 g produktu w postaci oltju, który poddano destylacji frak- 45 cyjnej. Otrzymano 11,7 g estru etylowego kwasu 2- (4-chloro- fenoksy)-3,3,3-trójfluoro-2-trójfluorometylopropionowegoo temp. wrz. 122—123 °C pod cisnieniem 20 mm.Przyklad XIV. Do mieszaniny 200 ml toluenu i 2,0 g 60% olejowej zawiesiny wodorku sodowego, po odmyciu oleju toluenem, wkroplono w 0°C, w atmosferze azotu i przy mieszaniu, 12,0 g estru etylowego kwasu 2-hydroksy 3,3,3-trójfluoro-2-trójfluorometylopropionowe- go, mieszano w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny, po czym dodano 20,0 g trójfluorooctanu fenylo-2-tienylo- jódoniowego. Calosc przez godzine Ogrzewano pod chlod¬ nica zwrotna, przy mieszaniu, a nastepnie oziebiono i prze¬ saczono. Przesacz odparowano pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac jako pozostalosc 22,2 g oleju o zabarwieniu czerwonym, z którego po destylacji frakcyjnej pod cisnie¬ niem 24 mm otrzymano 9,4 g estru etylowego kwasu 2-fenoksy -3,3,3-trójfluoro -2-trójfluorometylopropionowe- go o temp. wrz. 103—105°C.Postepowano jak wyzej, lecz zamiast trójfluorooctanu 65 fenylo-2-tienylojodoniowego uzyto w równomolowej ilosci 50 60102 604 \ , 13 chlorek 4-dwufenylilo-2-tienylojodoniowy. Oleista pozosta¬ losc poddano chromatografii na zelu krzemionkowym, zuzywajac do przemycia -1,5 1 eteru naftowego o temp. wrz. 40—60 °C i 500 ml mieszaniny 99:1 benzyny lekkiej i eteru, a do elucji 1,5 1 mieszaniny 50:1 benzyny lekkiej i eteru oraz 1,5 1 mieszaniny 20:1 benzyny lekkiej i eteru.Otrzymany eluat odparowano, a pozostalosc przedestylowa¬ no. Z 15 g wyjsciowego estru otrzymano 16,5 g estru ety¬ lowego kwasu 2- (4-dwufenyliloksy)-3,3,3-trójfluoro-2- -trójfluorometylopropionowego o temp. wrz. 115—116°C pod cisnieniem 0,1 mm.Chlorek 4-dwufenylilo-2-tienylqjodoniowy, stosowany jakozwiazek wyjsciowy, otrzymano nastepujaco: Do mieszaniny 50 g dwuacetoksyjodo-4-dwufenylu, 125 ml bezwodnika kwasu octowego i 37,5 ml kwasu trójfluoro- octowego wkrpplono w —20 °C przy mieszaniu, 21,9 g tiofenu z 150 ml bezwodnika octowego, po czym mieszano w temperaturze —20 °C w ciagu 2 godzin, w temperaturze —10 °C w ciagu 2 godzin oraz w temperaturze 0 °C w ciagu 18 godzin. Otrzymana mieszanine odparowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem ponizej 40 °C, przemyto kolejno woda, eterem i benzyna lekka, dwukrotnie przekrystalizowano z toluenu i zawieszono w 500 ml wody. Do tak otrzymanej zawiesiny dodano 750 ml etanolu, az do calkowitego roz¬ puszczenia, po czym wlano do roztworu ,15,0 g chlorku amonowego w 50 ml wody. Wytracony osad odsaczono, przemyto woda, przez 2 godziny mieszano w 500 ml wody w temperaturze otoczenia, odsaczono i przemyto woda i eterem. Otrzymano 35,1 g chlorku 4-dwufenylilo-2-tie- nylojodoniowego o temp. topn. 209-—210°C.Przyklad XV. Do mieszaniny 300 ml benzyny lekkiej o temp. wrz. 60—80 °C i 3,0g 60% olejowej zawiesiny wodorku sodowego (po odmyciu oleju benzyna lekka) wkroplono, przy mieszaniu, w 0QC i w atmosferze azotu, 18,0 g estru etylowego kwasu 2-hydroksy-3,3,3-trójfluoro-2- -trójfluorometylopropionowego, mieszano w temperaturze otoczenia przez 10 minut, po czym dodano 18,3 g trójfluoro- octanu 4- (5-chlorofenylo) fenylo-2-tienylojodoniowego. Ca¬ losc dokladnie wymieszano i odparowano pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc ogrzano na lazni do 110°C.W tej temperaturze zachodzila gwaltowna reakcja. Po jej ustaniu dodano 400 ml toluenu i calosc przy mieszaniu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym oziebiono i przesaczono. Z przesacau po odparowa¬ niu otrzymano 41,6 g pozostalosci, która poddano chroma¬ tografii na kolumnie wypelnionej 400 g zelu krzemionkowe¬ go, w benzynie lekkiej o temp. wrz. 60—80 °C. Kolumne przemywano porqami mieszaniny 99:1 benzyny lekkiej i eteru, o lacznej objetosci 1,5 1. Do elucji zuzyto 31 miesza¬ niny 49:1. Eluat odparowano, otrzymujac 23,8 g stalej po¬ zostalosci, która przekrystalizowano z metanolu. Otrzymano ester etylowy kwasu 2-[4-(4-chlorofenylo) fenoksy]- -3,3,3-txójfluoro-2-txójfluorometylopropionowego o temp. topn. 44r-45°C TrójfIuorooctan 4- (4-chlorofenylo) fenylo-2-tienylojodo- niowy, stosowany jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano nastepujaco: Do zawiesiny 12,6 g 4-(4-chlorofenylo) jodobenzenu w 25 ml kwasu octowego wkroplono w ciagu godziny przy mieszaniu w temperaturze30°C, 13 ml 40% kwasu nadtleno- octowego, mieszano w tej temperaturze w ciagu 6 godzin, a nastepnie w temperaturze otoczenia w ciagu 2 dni i odpa¬ rowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przemyto benzyna lekka i przekrystalizowano z chloroformu, 14 otrzymujac 10,7 g 4- (4-chlorofenylo)- (dwuacetoksyjodo benzenudtemp. topn. 147—150 °C.Do zawiesiny 21,7 g 4-(4-chlorofenylo)-(dwu-acetoksy- jodo) benzenu w mieszaninie 50 ml bezwodnika kwasu octowego i 15 ml kwasu trójfluorooctowego dodano w ciagu godziny, przy mieszaniu w temperaturze ponizej —10°C, mieszanine 8,7 g tiofenu i 60 ml bezwodnika kwasu octowego i mieszano w tej temperaturze w ciagu 2 godzin, a nastepnie w temperaturze otoczenia w ciagu 18- godzin, po czym przesaczono. Otrzymany przesa^ zatezono clo niewielkiej objetosci pod zmniejszonym cisnieniem i dodano eteru.Wytworzony osad odsaczono i przekrystalizowano z tolu¬ enu, otrzymujac 13,7 g trójfluórooctanu 4- (4-chlorofenylo) fenylo-2-tienylojodoniowego o temp. topn. 175—177 °C. !5 Przyklad XVI. Mieszanine 14,6 g estru etylowego kwasu 2- (4-chlorofenoksy)-3,3,3-trójfluoro-2-trójfluoro- metylopropionowego, -19,2 ml 4,5n wodnego roztworu ' wodorotlenku potasowego i 35 ml metanolu, mieszano w temperaturze otoczenia w ciagu 2 1/4 godziny, nastepnie rozcienczono woda i przemyto eterem. Faze wodna zakwa¬ szono stezonym kwasem solnym, wyekstrahowano eterem, ekstrakt przemyto woda, osuszono siarczanem sodowym i odparowano. Pozostalosc dwukrotnie przesublimowano w 100 °C i pod cisnieniem 0,3 mm i produkt sublimacji przemyto eterem naftowym o temp. wrz. 30—40 °C. Otrzy¬ mano 5,1 g kwasu 2-(4-chlorofenoksy)-3,3,3-trójfluoro-2- -trójfluorometylopropionowego o temp. topn. 81—-83 °C.Tak otrzymany kwas poddany dalszemu oczyszczaniu metoda krystalizacji zbenzyny lekkiej otemp. wrz. 60—80 °C Adaje krysztaly, które po sublimacji wykazuja temp. topn. 81—83 °C.Postepowano podobnie, lecz zamiast estru etylowego kwasu 2- (4-chlorofenoksy)-3,3,3-trójfluoro-2-trójfhioro- metylopropionowego uzyto 13 g estru etylowego kwasu 2-fenoksy-3,3,3-trójfluoro-2-trójfluorometylopropionowego, pozostalosc zasr która uzyskano po odparowaniu ekstraktu eterowego Oczyszczano przez destylacje pod cisnieniem "3 mm, nastepnie przez krystalizacje z eteru naftowego (temp, wrz. 30—40°) w temperaturze —65 °C i ponowna destylacje. Otrzymano 8 g kwasu 2-fenoksy-3,3,3-tjójfluoro- -2-trójfluorometylopropionowego, temp. wrz. 68—70°C pod cisnieniem 10"3 mm, temp. topn. 6—8°C.Dalsze zwiazki uzyskano, wychodzac zamiast z estru etylowego kwasu 2- (4-chlorofenoksy)-3,3,3-trójfluoro-2- -trójfluorometylopropionowego z 8,6 g estru etylowego kwasu 2- (4-fluorofenoksy)-3,3,3-trójfluoro-2-trójfluoro- metylopropionowego, 4,8 g estru etylowego kwasu 2- (1- -naftyloksy) -3,3,3-trójfluoro-2-trójfluprometylopropioiio- wego, 1,96 g estru etylowego kwasu 2-(4-dwufenyliloksy)- -3,3,3-txójfluoro-2-trójfluorometylopropionowego lub 3,35 g estru etylowego kwasu 2-[4-(4-chlorofenylo)fenoksy]- -3^,3-trójfluoro-2-trójfluorometylopropiohowego oraz za¬ stepujac 19,2ml 4,5n wodorotlenku potasowegorównowazna iloscia, w przeliczeniu na ilosc wyjsciowego estru, 5,2n wodorotlenku potasowego. W przypadku uzycia estru etylowego kwasu 2-(l-naft3ioksy)-3,3,3-trójfluoro-2-trój- fluorometylopropionowego hydrolize prowadzono w ciagu 4,5 godziny. W kazdym przypadku pominieto stadium sublimacji, a pozostalosc otrzymana po odparowaniu ekstra¬ ktu eterowego krystalizowano z benzyny lekkiej o temp. ^ wrz. 60—80°C. Otrzymano odpowiednio. 1,5 g kwasu 2-(4-fluorofenoksy)-3,3,3-trójfluoro-2-trójfluorometylo- propionowego o temp. topn. 77—78 °C, 0,46 g kwasu 2- (1-naftyloksy) -3,3,3-trójfluoro-2-trójfluorometylopropio¬ nowego o temp. topn. 125—126 °C, 1,15 g kwasu 2- (4-dwu- 40 45 50 55 60102 604 fenyliloksy) -3,3,3-trójfIuoro-2-trójfIuorometylopropionowe- lgo o temp. topn. 137—138 °C i 1,15 g kwasu 2- [-4 (4-chloro- fenylo fenoksy] -3,33-trójfluoro-2-trójfluorometylopro- pionowego o temp. topn. 159—160°C.Przyklad XVII. Do zawiesiny 6,0 g 60% olejowej zawiesiny wodorku sodowego (po odmyciu oleju toluenem) w 250 ml toluenu wkroplono, przy mieszaniu 0°C i w atmo¬ sferze azotu, 25,8 g estru metylowego kwasu (±)-2-hydro- ksy-2-trójfluorometylopropionowego, mieszano w tempera¬ turze otoczenia w ciagu 30 minut, po czym dodano 57,9 g chlorku dwu- (4-chlorofenylo)jodoniowego. Wytworzona zawiesine przez godzine ogrzewano przy mieszaniu pod cnlodnica zwrotna, oziebiono, przesaczono i przesacz odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac jako pozostalosc 73,1 g oleju, który poddano chromatografii na kolumnie wypelnionej 370 g zelu krzemionkowego w eterze naftowym o temp. wrz. 40—60 °C. Kolumne przemywano porcjami rozpuszczalnika olacznej objetosci 2,1 1 oraz 750 ml mieszaniny 19:1 benzyny lekkiej i eteru.Po przemyciu kolumny 400 ml mieszaniny rozpuszczalni¬ ków otrzymano 2 g zanieczyszczonego produktu, a po dalszym przemywaniu 600 ml rozpuszczalnika otrzymano 22,0 g zadanego zwiazku. Te ostatnia frakcje przedestylo¬ wano, otrzymujac 15,3 g estru metylowego kwasu (±)-2- -(4-chlorofenoksy) -3,3,3-trójfluoro-2-metylopropionowego o temp. wrz. 117—120°C pod cisnieniem 12 mm.Przyklad XVIII. Mieszanine 1,41 g estru metylowe¬ go kwasu (±)-2- (4-chlorofenoksy)-3,3,3-trójfluoro-2-me- tylopropionowego, 4,0 ml metanolu i 2,3 ml 4,5n wodoro¬ tlenku potasowego mieszano w temperaturze otoczenia w ciagu 10 minut, nastepnie rozcienczono woda, przemyto eterem, zakwaszono stezonym kwasem solnym i ekstraho¬ wano eterem. Ekstrakt eterowy przemyto woda, osuszono siarczanem sodowym i odparowano. Pozostalosc przekrysta- lizowano z benzyny lekkiej (temp. wrz. 60—80°C), otrzy¬ mujac r0,7 g kwasu (±)-2- (4-chlorofenoksy)-3,3,3-trój- fluoro-2-metylopropionowego o temp. topn. 141—142°C.Przyklad XIX. Do zawiesiny 2,0 g 60% olejowej zawiesiny wodorku sodowego (po odmyciu toluenem) w 250 ml toluenu wkroplono, przy mieszaniu 0 °C i w atmo¬ sferze azotu 8,6 g estru metylowego kwasu (± )-2-hydroksy- -2-trójfluorometylopropionowego i mieszano w temperatu¬ rze otoczenia w ciagu 15 minut. Nastepnie dodano 25,5 g trójfluorooctanu4-(4-chlorofenylo)-fenylo-2-tienylojodonio- wego i calosc przez godzine mieszano i ogrzewano pod chlod¬ nica zwrotna, po czym oziebiono i przesaczono. Przesacz odparowano, pozostalosc poddano dygestii eterem i po odparowaniu jako pozostalosc otrzymano ester metylowy kwasu (±)-2- [4- (4-chlorofenylo) fenoksy] -3,3,3-trójfluoro- -2-metylopropionowego.Przyklad XX. Mieszanine 20 g estru metylowego kwasu (± )-2- [4- (4-chlorofenylo) fenoksy] -3,3,3-trójfluoro- -2-metylopropionowego, 120 ml metanolu i 13 ml 5,2n wo- " dorotlenku potasowego mieszano w temperaturze otoczenia w ciagu 18 godzin, nastepnie wieksza czesc metanolu od¬ parowano pod zmniejszonym cisnieniem i dodano wody.Otrzymana mieszanine przemyto benzyna lekka, do fazy wodnej dodano stezony kwas solny i ekstrahowano eterem.Ekstrakt eterowy osuszono siarczanem sodowym, zadano weglem aktywowanym i odparowano. Po przekrystalizowa- niu z toluenu otrzymano 8,35 g kwasu (± )-2- [4-^4-chloro- fenylo)fenoksy] -3,3,3-trójfluoro-2-metylopropionowego o temp. topn. 198—199 °C. 16 P r zy kla d XXI. Do mieszaniny 200 ml toluenu i 2,0 g.60% olejowej zawiesiny wodorku sodowego (po od¬ myciu oleju toluenem) wkroplono, przy mieszaniu w 0°C i w atmosferze azotu, mieszanine 7,9 g estru metylowego kwasu (±)-2-hydroksy-3,3,3-trójfluoropropionowego w 150 ml toluenu, mieszano w temperaturze otoczenia w ciagu 1 godziny, dodano 25,5 g trójfluorooctanu 4~(4-chlorofeny¬ lo) fenylo-2-tienylojodoniowego i calosc przezgodzine ogrze¬ wano pod chlodnica zwrotna przy ciaglym mieszaniu, ló Po oziebieniu odsaczono nieprzereagowana sól jodoniowa i pozostalosc odparowano. Nastepnie dodano eteru, przesa¬ czono i odparowano. Pozostalosc roztarto z 3 100 ml por¬ cjami benzyny lekkiej, odrzucajac ekstrakty. Pozostalosc ekstrahowano eterem, przesaczono i odparowano, a naste- pnie przekrystalizowano z etanolu. Lugi macierzyste od¬ parowano i pozostalosc poddano chromatografii na kolumnie wypelnionej 150 g zelu krzemionkowego w benzynie lekkiej (temp. wrz. 60—80 °C). Elucje prowadzono porcjami roz¬ puszczalników, stosujac 1 250 ml mieszaniny 100:1 benzyny lekkiej i etenij-nastepnie 1 300 ml mieszaniny 50:1 benzyny lekkiej i eteru i na koniec 250 ml mieszaniny 25:1 benzyny lekkiej i eteru. Ostatnia trakcje odparowano, a pozostalosc polaczono z osadem, który wydzielil sie z pierwszych ekstraktów benzynowych. Polaczone produkty poddano krystalizacji z metanolu i benzyny lekkiej o temp. wrz. 80—100°C, otrzymujac 1,8 g estru metylowego kwasu (± )-2- [4- (4-chlorofenylo)fenoksy] -3,3,3-trójfluoropropio- nowego o temp. topn. 104—105°C.Ester metylowy kwasu (±)-2-hydroksy-3,3,3-trójfluoro- propionowego, stosowany jako zwiazek wyjsciowy, otrzy¬ manonastepujaco: Mieszanine 7,8 g kwasu (±)-2-hydroksy-3,3,3-trójfluoro- propionowego, 10 ml nfetanolu i 0,5 ml stezonego kwasu siarkowego ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez dwie doby, nastepnie oziebiono, wlano do 100 ml wody, dodano siarczanu sodowego do nasycenia i poddano trzykrotnej ekstrakcji eterem. Ekstrakt osuszono siarczanem sodowym i odparowano, otrzymujac 8,6 g pozostalosci w postaci oleju, z którego po destylacji frakcyjnej uzyskano 3,9 g 40 estru metylowego kwasu (=b)-2-hydroksy-3,3J3-trójfluoro- propionowego, temp. wrz. 60—64°C pod cisnieniem 12 mm, temp. topn. 50—53°C.Przyklad XXII. Mieszanine 0,36 g kwasu (±)-2- - [4- (4-chlorofenylo) benzyloksy] -3,3,3-trójfluoro-2-mety- lopropionowego, 1,0 ml In wodorotlenku sodowego i 3,0 ml ' wody mieszano az do ustania rozpuszczania sie kwasu.Mieszanine przesaczono, przesacz przemyto eterem i od¬ parowano pod zmniejszonym cisnieniem. Z pozostalosci, po krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i benzyny lekkiej (temp. wrz. 60—80°C), otrzymano 0,3 g soli sodowe; kwasu (±)-2- [4-(4-chlorofenylo) -benzyloksy] -3,3,3-trój- fluoro-2-metylopropionowego o temp. topn. 271—272 °C (z rozkladem). 5g Przyklad XXIII. Do roztworu 9,00 g kwasu (±)- -2- [4-(4-chlorofenylo) benzyloksy [ -3,3,3-trójfluoro-2-me- tylopropionowego w 100 ml eteru dodano roztwór 4,15 g (-)-efedryny w 100 ml eteru. Po 18 godzinach krystaliczna' sól odsaczono i przemyto eterem. Przesacz i przemywki oznaczono symbolem (A) i zatrzymano. Otrzymano 4,7 g krystalicznej soli o temperaturze topnienia 161—167°C [a]25-13° (c 2-3, metanol), z której po trzykrotnej krystali¬ zacji z toluenu uzyskano 2,5 g soli (B) temp. topn. 169^170 °C, [a]** -11° (c 1,8, metanol), oraz polaczone lugi ma¬ ss cierzyste (C). Sól (B) wytrzasano w ciagu 2 minut z 200 ml 45 50102 604 17 eteru i 150 ml 2n kwasu solnego, warstwe eterowa oddzie¬ lono i przemyto woda* osuszono siarczanem sodowym i odparowano, otrzymujac 1,3 g wolnego kwasu o temp. topn. 125—127°C [a]j* + 2,3° (c 2,2, metanol), który dwukrotnie krystalizowano z benzyny lekkiej o temp. wrz. &)^100oC, otrzymujac 0,90 g kwasu { + )-2-[4-(4-chloro- fenylo). benzyloksy] -3,3,3-trbjfluoro-2-metylopropionowe- go w postaci krysztalów, temp. topn. 124—125 °C, [a]£ + 1,7° (c 1*7, metanol). , .Lugi macierzyste A) i (C) polaczono i odparowano.Pozostale sole przeprowadzono w odpowiedni wolny kwas, otrzymujac w sposób, jak wyzej opisano w przypadku wy¬ twarzania soli (B) 4,4 g zwiazku o [a**] —0,4° (c 1,9, metanol). Dodano 5,70 g racemicznego kwasu i oba zwiazki w lacznej ilosci 10,10 g w 10Ó ml eteru zadano roztworem 4,65 g (+)-efedryny w 100 ml eteru. Po 3 godzinach wy¬ odrebniono sól i poddano ja trzykrotnej krystalizacji z tolu¬ enu, otrzymujac 4,6 g produktu o temp. topn. 169—171 °C [a]2? +11° (c 1,9, metanol). Sól te przeprowadzono w wolny kwas, otrzymujac w sposób, jak wyzej opisano w przypadku wytwarzania soli (B), 3,1 g zwiazku o tempera¬ turze topnienia 124—125 °C [a]^5 —1,7° (c 2,1, metanol), Tak uzyskany kwas poddano krystalizacji z cykloheksanu, a nastepnie z benzyny lekkiej o temp. wrz. 80—100 °C, otrzymujac 1,7 g kwasu (-)-2-[4-(4-chlorofenylo) benzy¬ loksy] -3,3,3-trójfluoro-2-metylopropionowego w postaci krysztalów, temp. topn. 124—125 °C [tt]25 —1,85° (c 1,8, metanol).Przyklad XXIV. Postepowano jak w przykladzie IX, lecz zamiast chlorku 4-(4-chlorofehylo) benzylu uzyto molowo równowazna ilosc 2-chlorometylo-6-metoksynafta- lenu. Otrzymano ester metylowy kwasu (±)-2-(6-metoksy- -2-naftylometoksy)-3,3,3-trójfluoro-2-metylopropionowegp w postaci oleju, dla którego uzyskano zadowalajace wyniki w badaniach NMR, widma masowego (ciezar czasteczkowy jonu: 328) i w mikroanalizie (znaleziono: C 58,5%, H 4,6%, wymagane dla C16H1504F3: C 58,5% H 4,6%, ciez. czast. 328). 2-chlorometylo-6-metoksynaftalen, stosowany jako zwia¬ zek wyjsciowy, wytworzono z estru metylowego kwasu 6-metoksynaftalenokarboksylowego-2, poddajac go reakcji z dwuwodoro-dwu (2-metoksyetoksy) glinianem sodowym, otrzymujac 2-hydroksymetylo-6-metoksynaftalen o temp. topn. 118—120°C i z chlorkiem tionylu, otrzymujac 2-chlo- rometylo-6-metoksynaftalen o temp. topn. 63—65 °C (jak opisano w przykladzie III, w przypadku wytwarzania 2-chlorometylo-6-chloronaftalenu).Przyklad XXV. Postepowano jak w przykladzie X, stosujac jako zwiazek wyjsciowy ester metylowy kwasu ( ± )-2- (6-metoksy-2-naftylometoksy)-3,3,3-trójfluoro-2-me- tylopropionowego (wytworzony w sposób opisany w przy¬ kladzie XXVIII w postaci oleju), zastepujac wodorotlenek potasowy 4,4n wodorotlenkiem sodowym i prowadzac reak¬ cje w ciagu 2,5 godziny. Otrzymano kwas (±)-2-(6-meto- ksy-2-naftylometoksy) -3,3,3-trójfluoro-2-metylopropiono- wy, temp. topn. 117—119°C po krystalizacji z benzyny lekkiej (temp. wrz. benzyny 60—80 °C).Przyklad XXVI. Postepowano jak wyzej (przyklad XXII), stosujac zamiast trójfluorooctanu 4- (4-chlorofenylo) fenylo-2-tienylojodoniowego równowazna molowo ilosc chlorku 4-fenoksyfenylo-2-tienylojodoniowego. Produkt w postaci oleju rozpuszczono w benzynie lekkiej (60—80°C) przeniesiono na kolumne zawierajaca 500 g zelu krzemionko- 18 wego w tym samym rozpuszczalniku. Kolumne przemyto 750 ml benzyny lekkiej, oraz 500 ml mieszaniny 1W:1 benzyny lekkiej i eteru i 2 750 ml mieszaniny 50:1 benzyny lekkiej i eteru po czym przeprowadzono elucje przy uzyciu 1000 ml mieszaniny 10:1 benzyny lekkiej i eteru. Eluat odparowano, a pozostalosc przedestylowano, otrzymujac 18,1 g estru metylowego kwasu (±)-2-(4-fenoksyfenoksy)- -3,3,3-trójfluoro-2-metylopropionowego o temp. wrz. 154— —160°C pod cisnieniem 0,05 mm.Przyklad XXVII. Mieszanine 10,2 g estru metylowe¬ go kwasu 2-(4-fenoksyfenoksy) -3,3,3-trójfluoro-2-metylo- propionowego (otrzymanego w przykladzie XXXI), 50 ml metanolu i 7,0 ml 4,4n wodorotlenku sodowego mieszano w tempera turze otoczenia w ciagu 2,5 godziny, po czym pro- dukt hydrolizy wyodrebniono (jak opisano w przykladzie XXIII) otrzymujac 6,4 g kwasu (±)-2- (4-fenoksyfenoksy)- -3,3,3-trójfluoro-2-metylopropionowego o temp. topn. 111— —112°C (po krystalizacji z cykloheksanu).Przyklad XXVIII. Do mieszaniny i utrzymywanej w 0° zawiesiny wodorku sodowego (4,8 g 50% wag. za¬ wiesiny w oleju, po odmyciu benzyna lekka o t. wrz. 40— 60°C) w 200 ml dwumetyloformamidu wkroplono miesza¬ nine 17,2 g estru (±)-metylowego kwasu 2-hydroksy-2- -trójfluorometylopropionowego i 20 ml dwumetyloformami- du, mieszano przez godzine w temp. pokojowej, po czym dodano 20,25 g chlorku 4-fenylobenzylowego. Mieszanie kontynuowano przez 4 doby, nastepnie calosc wlano do 1 1 wody i ekstrahowano eterem. Ekstrakty wysuszona J Na2SOA i pp odparowaniu otrzymano 28,1 g estru (±)- so -metylowego kwasu 2-[ (4-fenylo) benzyloksy] -3,3,3-trój- fluoro-2-metylopropionowego w postaci oleju, zasadniczo czystego na podstawie chromatografii cienkowarstwowej (plytki z krzemionka, jako eluent 5% metanol/chloroform) r,w K .Podobnie, wychodzac z 8,6 g estru (±)-metylowego kwasu 2-hydroksy-2-trójfluorometylopropionowego i 8,05 g chlorku 4-chlorobenzylowego, otrzymano 8,0 g estru (± )-metylowego kwasu 2-(4-chlorobenzyloksy)-3,3,3-trój- fluoro-2-metylopropionowego w postaci oleju, temp. wrz. 92—98 °C (0,lmmHg). 40 Przyklad XXIX. Mieszanine 28,1 g estru (±)-me- tylowego kwasu 2-(4-fenylo) benzyloksy) -3,3,3-trójfluoro -2-metylopropionowego, 5,6 g wodorotlenku potasu, 200 ml metanolu i 25 ml wody. mieszano w temp. pokojowej przez 2,5 godz., nastepnie przesaczono i przesacz odparowano 45 po$l zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zmieszano z woda, przemyto benzyna lekka o t. wrz. 60—80 °C, faze wodna zakwaszono stez. kwasem solnym ipoddano ekstrakc jil eterem. Ekstrakty wysuszono Na2S04, odparowano i pozo¬ stalosc przekrystalizowano z lekkiej benzyny o t. wrz. 50 $0^100 °C. Otrzymano 11,3 g kwasu (± )-2- (4-fenylo benzyloksy)-3,3,3-trójfluoro-2-metylopropionowego o temp- topn. 132—134°C.Podobnie, hydrolizujac 6 g estru (zb)-nietylowego kwasu. 2- (4-chlorobenzyloksy)-3,3,3-trójfluoro -2-metylopropiono- 55 wego, otrzymano 4,0 g kwasu (±)-2-(4-chlorobenzyloksy)- -3,3,3-trójfluoro-2-metylo-propionowego, temp. topn. 80— —81 °C po przekrystalizowaniu z benzyny lekkiej o t. wrz.. 60—80°C. PL PL