DE2534521A1 - 1,2,4-dithiaaz-3-ene und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
1,2,4-dithiaaz-3-ene und verfahren zu deren herstellungInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
PATENTANWÄLTE HR^ADOR «^DR.KLUNKER
I)R. ING. II. F. KU1NKKR (DIP!.. IN(;.
I)R. RKR. ΝΛΤ.Γ. KA1)OR(|)|PI-CHKM.
|)-8Miin«hrn2i
KnorlM'lslrawi'.'U
AmMax-ll-IVnkinal
Telefon :0H<>-22 UM
: Iu1Ipill
K 11 157 Kd/tr
01. Aug. 1975
Connlab Holdings Limited Willowdale, Ontario, Kanada
1,2,4--Dithiaaz-3-ene und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf 1,2,4-Dithiaaz-3-ene und
Verfahren zu deren Herstellung. Diese neuen Verbindungen stellen Zwischenprodukte dar, die besonders zur Herstellung
verschiedener Penicillin- und Oephalosporinderivate geeignet sind.
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Bekannte, im Handel erhältliche Cephalosporine, wie Cephalexin, Cephaloglycin, Cephaloridin, Cephalothin,
Cefazolin und Gephapirin, werden durch verschiedene Verfahren erhalten, wobei die verschiedenartigsten Zwischenprodukte
für die verschiedenen Cephalosporine hergestellt werden. Cephalosporin C wird anfänglich deacyliert (Entfernung
des Aminoadipylrestes), und zwar mit Hilfe von verschieden bekannten chemischen Verfahren, wobei 7-Aminocephalosporinsäure
(7-ACA) erhalten wird, die dann mit einer geeigneten Gruppe reacyliert wird. Im Falle von
Cefazolin (und auch Cephaloridin) wird die Acetoxygruppe durch einen geeigneten Rest mit Hilfe oiner weiteren
chemischen Reaktion ersetzt.
Die Schwierigkeit und die darauf zurückzuführenden hohen Kosten der Herstellung von Cephalosporin C haben
zur Suche nach anderen Verfahren zur Herstellung von Gephalosporinantibiοtika geführt. Eines dieser Verfahren
beruht auf der Verwendung der leicht verfügbaren und billigen Penicilline G oder V. Beispielsweise ist es
bekannt, dass Cephalexin aus Penicillin G odei1 V über
eine mehrstufige Reaktionsfolge erhalten werden kann. Leider ist diese Arbeitsweise praktisch nur auf die
Herstellung von Cephalexin beschränkt und es ist bisher keine Methode bekannt geworden, mit der andere Cephalosporinantibiotika
aus Penicillin G oder V mit Ausnahme von mehrstufigen Verfahren hergestellt werden können.
Es ist ferner bekannt, dass Desacetoxycephalosjporin C
durch Fermentation erhalten werden kann und möglicherweise als geeignete Grundsubstanz für die Herstellung
anderer gewünschter Cephalosporinantibiotika dienen könnte. Unglücklicherweise erfordert die Herstellung von
gewünschten Cephalosporinantibiotika ^odoch so viele
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Schritte, dass von der Foehwelt Desacetoxycephalosporin C
nicht als geeignete Ausgangszwisohenverbindung zur Herstellung
aller im Handel erhältlicher Cephalosporine angesehen wird.
Es ist ferner bekannt, dass eine Vielzahl von im Handel erhältlichen halbsynthetischen Penicillinen erst nach
dem Auffinden des gemeinsamen Zwischenproduktes 6-Aminopenicillansäure
(6-APA) möglich war. Über 6-APA können alle gewünschten Derivate der Penicillansäure durch einfache
Acylierung erhalten werden. Aufgrund dieser Kenntnis bei 6-APA wurde vermutet, dass die Schwierigkeiten
bei der Herstellung handelsüblicher Cephalosporine über wunden werden könnte, wenn die 7-Aminocephalosporansäure
(7-ACA) auf einfache Weise aus Penicillinderivaten erhalten werden könnte. Es wurde jedoch gefunden, dass die
mit der Herstellung von 7-AGA verbundenen hohen Kosten und die grosse Anzahl der notwendigen nachfolgenden
chemischen Umsetzungen die Verwendung dieser Verbindung als gemeinsames Zwischenprodukt für die Herstellung von
Cephalosporinen in starkem Masse beschränken.
Aufgrund der niedrigen Kosten der Penicilline G- und V
und der leichten Erhältlichkeit von Penicillin IT oder 6-APA, ist es offensichtlich, dass ein grosser Fortschritt
erzielt wird, wenn davon ein Zwischenprodukt abgeleitet werden kann und sich dieses Zwischenprodukt als geeignet
zur Herstellung verschiedener gewünschter Cephalosporine in einfacher Weise erweist. Die niedrigen Kosten der
Penicilline würden nämlich zu einem billigen Zwischenprodukt führen, wodurch die Kosten der Herstellung der
gewünschten Cephalosporinantibiotika verringert werden.
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Gemäss der Erfindung werden neue, billige Zwischenprodukte
geschaffen, die aus Penicillin G, N oder 7 oder der 6-Aminopenicillansäure erhalten werden können, und
die für die Herstellung von bekannten Cephalosporinen sowie für die Herstellung von neuen Oephalosporinen und
Penicillinen geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind 1,2,4-Dithiaaz-J-ene,
entsprechend der allgemeinen Formel (I):
H CO2R
(D
in der R
Benzyl,
Phenoxymethyl,
4-Amino-4-carboxyl-1-butyl,
R5O-, R3S-, R5R4N-, wobei
Ή? eine niedere Alkyl-, Aryl- oder Arylniedere
Alkylgruppe und
R ein Wasserstoffatom oder R5 bedeuten,
und
OH, wenn die Reste R5O-, R5S~uiid R5R4N-
bydrolysiert sind,
ein Wasserstoffatom oder Methoxy und ein Wasserstoffatom oder einen abspaltbaren
Rest, wie -CH2OGH5, niederes Alkyl, 2,2,2-Tri-
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•mm
EZ —*
chloräthyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl,
Phenacyl oder Trimethylsilyl bedeuten.
Die neuen 1,2,4~Dithiaaz-3-ene (I) gemäss der Erfindung
sind leicht durch Erhitzen von Penicillinsuloxidthioamiden (II) in einem geeigenten Lösungsmittel erhältlich.
Die Penicillinsulfoxidthioamide sind gleichfalls neue Verbindungen und entsprechen der allgemeinen Formel (II):
RCNH
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung ausser einer
1 2
Hydroxylgruppe hat und R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Die Reaktion wird bei einer Temperatur
zwischen etwa 40 und etwa 1800G in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol, Dioxan, Dimethylformamid oder
ähnlichen Lösungsmitteln, durchgeführt.
Die Penicillinsulfoxidthioamide (II), in denen R
R*0-, R*S- und R^R N- bedeutet, können auf einfache
Weise durch Thioacylierung von 6-Aminopenicillansäuresulfoxid
mit einem Thioacylierungsmittel, entsprechend den nachstehenden Formeln erhalten werden:
R-Ll, R-IyR3. CS2ZR3X, R3N = C-S, CSCl2ZR3R4NH, χ
wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, Y ein Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeutet und X ein Halogenatom ist. Die Thioacylierung wird in bekannter Weise
wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, Y ein Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeutet und X ein Halogenatom ist. Die Thioacylierung wird in bekannter Weise
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durchgeführt. Diese Arbeitsweise ist im nachstehenden Reaktionsschema I illustriert. Es ist ferner möglich,
die Penicillinsuloxidthioamide (II), in denen R R^O-, R i3- oder R-Έ. N- bedeutet, durch Behandlung eines 6-Isothiocyanates
des Penicillansäuresulfoxides mit einem Alkohol der Formel R^OH, einem Thiol der Formel R^SH oder
einem sekundären Amin der Formel R^R NH zu erhalten.
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Reaktionsnohemn I
VCOOR
RCCIodsr RCYR
Weg 1
S R'
ι i
RCNH r
0
t
t
Base/CS2/RJX/R'Y
Weg
II
VCOOR
R3R4NCNH i
R2 H \
R3SCNH"
I I
CH.
CH.
CH.
^COOR1 R3R4NH/CSC12
Weg 2
XCOOR
HA
HB
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Alternativ können die Penicillinsulfoxidthioamide (II)
aus Penicillin G, N oder V-sulfoxiden erhalten werden,
wobei R eine Benzylgruppe ist, wenn von Penicillin G ausgegangen wird, P eine Phenoxymethylgruppe ist, wenn
von Penicillin V ausgegangen wird und R eine 4-Amino-
^--carboxy-i-butylgruppe ist, wenn von Penicillin N
ausgegangen wird. Im letztgenannten Fall wird es bevorzugt, die Aminogruppe durch Acylierung und die Carboxygruppe
durch Veresterung zu schützen. Die Herstellung der Penicillinsulfoxidthioamide (II) ist schematisch
im Reaktionsschema II dargestellt.
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Reaktionsschema II
RC-NH
COOR
III
PCI
Cl R
RC=N
IV
COOR1
II
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Es wird bevorzugt, Penicillin-G-sulfoxid, Penicillin-N-siilfoxid
oder Penicillin-V-sulfoxid (III) mit einem geeigneten Mittel, wie Phosphorpentachlorid, in Gegenwart
einer Base, wie Diine thylanilin oder Pyridin, zu chlorieren. Es können auch andere Chlorierungsmittel, wie Phosgen,
verwendet werden. Die Chloriminverbindung (IV) kann dann leicht durch Umsetzung mit Schwefelwasserstoff in Gegenwart
eines sauren Katalysators, wie Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure oder dgl., in das entsprechende Thioamid
(II) überführt werden.
Es ist darauf hinzuweisen, dass die 1,2,4-Dithiaaz-3-ene
(I) gemäss der Erfindung wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Cephalosporine sind. Beispielsweise werden
durch Behandlung mit Sulfeny!halogeniden 3-Halocepheme
erhalten, die in die Cephemverbindungen, wie 7-ADCA (7-Aminodesacetoxycephalosporansäure)
mit Hilfe bekannter Methoden überführt werden können.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert.
Methyl-ö-phenoxythioacetamidopenicillanatsulfoxid (II)
R = (J)OCH2-, R1 . CH3
Zu einer gerührten, kalten (-700C) Lösung aus Methylpenicillin-
V-sulf oxid (45,0 g; 0,1185 Mole) und Dirnethylanilin
(36,3 S5 0,3 Mole) in Methylenchlorid (600 ml) wurde Phosphorpentachlorid (26,4 g; 0,126 Mole) aufeinmal
zugegeben und die Mischung 2 1/2 Stunden bei -500C oder
weniger gerührt. HqS wurde bei -700C in die Reaktions-
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mischung einperlen gelassen und nach etwa 1/2 Stunde
änderte sich die Farbe der Mischung von klarem dunkelbraun zu klarem gelb. H0S wurde eine weitere Stunde
bei -5O°C eingeleitet und die Mischung mit Hilfe einen
Eisbades auf 0° erwärmt. HpS wurde weitere 1 1/2 Stunden
bei O0G zugeführt und anschliessen die Reaktionsmischung
in Eiswasser (750 ml) gegossen und die erhaltene Mischung mit wässrigem Natriumbicarbonat (90 g in 200 ml) gerührt.
Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht nacheinander mit Wasser (300 ml), wässriger HCl (3-molar,
2 χ 300 ml) und Salzwasser (300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO^.), filtriert
und das Filtrat zu einem gelben Pulver (44,5 g) konzentriert. Aus dem NMR-Spektrum wurde abgeschätzt, dass
das Produkt etwa 60% Methyl-6-phenoxythioacetamidopenicillanatsulfoxid
enthielt.
Das rohe Thioamid wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel (Grace Davidson SMR7-1498 Qualität 951-MS,
450 g) bei Verwendung von Chloroform als Eluiermittel
gereinigt, wobei Fraktionen von etwa 50 ml gesammelt
wurden. Der Verlauf wurde durch TLC-Untersuchung der
Fraktionen verfolgt. Die Fraktionen 11 bis 145 enthielten das Thioamid und wurden vereinigt und konzentriert,
wobei 26,6 g Thioamid erhalten wurden, die mit Methanol unter Bildung von 22,8 g an reinem Thioamid gewaschen
wurden. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation in Methanol als weisse Kristalle mit einem
Schmelzpunkt von 144 bis 145°C erhalten.
Analyse: ber. C 51,51; H 5,05; N 7,07; S 16,16
gef. C 51,55; H 5,03; N 7,08; S 15,83
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Das IR- -und NMR-Spektrinn entsprachen der angenommenen
Struktur. Das NMR-Spektrum war recht charakteristisch und unterschied sich deutlich von dem Ausgangsamid.
Das NMR-Spektrum (ODCl,) zeigte Signale bei: cT 1,23(s,3H),
1,73(s,3H), gem.CH3; 3,85(5,3H)1 COOCH3; 4,73 (s,1H), C3-H
4,95(s,2H), -OCH2-; 5,20(d,1H),J- 5 cps), C5-H; 6,67 bis
7,40(m,6H), C6H5 und C5-H; 9,78(d,1H), -CSNH-.
Das Methylpenicillin-V-sulfoxid wurde in den späteren
Fraktionen gesammelt.
e-Phenoxythioacetamidopenicillansäuresulfoxid (II)
(R - φθΟΗ2-, R1 » H)
Wasserfreies Penicillin-V-sulfoxid (1,098 g; 3 mMole,
hergestellt durch Trocknen von Penicillin-V-sulfoxid bei 600C unter Vakuum über PpOc bis zu konstantem Gewicht)
und Dirnethylanilin (1,14 ml} 9 mMol) wurden in trockenem
Methylenchlorid (20ml, getrocknet durch Destillation über ^2°5^ gelöst und auf O0C abgekühlt. Trimethylchlorsilan
(0,418 ml; 3,3 mMol) wurde zugegeben und die gelbe lösung 30 Minuten bei O0C gerührt. Die Mischung wurde dann
auf -300C abgekühlt und PCl5 (0,685 g; 3,3 mMol) zugegeben.
Die Mischung wurde 3 Stunden bei -35°C bis -25°C gerührt.
Während dieser Zeit wurde die Mischung dunkelgrün. H^S
wurde durch die gerührte Lösung geführt. Bei Kontakt mit HoS verschwand die grüne Farbe sofort. Nach 30 Minuten
wurde die Temperatur der Reaktionsmischung auf O0C erhöht,
indem diese in- ein Eisbad gestellt wurde und nach-
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dem weitere 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt wurde, wurde die HpS Zugabe beendet und Stickstoff
durch die Mischung geführt, die mit Methylenchlorid verdünnt war. Die Mischung wurde mit gesättigtem wässrigem
Natriumbicarbonat (dreimal, bis der pH-Wert der wässrigen
Schicht 8 betrug) extrahiert. Die alkalische Lösung wurde anschliessend mit Äther (viermal) extrahiert und mit
Salzsäure (3-normal) bis zu einem pH-Wert von 2,0 angesäuert. Zu diesem Zeitpunkt fiel ein Teil der Verbindung
aus. Die Mischung wurde mit Äthylacetat (dreimal) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit
Wasser gewaschen, über Na2SQ, getrocknet und zur Trockene
eingedampft, wobei 0,73 g eines gelben Feststoffes erhalten wurden, dessen Dünnschichtchromatogramm, IR-Sepktrum
und HMR-Spektrum eine Mischungdfes Amides und Thioamides
zeigten. Aus dem NMR-Sepktrum wurde abgeschätzt, dass das
e-Phenoxythioacetamidopenicillansäuresulfoxid in einer
Ausbeute von etwa 70% vorlag. Die Reinigung dieses Thioamides
kann durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Kieselsäure erfolgen.
e-Phenoxythiocarbamidopenicillansäuresulfoxid (II)
(R * ψθ-, R1 » H)
Zu einer eiskalten, gerührten Suspension von 6-APA-sulfoxid
(23,2 g; 0,1 Mol) in Wasser (275 ml) wurde eine wässrige
Kaliumhydroxidlösung (2-normal) bis zu einem pH-Wert
von 8,0 langsam zugegeben. Die Lösung wurde mit THF (125 ml
verdünnt. Die Lösung wurde in einem Eisbad gerührt und es wurden getrennte Lösungen von Phenoxythiocarbamoylchlorid
(17,2 g; 0,1 Mol) in THF (50 ml) und wässriger
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KOH (2-normal) durch zwei getrennte Tropftrichter in
solcher Geschwindigkeit zugegeben, dass der pH-Wert
bei 8,0 konstant gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde über Facht in einem Kühlschrank gelagert und anschliessend mit 2 χ 250 ml Äthylacetat extrahiert. Die Wasserschicht wurde in einem Eisbad mit Äthylacetat
(150 ml) bedeckt und der pH-Wert mit Salzsäure (12-normal) auf 1,5 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit 2 χ 125 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden über MgSO^, getrocknet, konzentriert und unter Vakuum getrocknet, wobei 34, 3 g (92%) an rohrem 6-Phenoxythiocarbamidopenicillansäuresulfoxid als gelbbraumer Schaum erhalten
wurden.
solcher Geschwindigkeit zugegeben, dass der pH-Wert
bei 8,0 konstant gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde über Facht in einem Kühlschrank gelagert und anschliessend mit 2 χ 250 ml Äthylacetat extrahiert. Die Wasserschicht wurde in einem Eisbad mit Äthylacetat
(150 ml) bedeckt und der pH-Wert mit Salzsäure (12-normal) auf 1,5 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit 2 χ 125 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden über MgSO^, getrocknet, konzentriert und unter Vakuum getrocknet, wobei 34, 3 g (92%) an rohrem 6-Phenoxythiocarbamidopenicillansäuresulfoxid als gelbbraumer Schaum erhalten
wurden.
Das Produkt wurde weiter gereingt, indem mit Äther (3 x
25 ml je g Rohprodukt) gerührt wurde, filtriert wurde
und der unlösliche gelbe Feststoff abgetrennt wurde. Das Ätherfiltrat wurde mit entfärbender Holzkohle behandelt, filtriert und auf ein geringes Volumen konzentriert. Der weisse, sich abtrennende Feststoff (es wurden etwa 50% erhalten) hatte einen Schmelzpunkt von 153 bis 1560G unter Zersetzung und das NMR- und IR-Spektrum standen
mit der angenommenen Struktur in Übereinstimmung.
und der unlösliche gelbe Feststoff abgetrennt wurde. Das Ätherfiltrat wurde mit entfärbender Holzkohle behandelt, filtriert und auf ein geringes Volumen konzentriert. Der weisse, sich abtrennende Feststoff (es wurden etwa 50% erhalten) hatte einen Schmelzpunkt von 153 bis 1560G unter Zersetzung und das NMR- und IR-Spektrum standen
mit der angenommenen Struktur in Übereinstimmung.
Analyse: | ber. | σ | 48,91; H | 4 | 4 | ,68; | N | 7 | ,60; | S | 17, | 39 |
gef. | G | 48,63; H | 4 | N | 7 | ,41; | S | 17, | 30 | |||
Beispiel |
Methoxymethyl-e-pbenoxythiocarb'aiiiidopenicillanatsulfoxid
(II) (R » (J)O, R1 *
Chlormethylmethyläther (2,66 g; 0,033 Mol) wurde langsam
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zu einer eiskalten, gerührten Lösung aus 6-APA-sulfoxid
(6,96 g; 0,03 Mol) und Triäthylamin (6,66 g; 0,066 Mol) in Methylenchlorid (50 ml) langsam zugegeben und die
Reaktionsmischung 1/2 Stunde in einem Eisbad gerührt.
Anschliessend wurde Phenoxythiocarbonylchlorid (5?7 g;
0,033 Mol) langsam zugegeben, wobei eine schwach exotherme Reaktion (die Temperatur stieg auf 5°C) erfolgte.
Die Reaktionsmischung wurde 1 weitere Stunde gerührt, wobei nach dieser Zeit die gelbe Lösung, die eine geringe
Menge an Peststoff enthielt, beinahe klar und schwarz
wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit 2 χ 30 ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^ mit zugesetzter entfärbender
Kohle), filtriert und auf 11 g (88,7%) eines braunen Schaumes konzentriert. Der Feststoff wurde 1/2 Stunde
mit Äthylacetat (200 ml) gerührt und filtriert und der Feststoff mit Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten
Filtrate ergaben beim Konzentrieren 8,4- g (67,7%) an Methoxymethyl
-ö-phenoxythiocarbamidopenicillanatsulfoxid
als gelben Schaum, dessen IR- und NMR-Spektrum in Übereinstimmung mit der angenommenen Struktur waren.
Methyl-ö-methyldithiocarbamidopenicillanatsulfoxid (II)
(R =■ CHJ3 und R1= OH,) und 6-Methyldithiocarbamidopenicillansäuresulfoxid
(II) (R = GH5S, R*1 * H)
Zu einer eiskalten, gerührten Lösung aus 6-APA-sulfoxid
(9,28 g; 0,04 Mol) und Triäthylamin (8,5 g} 0p84 Mol)
in trockenem DMF (25 ml) wurde Kohlenstoffdisulfid (3*35 g; 0,044 Mol) zugegeben. Nach 1/2 Stunde Rühren
im Eisbad wurde Methyljodid (12,4 g; 0,088 Mol) zugegeben,
die Mischung eine weitere Stunde im Eisbad gerührt und
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dann über Nacht (16 Stunden) bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter kräftigem Rühren in einen Überschuss
an Wasser gegossen, wobei sich ein klebriger Feststoff abschied. Der Feststoff wurde in Chloroform aufgenommen,
die organische Schicht mit 3 x 50 ml Wasser gewaschen,
über MgSO^ mit entfärbender Kohle getrocknet, filtriert, und das Filtrat zu einem braunen Schaum konzentriert
(8,6 g, 62%). Das NMR- und IR-Spektrum bestätigten, dass die gewünschten Verbindungen im Produkt
vorlagen. Eine TLC-Untersuchung, wobei Äther als Entwicklungsmittel
und Jod zur Sichtbarmachung der Bestandteile verwendet wurden, zeigte die Gegenwart von wenigstens
vier Bestandteilen.
Das rohe Produkt (5?0 g) wurde durch Chromatographie
mittels Kieselsäure (250 g) gereinigt, wobei Äther als
Eluiermittel verwendet wurde und Fraktionen von 10 ml gesammelt wurden. In vielen der Fraktionen 48 bis 82
waren weisse Kristalle zu sehen. Die TLC-Untersuehung
ergab, dass bei allen die gleiche Komponente vorlag. Diese Kristalle bestanden nach dem NMR-Spektrum aus einer
Mischung aus Methyl-e-methyldithiocarbamidopenicillanatsulfoxid
(II) und e-Methyldithiocarbamidopenicillansäuresulfoxid
(II) in einem Verhältnis von etwa 2:1. Diese Fraktionen wurden vereinigt und konzentriert, wobei
2,7 g eines braunen Schaumes erhalten wurden, dessen NMR-Spektrum eine Mischung des Methylenters und der Säure
in einem Verhältnis von etwa 1:1 anzeigte. Eine teilweise Trennung konnte mit Äther erreicht werden.
Der Methylester wurde in reinem Zustand erhalten, indem eine Lösung der Mischung in Chloroform mit wässrigem
Natrxumbicarbonat behandelt wurde und die organische Schicht getrocknet und konzentriert wurde. Auf diese
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Weise wurde der Methylester als weisser Schaum, Fp.: 138 bis 142°C erhalten. Das IR- und NMR-Spektrum stimmten
mit der angenommenen Struktur überein und die C,H-Werte waren innerhalb 0,4% mit den berechneten Werten in Übereinstimmung.
Analyse: ber.: C 39,28; H 4,76 gef.: C 39,06; H 5,09
Eine massenspektrographische Analyse mit hoher Auflösung
dieser Verbindung ergab eine Masse von 336,0268 für das Hauption. Die Berechnung für σ^^Η^^Ν^^ O^ ergibt 336,0273·
Ein Versuch, die Säure aus der Bicarbonatschicht zu gewinnen, war nicht erfolgreich..
Methoxymethyl-ö-methoxymetbyldithiocarbamidopenicillanatsulfoxid
(II) (R = CH5OCH2S und R1 = CH3OCH2-)
Zu einer eiskalten, gerührten Lösung aus 6-APA-sulfoxid (4,65 g; 0,02 Mol) und Triäthylamin (4,9 g; 0,048 Mol)
in Methylenchlorid (65 ml) wurde Kohlenstoffdisulfid
(1,7 6» 0,022 Mol) zugegeben und die Mischung 1/2 Stunde in einem Eisbad und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Die Mischung wurde in einem Eisbad abgekühlt und Chlormethylmethylather
(3,5 g; 0,044 Mol) während 1/2 Stunde tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1
weitere Stunde in dem Eisbad gerührt, dann 1 Stunde bei Raumtemperatur und schliesslich abgekühlt und mit 3 χ 20 ml
Eiswasser schnell gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO^) und auf 6,1 g Methoxymethyl-6-methoxy-
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methyldithiocarbaraidopenicillanatsulfoxid als klebriger
gelber Feststoff konzentriert. Das IR- und NMR-Spektrum
dieser Verbindung entsprachen der angenommenen Struktur. Die Verbindung unterlag einer schnellen Hydrolyse mit
Wasser und wurde beim Aussetzen an Luft ziemlich klebrig.
Methoxymethyl-e-methyldithiocarbamidopenicillanatsulfoxid
(II) (R = CH,S, R1 = CH5OGH2-)
Chlormethylmethyläther (2,5 S5 0i03 Mol) wurde zu einer
eiskalten, gerührten Lösung aus 6-APA-sulfoxid (6,9 g;
0,03 Mol) und Triäthylamin (9,1 g; 0,09 Mol) in Methylenchlorid
zugegeben und die Reaktionsmischung in einem Eisbad eine weitere 1/2 Stunde gerührt. Eine Mischung
aus Kohlenstoffdisulf id (2,4- g; 0,03 Mol) und Methyljodid
(8,6 g; 0,06 Mol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde langsam zu der kalten (10°C) gerührten Reaktionsmischung zugegeben,
die dann weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Mischung wurde mit Wasser gerührt.
(Es war notwendig, einen Überschuss an Äthylacetat zuzugeben, um die Emulsion zu brechen). Die abgetrennte
organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über MgSO^ mit entfärbender Kohle getrocknet, durch
Kieselgur (Celite) filtriert und das Filtrat zu einem hellgelben Schaum von 3>7 S (3^%) konzentriert, der aus
Methoxymethyl-ö-methyldithiocarbamidopenicillanatsulfoxid
bestand.
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_ 19 Beispiel 8
Triä^hylammonium-ö-methylaminothiocarbamidopenicillanatsulfoxid
(II) (R = CH3NH, R1 = (C2H^)5NH)
Methylisothiocyanat (4,1 g; 0,055 Mol) wurde zu einer
eiskalten, gerührten Lösung aus 6-APA-sulfoxid (11,6 g;
0,05 Mol) und Triäthylamin (11,1 g; 0,11 Mol) in Methylenchlorid
zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 weitere Stunde in einem Eisbad gerührt und anschliessend 2 Stunden
bei Raumtemperatur. Danach wurde mit entfärbender Holzkohle behandelt, durch Kieselgur filtriert und
zur Trockenen eingedampft. Der erhaltene gelbe Schaum wurde mit Äther tritutiert, filtriert, mit Äther gewaschen
und mittels einer Pumpe getrocknet, wobei 19?7 (97%) eines fleischfarbenen Pulvers erhalten wurden,
das aus Triäthylammonium-6-methylaminothiocarbamidopenicillanatsulfoxid
bestand. Das IR- und NMR-Spektrum des Produktes entsprachen der angenommenen Struktur.
Die Triäthylammoniumsalze wurden zu den Estern, wie den
Methylestern, vor der Thermolyse zu den 1,2,4-Dithiaaz-3-enen
umgesetzt. Es ist ferner möglich, diese vor der Thermolyse in die Trimethylsilylester umzuwandeln.
Triäthylammonium-ö-phenylaminothiocarbamidopenicillanatsulfoxid
(II) (R = φΚΗ, R1 =(C2H5)
Triäthylammonium-G-phenylaminothiocarbamidopenicillanatsulfoxid
wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 8 durch die Einwirkung von Phenylisothiocyanat auf 6-APA-sulfoxid
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_ 20 _
in Gegenwart von Triäthylamin hergestellt. Die Verbindung wurde als hellgelbes Pulver, Pp.: 145 bis 148° C
(Zersetzung) bei 100%-iger Ausbeute erhalten. Das IR-
und NMR-Spektrum entsprachen der angenommenen Struktur.
Die Triätbylammoniumsalze wurden vor der Thermolyse zu den 1,2,4-Dithiaaz-3-erien zu den Estern, wie den
Methylestern, umgesetzt. Es ist ferner möglich, diese vor der Thermolyse zu den Trimethylsilylestern umzusetzen.
Methyl-4-phenoxymethylazetidinon/3,4-e7/1,2,4/Dithiaaz-3-en-1-isopropenylacetat
Eine Lösung von Methyl-6-phenoxythioacetamidopenicillanatsulfoxid
des Beispiels 1 (1,0 g; 2,52 mMole) in trockenem (destilliert über LiAUL4) Dioxan (500 ml)
wurde unter Rückflussbedingungen in einer trockenen Np-Atmosphäre unter Verwendung eines Soxlet-Extraktors,
der mit MgSO4 gefüllt war, 8 Stunden in einem Ölbad, das
bei 135°C gehalten wurde, erhitzt. Die Lösung wurde dann unter verringertem Druck zur Trockene konzentriert,
wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde. Das IR- und NMR-Spektrum entsprachen der angenommenen Struktur,
Eine massenspektrographische Analyse dieser Verbindung bei hoher Auflösung ergab eine Masse für das Hauption
von 378,0712. Die Berechnung für C17H18N2S^2O4 führt zu
378,0702.
In ähnlicher Weise können unter Verwendung der Verbindungen :
609811/0963
Methoxymethyl-G-phenoxythiocarbamidopenicillanatsulfoxid,
Methyl-o-methyldithiocarbainidopenicillanatsulfoxid,
Methoxymethyl-G-methoxymethyldithiocarbainidopenicillanatsulfoxid,
Methoxymethyl-G-methoxymethyldithiocarbainidopenicillanatsulfoxid,
Methoxymethyl-G-methyldithiocarbamidopenicillantsulfoxid,
Methyl-G-methylaminothiocarbamidopenicillantsulfoxid, und
Methyl-G-phenylaminothiocarbamidopenicillantsulfoxid,
wobei die letztgenannten beiden Verbindungen aus den Triäthy!ammoniumsalzen erhalten werden, folgende "Verbindungen hergestellt werden:
wobei die letztgenannten beiden Verbindungen aus den Triäthy!ammoniumsalzen erhalten werden, folgende "Verbindungen hergestellt werden:
Methoxymethyl—4-phenoxyazetidinon/B,^--β//Ί , 2,4y'dithiaaz-3-en-1-isopropenylacetat,
Methyl-4-thiomethylazetidinon/3,4-e/Z7' ,2,A7di-fcniaaz-3-en-1-isopropenylacetat,
Methoxymethyl-^-thiomethoxymethylazetidinon/354~e//*\ ^,^
thiaaz -3-en-1-isopropenylacetat,
Methoxymethyl-^-thiomethylazetidinon/^^-ey/1! ,2,47dithiaaz-3-en-'1-isopropenylacetat,
Me thy 1-4- methylamin.oazetidinon/3,4— β//Ί ,2,4/dithiaaz-3-en-1-isopropenylacetat,
und
Methyl-4—phenylaminoazetidinon/3,4-eydithiaaz-3-en-1-isopropenylacetat.
4-Phenoxyazetidinon/3,4-e//"1,2,4/l)ithiaaz-3-en-1-isopropenylessigsäure
Eine Lösung von 6-Phenoxythioearbamidopenicillansäuresulfoxid
des Beispiels 3 OO g) in trockenem Dioxan
(1,6 1) wurde unter Rühren und unter Rückflussbedingungen in einem Ölbad, das bei 120° gehalten wurde, 4 Stunden
erhitzt. Die Lösung wurde dann zur Trockene unter Vakuum
(1,6 1) wurde unter Rühren und unter Rückflussbedingungen in einem Ölbad, das bei 120° gehalten wurde, 4 Stunden
erhitzt. Die Lösung wurde dann zur Trockene unter Vakuum
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konzentriert, wobei 9,2 g eines braunen Pulvers erhalten wurden. Dieses Material konnte durch Fraktionierung
unter Verwendung von Äther gereinigt werden, wobei die gewünschte Verbindung als amorphes, weisses Pulver,
Fp.: 144 bis 146°C (Zersetzung) erhalten wurde. Das IR- und HMR-Spektrum stimmten mit der angenommenen Struktur
überein. Eine massen.spektrographische Analyse diener Verbindung bei hoher Auflösung ergab eine Masse für das
Hauption von 350,0404. Die Berechnung für Ο,,-Η^Ν^Ι^
betrug 350,0396.
In ähnlicher Weise können unter Verwendung von: 6-Phenoxythioacetamidopenicillansäuresulfoxid und
G-Methyldithiocarbamidopenicillansäuresulfoxid
folgende Verbindungen erhalten werden: 4-Phenoxymethylacetidinon/3,4-e//>l ,2,4/dithiaaz-3-en-1-isopropeIlylessigsäure
, und
4-Thiomethylazetidinon/3,4-e//^,2,47dithiaaz-3-en-1-isopropenylessigsäure.
Trimethylsilyl-4-phenoxyazetidinon/3,4-e7/i,2,4/-dithiaaz-3-en-i-isopropenylacetat
(I) (R = J)O, R = SiMe,, R^ = H) und die freie Säure (I)
(R = φθ, R1 » H, R2 = H).
ö-Phenoxythiocarbamidopenicillansäuresulfoxid (1,0 g;
0,0027 Mol des Beispiels 3) und Bis-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid (0,8 g; 0,0029 Mol) wurden bei Raumtemperatur
in 100 ml Toluol gerührt, bis vollständige Lösung erfolgte (etwa 45 Minuten).
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Die erhaltene Lösung wurde unter Rückflussbedingungen
in einer Stickstoffatmosphäre rait einer Dean-Stark-Falle
1,5 Stunden in einem Ölbad, das bei 1300C gehalten
wurde, erhitzt. /Die Reaktion wurde durch das NMR-Spektrum
der Rückstände von gleichen Teilen, die periodisch, bei einer entsprechenden Reaktion entnommen wurden,
verfolgt und es wurde gefunden, dass in etwa 1 1/2 Stunden die gewünschte Reaktion vollständig abgelaufen war7·
Die Konzentrierung der Reaktionsmischung unter wasserfreien Bedingungen ergab den Trimethylsilylester als
gummiartige Substanz.
Die freie Säure konnte leicht erhalten werden, indem die Toluollösung mit Holzkohle behandelt wurde, durch Kieselgur
filtriert wurde und konzentriert wurde. Die zurückbleibende gummiartige Substanz wurde wiederholt mit
feuchtem Äther trituriert und zu einem gelben Pulver konzentriert. Das IR- und NMR-Spektrum entsprachen der
angenommenen Struktur.
In ähnlicher Weise können unter Verwendung von:
6-Phenoxythioacetamidopenici11ansäuresulfoxid (aus
6-Methyldithiocarbamidopenicillansäuresulfoxid,
Triäthylammonium-ö-me'fchylaminothiocarbamidopenicillanatsulfoxid,
und
Triäthylammonium-6-phenylaminothiocarbamidopenicillanatsulfoxid
folgende Verbindungen erhalten.werden:
Trimethylsilyl-4-- pherLoxymethylazatidinon/3,4—β//Ί,2,4/-dithiaaz-3-en-1-isopropenylacetat,
^-Phenoxymethylazetidinon^^t-e//^ ,2,4/dithiaaz-3-en-1-isopropenylessigsäure,
60981 1/0963
_ 24 _
Trimethylsilyl-4-thiomethylazetidinon/3,4-e//'l ,2,4/-dithiaaz-3-en-1-isopropenylacetat,
4-Thiomethylazetidinon/3,4~θ//Ί,2,4/dithiaaz-3-en-1-isopropenylessigsäure,
Trimethylsilyl^-methylaminoazetidinon/B^-e//5! ,2,4/-dithiaaz-3-en-1-i
sopropenylacetat,
4-Methylaminoazetidinon/3,4-e//1 ,2,4/dithiaaz-3-en-1-isopropenylessigsäure,
Trimetnylsilyl^-phenylaminoazetidinon/^^-e//5] ,2,4/-dithiaaz-3-en-1-isopropenylacetat,
und 4-Phenylaminoazetidinon/3,z*—e//5! ,2,4/dithiaaz-3-en-1-isopropenylessigsäuxe.
Im Fall der Triathy!ammoniumsalze bietet die Umsetzung
mit Trimetbylsilylchlorid einen bequemen Weg zu den Trimetbylsilylestern.
Umsetzung von 4-Phenoxyazetidinon/3?4~eJ7/:;l ,2,4/-dithiaaz-3-en-1-isopropenylessigsäure
zu 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure (7ADCA)
Es wurde eine Methansulfenylchloridlösung hergestellt,
indem Sulfurylchlorid (3,0 g; 0,022 Mol) tropfenweise zu einer gerührten, kalten (-200C) Lösung von Dimethy1-disulfid
(2,1 g; 0,022 Mol) in Methylenchlorid (30 ml) zugegeben wurde und etwa 15 Minuten gerührt wurde. Die
Lösung wurde in einem Kühlschrank aufbewahrt und innerhalb etwa 1 Stunde weiter umgesetzt.
60981 1 /0963
,2,4/dithiaaz-3-en-1-isopropenylessigsäure
(0,5 Si ^ Λ3 mMol) wurde in 25 ml
Methylenchlorid gelöst und die Lösung auf -600C abgekühlt. Die frisch hergestellte Methansulfenylchloridlösung (1,2 ml; 1,4-3 mMol) wurde zu der gerührten Lösung zugegeben und die Mischung eine weitere Stunde
bei -600C gerührt und dann auf 0 C erwärmen gelassen. Bei dieser Temperatur wurde 3 Stunden gerührt und anschliessend unter "Vakuum konzentriert, wobei 0,5 g eines gelbbraunen Schaumes erhalten wurden. Der Schaum (0,1 g) wurde mit 80%-iger Ameisensäure (2 ml) gerührt und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die
Lösung wurde nach dem Verdünnen mit Wasser mit Äther
extrahiert und die wässrige Schicht durch Lyophilisierung konzentriert. Der Rückstand zeigte bei der Dünnschichtchromatographie einen Fleck mit demselben Rf-Wert als 7-ADCA.
Methylenchlorid gelöst und die Lösung auf -600C abgekühlt. Die frisch hergestellte Methansulfenylchloridlösung (1,2 ml; 1,4-3 mMol) wurde zu der gerührten Lösung zugegeben und die Mischung eine weitere Stunde
bei -600C gerührt und dann auf 0 C erwärmen gelassen. Bei dieser Temperatur wurde 3 Stunden gerührt und anschliessend unter "Vakuum konzentriert, wobei 0,5 g eines gelbbraunen Schaumes erhalten wurden. Der Schaum (0,1 g) wurde mit 80%-iger Ameisensäure (2 ml) gerührt und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die
Lösung wurde nach dem Verdünnen mit Wasser mit Äther
extrahiert und die wässrige Schicht durch Lyophilisierung konzentriert. Der Rückstand zeigte bei der Dünnschichtchromatographie einen Fleck mit demselben Rf-Wert als 7-ADCA.
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Claims (1)
- _ 26 _Paten tnnnprüche1. 1 ,2,4-Dithiaaz-3-ene der allgemeinen Formel2."H CHCO2RO Π οin der RBenzyl,Phenoxymethyl, 4-AiT!ino-4-carboxy-1 -butyl, R5O-, R5S-, R5R4N-, wobeiR5 eine niedere Alkyl-, Ar:/1- oder Aryl-niedere Alkyl-Gruppe, undR ein Wasserstoffatom oder R" bedeuten, und OH, wenn die Reste R5O-, R5S- und R5R4N-hydrolysiert sind, ρ R ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe,und1 R ein Wasserstoffatom oder eine abspaltbareGruppe, wie -CH^OCH,, niederes Alkyl, 2,2,2-Trichlorathyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl, Phenoxyäthyl oder Trimethylsilyl, bedeuten.6098 11/09632. 4-Phenoxy-azetidinon/3iZt— e//7! ,2,4/dithiaRZ-3-en-1-isopropenylessigΓ>äure.3· Methyl-^—phenoyymethylazetidinon,^,^-eJ/Λ , 2,4_/dithiaaz-3-en-1-isopropenylacetat.4. 4-Phenoxymethylazetidinon/3,4-ej//7' , 2,4_/dithiaaz-3-en-1-isopropenylessigsäure.5. Trimethylsilyl-4-phenoxymethylazetidinon/3,4-ey/:;1 ,2,4_7-dithiaaz-3-en-1-isopropenylacetat.6. Trimethyl3ilyl-4-pheno:xyazetidinon/3,4--e/zfl ,2,4/dithiaaz-3-en-i-isopropropenylacetat.7· Methox7/methyl-4-phenoxyazetidinon/3,zt--e//i ,2,4_7dithia az-3-en-1-isopropenylacetat.8. Methyl-^-thiomethylazetidinon/j^-e/^i ,2,4ydithiaaz-3-en-i-isopropenylacetat.9. Methoxymethyl^-thiomethoxymethylazetidinon/^,4-e7- ^ ,2,4_7dithiaaz-3-en-1-isopropenylacetat.10. nethoxymethyl-4-thiomethylazetidinon/3,4-e7/i ,2,4_7~ dithiaaz-3-en-1-isopropenylacetat.11. 4-Thiomethylazetidinon/3,zi—e7/1 ,2,47dithiaaz-3-en-1 isopropenylessigsäure.12. Methyl-4-methylaminoazetidinon/5t zt-e//:1 ,2,4_7dithiaaz3-en-1-isopropenylacetat.609811 /096313· Trime/bhylsilyl-4-monomethylaminoazetidinon/3i4-e_/- /Λ ,2,4/dithiaaz-3-en~1-isopropenylacetat.14. Methyl-4-phenylaminoazetidinon/3,4-e//^ , 2,4_7dithiaaz-3-en-1-isopropenylacetat.15. Trimethylsilyl-4-phenylaminoazetidinon/3?4-e7</'l ,2,4/-dithiaaz-3-en-i-isopropenylacetat.16. 4-Methylaminoazetidinon/3,4-e//?l ,2,4/dithiaaz-3-en-1-isopropenylessigsäure.17- 4-Phenylaminoazetidinon/3,4-e7/i ,2,4/dithiaaz-3-en--1-isopropenylessigsäure.18. Verfahren zur Herstellung von 1,2,4 dithiaaz-J-enen der allgemeinen Formel--H CH,2...ΛO^ ^S ^CHH CO0R3 1in der RBenzyl,Phenoxymethyl, 4-Amino-4-carboxy-1-butyl, R3O-, R5S-, RV+N-, wobeiR-5 eine niedere Alkyl-, Aryl- oderAryl-niedere Alkyl-Gruppe, und R ein Wasserstoffatom oder R3 bedeuten, 609811/0963undOH, wenn die Reste R^O-, R5S- und rVn-hydrolysiert sind, ρ
R ein Wasserstoffatom oder eine Mc thoxygruppeund
1
R ein Wasserstoffatom oder eine abspaltbnrnGruppe, wie -GJUOCH,, niederes Alkyl, 2,2,2-Trichlorrithyl, Benzyl, p-fritrobenzyl, Benzhydryl, Phenoxyäthyl oder Trimethylsilyl, bedeuten , dadurch gekennz e ichne t, dass man ein Penicillinsulfoxidthioamid der allgemeinen Formel12
in der R, R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, erhitzt.19· Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass von 6-Phenoxythiocarbamidopenicillansäuresulfoxid ausgegangen wird und 4~Phenoxyazetidinon/3 »4— e//i,2,^dithiaaz-J-en-i-isopropenylessigsäure erhalten wird.20. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass von Methyl-6-phenoxythioacetamidopenicillanatsulfoxid ausgegangen wird und Methyl-^-phenoxymethylazetidinon/^^-e//5!,2,4/dithiaaz-3-en-i-isopropenylacetat erhalten wird.609811/0963- 50 -21. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass von TrimethylsiJyJ -6-phenoxythiocarbamidopenicillanatsulfoxid ausgegangen wird und Trimethylsilyl—^-phenoxyazetidinon/^,^— e//i,2,47-dithiaaz-3-en-i-isopropenylacetat erhalten wird.6 0 9 811/0963 /
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