DE2534521A1

DE2534521A1 - 1,2,4-dithiaaz-3-ene und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2534521A1
Application number: DE19752534521
Authority: DE
Inventors: Clinton G Chin; Ronald G Micetich; Robert B Morin
Original assignee: Connlab Holdings Ltd
Current assignee: Connlab Holdings Ltd
Priority date: 1974-08-30
Filing date: 1975-08-01
Publication date: 1976-03-11
Also published as: FR2283143B1; DK141407B; NL7510180A; CH612438A5; NO752936L; BE832172A; FI752337A; CA1029373A; DK365475A; JPS5141387A; FR2283143A1; SE7509568L; GB1500399A; US4006139A; ATA640475A; AT338423B; DK141407C

Description

PATENTANWÄLTE HR^ADOR «^DR.KLUNKER

Patrnlanwälle Kadnr» Kliinkrr 8 Miinrhrn 22 KmH-MsIr. 36

I)R. ING. II. F. KU¹NKKR (DIP!.. IN(;. I)R. RKR. ΝΛΤ.Γ. KA1)OR(|)|PI-CHKM.

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K 11 157 Kd/tr

01. Aug. 1975

Connlab Holdings Limited Willowdale, Ontario, Kanada

1,2,4--Dithiaaz-3-ene und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf 1,2,4-Dithiaaz-3-ene und Verfahren zu deren Herstellung. Diese neuen Verbindungen stellen Zwischenprodukte dar, die besonders zur Herstellung verschiedener Penicillin- und Oephalosporinderivate geeignet sind.

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Bekannte, im Handel erhältliche Cephalosporine, wie Cephalexin, Cephaloglycin, Cephaloridin, Cephalothin, Cefazolin und Gephapirin, werden durch verschiedene Verfahren erhalten, wobei die verschiedenartigsten Zwischenprodukte für die verschiedenen Cephalosporine hergestellt werden. Cephalosporin C wird anfänglich deacyliert (Entfernung des Aminoadipylrestes), und zwar mit Hilfe von verschieden bekannten chemischen Verfahren, wobei 7-Aminocephalosporinsäure (7-ACA) erhalten wird, die dann mit einer geeigneten Gruppe reacyliert wird. Im Falle von Cefazolin (und auch Cephaloridin) wird die Acetoxygruppe durch einen geeigneten Rest mit Hilfe oiner weiteren chemischen Reaktion ersetzt.

Die Schwierigkeit und die darauf zurückzuführenden hohen Kosten der Herstellung von Cephalosporin C haben zur Suche nach anderen Verfahren zur Herstellung von Gephalosporinantibiοtika geführt. Eines dieser Verfahren beruht auf der Verwendung der leicht verfügbaren und billigen Penicilline G oder V. Beispielsweise ist es bekannt, dass Cephalexin aus Penicillin G odei¹ V über eine mehrstufige Reaktionsfolge erhalten werden kann. Leider ist diese Arbeitsweise praktisch nur auf die Herstellung von Cephalexin beschränkt und es ist bisher keine Methode bekannt geworden, mit der andere Cephalosporinantibiotika aus Penicillin G oder V mit Ausnahme von mehrstufigen Verfahren hergestellt werden können.

Es ist ferner bekannt, dass Desacetoxycephalosjporin C durch Fermentation erhalten werden kann und möglicherweise als geeignete Grundsubstanz für die Herstellung anderer gewünschter Cephalosporinantibiotika dienen könnte. Unglücklicherweise erfordert die Herstellung von gewünschten Cephalosporinantibiotika ^odoch so viele

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Schritte, dass von der Foehwelt Desacetoxycephalosporin C nicht als geeignete Ausgangszwisohenverbindung zur Herstellung aller im Handel erhältlicher Cephalosporine angesehen wird.

Es ist ferner bekannt, dass eine Vielzahl von im Handel erhältlichen halbsynthetischen Penicillinen erst nach dem Auffinden des gemeinsamen Zwischenproduktes 6-Aminopenicillansäure (6-APA) möglich war. Über 6-APA können alle gewünschten Derivate der Penicillansäure durch einfache Acylierung erhalten werden. Aufgrund dieser Kenntnis bei 6-APA wurde vermutet, dass die Schwierigkeiten bei der Herstellung handelsüblicher Cephalosporine über wunden werden könnte, wenn die 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) auf einfache Weise aus Penicillinderivaten erhalten werden könnte. Es wurde jedoch gefunden, dass die mit der Herstellung von 7-AGA verbundenen hohen Kosten und die grosse Anzahl der notwendigen nachfolgenden chemischen Umsetzungen die Verwendung dieser Verbindung als gemeinsames Zwischenprodukt für die Herstellung von Cephalosporinen in starkem Masse beschränken.

Aufgrund der niedrigen Kosten der Penicilline G- und V und der leichten Erhältlichkeit von Penicillin IT oder 6-APA, ist es offensichtlich, dass ein grosser Fortschritt erzielt wird, wenn davon ein Zwischenprodukt abgeleitet werden kann und sich dieses Zwischenprodukt als geeignet zur Herstellung verschiedener gewünschter Cephalosporine in einfacher Weise erweist. Die niedrigen Kosten der Penicilline würden nämlich zu einem billigen Zwischenprodukt führen, wodurch die Kosten der Herstellung der gewünschten Cephalosporinantibiotika verringert werden.

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Gemäss der Erfindung werden neue, billige Zwischenprodukte geschaffen, die aus Penicillin G, N oder 7 oder der 6-Aminopenicillansäure erhalten werden können, und die für die Herstellung von bekannten Cephalosporinen sowie für die Herstellung von neuen Oephalosporinen und Penicillinen geeignet sind.

Gegenstand der Erfindung sind 1,2,4-Dithiaaz-J-ene, entsprechend der allgemeinen Formel (I):

H CO₂R

(D

in der R

Benzyl,

Phenoxymethyl, 4-Amino-4-carboxyl-1-butyl, R⁵O-, R³S-, R⁵R⁴N-, wobei

Ή? eine niedere Alkyl-, Aryl- oder Arylniedere Alkylgruppe und

R ein Wasserstoffatom oder R⁵ bedeuten, und

OH, wenn die Reste R⁵O-, R⁵S~uiid R⁵R⁴N-

bydrolysiert sind,

ein Wasserstoffatom oder Methoxy und ein Wasserstoffatom oder einen abspaltbaren Rest, wie -CH₂OGH₅, niederes Alkyl, 2,2,2-Tri-

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•mm EZ —*

chloräthyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl, Phenacyl oder Trimethylsilyl bedeuten.

Die neuen 1,2,4~Dithiaaz-3-ene (I) gemäss der Erfindung sind leicht durch Erhitzen von Penicillinsuloxidthioamiden (II) in einem geeigenten Lösungsmittel erhältlich. Die Penicillinsulfoxidthioamide sind gleichfalls neue Verbindungen und entsprechen der allgemeinen Formel (II):

RCNH

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung ausser einer

1 2

Hydroxylgruppe hat und R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen etwa 40 und etwa 180⁰G in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol, Dioxan, Dimethylformamid oder ähnlichen Lösungsmitteln, durchgeführt.

Die Penicillinsulfoxidthioamide (II), in denen R R*0-, R*S- und R^R N- bedeutet, können auf einfache Weise durch Thioacylierung von 6-Aminopenicillansäuresulfoxid mit einem Thioacylierungsmittel, entsprechend den nachstehenden Formeln erhalten werden:

R-Ll, R-IyR³. CS₂ZR³X, R³N = C-S, CSCl₂ZR³R⁴NH, χ
wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, Y ein Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeutet und X ein Halogenatom ist. Die Thioacylierung wird in bekannter Weise

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durchgeführt. Diese Arbeitsweise ist im nachstehenden Reaktionsschema I illustriert. Es ist ferner möglich, die Penicillinsuloxidthioamide (II), in denen R R^O-, R i3- oder R-Έ. N- bedeutet, durch Behandlung eines 6-Isothiocyanates des Penicillansäuresulfoxides mit einem Alkohol der Formel R^OH, einem Thiol der Formel R^SH oder einem sekundären Amin der Formel R^R NH zu erhalten.

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Reaktionsnohemn I

^VCOOR

RCCIodsr RCYR

Weg 1

S R'

ι i

RCNH r

0
t

Base/CS₂/R^JX/R'Y

Weg

II

^VCOOR

R³R⁴NCNH i

R² H \

R³SCNH"

I I

CH.
CH.

^COOR¹ R³R⁴NH/CSC1₂

Weg 2

^XCOOR

HA

HB

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Alternativ können die Penicillinsulfoxidthioamide (II) aus Penicillin G, N oder V-sulfoxiden erhalten werden, wobei R eine Benzylgruppe ist, wenn von Penicillin G ausgegangen wird, P eine Phenoxymethylgruppe ist, wenn von Penicillin V ausgegangen wird und R eine 4-Amino- ^--carboxy-i-butylgruppe ist, wenn von Penicillin N ausgegangen wird. Im letztgenannten Fall wird es bevorzugt, die Aminogruppe durch Acylierung und die Carboxygruppe durch Veresterung zu schützen. Die Herstellung der Penicillinsulfoxidthioamide (II) ist schematisch im Reaktionsschema II dargestellt.

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Reaktionsschema II

RC-NH

COOR

III

PCI

Cl R

RC=N

IV

COOR¹

II

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Es wird bevorzugt, Penicillin-G-sulfoxid, Penicillin-N-siilfoxid oder Penicillin-V-sulfoxid (III) mit einem geeigneten Mittel, wie Phosphorpentachlorid, in Gegenwart einer Base, wie Diine thylanilin oder Pyridin, zu chlorieren. Es können auch andere Chlorierungsmittel, wie Phosgen, verwendet werden. Die Chloriminverbindung (IV) kann dann leicht durch Umsetzung mit Schwefelwasserstoff in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure oder dgl., in das entsprechende Thioamid (II) überführt werden.

Es ist darauf hinzuweisen, dass die 1,2,4-Dithiaaz-3-ene (I) gemäss der Erfindung wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Cephalosporine sind. Beispielsweise werden durch Behandlung mit Sulfeny!halogeniden 3-Halocepheme erhalten, die in die Cephemverbindungen, wie 7-ADCA (7-Aminodesacetoxycephalosporansäure) mit Hilfe bekannter Methoden überführt werden können.

Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

Methyl-ö-phenoxythioacetamidopenicillanatsulfoxid (II) R = (J)OCH₂-, R¹ . CH₃

Zu einer gerührten, kalten (-70⁰C) Lösung aus Methylpenicillin- V-sulf oxid (45,0 g; 0,1185 Mole) und Dirnethylanilin (36,3 S5 0,3 Mole) in Methylenchlorid (600 ml) wurde Phosphorpentachlorid (26,4 g; 0,126 Mole) aufeinmal zugegeben und die Mischung 2 1/2 Stunden bei -50⁰C oder weniger gerührt. HqS wurde bei -70⁰C in die Reaktions-

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mischung einperlen gelassen und nach etwa 1/2 Stunde änderte sich die Farbe der Mischung von klarem dunkelbraun zu klarem gelb. H₀S wurde eine weitere Stunde bei -5O°C eingeleitet und die Mischung mit Hilfe einen Eisbades auf 0° erwärmt. HpS wurde weitere 1 1/2 Stunden bei O⁰G zugeführt und anschliessen die Reaktionsmischung in Eiswasser (750 ml) gegossen und die erhaltene Mischung mit wässrigem Natriumbicarbonat (90 g in 200 ml) gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht nacheinander mit Wasser (300 ml), wässriger HCl (3-molar, 2 χ 300 ml) und Salzwasser (300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO^.), filtriert und das Filtrat zu einem gelben Pulver (44,5 g) konzentriert. Aus dem NMR-Spektrum wurde abgeschätzt, dass das Produkt etwa 60% Methyl-6-phenoxythioacetamidopenicillanatsulfoxid enthielt.

Das rohe Thioamid wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel (Grace Davidson SMR7-1498 Qualität 951-MS, 450 g) bei Verwendung von Chloroform als Eluiermittel gereinigt, wobei Fraktionen von etwa 50 ml gesammelt wurden. Der Verlauf wurde durch TLC-Untersuchung der Fraktionen verfolgt. Die Fraktionen 11 bis 145 enthielten das Thioamid und wurden vereinigt und konzentriert, wobei 26,6 g Thioamid erhalten wurden, die mit Methanol unter Bildung von 22,8 g an reinem Thioamid gewaschen wurden. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation in Methanol als weisse Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 145°C erhalten.

Analyse: ber. C 51,51; H 5,05; N 7,07; S 16,16 gef. C 51,55; H 5,03; N 7,08; S 15,83

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Das IR- -und NMR-Spektrinn entsprachen der angenommenen Struktur. Das NMR-Spektrum war recht charakteristisch und unterschied sich deutlich von dem Ausgangsamid. Das NMR-Spektrum (ODCl,) zeigte Signale bei: cT 1,23(s,3H), 1,73(s,3H), gem.CH₃; 3,85(5,3H)₁ COOCH₃; 4,73 (s,1H), C₃-H 4,95(s,2H), -OCH₂-; 5,20(d,1H),J- 5 cps), C₅-H; 6,67 bis 7,40(m,6H), C₆H₅ und C₅-H; 9,78(d,1H), -CSNH-.

Das Methylpenicillin-V-sulfoxid wurde in den späteren Fraktionen gesammelt.

Beispiel 2

e-Phenoxythioacetamidopenicillansäuresulfoxid (II) (R - φθΟΗ₂-, R¹ » H)

Wasserfreies Penicillin-V-sulfoxid (1,098 g; 3 mMole, hergestellt durch Trocknen von Penicillin-V-sulfoxid bei 60⁰C unter Vakuum über PpOc bis zu konstantem Gewicht) und Dirnethylanilin (1,14 ml} 9 mMol) wurden in trockenem Methylenchlorid (20ml, getrocknet durch Destillation über ^2°5^ gelöst und auf O⁰C abgekühlt. Trimethylchlorsilan (0,418 ml; 3,3 mMol) wurde zugegeben und die gelbe lösung 30 Minuten bei O⁰C gerührt. Die Mischung wurde dann auf -30⁰C abgekühlt und PCl₅ (0,685 g; 3,3 mMol) zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden bei -35°C bis -25°C gerührt. Während dieser Zeit wurde die Mischung dunkelgrün. H^S wurde durch die gerührte Lösung geführt. Bei Kontakt mit HoS verschwand die grüne Farbe sofort. Nach 30 Minuten wurde die Temperatur der Reaktionsmischung auf O⁰C erhöht, indem diese in- ein Eisbad gestellt wurde und nach-

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dem weitere 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt wurde, wurde die HpS Zugabe beendet und Stickstoff durch die Mischung geführt, die mit Methylenchlorid verdünnt war. Die Mischung wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (dreimal, bis der pH-Wert der wässrigen Schicht 8 betrug) extrahiert. Die alkalische Lösung wurde anschliessend mit Äther (viermal) extrahiert und mit Salzsäure (3-normal) bis zu einem pH-Wert von 2,0 angesäuert. Zu diesem Zeitpunkt fiel ein Teil der Verbindung aus. Die Mischung wurde mit Äthylacetat (dreimal) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na₂SQ, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 0,73 g eines gelben Feststoffes erhalten wurden, dessen Dünnschichtchromatogramm, IR-Sepktrum und HMR-Spektrum eine Mischungdfes Amides und Thioamides zeigten. Aus dem NMR-Sepktrum wurde abgeschätzt, dass das e-Phenoxythioacetamidopenicillansäuresulfoxid in einer Ausbeute von etwa 70% vorlag. Die Reinigung dieses Thioamides kann durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Kieselsäure erfolgen.

Beispiel 3

e-Phenoxythiocarbamidopenicillansäuresulfoxid (II) (R * ψθ-, R¹ » H)

Zu einer eiskalten, gerührten Suspension von 6-APA-sulfoxid (23,2 g; 0,1 Mol) in Wasser (275 ml) wurde eine wässrige Kaliumhydroxidlösung (2-normal) bis zu einem pH-Wert von 8,0 langsam zugegeben. Die Lösung wurde mit THF (125 ml verdünnt. Die Lösung wurde in einem Eisbad gerührt und es wurden getrennte Lösungen von Phenoxythiocarbamoylchlorid (17,2 g; 0,1 Mol) in THF (50 ml) und wässriger

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KOH (2-normal) durch zwei getrennte Tropftrichter in
solcher Geschwindigkeit zugegeben, dass der pH-Wert
bei 8,0 konstant gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde über Facht in einem Kühlschrank gelagert und anschliessend mit 2 χ 250 ml Äthylacetat extrahiert. Die Wasserschicht wurde in einem Eisbad mit Äthylacetat
(150 ml) bedeckt und der pH-Wert mit Salzsäure (12-normal) auf 1,5 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit 2 χ 125 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden über MgSO^, getrocknet, konzentriert und unter Vakuum getrocknet, wobei 34, 3 g (92%) an rohrem 6-Phenoxythiocarbamidopenicillansäuresulfoxid als gelbbraumer Schaum erhalten
wurden.

Das Produkt wurde weiter gereingt, indem mit Äther (3 x 25 ml je g Rohprodukt) gerührt wurde, filtriert wurde
und der unlösliche gelbe Feststoff abgetrennt wurde. Das Ätherfiltrat wurde mit entfärbender Holzkohle behandelt, filtriert und auf ein geringes Volumen konzentriert. Der weisse, sich abtrennende Feststoff (es wurden etwa 50% erhalten) hatte einen Schmelzpunkt von 153 bis 156⁰G unter Zersetzung und das NMR- und IR-Spektrum standen
mit der angenommenen Struktur in Übereinstimmung.

Analyse:

ber.

σ

48,91; H

4

,68;

N

7

,60;

S

17,

39

gef.

G

48,63; H

4

N

7

,41;

S

17,

30

Beispiel

Methoxymethyl-e-pbenoxythiocarb'aiiiidopenicillanatsulfoxid (II) (R » (J)O, R¹ *

Chlormethylmethyläther (2,66 g; 0,033 Mol) wurde langsam

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zu einer eiskalten, gerührten Lösung aus 6-APA-sulfoxid (6,96 g; 0,03 Mol) und Triäthylamin (6,66 g; 0,066 Mol) in Methylenchlorid (50 ml) langsam zugegeben und die Reaktionsmischung 1/2 Stunde in einem Eisbad gerührt. Anschliessend wurde Phenoxythiocarbonylchlorid (5?7 g; 0,033 Mol) langsam zugegeben, wobei eine schwach exotherme Reaktion (die Temperatur stieg auf 5°C) erfolgte. Die Reaktionsmischung wurde 1 weitere Stunde gerührt, wobei nach dieser Zeit die gelbe Lösung, die eine geringe Menge an Peststoff enthielt, beinahe klar und schwarz wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit 2 χ 30 ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^ mit zugesetzter entfärbender Kohle), filtriert und auf 11 g (88,7%) eines braunen Schaumes konzentriert. Der Feststoff wurde 1/2 Stunde mit Äthylacetat (200 ml) gerührt und filtriert und der Feststoff mit Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten Filtrate ergaben beim Konzentrieren 8,4- g (67,7%) an Methoxymethyl -ö-phenoxythiocarbamidopenicillanatsulfoxid als gelben Schaum, dessen IR- und NMR-Spektrum in Übereinstimmung mit der angenommenen Struktur waren.

Beispiel 5

Methyl-ö-methyldithiocarbamidopenicillanatsulfoxid (II) (R =■ CHJ3 und R¹= OH,) und 6-Methyldithiocarbamidopenicillansäuresulfoxid (II) (R = GH₅S, R*¹ * H)

Zu einer eiskalten, gerührten Lösung aus 6-APA-sulfoxid (9,28 g; 0,04 Mol) und Triäthylamin (8,5 g_} 0p84 Mol) in trockenem DMF (25 ml) wurde Kohlenstoffdisulfid (3*35 g; 0,044 Mol) zugegeben. Nach 1/2 Stunde Rühren im Eisbad wurde Methyljodid (12,4 g; 0,088 Mol) zugegeben, die Mischung eine weitere Stunde im Eisbad gerührt und

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dann über Nacht (16 Stunden) bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter kräftigem Rühren in einen Überschuss an Wasser gegossen, wobei sich ein klebriger Feststoff abschied. Der Feststoff wurde in Chloroform aufgenommen, die organische Schicht mit 3 x 50 ml Wasser gewaschen, über MgSO^ mit entfärbender Kohle getrocknet, filtriert, und das Filtrat zu einem braunen Schaum konzentriert (8,6 g, 62%). Das NMR- und IR-Spektrum bestätigten, dass die gewünschten Verbindungen im Produkt vorlagen. Eine TLC-Untersuchung, wobei Äther als Entwicklungsmittel und Jod zur Sichtbarmachung der Bestandteile verwendet wurden, zeigte die Gegenwart von wenigstens vier Bestandteilen.

Das rohe Produkt (5_?0 g) wurde durch Chromatographie mittels Kieselsäure (250 g) gereinigt, wobei Äther als Eluiermittel verwendet wurde und Fraktionen von 10 ml gesammelt wurden. In vielen der Fraktionen 48 bis 82 waren weisse Kristalle zu sehen. Die TLC-Untersuehung ergab, dass bei allen die gleiche Komponente vorlag. Diese Kristalle bestanden nach dem NMR-Spektrum aus einer Mischung aus Methyl-e-methyldithiocarbamidopenicillanatsulfoxid (II) und e-Methyldithiocarbamidopenicillansäuresulfoxid (II) in einem Verhältnis von etwa 2:1. Diese Fraktionen wurden vereinigt und konzentriert, wobei 2,7 g eines braunen Schaumes erhalten wurden, dessen NMR-Spektrum eine Mischung des Methylenters und der Säure in einem Verhältnis von etwa 1:1 anzeigte. Eine teilweise Trennung konnte mit Äther erreicht werden.

Der Methylester wurde in reinem Zustand erhalten, indem eine Lösung der Mischung in Chloroform mit wässrigem Natrxumbicarbonat behandelt wurde und die organische Schicht getrocknet und konzentriert wurde. Auf diese

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Weise wurde der Methylester als weisser Schaum, Fp.: 138 bis 142°C erhalten. Das IR- und NMR-Spektrum stimmten mit der angenommenen Struktur überein und die C,H-Werte waren innerhalb 0,4% mit den berechneten Werten in Übereinstimmung.

Analyse: ber.: C 39,28; H 4,76 gef.: C 39,06; H 5,09

Eine massenspektrographische Analyse mit hoher Auflösung dieser Verbindung ergab eine Masse von 336,0268 für das Hauption. Die Berechnung für σ^^Η^^Ν^^ O^ ergibt 336,0273·

Ein Versuch, die Säure aus der Bicarbonatschicht zu gewinnen, war nicht erfolgreich..

Beispiel 6

Methoxymethyl-ö-methoxymetbyldithiocarbamidopenicillanatsulfoxid (II) (R = CH₅OCH₂S und R¹ = CH₃OCH₂-)

Zu einer eiskalten, gerührten Lösung aus 6-APA-sulfoxid (4,65 g; 0,02 Mol) und Triäthylamin (4,9 g; 0,048 Mol) in Methylenchlorid (65 ml) wurde Kohlenstoffdisulfid (1,7 6» 0,022 Mol) zugegeben und die Mischung 1/2 Stunde in einem Eisbad und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in einem Eisbad abgekühlt und Chlormethylmethylather (3,5 g; 0,044 Mol) während 1/2 Stunde tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 weitere Stunde in dem Eisbad gerührt, dann 1 Stunde bei Raumtemperatur und schliesslich abgekühlt und mit 3 χ 20 ml Eiswasser schnell gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO^) und auf 6,1 g Methoxymethyl-6-methoxy-

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methyldithiocarbaraidopenicillanatsulfoxid als klebriger gelber Feststoff konzentriert. Das IR- und NMR-Spektrum dieser Verbindung entsprachen der angenommenen Struktur. Die Verbindung unterlag einer schnellen Hydrolyse mit Wasser und wurde beim Aussetzen an Luft ziemlich klebrig.

Beispiel 7

Methoxymethyl-e-methyldithiocarbamidopenicillanatsulfoxid (II) (R = CH,S, R¹ = CH₅OGH₂-)

Chlormethylmethyläther (2,5 S5 0i03 Mol) wurde zu einer eiskalten, gerührten Lösung aus 6-APA-sulfoxid (6,9 g; 0,03 Mol) und Triäthylamin (9,1 g; 0,09 Mol) in Methylenchlorid zugegeben und die Reaktionsmischung in einem Eisbad eine weitere 1/2 Stunde gerührt. Eine Mischung aus Kohlenstoffdisulf id (2,4- g; 0,03 Mol) und Methyljodid (8,6 g; 0,06 Mol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde langsam zu der kalten (10°C) gerührten Reaktionsmischung zugegeben, die dann weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Mischung wurde mit Wasser gerührt. (Es war notwendig, einen Überschuss an Äthylacetat zuzugeben, um die Emulsion zu brechen). Die abgetrennte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über MgSO^ mit entfärbender Kohle getrocknet, durch Kieselgur (Celite) filtriert und das Filtrat zu einem hellgelben Schaum von 3>7 S (3^%) konzentriert, der aus Methoxymethyl-ö-methyldithiocarbamidopenicillanatsulfoxid bestand.

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_ 19 Beispiel 8

Triä^hylammonium-ö-methylaminothiocarbamidopenicillanatsulfoxid (II) (R = CH₃NH, R¹ = (C₂H^)₅NH)

Methylisothiocyanat (4,1 g; 0,055 Mol) wurde zu einer eiskalten, gerührten Lösung aus 6-APA-sulfoxid (11,6 g; 0,05 Mol) und Triäthylamin (11,1 g; 0,11 Mol) in Methylenchlorid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 weitere Stunde in einem Eisbad gerührt und anschliessend 2 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wurde mit entfärbender Holzkohle behandelt, durch Kieselgur filtriert und zur Trockenen eingedampft. Der erhaltene gelbe Schaum wurde mit Äther tritutiert, filtriert, mit Äther gewaschen und mittels einer Pumpe getrocknet, wobei 19?7 (97%) eines fleischfarbenen Pulvers erhalten wurden, das aus Triäthylammonium-6-methylaminothiocarbamidopenicillanatsulfoxid bestand. Das IR- und NMR-Spektrum des Produktes entsprachen der angenommenen Struktur.

Die Triäthylammoniumsalze wurden zu den Estern, wie den Methylestern, vor der Thermolyse zu den 1,2,4-Dithiaaz-3-enen umgesetzt. Es ist ferner möglich, diese vor der Thermolyse in die Trimethylsilylester umzuwandeln.

Beispiel 9

Triäthylammonium-ö-phenylaminothiocarbamidopenicillanatsulfoxid (II) (R = φΚΗ, R¹ =(C₂H₅)

Triäthylammonium-G-phenylaminothiocarbamidopenicillanatsulfoxid wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 8 durch die Einwirkung von Phenylisothiocyanat auf 6-APA-sulfoxid

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in Gegenwart von Triäthylamin hergestellt. Die Verbindung wurde als hellgelbes Pulver, Pp.: 145 bis 148° C (Zersetzung) bei 100%-iger Ausbeute erhalten. Das IR- und NMR-Spektrum entsprachen der angenommenen Struktur.

Die Triätbylammoniumsalze wurden vor der Thermolyse zu den 1,2,4-Dithiaaz-3-erien zu den Estern, wie den Methylestern, umgesetzt. Es ist ferner möglich, diese vor der Thermolyse zu den Trimethylsilylestern umzusetzen.

Beispiel 10

Methyl-4-phenoxymethylazetidinon/3,4-e7/1,2,4/Dithiaaz-3-en-1-isopropenylacetat

Eine Lösung von Methyl-6-phenoxythioacetamidopenicillanatsulfoxid des Beispiels 1 (1,0 g; 2,52 mMole) in trockenem (destilliert über LiAUL₄) Dioxan (500 ml) wurde unter Rückflussbedingungen in einer trockenen Np-Atmosphäre unter Verwendung eines Soxlet-Extraktors, der mit MgSO₄ gefüllt war, 8 Stunden in einem Ölbad, das bei 135°C gehalten wurde, erhitzt. Die Lösung wurde dann unter verringertem Druck zur Trockene konzentriert, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde. Das IR- und NMR-Spektrum entsprachen der angenommenen Struktur, Eine massenspektrographische Analyse dieser Verbindung bei hoher Auflösung ergab eine Masse für das Hauption von 378,0712. Die Berechnung für C₁₇H₁₈N₂S^²O₄ führt zu 378,0702.

In ähnlicher Weise können unter Verwendung der Verbindungen :

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Methoxymethyl-G-phenoxythiocarbamidopenicillanatsulfoxid, Methyl-o-methyldithiocarbainidopenicillanatsulfoxid,
Methoxymethyl-G-methoxymethyldithiocarbainidopenicillanatsulfoxid,

Methoxymethyl-G-methyldithiocarbamidopenicillantsulfoxid, Methyl-G-methylaminothiocarbamidopenicillantsulfoxid, und Methyl-G-phenylaminothiocarbamidopenicillantsulfoxid,
wobei die letztgenannten beiden Verbindungen aus den Triäthy!ammoniumsalzen erhalten werden, folgende "Verbindungen hergestellt werden:

Methoxymethyl—4-phenoxyazetidinon/B,^--β//Ί , 2,4y'dithiaaz-3-en-1-isopropenylacetat,

Methyl-4-thiomethylazetidinon/3,4-e/Z⁷' ,2,A7d^i-fcⁿⁱaaz-3-en-1-isopropenylacetat,

Methoxymethyl-^-thiomethoxymethylazetidinon/354~e//*\ ^,^ thiaaz -3-en-1-isopropenylacetat,

Methoxymethyl-^-thiomethylazetidinon/^^-ey/¹! ,2,47dithiaaz-3-en-'1-isopropenylacetat,

Me thy 1-4- methylamin.oazetidinon/3,4— β//Ί ,2,4/dithiaaz-3-en-1-isopropenylacetat, und

Methyl-4—phenylaminoazetidinon/3,4-eydithiaaz-3-en-1-isopropenylacetat.

Beispiel 11

4-Phenoxyazetidinon/3,4-e//"1,2,4/l⁾ithiaaz-3-en-1-isopropenylessigsäure

Eine Lösung von 6-Phenoxythioearbamidopenicillansäuresulfoxid des Beispiels 3 OO g) in trockenem Dioxan
(1,6 1) wurde unter Rühren und unter Rückflussbedingungen in einem Ölbad, das bei 120° gehalten wurde, 4 Stunden
erhitzt. Die Lösung wurde dann zur Trockene unter Vakuum

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konzentriert, wobei 9,2 g eines braunen Pulvers erhalten wurden. Dieses Material konnte durch Fraktionierung unter Verwendung von Äther gereinigt werden, wobei die gewünschte Verbindung als amorphes, weisses Pulver, Fp.: 144 bis 146°C (Zersetzung) erhalten wurde. Das IR- und HMR-Spektrum stimmten mit der angenommenen Struktur überein. Eine massen.spektrographische Analyse diener Verbindung bei hoher Auflösung ergab eine Masse für das Hauption von 350,0404. Die Berechnung für Ο,,-Η^Ν^Ι^ betrug 350,0396.

In ähnlicher Weise können unter Verwendung von: 6-Phenoxythioacetamidopenicillansäuresulfoxid und G-Methyldithiocarbamidopenicillansäuresulfoxid folgende Verbindungen erhalten werden: 4-Phenoxymethylacetidinon/3,4-e//^>l ,2,4/dithiaaz-3-en-1-isopropeIlylessigsäure , und

4-Thiomethylazetidinon/3,4-e//^,2,47dithiaaz-3-en-1-isopropenylessigsäure.

Beispiel 12

Trimethylsilyl-4-phenoxyazetidinon/3,4-e7/i,2,4/-dithiaaz-3-en-i-isopropenylacetat (I) (R = J)O, R = SiMe,, R^ = H) und die freie Säure (I) (R = φθ, R¹ » H, R² = H).

ö-Phenoxythiocarbamidopenicillansäuresulfoxid (1,0 g; 0,0027 Mol des Beispiels 3) und Bis-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid (0,8 g; 0,0029 Mol) wurden bei Raumtemperatur in 100 ml Toluol gerührt, bis vollständige Lösung erfolgte (etwa 45 Minuten).

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Die erhaltene Lösung wurde unter Rückflussbedingungen in einer Stickstoffatmosphäre rait einer Dean-Stark-Falle 1,5 Stunden in einem Ölbad, das bei 130⁰C gehalten wurde, erhitzt. /Die Reaktion wurde durch das NMR-Spektrum der Rückstände von gleichen Teilen, die periodisch, bei einer entsprechenden Reaktion entnommen wurden, verfolgt und es wurde gefunden, dass in etwa 1 1/2 Stunden die gewünschte Reaktion vollständig abgelaufen war7· Die Konzentrierung der Reaktionsmischung unter wasserfreien Bedingungen ergab den Trimethylsilylester als gummiartige Substanz.

Die freie Säure konnte leicht erhalten werden, indem die Toluollösung mit Holzkohle behandelt wurde, durch Kieselgur filtriert wurde und konzentriert wurde. Die zurückbleibende gummiartige Substanz wurde wiederholt mit feuchtem Äther trituriert und zu einem gelben Pulver konzentriert. Das IR- und NMR-Spektrum entsprachen der angenommenen Struktur.

In ähnlicher Weise können unter Verwendung von:

6-Phenoxythioacetamidopenici11ansäuresulfoxid (aus

Beispiel 2)

6-Methyldithiocarbamidopenicillansäuresulfoxid, Triäthylammonium-ö-me'fchylaminothiocarbamidopenicillanatsulfoxid, und

Triäthylammonium-6-phenylaminothiocarbamidopenicillanatsulfoxid

folgende Verbindungen erhalten.werden:

Trimethylsilyl-4-- pherLoxymethylazatidinon/3,4—β//Ί,2,4/-dithiaaz-3-en-1-isopropenylacetat, ^-Phenoxymethylazetidinon^^t-e//^ ,2,4/dithiaaz-3-en-1-isopropenylessigsäure,

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_ 24 _

Trimethylsilyl-4-thiomethylazetidinon/3,4-e//'l ,2,4/-dithiaaz-3-en-1-isopropenylacetat, 4-Thiomethylazetidinon/3,4~θ//Ί,2,4/dithiaaz-3-en-1-isopropenylessigsäure,

Trimethylsilyl^-methylaminoazetidinon/B^-e//⁵! ,2,4/-dithiaaz-3-en-1-i sopropenylacetat, 4-Methylaminoazetidinon/3,4-e//1 ,2,4/dithiaaz-3-en-1-isopropenylessigsäure,

Trimetnylsilyl^-phenylaminoazetidinon/^^-e//⁵] ,2,4/-dithiaaz-3-en-1-isopropenylacetat, und 4-Phenylaminoazetidinon/3,^z*—e//⁵! ,2,4/dithiaaz-3-en-1-isopropenylessigsäuxe.

Im Fall der Triathy!ammoniumsalze bietet die Umsetzung mit Trimetbylsilylchlorid einen bequemen Weg zu den Trimetbylsilylestern.

Beispiel 13

Umsetzung von 4-Phenoxyazetidinon/3_?4~eJ⁷/^:;l ,2,4/-dithiaaz-3-en-1-isopropenylessigsäure zu 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure (7ADCA)

Es wurde eine Methansulfenylchloridlösung hergestellt, indem Sulfurylchlorid (3,0 g; 0,022 Mol) tropfenweise zu einer gerührten, kalten (-20⁰C) Lösung von Dimethy1-disulfid (2,1 g; 0,022 Mol) in Methylenchlorid (30 ml) zugegeben wurde und etwa 15 Minuten gerührt wurde. Die Lösung wurde in einem Kühlschrank aufbewahrt und innerhalb etwa 1 Stunde weiter umgesetzt.

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,2,4/dithiaaz-3-en-1-isopropenylessigsäure (0,5 Si ^ Λ3 mMol) wurde in 25 ml
Methylenchlorid gelöst und die Lösung auf -60⁰C abgekühlt. Die frisch hergestellte Methansulfenylchloridlösung (1,2 ml; 1,4-3 mMol) wurde zu der gerührten Lösung zugegeben und die Mischung eine weitere Stunde
bei -60⁰C gerührt und dann auf 0 C erwärmen gelassen. Bei dieser Temperatur wurde 3 Stunden gerührt und anschliessend unter "Vakuum konzentriert, wobei 0,5 g eines gelbbraunen Schaumes erhalten wurden. Der Schaum (0,1 g) wurde mit 80%-iger Ameisensäure (2 ml) gerührt und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die
Lösung wurde nach dem Verdünnen mit Wasser mit Äther
extrahiert und die wässrige Schicht durch Lyophilisierung konzentriert. Der Rückstand zeigte bei der Dünnschichtchromatographie einen Fleck mit demselben Rf-Wert als 7-ADCA.

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Claims

_ 26 _

Paten tnnnprüche

1. 1 ,2,4-Dithiaaz-3-ene der allgemeinen Formel

2.

"H CH

CO₂R

O Π ο

in der R

Benzyl,

Phenoxymethyl, 4-AiT!ino-4-carboxy-1 -butyl, R⁵O-, R⁵S-, R⁵R⁴N-, wobei

R⁵ eine niedere Alkyl-, Ar:/1- oder Aryl-niedere Alkyl-Gruppe, und

R ein Wasserstoffatom oder R" bedeuten, und OH, wenn die Reste R⁵O-, R⁵S- und R⁵R⁴N-

hydrolysiert sind, ρ R ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe,

und

1 R ein Wasserstoffatom oder eine abspaltbare

Gruppe, wie -CH^OCH,, niederes Alkyl, 2,2,2-Trichlorathyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl, Phenoxyäthyl oder Trimethylsilyl, bedeuten.

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2. 4-Phenoxy-azetidinon/3i^Zt— e//⁷! ,2,4/dithiaRZ-3-en-1-isopropenylessigΓ>äure.

3· Methyl-^—phenoyymethylazetidinon,^,^-eJ/Λ , 2,4_/dithiaaz-3-en-1-isopropenylacetat.

4. 4-Phenoxymethylazetidinon/3,4-e_j//⁷' , 2,4_/dithiaaz-3-en-1-isopropenylessigsäure.

5. Trimethylsilyl-4-phenoxymethylazetidinon/3,4-ey/^:;1 ,2,4_7-dithiaaz-3-en-1-isopropenylacetat.

6. Trimethyl3ilyl-4-pheno:xyazetidinon/3,4--e/zfl ,2,4/dithiaaz-3-en-i-isopropropenylacetat.

7· Methox7/methyl-4-phenoxyazetidinon/3,^zt--e//i ,2,4_7dithia az-3-en-1-isopropenylacetat.

8. Methyl-^-thiomethylazetidinon/j^-e/^i ,2,4ydithiaaz-3-en-i-isopropenylacetat.

9. Methoxymethyl^-thiomethoxymethylazetidinon/^,4-e7- ^ ,2,4_7dithiaaz-3-en-1-isopropenylacetat.

10. nethoxymethyl-4-thiomethylazetidinon/3,4-e7/i ,2,4_7~ dithiaaz-3-en-1-isopropenylacetat.

11. 4-Thiomethylazetidinon/3,^zi—e7/1 ,2,47dithiaaz-3-en-1 isopropenylessigsäure.

12. Methyl-4-methylaminoazetidinon/5_t ^zt-e//^:1 ,2,4_7dithiaaz

3-en-1-isopropenylacetat.

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13· Trime/bhylsilyl-4-monomethylaminoazetidinon/3i4-e_/- /Λ ,2,4/dithiaaz-3-en~1-isopropenylacetat.

14. Methyl-4-phenylaminoazetidinon/3,4-e//^ , 2,4_7dithiaaz-3-en-1-isopropenylacetat.

15. Trimethylsilyl-4-phenylaminoazetidinon/3_?4-e7_</'l ,2,4/-dithiaaz-3-en-i-isopropenylacetat.

16. 4-Methylaminoazetidinon/3,4-e//^?l ,2,4/dithiaaz-3-en-1-isopropenylessigsäure.

17- 4-Phenylaminoazetidinon/3,4-e7/i ,2,4/dithiaaz-3-en--1-isopropenylessigsäure.

18. Verfahren zur Herstellung von 1,2,4 dithiaaz-J-enen der allgemeinen Formel

--H CH,

2...Λ

O^ ^S ^CH

H CO₀R

3 1

in der R

Benzyl,

Phenoxymethyl, 4-Amino-4-carboxy-1-butyl, R³O-, R⁵S-, RV⁺N-, wobei

R-⁵ eine niedere Alkyl-, Aryl- oder

Aryl-niedere Alkyl-Gruppe, und R ein Wasserstoffatom oder R³ bedeuten, 609811/0963

und

OH, wenn die Reste R^O-, R⁵S- und rVn-

hydrolysiert sind, ρ
R ein Wasserstoffatom oder eine Mc thoxygruppe

und
1
R ein Wasserstoffatom oder eine abspaltbnrn

Gruppe, wie -GJUOCH,, niederes Alkyl, 2,2,2-Trichlorrithyl, Benzyl, p-fritrobenzyl, Benzhydryl, Phenoxyäthyl oder Trimethylsilyl, bedeuten , dadurch gekennz e ichne t, dass man ein Penicillinsulfoxidthioamid der allgemeinen Formel

12
in der R, R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, erhitzt.

19· Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass von 6-Phenoxythiocarbamidopenicillansäuresulfoxid ausgegangen wird und 4~Phenoxyazetidinon/3 »4— e//i,2,^dithiaaz-J-en-i-isopropenylessigsäure erhalten wird.

20. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass von Methyl-6-phenoxythioacetamidopenicillanatsulfoxid ausgegangen wird und Methyl-^-phenoxymethylazetidinon/^^-e//⁵!,2,4/dithiaaz-3-en-i-isopropenylacetat erhalten wird.

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- 50 -

21. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass von TrimethylsiJyJ -6-phenoxythiocarbamidopenicillanatsulfoxid ausgegangen wird und Trimethylsilyl—^-phenoxyazetidinon/^,^— e//i,2,47-dithiaaz-3-en-i-isopropenylacetat erhalten wird.

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