NO752936L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO752936L NO752936L NO752936A NO752936A NO752936L NO 752936 L NO752936 L NO 752936L NO 752936 A NO752936 A NO 752936A NO 752936 A NO752936 A NO 752936A NO 752936 L NO752936 L NO 752936L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- stated
- dithiaaz
- sulfoxide
- isopropenyl acetate
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- -1 e.g. -CH2 OCH3 Chemical class 0.000 claims description 28
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 4
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 2
- GYXZGJUHAUJMRW-UHFFFAOYSA-N 4-(methylsulfanylmethyl)azetidin-2-one Chemical group CSCC1CC(=O)N1 GYXZGJUHAUJMRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VWFAQEFMKBVHSH-UHFFFAOYSA-N 4-anilino-1-trimethylsilylazetidin-2-one Chemical group C[Si](C)(C)N1C(CC1NC1=CC=CC=C1)=O VWFAQEFMKBVHSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 3
- ZGZUKKMFYTUYHA-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-amino-3-(4-phenylmethoxyphenyl)propane-1-thiol Chemical compound C1=CC(C[C@@H](CS)N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZGZUKKMFYTUYHA-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims 1
- UUVXNIKLDPROFH-UHFFFAOYSA-N 1-(methoxymethyl)-4-phenoxyazetidin-2-one Chemical group COCN1C(CC1OC1=CC=CC=C1)=O UUVXNIKLDPROFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JTFLUJJESVAQGM-UHFFFAOYSA-N 1-aminoazetidin-2-one Chemical compound NN1CCC1=O JTFLUJJESVAQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 18
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 15
- 229930186147 Cephalosporin Chemical class 0.000 description 14
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 14
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical class N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 10
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 5
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 5
- DNPOVSLJNLLGMA-SJUANORRSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenoxyacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)COC1=CC=CC=C1 DNPOVSLJNLLGMA-SJUANORRSA-N 0.000 description 4
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000001149 thermolysis Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 3
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 3
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- SQQJXTVBRWSCQH-UHFFFAOYSA-N 4-(phenoxymethyl)azetidin-2-one Chemical compound O=C1CC(COC2=CC=CC=C2)N1 SQQJXTVBRWSCQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQOXWATVSJPLQB-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxyazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)CC1OC1=CC=CC=C1 CQOXWATVSJPLQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N Cephalosporin C Natural products S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 description 2
- MIFYHUACUWQUKT-UHFFFAOYSA-N Isopenicillin N Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C(=O)N21 MIFYHUACUWQUKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229950008644 adicillin Drugs 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 2
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 2
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-M cephalosporin C(1-) Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-M 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- NNQIJOYQWYKBOW-UHFFFAOYSA-N desacetoxycephalosphorin G Natural products S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 NNQIJOYQWYKBOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDCYYCUMAFYDDU-UHFFFAOYSA-N methyl thiohypochlorite Chemical compound CSCl DDCYYCUMAFYDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- MIFYHUACUWQUKT-GPUHXXMPSA-N penicillin N Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)C(=O)N21 MIFYHUACUWQUKT-GPUHXXMPSA-N 0.000 description 2
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000002653 sulfanylmethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 238000005636 thioacylation reaction Methods 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- LVFXAQURPCNCRL-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(methylamino)azetidin-2-one Chemical compound CN1C(CC1NC)=O LVFXAQURPCNCRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYXQCKQUCDEMCV-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethylsulfanylmethyl)azetidin-2-one Chemical compound COCSCC1CC(N1)=O CYXQCKQUCDEMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNTXXNUMASJJFN-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)azetidin-2-one Chemical compound CNC1CC(N1)=O FNTXXNUMASJJFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CORGJRDCISMIAH-UHFFFAOYSA-N 4-(phenoxymethyl)-1-trimethylsilylazetidin-2-one Chemical compound C[Si](C)(C)N1C(CC1COC1=CC=CC=C1)=O CORGJRDCISMIAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXVFDEAHOFQMGO-UHFFFAOYSA-N 4-(trimethylsilylsulfanylmethyl)azetidin-2-one Chemical compound C[Si](SCC1CC(N1)=O)(C)C LXVFDEAHOFQMGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDWLCBWKIVZGOO-UHFFFAOYSA-N 4-anilino-1-methylazetidin-2-one Chemical compound C1C(=O)N(C)C1NC1=CC=CC=C1 LDWLCBWKIVZGOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVIAYEIXYQCDAN-UHFFFAOYSA-N 7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)C12 NVIAYEIXYQCDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOTVPMREKCDNPT-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)NC1CC(N1)=O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)NC1CC(N1)=O ZOTVPMREKCDNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical class CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 102220347004 c.89G>A Human genes 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QZULOCFNEVXFJA-UHFFFAOYSA-N n-phenoxycarbamothioyl chloride Chemical compound ClC(=S)NOC1=CC=CC=C1 QZULOCFNEVXFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N o-phenyl chloromethanethioate Chemical compound ClC(=S)OC1=CC=CC=C1 KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- IKUJAIDSWVXUGG-UHFFFAOYSA-N prop-1-enyl acetate Chemical compound CC=COC(C)=O IKUJAIDSWVXUGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
"Kjemisk forbindélse og fremgangsmåte til dens fremstilling"
Den foreliggende oppfinnelse angår en gruppe nye mellomprodukter som er særlig egnet til fremstilling av en rekke kjente penicillin- og cefalosporinderivater.
Kjente i handelen tilgjengelige cefalosporlner som f.eks. cefalexin, cefaloglycin, cefalpridin, cefalotin, cefazolin og cefa-pirin, fremstilles véd en rekke kjente fremgangsmåter som også omfatter fremstilling av en rekke mellomprodukter for de respektive cefalosporiner. Cefalosporin C blir til å begynne med deacylert (fjerning av aminoadipyIdelen) ved hjelp av forskjellige rapporterte kjemiske prosesser for å gi 7-amino-cefalosporinsyre (7-ACA) som deretter reacyleres med den egnede gruppe. Når det gjelder cefazolin (<p>g også cefaloridin), blir acetoksygruppen erstattet av en egnet gruppe ved ytterligere en kjemisk reaksjon.
Som man vil forstå har de forholdsvis store vanskeligheter og dermed de forholdsvis høye kostnader ved fremstilling av cefalosporin C ført til en konstant leting etter andre fremgangsmåter til fremstilling av cefalosporin-antibiotika. En slik fremgangsmåte som er blitt oppdaget, omfatter bruken av lett tilgjengelige og billige penicilliner G eller V. Det er f.eks. kjent.at cefalexin kan fremstilles fra penicillin. G eller V via en rekke prosess trinn. Uheldigvis er denne fremgangsmåte i praksis begrenset til fremstilling av bare cefalexin, og hittil er der ikke blitt utviklet noen fremgangsmåte til fremstilling av også andre cefalosporin-antibiotika fra penicillin G eller V, bortsett fra prosesser med mange trinn,
Det er også kjent at desacetoksy-cefalosporin C kan fremstilles ved gjæring, og at denne forbindelse muligens kan anses som en egnet kilde for fremstilling av et hvilket som helst øns-kelig cefalosporin-* antibiotikum. Dessverre er det tale om så mange trinn for fremstilling av et hvilket som helst av de ønskelige cefalosporin-antibiotLka at industrien generelt ikke har ansett desacetpksyrcefalosporin c som et egnet utgangsmellomprodukt som tillater frémstilling av alle i handelen tilgjengelige cefalosporiner.
Det er også kjent at de mange kommersielt anvendelige halv-syntetiske penicilliner ble tilgjengelige først etterat det felles mellomprodukt 6-aminopenicillansyre (6-APA) ble oppdaget. Ved frem^komsten av 6-APA kunne et hvilket som helst ønskelig derivat av penicillansyre fremstilles ved et enkelt acyleringstrinn. I lys av den kunnskap som var oppnådd i forbindelse med 6-APA, • anså man at vanskelighetene ved fremstilling av kommersielt utnyttbare cefalosporiner ville kunne overvinnes hvis man lett kunne fremstille 7-amino-cefalosporansyre (7-ACA) fra penicillinderivater. Det ble imidlertid funnet at de høyere omkostninger ved fremstilling av 7-ACA og antallet av de etterfølgende nødvendige kjemiske reaksjoner i stor utstrekning begrenset dens bruk som et felles mellomprodukt for fremstilling av cefalosporiner.
I lys av den lave pris for penicillin G eller V eller et potensielt lett tilgjengelig penicillin N eller 6-APA vil det være klart at det ville være en stor fordel dersom der fra ett ay disse produkter kunne fremstilles et mellomprodukt som er egnet til fremstilling av en rekke ønskede cefalosporiner-på en raskere måte. Det menes at den lave pris for penicilliner muligens kan gi et billig mellomprodukt,som er istand til å redusere kostnadene ved fremstilling av et hvilket som helst-ønsket cefalosporin-antibiotikum.
I henhold til den, foreliggende oppfinnelse er der nå skaffet et nytt, billig mellomprodukt som kan avledes fra penicillin G, N . eller V eller 6-aminopenicillansyre, og som er egnet ikke bare for fremstilling av kjente cefalosporiner, men som også kan anvendes for fremstilling av nye cefalosporiner og penicilliner.
De nye mellomprodukter ifølge den foreliggende oppfinnelse er l,2,4-ditiaaz-3-ener med den generelle formel I:
hvor R er benzyl, fenoksymetyl, 4-amino-4-karboksy-l-butyl>R 30-,
3 3 4 3
R S-, R R N-, hvor R er et lavere alkyl, aryl eller aryl(lavere alkyl)
4 3 3 3
og R er hydrogen eller R , eller 0H når radikalene R 0-, R S- og
3 4 2 1
R RN- er hydrolysert, R er hydrogen eller en metoksygruppe og R
er hydrogen eller et spaltbart radikal som f .eks. -CB^OCH^, lavere alkyl, 2,2,2-trikloretyl, benzyl, p-nitrobenzyl, benzhydryl, fenacyl eller trimetylsilyl.
De nye 1,2,4-ditiaaz-3-ener (I) ifølge den foreliggende oppfinnelse kan lett fremstilles ved oppvarmning i et egnet oppløsnings-middel av penicillin-sulfoksyd-tioamider (II) som også er nye forbindelser, og som har følgende generelle formel:
hvor R er som angitt foran, bortsett fra at det ikke kan være hydroksy, og R 1 og R 2 også er som angitt foran. Reaksjonen utføres ved en temperatur på fra ca. 40°C til ca. 180°C i et organisk<p>ppløsnings-middel som f. eks. to luen, dioksan, dimetylforniamid eller lignende oppløsningsmidler.
' "' 3 3
Penicillin-sulfoksyd-tioamldene (II) hvor R er R 0-, R.S- og
3 4 R RN-, kan passende fremstilles ved tioacylering av 6-aminopenicil-lan-syresulfoksyd med et tioacyleringsmiddel med en av følgende formler: '<;;>"'<;v:>',<r>'''
hvor R3 er som angitt ovenfor, Y er svovel eller oksygen og X er halogen. Tioacyleringsreaksjonen utføres på den måte som er kjent i faget. Denne prosess er belyst i reaks jonsdiagram I. Det er også mulig å fremstille penicillin-sulfoksyd-tioamildéne'(II) hvor R er R.^0-, R S- eller R RN-, ved behandling av et 6-isotiocyanat av penicillansyresulfoksyd med en alkohol med formelen R30H, én tiol med formelen 3 3 4 R SH eller et sekundært amin med formelen R R NH.
Alternativt kan penicillin-sulfoksydTtioamidene (II) avledes fra penicillin-G-, -N- eller -V-sulfoksyder, hvor "R er benzyl når man går ut fra penicillin G, R er fenoksymetyl når man går ut fra penicillin V og R er 4-amino-4-karboksy-l-butyl når man går ut fra penicillin N, Idet det i dette tilfelle foretrekkes å beskytte amino-gruppen ved acylering og karbpksygruppen ved forestring. Fremstillingen av penicillin-sulfoksydrtioamidene (II) er'1 skjematisk vist i reaksjonsdiagram II. - : ..
Nærmere bestemt blir penicillin-G-sulfoksyd, penicillin-N-sulfoksyd eller penicillin-V-sulfoksyd (III) klorert med et egnet middel som f.eks. fosforpentaklorid i nærvær av en base som f.eks. dimetylanilin eller pyridin. Andre kloreringsmidler, som f.eks. fosgen, kan også anvendes. Kloriminforbindelsen (IV) kan deretter lett omformes til det tilsvarende tioamid (II) ved omsetning med hydrogensulfid i nærvær av en syrekatalysator som f.eks. hydrogen-klorid eller svovelsyre eller lignende.
Man må være klar over at 1,2,4-ditiaaz-3-enene (I) ifølge den foreliggende oppfinnelser er nyttige mellomprodukter for fremstilling av cefalosporiner. Ved behandling med sulfenylhalogenider skaffer de f.eks. 3-halocefemer som kan omdannes til cefemforbindelser som f.eks. 7-ADCA (7-amino-desacetoksy-cefalosporansyre) ved fremgangsmåter som er kjent i faget.
Eksempler
Den foreliggende oppfinnelse vil lettere forstås ved henvisning til de følgende eksempler som bare er ment å skulle beskrive oppfin-nelsen.
Eksempel 1
Metyl-6-fenoksytioacetamido-penicillanatsulfoksyd (II)
(R<f>OCH2-,R<1>CH3)
Fosforpentaklorid (26,4 g, 0,126 mol) ble i én sats tilsatt en omrørt, kald (-70°C) oppløsning av metylpenicillin-V-sulfoksyd (45,0 g, 0,1185 mol) og dimetylanilin (36,3 g, 0,3 mol) i metylenklorid (600 ml), og blandingen ble omrørt i 2\ time ved -50°C eller lavere.H^S ble deretter boblet inn i reaksjonsblandingen ved -70°c, og etter ca. h time ble blandingen klar gul, mens utgangsfargen var en ren, mørkebrun farge. Tilsetningen av H^S ble fortsatt i 1 time ved -50°C, og blandingen ble oppvarmet til 0°C ved anvendelse av et isbad. Tilsetningen av H2S fortsatte ved 0°C L Xh time, hvoretter reaksjonsblandingen ble helt i isvann (750 ml) og den resulterende blanding ble omrørt med vandig natriumbikarbonat (90 g i 200 ml). Skiktene ble separert og det organiske skikt ekstrahert med vann
(300 ml), vandigHC1 (3 molar, 2 ' 300 ml) og saltvann (300 ml)
etter tur. Det organiske skikt ble tørket (MgS04) og filtrert og filtratet konsentrert til et gult pulver (44,5 g) som ble anslått å inneholde ca. 60% metyl-6-fenoksytioacetamido-penicillanatsulfoksyd bedømt etter dets magnetiske kjerneresonansspektrum (NMR-spektrum).
Det rå tioamid ble renset ved søyiékromatografi over silikagel (Grace Davidson SMR7-1498, grade 951-MS, 450 g) under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel og oppsamling av fraksjoner på ca. 50 ml. Fremgangsmåten ble overvåket ved tynnskiktkromatografisk analyse (TCL) av fraksjonene. Fraksjonene 11-145 inneholdt tioamidet og ble forenet og konsentrert for å gi 26,6 g av tioamidet, som ble vasket med metanol for å gi 2 2,8 g rent tioamid. En analytisk prøve ble oppnådd ved rekrystallisering fra metanol som hvite krystaller, smeltepunkt 144-145°C.
Analyse: Beregnete 51,51, H 5,05, N 7,07, S 16,16
Funnet C 51",55, H 5,03, N 7,08, S 15,83
IR- og NMR-spektrene var i overensstemmelse med den beregnede struktur. NMR-spektret var svært karakteristisk og avvek betydelig fra utgangsamidet. NMR-spektret (CDCl^) hadde signaler ved
«l,23(s,- 3H) , l,73(s;, 3H) , gem. CH3 j 3,85(s, 3H) , COOCH3;
4,73(s, 1H),C3-H; 4,95(s, 2H), -OCH2-; 5,20(d, 1H, J=5cps), Cg-H* 6,67(m, 6H), CgHg og Cg-H; 9,78(d, 1H), -CSNH-.
Metylpenicillin-V-sulfoksydet ble samlet i senere fraksjoner.
Eksempel 2
, 6-fenoksytioacetamido-penicillansyresulfoksyd (II)
(R = *OCH2-, R1 = H)
Vannfritt penicillin-V-sulfoksyd (1,098 g, 3 mmol, fremstilt ved tørking av penicillin-V-sulfoksyd ved 60°C under vakuum over P205til konstant vekt) og dimetylanilin (1,14 ml, 9 mmol) ble opp-løst i tørt metylenklorid (20 ml, tørket ved destillasjon over P2°5^
og avkjølt til 0°C. Trimetylklorsilan (0,418 ml, 3,3 mmol) ble tilsatt og den gule oppløsning omrørt i 30 minutter ved 0°C. Blandingen ble deretter avkjølt til -30°C, og PC15(0,685 g, 3,3 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved en temperatur på mellom -35° og -25°C, hvoretter blandingen fikk en mørkegrønn farge. H2S ble derr-. etter ført gjennom den omrørte oppløsning. Ved berøring med H2S forsvant den grønne farge øyeblikkelig. Etter 30 minutter ble tempera-^ turen av reaksjonsblandingen hevet til 0°C ved anbringelse av blandingen i et isbad, og etter omrøring i ytterligere 30 minutter ved denne temperatur ble H2S-tilsetningen avbrutt og nitrogen ført gjennom blandingen, som var fortynnet méd metylenklorid. Blandingen ble ekstrahert med mettet vandig natriumbikarbonat.(3 ganger, inntil pH-verdien av det vandige skikt var 8). Den alkaliske oppløsning ble deretter ekstrahert
med eter (4 ganger) og deretter syrnet til én pH-verdi på 2,0 med saltsyre (3 N). På dette trinn ble noe av forbindelsen utfelt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 ganger). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket over Na2S04og overført til tørr form for å gi 0,73 g av et gult, fast stoff hvis tynnskiktkromatogram og IR- og NMR-spektra viste en blanding av amidet og tioamidet. 6-fenoksytioacetamido-penicillansyresulfoksydet ble anslått å være tilstede i et utbytte på ca. 70%, bedømt etter NMR-spektret. Rensing av dette tioamid kan utføres ved søyiékromato-graf i under anvendelse av kiselsyre.
Eksempel 3
6-fenoksytiokarbamid^penicillansyresulfdksyd (II)
( R - 4>0-, R1 =H)
Vandig kaliumhydroksyd (2 N) blé-langsomt tilsatt en iskald, omrørt suspensjon av 6-APA sulfoksyd (23,2 g, 0,1 mol) i vann (275 ml) inntil en pH-verdi på 8,0. Oppløsningen ble fortynnet med tetrahydro-furan (THF) (125 ml). Oppløsningen ble omrørt i. isbadet<p>g separaté
oppløsninger av fenoksytiokarbamoylklorid (17,2 g, 0,1 mol) i THF
(50 ml) og vandig KOH (2 N) tilsatt gjennom to adskilte dråpetrakter med en slik hastighet at pH-verdien blé holdt konstant på 8,0. Reaks jonsblandingen ble lagret i et kjøleskap over natten og deretter ekstrahert med etylacetat (2 * 250 ml). Vannskiktet ble dekket med etylacetat (150 ml) 1 et isbad og pH-verdien innstilt på 1,5 med saltsyre (12 N). Skiktene ble separert og.det vandige skikt ekstrahert med etylacetat (2 • 125 ml). De kombinerte etylacetatskikt ble tørket over MgsO^, konsentrert og tørket under vakuum for å gi 34,3 g (92%) av det rå 6-fenoksytiokarbamid-penictllansyresulfoksyd som et gulbrunt skum.
Produktet ble ytterligere renset ved omrøring med eter (3 • 25 ml pr. gram råstoff), filtrering og kasting av det uoppløselige gule faste stoff. Eterfiltratet ble behandlet med avfargingstrekull, filtrert og konsentrert til et lite volum., Dét hvite faste stoff som separerte (ca. 50%'s gjenvinning) hadde et smeltepunkt på 153-156°e (dekomp) og NMR-<p>g IR-spektre i<p>verensstémmelse med den foreslåtte struktur..
Analyse: Beregnet C 48,91,, H 4,34, N 7,60, S 17,39
Funnet C 48,63, H 4,68, . N 7,41, S 17,30
Eksempel 4
Metoksymetyl-6-fenoksytiokarbamid-penicillanatsulfoksyd (II)
(R = <j>0-, R<1>= CH3OCH2-)
Klormetylmetyleter (2,66 g, 0,033 mol) ble langsomt tilsatt
en iskald omrørt oppløsning av 6-APA-sulfoksyd (6,96 g, 0,03.mol) og trietylamin (6,66 g, 0,066 mol) i metylenklorid (50 ml) og reaksjonsblandingen omrørt i isbadet i % time. Fenoksytiokarbonylklorid
(5,7 g, 0,033 mol) ble deretter langsomt tilsatt, og en svak eksoterm reaksjon (temperaturen steg til 5°) fant sted. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time, hvoretter den gule oppløsning som inneholdt en beskjeden mengde fast stoff, var blitt nesten klar og sort. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann (2 * 30 ml), tørket (MgS04med tilsatt avfargingskarbon), filtrert pg konsentrert til 11 g (88,7%) av et brunt skum. Det faste stoff ble omrørt med etylacetat (200 ml) i h time og filtrert og det faste stoff vasket med etylacetat. De kombinerte filtrater ga ved konsentrering 8,4 g (67,7%) metoksymetyl-6fenoksytiokarbamid-penicillanatsulfoksyd som et gult skum, hvis IR- og NMR-spektre var i overensstemmelse med den antatte struktur.
Eksempel 5
Mety1-6-metyIditiokarbamid-penicillanatsulfoksyd (II)
(R = CH3S og R<1>= CH3)°96-metylditiokarbamid-penicillansyresulfoksyd (II) (R = CH^S, R1 = H).
Karbondisulfid (3,35 g, 0,044 mol) ble tilsatt en iskald omrørt oppløsning av 6-APA-sulfoksyd (9,28 g, 0,04 mol) og trietylamin (8,5 g, 0,084 mol) i tørt dimetylformamid (DMF) (25 ml). Etter times omrøring i isbadet ble metyljodid (12,4 g, 0,088 mol) tilsatt og blandingen omrørt i ytterligere 1 time i isbadet og deretter omrørt ved omgivelsestemperatur over natten (16 timer). Oppløsningen ble under kraftig omrøring helt opp i et overskudd av vann, og et klebrig fast stoff skilte seg ut. Det faste stoff ble tatt opp i kloroform, det organiske skikt ble vasket med vann (3 50 ml),.tørket over MgSO^med avfargingskarbon og filtrert, og filtratet ble konsentrert til et brunt skum (8,6 g, 6 2%). NMR- og IR-spektrene anga at de . ønskede forbindelser var tilstede i prpduktet. Et TLC under anvendelse av eter som fremkallingsvæske og jod til å gjøre komponentene synlige, anga tilstedeværelsen av minst fire komponenter,
Det rå produkt (5,0 g) ble renset ved kromatografi på kiselsyre (250 g) under anvendelse av eter som elueringsmiddel, og fraksjoner på 10 ml ble samlet. Hvite krystaller forekom i mange av fraksjonene 48-8 2, som alle ved TLC viste at den samme komponent var tilstede. Bedømt fra NMR-spektret var disse krystaller en blanding av metyl-6-metylditiokarbamid-penicillanatsulfoksyd (II) og 6-metylditiokarbamid-penicillansyresulfoksyd (II) i et forhold på ca. 2:1. Disse fraksjoner ble kombinert og konsentrert for å gi 2,7 g av et brunt skum hvis NMR-spektrum anga en blanding av metylesteren og syren i et forhold på ca. 1:1. En delvis separering kunne utføres med eter.
Metylesteren ble oppnådd i ren tilstand ved behandling av en, oppløsning av blandingen i kloroform med vandignatriumbikarbonat, tørking av det organiske skikt og konsentrering, hvorved metylesteren ble oppnådd som et .hvitt skum med et smej-tepunkt på 138-142°C . IR-og NMR-spektrene var i overensstemmelse med den forutsatte struktur, og C- og H-verdiene lå innenfor"0,4% av de beregnede verdier.
Analyse: Beregnet C 39,28, H 4,76
Funnet C 39,06, H 5,09
En høyoppløsnings-massespektralanalyse av denne.forbindelse 32
ga en masse på 336,0268 for stam.ioiie,t. Beregnet, for C.^H^gN.jS.j 04 er 336,0273.
Et forsøk på å gjenvinne syren fra bikarbonatskiktet var ikke vellykket.
Eksempel 6 Metoksymetyl-6-metoksymetylditiokarbamid-penicillanatsulf6ksyd (II)
(R = CH3OCH2S og R1 = CH3OCH2-)
Karbondisulfid (1,7 g, 0,022 mol) ble tilsatt en iskald omrørt oppløsning av 6-APA-sulfoksyd (4,65 g, 0,02 mol) og trletylami n (4,9 g, 0,048 mol) i metylenklorid (65 mi), og blandingen ble omrørt i h time i isbadet og 1 time ved værelsetemperatur. Blandingen ble avkjølt i et isbad, og klormetylmetyleter ( 3>5 g, Q<044 mol) ble tilsatt dråpevis i løpet av \ time. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time i isbadet og deretter ved værelsetemperatur il time for tilslutt å avkjøles og vaskes raskt med;l isvann (3 • 20 ml) . Det organiske skikt ble tørket (MgS04) og konsentrert til 6,1 g metoksymetyl-6-metoksymetylditiokarbamid-penicillanatsulfoksyd som et klebrig gult fast stoff. IR- og NMR-spektrene av denne forbindelse var i overensstemmelse med den antatte struktur. Forbindelsen hydro-lyserte raskt med vann dg ble svært klebrig når den ble utsatt for luft.
Eksempel 7 Metoksymetyl-6-metylditiokarbamid-penicillanatsulfoksyd (II)
(R = CH3S, R1 = CH3OCH2-)
Klormetylmetyleter (2,5 g, 0,03 mol) ble tilsatt en iskald omrørt oppløsning av 6-APA-sulfoksyd (6,9 g, 0,03 mol) og trietylamin
(9,1 g, 0,09 mol) i metylenklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i
ytterligere \ time i isbadet. En blanding av karbondisulfid (2,4 g, 0,03 mol) og metyljodid (8,6 g, 0,06 mol) i metylenklorid (20 ml) ble langsomt tilsatt den kalde (10°c) pmrørte reaksjonsblanding, som der^etter ble omrørt i ytterligere 2 timer ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble omrørt med vann. (Det var^nødyendig å tilsette et overskudd av etylacetat for å bryte emulsjonen). Det separerte organiske skikt ble vasket med vann (2 ganger), tørket over MgS04 med avfargingskarbon og filtrert gjennom celitt, og filtratet ble konsentrert til
et lysegult skum som veiet 3,7 g (34%) og var metoksymetyl-e-metyl-dit iokar bamid-penic il lana tsul f oksydet .
Eksempel 8 Trietylairøronium-6-metylaminotiok^ (II)
(R = CH-jNH, R.1 = (C2H5-) -jNH)
Metylisotiocyanat (4,1 g, 0,055 mol) ble tilsatt en iskald omrørt oppløsning av 6-APA-sulfoksyd (11,6 g, 0,05 mol) og trietylamin (11,1 g, 0,11 mol) i metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time i isbadet og deretter i 2 timer ved omgivelsestemperatur, hvoretter den ble behandlet med avfargingstrekull, filtrert gjennom celitt og overført til tørr tilstand. Det resulterende gule skum ble knust med eter, filtrert* vasket med eter og tørket ved pumpen for å gi 19,7 g (97%) av et kjøttfarget pulver som var trietylamitK)nium-6-metylamlnotlokarbamid-penicillanat-sulfoksydet. IR- og NMR-spektrene ay produktet var i overensstemmelse med den. antatte struktur.
Trietylammoniumsaltene ble omdannet til estere, f .eks. metyl- . estere, før termolysen til 1,2,4-ditiaaz-3-ener. Det er også mulig å omdanne dem til trimetylsilylestere før termolysen.
Eksempel 9
Trietylammonium-6-fenylaminotiokarbamid-penicillanatsulfoksyd (II)
(R = <J>NH, R<1>= (C2H5)3NH)
Trietylammonium-6-fenylaminotiokarbamid-penicillanatsulfoksyd ble fremstilt på samme måte som i eksempel 8 ved innvirkning av fenylisotiocyanat på 6-APA-sulfoksyd i nærvær av trietylamin. Forbindelsen ble oppnådd som et blekt gult pulver med et smeltepunkt på 145-148° (dekomp) i et utbytte på 100%. IR- og NMR-spektrene var i overensstemmelse med den antatte struktur.
Trietylammoniumsaltene ble omdannet til estere, f.eks. metyl-estere, før termolysen til 1,2,4-ditiaaz-3-enene. Det er også mulig å omdanne dem til trimetylsilylestrene før termolysen.
Eksempel 10
Metyl-4-f enoksymetylazetidinon/3,4-e/ £l>2 ,4/ ditiaaz-3-en-l-isp<->propenylacetat.
En oppløsning av metyl-6-fenoksytioacetamido-penicillanat-sulfoksyd fra eksempel 1 (1,0 g, 2,52 mmol) i tørt (destillert overLiAlH^) dioksan (500 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i et oljebad ved 135°c i 8 timer i en tørr N2-atmosfære under anvendelse av en Soxhlet-ekstraktor pakket med MgSO^. Oppløsningen ble deretter konsentrert til den var tørr under redusert trykk for å gi forbindelsen i overskriften. IR- og NMR-spektrene var i overensstemmelse med den antatte struktur. En høyoppløsnings-massespektralanalyse av denne forbindelse ga en masse på 378,0712 for stamionet. Beregnet for C17H18<H>2<S>2<2>°4 er 378,0702.
På lignende måte er det mulig ved anvendelse av
metoksymetyl-6-fenoksytiokarbamid-penicillanatsulfoksyd, metyl-6-metylditiokarbamid-penicillanatsulfoksyd,
metoksymetyl-6-metoksymetylditiokarbamid-penicillanatsulfpksyd, metoksymetyl-6-metylditiokarbamid-penicillanatsulf<p>ksyd, metyl-6-metylaminotiokarbamid^penicillanatsulfoksyd pg metyl-6-fenylaminotiokarbamid-periicillanatsulfoksyd, idet de to sistnevnte forbindelser er oppnådd fra trietylammpniumsåltene, å<p>ppnå følgende f<p>rbindelser: metPksymetyl-4-fen6ksyazetidinpn /3,4re_7/l,2,4/ ditiaaz-3-en-1-isopropenylacetat,
metyl-4-tiometylazetidinon /"3,4-eJ [ l, 2, 4/ ditiaaz-3-en-1-isopropenylacetat,
metoksymetyl-4-tiometoksymetylazetidinon£3 ,4-e_7/I , 2 ,47 ditiaaz-3-en-1-isopropenylacetat,
metoksymetyl-4-tiometylazetidinon/3, 4- e/( l, 2, <Q ditiaaz-3-en-1-isopropenylacetat,
metyl-4-metylaminoazetidinon /~3 ,4-e//[ ,2 ,47 ditiaazr3-en-1-isopropenylacetat og
metyl-4-fenylaminoazetidinon Z<*>3,4-e7ditiaaz-3-en-l-isopropenylacetat.
Eksempel 11
4-f enoksyazetidinon/3 ,3-e7/l, 2 .,4_7 dltiaaz-3-en-l-isopropenyleddiksyre
En oppløsning av 6-fenoksytiokarbamid-penicillansyresulfoksyd fra eksempel 3 (10 gi i tørt dioksan (1,6. liter) ble oppvarmet med omrøring under tilbakeløp i et oljebad ved 120°C 14 timer. Opp-løsningen ble deretter konsentrert til den var tørr under vakuum for oppnåelse av 9,2 g brunt pulver. Dette materiale kunne renses ved fraksjonering under anvendelse av eter, og den ønskede forbindelse ble da oppnådd som et amorft hvitt pulver med et smeltepunkt på 144-146° (dekomp). IR- og NMR-spektrene er i overensstemmelse med de antatte strukturer. En høyoppløsnings-massespektralanalyse av denne forbindelse ga en masse på 350,0404 for stamionet. Beregnet for C15H14<N>2<S>2<2>04er 350,0396.
På lignende måte er det mulig under anvendelse av 6-fenoksytioacetamido-penicillansyresulfoksyd og
6-metylditiokarbamid-penicillansyresulfoksyd .
å oppnå følgende forbindelser: 4-fenoksymetylazetidinon/3,4-e_7 if-, 2,47ditiaaz-3^en-l-isopropenyl-eddiksyre og
4-tiometylazetidinon /~3,4-e_7^., 2,4_/ ditiaaz-3ren-l-isopropenyleddiksyre
Eksempel 12
Trimetylsilyl-4-fenoksyazetidinon^3,4-e7£i,2,47 ditiaaz-3-en-1 2 1-isopropenylacetat (I) (R = <)>0, R SiMe,, R = H) og den frie syre (!) ( R = <| >Of R s H, R = H)
6-fenoksytiokarbamid-penicillansyresulfoksyd (1,0 g, 0,0027 mol fra eksempel 1) og bis-(trimetylsilylj-trifluoracetamid (0,8 g, 0,0029 mol) ble omrørt i toluen (100 ml) ved værelsetemperatur inn-
til oppløsningen var fullstendig (ca. 45 minutter).
Den resulterende oppløsning ble oppvarmet under tilbakeløp
i en nitrogenatmosfære med en Dean-Stark-felle i et oljebad ved 130°
i 1^ time. (Reaksjonen ble styrt ved NMR-spektroskopi på residuene fra like deler tatt periodisk fra en lignende reaksjon, og det ble funnet at den ønskede reaksjon var fullført på ca. 1^ time). Konsen-trasjon av reaksjonsblandingen under vannfrie betingelser ga tri-metylsilylesteren som en gummi.
Den frie syre kunne passende oppnås ved behandling av toluen-oppløsningen med trekull, filtrering gjennom celitt og konsentrering. Den gjenværende gummi ble findelt gjentatte ganger med fuktig eter og konsentrert til et gult pulver. IR- og NMR-spektrene var i overensstemmelse med de antatte strukturer.
På lignende måte er det mulig under anvendelse av 6-fenoksytioacetamido-penicillansyresulfoksyd (fra eksempel 2), 6-metylditiokarbamid-penicillansyresulfoksyd, trietylammonium-6-metylaminotiokarbamid-penicillanatsulfoksyd og trietylammonium-6-fenylaminotiokarbamid-penicillanatsulfoksyd å oppnå: trimetylsilyl-4-fenoksymetylazetidinon/3/4-eJ £L ,2, aJ ditiaaz-3-en-1-isopropenylacetat,
4-fenoksymetylazetidinon/~3 ,4-e/^i ,2 ,4_7 ditiaaz-3-en-1-isopropenyleddiksyre,
trimetylsilyl-4-tiometylazetidinon/3 ,4-e_7 [)-, 2,47ditiaaz-3-en-1-isopropenylacetat,
4-tiometylazetidinon /3,4-e7</>1,2,4/ditiaaz-3-en-l-isopropenyleddiksyre,
trimetylsilyl-4-metylaminoazetidinon/3 ,4-e//! i 2 ,4_7 ditiaz-3-en-1-isopropenylacetat,
4-metylaminoazetidinon/3 ,4-e7/l ,2 ,4_7 ditiaaz-3-en-l-isopropenyleddiksyre,
trimetylsilyl-4-fenylaminoazetidinon/3 ,4-e/[\ ,2, Q ditiaaz-3-en-1-isopropenylacetat og
4-fenylaminoazetidinon/i,4-e/[ l, 2, A/ ditiaaz-3-en-l-isopropenyleddiksyre.
Når det gjelder trietylammoniumsaltene, byr reaksjonen med trimetylsilylklorid seg frem som en egnet vei til trimetylsilylestrene.
Omdannelse av 4-fenoksyazetidinon/3 ,4-ey/i ,2 ,4/ ditiaaz-3-en-1- isopropenyleddiksyre til 7- aminodesacetoksycefalosporansyre ( 7- ADCA)
En oppløsning av metansulfenylklorid ble fremstilt ved til-setning av sulfurylklorid (3,0 g, 0,022 mol) dråpevis til en omrørt kald (-20°) oppløsning av dimetyldisulfid ( 2, 1 g, 0,022 mol) i metylenklorid (30 ml) og omrøring i ca. 15 minutter. Oppløsningen ble lagret i en fryser og anvendt i løpet av 1 time etter fremstillingen.
4-fenoksyazetidinon/3,4-e7/l,2,47 ditiaaz-3-en-l-isopropenyl-eddiksyre (0,5 g, 1,43 mmol) ble oppløst i metylenklorid (25 ml), og oppløsningen ble avkjølt til'-60°. Den nylig fremstilte metansulfenyl-kloridoppløsning (1,2 ml, 1,4 3 mmol) ble tilsatt den omrørte opp-løsning, og blandingen ble hensatt under omrøring ved -60° i 1 time og deretter tillatt å nå 0°C. Blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 3 timer og deretter konsentrert under vakuum for å gi 0,5 g av
et gulbrunt skum. Skummet (0/1 g) ble omrørt med 80%'s maursyre (2 ml), og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten. Oppløsningen ble ekstrahert med eter etter fortynning med vann, og det vandige skikt ble konsentrert ved lyofilisering. Residuet ga ved tynnskiktskromatografi en flekk med den samme Rf-verdi som 7-ADCA.
Claims (21)
1. Forbindelse med formeleni . :,
hvor R er benzyl, fenoksymetyl, 4-amino-4-karboksy-l-4D utyl, R 0-,
R <3> S- eller R <3> R <4> N, hvor R3 er et lavere alkyl, aryl eller aryl(lavere alkyl) og R A er hydrogen eller R , eller OH når radikalene R 3 0-, R 3S-.
3 4 og R R n er hydrolysert, R er hydrogen eller metoksy og R er hydrogen eller et spaltbart radikal som f.eks. -CH2 OCH3 , lavere alkyl, 2,2,2-trikloretyl, benzyl, p-nitrobenzyl, benzhydryl, fenoksy-etyl eller trimetylsilyl.
2. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er 4-fenoks <y> azetidinon/3,4-e//I,2,47ditiaaz-3-en-1-isopropenyleddiksyre.
3. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er metyl-4-fenoksymetylazetidinon^3,4-e.7 ^,2,4j ditiaaz-3-en-l-isopropenylacetat.
4. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er 4-fenoksymetylazetidinon^3,4-e7/I,2,47ditiaaz-3-en-1-isopropenyleddiksyre. ;
5. Forbindelse som angitt i krav 1, k»,a r a k t e r ise r t ved at den er trimetylsilyl-4-fenoksymetylazetidinon^3,4-é//^- t^ i^ J" ditiaaz-3-en-lr-isopropenylacetat.
6. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert Ved at den er trimetylsilyl-4-fenoksyazetidinon^3 ,4-e7^L,2 , aJ-ditiaaz-3-en-l-isopropenylacetat.
7. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert , ved at den er metoksymetyl-4-fenoksyazetidinon/3,4-e7^,2,47-ditiaaz-3-en-l-isopropenylacetat.
8. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er metyl-4-tiometylazetidinon^,4-e7/ l,2,47ditiaaz-3-en-1-isopropenylacetat.
9. Forbindelse som angitt i krav 1, k a r a k t e r i s é r t ved at den er metoksymetyl-4—tiometqksymetylazetidinon/3,4-e7 f\, 2,4^ditiaaz-3-en-l-isopropenylacetat.
10. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er metoksymetyl-4-tiqmetylazetidinon/3 i^-^ J/)- i2, Q-ditiaaz-3-en^ -l-isopropenylacetat.
11. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er 4-tiometylazetidinon^,4-e7^-,2,4^ditiaaz-3-en- t-
1-isopropenyleddiksyre.
12 . Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er metyl-4-metylaminoazetidinon^3, 4- eJ£L, 2, aJ ditiaaz-3-en-l-isopropenylacetat.
13. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er trimetylsilyl-4-monometylaminoazetidinon^3/ 4-e7 2 ,47ditiaaz-3-?en-l-isopropenylacetat.
14. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er met <y> l-4-fen <y> laminoazetidinon^3 , b- ej[ l, 2,4j7ditiaaz-3r en-l-isopropenylacetat.
15. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er trimetylsilyl-4-fenylaminoazetidinon/3 ,4-ej^T , 2 , £J-ditiaaz-3-en-l-isopropenylacetat.
16. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er 4-niet <y>l aminoazetidinon ^,4- e7/l »2 ,47ditiaaz-3-en-1-isopropenyleddiksyre.
17. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er 4-fenylaminoazetidinon^3,4-e7^L ,2,47ditiaaz-3-en-1-isopropenyleddiksyre.
18. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at et penicillinsulf-oksydtioamin med formelen
oppvarmes.
19. Fremgangsmåte som angitt i krav 18, karakterisert ved at det penicillinsulfoksydtioamid som anvendes som utgangsmateriale, er 6-fenoksytiokarbamid-penicillansyresulfoksydet for 1 oppnåelse av 4-fenoksyazetidinon^T,4-e7/l,2,4_7 ditiaaz-3-en-l-iso-propenyleddiksyre.
20. Fremgangsmåte som angitt i krav 18, karakterisert ved at det penicillinsulfoksydtioamid som anvendes som utgangs— materiale, er metyl-6-fenoksytioacetamido-penicillanatsulfoksydet for oppnåelse av metyl-4~fenoksymetylazetidinon^3 r^- ejfj. ,2 , aJ ditiaaz-3-en-l-isopropenylacetat.
21. Fremgangsmåte som angitt i krav 18, karakterisert
•ved at det penicillinsulfoksyd som anvendes som utgangsmateriale, er trimetylsilyl-6-fenoksytiokarbamid-penicillanatsulfoksydet for oppnåelse av trimetylsilyl-4-fenoksyazetidinon^3, 4- eJ/l,2,47ditiaaz-3-en-l-isopropenylacetat.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO753127A NO753127L (no) | 1974-08-30 | 1975-09-12 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CA208,248A CA1029373A (en) | 1974-08-30 | 1974-08-30 | 1,2,4-dithiaaz-3-enes |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO752936L true NO752936L (no) | 1976-03-02 |
Family
ID=4101026
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO752936A NO752936L (no) | 1974-08-30 | 1975-08-27 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4006139A (no) |
JP (1) | JPS5141387A (no) |
AT (1) | AT338423B (no) |
BE (1) | BE832172A (no) |
CA (1) | CA1029373A (no) |
CH (1) | CH612438A5 (no) |
DE (1) | DE2534521A1 (no) |
DK (1) | DK141407B (no) |
FI (1) | FI752337A (no) |
FR (1) | FR2283143A1 (no) |
GB (1) | GB1500399A (no) |
NL (1) | NL7510180A (no) |
NO (1) | NO752936L (no) |
SE (1) | SE7509568L (no) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0343834U (no) * | 1989-09-07 | 1991-04-24 |
-
1974
- 1974-08-30 CA CA208,248A patent/CA1029373A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-04-24 US US05/571,427 patent/US4006139A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-07-15 GB GB29698/75A patent/GB1500399A/en not_active Expired
- 1975-08-01 DE DE19752534521 patent/DE2534521A1/de not_active Withdrawn
- 1975-08-06 BE BE158979A patent/BE832172A/xx unknown
- 1975-08-12 DK DK365475AA patent/DK141407B/da unknown
- 1975-08-12 CH CH1047375A patent/CH612438A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-08-12 JP JP50097247A patent/JPS5141387A/ja active Pending
- 1975-08-18 FI FI752337A patent/FI752337A/fi not_active Application Discontinuation
- 1975-08-19 AT AT640475A patent/AT338423B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-08-27 NO NO752936A patent/NO752936L/no unknown
- 1975-08-28 FR FR7526527A patent/FR2283143A1/fr active Granted
- 1975-08-28 NL NL7510180A patent/NL7510180A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-08-28 SE SE7509568A patent/SE7509568L/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2283143B1 (no) | 1979-05-25 |
DK141407B (da) | 1980-03-10 |
NL7510180A (nl) | 1976-03-02 |
CH612438A5 (no) | 1979-07-31 |
DE2534521A1 (de) | 1976-03-11 |
BE832172A (fr) | 1975-12-01 |
FI752337A (no) | 1976-03-01 |
CA1029373A (en) | 1978-04-11 |
DK365475A (no) | 1976-03-01 |
JPS5141387A (en) | 1976-04-07 |
FR2283143A1 (fr) | 1976-03-26 |
SE7509568L (sv) | 1976-03-01 |
GB1500399A (en) | 1978-02-08 |
US4006139A (en) | 1977-02-01 |
ATA640475A (de) | 1976-12-15 |
AT338423B (de) | 1977-08-25 |
DK141407C (no) | 1980-09-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI70714C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-/d-alfa-amino-(p-hydroxifenyl)-acetamido/-penicillansyra | |
CA1144155A (en) | Process for removing an allylic group from allylic esters, carbonates and carbamates | |
NO140931B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme estere av alfa-aminobenzylpenicilliner | |
EP0503453B1 (en) | New process for the production of cephalosporines and novel intermediates in this process | |
FI56841C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-acylaminocefalosporansyraderivat och 6-acylaminopenicillansyraderivat | |
NO148375B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 3-klor-7-alfa-amino-acylcefalosporinforbindelser | |
JPS6124396B2 (no) | ||
CN102140103A (zh) | 以青霉素g/k为原料制备7-氨基-3-氢头孢烷酸的方法 | |
NO752936L (no) | ||
US4008229A (en) | Halo substituted β-lactam antibiotics | |
FI75165B (fi) | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av penicillansyraklormetylestrar. | |
NO753127L (no) | ||
NO148376B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 7-acylamino-3-halogen-cefalosporinforbindelser | |
US4035354A (en) | Thioamides of beta-lactam antibiotics | |
EP0022326B1 (en) | Process for chemically removing the acyl sidechain from cephalosporins and penicillins | |
NO153646B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av en mantel for en behandlingsmaskin med flere skruer, samt mantel for slik behandlingsmaskin. | |
NO761352L (no) | ||
CA1071213A (en) | Thiazoleneazetidinones from penicillin sulfoxides | |
EP0117872A1 (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
US4304909A (en) | Process for producing 7-(D(-)-α-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)acetamido)-3-(5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl)-.DELTA.3 -cephem-4-carboxylic acid and a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
US3962226A (en) | 3-nitrooxycepham compounds and process for preparing desacetoxycephalosporins therefrom | |
CA1067892A (en) | Iodo compounds | |
CA1063610A (en) | Thiazoleneazetidinones from dithiazeneazetidinones | |
US4058660A (en) | Process for the conversion of 6-aminopenicillanic acid (6-APA) in 7-aminodesacetoxycephalosporanic acid (7-ADCA) | |
US5079146A (en) | Method of protection of the carboxy groups in the chemistry of β-lactam compounds |