NO341816B1 - Forbindelser som er inhibitorer av IAP, og anvendelse er av i en fremgangsmåte for behandling, samt for fremstilling av et medikament. - Google Patents
Forbindelser som er inhibitorer av IAP, og anvendelse er av i en fremgangsmåte for behandling, samt for fremstilling av et medikament. Download PDFInfo
- Publication number
- NO341816B1 NO341816B1 NO20070606A NO20070606A NO341816B1 NO 341816 B1 NO341816 B1 NO 341816B1 NO 20070606 A NO20070606 A NO 20070606A NO 20070606 A NO20070606 A NO 20070606A NO 341816 B1 NO341816 B1 NO 341816B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- amino
- aryl
- mmol
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 100
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 71
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 20
- -1 amino, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 205
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 103
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 96
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 37
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 28
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 26
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims description 10
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 101100439663 Arabidopsis thaliana CHR7 gene Proteins 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 claims description 4
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 abstract 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 182
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 88
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 45
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 44
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 41
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 38
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 27
- 206010012812 Diffuse cutaneous mastocytosis Diseases 0.000 description 25
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 22
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 21
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 19
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 19
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 18
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 16
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 16
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 14
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108091007065 BIRCs Proteins 0.000 description 9
- 102100033189 Diablo IAP-binding mitochondrial protein Human genes 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 108010049207 Death Domain Receptors Proteins 0.000 description 8
- 102000009058 Death Domain Receptors Human genes 0.000 description 8
- 241000713321 Intracisternal A-particles Species 0.000 description 8
- 102100027670 Islet amyloid polypeptide Human genes 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 7
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZVNYYNAAEVZNDW-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyrazol-3-amine Chemical compound NC1=CC=NN1C1=CC=CC=C1 ZVNYYNAAEVZNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 229960005419 nitrogen Drugs 0.000 description 6
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CUWHXIJMTMMRTI-UHFFFAOYSA-N thiadiazol-4-amine Chemical compound NC1=CSN=N1 CUWHXIJMTMMRTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004039 Caspase-9 Human genes 0.000 description 5
- 108090000566 Caspase-9 Proteins 0.000 description 5
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMMOACAUTSEUIN-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-4-phenyl-1,3-thiazol-5-amine Chemical compound S1C(SC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1N BMMOACAUTSEUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DFBLEVVSFACJOY-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-phenyl-3h-1,3-thiazole-2-thione Chemical compound S1C(=S)NC(C=2C=CC=CC=2)=C1N DFBLEVVSFACJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 4
- 102100029855 Caspase-3 Human genes 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710101225 Diablo IAP-binding mitochondrial protein Proteins 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100022203 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Human genes 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 4
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 125000001506 1,2,3-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC([H])=C1[*] 0.000 description 3
- LCFXLUFKVRBKAA-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-phenylpyrazol-4-amine Chemical compound CN1C=C(N)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 LCFXLUFKVRBKAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ULIDRMKBVYYVIQ-UHFFFAOYSA-N 1-phenyltetrazol-5-amine Chemical compound NC1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 ULIDRMKBVYYVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSPLETCHADLYRW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-phenyl-1,3-thiazol-5-amine Chemical compound S1C(C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1N BSPLETCHADLYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- YWKHHRZAFOEXLN-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butylsulfanyl-4-phenyl-1,3-thiazol-5-amine Chemical compound S1C(SC(C)(C)C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1N YWKHHRZAFOEXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFZWJZAKURZWSY-UHFFFAOYSA-N 3-phenylthiophen-2-amine Chemical compound S1C=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1N AFZWJZAKURZWSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YDXSWXCCLCCENV-UHFFFAOYSA-N 3-phenyltriazol-4-amine Chemical compound NC1=CN=NN1C1=CC=CC=C1 YDXSWXCCLCCENV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEHKQNYBBLCFIJ-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1h-pyrazol-5-amine Chemical compound NC1=NNC=C1C1=CC=CC=C1 QEHKQNYBBLCFIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FMKMKBLHMONXJM-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-phenylpyrazol-3-amine Chemical compound N1=C(C)C=C(N)N1C1=CC=CC=C1 FMKMKBLHMONXJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UOQFCZTVWJBAIS-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-(5-amino-4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)carbamate Chemical compound NC=1SC(NC(=O)OCC2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C32)=NC=1C1=CC=CC=C1 UOQFCZTVWJBAIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000567 Caspase 7 Proteins 0.000 description 3
- 102100038902 Caspase-7 Human genes 0.000 description 3
- 101150082208 DIABLO gene Proteins 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 3
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000679903 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Proteins 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 108010004469 allophycocyanin Proteins 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYSYZMNJHYOXGN-UHFFFAOYSA-N ethyl n-aminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)NN VYSYZMNJHYOXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 3
- VPAYJEUHKVESSD-UHFFFAOYSA-N trifluoroiodomethane Chemical compound FC(F)(F)I VPAYJEUHKVESSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 description 2
- 125000004516 1,2,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1N=CN=C1* 0.000 description 2
- 125000004510 1,3,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1C=NN=C1* 0.000 description 2
- 125000004522 1,3,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1C=NN=C1* 0.000 description 2
- TXNKCGKRFBAECK-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-phenylpyrazol-4-amine Chemical compound CN1N=CC(N)=C1C1=CC=CC=C1 TXNKCGKRFBAECK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AALQSKGICHOYJF-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-3-phenylpyrazol-4-amine Chemical compound CC(C)(C)N1C=C(N)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 AALQSKGICHOYJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJLYXPHXQXJPHM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diphenyl-1,3-thiazol-5-amine Chemical compound NC=1SC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1C1=CC=CC=C1 VJLYXPHXQXJPHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTACVNCFAZYWSP-UHFFFAOYSA-N 2,5-diphenyl-1,3-thiazol-4-amine Chemical compound NC=1N=C(C=2C=CC=CC=2)SC=1C1=CC=CC=C1 LTACVNCFAZYWSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 2,5-hexanedione Chemical compound CC(=O)CCC(C)=O OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBBAKYJYWFXPGK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)pyrazol-3-amine Chemical compound NC1=CC=NN1C1=CC=CC=C1F FBBAKYJYWFXPGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKMVSXMVWPUGOY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)pyrazol-3-amine Chemical compound NC1=CC=NN1C1=CC=CC(Br)=C1 WKMVSXMVWPUGOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRYREVLPUANDIV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)pyrazol-3-amine Chemical compound NC1=CC=NN1C1=CC=CC(Cl)=C1 QRYREVLPUANDIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZJNZHUWJXPVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)pyrazol-3-amine Chemical compound NC1=CC=NN1C1=CC=CC(F)=C1 MZJNZHUWJXPVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKTHQIZSCUSROF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)pyrazol-3-amine Chemical compound COC1=CC=CC(N2C(=CC=N2)N)=C1 WKTHQIZSCUSROF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEELHPPJPFIDIT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitrophenyl)pyrazol-3-amine Chemical compound NC1=CC=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 LEELHPPJPFIDIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXKMKUZVESYPTP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenyl-1,3-thiazol-5-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C=1SC=NC=1C1=CC=CC=C1 LXKMKUZVESYPTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEZHQKCAVKOLKM-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-ylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC1CCCCO1 DEZHQKCAVKOLKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRWUCNWEXMDZQP-UHFFFAOYSA-N 2-[(4,4-difluorocyclohexyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC1CCC(F)(F)CC1 MRWUCNWEXMDZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDVZXGKOLIOHEW-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(dimethylamino)-3-oxo-3-phenylprop-1-en-2-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(=CN(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDVZXGKOLIOHEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMBFYJSJRJQGRK-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trichloromethyl)phenyl]pyrazol-3-amine Chemical compound NC1=CC=NN1C1=CC=CC(C(Cl)(Cl)Cl)=C1 FMBFYJSJRJQGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoic acid Chemical compound CC(Br)C(O)=O MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUMCWFMHZOUPDA-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfanyl-1,3-benzothiazol-6-amine Chemical compound C1=C(N)C=C2SC(SCC)=NC2=C1 TUMCWFMHZOUPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinoethanol Chemical compound NNCCO GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRLJPYRTWUOERJ-UHFFFAOYSA-N 2-imidazol-1-yl-4-phenyl-1,3-thiazol-5-amine Chemical compound NC=1SC(N2C=NC=C2)=NC=1C1=CC=CC=C1 VRLJPYRTWUOERJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXVCANGYWRZHNY-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfinyl-4-phenyl-1,3-thiazol-5-amine Chemical compound S1C(S(=O)C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1N CXVCANGYWRZHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAFQMDOTOUDTCK-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonyl-4-phenyl-1,3-thiazol-5-amine Chemical compound S1C(S(=O)(=O)C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1N JAFQMDOTOUDTCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJJQFZCOSJYBII-UHFFFAOYSA-N 2-phenacylisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC(=O)C1=CC=CC=C1 NJJQFZCOSJYBII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRDIHPHMWBEZEO-UHFFFAOYSA-N 2-phenylthiophen-3-amine Chemical compound C1=CSC(C=2C=CC=CC=2)=C1N CRDIHPHMWBEZEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- KDAANJYILKBKSI-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylpyrazol-3-amine Chemical compound NC1=CC=NN1C1=CC=CC=N1 KDAANJYILKBKSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKHXUQVXCZHNAD-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butylsulfinyl-4-phenyl-1,3-thiazol-5-amine Chemical compound S1C(S(=O)C(C)(C)C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1N RKHXUQVXCZHNAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEIPAGKMJNCVKQ-UHFFFAOYSA-N 3-(5-aminopyrazol-1-yl)phenol Chemical compound NC1=CC=NN1C1=CC=CC(O)=C1 KEIPAGKMJNCVKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKHLEAKSFDZHLQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-phenyl-1,2,5-thiadiazole Chemical compound ClC1=NSN=C1C1=CC=CC=C1 AKHLEAKSFDZHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCTBUBMRXYVEHX-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-phenyl-1,2-oxazol-5-amine Chemical compound CC1=NOC(N)=C1C1=CC=CC=C1 ZCTBUBMRXYVEHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXUCEVCKCIZBCN-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-4-amine Chemical compound NC1=CN(CC(F)(F)F)N=C1C1=CC=CC=C1 VXUCEVCKCIZBCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIGYXBVZTSZNJW-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-5-propan-2-ylthiophen-2-amine Chemical compound S1C(C(C)C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1N AIGYXBVZTSZNJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPVXHQJKRCYVIG-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-1,3-thiazole-2,5-diamine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1N DPVXHQJKRCYVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APGIIVSHRRCAPU-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,5-oxadiazol-3-amine Chemical compound NC1=NON=C1C1=CC=CC=C1 APGIIVSHRRCAPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGEINUJSHAXTRZ-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,5-thiadiazol-3-amine Chemical compound NC1=NSN=C1C1=CC=CC=C1 QGEINUJSHAXTRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFTKSZSXETZARM-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2-oxazol-5-amine Chemical compound O1N=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1N HFTKSZSXETZARM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWBPWYBJDHHKRC-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,3-thiazol-5-amine Chemical compound S1C=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1N FWBPWYBJDHHKRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXXOENRFKBBZKL-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,3-thiazole-2,5-diamine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1N YXXOENRFKBBZKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRSZPDQKLMNDEM-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-5-amine Chemical compound S1C(C(F)(F)F)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1N ZRSZPDQKLMNDEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONFGFNMDYKQDEV-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-2-(trifluoromethylsulfanyl)-1,3-thiazol-5-amine Chemical compound S1C(SC(F)(F)F)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1N ONFGFNMDYKQDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVBNOJUNAXTIAJ-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-2-pyridin-2-yl-1,3-thiazol-5-amine Chemical compound NC=1SC(C=2N=CC=CC=2)=NC=1C1=CC=CC=C1 RVBNOJUNAXTIAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBIPYEXWOYDDDL-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-5-(trifluoromethyl)thiophen-3-amine Chemical compound NC1=CSC(C(F)(F)F)=C1C1=CC=CC=C1 KBIPYEXWOYDDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPHYLVGCMWSAEJ-UHFFFAOYSA-N 4-phenylthiadiazol-5-amine Chemical compound S1N=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1N VPHYLVGCMWSAEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYXRJTDWTKFYSB-UHFFFAOYSA-N 4-phenylthiophen-3-amine Chemical compound NC1=CSC=C1C1=CC=CC=C1 YYXRJTDWTKFYSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSZFHESMJUNHLW-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-phenyl-1,3-thiazole-2-sulfonamide Chemical compound S1C(S(N)(=O)=O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1N FSZFHESMJUNHLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZJWZDPBMDGJHD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-phenylthiophen-2-amine Chemical compound S1C(Cl)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1N NZJWZDPBMDGJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPAKDXLWIYYMKK-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-phenylthiophen-2-amine Chemical compound S1C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1N UPAKDXLWIYYMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMDNRKCXSUJMCY-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-phenyl-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound N1N=C(N)C(C=2C=CC=CC=2)=C1C UMDNRKCXSUJMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLYPTGYHGCWJGN-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-pyrazol-4-amine Chemical compound C1=NNC(C=2C=CC=CC=2)=C1N YLYPTGYHGCWJGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGWJFGJWJHJFOV-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2-pyrazin-2-yl-1,3-thiazol-4-amine Chemical compound NC=1N=C(C=2N=CC=NC=2)SC=1C1=CC=CC=C1 ZGWJFGJWJHJFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWOANCZCVIUCTG-UHFFFAOYSA-N 5-phenyltetrazol-1-amine Chemical compound NN1N=NN=C1C1=CC=CC=C1 NWOANCZCVIUCTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 7-hydroxystaurosporine Chemical compound N([C@H](O)C1=C2C3=CC=CC=C3N3C2=C24)C(=O)C1=C2C1=CC=CC=C1N4[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]3(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 0.000 description 2
- PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 7beta-hydroxystaurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLFRNAVMOLNWGQ-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-[5-amino-4-(2-chlorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]carbamate Chemical compound NC=1SC(NC(=O)OCC2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C32)=NC=1C1=CC=CC=C1Cl GLFRNAVMOLNWGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 101100111638 Arabidopsis thaliana BIR2 gene Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 102100021677 Baculoviral IAP repeat-containing protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 2
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000871228 Homo sapiens Diablo IAP-binding mitochondrial protein Proteins 0.000 description 2
- 101000610605 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Proteins 0.000 description 2
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 description 2
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 description 2
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N aminoacetonitrile Chemical compound NCC#N DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPOYFZYFGWBUKL-UHFFFAOYSA-N amiphenazole Chemical compound S1C(N)=NC(N)=C1C1=CC=CC=C1 UPOYFZYFGWBUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N cycloheximide Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@H](C)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)CC1CC(=O)NC(=O)C1 YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- QGVJKTRMRITUIH-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(5-amino-4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)carbamate Chemical compound S1C(NC(=O)OCC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1N QGVJKTRMRITUIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000002721 intensity-modulated radiation therapy Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- BTNMPGBKDVTSJY-UHFFFAOYSA-N keto-phenylpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 BTNMPGBKDVTSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCWRBYRADIQBKS-UHFFFAOYSA-N n,1-dimethyl-3-phenylpyrazol-4-amine Chemical compound CNC1=CN(C)N=C1C1=CC=CC=C1 MCWRBYRADIQBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIDJQAHNPRUDGM-UHFFFAOYSA-N n-(4-amino-5-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound S1C(NC(=O)C)=NC(N)=C1C1=CC=CC=C1 PIDJQAHNPRUDGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSHCJVOPYBYXDG-UHFFFAOYSA-N n-(5-amino-4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound S1C(NC(=O)C(C)(C)C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1N RSHCJVOPYBYXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJJOYGCYBMTDNA-UHFFFAOYSA-N n-(5-amino-4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound S1C(NC(=O)C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1N IJJOYGCYBMTDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPXOGZAAGBUVHV-UHFFFAOYSA-N n-(5-amino-4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)benzamide Chemical compound N=1C(C=2C=CC=CC=2)=C(N)SC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 FPXOGZAAGBUVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPEFJHAYEIVDKZ-UHFFFAOYSA-N n-[5-amino-4-(2-chlorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]acetamide Chemical compound S1C(NC(=O)C)=NC(C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1N RPEFJHAYEIVDKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- DFKZHDCPHHQSAS-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-phenylthiadiazol-5-amine Chemical compound S1N=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1NC DFKZHDCPHHQSAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000006654 negative regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZSKGQVFRTSEPJT-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN1 ZSKGQVFRTSEPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- MJENTJBFWVNCJU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-phenylthiophen-2-yl)carbamate Chemical compound S1C=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1NC(=O)OC(C)(C)C MJENTJBFWVNCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMHFNDMJWVULOM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(5-chloro-3-phenylthiophen-2-yl)carbamate Chemical compound S1C(Cl)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1NC(=O)OC(C)(C)C UMHFNDMJWVULOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002877 time resolved fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N (-)-Epigallocatechin-3-o-gallate Chemical compound O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- IMYYCZADDHYKLF-AHXFUIDQSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-(4-hydroxycyclohexyl)acetate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])C1CCC(O)CC1 IMYYCZADDHYKLF-AHXFUIDQSA-N 0.000 description 1
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MHFRGQHAERHWKZ-HHHXNRCGSA-N (R)-edelfosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C MHFRGQHAERHWKZ-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001414 1,2,4-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=C([H])N=C1[*] 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- FSXJJHHCBCMUEG-UHFFFAOYSA-N 1,4,6,11-tetraza-5-phosphabicyclo[3.3.3]undecane Chemical compound C1CNP2NCCN1CCN2 FSXJJHHCBCMUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCFWYZIOEVCIGX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-cyclohexyl-2-[2-(methylamino)propanoylamino]acetyl]-n-(2-phenylpyrazol-3-yl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C1CCC(C(=O)NC=2N(N=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N1C(=O)C(NC(=O)C(C)NC)C1CCCCC1 PCFWYZIOEVCIGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZRFLSDVFPIXOV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-cyclohexyl-2-[2-(methylamino)propanoylamino]acetyl]-n-(4-phenylthiadiazol-5-yl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C1CCC(C(=O)NC2=C(N=NS2)C=2C=CC=CC=2)N1C(=O)C(NC(=O)C(C)NC)C1CCCCC1 WZRFLSDVFPIXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- IBNGPIOSWCMJGG-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(C=O)=CC2=C1 IBNGPIOSWCMJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAJBWMUZVXJIBO-UHFFFAOYSA-N 1-oxidopyridazin-1-ium Chemical class [O-][N+]1=CC=CC=N1 GAJBWMUZVXJIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZQBMHTUJIQIRM-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-5-phenylpyrazol-4-amine Chemical compound CC(C)(C)N1N=CC(N)=C1C1=CC=CC=C1 LZQBMHTUJIQIRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- OPMFFAOEPFATTG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethylhydrazine Chemical compound NNCC(F)(F)F OPMFFAOEPFATTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEZFXNIQAMRBFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenyl-2-sulfanylidene-3h-1,3-thiazol-5-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C=1SC(S)=NC=1C1=CC=CC=C1 MEZFXNIQAMRBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEICGMPRFOJHKO-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxymethylidene)propanedinitrile Chemical compound CCOC=C(C#N)C#N OEICGMPRFOJHKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRSWALMQXKFZFA-UHFFFAOYSA-N 2-(piperidin-1-ylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNN1CCCCC1 PRSWALMQXKFZFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGBBOTFEGBRXCE-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethylsulfanyl)-1,3-thiazole Chemical compound FC(F)(F)SC1=NC=CS1 BGBBOTFEGBRXCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOAXKZMCFPGQOC-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl-(1h-pyrrol-2-ylmethyl)amino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C(C)C(O)=O)CC1=CC=CN1 YOAXKZMCFPGQOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=2C(S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=2C=2CCC(CC(O)=O)C=2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNTWMFCMRPNQIZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-hydroxybutanedinitrile Chemical compound N#CC(O)(N)CC#N DNTWMFCMRPNQIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTIHSSVKTWPPHI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylacetonitrile Chemical compound N#CC(N)C1=CC=CC=C1 JTIHSSVKTWPPHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001903 2-oxo-3-phenylpropanoic acid Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- MAVYKYRWYBBQGY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-yl-1,3-thiazole Chemical compound C1CCCN1C1=NC=CS1 MAVYKYRWYBBQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIGKQXLDYUYPP-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-4-phenyl-1,3-thiazol-5-amine Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1N VVIGKQXLDYUYPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- LTNUSYNQZJZUSY-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutanal Chemical compound CC(C)(C)CC=O LTNUSYNQZJZUSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- FUCABBOUCNJYAH-UHFFFAOYSA-N 3,5-diphenyltriazol-4-amine Chemical compound NC1=C(C=2C=CC=CC=2)N=NN1C1=CC=CC=C1 FUCABBOUCNJYAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBILWXOSKBQRGX-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-phenyl-1h-1,2,4-triazole-5-thione Chemical compound NC1=NNC(=S)N1C1=CC=CC=C1 CBILWXOSKBQRGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- MGDKAIHGKFPFTO-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-2-phenylpropanenitrile Chemical compound O=CC(C#N)C1=CC=CC=C1 MGDKAIHGKFPFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMMOYIXZGHJMNI-UHFFFAOYSA-N 3-oxopropanenitrile Chemical compound O=CCC#N ZMMOYIXZGHJMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVJJKDFCKNSIDG-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1,2,4-triazol-4-amine Chemical compound NN1C=NN=C1C1=CC=CC=C1 DVJJKDFCKNSIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJMPNMOTCGWLDY-UHFFFAOYSA-N 3-phenylimidazol-4-amine Chemical compound NC1=CN=CN1C1=CC=CC=C1 QJMPNMOTCGWLDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCVLSHAVSIYKLI-UHFFFAOYSA-N 3h-1,3-thiazole-2-thione Chemical compound SC1=NC=CS1 OCVLSHAVSIYKLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002103 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)(C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PCYSWBQHCWWSFW-UHFFFAOYSA-N 4,6,11-trimethyl-1,4,6,11-tetraza-5-phosphabicyclo[3.3.3]undecane Chemical compound C1CN(C)P2N(C)CCN1CCN2C PCYSWBQHCWWSFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 4-HPR Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 0.000 description 1
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RAUWPNXIALNKQM-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1N RAUWPNXIALNKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDNHWGLZSOOKAT-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,4-triazol-3-amine Chemical compound NC1=NN=CN1C1=CC=CC=C1 IDNHWGLZSOOKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAXVDQSNYGKOBV-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-2-pyridin-3-yl-1,3-thiazol-5-amine Chemical compound NC=1SC(C=2C=NC=CC=2)=NC=1C1=CC=CC=C1 AAXVDQSNYGKOBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEPOSFCHNNVMEV-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-2-pyridin-4-yl-1,3-thiazol-5-amine Chemical compound NC=1SC(C=2C=CN=CC=2)=NC=1C1=CC=CC=C1 SEPOSFCHNNVMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QHPQWRBYOIRBIT-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 QHPQWRBYOIRBIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- NTRXVZCMDMXZIN-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(3-methoxyphenyl)pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(N2C(=C(C#N)C=N2)N)=C1 NTRXVZCMDMXZIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKGBQLWPFNYZGS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(3-nitrophenyl)pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)C=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 CKGBQLWPFNYZGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTIMSZZFVIKDM-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-phenyltriazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)N=NN1C1=CC=CC=C1 TVTIMSZZFVIKDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZGAQXMCAGAMNR-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,2-oxazol-4-amine Chemical compound C1=NOC(C=2C=CC=CC=2)=C1N NZGAQXMCAGAMNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUVDFZMYJYNLCH-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=NOC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)O VUVDFZMYJYNLCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEFXTFBAEQHJQE-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-4-amine Chemical compound C1=NN(CC(F)(F)F)C(C=2C=CC=CC=2)=C1N AEFXTFBAEQHJQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHOLMVHXNYWOSH-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-imidazol-4-amine Chemical compound N1C=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1N ZHOLMVHXNYWOSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUOLCCPPLUYATM-UHFFFAOYSA-N 5-phenylthiadiazol-4-amine Chemical compound N1=NSC(C=2C=CC=CC=2)=C1N JUOLCCPPLUYATM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001413 Adult T-cell lymphoma/leukaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 101710177961 Baculoviral IAP repeat-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710177962 Baculoviral IAP repeat-containing protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100021662 Baculoviral IAP repeat-containing protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006417 Bronchial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- HPXSOPZJNKYGEU-UHFFFAOYSA-N C(=O)(O)CC=1N=C(SC=1C)[Na] Chemical class C(=O)(O)CC=1N=C(SC=1C)[Na] HPXSOPZJNKYGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 102000004018 Caspase 6 Human genes 0.000 description 1
- 108090000425 Caspase 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100035904 Caspase-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000426 Caspase-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004046 Caspase-2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000552 Caspase-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100026548 Caspase-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090000538 Caspase-8 Proteins 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008773 Choroid melanoma Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 230000000970 DNA cross-linking effect Effects 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N Demecolcine Natural products C1=C(OC)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101710156605 Diablo homolog, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 101100505657 Drosophila melanogaster grim gene Proteins 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 1
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006107 Familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- CITFYDYEWQIEPX-UHFFFAOYSA-N Flavanol Natural products O1C2=CC(OCC=C(C)C)=CC(O)=C2C(=O)C(O)C1C1=CC=C(O)C=C1 CITFYDYEWQIEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N GCG Natural products C=1C(O)=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008051 Hereditary Nonpolyposis Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000017095 Hereditary nonpolyposis colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000896157 Homo sapiens Baculoviral IAP repeat-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000804865 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase XIAP Proteins 0.000 description 1
- 101000691480 Homo sapiens Placenta-specific gene 8 protein Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 102000055031 Inhibitor of Apoptosis Proteins Human genes 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- IFQSXNOEEPCSLW-DKWTVANSSA-N L-cysteine hydrochloride Chemical compound Cl.SC[C@H](N)C(O)=O IFQSXNOEEPCSLW-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 description 1
- 201000005027 Lynch syndrome Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037196 Medullary thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 240000005561 Musa balbisiana Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005927 Myosarcoma Diseases 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCRBOOJBPETMF-UHFFFAOYSA-N N-acetylthiourea Chemical compound CC(=O)NC(N)=S IPCRBOOJBPETMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FULZLIGZKMKICU-UHFFFAOYSA-N N-phenylthiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=CC=C1 FULZLIGZKMKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017912 NH2OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009277 Neuroectodermal Tumors Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108010027206 Nucleopolyhedrovirus inhibitor of apoptosis Proteins 0.000 description 1
- FXKJGOPYHWXNGZ-UHFFFAOYSA-N O=C1NC(=NN=C1O)[Na] Chemical class O=C1NC(=NN=C1O)[Na] FXKJGOPYHWXNGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOVPFWPVZJNOEY-UHFFFAOYSA-N OC(=O)CN1N=NN=C1[Na] Chemical class OC(=O)CN1N=NN=C1[Na] KOVPFWPVZJNOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIXHQGSINFQLRR-UHFFFAOYSA-N Piceatannol Natural products Oc1ccc(C=Cc2c(O)c(O)c3CCCCc3c2O)cc1O IIXHQGSINFQLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- CWEZAWNPTYBADX-UHFFFAOYSA-N Procyanidin Natural products OC1C(OC2C(O)C(Oc3c2c(O)cc(O)c3C4C(O)C(Oc5cc(O)cc(O)c45)c6ccc(O)c(O)c6)c7ccc(O)c(O)c7)c8c(O)cc(O)cc8OC1c9ccc(O)c(O)c9 CWEZAWNPTYBADX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940123573 Protein synthesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010065954 SMAC peptide Proteins 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 1
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 108700031544 X-Linked Inhibitor of Apoptosis Proteins 0.000 description 1
- 102000050257 X-Linked Inhibitor of Apoptosis Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYOONKYWRDRFTI-UHFFFAOYSA-N [(2-methoxy-2-oxoethyl)-phenylmethoxycarbonylamino]phosphonic acid Chemical compound COC(=O)CN(P(O)(O)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BYOONKYWRDRFTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLMDRJCHUNOGMD-UHFFFAOYSA-N [Na]C=1N=CNN=1 Chemical class [Na]C=1N=CNN=1 WLMDRJCHUNOGMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 231100000987 absorbed dose Toxicity 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006319 alkynyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- DEDGUGJNLNLJSR-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxycinnamic acid Natural products OC(=O)C(O)=CC1=CC=CC=C1 DEDGUGJNLNLJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 1
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000003974 aralkylamines Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NXSHODVXBOPCHO-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-dicarboxamide;potassium Chemical compound [K].NC(=O)C1=CC=CC=C1C(N)=O NXSHODVXBOPCHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- GJQBHOAJJGIPRH-UHFFFAOYSA-N benzoyl cyanide Chemical compound N#CC(=O)C1=CC=CC=C1 GJQBHOAJJGIPRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical group S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 208000029664 classic familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VMKJWLXVLHBJNK-UHFFFAOYSA-N cyanuric fluoride Chemical compound FC1=NC(F)=NC(F)=N1 VMKJWLXVLHBJNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CC1 JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 238000007255 decyanation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005266 diarylamine group Chemical group 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002037 dichloromethane fraction Substances 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N disulfur dichloride Chemical compound ClSSCl PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000005610 enamide group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940030275 epigallocatechin gallate Drugs 0.000 description 1
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- ROBXZHNBBCHEIQ-BYPYZUCNSA-N ethyl (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](C)N ROBXZHNBBCHEIQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- URZKCMPZWPHMAF-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dioxoisoindole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O URZKCMPZWPHMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQEORPIUQUXEHJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-5-oxo-3,6,7,8,9,9a-hexahydro-2h-[1,3]thiazolo[3,2-a]azepine-3-carboxylate Chemical compound O=C1N2C(C(=O)OCC)CSC2CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O LQEORPIUQUXEHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229950003662 fenretinide Drugs 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 150000002206 flavan-3-ols Chemical class 0.000 description 1
- 235000011987 flavanols Nutrition 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000007487 gallbladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 230000028518 head involution Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003667 hormone antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000004090 human X chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 102000052732 human XIAP Human genes 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- BKOYKMLGFFASBG-UHFFFAOYSA-N hydron;(3-nitrophenyl)hydrazine;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 BKOYKMLGFFASBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 208000013010 hypopharyngeal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical group C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000005264 laryngeal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000002742 malignant choroid melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- IYUKFAFDFHZKPI-DFWYDOINSA-N methyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](C)N IYUKFAFDFHZKPI-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFEJKYYYVXYMMS-UHFFFAOYSA-N methylcarbamic acid Chemical compound CNC(O)=O UFEJKYYYVXYMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000005776 mitochondrial apoptotic pathway Effects 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002077 muscle cancer Diseases 0.000 description 1
- HHQJWDKIRXRTLS-UHFFFAOYSA-N n'-bromobutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NBr HHQJWDKIRXRTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M n-aminocarbamate Chemical compound NNC([O-])=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N octyl beta-D-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- CTRLRINCMYICJO-UHFFFAOYSA-N phenyl azide Chemical compound [N-]=[N+]=NC1=CC=CC=C1 CTRLRINCMYICJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- NAYYNDKKHOIIOD-UHFFFAOYSA-N phthalamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1C(N)=O NAYYNDKKHOIIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229920002414 procyanidin Polymers 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000007 protein synthesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- PMXCMJLOPOFPBT-HNNXBMFYSA-N purvalanol A Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)C(C)C)=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1 PMXCMJLOPOFPBT-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical class [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020615 rectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 1
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000003804 salivary gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000526 short-path distillation Methods 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002719 stereotactic radiosurgery Methods 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- YSHDPXQDVKNPKA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(benzhydrylideneamino)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=NCC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 YSHDPXQDVKNPKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DDPWVABNMBRBFI-UHFFFAOYSA-N tert-butylhydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NN DDPWVABNMBRBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 125000001935 tetracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC4=CC=CC=C4C=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005247 tetrazinyl group Chemical group N1=NN=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 1
- 235000014620 theaflavin Nutrition 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 125000004525 thiadiazinyl group Chemical group S1NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical group 0.000 description 1
- 125000005307 thiatriazolyl group Chemical group S1N=NN=C1* 0.000 description 1
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001730 thiiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 208000013818 thyroid gland medullary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025358 tongue carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IARSSOVWSJAVSZ-UHFFFAOYSA-N tris(dimethylamino)sulfanium Chemical compound CN(C)[S+](N(C)C)N(C)C IARSSOVWSJAVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 230000004572 zinc-binding Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0693—Tumour cells; Cancer cells
Abstract
Oppfinnelsen tilveiebringer nye inhibitorer av IAP som er nyttige som terapeutiske midler for å behandle maligniteter der forbindelsene har den generelle formel I: der X, Y, A, RI, R2, R3, R4, R4', R5, R5', R6 og R6' er som beskrevet her.
Description
341816
1
Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse vedrører organiske forbindelser som er nyttige til terapi og/eller profylakse i et pattedyr, og spesielt inhibitorer av IAP-proteiner som er nyttig for å behandle kreft.
5
Bakgrunn for oppfinnelsen
Apoptose eller programmert celledød er en genetisk og biokjemisk regulert mekanisme som spiller en viktig rolle i utvikling og homeostase hos virvelløse dyr i tillegg til hos virveldyr. Avvik i apoptose som fører til prematur celledød har blitt knyttet til en mengde 10 utviklingsmessige forstyrrelser. Mangler ved apoptose som fører til mangelen på celledød har blitt knyttet til kreft og kroniske virusinfeksjoner (Thompson et al., (1995) Science 265, 1456-1462).
Et av nøkkeleffektormolekylene i apoptose er kaspasene (cysteininneholdende aspartatspesifikke proteaser). Kaspaser er sterke proteaser som spalter etter asparaginsyre-15 rester og når de er aktivert fordøyer de vitale celleproteiner innen i fra cellen. Siden kaspaser er slike sterke proteaser, er tett kontroll av denne familien av proteiner nødvendig for å forhindre prematur celledød. Generelt blir kaspaser syntetisert hovedsakelig som inaktive zymogener som krever proteolytisk prosessering for å bli aktive. Denne proteolytiske prosesseringen er kun én av måtene kaspasene er regulert på. Den andre
20 mekanismen er via en familie av proteiner som binder og inhiberer kaspaser.
En familie av molekyler som inhiberer kaspaser er Inhibitorene av Apoptose (IAP) (Deveraux et al., J Clin Immunol (1999), 19:388-398), IAPer ble opprinnelig oppdaget i bakulovirus ved deres funksjonelle evne til å substituere for P35-protein, et anti-apoptotisk gen (Crook et al. (1993) J Virology 67, 2168-2174). IAPer har blitt beskrevet i en rekke 25 organismer fra Drosophila til menneske. Uavhengig av deres opphav omfatter IAPer strukturelt ett til tre baculovirus-IAP-repetisjons (BIR)-domener, og de fleste av dem innehar også et karboksyl-terminalt RING-fingermotiv. BIR-domenet er selv et sinkbindende domene på omtrent 70 rester som omfatter fire alfa-helikser og tre beta-tråder, med cystein- og histidinrester som koordinerer sinkionet (Hinds et al., (1999) Nat. Struct. Biol. 6, 30 648-651). Det er BIR-domenet som er antatt å forårsake den antiapoptotiske effekten ved å inhibere kaspasene og slik inhibere apoptose. Som et eksempel inhiberer humant X-kromosombundet IAP (XIAP) kaspase-3, kaspase-7 og Apaf-1-cytokrom-C-mediert aktivering av kaspase-9 (Deveraux et al., (1998) EMBO J. 17, 2215-2223). Kaspase-3 og -7 blir inhibert av BIR2-domenet på XIAP, mens BIR3-domenet på XIAP er ansvarlig for inhiberingen av 35 kaspase-9-aktivitet. XIAP blir uttrykt over alt i de fleste voksne og føtale vev (Liston et al., Nature, 1996, 379(6563):349), og er overuttrykt i et antall tumorcellelinjer fra NCI 60-cellelinjepanelet (Fong et al., Genomics, 2000, 70:113; Tamm et al., Clin. Cancer Res. 2000, 6(5):1796). Overekspresjon av XIAP i tumorceller har blitt vist å gi beskyttelse mot en rekke pro-apoptotiske stimuli og fremme resistens overfor kjemoterapi (LaCasse et al., Oncogene, 341816
2
1998, 17(25):3247). I overensstemmelse med dette har en sterk korrelasjon mellom XIAP-proteinnivåer og overlevelse blitt vist for pasienter med akutt myelogen leukemi (Tamm et al., ovenfor). Nedregulering av XIAP-ekspresjon ved antisens oligonukleotider har blitt vist å sensibilisere tumorceller overfor død indusert av et bredt utvalg av proapoptotiske midler, 5 både in vitro og in vivo (Sasaki et al., Cancer Res., 2000, 60(20):5659; Lin et al., Biochem J., 2001, 353:299; Hu et al., Clin. Cancer Res., 2003, 9(7):2826). Smac/DIABLO-avledede peptider også blitt vist å sensibilisere et antall ulike tumorcellelinjer for apoptose indusert av en mengde proapoptotiske legemidler (Arnt et al., J. Biol. Chem., 2002, 277(46):44236; Fulda et al., Nature Med., 2002, 8(8):808; Guo et al., Blood, 2002, 99(9):3419; Vucic et al., 10 J. Biol. Chem., 2002, 277(14): 12275; Yang et al., Cancer Res., 2003, 63(4):831).
Melanom-IAP (ML-IAP) er et IAP som ikke er påvisbart i de fleste normale voksne vev, men som er sterkt oppregulert i melanom (Vucic et al., (2000) Current Bio 10:1359-1366). Bestemmelse av proteinstruktur påviste signifikant homologi for ML-IAP-BIR- og RING-finger-domener med tilsvarende domener som foreligger i humant XIAP, C-IAP1 og C-15 IAP2. BIR-domenet til ML-IAP ser ut til å ha de fleste likhetene med BIR2 og BIR3 i XIAP, C-IAP1 og C-IAP2 og ser ut til å være ansvarlig for inhiberingen av apoptose slik dette blir bestemt ved delesjonsanalyse.
Videre viste Vucic et al., at ML-IAP kunne inhibere apoptose indusert av kjemoterapeutisk middel. Midler slik som adriamycin og 4-tertiært-butylfenol (4-TBP) ble testet i 20 et cellekultursystem med melanomer som overuttrykker ML-IAP og de kjemo-terapeutiske midlene var signifikant mindre effektive til å drepe cellene sammenlignet med en normal melanocyttkontroll. Mekanismen ved hvilken ML-IAP produserer en antiapoptotisk aktivitet er delvis via inhibering av kaspase-3 og -9. ML-IAP inhiberte ikke effektivt kaspase-1, -2, -6 eller -8.
25 I og med at apoptose er en strengt kontrollert vei med flere interagerende faktorer var oppdagelsen av at IAPer selv er regulerte ikke uvanlig. I bananflua Drosophila interagerer Reaper (rpr), Head Involution Defective (hid) og GRIM-proteinene fysisk med, og inhiberer den antiapoptotiske aktiviteten til Drosophila-familien av IAPer. I pattedyrene virker proteinene SMAC/DIABLO for å blokkere IAPene og tillater apoptose å fortsette. Det 30 ble vist at i løpet av normal apoptose så blir SMAC prosessert til en aktiv form og frigjort fra mitokondriene inn i cytoplasma der den fysisk binder til IAPer og forhindrer IAP fra å binde til en kaspase. Denne inhiberingen av IAP tillater kaspasen å forbli aktiv og slik fortsette med apoptose. Interessant å bemerke er at sekvenshomologi mellom IAP-inhibitorene viser at det er et fire-aminosyremotiv i N-terminalen til de prosesserte, aktive proteinene. Dette 35 tetrapeptidet ser ut til å binde i en hydrofob lomme i BIR-domenet og forstyrrer BIR-domenebinding til kaspaser (Chai et al., (2000) Nature 406:855-862, Liu et al., (2000) Nature 408:1004-1008, Wu et al., (2000) Nature 408 1008-1012).
341816
3
Oppsummering av oppfinnelsen
I ett aspekt av foreliggende oppfinnelse blir det tilveiebrakt nye inhibitorer av IAP-proteiner som har den generelle formelen (I)
5
der
X1, X2 og X3 uavhengig er O eller S,
Y er (CHR7)n, O eller S, der n er 1 eller 2 og R7 er H, halogen, alkyl, aryl, aralkyl, amino, arylamino, alkylamino, aralkylamino, alkoksy, aryloksy eller aralkyloksy,
10 A er en 5-leddet heterosykel som omfatter 1-4 heteroatomer eventuelt substituert med amino, hydroksyl, merkapto, halogen, karboksyl, amidino, guanidino, alkyl, alkoksy, aryl, aryloksy, acyl, acyloksy, acylamino, alkoksykarbonylamino, sykloalkyl, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, alkylsulfonylamino eller en heterosykel, der hver alkyl, alkoksy, aryl, aryloksy, acyl, acyloksy, acylamino, sykloalkyl og 15 heterosykelsubstitusjon eventuelt er substituert med hydroksyl, halogen, merkapto, karboksyl, alkyl, alkoksy, haloalkyl, amino, nitro, cyano, sykloalkyl, aryl eller en heterosykel, R1 er H eller R1 og R2 danner sammen en 5-8-leddet ring,
R2 er alkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, aryl, aralkyl, en heterosykel eller heterosyklylalkyl, der hver eventuelt er substituert med hydroksyl, merkapto, halogen, 20 amino, karboksyl, alkyl, haloalkyl, alkoksy eller alkyltio,
R3 er H eller alkyl,
R4 og R4’ er uavhengig H, hydroksyl, amino, alkyl, aryl, aralkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heteroaryl eller heteroarylalkyl der hvert alkyl, aryl, aralkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heteroaryl og heteroarylalkyl eventuelt er substituert med halogen,
25 hydroksyl, merkapto, karboksyl, alkyl, alkoksy, amino og nitro,
R5 og R5’ er hver uavhengig H eller alkyl,
R6 og R6’ er hver uavhengig H, alkyl, aryl eller aralkyl,
og salter og solvater derav.
I et annet aspekt av oppfinnelsen blir det tilveiebrakt sammensetninger som
30 omfatter forbindelser med formel I og en bærer, et fortynningsmiddel eller en eksipiens.
Også beskrevet her er en fremgangsmåte for å indusere apoptose i en celle som omfatter å introdusere inn i nevnte celle en forbindelse med formel I.
341816
4
Også beskrevet her er fremgangsmåte for å sensibilisere en celle for et apoptotisk signal som omfatter å introdusere inn i nevnte celle en forbindelse med formel I.
Også beskrevet her er en fremgangsmåte for å inhibere bindingen av et IAP-protein til et kaspaseprotein som omfatter å kontakte nevnte IAP-protein med en forbindelse med 5 formel I.
Også beskrevet her er en fremgangsmåte for å behandle en sykdom eller en tilstand som er assosiert med overekspresjonen av et IAP-protein i et pattedyr, som omfatter å administrere en effektiv mengde av en forbindelse med formel I til nevnte pattedyr.
10 Detaljert beskrivelse av foretrukne utførelsesformer
”Alkyl” betyr en forgrenet eller uforgrenet, mettet eller umettet (dvs. alkenyl, alkynyl) alifatisk hydrokarbongruppe som har opptil 12 karbonatomer hvis ikke annet er spesifisert. Når den blir benyttet som del av et annet uttrykk, for eksempel ”alkylamino”, så er alkyldelen fortrinnsvis en mettet hydrokarbonkjede, men inkluderer likevel også umettede 15 hydrokarbonkarbonkjeder slik som ”alkenylamino” og ”alkynylamino”. Eksempler på foretrukne alkylgrupper inkluderer metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, sekbutyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-metylbutyl, 2,2-dimetylpropyl, n-heksyl, 2-metylpentyl, 2,2-dimetylbutyl, n-heptyl, 3-heptyl, 2-metylheksyl og lignende. Uttrykkene ”lavere alkyl”, ”C1-C4-alkyl” og ”alkyl med 1-4 karbonatomer” er synonyme og blir benyttet om hverandre for å 20 bety metyl, etyl, 1-propyl, isopropyl, syklopropyl, 1-butyl, sek-butyl eller t-butyl. Hvis ikke annet er spesifisert kan substituerte alkylgrupper inneholde én (fortrinnsvis) to, tre eller fire substituenter som kan være de samme eller forskjellige. Eksempler på de substituerte alkylgruppene ovenfor inkluderer cyanometyl, nitrometyl, hydroksymetyl, trityloksymetyl, propionyloksymetyl, aminometyl, karboksymetyl, karboksyetyl, karboksypropyl, alkyloksy-25 karbonylmetyl, allyloksykarbonylaminometyl, karbamoyloksymetyl, metoksymetyl, etoksymetyl, t-butoksymetyl, acetoksymetyl, klormetyl, brommetyl, jodmetyl, trifluormetyl, 6-hydroksyheksyl, 2,4-diklor(n-butyl), 2-amino(iso-propyl), 2-karbamoyloksyetyl og lignende. Alkylgruppen kan også være substituert med en karbosyklisk gruppe. Eksemplet inkluderer syklopropylmetyl, syklobutylmetyl, syklopentylmetyl og sykloheksylmetylgrupper i 30 tillegg til de tilsvarende -etyl-, -propyl-, -butyl-, -pentyl-, -heksylgruppene, osv. Foretrukne substituerte alkyler er substituerte metyler, for eksempel en metylgruppe som er subsitutert med de samme substituentene som den ”substituerte Cn-Cm-alkylgruppen”. Eksempler på den substituerte metylgruppen inkluderer grupper slik som hydroksymetyl, beskyttet hydroksymetyl (for eksempel tetrahydropyranyloksymetyl), acetoksymetyl, karbamoyl-35 oksymetyl, trifluor-metyl, klormetyl, karboksymetyl, brommetyl og jodmetyl.
”Amidin” betegner gruppen -C(NH)-NHR der R er H eller alkyl eller aralkyl. En foretrukket amidin er gruppen -NH-C(NH)-NH2.
”Amino” betegner primære (dvs. -NH2), sekundære (dvs. -NRH) og tertiære (dvs. -NRR) aminer. Foretrukne sekundære og tertiære aminer er alkylamin, dialkylamin,
341816
5
arylamin, diarylamin, aralkylamin og diaralkylamin. Spesielt foretrukne sekundære og tertiære aminer er metylamin, etylamin, propylamin, isopropylamin, fenylamin, benzylamindimetylamin, dietylamin, dipropylamin og diisopropylamin.
”Aminobeskyttende gruppe” refererer slik det blir benyttet her til et derivat av 5 gruppene som vanlig blir benyttet for å blokkere eller beskytte en aminogruppe mens reaksjonene blir utført på andre funksjonelle grupper på forbindelsen. Eksempler på slike beskyttende grupper inkluderer karbamater, amider, alkyl- og arylgrupper, iminer i tillegg til mange N-heteroatomderivater som kan bli fjernet for å regenerere den ønskede amingruppen. Foretrukne aminobeskyttende grupper er Boc, Fmoc og Cbz. Ytterligere eksempler 10 på disse gruppene blir funnet i T. W. Greene og P. G. M. Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, 2. utgave, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, kapittel 7, E. Haslam, ”Protective Groups in Organic Chemistry”, J. G. W. McOmie, red., Plenum Press, New York, NY, 1973, kapittel 5, og T. W. Greene, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981. Uttrykket “beskyttet amino” refererer til en aminogruppe 15 som er substituert med én av amino-beskyttelsesgruppene ovenfor.
”Aryl” betyr når det blir benyttet alene eller som en del av et annet uttrykk en karbosyklisk aromatisk gruppe uansett om den er eller ikke er fusjonert og har antallet karbonatomer som er gitt eller hvis ikke noe antall er gitt, opptil 14 karbonatomer.
Foretrukne arylgrupper inkluderer fenyl, naftyl, bifenyl, fenantrenyl, naftacenyl og lignende 20 (se for eksempel Lang’s Handbook of Chemistry (Dean, J. A., red.) 13. utgave, tabell 7-2
[1985] og mest foretrukket fenyl. Substituert fenyl eller substituert aryl betegner en funksjonell gruppe eller arylgruppe som er substituert med 1,2,3,4 eller 5, fortrinnsvis 1-2, 1-3 eller 1-4 substituenter som hvis ikke annet er gitt er valgt fra halogen (F, Cl, Br, I), hydroksy, beskyttet hydroksy, cyano, nitro, alkyl (fortrinnsvis C1-C6-alkyl), alkoksy
25 (fortrinnsvis C1-C6-alkoksy), benzyloksy, karboksy, beskyttet karboksy, karboksymetyl, beskyttet karboksy-metyl, hydroksymetyl, beskyttet hydroksymetyl, aminometyl, beskyttet aminometyl, trifluor-metyl, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, heterosyklylsulfonylamino, heterosyklyl, aryl eller andre grupper som er spesifisert. En eller flere metyn (CH)-og/eller metylen (CH2)-grupper i disse substituentene kan i sin tur være substituert med en 30 lignende gruppe som de som er betegnet ovenfor. Eksempler på uttrykket ”substituert fenyl” inkluderer mono- eller di(halo)fenyl-gruppe slik som 2-klorfenyl, 2-bromfenyl, 4-klorfenyl, 2,6-diklorfenyl, 2,5-di-klorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 3-klorfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 3,4-dibromfenyl, 3-klor-4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl og lignende, en mono- eller di(hydroksy)fenylgruppe slik som 4-hydroksyfenyl, 3-hydroksyfenyl, 2,4-dihydroksyfenyl, de beskyttede 35 hydroksyderivatene derav og lignende, en nitrofenyl-gruppe slik som 3- eller 4-nitrofenyl, en cyanofenylgruppe, for eksempel 4-cyanofenyl, en mono- eller di(laverealkyl)fenylgruppe slik som 4-metylfenyl, 2,4-dimetylfenyl, 2-metylfenyl, 4-(iso-propyl)fenyl, 4-etylfenyl,
3-(n-propyl)fenyl og lignende, en mono- eller di(alkoksy)-fenylgruppe, for eksempel 3,4-dimetoksyfenyl, 3-metoksy-4-benzyl-oksyfenyl, 3-metoksy-4-(1-klormetyl)-benzyloksyfenyl, 341816
6
3-etoksyfenyl, 4-(isopropoksy)fenyl, 4-(t-butoksy)fenyl, 3-etoksy-4-metoksyfenyl og lignende, 3- eller 4-trifluormetylfenyl, en mono- eller di-karboksyfenyl- eller (beskyttet karboksy)fenylgruppe slik som 4-karboksy-fenyl, en mono- eller di(hydroksymetyl)fenyl eller (beskyttet hydroksymetyl slik som 3-(beskyttet hydroksymetyl)fenyl eller 3,4-di(hydroksy-5 metyl)fenyl, en mono- eller di(amino-metyl)-fenyl eller (beskyttet aminometyl)fenyl slik som 2-(aminometyl)fenyl eller 2,4-(beskyttet aminometyl)fenyl, eller en mono- eller di(N-(metylsulfonylamino))fenyl slik som 3-(N-metylsulfonylamino))fenyl. Uttrykket ”substituert fenyl” representerer også de substituerte fenylgrupper der substituentene er forskjellige, for eksempel 3-metyl-4-hydroksyfenyl, 3-fluor-4-hydroksyfenyl, 2-metoksy-4-bromfenyl, 10 4-etyl-2-hydroksyfenyl, 3-hydroksy-4-nitrofenyl, 2-hydroksy-4-klorfenyl og lignende,
i tillegg til trisubstituerte fenylgrupper der substituentene er forskjellige, for eksempel 3-metoksy-4-benzyloksy-6-metylsulfonylamino, 3-metoksy-4-benzyloksy-6-fenylsulfonylamino og tetrasubstituerte fenylgrupper der substituentene er forskjellige, slik som
3-metoksy-4-benzyloksy-5-metyl-6-fenylsulfonyl-amino. Foretrukne, substituerte
15 fenylgrupper inkluderer 2-klorfenyl-, 2-aminofenyl-, 2-bromfenyl-, 3-metoksyfenyl-, 3-etoksyfenyl-, 4-benzyloksyfenyl-, 4-metoksyfenyl-, 3-etoksy-4-benzyloksyfenyl-, 3,4-dietoksyfenyl-, 3-metoksy-4-benzyloksyfenyl-, 3-metoksy-4-(1-klormetyl)benzyloksyfenyl-, 3-metoksy-4-(1-klormetyl)benzyloksy-6-metylsulfonyl-aminofenylgrupper. Fusjonerte arylringer kan også bli substituert med enhver av, fortrinnsvis 1, 2 eller 3, av substituentene 20 som er spesifisert her på samme måte som substituerte alkylgrupper.
”Karbosyklyl”, ”karbosyklisk”, ”karbosykel” og ”karbosyklo”, alene og når det blir benyttet som en enhet i en kompleks gruppe slik som en karbosykloalkylgruppe, refererer til en mono-, bi- eller trisyklisk alifatisk ring som har 3-14 karbonatomer og fortrinnsvis 3-7 karbonatomer som kan være mettet eller umettet, aromatisk eller ikke-aromatisk.
25 Foretrukne, mettede karbosykliske grupper inkluderer syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl og sykloheksylgrupper og er mer foretrukket syklopropyl og sykloheksyl og mest foretrukket sykloheksyl. Foretrukne, umettede karbosykler er aromatiske, for eksempel arylgrupper som tidligere definert, der den mest foretrukne er fenyl. Uttrykkene ”substituert karbosyklyl”, ”karbosykel” og ”karbosyklo” betyr disse gruppene substituert med de samme
30 substituentene som den ”substituerte alkylgruppen”.
”Karboksybeskyttende gruppe”, slik den blir benyttet her, refererer til ett av esterderivatene av karboksylsyregruppen som vanlig blir benyttet for å blokkere eller beskytte karboksylsyregruppen mens reaksjonene blir utført på andre funksjonelle grupper på forbindelsen. Eksempler på slike karboksylsyrebeskyttende grupper inkluderer 4-nitro-35 benzyl, 4-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, 2,4-dimetoksybenzyl, 2,4,6-trimetoksybenzyl, 2,4,6-trimetylbenzyl, pentametylbenzyl, 3,4-metylendioksybenzyl, benzhydryl, 4,4’-dimetoksybenzhydryl, 4,4’-dimetoksybenzhydryl, 2,2’,4,4’-tetrametoksybenzhydryl, alkyl slik som t-butyl eller t-amyl, trityl, 4-metoksytrityl, 4,4’-dimetoksytrityl, 4,4’,4’’-trimetoksytrityl, 2-fenylprop-2-yl, trimetylsilyl, t-butyldimetylsilyl, fenacyl, 2,2,2-trikloretyl, beta-(trimetyl341816
7
silyl)etyl, beta-(di(n-butyl)metylsilyl)etyl, p-toluensulfonyletyl, 4-nitrobenzylsulfonyletyl, allyl, cinnamyl, 1-(trimetylsilylmetyl)prop-1-en-3-yl og lignende enheter. Typen av karboksybeskyttende grupper som blir benyttet er ikke kritisk så lenge den derivatiserte karboksylsyren er stabil i betingelsene ved påfølgende reaksjon/reaksjoner på andre
5 posisjoner av molekylet og kan bli fjernet ved et passende punkt uten å ødelegge det gjenværende av molekylet. Det er spesielt viktig å ikke utsette et karboksybeskyttet molekyl for sterke nukleofile baser, slik som litiumhydroksid eller NaOH, eller reduserende betingelser som benytter høyt aktiverte metallhydrider slik som LiAlH4. (Slike tøffe fjerningsbetingelser bør også bli unngått når man fjerner aminobeskyttende grupper og 10 hydroksybeskyttende grupper, som diskutert nedenfor). Foretrukne karboksylsyrebeskyttende grupper er alkyl- (for eksempel metyl-, etyl-, t-butyl-), allyl-, benzyl- og pnitrobenzyl-grupper. Lignende karboksybeskyttende grupper som ble benyttet i cefalosporin-, penicillin- og peptidfagområdet kan også bli benyttet til å beskytte en karboksygruppesubstituent. Ytterligere eksempler på disse gruppene blir funnet i T.W. Greene og P. G. M. 15 Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, 2. utgave, John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1991, kapittel 5, E. Haslam, ”Protective Groups in Organic Chemistry”, J. G. W. McOmie, red., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, kapittel 5, og T. W. Greene, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, kapittel 5.
Uttrykket “beskyttet karboksy” refererer til karboksygruppe som er substituert med én av de 20 karboksybeskyttende gruppene ovenfor.
”Guanidin” betegner gruppe -NH-C(NH)-NHR der R er H eller alkyl eller aralkyl. Foretrukket guanidin er gruppen -NH-C(NH)-NH2.
”Hydroksybeskyttende gruppe”, slik det ble benyttet her, refererer til et derivat av hydroksygruppen som vanlig blir benyttet for å blokkere eller beskytte hydroksygruppen 25 men fraksjonen ble utført på andre funksjonelle grupper på forbindelsen. Eksempler på slike beskyttende grupper inkluderer tetrahydropyranyloksy, benzoyl, acetoksy, karbamoyloksy, benzyl og silyletere (for eksempel TBS, TBDPS)-grupper. Ytterligere eksempler på disse gruppene kan bli funnet i T. W. Greene og P. G. M. Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, 2. utgave, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, kapittel 2-3, E. Haslam, 30 ”Protective Groups in Organic Chemistry”, J. G. W. McOmie, red., Plenum Press, New York, NY, 1973, kapittel 5, og T. W. Greene, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981. Uttrykket “beskyttet hydroksy” refererer til en hydroksygruppe som er substituert med en av de hydroksybeskyttende gruppene ovenfor.
”Heterosyklisk gruppe”, ”heterosyklisk”, ”heterosykel”, ”heterosyklyl” eller ”hetero-35 syklo”, alene og når de blir benyttet som en enhet i en kompleks gruppe slik som en heterosykloalkylgruppe, blir benyttet om hverandre og refererer til mono-, bi- eller trisykliske, mettede eller umettede, aromatiske (heteroaryl) eller ikke-aromatiske ringer som har antallet atomer som er gitt, generelt fra 5 til omtrent 14 ringatomer, der ringatomene er karbon og minst ett heteroatom (nitrogen, svovel eller oksygen) og fortrinnsvis 1-4 hetero341816
8
atomer. Typisk har en femleddet ring 0-2 dobbelbindinger og 6- eller 7-leddede ringer har 0-3 dobbelbindinger og nitrogen- eller svovelheteroatomene kan eventuelt være oksidert (for eksempel SO, SO2) og ethvert nitrogenheteroatom kan eventuelt være kvaternisert.
Foretrukne ikke-aromatiske heterosykler inkluderer morfolinyl (morfolino), pyrrolidinyl, 5 oksyranyl, oksetanyl, tetrahydrofuranyl, 2,3-dihydrofuranyl, 2H-pyranyl, tetrahydropyranyl, tiiranyl, tietanyl, tetrahydrotietanyl, aziridinyl, azetidinyl, 1-metyl-2-pyrrolyl, piperazinyl og piperidinyl. En ”heterosykloalkylgruppe” er en heterosykelgruppe som definert ovenfor som er kovalent bundet til en alkylgruppe som definert ovenfor. Foretrukne 5-leddede heterosykler inneholder et svovel- eller oksygenatom og 1-3 nitrogenatomer inkluderer 10 tiazolyl, spesielt tiazol-2-yl og tiazol-2-yl-N-oksid, tiadiazolyl, spesielt 1,3,4-tiadiazol-5-yl og 1,2,4-tiadiazol-5-yl, oksazolyl, fortrinnsvis oksazol-2-yl og oksadiazolyl, slik som 1,3,4-oksadiazol-5-yl og 1,2,4-oksadiazol-5-yl. Foretrukne 5-leddede ringheterosykler inneholder 2-4 nitrogenatomer inkludert imidazolyl, fortrinnsvis imidazol-2-yl, triazolyl, fortrinnsvis 1,3,4-triazol-5-yl, 1,2,3-triazol-5-yl, 1,2,4-triazol-5-yl og tetrazolyl, fortrinnsvis 1H-tetrazol-15 5-yl. Foretrukne benzofusjonerte 5-leddede heterosykler er benzoksazol-2-yl, benztiazol-2-yl og benzimidazol-2-yl. Foretrukne 6-leddede heterosykler inneholder 1-3 nitrogenatomer og eventuelt et svovel- eller oksygenatom, for eksempel pyridyl, slik som pyrid-2-yl, pyrid-3-yl og pyrid-4-yl, pyrimidyl, fortrinnsvis pyrimid-2-yl og pyrimid-4-yl, triazinyl, fortrinnsvis 1,3,4-triazin-2-yl og 1,3,5-triazin-4-yl, pyridazinyl, spesielt pyrazin-3-yl og pyrazinyl.
20 Pyridin-N-oksidene og pyridazin-N-oksidene og pyridyl, pyrimid-2-yl, pyrimid-4-yl, pyridazinyl og 1,3,4-triazin-2-yl-gruppene er en foretrukket gruppe. Substituenter for eventuelt substituerte heterosykler og ytterligere eksempler på de 5- og 6-leddede ringsystemene som er diskutert ovenfor kan bli funnet i W. Druckheimer et al., US patentskrift nr. 4 278 793.
25 ”Heteroaryl”, alene og når det blir benyttet som en enhet i en kompleks gruppe slik som en heteroaralkylgruppe, refererer til ethvert mono-, bi- eller trisyklisk aromatisk ringsystem som har antallet atomer som er gitt der minst én ring er en 5-, 5- eller 7-leddet ring som inneholder fra 1-4 heteroatomer som er valgt fra gruppen nitrogen, oksygen og svovel, og fortrinnsvis er minst ett heteroatom nitrogen (Lang’s Handbook of Chemistry, 30 ovenfor). Inkludert i definisjonen er enhver bisyklisk gruppe der enhver av heteroarylringene ovenfor er fusjonert til en benzenring. Heteroaryler der nitrogen eller oksygen er heteroatomet er foretrukket. De følgende ringsystemene er eksempler på heteroarylgruppene (uansett om de er substituert eller ikke-substituert) betegnet ved uttrykket ”heteroaryl”: tienyl, furyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, triazolyl, 35 tiadiazolyl, oksadiazolyl, tetrazolyl, tiatriazolyl, oksatriazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, tiazinyl, oksazinyl, triazinyl, tiadiazinyl, oksadiazinyl, ditiazinyl, dioksazinyl, oksatiazinyl, tetrazinyl, tiatriazinyl, oksatriazinyl, ditiadiazinyl, imidazolinyl, dihydropyrimidyl, tetrahydropyrimidyl, tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl og purinyl, i tillegg til benzofusjonerte derivater, for eksempel benzoksazolyl, benzofuryl, benzotiazolyl, benzotiadiazolyl, 341816
9
benzotriazolyl, benzoimidazolyl og indolyl. En spesielt foretrukket gruppe av ”heteroaryl” inkluderer 1,3-tiazol-2-yl, 4-(karboksymetyl)-5-metyl-1,3-tiazol-2-yl, 4-(karboksymetyl)-5-metyl-1,3-tiazol-2-yl-natriumsalt, 1,2,4-tiadiazol-5-yl, 3-metyl-1,2,4-tiadiazol-5-yl, 1,3,4-triazol-5-yl, 2-metyl-1,3,4-triazol-5-yl, 2-hydroksy-1,3,4-triazol-5-yl, 2-karboksy-4-metyl-5 1,3,4-triazol-5-yl-natriumsalt, 2-karboksy-4-metyl-1,3,4-triazol-5-yl, 1,3-oksazol-2-yl,
1,3,4-oksadiazol-5-yl, 2-metyl-1,3,4-oksadiazol-5-yl, 2(hydroksymetyl)-1,3,4-oksadiazol-5-yl, 1,2,4-oksadiazol-5-yl, 1,3,4-tiadiazol-5-yl, 2-tiol-1,3,4-tiadiazol-5-yl, 2-(metyltio)-1,3,4-tiadiazol-5-yl, 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-yl, 1H-tetrazol-5-yl, 1-metyl-1H-tetrazol-5-yl, 1-(1-(dimetylamino)et-2-yl)-1H-tetrazol-5-yl, 1-(karboksymetyl)-1H-tetrazol-5-yl, 1-(karboksy-10 metyl)-1H-tetrazol-5-yl-natriumsalt, 1-(metylsulfonsyre)-1H-tetrazol-5-yl, 1-(metylsulfonsyre)-1H-tetrazol-5-yl, 1-(metylsulfonsyre)-1H-tetrazol-5-yl-natriumsalt, 2-metyl-1H-tetrazol-5-yl, 1,2,3-triazol-5-yl, 1-metyl-1,2,3-triazol-5-yl, 2-metyl-1,2,3-triazol-5-yl, 4-metyl-1,2,3-triazol-5-yl, pyrid-2-yl-N-oksid, 6-metoksy-2-(n-oksid)pyridaz-3-yl, 6-hydroksypyridaz-3-yl, 1-metylpyrid-2-yl, 1-metylpyrid-4-yl, 2-hydroksypyrimid-4-yl, 1,4,5,6-15 tetrahydro-5,6-diokso-4-metyl-as-triazin-3-yl, 1,4,5,6-tetrahydro-4-(formylmetyl)-5,6-diokso-as-triazon-3-yl, 2,4-dihydro-5-okso-6-hydroksy-astriazin-3-yl, 2,5-dihydro-5-okso-6-hydroksy-as-triazin-3-yl-natriumsalt, 2,5-dihydro-5-okso-6-hydroksy-2-metyl-astrazin-3-ylnatriumsalt, 2,5-dihydro-5-okso-6-hydroksy-2-metyl-as-triazin-3-yl, 2,5-dihydro-5-okso-6-metoksy-2-metyl-as-triazin-3-yl, 2,5-dihydro-5-okso-as-triazin-3-yl, 2,5-dihydro-5-okso-2-20 metyl-as-triazin-3-yl, 2,5-dihydro-5-okso-2,6-dimetyl-as-triazin-3-yl, tetrazolo[1,5-b]-pyridazin-6-yl og 8-aminotetrazolo[1,5-b]-pyridazin-6-yl. En alternativ gruppe av ”heteroaryl” inkluderer [4-(karoksymetyl)-5-metyl-1,3-tiazol-2-yl, 4-(karboksymetyl)-5-metyl-1,3-tiazol-2-yl-natriumsalt 1,3,4-triazol-5-yl, 2-metyl-1,3,4-triazol-5-yl, 1H-tetrazol-5-yl, 1-metyl-1H-tetrazol-5-yl, 1-(1-(dimetylamino)et-2-yl)-1H-tetrazol-5-yl, 1H-tetrazol-5-25 yl, 1-metyl-1H-tetrazol-5-yl, 1-(1-(dimetylamino)et-2-yl)-1H-tetrazol-5-yl, 1-(karboksymetyl)-1H-tetrazol-5-yl, 1-(karboksymetyl)-1H-tetrazol-5-yl-natriumsalt, 1-(metylsulfonsyre)-1H-tetrazol-5-yl, 1-(metylsulfonsyre)-1H-tetrazol-5-yl-natriumsalt, 1,2,3-triazol-5-yl, 1,4,5,6-tetrahydro-5,6-diokso-4-metyl-as-triazin-3-yl, 1,4,5,6-tetrahydro-4-(2-formylmetyl)-5,6-diokso-as-triazin-3-yl, 2,5-dihydro-5-okso-6-hydroksy-2-metyl-as-triazin-3-yl-30 natriumsalt, 2,5-dihydro-5-okso-6-hydroksy-2-metyl-as-triazin-3-yl, tetrazolo[1,5-b]-pyridazin-6-yl, og 8-aminotetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl.
”Inhibitor” betyr en forbindelse som reduserer eller forhindrer bindingen av IAP-proteiner til kaspaseproteiner eller som reduserer eller forhindrer inhiberingen av apoptose ved IAP-protein. Alternativt betyr ”inhibitor” en forbindelse som forhindrer bindings-35 interaksjonen av X-IAP med kaspaser eller bindingsinteraksjon av ML-IAP med SMAC.
”Farmasøytisk akseptable salter” inkluderer både syre- og base-addisjonssalter. ”Farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt” refererer til de saltene som opprettholder den biologiske effektiviteten og egenskapene til de frie basene og som ikke er biologisk eller på annen måte uhensiktsmessige, dannet med uorganiske syrer slik som saltsyre, bromsyre, 341816
10
svovelsyre, salpetersyre, karbonsyre, fosforsyre og lignende og organiske syrer kan bli valgt fra alifatiske, sykloalifatiske, aromatiske, aralifatiske, heterosykliske, karbosykliske og sulfonklasser av organiske syrer slik som maursyre, eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, glukonsyre, melkesyre, pyruvatsyre, oksalsyre, eplesyre, maleinsyre, maloneinsyre, ravsyre, 5 fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, asparaginsyre, askorbinsyre, glutaminsyre, antranilinsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, embonsyre, fenyleddiksyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, salisylsyre og lignende.
”Farmasøytisk akseptable base-addisjonssalter” inkluderer de som er avledet fra uorganiske baser slik som natrium, kalium, litium, ammonium, kalsium, magnesium, jern, 10 sink, kobber, mangan, aluminiumsalter og lignende. Spesielt foretrukket er ammonium-, kalium-, natrium-, kalsium- og magnesiumsaltene. Salter som er avledet fra farmasøytisk akseptable organiske ikke-toksiske baser inkluderer salter av primære, sekundære og tertiære aminer, substituerte aminer inkludert naturlig forekommende substituerte aminer, sykliske aminer og basiske ionebytterresiner, slik som isopropylamin, trimetylamin, dietyl-15 amin, trietylamin, tripropylamin, etanolamin, 2-dietylaminoetanol, trimetamin, disykloheksylamin, lysin, arginin, histidin, kaffein, prokain, hydrabamin, cholin, betain, etylendiamin, glykosamin, metylglykamin, teobromin, puriner, piperazin, piperidin, N-etylpiperidin, polyaminresiner og lignende. Spesielt foretrukne, organiske, ikke-toksiske baser er isopropylamin, dietylamin, etanolamin, trimetamin, disykloheksylamin, cholin og koffein. 20 Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye forbindelser som har den generelle formel I:
der X, Y, A, R1, R2, R3, R4, R4’, R5, R5’, R6 og R6’ er som beskrevet her.
25 X1 og X2 er uavhengig O eller S. I en foretrukket utførelsesform er både X1 og X2 O.
I en annen foretrukket utførelsesform er X1 og X2 begge S. I en annen foretrukket utførelsesform er X1 S mens X2 er O. I en annen foretrukket utførelsesform er X1 O mens X2 er S.
Y er (CHR7)n, O eller S, der n er 1 eller 2 og R7 er H, halogen, alkyl, aryl, aralkyl, 30 amino, arylamino, alkylamino, aralkylamino, alkoksy, aryloksy eller aralkyloksy. I en spesiell utførelsesform er Y CH2. I en spesiell utførelsesform er n 1. I en spesiell utførelsesform er n lik 1 og Y er CHR7 der R7 er aralkyloksy, for eksempel benzyloksy. I en spesiell utførelses341816
11
form er n lik 1 og Y er CHR7 der R7 er F. I en spesiell utførelsesform er n lik 1 og Y er CHR7 der R7 er aralkylamino, for eksempel benzylamino. I en annen spesiell utførelsesform er Y lik O. I en annen spesiell utførelsesform er Y lik S.
Ring ’A’ er en 5-leddet heterosykel som omfatter 1-4 heteroatomer eventuelt 5 substituert med amino, hydroksyl, merkapto, halogen, karboksyl, amidino, guanidino, alkyl, alkoksy, aryl, aryloksy, acyl, acyloksy, acylamino, alkoksykarbonylamino, sykloalkyl, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, alkylsulfonylamino eller en heterosykel, der hver alkyl, alkoksy, aryl, aryloksy, acyl, acyloksy, acylamino, sykloalkyl og heterosykelsubstitusjon eventuelt er substituert med hydroksyl, halogen, 10 merkapto, karboksyl, alkyl, alkoksy, haloalkyl, amin, nitro, cyano, sykloalkyl, aryl eller en heterosykel. I en utførelsesform er de 5-leddede heterosykelring-A-gruppene eventuelt substituert med amino, hydroksyl, merkapto, halogen, karboksyl, amidino, guanidino, alkyl, alkoksy, aryl, aryloksy, acyl, acyloksy, acylamino, sykloalkyl eller en heterosykel, der hver alkyl-, alkoksy-, aryl-, aryloksy-, acyl-, acyloksy-, acylamino-, sykloalkyl- og hetero-15 syklylsubstitusjon eventuelt er substituert med hydroksyl, halogen, merkapto, karboksyl, alkyl, haloalkyl, amino, nitro, sykloalkyl, aryl eller en heterosykel. I en spesiell utførelsesform er ring A aromatisk. I en spesiell utførelsesform har ring A formelen IIa eller IIb:
der Q1 er NR8, O eller S, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 og Q8, er uavhengig CR9 eller N, der R9 er H, 20 amino, hydroksyl, merkapto, halogen, karboksyl, amidino, guanidino, alkyl, alkoksy, aryl, aryloksy, acyl, acyloksy, acylamino, sykloalkyl eller en heterosykel, der hver alkyl-, alkoksy-, aryl-, aryloksy-, acyl-, acyloksy-, acylamino-, sykloalkyl- og heterosykelsubstitusjon eventuelt er substituert med hydroksyl, halogen, merkapto, karboksyl, alkyl, haloalkyl, amino, nitro, sykloalkyl, aryl eller en heterosykel, R8 er H, alkyl, acyl, aryl, sykloalkyl eller en 25 heterosykel, der hver alkyl, aryl, sykloalkyl og heterosykel eventuelt er substituert med hydroksyl, halogen, merkapto, karboksyl, alkyl, haloalkyl, amino, nitro, sykloalkyl, aryl eller en heterosykel, og Q9 er CH eller N. I en spesiell utførelsesform er ring A en gruppe med formel II. I en spesiell utførelsesform er ring A en gruppe med formel II der Q4 er CR9 der R9 er aryl eller heteroaryl eventuelt substituert som beskrevet ovenfor. I en spesiell utførelses-30 form er ring A en gruppe med formel II der Q4 er CR9 og R9 er fenyl. I en spesiell utførelsesform er ring A en gruppe med formel II der Q4 er CR9 og R9 er fenyl og Q3 er CH eller CF. I en annen utførelsesform er ring A en gruppe med formel II der Q4 er CR9 og R9 er pyridin-2-yl. I en annen utførelsesform er ring A en gruppe med formel II der Q4 er CR9, R9 er et pyridin-2-yl og Q3 er C-Me.
341816
12
I en annen utførelsesform er ring A ifølge IIa eller IIb en pyrrolring som eventuelt er substituert med alkyl, aryl, aralkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, en heterosykel eller en heterosykel-alkyl eventuelt substituert med halogen, hydroksyl, merkapto, karboksyl, alkyl, haloalkyl, amino, nitro, aryl eller heteroaryl. I en utførelsesform er ring A substituert med en 5 aryl- eller heteroarylgruppe. I en spesiell utførelsesform er ring A valgt fra gruppen som består av:
der R8 er H, alkyl (for eksempel metyl, etyl eller propyl) eller acyl (for eksempel acetyl). I en spesiell utførelsesform er R8 lik H.
10 I en annen utførelsesform er ring A furan eventuelt substituert med alkyl, aryl, aralkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, en heterosykel eller en heterosykel-alkyl eventuelt substituert med halogenhydroksyl, merkapto, karboksyl, alkyl, haloalkyl, amino, nitro, aryl eller heteroaryl. I en utførelsesform er ring A substituert med en aryl- eller heteroarylgruppe. I en spesiell utførelsesform er ring A valgt fra gruppen som består av:
15
I en annen utførelsesform er ring A lik tiofen eventuelt substituert med alkyl, aryl, aralkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, en heterosykel eller en heterosykel-alkyl eventuelt substituert med halogenhydroksyl, merkapto, karboksyl, alkyl, haloalkyl, amino, nitro, aryl eller heteroaryl. I en utførelsesform er ring A substituert med en aryl- eller heteroaryl-20 gruppe. I en spesiell utførelsesform er ring A valgt fra gruppen som består av:
I en annen utførelsesform er ring A pyrazol eventuelt substituert med alkyl, aryl, aralkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, en heterosykel eller en heterosykel-alkyl eventuelt substituert med halogenhydroksyl, merkapto, karboksyl, alkyl, haloalkyl, amino, nitro, aryl 25 eller heteroaryl. I en utførelsesform er ring A substituert med en aryl- eller heteroarylgruppe. I en spesiell utførelsesform er ring A valgt fra gruppen som består av:
341816
13
der R8 er H, alkyl (for eksempel metyl, etyl eller propyl) eller acyl (for eksempel acetyl). I en spesiell utførelsesform er R8 lik H.
I en annen utførelsesform er ring A imidazol eventuelt substituert med alkyl, aryl, 5 aralkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, en heterosykel eller en heterosykel-alkyl eventuelt substituert med halogenhydroksyl, merkapto, karboksyl, alkyl, haloalkyl, amino, nitro, aryl eller heteroaryl. I en utførelsesform er ring A substituert med en aryl- eller heteroarylgruppe. I en spesiell utførelsesform er ring A valgt fra gruppen som består av:
10 der R8 er H, alkyl (for eksempel metyl, etyl eller propyl) eller acyl (for eksempel acetyl). I en spesiell utførelsesform er R8 lik H.
I en annen utførelsesform er ring A oksazol eventuelt substituert med alkyl, aryl, aralkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, en heterosykel eller en heterosykel-alkyl eventuelt substituert med halogenhydroksyl, merkapto, karboksyl, alkyl, haloalkyl, amino, nitro, aryl 15 eller heteroaryl. I en utførelsesform er ring A substituert med en aryl- eller heteroarylgruppe. I en spesiell utførelsesform er ring A valgt fra gruppen som består av:
I en annen utførelsesform er ring A isoksazol eventuelt substituert med alkyl, aryl, aralkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, en heterosykel eller en heterosykel-alkyl eventuelt 20 substituert med halogenhydroksyl, merkapto, karboksyl, alkyl, haloalkyl, amino, nitro, aryl eller heteroaryl. I en utførelsesform er ring A substituert med en aryl- eller heteroarylgruppe. I en spesiell utførelsesform er ring A valgt fra gruppen som består av:
I en annen utførelsesform er ring A tiazol eventuelt substituert med alkyl, aryl, 25 aralkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, en heterosykel eller en heterosykel-alkyl eventuelt substituert med halogenhydroksyl, merkapto, karboksyl, alkyl, haloalkyl, amino, nitro, aryl 341816
14
eller heteroaryl. I en utførelsesform er ring A substituert med en aryl- eller heteroarylgruppe. I en spesiell utførelsesform er ring A valgt fra gruppen som består av:
I en annen utførelsesform er ring A isotiazol eventuelt substituert med alkyl, aryl, 5 aralkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, en heterosykel eller en heterosykel-alkyl eventuelt substituert med halogenhydroksyl, merkapto, karboksyl, alkyl, haloalkyl, amino, nitro, aryl eller heteroaryl. I en utførelsesform er ring A substituert med en aryl- eller heteroarylgruppe. I en spesiell utførelsesform er ring A valgt fra gruppen som består av:
10 I en annen utførelsesform er ring A 1,2,3-triazol eventuelt substituert med alkyl, aryl, aralkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, en heterosykel eller en heterosykel-alkyl eventuelt substituert med halogenhydroksyl, merkapto, karboksyl, alkyl, haloalkyl, amino, nitro, aryl eller heteroaryl. I en utførelsesform er ring A substituert med en aryl- eller heteroarylgruppe. I en spesiell utførelsesform er ring A valgt fra gruppen som består av:
15
der R8 er H, alkyl (for eksempel metyl, etyl eller propyl) eller acyl (for eksempel acetyl). I en spesiell utførelsesform er R8 lik H.
I en annen utførelsesform er ring A 1,2,4-triazol eventuelt substituert med alkyl, aryl, aralkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, en heterosykel eller en heterosykel-alkyl eventuelt 20 substituert med halogenhydroksyl, merkapto, karboksyl, alkyl, haloalkyl, amino, nitro, aryl eller heteroaryl. I en utførelsesform er ring A substituert med en aryl- eller heteroarylgruppe. I en spesiell utførelsesform er ring a valgt fra gruppen som består av:
I en annen utførelsesform er ring A oksadiazol eventuelt substituert med alkyl, aryl, 25 aralkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, en heterosykel eller en heterosykel-alkyl eventuelt substituert med halogenhydroksyl, merkapto, karboksyl, alkyl, haloalkyl, amino, nitro, aryl 341816
15
eller heteroaryl. I en utførelsesform er ring A substituert med en aryl- eller heteroarylgruppe. I en spesiell utførelsesform er ring A valgt fra gruppen som består av:
I en annen utførelsesform er ring A tiadiazol eventuelt substituert med alkyl, aryl, 5 aralkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, en heterosykel eller en heterosykel-alkyl eventuelt substituert med halogenhydroksyl, merkapto, karboksyl, alkyl, haloalkyl, amino, nitro, aryl eller heteroaryl. I en utførelsesform er ring A substituert med en aryl- eller heteroarylgruppe. I en spesiell utførelsesform er ring A valgt fra gruppen som består av:
10 I en annen utførelsesform er ring A tetrazol eventuelt substituert med alkyl, aryl, aralkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, en heterosykel eller en heterosykel-alkyl eventuelt substituert med halogenhydroksyl, merkapto, karboksyl, alkyl, haloalkyl, amino, nitro, aryl eller heteroaryl. I en utførelsesform er ring A substituert med en aryl- eller heteroarylgruppe. I en spesiell utførelsesform er ring A valgt fra gruppen som består av:
15
I en spesiell utførelsesform er ring A:
I en spesiell utførelsesform er ring A:
20 R1 er H eller R1 og R2 danner sammen en 5-8-leddet ring. I en spesiell utførelsesform er R1 lik H. I en spesiell utførelsesform danner R1 og R2 sammen en 6-leddet ring. I en spesiell utførelsesform danner R1 og R2 sammen en 7-leddet ring. I en annen spesiell
341816
16
utførelsesform danner R1 og R2 sammen en 8-leddet ring. I en annen spesiell utførelsesform danner R1 og R2 sammen en 7-leddet ring mens Y er S. I en annen spesiell utførelsesform er R1 lik H, mens Y er CH2. I en annen spesiell utførelsesform er R1 lik H, mens Y er lik S. I en annen spesiell utførelsesform er R1 lik H mens Y er O.
5 R2 er alkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, aryl, aralkyl, en heterosykel eller heterosyklylalkyl. I en foretrukket utførelsesform er R2 alkyl eller sykloalkyl. I en utførelsesform er hver R2-gruppe hver eventuelt substituert med hydroksyl, merkapto, halogen, amin, karboksyl, alkyl, haloalkyl, alkoksy eller alkyltio. I en utførelsesform av oppfinnelsen er R2 tbutyl, isopropyl, sykloheksyl, syklopentyl eller fenyl. I en spesiell utførelsesform er R2 syklo-10 heksyl. I en annen utførelsesform er R2 tetrahydropyran-4-yl. I en annen spesiell utførelsesform er R2 isopropyl (dvs. valinaminosyresidekjeden). I en annen spesiell utførelsesform er R2 t-butyl. I en spesiell utførelsesform er R2 orientert slik at aminosyren, eller aminosyreanalogen, som den omfatter i L-konfigurasjonen.
R3 er H eller alkyl. I en foretrukket utførelsesform er R3 lik H eller metyl, etyl, propyl 15 eller isopropyl. I en spesielt foretrukket utførelsesform er R3 lik H eller metyl. I en mest foretrukket utførelsesform er R3 metyl. I en annen spesiell utførelsesform er R3 t-butyl. I en foretrukket utførelsesform er R3 orientert slik at aminosyren, eller aminosyreanalogen, som den omfatter i L-konfigurasjonen.
R4 og R4’ er uavhengig H, hydroksyl, amino, alkyl, aryl, aralkyl, sykloalkyl, syklo-20 alkylalkyl, heteroaryl eller heteroarylalkyl der hver alkyl, aryl, aralkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heteroaryl og heteroarylalkyl eventuelt er substituert med halogen, hydroksyl, merkapto, karboksyl, alkyl, alkoksy, amino og nitro. I en spesiell utførelsesform er både R4 og R4’ lik H. I en annen spesiell utførelsesform er R4 metyl og R4’ er H. I en spesiell utførelsesform er én av R4 og R4’ hydroksyl (OH) mens den andre er H. I en annen
25 utførelsesform er én av R4 og R4’ amino, slik som NH2, NHMe og NHEt, mens den andre er H.
I en spesiell utførelsesform er R4’ H og R4 er H, alkyl, aryl, aralkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heteroaryl eller heteroarylalkyl. I en spesiell utførelsesform er R4 en gruppe som er valgt fra gruppen som består av:
30
341816
17
R5 og R5’ er hver uavhengig H eller alkyl. I en foretrukket utførelsesform er R5 og R5’ 5 H eller metyl. I en spesiell utførelsesform er R5 H og R5’ er metyl. I en annen spesiell utførelsesform er R5 metyl og R5’ er H. I en annen spesiell utførelsesform er både R5 og R5’ metyl. I en annen spesiell utførelsesform er både R5 og R5’ H.
R6 og R6’ er hver uavhengig H, alkyl, aryl eller aralkyl. I en spesiell utførelsesform er R6 alkyl, for eksempel metyl. I en annen spesiell utførelsesform er R6 aryl, for eksempel 10 fenyl. I en annen spesiell utførelsesform er R6 aralkyl, for eksempel benzyl. I en spesiell utførelsesform er R6 og R6’ den samme, for eksempel er begge alkyl, for eksempel er begge metyl. I en annen spesiell utførelsesform er R6 metyl og R6’ er H.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen inneholder ett eller flere asymmetriske karbonatomer. Følgelig kan forbindelsene eksistere som diastereomerer, enantiomerer eller
15 blandinger derav. Syntesene av forbindelsene kan benytte racemater, diastereomerer eller enantiomerer som utgangsmaterialer eller som intermediater. Diastereomere forbindelser kan bli separert ved hjelp av kromatografifremgangsmåter eller krystalliseringsfremgangsmåter. Tilsvarende kan enantiomere blandinger bli separert ved å benytte de samme teknikkene eller andre som er kjent på fagområdet. Hvert av de asymmetriske 20 karbonatomene kan foreligge i R- eller S-konfigurasjonen og begge disse konfigurasjonene 341816
18
er innenfor omfanget av oppfinnelsen. Fortrinnsvis har forbindelser ifølge oppfinnelsen den følgende stereokjemiske konfigurasjonen i formel I’
der X, Y, A, R1, R2, R3, R4, R4’, R5, R5’, R6 og R6’ er som beskrevet her.
5 Også beskrevet her er prolegemidler av forbindelsene som er beskrevet ovenfor.
Passende prolegemidler der de kan benyttes inkluderer kjente aminobeskyttende og karboksybeskyttende grupper som blir frigjort, for eksempel hydrolysert, for å gi morforbindelsen ved fysiologiske betingelser. En foretrukket klasse av prolegemidler er forbindelser der et nitrogenatom i en amino-, amidino-, aminoalkylenamino-, iminoalkylen-10 amino- eller guanidinogruppe er substituert med en hydroksygruppe (OH) en alkylkarbonylgruppe (-CO-R), en alkoksykarbonylgruppe (-CO-OR), en acyloksyalkyl-alkoksykarbonylgruppe (-CO-O-R-O-CO-R) der R er en monovalent eller divalent gruppe og som definert ovenfor eller en gruppe som har formelen -C(O)-O-CP1P2-haloalkyl, der P1 og P2 er den samme eller forskjellige og er H, lavere alkyl, lavere alkoksy, cyano, halo-lavere alkyl eller 15 aryl. Fortrinnsvis er nitrogenatomet ett av nitrogenatomene i amidinogruppen i forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Disse prolegemiddelforbindelsene blir fremstilt ved å reagere forbindelsen ifølge oppfinnelsen som beskrevet ovenfor med en aktivert acylforbindelse for å binde et nitrogenatom i forbindelsen ifølge oppfinnelsen til karbonylen på den aktiverte acylforbindelsen. Passende aktiverte karbonylforbindelser inneholder en god forlatende gruppe 20 bundet til karbonylkarbonet og inkluderer acylhalider, acylaminer, acylpyridin-salter, acylalkoksider, spesielt acylfenoksider slik som p-nitrofenoksyacyl, dinitrofenoksyacyl, fluorfenoksyacyl og difluorfenoksyacyl. Reaksjonen er vanligvis eksoterm og blir utført i inerte løsemidler ved reduserte temperaturer slik som -78 til omtrent 50<o>C. Reaksjoner blir vanligvis også utført i nærvær av en uorganisk base slik som kaliumkarbonat eller natrium-25 bikarbonat, eller en organisk base slik som et amin, inkludert pyridin, trietylamin, osv. En måte å fremstille prolegemidler på er beskrevet i USSN 08/843,369, innsendt 15. april 1997 (tilsvarende PCT-publikasjon WO 98/46576).
Spesielle forbindelser med formel I inkluderer de følgende:
341816
19
341816
20
341816
21
341816
22
341816
23
341816
24
341816
25
341816
26
341816
27
341816
28
341816
29
341816
30
341816
31
341816
32
SYNTESE
Forbindelser ifølge oppfinnelsen blir fremstilt ved å benytte organiske standard-5 synteseteknikker fra kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer og reagenser. Det er på det rene at syntetiske prosedyrer som ble benyttet i fremstillingen av forbindelser ifølge oppfinnelsen vil være avhengig av spesielle substituenter som foreligger i en forbindelse og at ulik beskyttelse og avbeskyttelse kan være nødvendig slik som det er standard ved organisk syntese. I et generelt synteseskjema kan forbindelser ifølge oppfinnelsen bli 10 fremstilt ved å benytte typiske peptidkjemiteknikker ved å koble aminosyrerest-analoger med typiske amidkoblingsprosedyrer. I skjema 1 blir aminbeskyttede aminosyrerestanaloger koblet og avbeskyttet sekvensielt for å gi sluttforbindelsene.
Skjema 1
15
Det er på det rene at aminosyreanalogene kan bli koblet i en hvilken som helst rekkefølge og kan bli fremstilt ved å benytte fastfasebærer som er rutinemessig på fagområdet.
Aminsubstituert ring A som virker som et intermediat for å fremstille forbindelser 20 ifølge oppfinnelsen er kommersielt tilgjengelig eller kan ellers bli fremstilt fra kommersielt 341816
37
tilgjengelige reagenser ved å benytte organiske standardkjemiteknikker. For eksempel kan 1-aryl-5-aminotetrazoler, slik som fenyl-5-aminotetrazol, bli fremstilt ifølge skjema 2 fra kommersielt tilgjengelig fenyltiourea ved å reagere med natriumazid og kvikksølvklorid.
5 Skjema 2
3-aryl-5-amino-1,2,3-triazoler, slik som 3-fenyl-3H-[1,2,3]triazol-4-ylamin, kan bli fremstilt ifølge prosedyren som er beskrevet i J. Org. Chem., 1981, 46:856-9 og illustrert i skjema 3 nedenfor ved å reagere fenylamin med aminoacetonitril
10
Skjema 3
Tilsvarende kan 5-amino-1-fenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonitril bli fremstilt ved å reagere fenylamin med 2-amino-malonnitril som illustrert i skjema 4.
15
Skjema 4
4-aryl-5-amino-1,2,5-oksadiazoler, slik som 4-fenyl-furazan-3-ylamin, kan bli fremstilt ifølge prosedyrene som er beskrevet i Lakhan et al. (Indian Journal of Chemistry, 20 seksjon B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1987), 26B(7), 690-2) og som er illustrert i skjema 5 ved å reagere benzoylcyanid med hydroksylamin.
Skjema 5
341816
38
4-aryl-3-amino-1,2,4-triazoler, så som 4-fenyl-4H-[1,2,4]traizol-3-ylamin, kan bli fremstilt ved å reagere fenylisotiocyanat med hydrazinkarboksimidamid for å gi 5-amino-4-fenyl-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol der tiolgruppen kan bli fjernet med Raney-nikkelkatalysator som illustrert i skjema 6.
5
Skjema 6
4-aryl-5-amino-1,2,3-triazoler så som 3,5-difenyl-3H-[1,2,3]triazol-4-ylamin ifølge prosedyrene som er beskrevet i J. Org. Chem., 1990, 55:3351-62 og som er illustrert i 10 skjema 7, ved å reagere benzenacetonitril med azidobenzen (eller alternativt trimetylsilylazid, TMS-N3).
Skjema 7
15 4-aryl-3-aminopyrazoler slik som 4-fenyl-2H-pyrazol-3-ylamin kan bli fremstilt ifølge prosedyren som er beskrevet i patent EP 269,859 og som er illustrert i skjema 8, ved å reagere benzenacetonitril med ortomaursyretrietylester for å gi 3-okso-2-fenyl-propionitril som blir reagert med hydrazin.
20 Skjema 8
Ulike hydraziner og derivater av benzenacetonitril kan bli benyttet for å fremstille substituert-4-aryl-3-aminopyrazoler som illustrert i skjema 9.
25
341816
39
Skjema 9
1-aryl-5-aminopyrazoler slik som 2-fenyl-2H-pyrazol-3-ylamin kan bli fremstilt ved å reagere fenylhydrazin med 3-okso-propionitril. Ulike nitriler kan bli benyttet for å intro-5 dusere substitusjon på 3-posisjonen av pyrazolringen som vist i skjema 10.
Skjema 10
3-aryl-4-aminoimidazoler slik som 3-fenyl-3H-imidazol-4-ylamin kan bli fremstilt 10 ved å reagere fenylamin med aminoacetonitril og ortomaursyretrietylester som vist i skjema 11. Substitusjon på 2-posisjonen av imidazolen kan bli introdusert ved å benytte analoger av ortomaursyretrietylesteren som følger.
Skjema 11
15
341816
40
5-aryl-4-aminoimidazoler slik som 5-fenyl-3H-imidazol-4-ylamin kan bli fremstilt ved å reagere med formamidin med aminofenylacetonitril som vist i skjema 12. Substitusjon på 2-posisjonen av imidazolringen kan bli introdusert ved å benytte analoger av formamidinet.
5
Skjema 12
4-aryl-[1,2,3]tiadiazol-5-ylaminer slik som 4-fenyl-[1,2,3]tiadiazol-5-ylamin kan bli fremstilt ved hjelp av prosedyrer som er gitt i skjema 13. 2-brom-1-fenyl-etanon ble reagert 10 med litiumftalamid og substitusjonsprodukter ble reagert med hydrazinkarboksylatetylester.
Det resulterende hydrazinkarboksylatet til esteren blir gjort syklisk for å danne en tiadiazol ved å reagere med tionylklorid etterfulgt av fjerning av ftalimidgruppen med hydrazin.
Skjema 13
15
Forbindelser ifølge oppfinnelsen der R4 eller R4’ er forskjellig fra H kan bli fremstilt ifølge organiske standardkjemiteknikker, for eksempel. ved reduktiv aminering der en utgangsaminosyrerest-analog kan ha for eksempel NH2-CH(R3)-C(O)-OH blir reagert med et 20 passende aldehyd eller keton for å gi de ønskede R4- og R4’-substituentene. Se skjema 14.
Det resulterende R4/R4’-substituerte aminosyreintermediatet kan deretter bli konjugert med det neste aminosyreintermediatet eller det som er igjen av forbindelsen ved å benytte standard peptidkoblingsprosedyrer.
25
341816
41
Skjema 14
I en spesiell utførelsesform blir alanin reagert med 1-metylindol-2-karboksaldehyd og redusert med natriumcyanoborhydrid løst i 1 % HOAc/DMF for å gi den N-substituerte 5 alaninresten som kan bli benyttet til å fremstille forbindelser ifølge oppfinnelsen. Se skjema 15.
Skjema 15
10 Alternativt er den reduktive amineringsprosedyren for å introdusere R4/R4’-substituenter det siste trinnet i fremstillingen av forbindelsen.
Når forbindelser ifølge oppfinnelsen inkorporerer R4 eller R4’-substituenter som er forskjellig fra H, kan de også bli fremstilt ved substitusjon av et passende syreintermediat som inkorporerer en gruppe som forsvinner med et ønsket amin. For eksempel blir Br-15 CH(R3)-C(O)-OH substituert med et amin R4-NH2 eller R4-NH-R4’ ifølge skjema 16.
Skjema 16
Alternativt kan substitusjonsreaksjonen som introduserer R4- eller R4’-substituenter 20 bli utført som et siste trinn i fremstillingen av forbindelsen som vist i skjema 17.
341816
42
Skjema 17
I en spesiell utførelsesform blir 2-brompropionsyre reagert med de følgende aminene løst i DMF og boblet inntil substitusjonen er fullstendig for å danne N-substituerte 5 alaninrester:
Forbindelser ifølge oppfinnelsen der enhver av eller flere av X1, X2 og X3 er svovel, dvs. forbindelsen inkorporerer et tioamid, kan bli fremstilt ifølge etablerte organiske kjemiteknikker. For eksempel kan forbindelser der X2 er svovel bli fremstilt ifølge skjema 18 ved å 10 starte fra en Fmoc-beskyttet aminosyrerest-analog NH2-CH(R2)-COOH som er løst i THF og avkjølt til -25<o>C, med tilsetning av DIPEA etterfulgt av tilsetning av isobutylklorformat. Etter 341816
43
10 min. blir diaminet 4-nitrobenzen-1,2-diamin tilsatt, og reaksjonsblandingen ble kontinuerlig omrørt ved -25<o>C i 2 timer, deretter ved romtemperatur over natt. THF blir fjernet under vakuum og blandingen blir deretter utsatt for flashkromatografi ved å benytte 50 % EtOAc/heksan for å gi produktet. Fmoc-alaninderivatet, fosforholdig pentasulfid og 5 natriumkarbonat ble blandet i THF og rørt over natt. Løsningen blir konsentrert og direkte kromatografert ved å benytte 80 % EtOAc/heksan gir det aktiverte tioalaninet. Det aktiverte tioalaninet og natriumnitritt ble deretter blandet i eddiksyre og fortynnet med H2O. Det resulterende presipitatet blir filtrert og tørket for å gi produktet. Tioalaninet blir koblet til en OH-beskyttet prolinaminosyrerest-analog ved å løse begge i DMF. Tioamidproduktet kan 10 deretter avbeskyttes med 20 % PIP/DMA i 15 min. og benyttet for å konjugere til R4/R4’-N-CH(R3)-COOH-aminosyrerest-analogen etterfulgt av OH-avbeskyttelse og kobling til et aminosubstituert A-ringintermediat. Alternativt blir det Fmoc-beskyttede tioamidet først koblet til et aminosubstituert A-ringintermediat etterfulgt av Fmoc-avbeskyttelse og påfølgende kobling til R4/R4’-N-CH(R3)-COOH-aminosyrerest-analogen.
15
Skjema 18
341816
44
ANVENDELSE
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen inhiberer bindingen av IAP-proteiner til kaspaser, spesielt X-IAP-bindingsinteraksjon med kaspase-3 og -7. Forbindelsene inhiberer også binding av ML-IAP til Smac-protein. Følgelig er forbindelsene ifølge oppfinnelse nyttige for å 5 indusere apoptose i celler eller sensibilisere celler overfor apoptotiske signaler, spesielt i kreftceller. Forbindelser ifølge oppfinnelsen er nyttige for å indusere apoptose i celler som overuttrykker IAP-proteinet. Alternativt er forbindelser ifølge oppfinnelsen nyttige for å indusere apoptose i celler der den mitokondrielle, apoptotiske veien er forstyrret slik at frigjøring av Smac fra ML-IAP-proteiner er inhibert, for eksempel ved oppregulering av Bcl-2 10 eller nedregulering av Bax/Bak. I mer bred forstand kan forbindelsene bli benyttet til behandlingen av alle krefttyper som mislykkes i å gjennomgå apoptose. Eksempler på slike krefttyper inkluderer nevroblastom, tarmkarsinom slik som rektumkarsinom, kolonkarsinom, familiært adenomatøst polyposekarsinom og arvelig ikke-polyposekolorektalkreft, øsofaguskarsinom, labialt karsinom, larynks karsinom, hypofaryngskarsinom, tungekarsinom, 15 spyttkjertelkarsinom, magekarsinom, adenokarsinom, medulært tyroideakarsinom, papillært tyroideakarsinom, nyrekarsinom, nyreparenchymkarsinom, ovariekarsinom, cervixkarsinom, livmorkorpuskarsinom, endometriekarsinom, korionkarsinom, pankreaskarsinom, prostatakarsinom, testikkelkarsinom, brystkarsinom, urinveiskarsinom, melanom, hjernetumorer slik som glioblastom, astrocytom, meningeom, medulloblastom og perifere, 20 nevroektodermale tumorer, Hodgkins lymfom, ikke-Hodgkins lymfom, Burkitt-lymfom, akutt lymfatisk leukemi (ALL), kronisk lymfatisk leukemi (CLL), akutt myeloid leukemi (AML), kronisk myeloid leukemi (CML), voksen T-celleleukemilymfom, hepatocellulært karsinom, galleblærekarsinom, bronkiekarsinom, småcellet lungekarsinom, ikke-småcellet lungekarsinom, multippelt myelom, basaliom, teratom, retinoblastom, choroideamelanom, 25 seminom, rabdomyosarkom, kraniefaryngeom, osteosarkom, kondrosarkom, myosarkom, liposarkom, fibrosarkom, Ewing-sarkom og plasmocytom.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen er nyttige for å sensibilisere celler for apoptotiske signaler. Følgelig kan forbindelsene bli administrert før, samtidig med, eller etter administrering av strålingsterapi eller cytostatisk eller antineoplastisk kjemoterapi. Passende 30 cytostatiske kjemoterapiforbindelser inkluderer (i) antimetabolitter slik som cytarabin, fludarabin, 5-fluor-2’-deoksyuridin, gemcitabin, hydroksyurea eller metotreksat, (ii) DNA-fragmenterende midler, slik som bleomycin, (iii) DNA-kryssbindingsmidler, slik som klorambucil, cisplatin, syklofosfamid eller nitrogensennep, (iv) interkalerende midler slik som adriamycin (doksorubisin) eller mitoksantron, (v) proteinsynteseinhibitorer slik som
35 L-asparaginase, sykloheksimid, puromycin eller difteritoksin, (vi) topoisomerase-I-giftstoffer, slik som kamptotecin eller topotekan, (vii) topoisomerase-II-gifter, slik som etopsid (VP-16) eller teniposid, (viii) mikrotubulirettede midler, slik som colcemid, colchisin, paklitaksel, vinblastin eller vinkristin, (ix) kinaseinhibitorer slik som flavopiridol, staurosporin, STI571 (CPG 57148B) eller UCN-01 (7-hydroksystaurosporin), (x) ulike undersøkelsesmidler slik
341816
45
som tioplatin, PS-341, fenylbutyrat, ET-18-OCH3 eller farnesyltransferaseinhibitorer (L-739749, L-744832), polyfenoler slik som quercetin, resveratrol, pikeatannol, epigallokatechingallat, teaflaviner, flavanoler, procyanidiner, betulinsyre og derivater derav, (xi) hormoner slik som glukokortikoider eller fenretinid, (xii) hormonantagonister slik som 5 tamoksifen, finasterid eller LHRH-antagonister. I en foretrukket utførelsesform blir forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse administrert sammen med en cytostatisk forbindelse som er valgt fra gruppen som består av cisplatin, doksorubisin, taksol, taksotere og mitomycin-C. Mest foretrukket er den cytostatiske forbindelsen doksorubisin.
En annen klasse med aktive forbindelser som kan bli benyttet er de som er i stand 10 til å sensibilisere for eller indusere apoptose ved binding til dødsreseptorer (”dødsreseptoragonister”). Slike agonister av dødsreseptorer inkluderer dødsreseptorligander slik som tumornekrosefaktor-a (TNF- �), tumornekrosefaktor- � (TNF-�, lumfotoksin- �), LT-� (lymfotoksin- �), TRAIL (Apo2L, DR4-ligand), CD95 (Fas, APO-1)-ligand, TRAMP-ligand (DR3, Apo-3), DR6-ligand i tillegg til fragmenter av derivater av en hvilken som helst av nevnte 15 ligander. Fortrinnsvis er dødsreseptorliganden TNF- �. Mer foretrukket er dødsreseptorliganden Apo2L/TRAIL. Videre omfatter dødsreseptoragonister agonistiske antistoffer mot dødsreseptorer slik som anti-CD95-antistoffer, anti-TRAIL-R1 (DR4)-antistoff, anti-TRAIL-R2 (DR5)-antistoff, anti-TRAIL-R3-antistoff, anti-TRAIL-R4-antistoff, anti-DR6-antistoff, anti-TNF-R1-antistoff og anti-TRAMP (DR3)-antistoff i tillegg til fragmenter og derivater av et 20 hvilket som helst av de nevnte antistoffene.
For formålet med å sensibilisere celler for apoptose kan forbindelsene ifølge foreliggende forbindelse også bli benyttet i kombinasjon med strålingsterapi. Uttrykket ”strålingsterapi” refererer til anvendelsen av elektromagnetisk eller partikulær stråling i behandlingen av neoplasi. Strålingsterapi er basert på prinsippet av at høydosestråling levert 25 til et målområde vil føre til døden for reproduserende celler i både tumorvev og normale vev.
Strålingsdoseringsregimet er vanligvis definert i kraft av strålingsabsorbert dose (rad), tid og fraksjonering, og må bli definert forsiktig av onkologisten. Mengden av stråling som en pasient mottar vil være avhengig av forskjellige overveielser, men de to viktigste overveielsene er lokaliseringen av tumoren i forhold til andre kritiske strukturer eller organer i 30 kroppen og i hvilket omfang tumoren har spredt seg. Eksempler på radioterapeutiske midler er tilveiebrakt i strålingsterapi og er kjent på fagområdet (Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, i Principles I og Practice of Oncology, 24875 (Devita et al., 4. utgave, bind 1, 1993). Nyere fremskritt i strålingsterapi inkluderer tredimensjonal, konform, ekstern stråle bestrålning, intensitetsmodellert strålingsterapi (IMRT), stereotaktisk radiokirurgi og 35 brakyterapi (intersttiell strålingsterapi), der den siste plasserer kilden for strålingen direkte inn i tumoren som implanterte ”frø”. Disse nyere behandlingsmetodene leverer større doser med stråling til tumoren, som svarer for deres økte effektivitet sammenlignet med standard ekstern stråle strålebehandling.
341816
46
Ioniseringsbestrålning med beta-emitterende radionuklider er ansett som å være mest nyttig til radioterapeutiske applikasjoner på grunn av den moderate, lineære energioverføringen (LET) av den ioniserende partikkelen (elektronet) og dens intermediære virkningsavstand (typisk flere millimeter i vev). Gammastråler leverer dosering ved lavere 5 nivåer over mye større distanse. Alfapartikler representerer den andre yttergrensen, og de leverer svært høy LET-dosering, men har en ekstremt begrenset virkningsavstand og må derfor foreligge i intim kontakt med cellene i vevet som skal bli behandlet. I tillegg er alfastrålere generelt tungmetaller, noe som begrenser den mulige kjemien og utgjør unødvendig risiko i forhold til lekkasje av radionuklid fra området som skal bli behandlet. 10 Avhengig av tumoren som skal bli behandlet er alle typer stråler tenkelige.
Videre beskrives også typer av ikke-ioniserende stråling slik som f. eks. ultrafiolett (UV)-stråling, høyenergi, synlig lys, mikrobølgestråling (hypertermiterapi), infrarød (IR)-stråling og lasere. I en spesiell utførelsesform blir UV-stråling benyttet.
Også beskrevet her er farmasøytiske sammensetninger eller medikamenter som 15 inneholder forbindelsen ifølge oppfinnelsen og en terapeutisk inert bærer, fortynningsmiddel eller eksipiens, i tillegg til fremgangsmåter for å benytte forbindelsen ifølge oppfinnelsen for å fremstille slike sammensetninger og medikamenter. Typisk blir forbindelsen med formel I som blir benyttet i fremgangsmåten formulert ved å blande ved omkringliggende temperatur ved en passende pH, og ved den ønskede graden av renhet, med fysiologisk akseptable 20 bærere, dvs. bærere som er ikke-toksiske for mottakerne av doseringene og konsentrasjonene som ble benyttet inn i en galenisk administreringsform. pHen i formuleringen avhenger hovedsakelig av den spesielle anvendelsen og konsentrasjonen av forbindelsen, men varierer fortrinnsvis et sted fra rundt 3 til rundt 8. Formulering i en acetatbuffer ved pH 5 er en egnet utførelsesform.
25 Den inhibitoriske forbindelsen som blir benyttet her er fortrinnsvis steril.
Forbindelsen vil ordinært bli lagret som en fast sammensetning, selv om lyofiliserte formuleringer eller vandige løsninger er akseptable.
Sammensetningen vil bli formulert, dosert og administrert på en måte som er i overensstemmelse med god medisinsk praksis. Faktorer for overveielse i denne konteksten 30 inkluderer den spesielle forstyrrelsen som blir behandlet, det spesielle pattedyret som blir behandlet, den kliniske tilstanden til den individuelle pasienten, årsaken til forstyrrelsen, stedet for levering av midlet, fremgangsmåten for administrering, administreringsskjemaet og andre faktorer som er kjent for medisinske utøvere. Den ”effektive mengden” av forbindelsen som skal bli administrert vil bli styrt av slike overveielser, og er den minimale 35 mengden som er nødvendig for å inhibere IAP-interaksjon med kaspaser, indusere apoptose eller sensibilisere en malign celle for et apoptotisk signal. En slik mengde er fortrinnsvis mindre enn mengden som er toksisk for normale celler, eller pattedyret totalt sett.
Vanligvis vil den farmasøytisk effektive utgangsmengden av forbindelsen ifølge oppfinnelsen administrert parenteralt per dose være i området på rundt 0,01-100 mg/kg, 341816
47
fortrinnsvis rundt 0,1-20 mg/kg av pasientens kroppsvekt pr. dag, hvor det typiske utgangsområdet av forbindelse som blir benyttet er 0,3-15 mg/kg/dag. Orale enhetsdoseringsformer, slik som tabletter og kapsler inneholder fortrinnsvis fra rundt 25 til rundt 1000 mg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
5 Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan bli administrert på en hvilken som helst passende måte, inkludert oralt, topisk, transdermalt, parenteralt, subkutant, intraperitonealt, intrapulmonært og intranasalt, og hvis ønskelig, til lokal behandling, intralesjonal administrering. Parenterale infusjoner inkluderer intramuskulær, intravenøs, intraarteriell, intraperitoneal eller subkutan administrering. Et eksempel på en passende oral 10 doseringsform er en tablett som inneholder fra rundt 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg eller 500 mg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen blandet sammen med rundt 90-30 mg vannfri laktose, rundt 5-40 mg natriumkrosskarmellose, rundt 5-30 mg polyvinylpyrrolidon (PVP) K30, og rundt 1-10 mg magnesiumstearat. De pulveriserte ingrediensene ble først blandet sammen og deretter blandet med en løsning av PVP. Den resulterende sammensetningen 15 kan bli tørket, granulert, blandet med magnesiumstearatet og presset sammen til tablettform ved å benytte konvensjonelt utstyr. En aerosolformulering kan bli fremstilt ved å løse forbindelsen, for eksempel 5-400 mg, ifølge oppfinnelsen i en passende bufferløsning, f. eks. en fosfatbuffer, tilsette et tonisitets-regulerende middel, f.eks. et salt slik som natriumklorid, hvis ønskelig. Løsningen ble typisk filtrert, f. eks. ved å benytte et 0,2 mikron filter, for å 20 fjerne urenheter og kontaminanter.
EKSEMPLER
Oppfinnelsen vil bli mer inngående forstått med referanse til de følgende eksemplene. Forkortelser som blir benyttet her er som følger:
25 ACN: acetonitril,
Chg: sykloheksylglysin,
DCM: diklormetan,
DIPEA: diisopropyletylamin,
DMAP: 4-dimetylaminopyridin,
30 DME: 1,2-dimetoksyetan,
DMF: dimetylformamid,
DMSO: dimetylsulfoksid,
EDC: 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid,
EEDQ: 2-etoksy-1-etoksykarbonyl-1,2-dihydrokinolin,
35 LCMS: flytende kromatografimassespektrometri,
HATU: O-(7-azobenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametyluroniumheksafluorfosfat,
HOBt: N-hydroksybenzotriazol,
HBTU: 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametyl-uronium-heksafluorfosfat,
HPLC: høyomsetningsflytende kromatografi,
341816
48
NBS: N-bromsuksinamid,
TASF: tris(dimetylamino)sulfoniumdifluortrimetylsilikat,
TEA: trietylamin,
TFA: trifluoracetat,
5 THF: tetrahydrofuran.
Eksempel 1
6-(1,3-diokso-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-5-okso-oktahydro-tiazolo[3,2-a]azepin-3-karboksylsyreetylester
10
Til en rørt løsning av N-(difenylmetylen) glysin-t-butylester 1 (3,0 g, 10,1 mmol) og kiral katalysator O-allyl-N-(9-antracenylmetyl)-cinkonidiumbromid (613 mg, 1,0 mmol) i tørr DCM (30 ml) ble det tilsatt cesiumhydroksid (17 g, 101 mmol). Reaksjonen ble avkjølt til -78<o>C i tørr isacetonbad og 4-brom-1-buten ble tilsatt dråpevis. Etter tilsetning ble
15 reaksjonen rørt kraftig under N2 ved -48<o>C i 48 timer. Etyleter ble tilsatt etterfulgt av H2O.
Den organiske fasen ble separert og vasket 2x med H2O, 1x saltløsning, tørket med MgSO4 og konsentrert. Produktet ble renset ved hjelp av SiO2-kromatografi over en gradient av 0-10 % EtOAc i heksaner for å gi 2 i 65 % utbytte.
20
Til en omrørt løsning av 2 (1,52 g, 4,3 mmol) i tørr MeOH (50 ml) ble det tilsatt NaOAc (720 mg, 8,6 mmol) og NH2OH�HCl (540 mg, 7,6 mmol). Rørt under N2 ved romtemperatur i 2 timer, DCM og 0,1 N NaOH ble tilsatt. Den vandige fasen ble separert og ekstrahert 3x med DCM, tørket med Na2SO4 og DCM-fraksjonene ble kombinert og
25 konsentrert. Produktet ble renset ved hjelp av SiO2-kromatografi, 0-10 % MeOH i DCM med 0,05 % TEA for å gi 3 i 70 % utbytte.
341816
49
Til en løsning av 3 (610 mg, 3,3 mmol) i tørr DCM (20 ml) ble det tilsatt trietylamin (550 �l, 3,9 mmol) og benzylklorformat (550 �l, 3,9 mmol). Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningen ble konsentrert og renset ved hjelp av SiO2-5 kromatografi over en gradient på 0-30 % EtOAc i heksaner for å gi 4 i 66 % utbytte.
Til en rørt løsning av 4 (577 mg, 1,8 mmol) i THF (20 ml) under N2 ble det tilsatt BH3�THF. Etter 1 time ble 3 N NaOH (300 �l, 0,9 mmol) og H2O2 (306 �l, 2,7 mmol) tilsatt. Reaksjonen ble rørt over natt og deretter fortynnet med H2O, ekstrahert 2x med etyleter, 10 tørket med MgSO4 og konsentrert. Produktet ble renset ved hjelp av SiO2-kromatografi over en gradient på 10-45 % EtOAc i heksaner for å gi 5 i 50 % utbytte.
Til en rørt løsning av 5 (71 mg, 0,21 mmol) i MeOH (2 ml) under 1 atm. H2 ble 10 15 % palladiumhydroksid på karbon (30 mg) tilsatt. Reaksjonen var fullstendig etter 30 min.
Reaksjonen ble filtrert over kiselgur og konsentrert for å gi 6 i kvantitativt utbytte.
341816
50
Til 6 (42 mg, 0,21 mmol) i ACN (2 ml) ble karbetoksyftalimid (50 mg, 0,23 mmol) tilsatt sammen med DIPEA (40 �l, 0,23 mmol) og rørt ved romtemperatur i 2 timer. H2O (1 ml) ble tilsatt og rørt i ytterligere 10 min. ACN ble dampet av og DCM og 10 % sitronsyre ble 5 tilsatt. Den vandige fasen ble separert og ekstrahert 3x med DCM, DCM-delene ble kombinert, tørket med Na2SO4 og konsentrert for å gi 7 i 95 % utbytte.
Oksalylklorid (561 �l, 6,60 mmol) ble løst i DCM (35 ml), avkjølt til -78<o>C, rørt i 5 10 min. etterfulgt av tilsetning av en løsning av dimetylsulfoksid (870 �l, 12,3 mmol) i DCM (2,5 ml). Etter omrøring i 5 min. ble 7 (1,05 g, 3,15 mmol) i diklormetan (20 ml) tilsatt etterfulgt av trietylamin (2,37 ml, 17,0 mmol). Reaksjonen ble sakte varmet opp til romtemperatur. DCM og H2O ble tilsatt, den vandige fasen ble separert og ekstrahert 2x med DCM. DCM-delene ble kombinert, filtrert gjennom Na2SO4 og konsentrert for å gi 8 i 95 15 % utbytte.
L-cysteinetylesterhydroklorid (643 mg, 3,5 mmol) og kaliumacetat (343 mg, 3,5 mmol) ble løst i omrørt EtOH (13 ml), og avkjølt til 0<o>C på et isvannbad. Forbindelse 8 ble 341816
51
løst i EtOH (13 ml) og tilsatt. Reaksjonen ble rørt ved 0<o>C i 4 timer, LCMS bekreftet konverteringen av 8 til to diastereomere produkter. Reaksjonen ble filtrert, EtOH ble dampet av, løst igjen i DCM og vasket med saltløsning, tørket med MgSO4 og konsentrert for å gi en 1:1 blanding av diastereomer 9 i kvantitativt utbytte.
5
Diastereomerene ble løst på nytt i 1:1 TFA:DCM (10 ml) og rørt i 1 time ved romtemperatur. LCMS viste fullstendig konvertering til 10. Reaksjonen ble konsentrert for å gi 10 i 95 % utbytte for de to diastereomerene.
10
Til en rørt løsning av 10 (675 mg, 1,67 mmol) i THF (20 ml), ble EEDQ (619 mg, 2,50 mmol) tilsatt. Dette ble rørt ved romtemperatur i 2 dager. THF ble fjernet under redusert trykk, og produktet ble løst på nytt i EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med 15 0,5 N HCl, 0,5 % NaHCO3, H2O og saltløsning. EtOAc-løsningen ble tørket med MgSO4 og konsentrert. Produktet ble renset via reversfase-HPLC 10-70 % ACN i H2O for å gi to diastereomerer 11, 20 % utbytte for diastereomer 1 og 18 % utbytte for diastereomer 2.
Eksempel 2
20 1-[2-sykloheksyl-2-(2-metylamino-propionylamino)-acetyl]-pyrrolidin-2-karboksylsyre-(2-fenyl-2H-pyrazol-3-yl)-amid
341816
52
En løsning av Boc-MeAla-Chg-Pro-OH (47,0 mg, 0,107 mmol) og pyridin (26 �l, 0,32 mmol) i vannfritt diklormetan (300 �l) ble avkjølt til 0<o>C og en løsning av oksalylklorid i diklormetan (54 �l, 2,0 M, 0,11 mmol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 min. Blandingen ble 5 rørt ved 0<o>C i 15 min., deretter omkringliggende temperatur i 45 min. og en løsning av 5-amino-1-fenylpyrazol (15,9 mg, 0,100 mmol, TCI America katalog nr. A0174) og pyridin (15,5 �l, 0,191 mmol) i diklormetan (0,5 ml) ble tilsatt. Den resulterende blandingen ble rørt ved omkringliggende temperatur i 16 timer, fortynnet med diklormetan til 20 ml og vasket med 0,2 N vandig natriumhydroksid (20 ml). Den organiske fasen ble tørket (MgSO4) og 10 konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (silikagel, 60 % etylacetat i heksaner, deretter 100 % etylacetat) for å gi en gul olje: m/z 581 (M+H<+>). Oljen ble behandlet med 5 % trifluoreddiksyre i diklormetan (2 ml) og etter 18 timer ble løsemidlet fjernet i vakuum. Den resulterende oljen (29,3 mg, 57 % utbytte over 2 trinn) ble ytterligere renset ved hjelp av reversfase-HPLC for å gi produktet (TFA-salt, 9,6 15 mg, 15 % utbytte): m/z 481 (M+H<+>), 503 (M+Na<+>).
Eksempel 3 4-fenyl-[1,2,3]tiadiazol-5-ylamin
20 2-bromacetofenon ble løst i DMF (3 volumer) og kaliumftalamid (1 leq.) tilsatt. Reaksjonen, som i utgangspunktet er mildt eksoterm, ble rørt over natt ved romtemperatur. DMF ble fjernet i vakuum og reaksjonen ble fortynnet med DCM (� 3 volumer) etterfulgt av 0,1 N NaOH (� 3 volumer, 1:1 vandig/organisk) og rørt kraftig og deretter ekstrahert. Den organiske fasen, som inneholder noe fast materiale, ble konsentrert i vakuum og det 25 resulterende faste stoffet ble blandet i dietyleter og samlet ved avsugningsfiltrering for å gi (a) som et hvitt, krystallinsk faststoff i � 95 % utbytte.
341816
53
Forbindelse (a), etylkarbazat (1,5 ekv.) og TsOH-H,O (0,1 ekv.) ble kombinert i toluen (5 volumer) og varmet til refluks ved å benytte en Dean-Stark-felle for å fjerne vann. Løsningen ble mørk rød i farge og var fullstendig ved TLC i løpet av 2 timer. Omtrent halv-5 parten av toluenet ble fjernet ved destillasjon, løsningen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert til vakuum. Det resulterende faste stoffet ble blandet i EtOH (det minimale volumet nødvendig for omrøring), varmet til refluks i løpet av 30 min. og deretter avkjølt på is for å fremme presipitering av begge isomerer. Det faste stoffet ble samlet ved avsugningsfiltrering, vasket med kald EtOH og tørket under vakuum for å gi begge isomerer 10 av forbindelse (b) som et offwhite faststoff i � 90 % utbytte.
Til isavkjølt tionylklorid (4 ekv., � 0,85 volumer) ble det dråpevis tilsatt (for å kontrollere eksotermen) isomerblandingen fra (b). Isbadet ble fjernet og reaksjonen ble varmet til romtemperatur og rørt over natt. Tionylklorid ble fjernet i vakuum, DCM (1 volum) 15 ble tilsatt og reaksjonen ble rørt med 0,1 M NaOH (1 volum, 1:1 vandig/organisk).
Suspensjonen ble ekstrahert og de organiske fasene ble konsentrert i vakuum, blandet i reflukserende EtOAc (det minimale volumet nødvendig for lett omrøring) i 30 min., avkjølt til romtemperatur, samlet ved hjelp av avsugningsfiltrering og vasket med en minimal mengde med kald EtOAc for å gi (c) som et offwhite, krystallinsk faststoff i � 80 % utbytte.
20
341816
54
En løsning av hydrazinhydrat (2,4 ekv.) i EtOH (1 volum) ble tilsatt dråpevis til en reflukserende løsning av (c) i EtOH (8 volumer). Et presipitat ble dannet nesten umiddelbart og reaksjonen ble fullstendiggjort ved TLC i løpet av � 3 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og ftalamidkløyvingsbiproduktet ble filtrert vekk og vasket med DCM.
5 EtOH/DCM-filtratet ble konsentrert i vakuum inntil krystalldannelse ble observert. Denne suspensjonen ble rørt over natt og den krystallinske/faste blandingen ble samlet ved hjelp av avsugningsfiltrering og vasket med kald EtOH inntil fargede urenheter ble fjernet, for å gi tiadiazolaminet (d) i � 75 % utbytte som et offwhite, krystallinsk faststoff.
10 Eksempel 4
1-[2-sykloheksyl-2-(2-metylamino-propionylamino)-acetyl]-pyrrolidin-2-karboksylsyre-(4-fenyl-[1,2,3]tiadiazol-5-yl)-amid
Boc-L-Pro (2 ekv.), HOBt (1,9 ekv.), EDC-HCl (1,9 ekv.) og DIPEA (5 ekv.) ble løst i 15 DMF (10-15 volumer). Til dette ble det deretter tilsatt tiadiazolaminet (d). Reaksjonen, som i utgangspunktet var mildt eksoterm, ble varmet til 75<o>C og rørt over natt, avkjølt til romtemperatur og DMF ble delvis fjernet i vakuum. Fortynning med EtOAc (10-15 volumer) ble etterfulgt av vasking med 1 M HCl (2x), NaHCO3 (1x) og saltløsning (1x) (1:1 vandig/organisk). Den organiske fasen ble konsentrert i vakuum og det resulterende faste 20 stoffet ble blandet i reflukserende MeCN (et minimalt volum nødvendig for lett omrøring) i 30 min. og deretter avkjølt til romtemperatur. Avsugningsfiltrering ga Boc-beskyttet konjugeringsprodukt som et offwhite, krystallinsk faststoff i ca. 77 % utbytte. Det Bocbeskyttede produktet ble suspendert i en løsning av 4 M HCl/dioksan (4-5 ekv. syre) og MeCN (1 volum ekv. til dioksanløsningen) og rørt ved romtemperatur inntil LCMS indikerte 25 fullstendig avbeskyttelse, ca. 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og det resulterende faste stoffet ble kraftig omrørt i reflukserende MeCN (et minimalt volum nødvendig for enkel omrøring), avkjølt til romtemperatur og det faste stoffet ble samlet ved avsugningsfiltrering og vasket med kald MeCN inntil gjenværende farge var fjernet fra presipitatet for å gi HCl-saltet (e) som et offwhite, faststoff i omtrent kvantitativt utbytte.
341816
55
HCl-saltet (e) ble løst i DMF (10-15 volumer) og DIPEA (5 ekv.). Til dette ble det tilsatt Boc-L-Chg (1,5 ekv.), HOBt (1,4 ekv.) og EDC-HCl (1,4 ekv.). Kobling var fullstendig etter ca. 2 timer med LCMS. Reaksjonen ble fortynnet med EtOAc (15 volumer) og vasket 5 med 1 M HCl (2x), NaHCO3 (1x) og saltløsning (1x) (1:1 vandig/organisk). Det organiske ekstraktet ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Det resulterende faste stoffet ble blandet i EtOH/heksan (20:80) (et minimalt volum nødvendig for enkel omrøring) og filtrert for å gi Boc-beskyttet konjugatprodukt som et luftig, hvitt faststoff i ca. 80 % utbytte. Det Boc-beskyttede ble løst i en løsning av 4 M HCl/dioksan (4-5 ekv. syre) og 10 MeCN (0,25 volumer ekv. i forhold til dioksanløsningen) og rørt ved romtemperatur inntil LCMS tyder på fullstendig avbeskyttelse, ca. 1 time. Reaksjonen ble konsentrert til tørrhet med toluen (2x) (det samme volumet som den avbeskyttede løsningen) for å gi HCl-saltet (f) som et hvitt, krystallinsk faststoff i omtrent kvantitativt utbytte.
15 HCl-saltet (f) ble løst i DMF (10-15 volumer) og DIPEA (5 ekv.). Til dette ble det tilsatt Boc-L-N-metyl-Ala (1,5 ekv.), HOBt (1,4 ekv.) og EDC-HCl (1,4 ekv.). Kobling var fullstendig etter ca. 1 time ved LCMS. Reaksjonen ble fortynnet med EtOAc (15 volumer) og vasket med 1 M HCl (2x), NaHCO3 (1x), og saltløsning (1x) (1:1 vandig/organisk). Det organiske ekstraktet ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi det Boc-20 beskyttede konjugatproduktet som et beige, skumaktig faststoff i ca. 85 % utbytte. Det Bocbeskyttede konjugatet ble løst i en løsning av 4 M HCl/dioksan (4-5 ekv. syre) og MeCN (0,25 volumer ekv. i forhold til dioksanløsningen) og rørt ved romtemperatur inntil LCMS indikerte fullstendig avbeskyttelse, ca. 1 time. Reaksjonen ble konsentrert til tørrhet med toluen (2x) (det samme volumet som avbeskyttelsesløsningen) og det resulterende faste 25 stoffet ble blandet i en løsning av MTBE/EtOAc (70:30) (minimalt volum nødvendig for enkel omrøring), filtrert og samlet for å gi ubehandlet (g) som et offwhite, frittflytende, fast stoff. Det ubehandlede HCl-saltet (g) ble suspendert i MeOH (4 volumer minimum) og løst ved
341816
56
omrøring med 65<o>C. Varm isopropylacetat (6-8 volumer) ble tilsatt i to porsjoner, og temperaturen ble holdt ved omtrent 60<o>C, og løsningen ble tillatt avkjølt med omrøring. Krystallisering foregikk raskt, suspensjonen ble rørt til romtemperatur i flere timer, deretter rørt ved 0<o>C i 1 time før det faste stoffet ble samlet ved hjelp av avsugningsfiltrering, vasket 5 med MeOH/iPrOAc (1:4, 2 volumer) og tørket for å gi sluttproduktet som et hvitt/offwhite, krystallinsk faststoff i ca. 80 % utbytte fra (f).
Eksempel 5 2-[tert-butoksykarbonyl-(1H-pyrrol-2-ylmetyl)-amino]-propionsyre
10 Alaninetylester (5 g, 32,5 mmol), pyrrol-2-karboksaldehyd (3,1 g, 32,5 mmol), natriumcyanoborhydrid (2,04 g, 32,5 mmol) og AcOH (1 %) ble blandet i DMF og rørt over natt. Reaksjonen ble stoppet med H2O og DMF ble avdampet. Blandingen ble fortynnet med EtOAc, vasket med 0,1 N NaOH, tørket og konsentrert for å gi produktet 2,5 g. Den resulterende esteren (2,5 g, 12,8 mmol), di-tert-butyldikarbonat (3,06 g, 14 mmol) ble 15 blandet i THF, H2O med NaHCO3 og rørt over natt. THF ble dampet av og blandingen ble fortynnet med EtOAc, vasket med 1 N NaOH, mettet Na4Cl og saltløsning. Etter at den var tørket ble blandingen konsentrert for å gi den Boc-beskyttede esteren (3,3 g). Den Bocbeskyttede esteren (1,67 g, 5,6 mol), litiumhydroksidmonohydrat (284 mg, 6,77 mmol) ble blandet i THF og H2O ved 0<o>C. THF ble fjernet ved hjelp av vakuum og løsningen ble gjort 20 sur ved hjelp av fortynnet H2SO4, ekstrahert med EtOAc to ganger. Organiske faser ble kombinert, tørket og avdampet.
Eksempel 6 tetrahydropyranylglysin
Tetrahydropyranylglysin ble kjøpt fra NovaBiochem, eller syntetisert ifølge
25 litteraturen: Ghosh, A. K.; Thompson, W. J.; Holloway, M. K.; McKee, S. P.; Duong, T. T.;
Lee, H. Y.; Munson, P. M.; Smith, A. M.; Wai, J. M.; Darke, P. L.; Zugay, J.A.; Emini, E. A.; Schleife, W. A.; Huff, J. R.; Anderson, P.S., J. Med. Chem., 1993, 36, 2300-2310.
341816
57
Eksempel 7 piperidinylglysin
Piperidinylglysin ble syntetisert ifølge litteraturen: Shieh, W-C.; Xue, S.; Reel, N.; Wu, R.; Fitt, J.; Repic, O. Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 2421-2425.
5 Eksempel 8 4,4-difluorsykloheksylglysin
4,4-difluorsykloheksylglysin ble fremstilt ifølge prosedyrene som er beskrevet i US 2003/0216325.
Eksempel 9 Boc (S)-2-amino-2-(4-hydroksysykloheksyl)eddiksyre
10
Ved å følge prosedyren ifølge Sheih, (Tetrahedron: Assymetry, 2001, 12, 2421-2425), ble en løsning av keton a (8,4 g) og EtOAc (30 ml) tilsatt til en løsning av N-Cbz-fosfonglysinmetylester b, TMG (4,5 ml) og EtOAc (30 ml). Løsningen ble opprettholdt ved romtemperatur i 48 timer, deretter vasket med 1 N HCl (3 x 50 ml), saltløsning (1x50 15 ml) tørket (Na2SO4), filtrert og konsentrert. Resten ble adsorbert på kiselgur, og renset ved hjelp av kromatografi, og deretter ytterligere renset ved hjelp av rekrystallisering fra EtOAc/heksaner for å gi 5,2 g av produkt c.
Ved å følge prosedyren ifølge Sheih, (Tetrahedron: Assymetry, 2001, 12,
20 2421-2425), ble en løsning av eneamid c (5,0 g), (S,S)-Me-BPE-Rh(I) (1,5 g, Strem Chemicals, Newburyport, MA) og MeOH (100 ml) ristet kraftig under 70 psi med H2 i 48 timer. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i EtOAc og filtrert gjennom SiO2 med mer EtOAc. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi 4,0 g av produkt d som et fargeløst faststoff.
341816
58
En blanding av Cbz-karbamat d (4,0 g) Boc2O, (2,9 g), 20 % Pd(OH)2•C (1,0 g) og MeOH (30 ml) ble opprettholdt under en atmosfære av H2 i 6 timer. Blandingen ble filtrert gjennom kiselgur med MeOH. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi 4,5 g med 5 resten e, som ble benyttet direkte.
Resten e fra ovenfor ble løst i H2O (10 ml), AcOH (30 ml), THF (5 ml), og dikloreddiksyre (3 ml) og opprettholdt ved romtemperatur over natt. Vann (5 ml) ble tilsatt og løsningen ble opprettholdt inntil hydrolyse var fullstendig, slik dette ble overvåket ved 10 hjelp av HPLC-MS. Fast Na2CO3 ble tilsatt forsiktig inntil gassdannelse sluttet, blandingen ble fortynnet med vandig NaHCO3 og ekstrahert med 10 % EtOAc/DCM. De kombinerte organiske fasene ble vasket én gang med saltløsning, tørket (Na2SO4), filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi for å gi 2,9 g av produkt f.
15 En blanding av keton f (1,5 g) MeOH (50 ml) ble behandlet med NaBH4 (290 mg) ved 0<o>C i 20 min. Blandingen ble gjort sur til ca. pH 1 med 10 % vandig sitronsyre og MeOH ble fjernet under redusert trykk. Resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med 20 % EtOAc/DCM. De kombinerte organiske fasene ble vasket én gang med saltløsning, tørket (Na2SO4), filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi for å gi 1,17 g 20 av produkt g og 0,23 g av produkt h.
341816
59
En blanding av ester g (1,17 g) LiOH•H2O (160 mg), THF (3 ml) og vann (4,5 ml) ble rørt kraftig ved romtemperatur over natt. Blandingen ble fortynnet med saltløsning og uttømmende ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske fasene ble vasket én gang med saltløsning, tørket (Na2SO4), filtrert og konsentrert for å gi syre i (525 mg).
5
Eksempel 10 forbindelse 29
En blanding av amin a (1,56 mmol), 2-brompropionsyre (0,72 g, 4,68 mmol), BOP (2,1 g, 4,68 mmol) og DIPEA (1,6 ml, 9,36 mmol) i 10 ml DMF ble rørt ved romtemperatur i 10 2 timer. LCMS-analyse indikerte at reaksjonen var fullstendig. 100 ml EtOAc ble tilsatt til reaksjonen og organiske faser ble vasket med mettet NaHCO3 etterfulgt av saltløsning, tørket over Na2SO4 og konsentrert til tørrhet. Råmaterialet ble renset ved hjelp av kromatografi ved å benytte 50 % EtOAc/heksan for å fremskaffe forbindelse b.
Forbindelsen b 0,832 g, 1,5 mmol) ble behandlet med etanolamin (200 �l, 2,73 15 mmol) i 3 ml DMF og rørt over natt for fullstendig reaksjon. Reaksjonsblandingen ble renset ved hjelp av revers fase-HPLC for å fremskaffe de to diastereomerene c (53 mg) og d (forbindelse 29) (150 mg).
Eksempel 11 N-Boc-N-syklopropylmetyl-L-alanin
341816
60
L-alaninmetylesterhydroklorid a (5 g, 35,8 mmol) og syklopropankarboksaldehyd b (2,67 ml, 35,8 mmol) ble suspendert i 50 ml THF vekt/1 % AcOH. Tilsetning av 5 ml CH3OH gjorde at den ugjennomsiktige løsningen ble klar. NaCNBH4 (2,25 g, 35,8 mmol) ble tilsatt 5 og reaksjonsblandingen ble rørt over natt. Reaksjonen ble stoppet med tilsetning av 1 N vandig NaOH, ekstrahert med EtOAc to ganger, organiske faser ble tørket over Na2SO4 og konsentrert til tørrhet. Råmaterialet ble renset ved hjelp av kromatografi ved å benytte 30 % EtOAc/heksan (farget med ninhydrin) for å oppnå forbindelsen c (1 g, 18 %).
Forbindelsen c (1 g, 6,37 mmol) og di-t-boc-dikarbonat (2,1 g, 9,55 mmol) ble 10 fortynnet i THF (20 ml) og H2O (20 ml), NaHCO3 (1,3 g, 16,9 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt over natt for fullstendiggjørelse. THF ble fjernet under redusert trykk og den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc tre ganger. Kombinerte organiske faser ble vasket med 1 N NaOH, mettet NH4Cl etterfulgt av saltløsning, og konsentrert til tørrhet. Den Boc-beskyttede forbindelsen d (1,39 g, 5,40 mmol) ble rørt med LiOH.H2O (1,15 g, 27 15 mmol) i THF (20 ml) og H2O (20 ml) over natt ved romtemperatur. THF ble fjernet og den vandige fasen ble justert til pH = 4 ved å tilsette 10 % sitronsyre, deretter ekstrahert med EtOAc tre ganger. Kombinerte organiske faser ble vasket med saltløsning og konsentrert. Råmaterialet ble renset ved revers fase C-18-kolonne eluert med 8-50 % acetonitril/H2O for å gi ren forbindelse e som et hvitt faststoff (794 mg).
20
Eksempel 12 sur fluoridkoblingsprosedyre
En løsning av Boc-MeAla-Chg-Pro-OH (2,3 mmol) og pyridin (6,9 �mol) i vannfritt diklormetan (23 ml) ble avkjølt til 0<o>C og cyanurfluorid (2,3 mmol) ble tilsatt dråpevis i løpet 341816
61
av 30 sek. Blandingen ble rørt ved 0<o>C i 15 min., ved omkringliggende temperatur i 5 timer, og deretter stoppet med vann. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan (totalt 100 ml), og de kombinerte organiske fasene ble vasket med saltløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Filtrering og konsentrering i vakuum ga peptidsyrefluoridet som en 5 klar, fargeløs olje som ble benyttet direkte uten ytterligere rensing.
En løsning av det ubehandlede syrefluoridet (0,50 mmol) og pyridin (1,5 mmol) i diklormetan (2,5 ml) ble tilsatt til det faste aminet (0,50 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt enten ved omkringliggende temperatur eller ved 50<o>C (forseglet rør). Blandingen ble helt inn i vandig natriumbikarbonat og ekstrahert tre ganger med
10 diklormetan (totalt 100 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Det ubehandlede peptidamidet ble benyttet direkte uten ytterligere rensing.
Eksempel 13 1-fenyl-1H-pyrazol-5-amin
15
1-fenyl-1H-pyrazol-5-amin er kommersielt tilgjengelig fra TCI America (katalog nr. A0174).
Eksempel 14 3-mteyl-1-fenyl-1H-pyrazol-5-amin
20
3-metyl-1-fenyl-1H-pyrazol-5-amin er kommersielt tilgjengelig fra TCI America (katalog nr. A1311).
25 Eksempel 15 5-fenyltiazol-2,4-diamin
5-fenyltiazol-2,4-diamin er kommersielt tilgjengelig fra Acros Organics (katalog nr. 11234-0010).
30
341816
62
Eksempel 16 5-(trifluormetyl)-4-fenyltiofen-3-amin
5-(trifluormetyl)-4-fenyltiofen-3-amin som er kommersielt tilgjengelig fra Acros Organics (katalog nr. SEW03133DA).
5
Eksempel 17 4-fenyl-1H-pyrazol-3-amin
4-fenyl-1H-pyrazol-3-amin ble fremstilt ifølge prosedyrene som er beskrevet i E. L. Anderson et al., J. Med. Chem., 1964, 7, 259-268.
10
Eksempel 18 5-metyl-4-fenyl-1H-pyrazol-3-amin
5-metyl-4-fenyl-1H-pyrazol-3-amin ble fremstilt ifølge prosedyrene som er beskrevet i E. L. Anderson et al., J. Med. Chem., 1964, 7, 259-268.
15
Eksempel 19 3-fenyl-3H-1,2,3-triazol-4-amin
3-fenyl-3H-1,2,3-triazol-4-amin ble fremstilt ifølge prosedyrene som er beskrevet i K. M. Baines, T. W. Rourke, K. Vaughan, J. Org. Chem., 1981, 46, 856-859.
20
Eksempel 20 4-fenylisoksazol-5-amin
4-fenylisoksazol-5-amin ble fremstilt ifølge prosedyrene som er beskrevet i H. Peeters, W. Vogt, EP 43024.
25
341816
63
Eksempel 21 3-fenyl-1H-pyrazol-4-amin
3-fenyl-1H-pyrazol-4-amin ble fremstilt ifølge prosedyren som er beskrevet i C. Chen, K. Wilcoxen, J.R. McCarthy, Tetrahedron Lett., 1988, 39, 8229-8232.
5
Eksempel 22 1-metyl-3-fenyl-1H-pyrazol-4-amin
1-metyl-3-fenyl-1H-pyrazol-4-amin ble fremstilt ifølge prosedyrene som er beskrevet i C. Chen, K. Wilcoxen, J.R. McCarthy, Tetrahedron Lett., 1988, 39, 8229-8232.
10
Eksempel 23 1-metyl-5-fenyl-1H-pyrazol-4-amin
1-metyl-5-fenyl-1H-pyrazol-4-amin ble fremstilt ifølge prosedyrene som er beskrevet i C. 15 Chen, K. Wilcoxen, J.R. McCarthy, Tetrahedron Lett., 1988, 39, 8229-8232.
Eksempel 24 3-metyl-4-fenylisoksazol-5-amin
3-metyl-4-fenylisoksazol-5-amin ble fremstilt ifølge prosedyrene som er beskrevet i H.
20 Peeters, W. Vogt, EP 43024.
Eksempel 25 1-fenyl-1H-tetrazol-5-amin
1-fenyl-1H-tetrazol-5-amin ble fremstilt ifølge prosedyrene som er beskrevet i R.A. Batey, D.
25 A. Powell, Org. Lett., 2000, 2, 3237-3240.
341816
64
Eksempel 26 4-fenyl-1,3,5-oksadiazol-3-amin
4-fenyl-1,2,5-oksadiazol-3-amin ble fremstilt ifølge prosedyrene som er beskrevet i R.
5 Lakhan, O.P. Singh, Ind. J. Chem., 1987, 26B, 690-692.
Eksempel 27 1-amino-5-fenyl-1H-tetrazol
10
1-amino-5-fenyl-1H-tetrazol ble fremstilt ifølge prosedyrene som er beskrevet i T. L.
Gilchrist, G. E. Gymer, C. W. Rees, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1975, 1747-1750.
Eksempel 28 4-amino-3-fenyl-4H-1,2,4-tirazol
15
4-amino-3-fenyl-4H-1,2,4-triazol ble fremstilt ifølge prosedyrene beskrevet i A. A. Ikizler, N. Yldirim, J. Heterocyclic Chem., 1998, 35, 377-380.
Eksempel 29 3-fenyltiofen-2-amin
20
3-fenyltiofen-2-amin ble fremstilt ifølge prosedyrene som er beskrevet i Y. Yoshikawa et al., EP 737682 (US 5 747 518).
Eksempel 30 2-fenyltiofen-3-amin
25
341816
65
2-fenyltiofen-3-amin ble fremstilt ifølge prosedyrene som er beskrevet i Y. Yoshikawa et al., EP 737682 (US 5 747 518).
Eksempel 31 4-fenyltiofen-3-amin
5
4-fenyltiofen-3-amin ble fremstilt ifølge prosedyrene som er beskrevet i G. Kirsch, D.
Cagniant, P. Cagniant, J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 443-445.
Eksempel 32 5-amino-4-fenyltiazol-2-tiol
10
Eksempel 33 2-(metyltio)-4-fenyltiazol-5-amin
2-(metyltio)-4-fenyltiazol-5-amin ble fremstilt ifølge prosedyrene som er beskrevet i A. H. Cook, I. Heilbron, A.L. Levy, J. Chem. Soc., 1947, 1598-1609.
15
Eksempel 34 5-amino-2-(metylsulfinyl)-4-fenyltiazol
Til 5-amino-2-(metylsulfanyl)-4-fenyltiazol (305 mg, 1,37 mmol) i eddiksyre (3,0 ml) ble det tilsatt vandig hydrogenperoksid (660 �l, 30 vekt%, 6,9 mmol) dråpevis ved 20 omkringliggende temperatur. Etter 4 timer ble blandingen fordelt mellom diklormetan (60 ml) og vann (60 ml). Den organiske fasen ble separert, vasket med saltløsning, tørket over natriumsuflat, filtret og konsentrert i vakuum. Flashkromatografi på silikagel (etylacetat/heksaner) ga rent 5-amino-2-(metylsulfinyl)-4-fenyltiazol (285 mg, 87 %).
25
341816
66
Eksempel 35 5-amino-2-(metylsulfonyl)-4-fenyltiazol
Til 5-amino-2-(metylsulfanyl)-4-fenyltiazol (302 mg, 1,36 mmol) i diklormetan (5,0 ml) ble det porsjonsvis tilsatt 3-klorperbenzosyre (638 mg, 77 vekt%, 2,9 mmol) med 5 avkjøling til 0<o>C. Blandingen ble fortynnet med diklormetan (3,0 ml) og etter 5 min. ble den tillatt oppvarmet til omkringliggende temperatur. Etter 3 timer ble en ytterligere mengde med 3-klorperbenzosyre (305 mg, 77 vekt%, 1,4 mmol) tilsatt dråpevis. Etter 20 timer ble blandingen behandlet med natriumtiosulfat (2 ml, 1,0 M), helt inn i mettet, vandig natriumbikarbonat og ekstrahert tre ganger i diklormetan (totalt 100 ml). De kombinerte 10 organiske fasene ble vasket med mettet, vandig natriumbikarbonat og saltløsning, tørket over natrumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi et mørkebrunt skum. Flashkromatografi på silikagel (etylacetat/heksaner) ga ren 5-amino-2-(metylsulfonyl)-4-fenyltiazol (90 mg, 26 %).
15 Eksempel 36 5-amino-2-(aminosulfonyl)-4-fenyltiazol og 5-amino-4-fenyltiazol
5-amino-2-merkapto-4-fenyltiazol (1,01 g, 4,83 mmol) og ftalanhydrid (716 mg, 4,84 mmol) i eddiksyre (20 ml) ble varmet ved 100<o>C i 64 timer og tillatt avkjølt. Blandingen ble fortynnet i kaldt vann (150 ml) og presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann 20 (50 ml) og tørket under høyt vakuum (1,46 g, 90 %). Ftalimidet er kontaminert med en mindre mengde disulfid men ble benyttet uten ytterligere rensing.
2-merkapto-4-feny-5-ftalimido-tiazol (203 mg, 600 �mol) i eddiksyre (4,5 ml) og vann (0,5 ml) ved 0<o>C ble behandlet med N-klorsuksinimid (243 mg, 1,82 mmol) i én 25 porsjon. Blandingen ble rørt ved 0<o>C i 10 min., tillatt varmet til omkringliggende temperatur i 1 time og deretter delt mellom diklormetan (50 ml) og vann (50 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger ekstra med diklormetan (2 x 25 ml) og de kombinerte organiske fasene 341816
67
ble vasket med saltløsning og tørket over natriumsulfat. Filtrering og konsentrering i vakuum ga en blanding (231 mg) med [2-(klorsulfonyl)-4-fenyl-5-ftalimido-tiazol) (hovedkomponent) med 4-fenyl-5-ftalimido-tiazol (ca. 2:1), benyttet uten rensing.
5 Den ubehandlede blandingen av sulfonylklorid med 4-fenyl-5-ftalimido-tiazol (231 mg) i diklormetan (10 ml) ble behandlet med ammoniakk i metanol (900 �l, 2,0 M) dråpevis ved omkringliggende temperatur. Etter 10 min. ble blandingen konsentrert i vakuum. Resten ble suspendert i etanol (10 ml), behandlet med etanolhydrazin (660 �l, 1,0 M, 660 �mol) og varmet opp til refluks. Etter 1,5 time ble en ytterligere porsjon med etanolhydrazin tilsatt 10 (660 �l, 1,0 M, 660 �mol) og reflukset fortsatt i 15 timer. Den avkjølte blandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum. Flashkromatografi på silikagel (etylacetat/heksaner) ga rent 5-amino-2-(aminosulfonyl)-4-fenyltiazol (56 mg, 36 % i 3 trinn) og 5-amino-4-fenyltiazol (17 mg, 16 % i 3 trinn).
15 Eksempel 37 5-amino-2-(tert-butylsulfanyl)-4-fenyltiazol
Til en suspensjon med 5-amino-2-merkapto-4-fenyltiazol (210 mg, 1,01 mmol) i vann (1,0 ml) og tert-butanol (82 mg, 1,1 mmol) ble det tilsatt konsentrert svovelsyre (3,0 ml) med avkjøling til ca. 20<o>C. Etter 1,5 time ved omkringliggende temperatur ble en 20 ytterligere del med tert-butanol i vann (300 �l, 1,0 molar, 300 �mol) tilsatt. Etter 1,5 time ble blandingen helt inn i overskudd av vandig natriumbikarbonat og ekstrahert tre ganger i diklormetan (totalt 120 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Flashkromatografi på silikagel (etylacetat/heksaner) ga 5-amino-2-(tert-butylsulfanyl)-4-fenyltiazol (220 mg, 82 %).
25
341816
68
Eksempel 38 5-amino-2-(tert-butylsulfinyl)-4-fenyltiazol
Til 5-amino-2-(tert-butylsulfanyl)-4-fenyltiazol (102 mg, 385 �mol) i eddiksyre (5,0 ml) ble det tilsatt vandig hydrogenperoksid (218 �l, 30 vekt%, 1,9 mmol) dråpevis ved 5 omkringliggende temperatur. Etter 5 timer ble blandingen fordelt mellom diklormetan (50 ml) og vann (50 ml). Den vandige fasen ble separert og ekstrahert med diklormetan (20 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med mettet, vandig natriumbikarbonat, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi så å si rent 5-amino-2-(tert-butylsulfinyl)-4-fenyltiazol (110 mg, kvant.).
10
Eksempel 39 5-amino-4-fenyl-2-(trifluormetylsulfanyl)tiazol
En suspensjon av 5-amino-2-merkapto-4-fenyltiazol (503 mg, 2,41 mmol) i eddiksyre (5,0 ml) ble behandlet med heksan-2,5-dion (290 �l, 2,47 mmol) ved omkring-15 liggende temperatur i 14 timer og deretter varmet til refluks i 3 timer. Blandingen ble homogen ved refluks og deponerte et presipitat ved avkjøling som ble gjenvunnet ved hjelp av filtrering, vasket med eddiksyre (3 x 1,0 ml) og tørket i vakuum for å gi det rene pyrrolidino-tiazolet (624 mg, 90 %) som et lys gult, mikrokrystallinsk faststoff.
20 En løsning av merkaptotiazol (201 mg, 701 �mol) og kaliumkarbonat (291 mg, 2,11 mmol) i DMF (2,0 ml) ble mettet med trifluormetyljodid ved bobling i 5 min. og røret ble forseglet og varmet ved 50<o>C i 30 min. Den avkjølte blandingen ble igjen mettet med trifluormetyljodid og varmet ved 100<o>C i 1,5 time. Blandingen ble mettet én gang til med trifluormetyljodid, returnert til 100<o>C (totalt 24 timer) og tillatt avkjølt. Blandingen ble helt 25 inn i vann, ekstrahert tre ganger i etylacetat (totalt 100 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med vann og saltløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og
341816
69
konsentrert i vakuum. Flashkromatografi på silikagel (etylacetat/heksaner) ga det rene (trifluormetylsulfanyl)-tiazol (72 mg, 29 %) som en fargeløs, krystallinsk film.
En suspensjon av tiazolet (72 mg) og hydroksylaminhydroklorid (71 mg, 1,0 mmol) 5 i etanol (5,0 ml) ble varmet til refluks i 17 timer, fortynnet med eddiksyre (3 ml), reflukset i ytterligere 2 timer og konsentrert til ca. 3 ml. Den avkjølte blandingen ble behandlet med vandig hydroksylamin (1,0 ml, 50 vekt%) og returnert til refluks i 42 timer. Blandingen ble behandlet med vann (50 ml) og mettet, vandig natriumbikarbonat (50 ml) og ekstrahert tre ganger i diklormetan (totalt 100 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med 10 saltløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Flashkromatografi på silikagel (etylacetat/heksaner) ga ren 5-amino-4-fenyl-2-(trifluormetylsulfanyl)tiazol (12,5 mg, 22 %).
Eksempel 40 5-amino-4-fenyl-2-(trifluormetyl)tiazol
15
�-aminofenylacetamid (2,00 g, 13,3 mmol) i metanol (50 ml) ved 0<o>C ble behandlet med etyltrifluoracetat (3,2 ml, 27 mmol) i 30 min. og tillatt å oppvarme til omkringliggende temperatur i 18 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum, gjort homogen med metanol og igjen konsentrert for å gi det rene trifluoracetamidet (3,27 g, kvant.).
20
Trifluoracetamidet (881 mg, 3,58 mmol) på Lawessons reagens (1,45 g, 3,59 mmol) ble behandlet sammen med vannfritt pyridin (7,2 ml) og blandingen ble varmet til 100<o>C i 20 timer. Den avkjølte blandingen ble helt inn i mettet, vandig natriumbikarbonat og ekstrahert tre ganger i kloroform (totalt 120 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket 25 med vann inneholdende en tiendedels volum med mettet, vandig natriumbikarbonat, og saltløsning, og tørket over natriumsulfat. Filtrering og konsentrering i vakuum ga en rødbrun olje (829 mg). Råproduktet ble behandlet med vandig natriumhydroksid (25 ml, 1,0 N) i 15 341816
70
min. og ekstrahert tre ganger i diklormetan (totalt 100 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med vandig natriumhydroksid (25 ml, 1,0 N) og saltløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Flashkromatografi på silikagel (etylacetat/heksaner) ga ren 5-amino-4-fenyl-2-(trifluormetyl)tiazol (65 mg, 7,5 %).
5
Eksempel 41 3-amino-4-fenyl-1,2,5-tiadiazol
Til en løsning av svovelmonoklorid (24,0 g, 178 mmol) i DMF (30 ml) ved 0<o>C ble det tilsatt �-aminofenylacetonitrilhydroklorid (10,0 g, 59,3 mmol) dråpevis over 20 min. 10 Etter 40 min. ble blandingen tillatt oppvarmet til omkringliggende temperatur i 20 min., fortynnet med DMF (20 ml) og rørt i ytterligere 20 timer før det ble helt inn i isvann.
Blandingen ble ekstrahert med eter (200 ml), filtrert, og ekstrahert to ganger ekstra med eter (2 x 50 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi 3-klor-4-fenyl-1,2,5-tiadiazol som en 15 mobil, oransje olje (10,1 g, 87 %). Kortveisdestillasjon av denne oljen (9,35 g) ved redusert trykk ga en klar, fargeløs olje (7,75 g, 83 %) som krystalliserte ved henstand.
3-klor-4-fenyl-1,2,5-tiadiazol (3,19 g, 16,2 mmol) i THF (32 ml) ved 0<o>C ble behandlet dråpevis med en løsning av litium-bis(trimetylsilyl)amid i THF (17,0 ml, 1,0 M, 20 17,0 mmol). Etter 10 min. ble blandingen tillatt oppvarmet til omkringliggende temperatur i 1,5 timer, behandlet med 1 N saltsyre og ekstrahert tre ganger inn i eter (totalt 300 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med mettet, vandig natriumbikarbonat og saltløsning, og tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble løst i metanol (50 ml) og trietylamin (0,5 ml) ble varmet opp til refluks i 15 timer og igjen konsentrert i 25 vakuum. Flashkromatografi på silikagel (etylacetat/heksaner) ga 3-amino-4-fenyl-1,2,5-tiadiazol (1,96 g, 68 %) som et fargeløst faststoff.
Eksempel 42 5-amino-2-metyl-4-fenyltiazol
341816
71
Til en suspensjon av �-aminofenylacetonitrilhydroklorid (3,37 g, 20,0 mmol) og svovel i pulverform (641 mg, 20,0 mmol) i etanol (20 ml) ved 0<o>C ble det tilsatt trietylamin (4,18 ml, 30,0 mmol) og deretter acetaldehyd (2,3 ml, 41 mmol). Beholderen ble forseglet og varmet til 60-70<o>C i 1 time. Den avkjølte blandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum, 5 og resten ble behandlet med etanol (20 ml) og saltsyre (20 ml, 1 N) i 15 timer. Blandingen ble behandlet med vandig natriumkarbonat og ekstrahert tre ganger i etylacetat (totalt 300 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi en mørk, brun olje. Flashkromatografi på silikagel (etylacetat/heksaner) ga 5-amino-2-metyl-4-fenyltiazol (1,31 g, 34 %), som krystalliserte 10 fra toluen.
Eksempel 43 5-amino-2-metyl-4-fenyltiazol
En suspensjon av �-aminofenylacetonitrilhydroklorid (1,69 g, 10,0 mmol), svovel i 15 pulverform (321 mg, 10,0 mmol) og 4-pyridinkarboksaldehyd (1,91 ml, 20,0 mmol) i etanol (10 ml) ble behandlet med trietylamin (2,09 ml, 15,0 mmol) og blandingen ble rørt ved 50<o>C i 80 min. Den avkjølte blandingen ble fortynnet med etanol (5 ml) og behandlet med vandig hydroksylamin (700 �l, 50 vekt%, 11 mmol) ved omkringliggende temperatur i 15 timer og fortynnet med diklormetan (50 ml). Mettet, vandig natriumbikarbonat ble tilsatt og den 20 separerte vandige fasen ble ekstrahert to ganger ekstra med diklormetan (totalt 100 ml). De kombinerte organiske fasene ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi et mørkebrunt, oljeaktig skum (3,23 g). Flashkromatografi på silikagel (etylacetat/heksaner) ga 5-amino-2-(4-pyridyl)-4-fenyltiazol (1,41 g, 56 %).
25 Eksempel 44 2,4-difenyltiazol-5-amin
2,4-difenyltiazol-5-amin fremstilt ifølge prosedyrene som er beskrevet i K. Gewald, H.
Schonfelder, U. Hain, J. Prakt. Chem., 1974, 361, 299-303.
30
341816
72
Eksempel 45 4-fenyl-2-(pyridin-2-yl)tiazol-5-amin
4-fenyl-2-(pyridin-2-yl)tiazol-5-amin ble fremstilt ifølge prosedyrene som er beskrevet i K. Gewald, H. Schonfelder, U. Hain, J. Prakt. Chem., 1974, 361, 299-303.
5
Eksempel 46 4-fenyl-2-(pyridin-3-yl)tiazol-5-amin
4-fenyl-2-(pyridin-3-yl)tiazol-4-amin ble fremstilt ifølge prosedyrene som er beskrevet i K. Gewald, H. Schonfelder, U. Hain, J. Prakt. Chem., 1974, 361, 299-303.
10
Eksempel 47 5-amino-2-(Fmoc-amino)-4-fenyltiazol
En suspensjon av �-aminofenylacetonitrilhydroklorid (3,19 g, 18,9 mmol) og Fmocisotiocyanat (5,31 g, 18,9 mmol) i DCM ble behandlet med etyldiisopropylamin (3,62 ml, 15 20,8 mmol) ved 0<o>C i 1 time og deretter ved omkringliggende temperatur i 3 timer.
Blandingen ble helt inn i mettet, vandig natriumbikarbonat og ekstrahert tre ganger inn i etylacetat. De kombinerte organiske fasene ble vasket med vann og saltløsning, og tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Flashkromatografi på silikagel (etylacetat/heksaner) ga 5-amino-2-(Fmoc-amino)-4-fenyltiazol (3,75 g, 48 %).
20
Eksempel 48 N-(5-amino-4-fenyltiazol-2-yl)acetamid
341816
73
N-(5-amino-4-fenyltiazol-2-yl)acetamid ble fremstilt ifølge prosedyrene som er tilsvarende de som er beskrevet i eksempel 47.
Eksempel 49 N-(5-amino-4-fenyltiazol-2-yl)benzamid
5
N-(5-amino-4-fenyltiazol-2-yl)benzamid ble fremstilt ifølge prosedyrene som er lignende de som er beskrevet i eksempel 47.
Eksempel 50 etyl-5-amino-4-fenyltiazol-2-ylkarbamat
10
etyl-5-amino-4-fenyltiazol-2-ylkarbamat ble fremstilt ifølge prosedyrer tilsvarende de som er beskrevet i eksempel 47.
Eksempel 51 N-(5-amino-4-(2-klorfenyl)tiazol-2-yl)acetamid
15
N-(5-amino-4-(2-klorfenyl)tiazol-2-yl)acetamid ble fremstilt ifølge prosedyrer tilsvarende de som er beskrevet i eksempel 47.
Eksempel 52 (9H-fluoren-9-yl)metyl-5-amino-4-(2-klorfenyl)tiazol-2-ylkarbamat
20
(9H-fluoren-9-yl)metyl-5-amino-4-(2-klorfenyl)tiazol-2-ylkarbamat ble fremstilt ifølge prosedyrer tilsvarende de som er beskrevet i eksempel 47.
341816
74
Eksempel 53 5-amino-2-(1-imidazolyl)-4-fenyltiazol
En suspensjon av �-aminofenylacetonitrilhydroklorid (5,01 g, 29,7 mmol) og tiokarbonyldiimidazol (5,30 g, 29,7 mmol) i DCM (100 ml) ble behandlet med etyldiiso-5 propylamin (5,69 ml, 32,7 mmol) ved 0<o>C i 15 min. og deretter ved omkringliggende temperatur i 3 timer. Blandingen ble helt inn i mettet, vandig natriumbikarbonat (50 ml) og vann (150 ml) og ekstrahert tre ganger i diklormetan (totalt 300 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi en mørkebrun olje (8,18 g). Flashkromatografi på silikagel
10 (etylacetat/heksaner) ga 5-amino-2-(1-imidazolyl)-4-fneyltiazol (2,47 g, 34 %).
Eksempel 54 MeAla-Chg-Pro-peptid-amid av 2,5 diamino-4-fnyltiazol
5-amino-2-(Fmoc-amino)-4-fenyltiazol (250 mg, 605 �mol) ble behandlet med syrefluorid 15 (730 �mol, avledet fra Boc-MeAla-Chg-Pro-OH som tidligere beskrevet) og pyridin 147 �l, 1,82 mmol) i diklormetan (2,0 ml) ved omkringliggende temperatur i 6 dager. Blandingen ble helt inn i mettet, vandig natriumbikarbonat og ekstrahert tre ganger i diklormetan (totalt 100 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi det ubehandlede peptidamidet som en gul 20 olje (525 mg), som ble benyttet påfølgende uten rensing.
341816
75
Det ubehandlede peptidamidet i DMF (9,0 ml) ble behandlet med piperidin (1,0 ml) ved omkringliggende temperatur i 20 min. og deretter konsentrert i vakuum.
Flashkromatografi på silikagel (etylacetat/heksaner) ga 2,5-diamino-4-fenyltiazolpeptidamidet (228 mg, 61 % i 2 trinn).
5
Det ubehandlede peptidamidet (48 mg, 78 �mol) i diklormetan (2,0 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre (2,0 ml) ved omkringliggende temperatur i 30 min.
Blandingen ble konsentrert i vakuum, og gjort homogen med diklormetan og igjen konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av preparativ, reversfase-HPLC (acetonitril/vann) 10 for å gi det fullt avbeskyttede peptidamidtrifluoreddiksyresaltet (42 mg, 73 %) som et hvitt, amorft faststoff.
Eksempel 55 MeAla-Chg-Pro-peptidamid av 2,5-diamino-4-(3-klorfenyl)tiazol
15 MeAla-Chg-Pro-peptidamid av 2,5-diamino-4-(3-klorfenyl)tiazol ble fremstilt ved å benytte de samme prosedyrene som beskrevet i eksempel 55.
Eksempel 56 MeAla-Chg-Pro-amid av 5-amino-2-(pivaloylamino)-4-fenyltiazol
341816
76
Boc-peptidamintiazolet (48 mg, 78 �mol) og etyldiisopropylamin (140 �l, 0,80 mmol) i diklormetan (2,0 ml) ble behandlet med pivaloylklorid (50 �l, 0,40 mmol) ved omkringliggende temperatur i 3 timer, og deretter med mettet, vandig natriumbikarbonat og ekstrahert tre ganger i diklormetan (totalt 60 ml). De kombinerte organiske fasene ble 5 vasket med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Den ubehandlede oljen ble behandlet med trifluoreddiksyre (5,0 ml) i diklormetan (5,0 ml) ved omkringliggende temperatur i 20 min. Blandingen ble konsentrert i vakuum, gjort homogen med diklormetan og igjen konsentrert. Resten ble løst i vandig eddiksyre (50 %) for rensing ved hjelp av preparativ revers fase HPLC (acetonitril/vann) for å gi det rene peptidamid 10 trifluoreddiksyresaltet (38 mg, 68 % i 2 trinn) som et hvitt, amorft faststoff.
Eksempel 57 MeAla-Chg-Pro-amid av 5-amino-2-(pivaloylamino)-4-fenyltiazol
Boc-peptidaminotiazolet (38 mg, 62 �mol) og etyldiisopropylamin (107 �l, 0,61 15 mmol) i diklormetan (2,0 ml) ble behandlet med metansulfonylklorid (24 �l, 0,31 mmol) ved omkringliggende temperatur i 20 min., og deretter med mettet, vandig natriumbikarbonat og ekstrahert tre ganger i diklormetan. De kombinerte organiske fasene ble vasket med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Den ubehandlede oljen ble behandlet med trifluoreddiksyre (4 ml) i diklormetan (4 ml) ved omkringliggende 20 temperatur i 20 min. Blandingen ble konsentrert i vakuum, gjort homogen med diklormetan og igjen konsentrert. Resten ble løst i vandig eddiksyre (50 %) for rensing ved hjelp av preparativ revers fase-HPLC (acetonitril/vann) for å gi det rene peptidamid trifluoreddiksyresaltet (11 mg, 23 % i 2 trinn) som et hvitt, amorft faststoff.
25 Eksempel 57 2-(acetylamino)-4-amino-5-fenyltiazol
�-bromfenylacetonitril (1,08 g, 5,48 mmol) i etanol (10 ml) ble behandlet med N-acetyltiourea (649 mg, 5,49 mmol) ved omkringliggende temperatur i 4 timer og deretter varmet til refluks i 3,5 timer. Den avkjølte blandingen ble konsentrert i vakuum og deretter 341816
77
delt mellom diklormetan og mettet, vandig natriumbikarbonat. Den organiske fasen ble vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum.
Flashkromatografi på silikagel (etylacetat/heksaner) ga 2-(acetylamino)-4-amino-5-fenyltiazol (295 mg, 23 %).
5
Eksempel 58 2,5-difenyltiazol-4-amin
2,5-difenyltiazol-4-amin ble fremstilt ved å benytte den samme prosedyren som beskrevet i eksempel 57.
10
Eksempel 59 5-fenyl-2-(pyrazin-2-yl)tiazol-4-amin
5-fenyl-2-(pyrazin-2-yl)tiazol-4-amin ble fremstilt ved å benytte de samme prosedyrene som beskrevet i eksempel 57.
15
Eksempel 60 5-amino-1-(3’-nitrofenyl)pyrazol
3-nitrofenylhydrazinhydroklorid (7,03 g, 36,3 mmol), diisopropyletylamin (9,5 ml, 54,5 mmol), og etanol (60 ml) ble rørt under nitrogen og ved romtemperatur i 2 timer. 20 Etoksymetylenmalonnitril (4,52 g, 36,3 mmol) ble tilsatt, deretter ble reaksjonen refluksert i 1 time. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur. Løsemiddel ble fjernet under redusert trykk inntil et presipitat falt ut. Det faste stoffet ble filtrert for å gi 6,54 g av det sykliserte produktet (78 % utbytte).
25 5-amino-1-(3’-nitrofenyl)-4-cyanopyrazol (559 mg, 2,44 mmol) og fosforsyre (86 %, 6 ml) ble refluksert ved 170<o>C i 15 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og nøytralisert 341816
78
med ammoniumhydroksid. De organiske fasene ble ekstrahert tre ganger med dietyleter (totalt 40 ml), vasket med saltløsning og tørket over magnesiumsulfat. Fjerning av løsemiddel ga 5-amino-1-(3’-nitrofenyl)-pyrazol som et gult pulver (398 mg, 80 % utbytte).
5 Eksempel 61 1-(2-fluorfenyl)-1H-pyrazol-5-amin
1-(2-fluorfenyl)-1H-pyrazol-5-amin ble fremstilt ved å benytte de samme prosedyrene som beskrevet i eksempel 60.
10 Eksempel 62 1-(3-klorfenyl)-1H-pyrazol-5-amin
1-(3-klorfenyl)-1H-pyrazol-5-amin ble fremstilt ved å benytte de samme prosedyrene som beskrevet i eksempel 60.
15 Eksempel 63 1-(3-fluorfenyl)-1H-pyrazol-5-amin
1-(3-fluorfenyl)-1H-pyrazol-5-amin ble fremstilt ved å benytte de samme prosedyrene som beskrevet i eksempel 60.
20 Eksempel 64 1-(3-bromfenyl)-1H-pyrazol-5-amin
1-(3-bromfenyl)-1H-pyrazol-5-amin ble fremstilt ved å benytte de samme prosedyrene som beskrevet i eksempel 60.
25 Eksempel 65 1-(3-triklormetylfenyl)-1H-pyrazol-5-amin
341816
79
1-(3-triklormetylfenyl)-1H-pyrazol-5-amin ble fremstilt ved å benytte de samme prosedyrene som beskrevet i eksempel 60.
Eksempel 66 1-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-5-amin
5
1-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-5-amin ble fremstilt ved å benytte de samme prosedyrene som beskrevet i eksempel 60.
Eksempel 67 1-(3-metoksyfenyl)-1H-pyrazol-5-amin
10
1-(3-metoksyfenyl)-1H-pyrazol-5-amin ble isolert ved å følge decyaniseringen av 5-amino-4-cyano-1-(3’-metoksyfenyl)pyrazol i eksempel 60.
Eksempel 67 1-(3-hydroksyfenyl)-1H-pyrazol-5-amin
15
1-(3-hydroksyfenyl)-1H-pyrazol-5-amin ble fremstilt ved å benytte de samme prosedyrene som er beskrevet i eksempel 60.
Eksempel 68 4-amino-5-fenyl-1,2,3-tiadiazol
20
Fenylpyruvatsyre (25 g, 159 mmol) og etylkarbazat (16 g, 149 mmol) ble reflukset i benzen (225 ml) i 2 timer, og blandingen ble konsentrert i vakuum. Råproduktet ble løst i minimalt, varm diklormetan for å gi hydrazonet som et gult presipitat ved avkjøling til omkringliggende temperatur, isolert ved filtrering (30,4 g, 81 %) og benyttet uten
25 ytterligere rensing.
341816
80
Diazometan ble fremstilt ved å tilsette en løsning av diazald (N-metyl-N-nitroso-ptoluensulfonamid, 18,6 g, 86,9 mmol) i dietyleter (180 ml) til en løsning av kaliumhydroksid (18,2 g, 325 mmol) i vann (37 ml) og 2-(2-etoksyetoksy)-etanol (37 ml) ved 65<o>C, dråpevis i løpet av 45 min. Destillasjon produserte slik en eterløsning av diazometan som ble tilsatt 5 direkte til en rørt løsning av hydrazonet (10,9 g, 43,5 mmol) i metanol (150 ml) ved 0<o>C.
Systemet ble skylt med overskudd av dietyleter inntil destillatet ble klart, blandingen ble behandlet med eddiksyre (1 ml) og konsentrert i vakuum. Den resulterende oljen ble delt mellom etylacetat (200 ml) og natriumbikarbonat (200 ml) og den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat. Filtrering og konsentrering i vakuum ga metylesteren som et gult 10 faststoff (10,2 g, 89 %).
Hydrazonmetylesteren (10,2 g, 38,6 mmol) ble behandlet med tionylklorid (25 ml, 343 mmol) ved omkringliggende temperatur i 24 timer, og blandingen ble konsentrert i 15 vakuum. Krystallisering fra heksaner ga tiadiazolmetylesteren (4,81 g, 56 %).
Tiadiazolmetylesteren (2,79 g, 12,7 mmol) ble behandlet med hydrazinhydrat (1,09 ml, 93,9 mmol) i metanol (50 ml) ved omkringliggende temperatur i 24 timer, og det resulterende hvite presipitatet ble gjenvunnet ved filtrering. Rekrystallisering fra isopropanol 20 ga tiadiazolhydrazidet (3,99 g, 83 %).
Tiadiazolhydrazidet (3,99 g, 18,1 mmol) i vann (40 ml) og konsentrert saltsyre (1,8 ml, 21,9 mmol) ble behandlet dråpevis med en løsning av natriumnitritt (1,52 g, 21,3 mmol) i vann (15 ml) ved 0<o>C i 2 timer. Det resulterende presipitatet ble gjenvunnet ved filtrering 25 for å gi tiadiazolsyreazidet som et offwhite, fast stoff (3,95 g, 94 %).
341816
81
Ifølge prosedyren som er beskrevet i K. Masuda et al., Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 1743-1747, ble tiadiazolsyreazidet (3,95 g, 17,1 mmol) ved refluks i etanol (40 ml) i 45 min., og blandingen ble konsentrert i vakuum. Krystallisering fra benzen ga etylkarbamatet (3,37 g, 74 %).
5
Etylkarbamatet (399 mg, 1,60 mmol) og hydrogenbromid i eddiksyre (3 ml, 30 vekt%) ble varmet opp i en forseglet beholder ved 80<o>C i 18 timer. Den avkjølte blandingen ble delt mellom etylacetat (15 ml) og vann (15 ml) og den organiske fasen ble konsentrert i vakuum. Flashkromatografi på silikagel (etylacetat/heksaner) ga 4-amino-5-fenyl-1,2,3-10 tiadiazol (136 mg, 49 %).
Eksempel 69 4-amino-4-fenylisoksazol
5-fenyl-4-isoksazolkarboksylsyre (460 mg, 2,36 mmol) og tionylklorid (1,71 ml, 23,6 mmol) 15 ble varmet ved refluks i 3 timer, og blandingen ble konsentrert i vakuum for å gi syrekloridet som ble benyttet uten videre rensing.
Det ubehandlede syrekloridet i aceton (7 ml) ble behandlet med en løsning av natriumazid (165 mg, 2,62 mmol) i vann (2 ml) ved 0<o>C i 1,5 t, og tillatt å varmes til 20 omkringliggende temperatur og konsentrert i vakuum. Det resulterende hvite faste stoffet ble vasket med vann og tørket i vakuum og benyttet uten ytterligere rensing.
Syreazidet (409 mg, 1,91 mmol) ble varmet ved refluks i metanol i 6 timer, og blandingen ble konsentrert i vakuum for å gi metylkarbamatet som et hvitt faststoff, som ble 25 benyttet uten rensing.
341816
82
Metylkarbamatet (378 mg, 1,73 mmol) ble behandlet med hydrobromsyre (13 ml, 48 vekt%, 115 mmol), gjort homogent med eddiksyre (2 ml) og varmet ved 65<o>C i 48 timer, og tillatt avkjølt. Blandingen ble nøytralisert med vandig natriumhydroksid og ekstrahert 5 med etylacetat (2 x 125 ml). De kombinerte organiske fasene ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi 4-amino-5-fenylisoksazol som et hvitt faststoff (193 mg, 70 %).
Eksempel 70 Syntese av 5-alkyl-2-amino-3-fenyltiofener
10
Benzylcyanid (2,33 ml, 20 mmol) ble behandlet med Verkades base (2,8,9-trimetyl-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfabisyklo[3.3.3]undekan, 441 mg, 2,0 mmol) og 3,3-dimetylbutyraldehyd (2,64 ml, 200 mmol) i metanol (4 ml) og blandingen ble varmet i en forseglet beholder ved 45<o>C i 16 timer. Den avkjølte blandingen ble konsentrert i vakuum for å gi det 15 umettede nitrilet som en fargeløs olje, benyttet uten rensing.
Nitrilet (10,0 mmol), kaliumkarbonat (2,34 g, 23,4 mmol) og svovel i pulverform (330 mg, 10,3 mmol) i etanol (2 ml) ble behandlet i en forseglet beholder ved 160<o>C i 24 timer. Den avkjølte blandingen ble fortynnet med vann, ekstrahert to ganger inn i dietyleter 20 og de kombinerte organiske fasene ble konsentrert i vakuum. Flashkromatografi på silikagel (etylacetat/heksaner) ga 5-amino-2-tert-butyl-4-fenyltiazol (75 %).
Eksempel 71 5-metyl-3-fenyltiofen-2-amin
25 5-metyl-3-fenyltiofen-2-amin ble fremstilt ved å benytte den samme prosedyren som er beskrevet i eksempel 70.
341816
83
Eksempel 72 5-isopropyl-3-fenyltiofen-2-amin
5-isopropyl-3-fenyltiofen-2-amin ble fremstilt ved å benytte de samme prosedyrene som er beskrevet i eksempel 70.
5
Eksempel 73 2-amino-5-klor-3-fenyltiofen
2-amino-3-fenyl-tiofen (12,0 mmol) i THF (7 ml) ble behandlet med di-tertbutyldikarbonat (2,97 g, 13,3 mmol) og diisopropyletylamin (3,15 ml, 18,1 mmol) ved 10 omkringliggende temperatur i 60 timer, og blandingen ble konsentrert i vakuum.
Flashkromatografi på silikagel (etylacetat/heksaner) ga 2-(N-Boc-amino)-3-fenyl-tiofen (1,98 g, 59 %).
Til 2-(N-Boc-amino)-3-fenyl-tiofen (89 mg, 0,32 mmol) i diklormetan (4 ml) ved 0<o>C 15 ble det sakte tilsatt N-klorsuksinimid (48 mg, 0,36 mmol) og blandingen ble tillatt å varme til omkringliggende temperatur i 16 timer. Blandingen ble fortynnet med diklormetan, vasket med vann, og den organiske fasen ble konsentrert i vakuum. Flashkromatografi på silikagel (etylacetat/heksaner) ga 2-(N-Boc-amino)-5-klor-3-fenyl-tiofen (66 mg, 66 %).
20 2-(N-Boc-amino)-5-klor-3-fenyl-tiofen (66 mg, 0,21 mmol) ble behandlet med trifluoreddiksyre (1 ml) i diklormetan (3 ml) ved omkringliggende temperatur i 1 time.
Blandingen ble fortynnet med DMF (1 ml) og de mer flyktige materialene ble fjernet under redusert trykk. Den resulterende DMF-løsningen av 2-amino-5-klor-3-fenyltiofen ble benyttet i det påfølgende koblingstrinnet uten rensing.
25
341816
84
Eksempel 74 1-metyl-4-(metylamino)-3-fenylpyrazol
Til 1-metyl-4-amino-3-fenylpyrazol (572 mg, 3,30 mmol) og di-tert-butyl-dikarbonat (799 mg, 3,66 mmol) i THF (10 ml) og vann (3 ml) ble det dråpevis tilsatt mettet, 5 vandig natriumbikarbonat (3 ml, 1,2 M, 3,6 mmol). Blandingen ble rørt ved omkringliggende temperatur i 7 timer og deretter helt inn i vandig sitronsyre (0,5 M) og ekstrahert tre ganger inn i eter (totalt 100 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med mettet, vandig natriumbikarbonat og saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi det ubehandlede karbamatet som en brun olje (920 mg), som ble benyttet påfølgende 10 uten rensing.
En suspensjon av natriumhydrid i mineralolje (327 mg, 60 vekt%, 8,18 mmol) ble vasket med THF (2 x 5 ml) og suspendert i THF (3,0 ml) ved 0<o>C. Til dette ble det dråpevis tilsatt pyrazol (744 mg, 2,72 mmol) i THF (5,0 ml) og etter 15 min., metyljodid (187 �l, 3,0 15 mmol). Etter ytterligere 30 min. ved 30<o>C ble blandingen tillatt varmet til omkringliggende temperatur i 18 timer og deretter behandlet med mettet, vandig ammoniumklorid og tilstrekkelig vann for å løse opp de faste stoffene. Blandingen ble ekstrahert tre ganger inn i eter (totalt 120 ml) og de kombinerte organiske fasene ble vasket med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi det ubehandlede N-metylkarbamatet 20 som en ravfarget olje (750 mg, 96 %), som ble benyttet uten rensing.
Det ubehandlede N-metylkarbamatet i DCM (1,0 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre (1,0 ml) ved omkringliggende temperatur i 40 min. Blandingen ble konsentrert i vakuum, gjort homogen med diklormetan og gjenkonsentrert for å gi så å si 25 ren 1-metyl-4-(metylamino)-3-fenylpyrazol (150 mg, kvant.) som en brun olje.
341816
85
Eksempel 75 N-metyl-4-fenyl-1,2,3-tiadiazol-5-amin
N-metyl-4-fenyl-1,2,3-tiadiazol-5-amin ble fremstilt ved å benytte de samme prosedyrene som er beskrevet i eksempel 74.
5
Eksempel 76 1-tert-butyl-4-amino-3-fenylpyrazol og 1-tert-butyl-4-amino-5-fenylpyrazol
En løsning av 2-bromacetofenon (30,0 g, 151 mmol) DMF (120 ml) ble behandlet kaliumftalimid (30,8 g, 166 mmol) porsjonsvis ved omkringliggende temperatur, og deretter 10 varmet til 40<o>C i 3,5 timer. Den avkjølte blandingen ble helt inn i vann (600 ml) og ekstrahert med kloroform (300 ml deretter 100 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med natriumhydroksid (200 ml, 0,2 N), vann (2 x 100 ml) og saltløsning (100 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Det resulterende kremfargede, faste stoffet ble suspendert i eter (100 ml), gjenvunnet ved hjelp av filtrering, vasket med eter 15 (100 ml) og tørket i vakuum for å gi rent 2-ftalimido-acetofenon som er et hvitt fast stoff (34,3 g, 86 %).
Ifølge prosedyrene som er beskrevet i C. Chen, K. Wilcocen, J. R. McCarthy, Tetrahedron Lett., 1988, 39, 8229-8232, ble en suspensjon av 2-ftalimidoacetofenon (13,3 20 g, 50,0 mmol) i dimetylformamiddimetylacetal (26,7 ml, 200 mmol) varmet ved refluks i 28 timer og konsentrert i vakuum. Den resulterende ravfargede oljen ble krystallisert fra isopropanol (100 ml) og vasket med isopropanol (2 x 5 ml) for å gi 3-(dimetylamino)-1-fenyl-2-ftalimido-2-propen-1-on) som gule nåler (13,7 g, 85 %).
25 En blanding av 3-(dimetylamino)-1-fenyl-2-ftalimido-2-propen-1-on (3,00 g, 9,38 mmol) og tert-butyl-hydrazin-hydroklorid (1,29 g, 10,3 mmol) i etanol (94 ml) og vann (9,4 ml) ble rørt ved omkringliggende temperatur i 64 timer og deretter varmet ved refluks i 24 timer. Den avkjølte blandingen ble dannet med hydrazin (590 �l, 18,80 mmol) og returnert 341816
86
til refluks i 75 min. Ved avkjøling og henstand ved omkringliggende temperatur ble et presipitat dannet. Blandingen ble filtrert, det faste stoffet ble vasket med en blanding av etanol (5 ml) og vann (0,5 ml) og filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble delt mellom eter (250 ml) og mettet, vandig natriumbikarbonat (50 ml) fortynnet med vann (100 ml) og 5 den vandige fasen ble ekstrahert to ganger ekstra med eter (2 x 50 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi et blekt faststoff (1,92 g). Flashkromatografi på silikagel (etylacetat/heksaner) ga 1-tert-butyl-4-amino-3-fenylpyrazol (1,52 g, 75 % i 2 trinn) og 1-tert-butyl-4-amino-4-fenylpyrazol (114 mg, 6 % i 2 trinn).
10
Eksempel 77 1-(2,2,2-trifluoretyl)-3-fenyl-1H-pyrazol-4-amin og 1-(2,2,2-trifluoretyl)-5-fenyl-1H-pyrazol-4-amin
1-(2,2,2-trifluoretyl)-3-fenyl-1H-pyrazol-4-amin og 1-(2,2,2-trifluoretyl)-5-fenyl-1H-pyrazol-15 4-amin ble fremstilt tilsvarende fra 2,2,2-trifluoretylhydrazin ifølge prosedyren som er beskrevet i eksempel 76.
Eksempel 78 IAP-inhiberingsanalyse
I de følgende eksperimentene ble det benyttet et kimært BIR-domene referert til 20 som MLXBIR3SG der 11 av 110 rester tilsvarer de som er funnet i XIAP-BIR3, mens resten tilsvarer til ML-IAP-BIR. Det kimære proteinet MLXBIR3SG ble vist å binde og inhibere kaspase-9 vesentlig bedre enn enhver av de native BIR-domenene, men bandt Smacbaserte peptider og modent Smac med affiniteter tilsvarende de for nativ ML-IAP-BIR. Den forbedrede kaspase-9-inhiberingen av det kimære BIR-domenet MLXBIR3SG har blitt 25 korrelert med økt inhibering av doksorubisin-indusert apoptose når den er transfektert inn i MCF7-celler.
MLXBIR3SG-sekvens:
MGSSHHHHHHSSGLVPRGSHMLETEEEEEEGAGALSRGPAFPGMGSEELRLASFYDWPLTAEVPPELLA
30 AAGFFHTGHQDKVRCFFCYGGLQSWKRGDDPWTEHAKWFTGCQFLRSKGQEYINNIHLTHSL (SEKV.
ID nr.1)
TR-FRET-peptidbindingsanalyse
Tidsoppløste, fluorescensresonans-energioverførings-konkurranseeksperimenter ble 35 utført på Wallac Victor2 Multilabeled Counter Reader (Perkin Elmer Life and Analytical
341816
87
Sciences, Inc.) ifølge prosedyrene til Kolb et al. (Journal of Biomolecular Screening, 1996, 1(4):203). En reagenscocktail inneholdende 300 nM his-merket MLXBIR3SG, 200 nM biotinylert SMAC-peptid (AVPI), 5 �g/ml anti-his-allofykocyanin (XL665) (CISBio International), og 200 ng/ml streptavidin-europium (Perkin Elmer) ble fremstilt i reagens-5 buffer (50 mM Tris [pH 7,2], 120 mM NaCl, 0,1 % bovint globulin, 5 mM DTT og 0,05 % oktylglykosid). Alternativt kan denne cocktailen bli fremstilt ved å benytte europium-merket anti-His (Perkin Elmer) og streptavidin-allofykocyanin (Perkin Elmer) ved konsentrasjoner på henholdsvis 6,5 nM og 25 nM). Reagenscocktailen ble inkubert i romtemperatur i 30 min. Etter inkubering ble cocktailen tilsatt til 1:3 seriefortynninger av en antagonist-forbindelse 10 (ved å starte ved en konsentrasjon på 50 �M) i 384-brønners, svarte FIA-plater (Greiner Bio-One, Inc.). Etter en 90 min. inkubering ved romtemperatur ble fluorescensen avlest med filteret for eksitasjonen av europium (340 nm) og for emisjonsbølgelengdene til europium (615 nm) og et allofykocyanin (665 nm). Antagonistdata ble beregnet som et forhold av emisjonssignalet for allofykocyanin ved 665 nm i forhold til det for emisjonen av europium 15 ved 615 nm (disse forholdene ble multiplisert med en faktor på 10000 for å lette datamanipulasjonen). De resulterende verdiene ble plottet som en funksjon av antagonistkonsentrasjon og tilpasset til en 4-parameterligning ved å benytte Kaleidograph-programvare (Synergy Software, Reading, PA). Indikasjoner på antagonist-styrke ble bestemt fra IC50-verdiene. Forbindelser ifølge oppfinnelsen ble funnet å ha IAP-inhibitorisk aktivitet som 20 ble vist i denne analysen.
Fluorescenspolariserings-peptidbindingsanalyse
Polariseringseksperimenter ble utført på en Analyst HT 96-384 (Molecular Devices Corp.) ifølge prosedyren til Keating, S.M., Marsters, J, Beresini, M., Ladner, C., Zioncheck, 25 K., Clark, K., Arellano, F., og Bodary., S. (2000) i Proceedings of SPIE: In Vitro Diagnostic Instrumentation (Cohn, G.E., red.) sider 128-137, Bellingham, WA. Prøver for polariseringsaffinitetsmålinger ble fremstilt ved å tilsette 1:2 seriefortynning ved å starte ved en sluttkonsentrasjon på 5 �M med MLXBIR3SG i polariseringsbuffer (50 mM Tris [pH 7,2], 120 nM NaCl, 1 % bovine globuliner, 5 mM DTT og 0,05 % oktylglukosid) til 5-karboksyfluorescein-30 konjugert AVPdi-Phe-NH2 (AVP-diPhe-FAM) ved 5 nM sluttkonsentrasjon.
341816
88
Reaksjonene ble avlest etter en inkuberingstid på 10 min. ved romtemperatur med standardgrensefiltre for fluoresceinfluoroforen �ex = 485 nm, �em = 530 nm) i 96-brønners, svarte HE96-plater (Molecular Devices Corp.). Fluorescensverdier ble plottet som funksjon 5 av proteinkonsentrasjonen, og IC50-verdiene ble fremskaffet ved å tilpasse dataene til en 4-parameter ligning ved å benytte Kaleidograph-programvare (Synergy software, Reading, PA). Konkurranseeksperimenter ble utført ved tilsetning av MLXBIR3SG ved 30 nM til brønner inneholdende 5 nM av AVP-diPhe-FAM-probe i tillegg til 1:3 seriefortynninger av antagonistforbindelser med start ved en konsentrasjon på 300 �M i polariseringsbufferen.
10 Prøver ble avlest etter en inkubering på 10 min. Fluorescenspolariseringsverdier ble plottet som en funksjon av antagonistkonsentrasjonen, og IC50-verdiene ble oppnådd ved å tilpasse dataene til en 4-parameter ligning ved å benytte Kaleidograph-programvare (Synergy software, Reading, PA). Inhiberingskonstanter (Ki) for antagonistene ble bestemt fra IC50-verdiene. Forbindelser ifølge oppfinnelsen ble funnet å ha IAP-inhibitorisk aktivitet som ble 15 vist i denne analysen.
20
Claims (19)
- 341816 89 P a t e n t k r a v 1. Forbindelse, 5 k a r a k t e r i s e r t v e d at den er valgt fra forbindelser med formel I og salter og solvater derav: I 10 hvor X1, X2 og X3 uavhengig er O eller S, Y er (CHR7)n, O eller S, der n er 1 eller 2 og R7 er H, halogen, alkyl, aryl, aralkyl, amino, arylamino, alkylamino, aralkylamino, alkoksy, aryloksy eller aralkyloksy, A er en 5-leddet heterosykel som omfatter 1-4 heteroatomer eventuelt substituert 15 med amino, hydroksyl, merkapto, halogen, karboksyl, amidino, guanidino, alkyl, alkoksy, aryl, aryloksy, acyl, acyloksy, acylamino, alkoksykarbonylamino, sykloalkyl, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, alkylsulfonylamino eller en heterosykel, der hver alkyl, alkoksy, aryl, aryloksy, acyl, acyloksy, acylamino, sykloalkyl og heterosykelsubstitusjon eventuelt er substituert med hydroksyl, halogen, merkapto, 20 karboksyl, alkyl, alkoksy, haloalkyl, amino, nitro, cyano, sykloalkyl, aryl eller en heterosykel, R1 er H eller R1 og R2 danner sammen en 5-8-leddet ring, R2 er alkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, aryl, aralkyl, en heterosykel eller heterosyklylalkyl, der hver eventuelt er substituert med hydroksyl, merkapto, halogen, amino, karboksyl, alkyl, haloalkyl, alkoksy eller alkyltio, 25 R3 er H eller alkyl, R4 og R4’ er uavhengig H, hydroksyl, amino, alkyl, aryl, aralkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heteroaryl eller heteroarylalkyl der hver alkyl, aryl, aralkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heteroaryl og heteroarylalkyl eventuelt er substituert med halogen, hydroksyl, merkapto, karboksyl, alkyl, alkoksy, amino og nitro, 30 R5 og R5’ er hver uavhengig H eller alkyl, R6 og R6’ er hver uavhengig H, alkyl, aryl eller aralkyl.
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor ring A har formelen IIa eller IIb: 341816 90 hvor Q1 er NR8, O eller S, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 og Q8, er uavhengig CR9 eller N, 5 hvor R9 er H, amino, hydroksyl, merkapto, halogen, karboksyl, amidino, guanidino, alkyl, alkoksy, aryl, aryloksy, acyl, acyloksy, acylamino, sykloalkyl eller en heterosykel, hvor hver alkyl-, alkoksy-, aryl-, aryloksy-, acyl-, acyloksy-, acylamino-, sykloalkyl- og heterosykelsubstitusjon eventuelt er substituert med hydroksyl, halogen, merkapto, karboksyl, alkyl, 10 haloalkyl, amino, nitro, sykloalkyl, aryl eller en heterosykel, R8 er H, alkyl, acyl, aryl, sykloalkyl eller en heterosykel, hvor hver alkyl, aryl, sykloalkyl og heterosykel eventuelt er substituert med hydroksyl, halogen, merkapto, karboksyl, alkyl, haloalkyl, amino, nitro, sykloalkyl, aryl eller en heterosykel, og Q9 er CH eller N. 15
- 3. Forbindelse ifølge krav 1, hvor ring A er valgt fra 341816 91341816 92 hvor R8 er H, alkyl eller acyl.
- 4. Forbindelse ifølge krav 3, hvor R8 er H. 5
- 5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, hvor R1 er H.
- 6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5, hvor R2 er alkyl eller sykloalkyl. 10
- 7. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5, hvor R2 er isopropyl, t-butyl eller sykloheksyl.
- 8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, hvor R1 og R2 sammen 15 danner en 5-8-leddet ring.
- 9. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-8, hvor R3 er metyl.
- 10. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-9, hvor R4 er H eller metyl, og 20 R4’ er H.
- 11. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-10, hvor R5 og R5’ uavhengig er H eller metyl. 341816 93
- 12. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, hvor R6 og R6’ uavhengig er H eller metyl.
- 13. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-12, hvor hver av X1, X2 og X3 er 5 O.
- 14. Forbindelse ifølge krav 2, hvor R1 er H, R2 er isopropyl, t-butyl eller sykloheksyl, R3 er metyl, 10 R4 er H eller metyl og R4’ er H, R5 og R5’ er H eller metyl, og X1, X2 og X3 er O.
- 15. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-14, for anvendelse i en 15 fremgangsmåte for behandling av menneske- eller dyrekroppen ved terapi.
- 16. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-14, for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av en sykdom eller tilstand som er assosiert med overekspresjon av en IAP hos et pattedyr. 20
- 17. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-14, for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av en kreftform.
- 18. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-14, ved 25 fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom eller tilstand som er assosiert med overekspresjon av en IAP hos et pattedyr.
- 19. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-14, ved fremstilling av et medikament for behandling av en kreftform. 30
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US58550104P | 2004-07-02 | 2004-07-02 | |
PCT/US2005/023564 WO2006014361A1 (en) | 2004-07-02 | 2005-07-05 | Inhibitors of iap |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20070606L NO20070606L (no) | 2007-03-30 |
NO341816B1 true NO341816B1 (no) | 2018-01-29 |
Family
ID=35311854
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20070606A NO341816B1 (no) | 2004-07-02 | 2007-02-01 | Forbindelser som er inhibitorer av IAP, og anvendelse er av i en fremgangsmåte for behandling, samt for fremstilling av et medikament. |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7244851B2 (no) |
EP (1) | EP1778718B1 (no) |
JP (3) | JP4850175B2 (no) |
KR (2) | KR100984459B1 (no) |
CN (1) | CN101035802A (no) |
AU (2) | AU2005270104A1 (no) |
BR (1) | BRPI0511350A (no) |
CA (1) | CA2570321C (no) |
DK (1) | DK1778718T3 (no) |
ES (1) | ES2524449T3 (no) |
IL (1) | IL179854A (no) |
MX (1) | MXPA06014969A (no) |
NO (1) | NO341816B1 (no) |
NZ (1) | NZ588799A (no) |
PL (1) | PL1778718T3 (no) |
PT (1) | PT1778718E (no) |
RS (1) | RS53734B1 (no) |
RU (1) | RU2401840C2 (no) |
SI (1) | SI1778718T1 (no) |
WO (1) | WO2006014361A1 (no) |
ZA (1) | ZA200700032B (no) |
Families Citing this family (122)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7646707B2 (en) * | 2003-12-23 | 2010-01-12 | At&T Intellectual Property I, L.P. | Method and system for automatically renaming logical circuit identifiers for rerouted logical circuits in a data network |
JP2007522116A (ja) * | 2004-01-16 | 2007-08-09 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | コンホメーションが制約されたSmac模倣物およびその使用 |
EP1715882A4 (en) * | 2004-01-16 | 2009-04-08 | Univ Michigan | SMAC-PEPTIDOMIMETIKA AND ITS USES |
CN1964970B (zh) | 2004-04-07 | 2011-08-03 | 诺瓦提斯公司 | Iap的抑制剂 |
EP1778718B1 (en) * | 2004-07-02 | 2014-10-08 | Genentech, Inc. | Inhibitors of iap |
US7674787B2 (en) * | 2004-07-09 | 2010-03-09 | The Regents Of The University Of Michigan | Conformationally constrained Smac mimetics and the uses thereof |
MX2007000490A (es) * | 2004-07-12 | 2007-06-11 | Idun Pharmaceuticals Inc | Analogos de tetrapeptido. |
EP1773766B1 (en) | 2004-07-15 | 2014-04-02 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Iap binding compounds |
KR20120127754A (ko) * | 2004-12-20 | 2012-11-23 | 제넨테크, 인크. | Iap의 피롤리딘 억제제 |
KR101317661B1 (ko) | 2005-02-25 | 2013-10-15 | 테트랄로직 파마슈티칼스 코포레이션 | 이량체성 iap 억제제 |
WO2006122408A1 (en) | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Aegera Therapeutics Inc. | Bir domain binding compounds |
US20100256046A1 (en) * | 2009-04-03 | 2010-10-07 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Treatment of proliferative disorders |
AU2006279929A1 (en) * | 2005-08-09 | 2007-02-22 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Treatment of proliferative disorders |
KR20080067357A (ko) * | 2005-10-25 | 2008-07-18 | 에게라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 | Iap bir 도메인 결합 화합물 |
NZ594746A (en) | 2005-12-19 | 2013-03-28 | Genentech Inc | Inhibitors of iap |
TWI543988B (zh) * | 2006-03-16 | 2016-08-01 | 科學製藥股份有限公司 | 結合於細胞凋亡抑制蛋白(iap)之桿狀病毒iap重複序列(bir)區域之化合物 |
MY159563A (en) | 2006-05-16 | 2017-01-13 | Pharmascience Inc | Iap bir domain binding compounds |
US20100113326A1 (en) * | 2006-07-24 | 2010-05-06 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Dimeric iap inhibitors |
JP5228202B2 (ja) | 2006-07-24 | 2013-07-03 | テトラロジック ファーマシューティカルズ コーポレーション | 二量体iapアンタゴニスト |
US20100144650A1 (en) * | 2006-07-24 | 2010-06-10 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Dimeric iap inhibitors |
WO2008014238A2 (en) * | 2006-07-24 | 2008-01-31 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Dimeric iap inhibitors |
EP2049524A2 (en) | 2006-07-24 | 2009-04-22 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Iap inhibitors |
US20100056495A1 (en) * | 2006-07-24 | 2010-03-04 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Dimeric iap inhibitors |
PE20110220A1 (es) | 2006-08-02 | 2011-04-11 | Novartis Ag | DERIVADOS DE 2-OXO-ETIL-AMINO-PROPIONAMIDA-PIRROLIDIN-2-IL-SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DEL ENLACE DE LA PROTEINA Smac AL INHIBIDOR DE LA PROTEINA DE APOPTOSIS |
KR20090040478A (ko) * | 2006-08-24 | 2009-04-24 | 노파르티스 아게 | 2-(피라진-2-일)-티아졸 및 2-(1H-피라졸-3-일)-티아졸 유도체, 및 대사, 심혈관 및 기타 장애의 치료를 위한 스테아로일-CoA 데새투라제(SCD) 억제제로서의 관련 화합물 |
KR20090053923A (ko) * | 2006-09-22 | 2009-05-28 | 노파르티스 아게 | 헤테로시클릭 유기 화합물 |
MX2009003834A (es) * | 2006-10-12 | 2009-04-22 | Novartis Ag | Derivados de pirrolidina como inhibidores de iap. |
WO2008079735A1 (en) * | 2006-12-19 | 2008-07-03 | Genentech, Inc. | Imidazopyridine inhibitors of iap |
CA2672776A1 (en) * | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Novartis Ag | 2-substituted 5-membered heterocycles as scd inhibitors |
JP5454943B2 (ja) * | 2007-04-12 | 2014-03-26 | ジョイアント ファーマスーティカルズ、インク. | 抗癌剤として有用なsmac模倣二量体及び三量体 |
CN101687787A (zh) * | 2007-04-30 | 2010-03-31 | 健泰科生物技术公司 | Iap的抑制剂 |
WO2008137930A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Tetralogic Pharmaceuticals Corp. | TNFα GENE EXPRESSION AS A BIOMARKER OF SENSITIVITY TO ANTAGONISTS OF INHIBITOR OF APOPTOSIS PROTEINS |
US20100203012A1 (en) * | 2007-05-30 | 2010-08-12 | Aegera Therapeutics, Inc. | Iap bir domain binding compounds |
JP2011509938A (ja) * | 2008-01-11 | 2011-03-31 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Iapのインヒビター |
US20110117081A1 (en) * | 2008-05-05 | 2011-05-19 | Aegera Therapeutics, Inc. | Functionalized pyrrolidines and use thereof as iap inhibitors |
EP2310402A1 (en) * | 2008-06-27 | 2011-04-20 | Aegera Therapeutics Inc. | Bridged secondary amines and use thereof as iap bir domain binding compounds |
CN102171209A (zh) * | 2008-08-02 | 2011-08-31 | 健泰科生物技术公司 | Iap抑制剂 |
EP2318401A4 (en) * | 2008-08-16 | 2013-10-30 | Genentech Inc | AZAINDOLI INHIBITORS OF IPA |
EP2328412A4 (en) | 2008-09-17 | 2012-03-14 | Tetralogic Pharm Corp | IPA INHIBITORS |
FR2939073B1 (fr) | 2008-12-03 | 2010-12-31 | Sidel Participations | Formage des recipients avec contre-pression localisee |
US20100317593A1 (en) * | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Astrazeneca Ab | 2,3-dihydro-1h-indene compounds |
US8283372B2 (en) | 2009-07-02 | 2012-10-09 | Tetralogic Pharmaceuticals Corp. | 2-(1H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidine dimer as a SMAC mimetic |
CN102612651A (zh) | 2009-09-18 | 2012-07-25 | 诺瓦提斯公司 | Iap抑制剂化合物的生物标志物 |
US8551955B2 (en) | 2009-10-28 | 2013-10-08 | Joyant Pharmaceuticals, Inc. | Dimeric Smac mimetics |
CN102050867A (zh) * | 2009-11-10 | 2011-05-11 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 四肽类似物、制备方法及其应用 |
RU2567544C2 (ru) | 2010-02-12 | 2015-11-10 | Фармасайенс Инк. | Bir домен iap связывающие соединения |
BR112012026530B1 (pt) | 2010-04-16 | 2018-03-20 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Compostos heterocíclicos como pesticidas, composição os compreendendo e suas utilizações, bem como método para controle de pragas de pragas |
GB201106817D0 (en) | 2011-04-21 | 2011-06-01 | Astex Therapeutics Ltd | New compound |
WO2013043591A1 (en) * | 2011-09-21 | 2013-03-28 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Combination therapy for cancer |
EP2760446A1 (en) | 2011-09-30 | 2014-08-06 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Smac mimetic (birinapant) for use in the treatment of proliferative diseases (cancer) |
NO2755614T3 (no) | 2012-01-03 | 2018-03-31 | ||
CN104284988A (zh) | 2012-05-04 | 2015-01-14 | 诺华股份有限公司 | 用于iap抑制剂治疗的生物标记 |
JP6382831B2 (ja) | 2012-11-30 | 2018-08-29 | サンフォード−バーンハム メディカル リサーチ インスティテュート | アポトーシス阻害タンパク質(iap)のアンタゴニスト |
US9498532B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-11-22 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
MX366978B (es) | 2013-03-15 | 2019-08-01 | Novartis Ag | Conjugados de anticuerpo - farmaco. |
CN105451726B (zh) | 2013-06-25 | 2021-03-16 | 沃尔特和伊利莎豪医学研究所 | 治疗细胞内感染的方法 |
GB201311891D0 (en) | 2013-07-03 | 2013-08-14 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compound |
GB201311888D0 (en) | 2013-07-03 | 2013-08-14 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
BR122022015241B1 (pt) * | 2013-12-20 | 2023-09-26 | Astex Therapeutics Limited | Compostos heterocíclicos bicíclicos intermediários para a preparação de um composto de fórmula (i) |
US10441654B2 (en) | 2014-01-24 | 2019-10-15 | Children's Hospital Of Eastern Ontario Research Institute Inc. | SMC combination therapy for the treatment of cancer |
WO2015168835A1 (en) * | 2014-05-05 | 2015-11-12 | Empire Technology Development Llc | Composite task processor |
EP3151920A4 (en) | 2014-06-04 | 2017-12-27 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Use of inhibitor of apoptosis protein (iap) antagonists in hiv therapy |
US10786578B2 (en) | 2014-08-05 | 2020-09-29 | Novartis Ag | CKIT antibody drug conjugates |
PE20170903A1 (es) | 2014-08-12 | 2017-07-12 | Novartis Ag | Conjugados de farmacos con anticuerpos anti-cdh6 |
GB201414730D0 (en) * | 2014-08-19 | 2014-10-01 | Tpp Global Dev Ltd | Pharmaceutical compound |
WO2016079527A1 (en) | 2014-11-19 | 2016-05-26 | Tetralogic Birinapant Uk Ltd | Combination therapy |
WO2016097773A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Children's Cancer Institute | Therapeutic iap antagonists for treating proliferative disorders |
US20170327469A1 (en) | 2015-01-20 | 2017-11-16 | Arvinas, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor |
MX2017009454A (es) | 2015-01-20 | 2017-10-20 | Arvinas Inc | Compuestos y metodos para la degradacion dirigida de receptor de androgenos. |
US20180147202A1 (en) | 2015-06-05 | 2018-05-31 | Arvinas, Inc. | TANK-BINDING KINASE-1 PROTACs AND ASSOCIATED METHODS OF USE |
US20190194315A1 (en) | 2015-06-17 | 2019-06-27 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
WO2017030814A1 (en) | 2015-08-19 | 2017-02-23 | Arvinas, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins |
MA44334A (fr) | 2015-10-29 | 2018-09-05 | Novartis Ag | Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll |
US10526315B2 (en) | 2016-06-21 | 2020-01-07 | Orion Ophthalmology LLC | Carbocyclic prolinamide derivatives |
FI3472149T3 (fi) | 2016-06-21 | 2023-11-09 | Orion Ophthalmology LLC | Heterosyklisiä prolinamidijohdannaisia |
WO2018102067A2 (en) | 2016-11-01 | 2018-06-07 | Arvinas, Inc. | Tau-protein targeting protacs and associated methods of use |
CA3042968C (en) | 2016-12-01 | 2023-10-17 | Arvinas, Inc. | Tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline derivatives as estrogen receptor degraders |
EP3558994A4 (en) | 2016-12-23 | 2021-05-12 | Arvinas Operations, Inc. | COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF RAPIDLY ACCELERATED FIBROSARCOMA POLYPEPTIDES |
WO2018118598A1 (en) | 2016-12-23 | 2018-06-28 | Arvinas, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides |
US11173211B2 (en) | 2016-12-23 | 2021-11-16 | Arvinas Operations, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides |
CA3047586A1 (en) | 2016-12-23 | 2018-06-28 | Arvinas Operations, Inc. | Egfr proteolysis targeting chimeric molecules and associated methods of use |
US11191741B2 (en) | 2016-12-24 | 2021-12-07 | Arvinas Operations, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide |
KR102582886B1 (ko) | 2017-01-26 | 2023-09-26 | 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 | 에스트로겐 수용체 단백질 분해 조절제 및 관련 사용 방법 |
JOP20190187A1 (ar) | 2017-02-03 | 2019-08-01 | Novartis Ag | مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7 |
US11179413B2 (en) | 2017-03-06 | 2021-11-23 | Novartis Ag | Methods of treatment of cancer with reduced UBB expression |
WO2018185618A1 (en) | 2017-04-03 | 2018-10-11 | Novartis Ag | Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment |
AR111651A1 (es) | 2017-04-28 | 2019-08-07 | Novartis Ag | Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación |
EA201992765A1 (ru) | 2017-05-24 | 2020-03-25 | Новартис Аг | Белки на основе антител с привитым цитокином и способы их применения в лечении рака |
EP3630162A1 (en) | 2017-05-24 | 2020-04-08 | Novartis AG | Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use |
WO2018215937A1 (en) | 2017-05-24 | 2018-11-29 | Novartis Ag | Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer |
JP7257397B2 (ja) * | 2017-11-13 | 2023-04-13 | チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド | Iap阻害剤として有用なsmac模倣物及びその用途 |
US11065231B2 (en) | 2017-11-17 | 2021-07-20 | Arvinas Operations, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor- associated kinase 4 polypeptides |
JP7161849B2 (ja) * | 2018-01-24 | 2022-10-27 | 株式会社クラレ | 第一級アミンの製造方法 |
WO2019154053A1 (zh) * | 2018-02-09 | 2019-08-15 | 广东东阳光药业有限公司 | Iap抑制剂及其在药物中的应用 |
CA3095494C (en) | 2018-04-04 | 2023-11-07 | Arvinas Operations, Inc. | Modulators of proteolysis and associated methods of use |
AU2019301944B2 (en) | 2018-07-10 | 2022-02-24 | Novartis Ag | 3-(5-hydroxy-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and their use in the treatment of IKAROS Family Zinc Finger 2 (IKZF2)-dependent diseases |
AR116109A1 (es) | 2018-07-10 | 2021-03-31 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos |
US20200038513A1 (en) | 2018-07-26 | 2020-02-06 | Arvinas Operations, Inc. | Modulators of fak proteolysis and associated methods of use |
WO2020041331A1 (en) | 2018-08-20 | 2020-02-27 | Arvinas Operations, Inc. | Proteolysis targeting chimeric (protac) compound with e3 ubiquitin ligase binding activity and targeting alpha-synuclein protein for treating neurodegenerative diseases |
WO2020051564A1 (en) | 2018-09-07 | 2020-03-12 | Arvinas Operations, Inc. | Polycyclic compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated fibrosarcoma polypeptides |
WO2020089811A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Novartis Ag | Dc-sign antibody drug conjugates |
CN113271945A (zh) | 2018-12-20 | 2021-08-17 | 诺华股份有限公司 | 包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药方案和药物组合 |
CA3123996A1 (en) | 2018-12-21 | 2019-12-18 | Novartis Ag | Antibodies to pmel17 and conjugates thereof |
WO2020165833A1 (en) | 2019-02-15 | 2020-08-20 | Novartis Ag | 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
JP2022520448A (ja) | 2019-02-15 | 2022-03-30 | ノバルティス アーゲー | 置換3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン誘導体及びその使用 |
AU2020233068A1 (en) * | 2019-03-07 | 2021-09-23 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Combination of IAP inhibitor and immune checkpoint inhibitor |
US20220177453A1 (en) * | 2019-05-10 | 2022-06-09 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Crystallization of smac mimic used as iap inhibitor and preparation method thereof |
WO2021011913A1 (en) | 2019-07-17 | 2021-01-21 | Arvinas Operations, Inc. | Tau-protein targeting compounds and associated methods of use |
CN114514032A (zh) | 2019-08-02 | 2022-05-17 | 兰提欧派普有限公司 | 用于治疗癌症的血管紧张素2型(at2)受体激动剂 |
CA3165399A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Novartis Ag | Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
JP2023510426A (ja) | 2020-01-20 | 2023-03-13 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 癌を治療するための上皮細胞増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤 |
CN111205232B (zh) * | 2020-02-26 | 2022-07-01 | 浙江天宇药业股份有限公司 | 一种替格瑞洛中间体的合成方法 |
US20230181756A1 (en) | 2020-04-30 | 2023-06-15 | Novartis Ag | Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer |
AU2021288224A1 (en) | 2020-06-11 | 2023-01-05 | Novartis Ag | ZBTB32 inhibitors and uses thereof |
IL298262A (en) | 2020-06-23 | 2023-01-01 | Novartis Ag | A dosage regimen that includes derivatives of 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione |
EP4188549A1 (en) | 2020-08-03 | 2023-06-07 | Novartis AG | Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
TW202304979A (zh) | 2021-04-07 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗TGFβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途 |
AU2022258829A1 (en) | 2021-04-16 | 2023-10-26 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates and methods for making thereof |
AR125874A1 (es) | 2021-05-18 | 2023-08-23 | Novartis Ag | Terapias de combinación |
WO2023214325A1 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors |
WO2024023666A1 (en) | 2022-07-26 | 2024-02-01 | Novartis Ag | Crystalline forms of an akr1c3 dependent kars inhibitor |
WO2024054591A1 (en) | 2022-09-07 | 2024-03-14 | Arvinas Operations, Inc. | Rapidly accelerated fibrosarcoma (raf) degrading compounds and associated methods of use |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE430062B (sv) * | 1977-03-04 | 1983-10-17 | Pharmacia Fine Chemicals Ab | Kopplings- eller tioleringsreagens |
DE2714880A1 (de) | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
FR2575753B1 (fr) | 1985-01-07 | 1987-02-20 | Adir | Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
CA1292840C (en) * | 1985-09-26 | 1991-12-03 | David Harry Hawke | Sequencing of peptides |
US4935494A (en) * | 1988-11-15 | 1990-06-19 | City Of Hope | C-terminal peptide and protein sequencing |
DK167813B1 (da) | 1989-12-07 | 1993-12-20 | Carlbiotech Ltd As | Pentapeptidderivat, farmaceutisk acceptable salte heraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat |
WO1992001938A1 (en) | 1990-07-20 | 1992-02-06 | City Of Hope | Derivatization of c-terminal proline |
RO118524B1 (ro) | 1992-11-13 | 2003-06-30 | Idec Pharmaceuticals Corp San | Metoda pentru tratarea unei tulburari legata de celulele b |
US5559209A (en) | 1993-02-18 | 1996-09-24 | The General Hospital Corporation | Regulator regions of G proteins |
US6335155B1 (en) | 1998-06-26 | 2002-01-01 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for rapidly identifying small organic molecule ligands for binding to biological target molecules |
US6472172B1 (en) | 1998-07-31 | 2002-10-29 | Schering Aktiengesellschaft | DNA encoding a novel human inhibitor-of-apoptosis protein |
WO2000039585A1 (en) | 1998-12-28 | 2000-07-06 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Identifying small organic molecule ligands for binding |
US6608026B1 (en) | 2000-08-23 | 2003-08-19 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Apoptotic compounds |
EP1315811A2 (en) | 2000-08-24 | 2003-06-04 | Thomas Jefferson University | An iap binding peptide or polypeptide and methods of using the same |
US6992063B2 (en) | 2000-09-29 | 2006-01-31 | The Trustees Of Princeton University | Compositions and method for regulating apoptosis |
WO2002026775A2 (en) | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Trustees Of Princeton University | Compositions and methods for regulating apoptosis |
WO2002030959A2 (en) | 2000-10-13 | 2002-04-18 | Abbott Laboratories | Peptides derived from smac (diablo) and methods of use therefor |
WO2003010184A2 (en) | 2001-02-08 | 2003-02-06 | Thomas Jefferson University | A conserved xiap-interaction motif in caspase-9 and smac/diablo for mediating apoptosis |
JP2004531731A (ja) | 2001-05-31 | 2004-10-14 | ザ トラスティーズ オブ プリンストン ユニバーシテイ | Iap結合ペプチドおよびiapに結合する化合物を同定するアッセイ |
WO2003040172A2 (en) | 2001-11-09 | 2003-05-15 | Aegera Therapeutics, Inc. | Methods and reagents for peptide-bir interaction screens |
EP1495124A2 (en) | 2002-04-17 | 2005-01-12 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Smac-peptides as therapeutics against cancer and autoimmune diseases |
AU2003249920A1 (en) | 2002-07-02 | 2004-01-23 | Novartis Ag | Peptide inhibitors of smac protein binding to inhibitor of apoptosis proteins (iap) |
DE60324964D1 (de) | 2002-07-15 | 2009-01-08 | Univ Princeton | Iap-bindende verbindungen |
AU2003290083A1 (en) | 2002-08-13 | 2004-03-11 | Cell Center Cologne Gmbh | Use of iap for the diagnosis and of iap-inhibitors for the treatment of hodgkin's lymphomas |
US20040171554A1 (en) | 2003-02-07 | 2004-09-02 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for enhancing apoptosis |
DE60322120D1 (de) | 2003-02-07 | 2008-08-21 | Genentech Inc | Zusammensetzungen und verfahren für verstärkte apoptose |
IL156263A0 (en) | 2003-06-02 | 2004-01-04 | Hadasit Med Res Service | Livin-derived peptides, compositions and uses thereof |
CA2543897A1 (en) | 2003-11-13 | 2005-06-02 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for screening pro-apoptotic compounds |
CN1964970B (zh) | 2004-04-07 | 2011-08-03 | 诺瓦提斯公司 | Iap的抑制剂 |
EP1778718B1 (en) * | 2004-07-02 | 2014-10-08 | Genentech, Inc. | Inhibitors of iap |
EP1773766B1 (en) | 2004-07-15 | 2014-04-02 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Iap binding compounds |
-
2005
- 2005-07-05 EP EP05768304.7A patent/EP1778718B1/en active Active
- 2005-07-05 KR KR1020097015125A patent/KR100984459B1/ko active IP Right Grant
- 2005-07-05 PL PL05768304T patent/PL1778718T3/pl unknown
- 2005-07-05 SI SI200531918T patent/SI1778718T1/sl unknown
- 2005-07-05 JP JP2007520411A patent/JP4850175B2/ja active Active
- 2005-07-05 NZ NZ588799A patent/NZ588799A/en unknown
- 2005-07-05 KR KR1020077002644A patent/KR100926203B1/ko active IP Right Grant
- 2005-07-05 RS RS20150002A patent/RS53734B1/en unknown
- 2005-07-05 CN CNA200580028974XA patent/CN101035802A/zh active Pending
- 2005-07-05 DK DK05768304.7T patent/DK1778718T3/da active
- 2005-07-05 WO PCT/US2005/023564 patent/WO2006014361A1/en active Application Filing
- 2005-07-05 RU RU2007104028/04A patent/RU2401840C2/ru active
- 2005-07-05 US US11/174,784 patent/US7244851B2/en active Active
- 2005-07-05 CA CA2570321A patent/CA2570321C/en active Active
- 2005-07-05 ES ES05768304.7T patent/ES2524449T3/es active Active
- 2005-07-05 MX MXPA06014969A patent/MXPA06014969A/es active IP Right Grant
- 2005-07-05 BR BRPI0511350-4A patent/BRPI0511350A/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-07-05 ZA ZA200700032A patent/ZA200700032B/en unknown
- 2005-07-05 AU AU2005270104A patent/AU2005270104A1/en not_active Abandoned
- 2005-07-05 PT PT57683047T patent/PT1778718E/pt unknown
-
2006
- 2006-12-05 IL IL179854A patent/IL179854A/en active IP Right Grant
-
2007
- 2007-02-01 NO NO20070606A patent/NO341816B1/no unknown
- 2007-04-23 US US11/739,030 patent/US20070299052A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-11-30 AU AU2009243421A patent/AU2009243421B2/en active Active
-
2010
- 2010-03-18 US US12/727,218 patent/US8110568B2/en active Active
-
2011
- 2011-07-25 JP JP2011162297A patent/JP5558428B2/ja active Active
-
2012
- 2012-01-23 US US13/356,556 patent/US8980837B2/en active Active
-
2013
- 2013-10-16 JP JP2013215761A patent/JP2014058522A/ja not_active Withdrawn
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
CHAI, J. et al., Structural and biochemical basis of apoptotic activation by Smac/DIABLO, 2000, Nature, Vol. 406, Nr. 6797, side 855-862, ISSN: 0028-0836, Dated: 01.01.0001 * |
LIU, Z. et al., Structural basis for binding of Smac/DIABLO to the XIAP BIR3 domain, 2000, Nature, Vol. 408, Nr. 6815, side 1004-1008, ISSN: 0028-0836., Dated: 01.01.0001 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8980837B2 (en) | Inhibitors of IAP | |
US8907092B2 (en) | Inhibitors of IAP | |
US8247557B2 (en) | IAP inhibitors | |
US20100130539A1 (en) | Imidazopyridine inhibitors of iap | |
US20110046066A1 (en) | Inhibitors of iap | |
US20110218211A1 (en) | Azaindole inhibitors of iap | |
AU2011236020B2 (en) | Inhibitors of IAP |