JP4377942B2 - テトラヒドロインドロン及びテトラヒドロインダゾロン誘導体 - Google Patents
テトラヒドロインドロン及びテトラヒドロインダゾロン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4377942B2 JP4377942B2 JP2007557244A JP2007557244A JP4377942B2 JP 4377942 B2 JP4377942 B2 JP 4377942B2 JP 2007557244 A JP2007557244 A JP 2007557244A JP 2007557244 A JP2007557244 A JP 2007557244A JP 4377942 B2 JP4377942 B2 JP 4377942B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- compound
- halo
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CCCC(CI)(Cc1c2c(C)c[n]1-c1ccc(C(*CC)=*)c(NC(CC3)CCC3=O)c1)CC2=O Chemical compound CCCC(CI)(Cc1c2c(C)c[n]1-c1ccc(C(*CC)=*)c(NC(CC3)CCC3=O)c1)CC2=O 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
癌は異常な細胞増殖によって特徴付けられる。癌細胞は、典型的には他組織に浸潤する能力及び増殖中に毛細血管を誘導する能力を含めた、それが宿主にとって危険なものとなるいくつかの特性を示し、後者は増殖中の癌細胞に血液が十分供給されることを保証する。癌細胞の特徴は、正常細胞中で細胞***を制御する機構の調節に対して異常応答を行い、最終的に宿主を死滅させるまで***し続けることである。
又は製薬上許容されるその塩を提供する
[式中、
R3及びR4は、独立して、
(a)H、
(b)ハロ、又は
(c)C1〜C15アルキル基であり、前記アルキル基中の炭素原子の6個までが、R22、カルボニル、エテニル、エチニル、又はN、O、S、SO2、若しくはSOから選択された部分(ただし、2個のO原子、2個のS原子、又は1個のO原子及び1個のS原子は、互いに直接隣接していない)によって独立して任意選択で置き換えられており、
R22は、
(i)ヘテロアリール、
(ii)アリール、
(iii)飽和若しくは不飽和C3〜C10シクロアルキル、又は
(iv)飽和若しくは不飽和C2〜C10ヘテロシクロアルキルであり、
それぞれのアリール、ヘテロアリール、飽和若しくは不飽和シクロアルキル、又は飽和若しくは不飽和ヘテロシクロアルキルは、独立して、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、ニトロ、オキソ、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO−アリール、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、(C1〜C6)アルコキシ、又はモノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノである少なくとも1個の基で、任意選択で置換されており;
それぞれのR22は、任意選択でC6〜C10アリール基、C5〜C8飽和環状基、又はC5〜C10ヘテロシクロアルキル基と縮合しており;
それぞれの(c)は、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されており、
Zは、OR0又は−N(R30)2であり、
それぞれのR30は、独立して、−H又はC1〜C6アルキルであるか、又はN(R30)2は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、1,3−若しくは1,4−ジアゼパニル、又はモルホリニルを表し、そのそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、C1〜C6アルキル、モノ若しくはジ(C1〜C6)アルキルアミノ、C1〜C6アルコキシ、又はハロゲンで、任意選択で置換されており;
R0は、−H、−C1〜C10アルキル、−C2〜C10アルケニル、−C2〜C10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、又は−C1〜C6アシルであり;
R23は、
(1)ヘテロアリール、
(2)アリール、
(3)飽和若しくは不飽和C5〜C10シクロアルキル、又は
(4)飽和若しくは不飽和C5〜C10ヘテロシクロアルキルであり、
R23基は、独立してヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO−アリール、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、(C1〜C6)アルコキシ、又はモノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノである少なくとも1個の基で、任意選択で置換されているか;
又はR3及びR4は、それらが結合している原子と一緒になって、Q1及びQ2を含む環と縮合した5〜12員の単環式、二環式、又は三環式の環系を形成し、前記5〜12員環は、部分的に不飽和であるか、又は芳香族であり、酸素、S(O)m(式中、mは0、1、又は2である)、窒素、又はNR33(式中、R33は水素又はC1〜C6アルキルである)のうちの1つ又は2つを任意選択で含み;
R7は、O、S、NH、N−OH、N−NH2、N−NHR22、N−NH−(C1〜C6アルキル)、N−O−(C0〜C6)アルキル−R22、又はN−(任意選択でカルボキシで置換されているC1〜C6アルコキシ)であり;
Yは、N又はCRCであり、
それぞれのRCは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)RC’、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C1〜C10ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル(C1〜C10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
それぞれのアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリール基は、独立してC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1〜C6)アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、ハロ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、カルボキサミド、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである1〜4個の基で、任意選択で置換されており、
アリール及びヘテロアリール基は、独立してC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1〜C6)アルキルアミノ、ハロ(C1〜C6)アルキル、又はカルボキサミドである1〜4個の基で、任意選択で置換されており;
RC’は、−C1〜C6アルキル、−ORC’’、又は−N(RCN)2であり、
RC’’は、−H、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
それぞれのRCNは、独立して、−H、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1〜C6アシル、アリール、又はヘテロアリールであり、
それぞれのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール基は、独立してC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1〜C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、又はカルボキサミドである1〜4個の基で、任意選択で置換されており;
X1は、N又はCRCであり;
Q1、Q2、及びQ3は、独立して、N又はCRQであり、Q1、Q2、及びQ3のうちの1つだけがC−R21であり、
それぞれのRQは、独立して、水素、ハロゲン、−N(RCN)2、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリール、又はR21であり、
それぞれのアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール基は、独立してC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1〜C6)アルキルアミノ、ハロ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、又はカルボキサミドである1〜4個の基で、任意選択で置換されており;
R21は、シアノ、−C(O)OH、−C(O)−O(C1〜C6アルキル)、又は以下の式の基であり:
上式で、
R1及びR2は、独立して、H、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヘテロアリール、アリール、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、
それぞれのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール基は、独立してC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1〜C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、又はカルボキサミドである1〜4個の基で、任意選択で置換されているか;
又はR1及びR2は、それらがどちらも結合している窒素と一緒になって、独立してO、N、S又はN(RCN)である1個又は複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含むヘテロシクロアルキルを形成し;
X4は、O、S、NH、NOH、N−NH2、N−NHアリール、N−NH−(C1〜C6アルキル)、又はN−(C1〜C6アルコキシ)であり;
X2及びX3は、独立して、C、O、N、又はS(O)pであり、
pは、0、1、又は2であり;
nは、0、1、2、3、又は4であり;
ただし、
(i)X2がCである場合は、
R5及びR6は、独立して、H、C1〜C6アルキル、又はアリールであり、前記アリールは、独立してC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1〜C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、又はカルボキサミドである1〜4個の基で、任意選択で置換されているか、
又は任意の2つの隣接する置換されたアリールの位置は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、不飽和のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成するか;
又はR5及びR6は、それらが結合している炭素と一緒になって、3〜8員環を形成し;
(ii)X2がNである場合は、
R6は存在せず、R5はH又はC1〜C6アルキルであり;
(iii)X3がCである場合は、
これは、独立してHまたはC1〜C6アルキル、又はモノ若しくはジ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキルである2個の基で置換されており;
(iv)X2がO又はS(O)pである場合は、R6及びR5は存在しない]。
アミノ、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、プロピルアミノエトキシ、ブトキシエチルアミノ、ピリド−2−イルプロピル、ジエチルアミノメチル、ペンチルスルホニル、メチルスルホンアミドエチル、3−[4−(ブチルピリミジン−2−イル)エチル]フェニル、ブトキシ、ジメチルアミノ、4−(2−(ベンジルアミノ)エチル)ピリジル、ブト−2−エニルアミノ、4−(1−(メチルアミノ)ペント−3−エン−2−イルチオ)フェニル、2−(N−メチルヘキサンアミド)エトキシ)メチル、及び4−(((3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ブト−1−エニル)(メチル)アミノ)−メチル)フェニル
などの基が包含される。
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されている化合物が含まれる。
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されている化合物が含まれる。
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されている化合物が含まれる。
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、C1〜C6アルコキシ、モノ若しくはジC1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されている化合物が含まれる。
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されている化合物が含まれる。
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、C1〜C6アルコキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されている化合物が含まれる。
R21が以下の式の基であり、
R7がOであり;
YがCRCであり、RCが水素、C1〜C3アルキル、C3〜C5シクロアルキル、トリフルオロメチル、又はC3〜C5シクロアルキル(C1〜C2)アルキルである化合物である。このような化合物は、本明細書中で式IIの化合物である。
R21が以下の式の基であり、
X3が、R9a及びR9bで置換されたCであり、R9a及びR9bが、独立して、H又はC1〜C6アルキルである化合物である。
このような化合物は、本明細書中で以降、式IIIの化合物である。
R21が以下の式の基であり、
Q1及びQ2が、独立して、それぞれR10a及びR10bで置換されたCであり、R10a及びR10bが、独立して、H又はC1〜C6アルキルである化合物である。このような化合物は、本明細書中で以降、式IVの化合物である。
R21が以下の式の基であり、
X1が、R11で置換されたCであり、R11が水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)RC’、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C1〜C10ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル(C1〜C10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
RC’が−C1〜C6アルキル、−ORC’’、又は−N(RCN)2であり、
RC’’が−H、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
それぞれのRCNが、独立して、−H、−C1〜C10アルキル、−C1〜C10−ハロアルキル、−C3〜C7シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−C1〜C6アシル、−アリール、又は−ヘテロアリールである化合物である。このような化合物は、本明細書中で以降、式Vの化合物である。
R21が以下の式の基であり、
X2が、R5及びR6で置換されたCであり、R5及びR6は、独立して、H又はC1〜C4アルキルである化合物である。このような化合物は、本明細書中で以降、式VIの化合物である。
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されている化合物が含まれる。
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されている式I〜VIの化合物である。
Q3がCR21であり、
R21が以下の式の基であり、
X2が、独立してH又はC1〜C4アルキルである2個の基で置換されたCであり;
X1が、H又はC1〜C6アルキルで置換されたCであり;
Q1及びQ2が、独立して、H又はC1〜C6アルキルで置換されたCであり;
R7がOであり;
YがCRCであり、
RCが、−H、メチル、エチル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピルであり;
R3及びR4が、独立して、水素、ハロ、又は−Z1RZ1であり、Z1が−O−、−NH−、−S(O)p−、又は−S(O)2NH−であり、pが0、1又は2であり;RZ1が、C1〜C14アルキル基であり、アルキル基中の炭素原子の5個までが、R22、カルボニル、エテニル、エチニル、又はN、O、S、SO2、若しくはSOから選択された部分(ただし、2個のO原子、2個のS原子、又は1個のO原子及び1個のS原子は、互いに直接隣接していない)によって独立して任意選択で置き換えられており、
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されており;
nが1又は2である式Iの化合物である。
R1及びR2が、独立して、H又はC1〜C4アルキルであり;
Q1及びQ2がどちらもCHであり;
X2が、独立して選択された2つのC1〜C4アルキル基で置換されたCであり;
nが1である式Iの化合物である。
[式中、
X1及びRCは、式Iで定義した通りであり;
R5及びR6は、独立して、H又はC1〜C4アルキルであり;
R11は、H又はC1〜C6アルキルであり;
R10a及びR10bは、独立して、H又はC1〜C6アルキルであり;
R9a及びR9bは、独立して、H又はC1〜C6アルキルであり;
R3及びR4は、独立して、水素、ハロ、又は−Z1RZ1であり、Z1は、−O−、−NH−、−S(O)p−、又は−S(O)2NH−であり、pは0、1又は2であり;RZ1は、C1〜C14アルキル基であり、アルキル基中の炭素原子の5個までが、R22、カルボニル、エテニル、エチニル、又はN、O、S、SO2、若しくはSOから選択された部分(ただし、2個のO原子、2個のS原子、又は1個のO原子及び1個のS原子は、互いに直接隣接していない)によって独立して任意選択で置き換えられており、
RZ1は、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されており;
nは1又は2である]。
R1及びR2が、独立して、H又はC1〜C4アルキルであり;
R10a及びR10bがどちらもHであり;
R5及びR6が、独立して、C1〜C4アルキルである化合物が含まれる。
[式中、
RCは、H、C1〜C6アルキル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピルであり;
R1〜R6、X1、及びX4は、式Iと同じ定義を有する]。
R3及びR4が、独立して、水素、ハロ、又は−Z1RZ1であり、Z1が、−O−、−NH−、−S(O)p−、又は−S(O)2NH−であり、pが0、1又は2であり;RZ1が、C1〜C14アルキル基であり、アルキル基中の炭素原子の5個までが、R22、カルボニル、エテニル、エチニル、又はN、O、S、SO2、若しくはSOから選択された部分(ただし、2個のO原子、2個のS原子、又は1個のO原子及び1個のS原子は、互いに直接隣接していない)によって独立して任意選択で置き換えられており、
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されている化合物が含まれる。
R3及びR4が、独立して、水素、ハロ、又は−Z1RZ1であり、Z1が、−O−、−NH−、−S(O)p−、又は−S(O)2NH−であり、pが0、1又は2であり;RZ1が、C1〜C14アルキル基であり、アルキル基中の炭素原子の5個までが、R22、カルボニル、エテニル、エチニル、又はN、O、S、SO2、若しくはSOから選択された部分(ただし、2個のO原子、2個のS原子、又は1個のO原子及び1個のS原子は、互いに直接隣接していない)によって独立して任意選択で置き換えられており、
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されており;
X4がOである化合物が含まれる。
R3及びR4が、独立して、水素、ハロ、又は−Z1RZ1であり、Z1が、−O−、−NH−、−S(O)p−、又は−S(O)2NH−であり、pが0、1又は2であり;RZ1が、C1〜C14アルキル基であり、アルキル基中の炭素原子の5個までが、R22、カルボニル、エテニル、エチニル、又はN、O、S、SO2、若しくはSOから選択された部分(ただし、2個のO原子、2個のS原子、又は1個のO原子及び1個のS原子は、互いに直接隣接していない)によって独立して任意選択で置き換えられており、
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されており;
X4がN−OHである化合物が含まれる。
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されている化合物が含まれる。
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されており;
X4がOである化合物が含まれる。
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されており;
X4がN−OHである化合物が含まれる。
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されている化合物である。
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されており;
X4がOである化合物である。
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されており;
X4がN−OHである化合物である。
[式中、
R11は、水素又はメチル、好ましくは水素であり;
RCは、H、C1〜C2アルキル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピルであり;
R3、R4、及びX4は、式Iと同じ定義を有する]。好ましい式IXの化合物には、RCが、C1〜C2アルキル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピルである化合物が含まれる。
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されている化合物が含まれる。
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されており;
X4がOである化合物が含まれる。
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されており;
X4がN−OHである化合物が含まれる。
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されている化合物が含まれる。
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されており;
X4がOである化合物が含まれる。
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されており;
X4がN−OHである化合物が含まれる。
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されている化合物が含まれる。
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されており;
X4がOである化合物が含まれる。
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されており;
X4がN−OHである化合物が含まれる。
RZ1は、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されている。
RZ1は、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されている。
RZ1は、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されている。
R21がシアノであり、
X2が、独立してH又はC1〜C4アルキルである2個の基で置換されたCであり;
X1が、H又はC1〜C6アルキルで置換されたCであり;
Q1及びQ2が、独立して、H又はC1〜C6アルキルで置換されたCであり;
X3が、独立してH又はC1〜C6アルキルである2個の基で置換されたCであり;
R7がOであり;
YがCRCであり、RCが、H又はCH3であり;
R3及びR4が、独立して、水素、ハロ、又は−Z1RZ1であり、Z1が、−O−、−NH−、−S(O)p−、又は−S(O)2NH−であり、pが0、1又は2であり;RZ1が、C1〜C14アルキル基であり、アルキル基中の炭素原子の5個までが、R22、カルボニル、エテニル、エチニル、又はN、O、S、SO2、若しくはSOから選択された部分(ただし、2個のO原子、2個のS原子、又は1個のO原子及び1個のS原子は、互いに直接隣接していない)によって独立して任意選択で置き換えられており、
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されており;
nが1又は2である化合物が含まれる。
このような化合物は、本明細書中で式Xの化合物と呼ぶ。
Q1及びQ2がどちらもCHであり;
X2が、独立して選択された2つのC1〜C4アルキル基で置換されたCであり;
nが1である化合物が含まれる。
[式中、
R3及びR4が、独立して、ハロゲン又は水素であり(ただし、R3及びR4のうちの少なくとも1つはハロゲンである)、X1、RC、R5及びR6は、式Iで定義した通りである]。
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されている化合物が含まれる。
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されている化合物である。
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されている化合物である。
[式中、
RCは、−H、−CH3、−CF3、又はシクロプロピルであり;
R3及びR4は、独立して、ハロゲン又は水素であり(ただし、R3及びR4のうちの少なくとも1つはハロゲンである)、R5及びR6は、式Iで定義した通りである]。
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されている化合物である。
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されている化合物である。
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されている化合物である。
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されている化合物が含まれる。
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されている化合物が含まれる。
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されている化合物である。
RZ2は、C1〜C13アルキル基であり、アルキル基中の炭素原子の5個までが、R22、カルボニル、エテニル、エチニル、又はN、O、S、SO2、若しくはSOから選択された部分(ただし、2個のO原子、2個のS原子、又は1個のO原子及び1個のS原子は、互いに直接隣接していない)によって独立して任意選択で置き換えられており、
RZ2は、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されている化合物である。
このような化合物は、本明細書中で式XVaの化合物と呼ぶ。
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されている化合物が含まれる。
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されており;X4がOである化合物が含まれる。
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されており;X4がN−OHである化合物が含まれる。
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されている化合物が含まれる。
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されており;X4がOである化合物が含まれる。
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されており;X4がN−OHである化合物が含まれる。
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されている化合物である。
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されており;
X4がOである化合物である。
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されており;
X4がN−OHである化合物である。
R3及びR4が、独立して、水素、ハロ、又は−Z1RZ1であり、Z1が−O−又は−NH−であり;RZ1が、C1〜C14アルキル基であり、アルキル基中の炭素原子の5個までが、R22、カルボニル、エテニル、エチニル、又はN、O、S、SO2、若しくはSOから選択された部分(ただし、2個のO原子、2個のS原子、又は1個のO原子及び1個のS原子は、互いに直接隣接していない)によって独立して任意選択で置き換えられており、
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されている化合物式XXVを提供する。
R4がHであり;
R3が、水素、ハロ、又は−Z1RZ1であり、
Z1が、−O−又は−NH−であり;
RZ1が、C1〜C14アルキル基であり、アルキル基中の炭素原子の5個までが、R22、カルボニル、エテニル、エチニル、又はN、O、S、SO2、若しくはSOから選択された部分(ただし、2個のO原子、2個のS原子、又は1個のO原子及び1個のS原子は、互いに直接隣接していない)によって独立して任意選択で置き換えられており、
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されている化合物式XXVを提供する。
R4がHであり;
R3が−N(H)RZ1であり、
RZ1が、C1〜C14アルキル基であり、アルキル基中の炭素原子の5個までが、R22、カルボニル、エテニル、エチニル、又はN、O、S、SO2、若しくはSOから選択された部分(ただし、2個のO原子、2個のS原子、又は1個のO原子及び1個のS原子は、互いに直接隣接していない)によって独立して任意選択で置き換えられており、
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されている化合物式XXVを提供する。
R4がHであり;
R3が−N(H)RZ1であり、
RZ1が、C1〜C14アルキル基であり、アルキル基中の炭素原子の5個までが、R22、カルボニル、エテニル、エチニル、又はN、O、S、SO2、若しくはSOから選択された部分(ただし、2個のO原子、2個のS原子、又は1個のO原子及び1個のS原子は、互いに直接隣接していない)によって独立して任意選択で置き換えられており、
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されており;
RCが、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルである化合物式XXVを提供する。
R3がHであり;
R4が水素、ハロ、又は−Z1RZ1であり、
Z1が、−O−又は−NH−であり;
RZ1が、C1〜C14アルキル基であり、アルキル基中の炭素原子の5個までが、R22、カルボニル、エテニル、エチニル、又はN、O、S、SO2、若しくはSOから選択された部分(ただし、2個のO原子、2個のS原子、又は1個のO原子及び1個のS原子は、互いに直接隣接していない)によって独立して任意選択で置き換えられており、
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されている化合物式XXVを提供する。
R3がHであり;
R4が、水素、ハロ、又は−Z1RZ1であり、
Z1が、−O−又は−NH−であり;
RZ1が、C1〜C14アルキル基であり、アルキル基中の炭素原子の5個までが、R22、カルボニル、エテニル、エチニル、又はN、O、S、SO2、若しくはSOから選択された部分(ただし、2個のO原子、2個のS原子、又は1個のO原子及び1個のS原子は、互いに直接隣接していない)によって独立して任意選択で置き換えられており、
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されており;
RCが、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルである化合物式XXVを提供する。
X1がCR11であり、
R11が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)RC’、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C1〜C10ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル(C1〜C10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
RC’が、−C1〜C6アルキル、−ORC’’、又は−N(RCN)2であり、
RC’’が、−H、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
それぞれのRCNが、独立して、−H、−C1〜C10アルキル、−C1〜C10−ハロアルキル、−C3〜C7シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−C1〜C6アシル、−アリール、又は−ヘテロアリールである化合物式XXVを提供する。
X1がCR11であり、
R11が、水素、ハロゲン、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル(C1〜C10)アルキル、アリール、又はヘテロアリールである化合物式XXVを提供する。
X1がCR11であり、
R11が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)RC’、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C1〜C10ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル(C1〜C10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
RC’が、−C1〜C6アルキル、−ORC’’、又は−N(RCN)2であり、
RC’’が、−H、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
それぞれのRCNが、独立して、−H、−C1〜C10アルキル、−C1〜C10−ハロアルキル、−C3〜C7シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−C1〜C6アシル、−アリール、又は−ヘテロアリールであり;
R3及びR4が、独立して、水素、ハロ、又は−Z1RZ1であり、
Z1が、−O−又は−NH−であり;
RZ1が、C1〜C14アルキル基であり、アルキル基中の炭素原子の5個までが、R22、カルボニル、エテニル、エチニル、又はN、O、S、SO2、若しくはSOから選択された部分(ただし、2個のO原子、2個のS原子、又は1個のO原子及び1個のS原子は、互いに直接隣接していない)によって独立して任意選択で置き換えられており、
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されている化合物式XXVを提供する。
X1がCR11であり、
R11が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)RC’、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C1〜C10ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル(C1〜C10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
RC’が、−C1〜C6アルキル、−ORC’’、又は−N(RCN)2であり、
RC’’が、−H、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
それぞれのRCNが、独立して、−H、−C1〜C10アルキル、−C1〜C10−ハロアルキル、−C3〜C7シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−C1〜C6アシル、−アリール、又は−ヘテロアリールであり;
R4がHであり;
R3が、水素、ハロ、又は−Z1RZ1であり、
Z1が、−O−又は−NH−であり;
RZ1が、C1〜C14アルキル基であり、アルキル基中の炭素原子の5個までが、R22、カルボニル、エテニル、エチニル、又はN、O、S、SO2、若しくはSOから選択された部分(ただし、2個のO原子、2個のS原子、又は1個のO原子及び1個のS原子は、互いに直接隣接していない)によって独立して任意選択で置き換えられており、
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されている化合物式XXVを提供する。
X1がCR11であり、
R11が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)RC’、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C1〜C10ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル(C1〜C10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
RC’が、−C1〜C6アルキル、−ORC’’、又は−N(RCN)2であり、
RC’’が、−H、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
それぞれのRCNが、独立して、−H、−C1〜C10アルキル、−C1〜C10−ハロアルキル、−C3〜C7シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−C1〜C6アシル、−アリール、又は−ヘテロアリールであり;
R4がHであり;
R3が−N(H)RZ1であり、
RZ1が、C1〜C14アルキル基であり、アルキル基中の炭素原子の5個までが、R22、カルボニル、エテニル、エチニル、又はN、O、S、SO2、若しくはSOから選択された部分(ただし、2個のO原子、2個のS原子、又は1個のO原子及び1個のS原子は、互いに直接隣接していない)によって独立して任意選択で置き換えられており、
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されている化合物式XXVを提供する。
X1がCR11であり、
R11が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)RC’、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C1〜C10ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル(C1〜C10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
RC’が、−C1〜C6アルキル、−ORC’’、又は−N(RCN)2であり、
RC’’が、−H、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
それぞれのRCNが、独立して、−H、−C1〜C10アルキル、−C1〜C10−ハロアルキル、−C3〜C7シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−C1〜C6アシル、−アリール、又は−ヘテロアリールであり;
R4がHであり;
R3が−N(H)RZ1であり、
RZ1が、C1〜C14アルキル基であり、アルキル基中の炭素原子の5個までが、R22、カルボニル、エテニル、エチニル、又はN、O、S、SO2、若しくはSOから選択された部分(ただし、2個のO原子、2個のS原子、又は1個のO原子及び1個のS原子は、互いに直接隣接していない)によって独立して任意選択で置き換えられており、
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されており;
RCが、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルである化合物式XXVを提供する。
X1がCR11であり、
R11が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)RC’、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C1〜C10ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル(C1〜C10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
RC’が、−C1〜C6アルキル、−ORC’’、又は−N(RCN)2であり、
RC’’が、−H、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
それぞれのRCNが、独立して、−H、−C1〜C10アルキル、−C1〜C10−ハロアルキル、−C3〜C7シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−C1〜C6アシル、−アリール、又は−ヘテロアリールであり;
R3がHであり;
R4が水素、ハロ、又は−Z1RZ1であり、
Z1が、−O−又は−NH−であり;
RZ1が、C1〜C14アルキル基であり、アルキル基中の炭素原子の5個までが、R22、カルボニル、エテニル、エチニル、又はN、O、S、SO2、若しくはSOから選択された部分(ただし、2個のO原子、2個のS原子、又は1個のO原子及び1個のS原子は、互いに直接隣接していない)によって独立して任意選択で置き換えられており、
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アルキル、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されている化合物式XXVを提供する。
X1がCR11であり、
R11が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(O)RC’、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C1〜C10ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル(C1〜C10)アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
RC’が、−C1〜C6アルキル、−ORC’’、又は−N(RCN)2であり、
RC’’が、−H、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
それぞれのRCNが、独立して、−H、−C1〜C10アルキル、−C1〜C10−ハロアルキル、−C3〜C7シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−C1〜C6アシル、−アリール、又は−ヘテロアリールであり;
R3がHであり;
R4が水素、ハロ、又は−Z1RZ1であり、
Z1が、−O−又は−NH−であり;
RZ1が、C1〜C14アルキル基であり、アルキル基中の炭素原子の5個までが、R22、カルボニル、エテニル、エチニル、又はN、O、S、SO2、若しくはSOから選択された部分(ただし、2個のO原子、2個のS原子、又は1個のO原子及び1個のS原子は、互いに直接隣接していない)によって独立して任意選択で置き換えられており、
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、任意選択で置換されており;
RCが、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルである化合物式XXVを提供する。
用語「アルコキシ」とは、酸素橋によって親分子部分に結合した、示された数の炭素原子のアルキル基を表す。アルコキシ基の例には、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシが含まれる。
一般式Iの化合物は、経口投与、局所投与、非経口投与、吸入若しくはスプレーによる投与、又は従来の無毒性の製薬上許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含む単位用量剤形中での直腸投与を行い得る。本明細書中で使用する用語、非経口には、経皮注射、皮下注射、血管内(例えば静脈内)注射、筋肉内注射、若しくはくも膜下腔内注射、又は輸液技術などが含まれる。さらに、一般式Iの化合物及び製薬上許容される担体を含む薬剤配合物を提供する。1つ又は複数の一般式Iの化合物が、1つ若しくは複数の、無毒性の製薬上許容される担体及び/又は希釈剤及び/又はアジュバント、並びに所望する場合は他の活性成分と共に存在し得る。一般式Iの化合物を含む薬剤組成物は、経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、分散可能な散剤若しくは顆粒、乳剤、硬若しくは軟カプセル、又はシロップ若しくはエリキシルとして存在し得る。
一般手順
本発明の化合物を調製するための代表的な合成手順を、以下のスキーム中に概要を示す。別段に指定しない限りは、X1、X2、X3、n、R5、R6、R7、RC、R11、及びYは、式Iに関連して与えた定義を有する。Rの定義は、上記式XVIIに関連して示した通りである。
3,6,6−トリメチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−インドール−4−オン(化合物1)
HOAc−H2O(7:3、200mL)中の抗ピルビン酸アルデヒド−1−オキシム(10g、1当量)及び5,5−ジメチル−1,3−シクロヘキサンジオン(16.1g、1当量)の溶液に、亜鉛粉末(14.95g、2当量)を、水浴で冷却しながら室温でゆっくりと加えた。その後、混合物を終夜還流し、濃縮乾固し、ブライン(300mL)とジクロロメタン(300mL)とで分配した。飽和NaHCO3水溶液でpHを約6に調節し、その後、混合物をジクロロメタン(3×200mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン中5%の酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。合わせた有機画分を濃縮し、エーテル−ヘキサン(2:1)中で1時間粉砕し、その後、濾過し、ヘキサンで洗浄して、純粋な表題化合物(9g、45%の収率)が固体として得られた。LCMS m/z:(M+H)=178.1。
2−ブロモ−4−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インドール−1−イル)−ベンゾニトリル(化合物2)
実施例1の表題化合物(9.8g、55.3mmol)及び2−ブロモ−4−フルオロベンゾニトリル(13.27g、66.4mmol)を、無水ジメチルホルムアミド(DMF、300mL)に溶かした。これに水素化ナトリウム(95%、2.79g、111mmol)を加え、反応を55℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた。黄褐色固体が沈殿し、これを濾過し、水及びエーテルで洗浄し、その後、真空下で乾燥させた(16.5g、84%)。LCMS m/z:(M+H)=358.1。
2−(trans−4−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−4−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インドール−1−イル)−ベンズアミド(化合物3)
「Personal Chemistry」製マイクロウェーブバイアルに、実施例2の表題化合物[2−ブロモ−4−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インドール−1−イル)−ベンゾニトリル(1.072g、3.0mmol)]、trans−4−アミノシクロヘキサノール(1.382g、12.0mmol)、酢酸パラジウム(II)(33.7mg、5mol%)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(DPPF)(166.3mg、10mol%)、及びナトリウムtert−ブトキシド(576.7mg、6.0mmol)を入れた。これにトルエン(20mL)を加え、マイクロ波照射を用いて反応を115℃まで15分間加熱した。反応器を冷ましたのち、懸濁液が形成され、これを濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。25%のジメチルスルホキシド/エタノールに溶解させ、0.5mLの1Nの水酸化ナトリウム及び0.5mlの30%過酸化水素水溶液を加え、次いで室温で4時間攪拌することによって、中間生成物を加水分解した。TLCによって反応が完了したと判断されたのち、DMSO/エタノール混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機物をブライン(2×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。化合物を、EtOAc−MeOHで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、575mg(47%の収率)の表題化合物が白色粉末として得られた。LCMS m/z:(M+H)=410.3
2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−4−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インドール−1−イル)−ベンズアミド(化合物4)
「Personal Chemistry」製マイクロウェーブバイアルに、実施例2の表題化合物(2.858g、8.0mmol)、4−アミノテトラヒドロ−ピラン(3.236g、32.0mmol)、酢酸パラジウム(II)(89.8mg、5mol%)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(443.6mg、10mol%)、及びナトリウムtert−ブトキシド(1.538g、16.0mmol)を入れた。試薬をトルエン(40mL)に懸濁させ、マイクロ波照射を用いて115℃の温度まで15分間加熱した。反応器を冷ましたのち、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。粗中間体ニトリルをフラッシュクロマトグラフィーによって精製したのち、ニトリルを25%のジメチルスルホキシド/エタノールに溶かし、2mlの1Nの水酸化ナトリウム及び2mLの30%過酸化水素水溶液を加え、次いで室温で16時間攪拌した。その後、DMSO/エタノール混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機物をブライン(2×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH)によって精製して、1.132g(36%)の表題化合物がオフホワイト色の粉末として得られた。LCMS m/z:(M+H)=396.7。
2−(2−メトキシ−エチルアミノ)−4−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インドール−1−イル)−ベンズアミド(化合物5)
「Personal Chemistry」製マイクロウェーブバイアルに、実施例2の表題化合物(107.1mg、0.3mmol)、2−メトキシエチルアミン(91.3mg、1.2mmol)、酢酸パラジウム(II)(3.4mg、5mol%)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(16.6mg、10mol%)、及びナトリウムtert−ブトキシド(57.7mg、0.6mmol)を入れた。試薬をトルエン(2mL)に懸濁させ、マイクロ波照射を用いて115℃の温度まで15分間加熱した。反応器を冷ましたのち、懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させた。粗中間体ニトリルをフラッシュクロマトグラフィーによって精製したのち、残渣を25%のジメチルスルホキシド/エタノールに溶かし、5滴の1Nの水酸化ナトリウム及び5滴の30%過酸化水素水溶液を加え、次いで室温で3時間攪拌することによって、加水分解を行った。その後、DMSO/エタノール混合物を水で希釈し、CH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた有機物をブライン(2×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)によって精製して、表題化合物(94.4mg、85%の収率)のオフホワイト色の粉末が得られた。LCMS m/z:(M+H)370.2。
2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミノ)−4−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インドール−1−イル)−ベンズアミド(化合物6)
「Personal Chemistry」製マイクロウェーブバイアルに、実施例2の表題化合物(107.1mg、0.3mmol)、3,4,5−トリメトキシアニリン(219.9mg、1.2mmol)、酢酸パラジウム(II)(3.4mg、5mol%)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(16.6mg、10mol%)、及びナトリウムtert−ブトキシド(57.7mg、0.6mmol)を入れた。試薬をトルエン(2mL)に懸濁させ、マイクロ波照射を用いて115℃の温度まで15分間加熱した。反応器を冷ましたのち、懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を25%のジメチルスルホキシド/エタノールに溶かし、5滴の1Nの水酸化ナトリウム及び5滴の30%過酸化水素水溶液を加え、次いで室温で3時間攪拌することによって、加水分解を行った。その後、DMSO/エタノール混合物を水で希釈し、EtOAc(3×)中に抽出させた。合わせた有機物をブライン(2×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)によって精製して、28.4mg(20%)の表題化合物が黄色粉末として得られた。LCMS m/z:(M+H)478.3
2−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−4−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インドール−1−イル)−ベンズアミド(化合物7)
「Personal Chemistry」製マイクロウェーブバイアルに、実施例2の表題化合物(107.1mg、0.3mmol)、3−(アミノメチル)ピリジン(129.8mg、1.2mmol)、酢酸パラジウム(II)(3.4mg、5mol%)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(16.6mg、10mol%)、及びナトリウムtert−ブトキシド(57.7mg、0.6mmol)を入れた。試薬をトルエン(2mL)に懸濁させ、マイクロ波照射を用いて125℃の温度まで15分間加熱した。粗中間体ニトリルをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)クロマトグラフィーによって精製した。残渣を25%のジメチルスルホキシド/エタノールに溶かし、4滴の1Nの水酸化ナトリウム及び4滴の30%過酸化水素水溶液を加え、室温で15分間攪拌することによって、加水分解を行った。その後、DMSO/エタノール混合物を水で希釈し、EtOAc(3×)中に抽出させた。合わせた有機物をブライン(2×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)によって精製して、50mg(41%)の表題化合物が黄色粉末として得られた。LCMS m/z:(M+H)403。
2−(4−オキソ−シクロヘキシルアミノ)−4−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インドール−1−イル)−ベンズアミド(化合物8)
実施例3の表題化合物[2−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−4−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インドール−1−イル)−ベンズアミド](150mg、0.366mmol)及びデス−マーチンペルヨージナン(0.366mmol)を無水CH2Cl2に溶かし、室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc−MeOHで溶出させるカラムクロマトグラフィーによる精製ののち、表題化合物が白色固体(36.2mg、24%の収率)として単離された。LCMS m/z:(M+H)=408.3。
2−[trans−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−シクロヘキシルアミノ]−4−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インドール−1−イル)−ベンズアミド(化合物9)
マイクロウェーブ反応バイアルに、実施例3の表題化合物[2−(trans−4−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−4−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6、7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−ベンズアミド](100mg、0.244mmol)、塩酸4−(2−クロロエチル)モルホリン(45.4mg、0.244mmol)、水素化ナトリウム(17.3mg、0.732mmol)、及び触媒量のヨウ化カリウムを入れた。DMFに懸濁させたのち、反応混合物を、「Personal Chemistry」製マイクロウェーブ中で、180℃まで8分間加熱した。その後、溶液を水で希釈し、EtOAc(2×)中に抽出させた。有機層を2NのHCl(2×)で抽出した。水性抽出物を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH)によって精製して、表題化合物が白色固体として得られた。LCMS m/z:(M+H)523.9。
3−ブロモ−4−シアノフェニルヒドラジン(化合物10)
清浄な乾燥した250mlの丸底フラスコ中、N2下で、2−ブロモ−4−フルオロベンゾニトリル(25.34g)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶かした。これに無水ヒドラジン(50mL)ゆっくりと加えた。溶液の色が黄色から赤橙色に変化した。反応物を室温で16時間攪拌した。黄白色の結晶性固体が溶液から沈殿した。その後、固体を溶かすために混合物をTHF(50mL)で希釈した。その後、有機層のpHが約8.5となるまで有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を単離し、溶媒を減圧下で除去して、白色固体が得られた。これをフリットガラス漏斗に入れ、1.5Lの水、次いでジエチルエーテル(約200mL)で洗浄した。その後、エーテル洗浄液を白色固体と合わせ、減圧下で乾燥させた。表題化合物が、綿状の白色又はオフホワイト色の固体(23.43g、87.2%の収率)として単離された。LCMS m/z:計算値=212.05;実測値=252.98(M+H+アセトニトリル)。
2−ブロモ−4−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル(化合物11)
清浄な乾燥した20mLのマイクロウェーブ反応バイアル中で、実施例10の表題化合物(2.49g)を2−アセチル−5,5−ジメチル−1,3−シクロヘキサンジオン(2.14g)と合わせた。バイアルの内容物をエタノール−酢酸(12mL、3:1)に溶かした。バイアルを密閉し、ボルテックス攪拌した。その後、バイアルをマイクロウェーブ反応器内に入れ、150℃まで15分間加熱した。その後、バイアルを冷却し、次いで冷蔵庫内に1時間入れた。その後、冷却された溶液を水(8mL)で希釈し、フリットガラス漏斗上に注いだ。橙色の固体をH2O(100mL)、次いでエタノール(25mL)で洗浄した。その後、固体を減圧下で乾燥させた。表題化合物が淡橙色の結晶性固体(3.7463g、88.85%の収率)として得られた。LCMS m/z M+H=358.1。
2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−4−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−ベンズアミド(化合物12)
実施例11の表題化合物(100mg、0.28mmol)、Pd(OAc)2(3.2mg、5mol%)、DPPF(15.5mg、10mol%)及びNaOtBu(54mg、0.56mmol)を2mLのマイクロウェーブバイアルに加えた。トルエン(0.5mL)及び4−アミノテトラヒドロ−ピラン(56μL、0.56mmol)を加え、バイアルを排気し、N2を充填した。反応混合物を120℃で15分間加熱した(マイクロウェーブ)。反応混合物を濾過し、固体を塩化メチレンで洗浄した。ヘキサン及び酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーを用いて生成物を精製した。生成物がオフホワイト色の固体として回収された(88mg、83%)、LCMS m/z:(M+H)=379.3。2mLのマイクロウェーブバイアル中で、エタノール(0.8mL)、DMSO(0.2mL)、NaOH(5N、93μL、2mol当量)及びH2O2(0.1mL、H2O中の30%溶液)をピラゾール(88mg、0.23mmol)に加えた。反応混合物を100℃で10分間加熱した。H2O及び酢酸エチルで洗浄することによって生成物が回収された。真空下で溶媒を除去して、表題化合物が黄色固体(88mg、100%)として得られた、LCMS m/z:(M+H)=397.3。
2−(テトラヒドロチオピラン−4−イルアミノ)−4−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)ベンズアミド(化合物13)
テトラヒドロ−チオピラン−4−オン(10.0g、86.0mmol)及びNH4OAc(60g、10モル当量)を200mLのMeOH/H2O(1:1)に溶かした。これにNaCNBH3(10.8g、172.0mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。真空下でメタノールを除去し、酢酸エチル(3×100mL)を用いて生成物を水層から抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を10%のHCl水溶液(150mL)で洗浄し、その後、これを10%のNaOH溶液で塩基性化した(pH11まで)。その後、塩基性の溶液を酢酸エチルで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、4−アミノテトラヒドロチオピランが得られ、これはさらに精製せずに用いた、LCMS m/z:(M+H)+=118.2。化合物11(1.4g、3.9mmol)、Pd(OAc)2(44.7mg、5mol%)、DPPF(229mg、10mol%)及びNaOtBu(790mg、7.8mmol)を20mLのマイクロウェーブバイアルに加えた。トルエン(12mL)及び4−アミノテトラヒドロチオピラン(550mg、1.2mol当量)を加え、バイアルを排気し、N2を充填した。反応混合物を130℃で20分間加熱した(マイクロウェーブ)。反応混合物を濾過し、固体をCH2Cl2で洗浄した。ヘキサン及び酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーを用いて生成物を精製した。生成物、2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルアミノ)−4−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−ベンゾニトリルが、オフホワイト色の固体(350mg)として回収された、LCMS m/z(M+H)+=395.3。
2−(1−オキソ−ヘキサヒドロ−1−テトラヒドロチオピラン−4−イルアミノ)−4−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)ベンズアミド(化合物14)
2−(テトラヒドロチオピラン−4−イルアミノ)−4−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)ベンズアミドをエタノールに溶かし、これにH2O2(数滴の、H2O中の30%溶液)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。EtOAc及びH2Oで抽出することによって生成物を単離した。表題化合物がオフホワイト色の固体(20mg)として得られた、LCMS m/z(M+H)+=429.2
2−(1,1−ジオキソ−1−ヘキサヒドロ−1−テトラヒドロチオピラン−4−イルアミノ)−4−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)ベンズアミド(化合物15)
2−(テトラヒドロチオピラン−4−イルアミノ)−4−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)ベンズアミド(25mg、0.063mmol)を、エタノール(1mL)及びDMSO(0.25mL)の混合物に溶かし、これにNaOH(5N、25μL、2mol当量)及びH2O2(過剰、H2O中の30%溶液)を加えた。反応混合物を70℃で終夜加熱した。反応混合物をH2O及びEtOAcで洗浄した。ジクロロメタン及びメタノールで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーを用いて生成物を精製した。表題化合物がオフホワイト色の固体(20mg)として得られた、LCMS m/z(M+H)+=445.2
6,6−ジメチル−3−トリフルオロメチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−4−オン(化合物16)
300mLのトルエン中の5,5−ジメチル−1,3−シクロヘキサンジオン(7.0g、49.9mmol、1.0当量)、p−トルエンスルホニルヒドラジド(9.3g、49.9mmol、1.0当量)、及びp−トルエンスルホン酸(100mg、0.53mmol、0.01当量)の混合物を加熱還流した。30分後、反応混合物を冷却し、50mLのトルエンを反応混合物に加えた。反応を再度加熱還流した。1時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却した。固体を濾過によって採取し、エーテルで3回洗浄し、真空下で乾燥させて、3,3−ジメチル−5−(p−トリルスルホニルヒドラゾノ)−シクロヘキサノン(14.26g、93%)が淡黄色固体として得られた:LC/MS(m/z)[M+H]+=309.1。
2−ブロモ−4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル(化合物17)
水素化ナトリウム(168mg、7.02mmol、1.0当量)を、35mLの無水ジメチルスルホキシド中の6,6−ジメチル−3−トリフルオロメチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−4−オン(1.63g、7.02mmol、1.0当量)の溶液に加えた。15分後、2−ブロモ−4−フルオロベンゾニトリル(2.25g、11.23mmol、1.6当量)を固体として加えた。反応混合物を45℃で加熱した。23時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、10mLの飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させた。混合物を水で希釈し、酢酸エチル(4×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をBiotage(SiO2、ヘキサン−酢酸エチル)で精製して、2−ブロモ−4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル(1.83g、63%)がオフホワイト色の粉末として得られた、LC/MS:(M+H)=412.0。
2−(シクロペント−3−エニルアミノ)−4−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)ベンズアミド(化合物18)
1−(2−ブロモ−4−シアノフェン−4−イル)−3,6,6−トリメチルテトラヒドロインダザール−4−オン(2.0g、5.6mmol)、Pd(OAc)2(64mg、5mol%)、DPPF(328mg、10mol%)及びNaOtBu(1.13mg、11.2mmol)を20mLのマイクロウェーブバイアルに加えた。トルエン(15mL)及び1−アミノ−3−シクロペンテン(11.2mmol)を加え、バイアルを排気し、N2を充填した。反応混合物を120℃で15分間加熱した。反応混合物を濾過し、固体をCH2Cl2で洗浄した。ヘキサン及び酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーを用いて生成物を精製した。生成物がオフホワイト色の固体(1.35g)として得られた、LCMS m/z(M+H)+=361.2。
4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−2−(3,4,5−トリメトキシアニリノ)−ベンズアミド(化合物19)
ナトリウムtert−ブトキシド(269mg、2.80mmol、2.0当量)を、3.75mLのトルエン中の2−ブロモ−4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル(500mg、1.40mmol、1.0当量)、3,4,5−トリメトキシアニリン(513mg、2.80mmol、2.0当量)、酢酸パラジウム(II)(16mg、0.07mmol、0.05当量)、及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(78mg、0.14mmol、0.10当量)の攪拌溶液/懸濁液に加えた。反応バイアルのキャップを閉め、反応混合物を20分間、120℃で、マイクロ波照射下で加熱した。個々の反応混合物を酢酸エチルで希釈し、合わせ、水で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をBiotageシステム(SiO2、ヘキサン−酢酸エチル)で精製して、4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−2−(3,4,5−トリメトキシアニリノ)−ベンゾニトリル(1.59g、82%)が黄褐色固体として得られた:LC/MS(m/z):[M+H]+461.9。
アミノ−酢酸trans−4−[2−カルバモイル−5−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インドール−1−イル)−フェニルアミノ]−シクロヘキシルエステル;メタンスルホン酸塩(化合物20)
2−(trans−4−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−4−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インドール−1−イル)−ベンズアミド(750.0mg、1.832mmol)、N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン(641.8mg、3.664mmol、2.0当量)、塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(702.4mg、3.664mmol、2.0当量)及び触媒量の4−ジメチルアミノピリジンを20mLのCH2Cl2に溶かし、室温で16時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAcで溶出させる)によって精製して、780.5mg(75.2%の収率)のBoc保護された淡黄色の泡沫が得られた。
ジメチルアミノ−酢酸trans−4−[2−カルバモイル−5−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インドール−1−イル)−フェニルアミノ]シクロヘキシルエステル;メタンスルホン酸塩(化合物21)
ジメチルアミノ−酢酸でN−(tert−ブトキシカルボニル)グリシンを置き換えて実施例20の手順を用いて、表題化合物が得られた。LCMS m/z:(M+H)=495.2。
2−[3−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−4−メトキシ−フェニルアミノ]−4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−ベンズアミド(化合物22)
ジメチルホルムアミド(150mL)中の塩酸2−メトキシ−5−ニトロ−フェノール(10g)、(2−クロロ−エチル)−ジメチル−アミン(9.37g)の溶液に、NaH(2.98g)をゆっくりと、N2下、室温で加えた。その後、混合物を油浴で加熱しながら140℃で5時間攪拌した。反応を濃縮乾固し、2MのHCl(200mL)に溶かし、酢酸エチルで洗浄した(2×100mL)。水層をK2CO3で塩基性化し、ジクロロメタン(3×200mL)及び酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、[2−(2−メトキシ−5−ニトロ−フェノキシ)−エチル]−ジメチルアミン(9.17g、65%の収率)が得られた。LCMS(m/z)M+H:241.1。
4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−ベンズアミド(化合物23)
4−アミノテトラヒドロ−ピラン(245mg、2.42mmol、2.0当量)及びナトリウムtert−ブトキシド(233mg、2.42mmol、2.0当量)を、3.75mLのトルエン中の2−ブロモ−4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル(500mg、1.21mmol、1.0当量)、酢酸パラジウム(II)(14mg、0.06mmol、0.05当量)、及びDPPF(67mg、0.12mmol、0.10当量)の攪拌溶液/懸濁液に加えた。反応バイアルのキャップを閉め、反応混合物を20分間、120℃で、マイクロ波照射下で加熱した。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、合わせた。層を分離し、水層を酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をBiotageシステム(SiO2、ヘキサン−酢酸エチル)で精製して、4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−ベンゾニトリル(772mg、49%)が黄褐色固体として得られた:LC/MS(m/z):[M+H]+433.7。酢酸エチルを用いてさらに溶出して、4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−ベンズアミド(713mg、44%)が黄色固体として得られた:LC/MS(m/z):[M+H]+451.2。
3−ジフルオロメチル−6,6−ジメチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−4−オン(化合物24)
トルエン(450mL)中の5,5−ジメチル−シクロヘキサン−1,3−ジオン(10g)、p−トルエンスルホニルヒドラジド(13.3g)p−トルエンスルホン酸(140mg)の混合物を0.5時間還流した。その後、100mLのトルエンを加え、混合物をさらに1時間還流した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、固体をエーテル(3×200mL)で洗浄し、完全に乾燥させて、ヒドラゾンが固体(20.4g、92.7%)として得られた。LCMS M+H:309.1(分子量:308)。これは、さらに精製せずに次のステップで用いた。
2−ブロモ−4−(3−ジフルオロメチル−6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル(化合物25)
NaH(350mg)を、DMSO(75mL)中の3−ジフルオロメチル−6,6−ジメチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−4−オン(3.12g)の溶液に、室温で加えた。20分間攪拌したのち、2−ブロモ−4−フルオロベンゾニトリル(4.67g)を加え、45℃で終夜攪拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(100mL)、H2O(100mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(4×150mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、酢酸エチル/ヘキサンの1:2混合物で溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分の濃縮物をエーテル中でスラリーにし、2時間攪拌し、濾過し、ヘキサンで洗浄して、純粋な固体の2−ブロモ−4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−ジフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル(2.82g、49.2%)が得られた。LCMS m/z:(M+H)=395.65、(分子量:394)。
4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−ジフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−ベンズアミド(化合物26)
以下の反応は、300mgスケール及び2つ組の500mgスケールで実施した:4−アミノテトラヒドロ−ピラン(154mg、1.52mmol、2.0当量)及びナトリウムtert−ブトキシド(146mg、1.52mmol、2.0当量)を、トルエン(2.25mL)中の2−ブロモ−4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−ジフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル(300mg、0.76mmol、1.0当量)、酢酸パラジウム(II)(8.5mg、0.04mmol、0.05当量)、及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(42mg、0.08mmol、0.1当量)の攪拌溶液/懸濁液に加えた。反応バイアルのキャップを閉め、反応混合物を20分間、120℃で、マイクロ波照射下で加熱した。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、合わせた。層を分離し、水層を酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をBiotageシステム(SiO2、ヘキサン−酢酸エチル)で精製して、4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−ジフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−ベンゾニトリル(897mg、65%の収率)が黄褐色固体として得られた:LC/MS(m/z):[M+H]+415.2。酢酸エチルでさらに溶出させて、表題化合物、4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−ジフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−ベンズアミド、(131mg、9%)が黄色固体として得られた:LC/MS(m/z):[M+H]+433.3。
2−[3−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−4−メトキシ−フェニルアミノ]−4−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−ベンズアミド(化合物27)
2−ブロモ−4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル(100mg、0.28mmol)、Pd(OAc)2(3.1mg、5mol%)、DPPF(15.5mg、10mol%)及びNaOtBu(52mg、0.56mmol)をマイクロウェーブバイアルに加えた。トルエン(0.5mL)及び3−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−4−メトキシ−フェニルアミン(118mg、2mol当量)を加え、バイアルを排気し、N2を充填した。反応混合物を130℃で30分間加熱した(マイクロウェーブ)。反応混合物を濾過し、固体をCH2Cl2で洗浄した。CH2Cl2及びメタノールで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーを用いて生成物ニトリルを精製した。このニトリル(32mg、0.66mmol)をエタノール(0.8mL)及びDMSO(0.2mL)に溶かし、これにNaOH(5N、26μL、2当量)及びH2O2(過剰、H2O中の30%溶液)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物をH2Oで洗浄し、EtOAcで抽出した。CH2Cl2及びメタノールで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーを用いて生成物を精製した。表題化合物が黄色固体として得られた(10mg、30%);LC/MS(m/z):M+H=506.5。
4−(3−シクロプロピルメチル−6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−ベンズアミド(化合物28)
5,5−ジメチル−1,3−シクロヘキサンジオン(1.051g、7.5mmol、1.5当量)、シクロプロピル酢酸(500.6mg、5.0mmol)、及び4−ジメチルアミノピリジン(916.3mg、7.5mmol、1.5当量)を10mLのCH2Cl2に溶かし、氷浴中で0℃まで冷却した。5mLのCH2Cl2中のN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(1.238g、16.0mmol、1.2当量)の溶液を、シクロヘキサンジオン溶液に、2分間かけて滴下した。その後、反応混合物を0℃で10分間、次いで室温で16時間攪拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾液をカラムクロマトグラフィー(ヘキサンから30%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、1.022g(92%の収率)の2−(2−シクロプロピル−アセチル)−5,5−ジメチル−シクロヘキサン−1,3−ジオンが淡黄色の油として得られた。
2−[2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ピリジン−4−イルアミノ]−4−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−ベンズアミド、メタンスルホン酸塩(化合物29)
2−クロロ−4−ニトロピリジン(5.3g、33.43mmol)及びN,N−ジメチルエタノールアミン(8mL)を圧力管中に密閉し、110℃で24時間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥させて、過剰のN,N−ジメチルエタノールアミンを除去した。生じた黄色の残渣を1NのHClで希釈し、2−クロロ−4−ニトロピリジンと同定された黄色固体を濾過によって採取した。酸性水溶液をEtOAc(×2)で洗浄し、3NのNaOHを加えることによって塩基性にし、EtOAc(×4)中に抽出させた。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、3.55g(50.3%の収率)のN、N−ジメチル−N’−(4−ニトロ−ピリジン−2−イル)−エタン−1,2−ジアミンが橙色の固体として得られた。
2−(2,3−ジヒドロキシ−プロピルアミノ)−4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−ベンズアミド(化合物30)
DMSO(10mL)中の2,4−ジフルオロ−ベンゾニトリル(1.39g、10mmol)、3−アミノ−プロパン−1,2−ジオール(0.911g、10mmol)、及びエチルジイソプロピル−アミン(1.74mL)の混合物を、200℃で7分間マイクロ波処理した。その後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(100mL)中に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘキサン1:1)によって精製して、2−(2,3−ジヒドロキシ−プロピルアミノ)−4−フルオロ−ベンゾニトリル(0.87g、41.4%の収率)が得られた。LCMS(m/z):M+H=211。
4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルアミノ)−ベンズアミド(化合物31)
1−(2−ブロモ−4−シアノフェン−4−イル)−3−トリフルオロメチル−6,6−ジメチルテトラヒドロインダザール−4−オン(313mg、0.76mmol)、Pd(OAc)2(8.7mg、5mol%)、DPPF(44.5mg、10mol%)及びNaOtBu(153mg、1.52mmol)をマイクロウェーブバイアルに加えた。トルエン(1mL)及び4−アミノテトラヒドロチオピラン(116mg、1.3mol当量)を加え、バイアルを排気し、N2を充填した。反応混合物を130℃で20分間加熱した(マイクロウェーブ)。反応混合物を濾過し、固体をCH2Cl2で洗浄した。ヘキサン及びEtOAcで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーを用いて生成物を精製した。生成物がオフホワイト色の固体(23mg、7%)として回収された、LCMS(M+H)+=449.4
4−(3−ジフルオロメチル−6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルアミノ)−ベンズアミド(化合物32)
2−ブロモ−4−(3−ジフルオロメチル−6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−ベンズアミド(300mg、0.76mmol)、Pd(OAc)2(8.7mg、5mol%)、DPPF(44.5mg、10mol%)及びNaOtBu(153mg、1.52mmol)をマイクロウェーブバイアルに加えた。トルエン(1mL)及び4−アミノテトラヒドロチオピラン(116mg、1.3mol当量)を加え、バイアルを排気し、N2を充填した。反応混合物を120℃で15分間加熱した(マイクロウェーブ)。反応混合物を濾過し、固体をCH2Cl2で洗浄した。ヘキサン及びEtOAcで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーを用いて生成物を精製した。生成物がオフホワイト色の固体(70mg、21%)として回収された。
2−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミノ]−4−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−ベンズアミド(化合物33)
2−ブロモ−4−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル(1.0mmol、358mg)、酢酸パラジウム(0.13mmol、30mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.1mmol、56mg)、t−ブトキシドナトリウム(2mmol、192mg)、トルエン(2mL)、及び2−(アミノメチル)テトラヒドロフラン(3mmol、0.31mL)をマイクロウェーブチューブ中で合わせ、手短に攪拌し、高吸光度に設定したPersonal Chemistry製マイクロウェーブ内で、110℃まで900秒間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル(200mL)にとり、水で洗浄した(50mL)。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーに供して、所望のニトリル中間体が黄褐色固体(305mg、81%の収率)として得られた。
2−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−プロピルアミノ]−4−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−ベンズアミド(化合物34)
2−ブロモ−4−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル(1.0mmol、358mg)、酢酸パラジウム(0.13mmol、30mg)、1,1’ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.1mmol、56mg)、t−ブトキシドナトリウム(2mmol、192mg)、トルエン(2mL)、及びN−(3−アミノプロピル)−2−ピロリジノン(2mmol、0.28mL)を2〜5mLのマイクロウェーブチューブ中で合わせ、手短に攪拌し、高吸光度に設定したPersonal Chemistry製マイクロウェーブ内で、110℃まで900秒間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル(200mL)にとり、水で洗浄した(25mL)。水層をさらに酢酸エチル(200mL)で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーに供して、所望のニトリルが黄褐色固体(258mg、61%)として得られた。
2−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−4−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−ベンズアミド(化合物35)
2−ブロモ−4−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル(2.0mmol、714mg)、酢酸パラジウム(0.13mmol、60mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.2mmol、112mg)、t−ブトキシドナトリウム(4mmol、384mg)、トルエン(4mL)、及び2,2,2−トリフルオロエチルアミン(8mmol、0.63mL)を2〜5mLのマイクロウェーブチューブ中で合わせ、手短に攪拌し、高吸光度に設定したPersonal Chemistry製マイクロウェーブ内で、110℃まで900秒間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル(200mL)にとり、水で洗浄した(25mL)。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーに供して、予測された2−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−4−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル(346mg、50%)の黄褐色固体、及び所望の最終生成物、2−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−4−(3,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−ベンズアミドの黄褐色固体(77mg、10%)の混合物が得られた。LCMS(m/z):M+H=395.1。
以下の化合物は、上記スキーム1〜4に記載されており且つ上記実施例中に記載の手順に本質的に従って調製した。
5,5−ジメチル−2−(2−オキソプロピル)シクロヘキサン−1,3−ジオン(化合物56)
オーブン乾燥させたフラスコに水素化ナトリウム(3.61g、142.7mmol)を入れ、これに200mLの無水DMFを加えた。フラスコを氷浴で冷却したのち、100mLのDMF中の5,5−ジメチル−1、3−シクロヘキサンジオン(20.0g、142.7mmol)及びクロロアセトン(11.36mL、142.7mmol)を調節しながら加えた。反応物を室温まで温め、3時間攪拌した。飽和NH4Clを加え、混合物をEtOAcで数回洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した(40℃未満)。LCMS m/z M+H=197.1。
2,6,6−トリメチル−6,7−ジヒドロ−1H−インドール−4(5H)−オン(化合物57)
実施例37からの粗トリ−ケトンを300mLの酢酸に溶かし、これに酢酸アンモニウム(55g、0.714mmol)を加えた。すべての出発物質が消失するまで反応混合物を65℃で加熱し(2〜3時間)、室温まで冷却し、H2Oに加え、EtOAcで洗浄した。有機層を飽和NaHCO3(×3)、ブライン(×1)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、油状の残渣をシリカプラグに通した。適切な画分を採取し、溶媒を除去した。生じた固体をEtOAc及びヘキサンで洗浄した(ヘキサンを加えすぎた場合は、EtOAcを加えた後に溶液から出てくる物質が粘着性となる。これを改善するためには、少量のみのEtOAcを加える)。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄した。溶媒を除去し、この手順を繰り返すことによって、より多くの固体を回収することができる。LCMS m/z M+H=178.1。約5gの黄褐色固体が採取され、2,6,6−トリメチルテトラヒドロインドール−4−オンと同定された。
2−ブロモ−4−(2,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−1−イル)ベンゾニトリル(化合物58)
ピロール(2,6,6−トリメチルテトラヒドロインドール−4−オン)(1.5g、8.5mmol)及び2−ブロモ−4−フルオロベンゾニトリル(1.69g、8.5mmol)を無水DMF(50mL)に溶かした。これにNaH(95%、408mg、17.0mmol)を加え、50℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、H2Oを加えた。溶液から生成物が出て、これを濾過し、真空下で乾燥させた(2.4g、79%)。(LCMSによって100%清浄、生成物M+H=357)。
3−フルオロ−4−(2,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−1−イル)ベンゾニトリル(化合物59)
ピロール(2,6,6−トリメチルテトラヒドロインドール−4−オン)(1.0g、5.6mmol)及び3,4−ジフルオロベンゾニトリル(785mg、5.6mmol)を無水DMF(20mL)に溶かした。これにNaH(95%、270mg、11.2mmol)を加え、50℃で30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、H2O及びEtOAcで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させた。EtOAc−ヘキサン(1:1)で溶出させるシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、生成物が黄色固体として得られた(LCMSにより100%清浄、生成物M+H=397.1)。
3−ブトキシ−4−(2,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−1−イル)ベンズアミド(化合物60)
3−フルオロ−4−(2,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インドール−1−イル)−ベンゾニトリル(148mg、0.5mmol)及び1−ブタノール(185.3mg、2.5mmol)を無水DMF(1.5mL)に溶かした。この溶液にNaH(24.0mg、1mmol)を加えた。反応器(Personal Chemistry製マイクロウェーブバイアル)に窒素をパージしたのち、反応器を密閉し、Emyrs Optimizerマイクロウェーブ内で100℃まで300秒間加熱した。冷却後、反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAc(×2)中に抽出させた。合わせた有機物をブライン(×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固した。その後、黄色の残渣(3−ブトキシ−4−(2,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インドール−1−イル)−ベンゾニトリル)をEtOH(3mL)に溶かし、1mLの1NのNaOH(aq)及び触媒量のH2O2で処理した。ニトリルからアミドへの定量的な変換は、この溶液を65℃で3時間加熱したのちに起こった。EtOAcで溶出させるシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、生成物が白色固体(119.9mg、65%)として得られた。(LC/MSによって100%清浄、生成物M+H=369.2)。
2−(フェニルアミノ)−4−(2,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−1−イル)ベンズアミド(化合物61)
2−ブロモ−4−(2,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インドール−1−イル)−ベンゾニトリル(107.2mg、0.3mmol)、アニリン(111.8mg、1.2mmol)、Pd(OAc)2(10.1mmol、5mol%)、DPPF(16.6mg、10mol%)、及びNaOtBu(57.7mg、0.6mmol)をPersonal Chemistry製マイクロウェーブバイアルに入れた。試薬を2.5mLの無水トルエンに懸濁させ、容器に窒素をパージした。反応器を密閉し、110℃まで480秒間加熱した。冷却後、SiO2を通して反応混合物を濾過し(2:1のEtOAc/ヘキサンで溶出)、溶出液を真空下で濃縮した。その後、残渣を2mLのEtOHに溶かし、0.6mLの1NのNaOH及び触媒量のH2O2で処理した。この溶液を50℃で2時間攪拌したのち、ニトリル及びアミドの混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/ヘキサン)によって精製した。生成物2−(フェニルアミノ)−4−(2,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロインドール−1−イル)ベンズアミドが黄色粉末(55.6mg、47%)として単離された。(LC/MSによって100%清浄、生成物M+H=388.1)。対応するニトリルも単離された(46.9mg、42%)。(LC/MSによって100%清浄)。
(Z)−3−ブトキシ−N’−ヒドロキシ−4−(2,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−1−イル)ベンズイミドアミド(化合物62)
3−ブトキシ−4−(2,6,6−トリメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−インドール−1−イル)−ベンゾニトリルを塩酸ヒドロキシルアミンで処理することにより、表題化合物が得られる、LCMS m/z M+H=384.2。
以下の化合物は、スキーム7〜9に記載されており且つ先の実施例中に記載の手順に本質的に従って調製した。
以下の化合物は、スキーム1〜9に記載されており且つ先の実施例中に記載の手順に本質的に従って調製した。
以下の化合物は、上記スキーム1〜9に記載されており且つ上記実施例中に記載の手順に本質的に従って調製した。
本発明のさらなる化合物は式XXIIIによって表し、以下の表に示すように置換基R3、R4、R5、R6、R7、Q1、Q2、Q3、Y、X1、及びX2を有する。これらの化合物は、上記スキーム1〜9に記載されており且つ上記実施例中に記載の手順に本質的に従って調製した。
(実施例48)
細胞増殖アッセイ
一群の癌細胞系をDCTP Tumor Repository、国立癌研究所(メリーランド州Frederick)又はATCC(メリーランド州Rockville)から得た。細胞培養物は、10%のウシ胎児血清及び20mMのHEPES緩衝液(最終pH7.2)を添加したHyclone RPMI 1640培地(ユタ州Logan)中で、37℃、5%のCO2雰囲気下で維持した。培養物はサブコンフルエントな密度で維持した。ヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)を、Cambrex(メリーランド州Walkersville)の一部門であるCloneticsから購入した。培養物は、20mMのHEPES(最終pH7.2)を添加したClonetics EGM−2培地を用いて、37℃、5%のCO2雰囲気下で、冷凍保存されたストックから確立した。
HSP−90に対する親和性の決定
(熱ショックタンパク質90)
HSP−90に対する試験化合物の親和性を以下のように決定した:プリン結合タンパク質、特にHSP−90を捕捉するために、様々な器官組織(例えば:脾臓、肝臓及び肺)から得たタンパク質の混合物をプリン親和性カラムに可逆的に結合させた。プリン親和性カラムを数回洗浄し、その後、20μM、100μM、及び500μMの試験化合物で溶出させた。式Iの化合物は、ジメチルスルホキシドを用いた対照の溶出に対して、HP−90を用量依存的な様式で溶出させた。化合物式Iの溶出プロファイルは一次元SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動によって決定した。ゲルは、sypro ruby(全タンパク質の1fmol未満、すなわち40kDaのタンパク質で0.04ng未満を容易に検出することができる高感度の蛍光タンパク質染色剤)などの蛍光染色剤又は硝酸銀によって染色した。標準の平床ゲルイメージャを用いてゲルのイメージングを行い、タンパク質の量は濃度測定によって推定した。それぞれの濃度においてカラムから溶出されたHSP−90タンパク質の割合を決定し、これらの推定からIC50値を計算した。HSP−90を含むバンドが何であるかは、質量分析を用いたタンパク質配列決定によって決定した。
Claims (12)
- 以下の式の化合物:
[式中、
R4はHであり、
R3は
(a)ハロ、又は
(b)C1〜C15アルキル基であり、前記アルキル基中の炭素原子の6個までが、R22、カルボニル、エテニル、エチニル、又はN、O、S、SO2、若しくはSOから選択された部分(ただし、2個のO原子、2個のS原子、又は1個のO原子及び1個のS原子は、互いに直接隣接していない)によって独立して任意選択で置き換えられており、
R22は、
(i)ヘテロアリール、
(ii)アリール、
(iii)飽和若しくは不飽和C3〜C10シクロアルキル、又は
(iv)飽和若しくは不飽和C2〜C10ヘテロシクロアルキルであり、
それぞれのアリール、ヘテロアリール、飽和若しくは不飽和シクロアルキル、又は飽和若しくは不飽和ヘテロシクロアルキルは、独立してヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、ニトロ、オキソ、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO−アリール、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、(C1〜C6)アルコキシ、又はモノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノである少なくとも1個の基で、独立して置換されていてもよく;
それぞれのR22は、C6〜C10アリール基、C5〜C8飽和環状基、又はC5〜C10ヘテロシクロアルキル基と縮合してもよく;
それぞれの(b)は、利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、置換されていてもよく、
Zは、OR0又は−N(R30)2であり、
それぞれのR30は、独立して、−H又はC1〜C6アルキルであるか、又はN(R30)2であり、N(R30)2は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、1,3−若しくは1,4−ジアゼパニル、又はモルホリニルを表し、そのそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、C1〜C6アルキル、モノ若しくはジ(C1〜C6)アルキルアミノ、C1〜C6アルコキシ、又はハロゲンで、置換されていてもよく;
R0は、−H、−C1〜C10アルキル、−C2〜C10アルケニル、−C2〜C10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、又は−C1〜C6アシルであり;
R23は、
(1)ヘテロアリール、
(2)アリール、
(3)飽和若しくは不飽和C5〜C10シクロアルキル、又は
(4)飽和若しくは不飽和C5〜C10ヘテロシクロアルキルであり、
R23基は、独立してヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO−アリール、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、(C1〜C6)アルコキシ、又はモノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノである、少なくとも1個の基で、置換されていてもよく;
R7は、OまたはN−O−(C0〜C6)アルキル−R122であり;ここでR122は(C1〜C6)アルキル、フェニルまたはN−(C1〜C6アルケノキシ)であり、
RCは、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C1〜C10ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル(C1〜C10)アルキルであり、
それぞれのRQは、独立して、水素、ハロゲン、−N(RCN)2、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、
それぞれのRCNは、−H、−C1〜C10アルキル、−C1〜C10−ハロアルキルまたは−C3〜C7シクロアルキルであり、
R21は以下の式の基であり:
R1及びR2は、独立して、H、ヒドロキシまたはC1〜C6アルキルであり;
X4は、Oであり;
R5及びR6は、独立して、H、C1〜C6アルキル、又はアリールであり、前記アリールは、独立してC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1〜C6)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、又はカルボキサミドである1〜4個の基で、置換されていてもよく、
又は任意の2つの隣接する置換されたアリールの位置は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、不飽和のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成するか;
又はR5及びR6は、それらが結合している炭素と一緒になって、3〜8員環を形成する;そして
R9a及びR9bは、独立してH、C1〜C6アルキル、又はモノ若しくはジ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキルである]。 - R3はハロ、又は−Z1RZ1であり、
Z1が、−O−、−NH−、−S(O)p−、又は−S(O)2NH−であり、pは0、1又は2であり;
RZ1が、C1〜C14アルキル基であり、アルキル基中の炭素原子の5個までが、R22、カルボニル、 エテニル、エチニル、又はN、O、S、SO2、若しくはSOから選択された部分(ただし、2個のO原子、2個のS原子、又は1個のO原子及び1個のS原子は、互いに直接隣接していない)によって独立して置き換えられてもよく、
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物又は塩。 - R7がOであり、
RCが、−H、−CH3、エチル、シクロプロピル、又は−CF3である、
請求項2に記載の化合物又は塩。 - R5及びR6が、独立してH又はC1〜C6アルキルである、請求項1に記載の化合物又は塩。
- それぞれのRQが、独立して、水素またはC1〜C6アルキルである、請求項1に記載の化合物又は塩。
- R3が、ハロ、又は−Z1RZ1であり、
Z1が、−O−、−NH−、−S(O)p−、又は−S(O)2NH−であり、
pが0、1又は2であり;そして
RZ1が、C1〜C14アルキル基であり、アルキル基中の炭素原子の5個までが、R22、カルボニル、エテニル、エチニル、又はN、O、S、SO2、若しくはSOから選択された部分(ただし、2個のO原子、2個のS原子、又は1個のO原子及び1個のS原子は、互いに直接隣接していない)によって独立して置き換えられてもよく、
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、置換されていてもよい、
請求項6に記載の化合物又は塩。 - R3が、ハロ又は−Z1RZ1であり、
Z1が、−O−又は−NH−であり;RZ1は、C1〜C4アルキル基であり、アルキル基中の炭素原子の5個までが、R22、カルボニル、エテニル、エチニル、又はN、O、S、SO2、若しくはSOから選択された部分(ただし、2個のO原子、2個のS原子、又は1個のO原子及び1個のS原子は、互いに直接隣接していない)によって独立して置き換えられてもよく、
RZ1が、任意の利用可能な位置で、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、オキソ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、−SH、−S−(C1〜C6)アルキル、−SO2−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH2、−SO2NH−(C1〜C6)アルキル、−SO2NH−アリール、−SO2−アリール、−SO−(C1〜C6)アルキル、−SO2−アリール、C1〜C6アルコキシ、C2〜C10アルケニルオキシ、C2〜C10アルキニルオキシ、モノ若しくはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、−OC1〜C10アルキル−Z、又はR23で、置換されていてもよい、
請求項6に記載の化合物又は塩 - 4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−2−(トランス−4−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)ベンズアミドまたは薬学的に許容できるその塩
- トランス−4−([2−(アミノカルボニル)−5−[6,6−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル]フェニル]アミノ)シクロヘキシルグリシネートまたは薬学的に許容できるその塩
- 請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む癌治療のための医薬組成物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US65623005P | 2005-02-25 | 2005-02-25 | |
US70571505P | 2005-08-04 | 2005-08-04 | |
US72796505P | 2005-10-18 | 2005-10-18 | |
PCT/US2006/006988 WO2006091963A1 (en) | 2005-02-25 | 2006-02-27 | Tetrahydroindolone and tetrahydroindazolone derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008531599A JP2008531599A (ja) | 2008-08-14 |
JP2008531599A5 JP2008531599A5 (ja) | 2009-05-14 |
JP4377942B2 true JP4377942B2 (ja) | 2009-12-02 |
Family
ID=36581601
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007557244A Expired - Fee Related JP4377942B2 (ja) | 2005-02-25 | 2006-02-27 | テトラヒドロインドロン及びテトラヒドロインダゾロン誘導体 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US7358370B2 (ja) |
EP (2) | EP2380879B1 (ja) |
JP (1) | JP4377942B2 (ja) |
KR (3) | KR101617774B1 (ja) |
CN (1) | CN101180275B (ja) |
AR (1) | AR054186A1 (ja) |
AU (2) | AU2006216441B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0607739A2 (ja) |
CA (1) | CA2598993C (ja) |
DK (1) | DK1856057T3 (ja) |
EA (1) | EA013521B1 (ja) |
ES (1) | ES2527770T3 (ja) |
GE (1) | GEP20104994B (ja) |
HK (1) | HK1117535A1 (ja) |
IL (1) | IL185280A (ja) |
MA (1) | MA29713B1 (ja) |
MX (1) | MX2007010227A (ja) |
NO (1) | NO20074274L (ja) |
NZ (2) | NZ588960A (ja) |
PL (1) | PL1856057T3 (ja) |
PT (1) | PT1856057E (ja) |
SI (1) | SI1856057T1 (ja) |
TW (1) | TWI382015B (ja) |
UA (1) | UA92907C2 (ja) |
WO (1) | WO2006091963A1 (ja) |
Families Citing this family (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2582674A1 (en) * | 2004-10-04 | 2006-04-20 | Myriad Genetics, Inc. | Compounds for alzheimer's disease |
ES2527770T3 (es) * | 2005-02-25 | 2015-01-29 | Serenex, Inc. | Derivados de tetrahidroindolona y tetrahidroindazolona |
AU2006261828A1 (en) | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | N-linked heterocyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
WO2007101156A1 (en) * | 2006-02-27 | 2007-09-07 | Serenex, Inc. | Cyclohexylamino, benzene, pyridine, and pyridazine derivatives |
AU2007238785B2 (en) * | 2006-04-13 | 2013-02-07 | Agnieszka Ambrozak | Tetrahalogenated compounds useful as inhibitors of angiogenesis |
NZ572600A (en) | 2006-05-12 | 2011-08-26 | Myrexis Inc | 6-Amino-purine derivatives for the treatment of cancer and fibrogenetic disorders |
MY147661A (en) * | 2006-05-19 | 2012-12-31 | Abbott Lab | Fused bicycloheterocycle substituted azabicyclic alkane derivatives |
WO2008005937A2 (en) * | 2006-06-30 | 2008-01-10 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Treatment of neurodegenerative diseases through inhibiton of hsp90 |
WO2008024980A2 (en) * | 2006-08-24 | 2008-02-28 | Serenex, Inc. | Pyrrole, thiophene, furan, imidazole, oxazole, and thiazole derivatives |
US20080076813A1 (en) * | 2006-08-24 | 2008-03-27 | Huang Kenneth H | Benzene, Pyridine, and Pyridazine Derivatives |
US20080070918A1 (en) * | 2006-08-24 | 2008-03-20 | Huang Kenneth H | Dihydropyridazine, Tetrahydropyridine, Chromanone, and Dihydronaphthalenone Derivatives |
WO2008024981A1 (en) * | 2006-08-24 | 2008-02-28 | Serenex, Inc. | Piperazine-substituted benzothiophenes for treatment of mental disorders |
WO2008024978A2 (en) * | 2006-08-24 | 2008-02-28 | Serenex, Inc. | Tetrahydroindolone and tetrahydroindazolone derivatives |
JP2010501593A (ja) | 2006-08-24 | 2010-01-21 | セレネックス, インコーポレイテッド | イソキノリン、キナゾリンおよびフタラジン誘導体 |
WO2008024963A1 (en) * | 2006-08-24 | 2008-02-28 | Serenex, Inc. | Benzene, pyridine, and pyridazine derivatives |
FR2907453B1 (fr) | 2006-10-24 | 2008-12-26 | Sanofi Aventis Sa | Nouveaux derives du fluorene,compositions les contenant et utilisation |
WO2008057246A2 (en) * | 2006-10-26 | 2008-05-15 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Method for treating inflammatory disorders |
CN101273991B (zh) * | 2007-03-28 | 2010-05-26 | 广东同德药业有限公司 | 四氢吲哚酮/四氢吲唑酮/四氢咔唑衍生物及其盐在制备抗病毒药物中的应用 |
EP2146967A2 (en) * | 2007-04-16 | 2010-01-27 | Serenex, Inc. | Tetrahydroindole and tetrahydroindazole derivatives |
EP1997805A1 (en) * | 2007-06-01 | 2008-12-03 | Commissariat à l'Energie Atomique | Compounds with antiparasitic activity, applications thereof to the treatment of infectious diseases caused by apicomplexans |
US8586571B2 (en) * | 2007-10-18 | 2013-11-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
FR2943341B1 (fr) * | 2009-03-19 | 2011-03-11 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives d'indazole inhibiteurs d'hsp90,compositions les contenant et utilisation |
AR075874A1 (es) * | 2009-03-19 | 2011-05-04 | Sanofi Aventis | Derivados de indazol inhibidores de hsp90 composiciones que los contienen y utilizacion |
FR2955323B1 (fr) * | 2010-01-19 | 2015-01-16 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives d'indazole inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation |
EP3578664A1 (en) * | 2009-03-30 | 2019-12-11 | Nordic Bioscience A/S | Collagen iv neo-epitope fibrosis assay |
AR077405A1 (es) | 2009-07-10 | 2011-08-24 | Sanofi Aventis | Derivados del indol inhibidores de hsp90, composiciones que los contienen y utilizacion de los mismos para el tratamiento del cancer |
FR2949467B1 (fr) | 2009-09-03 | 2011-11-25 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives de 5,6,7,8-tetrahydroindolizine inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation |
EP2560640A1 (en) | 2010-04-19 | 2013-02-27 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compounds and a egfr inhibitor |
CN101872359B (zh) * | 2010-06-11 | 2013-08-14 | 北京邮电大学 | 实现演变点发现的社会网络演化分析方法及*** |
GB201009853D0 (en) | 2010-06-11 | 2010-07-21 | Chroma Therapeutics Ltd | HSP90 inhibitors |
CN102311389A (zh) * | 2010-06-29 | 2012-01-11 | 王小龙 | 一种氮芳香取代吡唑衍生物、及其合成和抗癌应用 |
CN101967125B (zh) | 2010-10-08 | 2012-07-04 | 广州暨南生物医药研究开发基地有限公司 | 一种Hsp90抑制剂Xbj-B16-1及其制备方法与应用 |
CN101955461B (zh) * | 2010-10-08 | 2012-11-21 | 广州暨南生物医药研究开发基地有限公司 | 一种Hsp90抑制剂Xbj-B11及其制备方法与应用 |
JP2014509608A (ja) | 2011-03-15 | 2014-04-21 | ザ ユニバーシティ オブ ブリティッシュ コロンビア | 前立腺癌を治療するための、抗クラステリンオリゴヌクレオチドとhsp90阻害剤との併用 |
CN102675288B (zh) * | 2011-03-18 | 2014-01-01 | 北京师范大学 | 2-((2-(双(2-吡啶甲基)氨基)乙基)氨基)-4-(3,6,6-三甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢吲唑基)苯甲酰胺及制备、应用 |
AU2012332424A1 (en) | 2011-11-02 | 2014-06-05 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Combination therapy of Hsp90 inhibitors with platinum-containing agents |
EP2773345A1 (en) | 2011-11-02 | 2014-09-10 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Cancer therapy using a combination of hsp90 inhibitors with topoisomerase i inhibitors |
US9402831B2 (en) | 2011-11-14 | 2016-08-02 | Synta Pharmaceutical Corp. | Combination therapy of HSP90 inhibitors with BRAF inhibitors |
WO2014025395A1 (en) | 2012-08-06 | 2014-02-13 | Duke University | Compounds and methods for targeting hsp90 |
CN103467356B (zh) * | 2013-08-12 | 2015-04-01 | 绍兴文理学院 | 一种四氢吲哚化合物及其制备方法与应用 |
BR112017002214B1 (pt) | 2014-08-04 | 2023-03-07 | Nuevolution A/S | Composto de fórmula (i), e uso de um composto |
WO2016040809A1 (en) * | 2014-09-11 | 2016-03-17 | Esanex, Inc. | Indazolyl- and indolyl-benzamide derivatives |
WO2016086153A2 (en) | 2014-11-26 | 2016-06-02 | Esanex, Inc. | Use of tetrahydro!ndazolylbeimzamide and tetrahydroindolylbenzamide derivatives for the treatment of human immunodeficiency virus (hiv) and acquired immune deficiency syndrome (aids) |
CN104592203A (zh) * | 2015-01-30 | 2015-05-06 | 广州暨南生物医药研究开发基地有限公司 | 一种2-氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |
CN104592230B (zh) * | 2015-01-30 | 2017-02-01 | 广州暨南生物医药研究开发基地有限公司 | 一种2‑(石榴皮烷‑3‑氨基)‑4‑四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物及其应用 |
WO2016191412A1 (en) * | 2015-05-26 | 2016-12-01 | University Of South Florida | Antimicrobial compositions, methods of use, and methods of treatment of infections |
WO2017059434A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | Esanex, Inc. | Use of tetrahydroindazolylbenzamide and tetrahydroindolylbenzamide derivatives for the treatment of cancer |
KR102073779B1 (ko) * | 2015-10-13 | 2020-02-05 | 니혼노야쿠가부시키가이샤 | 옥심기를 가지는 축합복소환 화합물 또는 그의 염류 및 상기 화합물을 함유하는 농원예용 살충제 및 그 사용 방법 |
US11261187B2 (en) | 2016-04-22 | 2022-03-01 | Duke University | Compounds and methods for targeting HSP90 |
AU2017268356A1 (en) * | 2016-05-18 | 2018-11-15 | Esanex, Inc. | Combination therapies using indazolylbenzamide derivatives for the treatment of cancer |
AU2017331441A1 (en) | 2016-09-23 | 2019-04-04 | Esanex, Inc. | Combination therapies using indazolylbenzamide derivatives for the treatment of cancer |
PL3448859T3 (pl) | 2017-03-20 | 2020-02-28 | Forma Therapeutics, Inc. | Kompozycje pirolopirolu jako aktywatory kinazy pirogronianowej (PKR) |
JP7450610B2 (ja) | 2018-09-19 | 2024-03-15 | ノヴォ・ノルディスク・ヘルス・ケア・アーゲー | ピルビン酸キナーゼrの活性化 |
US20200129485A1 (en) | 2018-09-19 | 2020-04-30 | Forma Therapeutics, Inc. | Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase r activating compound |
AU2020405446A1 (en) | 2019-12-20 | 2022-05-26 | Nuevolution A/S | Compounds active towards nuclear receptors |
MX2022012260A (es) | 2020-03-31 | 2022-11-30 | Nuevolution As | Compuestos activos frente a receptores nucleares. |
WO2021198956A1 (en) | 2020-03-31 | 2021-10-07 | Nuevolution A/S | Compounds active towards nuclear receptors |
CN114213332B (zh) * | 2022-02-21 | 2022-05-17 | 深圳市人民医院 | 一种四氢吲唑类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4024862A1 (de) * | 1990-08-04 | 1992-02-13 | Hoechst Ag | 4,5,6,7-tetrahydro-3-aryl-indazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide |
GB9812038D0 (en) | 1998-06-04 | 1998-07-29 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic compound |
GB9900222D0 (en) * | 1999-01-06 | 1999-02-24 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic compounds |
GB9911053D0 (en) * | 1999-05-12 | 1999-07-14 | Pharmacia & Upjohn Spa | 4,5,6,7-tetrahydroindazole derivatives process for their preparation and their use as antitumour agents |
US6743817B2 (en) * | 2000-09-06 | 2004-06-01 | Neurogen Corporation | Substituted fused pyrroleimines and pyrazoleimines |
US7491748B2 (en) | 2001-08-09 | 2009-02-17 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Carboxylic acid derivative compounds and drugs comprising these compounds as the active ingredient |
DE10148618B4 (de) * | 2001-09-25 | 2007-05-03 | Schering Ag | Substituierte N-(1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
US20040180889A1 (en) * | 2002-03-01 | 2004-09-16 | Pintex Pharmaceuticals, Inc. | Pin1-modulating compounds and methods of use thereof |
EP1571146A4 (en) | 2002-12-10 | 2010-09-01 | Ono Pharmaceutical Co | NITROGENIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR MEDICAL USE |
PE20040804A1 (es) | 2002-12-19 | 2004-12-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | DERIVADOS DE CARBOXAMIDAS COMO INHIBIDORES DEL FACTOR Xa |
ES2527770T3 (es) * | 2005-02-25 | 2015-01-29 | Serenex, Inc. | Derivados de tetrahidroindolona y tetrahidroindazolona |
JPWO2006109846A1 (ja) | 2005-04-06 | 2008-11-20 | 武田薬品工業株式会社 | トリアゾール誘導体およびその用途 |
EP2146967A2 (en) * | 2007-04-16 | 2010-01-27 | Serenex, Inc. | Tetrahydroindole and tetrahydroindazole derivatives |
-
2006
- 2006-02-27 ES ES06736330.9T patent/ES2527770T3/es active Active
- 2006-02-27 EP EP11173186.5A patent/EP2380879B1/en active Active
- 2006-02-27 BR BRPI0607739-0A patent/BRPI0607739A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-02-27 WO PCT/US2006/006988 patent/WO2006091963A1/en active Application Filing
- 2006-02-27 NZ NZ588960A patent/NZ588960A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-02-27 AU AU2006216441A patent/AU2006216441B2/en not_active Ceased
- 2006-02-27 KR KR1020137020400A patent/KR101617774B1/ko active IP Right Grant
- 2006-02-27 SI SI200631875T patent/SI1856057T1/sl unknown
- 2006-02-27 KR KR1020157005119A patent/KR20150029766A/ko active IP Right Grant
- 2006-02-27 AR ARP060100720A patent/AR054186A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-02-27 DK DK06736330.9T patent/DK1856057T3/en active
- 2006-02-27 CN CN200680010486.0A patent/CN101180275B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-27 EP EP06736330.9A patent/EP1856057B1/en active Active
- 2006-02-27 TW TW095106716A patent/TWI382015B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-02-27 PL PL06736330T patent/PL1856057T3/pl unknown
- 2006-02-27 US US11/363,449 patent/US7358370B2/en active Active
- 2006-02-27 PT PT67363309T patent/PT1856057E/pt unknown
- 2006-02-27 EA EA200701808A patent/EA013521B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-02-27 JP JP2007557244A patent/JP4377942B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-27 GE GEAP200610280A patent/GEP20104994B/en unknown
- 2006-02-27 KR KR1020077021820A patent/KR20070114763A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-02-27 MX MX2007010227A patent/MX2007010227A/es active IP Right Grant
- 2006-02-27 UA UAA200710606A patent/UA92907C2/uk unknown
- 2006-02-27 NZ NZ560685A patent/NZ560685A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-02-27 CA CA2598993A patent/CA2598993C/en active Active
-
2007
- 2007-08-14 IL IL185280A patent/IL185280A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-08-22 NO NO20074274A patent/NO20074274L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-09-11 MA MA30216A patent/MA29713B1/fr unknown
- 2007-12-19 US US11/959,784 patent/US7906529B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-11-07 HK HK08112229.0A patent/HK1117535A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-10-19 US US12/907,571 patent/US7928135B2/en active Active
-
2011
- 2011-04-07 US US13/081,637 patent/US8309548B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-04-15 AU AU2011201700A patent/AU2011201700B2/en not_active Ceased
-
2012
- 2012-11-05 US US13/669,016 patent/US20130137686A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-08-04 US US14/451,033 patent/US9656956B2/en active Active
-
2017
- 2017-05-22 US US15/601,428 patent/US20170260174A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-05-10 US US16/408,959 patent/US20200071308A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4377942B2 (ja) | テトラヒドロインドロン及びテトラヒドロインダゾロン誘導体 | |
US7678803B2 (en) | Quinazoline derivatives for the treatment of cancer | |
US20090093452A1 (en) | Pyrrole, Thiophene, Furan, Imidazole, Oxazole, and Thiazole Derivatives | |
US20080076800A1 (en) | Benzene, Pyridine, and Pyridazine Derivatives | |
US20070207984A1 (en) | Cyclohexylamino Benzene, Pyridine, and Pyridazine Derivatives | |
US20080269193A1 (en) | Tetrahydroindole and Tetrahydroindazole Derivatives | |
WO2008045529A1 (en) | Purine and pyrimidine derivatives for treatment of cancer and inflammatory diseases | |
CN101792436A (zh) | 可用于治疗香草素受体1相关病症的苯并咪唑衍生物 | |
US20080070918A1 (en) | Dihydropyridazine, Tetrahydropyridine, Chromanone, and Dihydronaphthalenone Derivatives | |
US20080070930A1 (en) | Pyrimidine and Pyrazine Derivatives | |
US20080070933A1 (en) | Purine, Pyrimidine, and Azaindole Derivatives | |
US20080076813A1 (en) | Benzene, Pyridine, and Pyridazine Derivatives | |
ES2866324T3 (es) | Derivados de 1-(1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden5-il)-urea y compuestos similares como activadores del canal KCNQ2-5 para el tratamiento de la disuria | |
US20150329493A1 (en) | Omega-amino acid derivatives of benzene, pyridine, and pyridazine compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20081113 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20081114 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20081113 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090227 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090227 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090330 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20090330 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20090417 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090511 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090907 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090911 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4377942 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120918 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130918 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |