DK141407B - 1,2,4-Ditiaaz-3-ener til anvendelse som udgangsmateriale ved fremstilling af 7-aminodesacetoxycephalosporansyre og fremgangsmåde til fremstilling deraf. - Google Patents

Description

(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 141407 DANMARK (61) ,nt cl-3D 07 D 513/04 (21) Ansøgning nr. 3654/75 (22) Indleveret den 12· ^S· 1 975 f{23) Løbedag 12. &Ug· 1975 (44) Ansøgningen fremlagt og 1Π 1Qon fremlaeggeteesskriftet offentliggjort den 'u* raar· lyow

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (3°) Pitøft« begæret fra den

JO. aug. 1974, 208248, CA

(71) CONNLAB HOLDINGS LIMITED, 1755 Steeles Avenue West, Willowdale, Ontario, TJA.

<72) Opfinder: Ronald G. Mlcetich, 2006 Fairview Court, Sherwood Park, Ed® monton, Alberta, CA: Clinton G. Chin, 2002 Fairview Court, Sherwood Park, Edmonton, Alberta, CA: Robert B. Morin, 8924 Valleyview Drive, Ed® monton, Alberta, CA.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Kontor for Industriel Eneret v. Svend Schønning.

(54) 1,2,4-Ditiaaz-3-ener til anvendelse som udgangsmateriale ved fremstil® ling af 7-aminodesacetoxycephalosporansyre og fremgangsmåde til frem® stilling deraf.

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 1,2,4-ditiaaz-3-ener til anvendelse som udgangsmateriale ved fremstilling af 7-aminodesacetoxycephalosporansyre. Denne forbindelse kan anvendes som udgangsmateriale for fremstilling af forskellige kendte penicillin- og cephalosporinderivater.

Kendte kommercielle cephalosporiner såsom cephalexin, cephaloglycin, cephaloridin, cephalotin, cephazolin og cephapirin vindes ved et antal forskellige processer scan også indebærer fremstilling af en række mellemprodukter for de respektive cephalosporiner. Cephalosporin C deacyleres først (fjernelse af aminoadipyl-delen) ved hjælp af en række forskellige offentliggjorte kemiske 141407 2 processer til dannelse af 7-aminocephalosporansyre (7-ACA), som derefter genacyleres med den ønskede gruppe. I tilfælde af cepha-zolin (og også cephaloridin) erstattes acetoxygruppen med den ønskede substituent ved endnu en kemisk reaktion.

Det vil forstås at den forholdsvis store vanskelighed og de deraf følgende høje omkostninger ved fremstilling af cephalosporin C har ført til en konstant søgen efter andre fremgangsmåder til fremstilling af cephalosporin-antibiotika. Én sådan fremgangsmåde, som er blevet opdaget, indebærer anvendelse af de let tilgængelige og forholdsvis billige penicilliner G eller V.

Det er fx kendt at cephalexin kan vindes ud fra penicillin G eller V ved en mangetrinsreaktionsfølge. Uheldigvis er denne fremgangsmåde i praksis begrænset til fremstilling af cephalexin, og hidtil har der ikke været udarbejdet nogen fremgangsmåde ved hjælp af hvilken andre cephalosporin-antibiotika også kan fremstilles ud fra penicillin G eller V undtagen ved mangetrinsprocesser.

Det er også kendt at desacetoxycephalosporin C kan vindes ved gæring og eventuelt vil kunne anses som et velegnet udgangsmateriale til fremstilling af et hvilket som helst ønsket cephalosporin-antibiotikum. Uheldigvis indgår der så mange trin til fremstilling af et givet ønsket cephalosporin-antibiotikum, at industrien ikke i almindelighed har anset desacetoxycephalosporin C som et egnet udgangsmateriale til fremstilling af alle de i handelen gående cephalosporiner.

Det er også kendt at de forskellige i handelen gående halvsyntetiske penicilliner først blev tilgængelige efter at det fælles mellemprodulet β-aminopenicillansyre (6-APA) var blevet opdaget. Med fremkomsten af 6-APA kunne et hvilket som helst ønsket derivat af peniciliansyre vindes ved en simpel acyleringsreaktion.

I betragtning af den viden der er opnået på 6-APA området kunne man vente at vanskelighederne ved at fremstille kommercielle cephalosporiner kunne overvindes hvis man på simpel måde kunne fremstille 7-aminocephalosporansyre (7-ACA) ud fra penicillinderivater.

Det viste sig imidlertid at de højere omkostninger der var involveret i fremstilling af 7-ACA og det antal udkrævede påfølgende kemiske reaktioner begrænser anvendelse deraf i større omfang som et fælles mellemprodukt til fremstilling af cephalosporiner.

I betragtning af de lave priser på penicillin G og penicillin V, og dermed et potentielt let tilgængeligt penicillin N

3 141407 eller 6-APA, vil det være let forståeligt at der kunne opnås en stor fordel hvis der kunne udvikles et mellemprodukt derudfra, og hvis dette mellemprodukt ville vise sig egnet til fremstilling af forskellige ønskede cephalosporiner på mere hensigtsmæssig måde.

Det synes som om den lave pris på penicillinerne eventuelt skulle kunne give et billigt mellemprodukt som kunne bevirke nedsættelse af omkostninger ved fremstilling af de forskellige ønskede cepha-losporin-antibiotika.

Ifølge den foreliggende opfindelse er der nu tilvejebragt et hidtil ukendt, billigt mellemprodukt som kan fremstilles ud fra penicillin G, N eller V eller 6-aminopenicillahsyre, og som egner sig til fremstilling af 7-aminodesacetoxycephalosporansyre og dermed indirekte ikke blot til fremstilling af kendte cephalosporiner, men også til fremstilling af hidtil ukendte cephalosporiner og penicilliner.

l,2,4-Ditiaaz-3-enerne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved at de har den almene formel H il "f2 1 ^ ch3 II COgR1 hvor R betegner en fenoxy- eller fenoxymetylgruppe og R"*" et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-5 kulstofatomer eller en trimetylsilyl— gruppe.

Ditiaazenerne med den almene formel I repræsenterer en ny klasse forbindelser som aldrig før har været beskrevet i eller kunnet forbindes med litteraturen om β-laktam-antibioti-ka. Forbindelserne udmærker sig ved den enestående egenskab at de ganske let kan omdannes til 7-ADCA (7-aminodesacetoxycepha-losporansyre; se omstående eksempel 7) ved behandling med et alkylsulfenylhalogenid, fx metansulfensyre, efterfulgt af behandling med en syre som fx myresyre. Denne reaktion er særlig 4 UU07 fordelagtig fordi den kan udføres i en enkelt reaktionsbeholder og fordi cephem-ringsystemet dannes og substituenten R fjernes ved en enkelt operation.

Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af de omhandlede forbindelser. Den er ejendommelig ved at man opvarmer et penicillinsulfoxyd-tioamid med den almene formel II, ligeledes hidtil ukendte forbindelser, 0

S Η Η T

·» ; :^Sv CEL

RCNH--K \ y 3 CHs 11 H · 1 C02Rx hvor R og R^ har de foran angivne betydninger. Reaktionen udføres ved en temperatur på 40-180°C i et organisk opløsningsmiddel såsom toluen, dioxan eller dimetylformamid.

Penicillinsulfoxydtioamiderne II, hvor R betegner en fenoxy-gruppe kan hensigtsmæssigt vindes ved tioacylering af 6-aginopenicil-lansyresulfoxyd med et tioacyleringsmiddel med formlen R-C-Cl eller R-C-R, hvor R har den foran angivne betydning. Tioacyleringsreaktio-nen udføres på i og for sig kendt måde. Denne proces er belyst i reaktionsskema I.

Reaktionsskema I

0 0 H H S S H H * V~\-Γ 'V'83 ♦ kL eller X-> /“"Vs CH3 CH3 o;i : 1

COOR COOR

II

Det er også muligt at frembringe penicillinsulfoxydtioamiderne II ud fra penicillin V-sulfoxyd, idet R så er en fenoxymetyl-gruppe. Dette belyses skematisk i nedenstående reaktionsskema II.

14U07 5

Reaktionsskema II

» 2

0 If H I Cl Η Η I

" ' 1 s' S\ CH « · ' ! s PH

RC-NH--p \ y 3 RCeN--S \ LH3 0J—" V^CH3 ^ o/i-iV^CH3 ϋ*

' I

* I

COOR1 COOR1

III IV

?

S Η H I

" :^Sv ch« RCNH--p \ / 3 -^ S N\ / 'CH« 0 V 3 » COOR1

II

Nærmere betegnet kloreres penicillin V-sulfoxyd III med et passende middel såsom fosforpentaklorid i nærværelse af en base såsom dimetylanilin eller pyridin. Der kan også bruges andre klore-ringsmidler som fx fosgen. Klorlminforbindelsen IV omdannes derefter let til det tilsvarende tioamid II ved omsætning med hydrogensulfid i nærværelse af en sur katalysator såsom hydrogenklorid eller svovlsyre ·

Det er alment kendt at penicillinsulfoxyder reagerer med mercaptaner til dannelse af de tilsvarende usymmetriske azetidinondisulfider. Fra USA-patentskrift 4.039.530 vides at opvarmning af et penicillinsulfoxyd med et tioamid også fører til det tilsvarende usymmetriske azetidinondisulfid. Det er derfor uventet og overraskende at fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, altså simpel opvarmning af et penicil-linsulfoxyd-tioamid, fører til de tilsvarende l,2,4-dltiaaz-3-ener med den almene formel I. Der er ingen antydninger i kendt teknik af at en sådan reaktion eller en tilsvarende reaktion overhovedet ville kunne udføres.

6 UU07

Det vil forstås at l/2/4-ditiaaz-3-enerne I ifølge opfindelsen er værdifulde mellemprodukter til fremstilling af 7-aminodes-acetoxycephalosporansyre, der atter kan omdannes til cephalospori-ner. Der kan fx ved behandling med sulfenylhalogenider vindes 3-halogencephemer, der kan omdannes til cephemforbindelsen 7-ADCA (7-aminodesacetoxycephalosporansyre) ved i og for sig kendte metoder.

Nogle eksempler, hvor Ph betegner fenyl, tjener til nærmere belysning af opfindelsen, idet eksempel 1-3 belyser fremstilling af udgangsmaterialer med formel II, eksempel 4-6 fremstilling af 1,2,4-ditiaaz-3-ener ifølge opfindelsen og eksempel 7 omdannelse af en sådan til 7-ADCA.

Eksempel 1

Metyl-6-fenoxytioacetamidopenicillanat-sulfoxyd (II; R = PhOCH2-, R1 = CH3) 26,4 g (0,126 mol) fosforpentaklorid sattes på én gang til en under omrøring værende kold (-70°C) opløsning af 45,0 g (0,1185 mol) metylpenicillin V-sulfoxyd og 36,3 g (0,3 mol) dime-tylanilin i 600 ml metylenklorid, og blandingen omrørtes i 2 1/2 time ved -50°C eller derunder. Derefter bobledes der H2S ind i reaktionsblandingen ved -70°C og efter ca. en halv times forløb blev blandingen klart gul fra en klart mørkebrun farve. H2S-Tilførslen fortsattes i en time ved -50°C og blandingen opvarmedes til 0°C ved hjælp af et isbad. Tilsætning af H2s fortsattes ved 0°C i 1 l/2 time hvorefter reaktionsblandingen udhældtes i 750 ml isvand og den resulterende blanding omrørtes med vandigt natriumbikarbonat (90 g i 200 ml). Lagene adskiltes og det organiske lag elcstrahere-des i rækkefølge med 300 ml vand, 2 x 300 ml 3M vandigt HC1 og 300 ml saltvand. Det organiske lag tørredes (MgSO^) og filtreredes og filtratet koncentreredes til et gult pulver i en mængde på 44,5 g; det bedømtes på basis af NMR-spektret til at indeholde ca. 60% metyl-6-fenoxytioacetamidopenicillanat-sulfoxyd.

1Λ1407 7

Det rå tioamid rensedes ved søjlekromatografi over si-likagel (Grace Davidson SMR7-1498 kvalitet 951-MS, 450 g) med kloroform som elueringsmiddel, idet der opsamledes fraktioner på ca. 50 ml. Processen overvågedes ved tyndlagskromatografering af fraktionerne. Fraktionerne nr. 11 til 145 indeholdt tioamidet og forenedes og koncentreredes til 26,6 g af tioamidet, der vaskedes med metanol og gav 22,8 g rent tioamid. Der vandtes en analyseprøve ved omkrystallisation fra metanol, det var hvide krystaller med smeltepunkt 144-145°C.

Beregnet: C 51,51 H 5,05 N 7,07 S 16,16 fundet: C 51,55 H 5,03 N 7,08 S 15,83¾.

IR- og NMR-spektret var i overensstemmelse med den an-tagne struktur. NMR-spektret var ganske karakteristisk og afveg væsentligt fra udgangsamidets. NMR-spektret (CDCl^) havde signaler ved cil,23 (s, 3H), 1,73 (s, 3H; gem.-ClQ, 3,85 (s, 3H; C00CH3), 4,73 (s, IH; C3-H), 4,95 (s, 2H;-0CH2-), 5,20 (d, IH, J= 5 Hz; C -H), 6,67 til 7,40 (m, 6H; og Cg-H), 9,78 .(d, IH; -CSNH-).

Metylpenicillin V-sulfoxyd opsamledes i senere fraktioner.

Eksempel 2 6-Fenoxytioacetamidopenicillansyre-sulfoxyd (II; R = PhOCH2-, R1 = H) 1,098 g (3 mmol) vandfrit penicillin V-sulfoxyd (fremstillet ved tørring af penicillin V-sulfoxyd ved 60°C under vakuum over P205 til konstant vægt) og 1,14 ml (9 mmol) dimetyla-nilin opløstes i 20 ml tørt metylenklorid (tørret ved destillation over P2°5^ °9 afkøledes til 0°C. Der tilsattes 0,418 ml (3,3 mmol) trimetylklorsilan og den gule opløsning omrørtes i 30 minutter ved 0°C. Derefter afkøledes blandingen til -30°C og der tilsattes 0,685 g (3,3 mmol) PCI,-. Blandingen omrørtes i tre timer ved en temperatur mellem -35°C og -25°C, og ved afslutning af denne periode antog blandingen en mørkegrøn farve. Derefter 8 ΤΛ1Α07 førtes der H^S gennem den omrørte opløsning. Ved kontakt med H2S forsvandt den grønne farve straks. Efter 30 minutter hævedes reaktionsblandingens temperatur til 0°C ved at den anbragtes i et isbad, og efter omrøring i yderligere 30 minutter ved denne temperatur blev tilsætningen af H2S afbrudt og der førtes nitrogen gennem blandingen, der fortyndedes med metylenklorid. Blandingen ekstraheredes tre gange med mættet vandigt natriumbikarbonat indtil det vandige lags pH-værdi var 8. Den alkaliske opløsning ekstraheredes derefter fire gange med æter og syrnedes derpå til pH 2 med 3N saltsyre. På dette trin udfældede en del af forbindelsen sig. Blandingen ekstraheredes tre gange med ætylacetat.

De forenede organiske ekstrakter vaskedes med vand, tørredes over Na2S0^ og inddampedes til tørhed hvorved der fremkom 0,73 g af et gult fast stof hvis tyndlagskromatogram og IR- og NMR-spektrum viste at det var en blanding af amidet og tioamidet. 6-Fenoxytio-acetamidopenicillansyre-sulfoxydet bedømtes ud fra NMR-spektret til at være til stede i et udbytte på ca. 70%. Rensning af dette tioamid kan udføres ved søjlekromatografi med kiselsyre.

Eksempel 3 6-Fenoxytiolcarbamidopenicillansyre-sulfoxyd (II; R = PhO, R1 = H)

Der sattes langsomt 2N vandigt kaliumhydroxyd til en iskold omrørt suspension af 23,2 g (0,1 mol) β-APA-sulfoxyd i 275 ml vand indtil der var opnået en pH-værdi på 8,0. Opløsningen fortyndedes med 125 ml tetrahydrofuran. Opløsningen omrørtes i et isbad og der tilsattes særskilte opløsninger af 17,2 g (0,1 mol) fenoxytiokarbamoylklorid i 50 ml tetrahydrofuran og 2N vandigt KOH ved hjælp af to særskilte dråbetragter og med en sådan hastighed at pH holdtes konstant på 8,0. Reaktionsblandingen opbevaredes i køleskab natten over og ekstraheredes derefter med 2 x 250 ml ætylacetat. Det vandige lag dæklcedes med 150 ml ætylacetat i et isbad og pH reguleredes til 1,5 med 12N saltsyre. Lagene adskiltes og det vandige lag ekstraheredes med 2 x 125 ml ætylacetat. De forenede ætylacetatlag tørredes over MgSO^, koncentreredes og tørredes under vakuum til 34,3 g (92%) råt 6-fenoxytio-karbamidopenicillansyre-sulfoxyd som et gulbrunt skum.

9 141407

Dette produkt rensedes yderligere ved omrøring med æter (3 x 25 ml pr. g råmateriale), filtrering og kassation af det uopløselige gule faste stof. Æterfiltratet behandledes med affarvende trækul, filtreredes og koncentreredes til et ringe rumfang.

Det hvide faste stof som udskilte sig (ca. 50% udvinding) havde smeltepunkt 153-156°C (sønderdeling) og NMR- og IR-spektrum i overensstemmelse med den antagne struktur.

Beregnet: C 48,91 H 4,34 N 7,60 S 17,39 fundet: C 48,63 H 4,68 N 7,41 S 17,30%.

Eksempel 4

Metyl-4-f enoxymetylazetidinon/3,4-^/1,2,47-ditiaaz-3- en-l-isopropenylacetat

En opløsning af 1,0 g (2,52 mmol) metyl-6-fenoxytioa-cetamidopenicillanat-sulfoxyd fra eksempel 1 i 500 ml tør dioxan (destilleret over LiAlH^) opvarmedes under tilbagesvaling i en tør N2-atmosfære ved hjælp af en Soxhlet-ekstraktor pakket med MgSO^, i et oliebad der holdtes på 135°C, i otte timer. Derefter koncentreredes opløsningen til tørhed under nedsat tryk og gav den i overskriften angivne for bindelse. IR- og NMR-spektrum var i overensstemmelse med den antagne struktur. En højopløsningsmassespektralanalyse af denne forbindelse gav en masse på 378,0712 for moderionen. Beregnet for ciyH]_gN2S2 °4 skal ^en 378,0702.

Eksempel 5 4-Fenoxyazeti dinon/3,4-e7/T,2,47-di t i aaz-3-en-1-i sopro- penyleddikesyre

En opløsning af 10 g 6-fenoxytiokarbamidopenicillansyre-sulfoxyd fra eksempel 3 i 1,6 1 tørt dioxan opvarmedes under omrøring og tilbagesvaling i et oliebad der holdtes på 120°C i fire timer. Derefter koncentreredes opløsningen til tørhed under vakuum, hvorved der vandtes 9,2 g brunt pulver. Dette materiale kunne renses ved fraktionering under anvendelse af æter, hvorved den ønskede forbindelse vandtes som et amorft hvidt pulver med smeltepunkt 144-146°C (sønderdeling). IR- og NMR-spektrum stemmer med 141407 10 den antagne struktur. En højopløsnings-mas sespektralanalyse af denne forbindelse gav en masse på 350,0404 for moderionen, mens den beregnet for ci5%4N2S22°4 er 350,0396.

Eksempel 6

Trimetylsilyl-4-fenoxyazetidinon/3,4-e7/l,2,47“ditiaaz- 3-en-l-isopropenylacetat (i; R = PhO, R1 = SiMe,) l· ^ og den fri syre I (R = PhO, R = H) 1,0 g (0,0027 mol) 6-fenoxytiokarbamidopenicillansyre-sulfoxyd fra eksempel 3 og 0,8 g (0,0029 mol) bis-(trimetylsilyl)-trifluoracetamid omrørtes i 100 ml toluen ved stuetemperatur indtil der var indtrådt fuldstændig opløsning (ca. 45 minutter).

Den resulterende opløsning opvarmedes under tilbagesvaling i nitrogenatmosfære med en Dean-Stark-fælde i et oliebad der holdtes på 130°C i l l/2 time. (Reaktionen overvågedes ved NMR-spelctroskopi på remanenserne fra prøver der blev udtaget periodisk fra en lignende realetion, og det viste sig at den ønskede reaktion var fuldført på ca. 1 l/2 time). Koncentrering af reaktionsbian— dingen under vandfri betingelser gav trimetylsilylesteren som en gummi.

Den fri syre kunne hensigtsmæssigt vindes ved behandling, af toluenopløsningen med trækul, filtrering gennem filter-- hjælp og koncentrering. Den tilbageværende gummi tritureres gentagne gange med fugtig æter og koncentreres til et gult pulver.

IR- og NMR-spelctrene var i overensstemmelse med den antagne struktur.

Eksempel 7

Omdannelse af 4-fenoxyazetidinon/3,4-e7/l,2,47-ditiaaz- 3-en-l-isopropenyleddikesyre til 7-aminodesacetoxycepha- losporansyre (7-ADCA)

En opløsning af metansulfenylklorid fremstilledes ved tilsætning af 3,0 g (0,022 mol) sulfuryllclorid dråbevis til en omrørt, kold (-20°C) opløsning af 2,1 g (0,022 mol) dimetyldisul- 1Λ1407 11 fid i 30 ml metylenklorid og omrøring i ca. 15 minutter. Opløsningen opbevaredes i fryser og anvendtes inden for en time efter fremstillingen.

0,5 g (1,43 mmol) 4-fenoxyazetidinon/3,4-e7/I,2,47-di-tiaaz-3-en-l-isopropenyleddikesyre opløstes i 25 ml metylenklorid og opløsningen afkøledes til -60°C. 1,2 ml (1,43 mmol) af den frisk fremstillede metansulfenylkloridopløsning sattes den omrørte opløsning, og blandingen henstod under omrøring ved -60°C i en time og fik derefter lov til at nå op på 0°C. Den omrørtes ved denne temperatur i tre timer og koncentreredes derefter under vakuum, hvorved der fremkom 0,5 g af et gulbrunt skum. Skummet, 0,1 g, omrørtes med 2 ml 80%s myresyre og blandingen omrørtes ved stuetemperatur natten over. Opløsningen ekstraheredes med æter efter fortynding med vand, og det vandige lag koncentreredes ved frysetørring. Remanensen gav ved tyndlagskromatografi en plet med samme R^-vaerdi som 7-adca.