NO339784B1 - Medikamenter for behandling eller forebygging av idiopatisk pulmonal fibrose - Google Patents

Medikamenter for behandling eller forebygging av idiopatisk pulmonal fibrose Download PDF

Info

Publication number
NO339784B1
NO339784B1 NO20073831A NO20073831A NO339784B1 NO 339784 B1 NO339784 B1 NO 339784B1 NO 20073831 A NO20073831 A NO 20073831A NO 20073831 A NO20073831 A NO 20073831A NO 339784 B1 NO339784 B1 NO 339784B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
fibrosis
treatment
pulmonary fibrosis
active substance
bleomycin
Prior art date
Application number
NO20073831A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20073831L (no
Inventor
Armin Heckel
Gerald Jürgen Roth
Matthias Grauert
Georg Dahmann
John Edward Park
Nveed Chaudhary
Trixi Brandl
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36602118&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO339784(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of NO20073831L publication Critical patent/NO20073831L/no
Publication of NO339784B1 publication Critical patent/NO339784B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny anvendelse av en indolinonfoOrbindelse med den generelle formel
substituert i 6-stillingen, en tautomer, en diastereomer, en enantiomer, blandingene derav og saltene derav, spesielt de fysiologisk akseptable saltene derav.
BAKGRUNN
Forbindelser med ovenfor generelle formel I, tautomerene, diastereomerene, enantiomerene, blandingene derav og saltene derav, spesielt de fysiologisk akseptable salter derav, er beskrevet i WO 01/27081 og WO 04/13099 å ha verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt en hemmende effekt på forskjellige kinaser, spesielt reseptor-tyrosinkinaser så som VEGFR2, PDGFRoc, PDGFRØ, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R og HGFR, så vel som komplekser av CDK's (Cyclin Avhengige Kinaser) så som CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 og CDK9 med deres spesifikke cykliner (A, Bl, B2, C, Dl, D2, D3, E, F, Gl, G2, H, I og K) og til viral cyclin (cf. L. Mengtao i J. Virologi 71(3), 1984-1991 (1997)) og på proliferasjonen av dyrkete humane celler, spesielt endotel-celler, f.eks. i angiogenese, men også på proliferasjonen av andre celler, spesielt tumorceller.
Imidlertid, er ingen av disse forbindelser beskrevet for anvendelse av dem for behandling eller forebygging av fibrotiske sykdommer referert til i foreliggende oppfinnelse.
Remodelering er en normal respons på vevskade og inflammasjon som er observert i mange vev i hele kroppen. Etter opphør av inflammasjonen og reparasjon av vevskaden, returnerer vevet generelt til dens opprinnelige tilstand. For høy ukontrollert vevsreparasjon eller svikten til å stoppe remodelering når det ikke lenger er nødvendig fører til tilstanden kjent som fibrose. Fibrose erkarakterisertved for høy avsetning av ekstracellulære matrikskomponenter og overvekst av fibroblaster. Fibrose kan forekomme i alle vev, men er spesielt utbredt i organer med hyppig eksponering for kjemiske og biologiske belastninger omfattende lunge, hud, fordøyelseskanalen, nyre og lever (Eddy, 1996, J Am Soc Nephrol, 7 (12) :2495-503; Dacic et al., 2003, Am J Respir Celle Mol Biol, 29S: S5-9; Wynn, 2004, Nat Rev Immunol, 4(8):583-94). Fibrose ødelegger ofte alvorlig den normale funksjonen(ene) til organet og mange fibrotiske sykdommer er, til og med, livstruende eller alvorlig ødeleggende, så som idiopatisk pulmonal fibrose (IPF), lever-cirrhose, sklerodermi eller nyre- fibrose. Behandlingsoptionene for disse sykdommer er ofte begrenset til organ transplantasjon, en risikabel og dyr prosedyre.
En stor mengde av litteratur impliserer blodetplate-avledet vekstfaktor (PDGF), fibroblast vekstfaktor (FGF), vaskulær endotel-vekstfaktor (VEGF), epidermal vekstfaktor (EGF) og transformerende vekstfaktor beta (TGFb) vekstfaktor familier i induksjonen eller vedvarelse av fibrose (Levitzki, Cytokin Vekstfaktor Rev, 2004, 15 ( 4) :229-35; Strutz et al., Kidney Intl, 2000, 57:1521-38; Strutz et al., 2003, Springer Semin Immunopatol, 24:459-76; Ris et al., 1999, Amer J Patol, 155 (1) :213-221; Broekelmann et al., 1991, Proe Nat Acad Sei, 88:6642-6; Wynn, 2004, Nat Rev Immunol, 4(8):583-94).
PDGF, EGF og FGF familiemedlemmer er kraftige mitogener for mesenkymale celler så som glattmuskelceller, myofibroblaster og fibroblaster (Benito et al., 1993, Growth Regul 3(3):172-9; Simm et al, 1998, Basic Res Cardiol, 93(S3):40-3; Klagsburn, Prog Growth Factor Res, 1989, l(4):207-35; Kirkland et al., 1998, J Am Soc Nephrol, 9 (8) :1464-73), celler som erstatter normalt vev i fibrose og er antatt å spille en rolle i vevsremodelering (Abboud, 1995, Annu Rev Physiol., 57:297-309; Jinnin et al., 2004, J Celle Physiol, online; Martinet et al., 1996, Arch Toxicol 18:127-39; Desmouliere, Cell Biology International, 1995, 19:471-6; Jelaska et al., Springer Semin Immunopatol, 2000, 21: 385-95) .
Hemning av PDGF attenuerer både lever fibrose og lunge fibrose i eksperimentelle modeller, hvilket indikerer at fibrose i forskjellige organer kan ha en felles opprinnelse (Borkham-Kamphorst et al., 2 004, Biochem Biophys Res Commun; Ris et al., 1999, Amer J Patol, 155(1) :213-221) .
En EGF reseptor kinase inhibitor var også aktiv i denne lunge fibrose modellen. Tre-ganger overekspresjon av et EGF familiemedlem, HB-EGF, i bukspyttkjertel øyer fra mus var tilstrekkelig for å forårsake utvikling av fibrose i både exocrine og endokrin kammere (Means et al., 2003, Gastroenterology, 124 (4) :1020-36) .
Tilsvarende, viser FGFl/FGF2-defisient mus dramatisk redusert lever fibrose etter kronisk karbontetraklorid (CC14) eksponering (Yu et al., 2003, Am J Patol, 163(4):1653-62). FGF ekspresjon er øket i human nyre-interstitiell fibrose hvor det sterkt korrelerer med interstitiell arrdannelse (Strutz et al., 2000, Kidney Intl, 57:1521-38) så vel som i en modell av eksperimentell lunge fibrose (Barrios et al., 1997, Am J Physiol, 273 (2 Pt 1):L451-8), som igjen fører til tiltro til ideen om at fibrose i forskjellige vev har et felles grunnlag.
I tillegg er forhøyede nivåer av VEGF observert i mange undersøkelser i personer med astma (Hoshino et al., 2001, J Allergi Clin Immunol 107:1034-39; Hoshino et al. , 2001, J Allergi Clin Immunol 107:295-301; Kanazawa et al. , 2002, Thorax 57:885-8; Asai et al., J Allergi Clin Immunol 110:571-5, 2002; Kanazawa et al., 2004, Am J Respir Crit Care Med, 169:1125-30). Induserbare ekspresjon av VEGF i en transgen muse modell fremkaller en astma-lignende fenotype, ødem, angiogenese og glattmuskel hyperplasi (Lee et al., 2004, Nature Med 10:1095-1103).
Til slutt, TGFb stimulerer produksjonen av ekstracellulære matriksproteiner omfattende fibronektin og kollagener og er antatt å spille en viktig rolle i fibrose i mange vev (Leask et al., 2004, FASEB J 18 (7) :816-27; Bartram et al., 2004, Chest 125 (2) : 754-65; Strutz et al., 2003, Springer Semin Immunopatol, 24:459-76; Wynn, 2004, Nat Rev Immunol, 4 (8) :583-94) . Inhibitorer av TGFb produksjonen og signaleringsbaner er aktive i flere fibrose dyremodeller (Wang et al., 2002, Exp Lunge Res, 28:405-17; Laping, 2003, Curr Opin Pharmacol, 3(2):204-8).
Som oppsummert ovenfor, er mange vekstfaktorer oppregulerte i fibrose og hemning av en enkel faktor synes å redusere alvorlighetsgraden av fibrose i fibrose modellene.
WO 2004017948 A2 describes a method of treating immunologc diseases or pathological conditions.
Statement of the American Thoracic Society on the Diagnosis and Treatment of IPF, Am J. Respir Crit Care Med, 2000, Vol. 161, side 646-664 - concludes that the diagnosis and management of patients with IPF continues to pose siginificant challenges.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Overraskende har vi funnet at en spesifikk forbindelse med ovenfor generelle formel I er effektiv for behandling eller forebygging av en spesifikk fibrotiske sykdommer.
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelsen 3-Z-[1-(4-(N-((4-metyl-piperazin-l-yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon eller en tautomer, en diastereomer, en enantiomer, blandingene derav og saltene derav for forebygging eller behandling av idiopatisk pulmonal fibrose.
Oppfinnelsen angår også monoetansulfonatsalt av 3-Z-[l-(4-(N-((4-metyl-piperazin-l-yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon ifølge krav 1 for forebygging eller behandling av idiopatisk pulmonal fibrose.
DETAlJERT BESKRIVELSE IFØLGE OPPFINNELSEN
Forbindelsen over, (u) dens tautomerer, dens stereoisomerer eller de fysiologisk akseptable salter derav, så vel som dens fremstillingsprosess, er beskrevet i WO 01/27081.
BIOLOGISK AKTIVITET
De følgende eksperimentelle resultater illustrerer foreliggende oppfinnelse.
Eksempel Bl:
I de følgende forsøk i Eksempel Bl, betyr Eksempel A forbindelsen 3-Z-[1-(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-anilino)-1-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon, som videre er beskrevet som forbindelse (m) og kun brukt for sammenlignings formål. (A) Effekt på lunge morfologi etter bleomycin-fremkalt pulmonal fibrose.
Materialer og Metoder
Bleomycin sulfat (Bleomycin HEKSAL™) ble anskaffet fra et lokalt apotek.
Bleomycin administrerings- og behandlingsprotokoller
Alle forsøk ble utført i henhold til tyske retningslinjer for dyrvelferd, utført av personer godkjente for å arbeide med dyr og godkjente av de ansvarlige myndigheter. Han Wistar rotter ble intratrakealt injisert med Bleomycin sulfat (10U/kg kroppsvekt i 300(0.1 saltløsning) eller saltløsning alene (saltløsning kontroll) ved anvendelse av en kateter (0,5mm indre diameter, l,0mm ytre diameter) gjennom nasal passasje, etter eksponering for anestetikumet Isofluoran i 5 minutter. Dagen etter ble rottene oralt behandlet med Eksempel A (forbindelse (m)) eller saltløsning suspendert i 1 ml 0,1% Natrosol. Kontroll rotter ble administrert 1 ml 0,1% Natrosol (konstituent kontroll).
Totalt ble 25 rotter undersøkt og ble gruppert og behandlet som vist i Tabell 1.
21 dager etter bleomycin instillering, ble rottene avlivet med en dødelig intraperitoneal injeksjon av Narcoren™
(Pentobarbital Natrium, Rhon Merieux). Lungene ble deretter fjernet, blottet tørre og halvparten ble hurtig frosset i flytende nitrogen og lagret ved -80°C. Den andre halvdelen ble fiksert i 4% formalin for påfølgende paraffin innstøpning og histologi.
Histologi
Lungevev fiksert i 4% formalin ble innleiret i paraffin og 5(xm snitt ble kuttet ved anvendelse av en mikrotome (Leica SM200R) og plassert på poly-L-lysin belagte objektglass. Snitt ble deretter tørket på objektglassene (60°C 2 timer) og deretter latt bli avkjølt ved romtemperatur. Kollagen avsetning ble bedømt ved anvendelse av Masson's Trichrome merking.
Resultater
Figur IA viser resultatet oppnådd med kontrollgruppen, som mottok saltløsning og konstituenten istedenfor bleomycin intratrakealt.
Rotter blir behandlet intratrakealt med bleomycin og konstituenten utviklet alvorlig lunge fibrose, som vist i
Figur IB. Alveoler er stort sett erstattet av fibroblaster og ekstracellulær matriks og den normale lungestrukturen er nesten borte.
Daglig behandling av bleomycin-behandlete rotter med 50 mg/kg av Eksempel A (forbindelse (m)) viste en konsistent, nesten fullstendig reversering av lunge fibrose i denne modellen. Et typisk eksempel er vist i Figur 1C. Alveoler er intakt og liten eller ingen fibroblast infiltrering eller ekstracellulær matriks avsetning har skjedd. Normal lunge struktur er holdt, som vist med en sammenligning av
Figur 1C med Figur IA.
(B) Effekt på ekspresjon av fibrotiske markørgener etter bleomycin-fremkalt pulmonal fibrose.
mRNA ekstråksjoner og syntese av cDNA
En del av det frosne lungevevet dedikert til undersøkelse av genekspresjon ble kuttet i små stykker ved anvendelse av et sterilt scalpel blad. Omtrent 100 mg av vevet ble deretter plassert i et 2 ml Eppendorfrør og 1,5 ml Trizol (Invitrogen) ble tilsatt. En steril wolfram karbid kule (Qiagen) ble deretter satt til røret og røret ble plassert i en Retsch MM300 Vev disruptor (Qiagen) ved en frekvens på 30,0Hz i 8 minutter. Etter denne tiden, ble kulen fjernet og prøven sentrifugert ved 12000rpm i 10 minutter for å fjerne vev debris. RNA ble ekstrahert ved anvendelse av en modifisert versjon av produsentens protokoll tilført Trizol. Kort fortalt, 0,3 ml kloroform ble satt til røret og røret ble ristet kraftig og deretter latt bli inkubert ved romtemperatur i 5 minutter, hvoretter røret ble sentrifugert i 15 minutter ved 12000 rpm ved 4°C. Den øvre fargeløse vandige fasen ble deretter oppsamlet og satt til 750(0,1 isopropanol. Dette ble deretter ristet kraftig og lagret ved -80°C natten over. Prøvene ble deretter inkubert ved romtemperatur i 15 minutter, hvor etter de ble sentrifugert i 40 minutter ved 12000 rpm ved 4°C. Supernatanten ble deretter fjernet og 500(0.1 av 70% etanol ble satt til for å vaske pelleten og deretter ble prøven sentrifugert i 10 minutter ved 12000 rpm ved 4°C, dette vaske trinnet ble gjentatt to ganger, hvor etter pelleten ble latt tørke i 10 - 15 minutter. Til slutt ble pelleten resuspendert i 20(xl RNase fritt vann og lagret ved -80°C. Konsentrasjonen av hver prøve ble deretter målt ved anvendelse av et spektrofotometer.
Ved anvendelse av Superscript™ III (Invitrogen, Paisley, UK) RT- første tråd syntese sett, ble 2\ ig av hver mRNA prøve reversert transkribert ved anvendelse av en modifisert versjon av produsentens protokoll. Kort fortalt, en blanding av 2(xg RNA, tilfeldige heksamer primere (50ng/jxl), ljxl dNTP mix (lOmM) ble dannet til 10(0.1 med DEPC-behandlet vann og inkubert ved 65°C i 5 minutter, hvor etter den ble plassert på is i 5 minutter.Etter dette,ble det til hver reaksjon tilsatt 2(ol RT buffer (10X), 4(ol MgCl2(25mM) , 2(ol DTT (0,1M), l(ol RNase OUT™ (40U/(ol) og l(ol SuperScript™ III enzym (200U/(ol) tilsatt og blandingen plassert i en termisk cycler (Applied Biosystems) under de følgende betingelser: 25° C i 10 minutter, 50°C i 50 minutter og 85°C i 5 minutter, hvor etter lfol av RNase H ble tilsatt og inkubert ved 37°C i 20 minutter. Syntetisert cDNA ble fortynnet til 5ng/fol ved anvendelse av antagelsen om at RT reaksjonen fullstendig transkriberte alle mRNA til cDNA og ble en konsentrasjon på 100ng/(ol.
Undersøkelse av genekspresjonen ved anvendelse av "real time" PCR
Genekspresjonen ble undersøkt i hver av prøvene ved anvendelse av det anvendte Biosystems 7700 sekvens deteksjonssystemet. Primere for 18S endogen kontrollen og TGFbl ble kjøpt som for-utviklet forsøks reagenssett, mens primere og prober (se Tabell 2 nedenfor) for pro-kollagen I og fibronektin ble utformet ved anvendelse av PrimerExpress™ (Applied Biosystems),ved å forsikre at minst én av primerene eller probene i hvert sett overlappet en intron / exon grense, for således å eliminere muligheten av amplifisering av hvilken som helst forurensende genomisk DNA i cDNA prøve. Kjøpt PDAR amplifiserte også bare cDNA. Real Time PCR ble utført i 25fol reaksjoner, ved anvendelse av 25ng (5(0.1) cDNA pr. reaksjon. Et kvantitativt PCR kjerne sett ble kjøpt (Eurogentec) og en hovedblanding ble dannet som følger i 100 reaksjoner: 500(ol 10X reaks j onsbuf f er, 500(ol MgCl2(50mM), 200(ol dNTP mix løsning (5mM), 25(ol Varm Goldstar enzym, 75(ol 18S PDAR, 22,5(ol forover primer, 22,5(ol revers primer, 15(0.1 probe og 640(ol DEPC behandlet vann. 20jol av denne hovedblandingen ble deretter satt til 25ng (5(0.1) mål cDNA. Hver analyse ble utført in triplo.
For å kvantifisere genet-ekspresjon, ble en standardkurve konstruert for hvert primersett og ble omfattet på hver plate. Standardene ble dannet av en blanding av alle cDNA som ble undersøkt; denne blandingen av cDNA ble fortynnet i serie 10, 20, 50, 100, 100 ganger. En standardkurve ble konstruert av den oppnådde CT (Cyklus hvor amplifiseringen når en satt Terskel) mot LOGioav fortynningsfaktoren. Kurver ble tegnet for målgenet og 18S rRNA endogen kontroll. CT verdien for begge målene for hver av prøvene ble deretter omdannet til en ganger (fold) fortynning ved anvendelse av standardkurven og målgenverdien ble normalisert til 18S genverdien.
Statistikk
Alle statistiske analyser ble utført ved anvendelse av GraphPad Prisme V 4,02 programvare. Sammenligninger ble utført ved anvendelse av en ikke-parametrisk T-test (Mann-Whitney U test) og en betydelig verdi ble betraktet å være p = 0,05.
Resultater
Resultatene er vist i Figurer 2 (prokollagen I) og 3 (fibronektin). Hvert datapunkt representerer RNA isolert fra lungen til en enkelt rotte.
Intratrakeal administrering av bleomycin og påfølgende behandling med kun konstituent viste store økninger i prokollagen I og fibronektin genekspresjon i lungen, som vist i Figurene 2 og 3, i overensstemmelse med histologisk synlig lunge fibrose vist i Figur IB.
Daglig behandling av Bleomycin-behandlete rotter med 50 mg/kg av Eksempel A (forbindelse (m)) viste en betydelig (p ^ 0,0001) hemning av ekspresjonen av fibrotiske markørgener i denne modellen, som vist i Figurene 2 og 3.
Dette forsøket demonstrerer således at ekspresjonen av fibrotiske markører og derfor avsetning av ekstracellulær matriks, kan bli dramatisk redusert ved behandling med Eksempel A (forbindelse (m)).
Eksempel B2:
I de følgende forsøk i Eksempel B2, ble forbindelsen 3-Z-[1-(4-(N-((4-metyl-piperazin-l-yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino) -anilino)-1-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon, som er forbindelse (u), ble anvendt.
Alle metodene anvendt er de samme som metodene beskrevet i forsøkene i Eksempel Bl, imidlertid ved anvendelse av forbindelse (u) istedenfor forbindelse (m). (A) Effekt på lunge morfologien etter bleomycin-fremkalt pulmonal fibrose.
Prøver ble dannet fra rotter behandlet som beskrevet i ovenfor Tabell 1 av eksperimentelt Eksempel Bl (A).
Resultater
Figur 4A viser resultatet oppnådd med kontrollgruppen, som mottok saltløsning og konstituenten istedenfor bleomycin intratrakealt.
Rotter behandlet intratrakealt med bleomycin og konstituenten utviklet alvorlig lunge fibrose, som vist i
Figur 4B. Alveoler er stort sett erstattet av fibroblaster og ekstracellulær matriks og den normale lungestrukturen er nesten borte.
Daglig behandling av bleomycin-behandlete rotter med 50 mg/kg av forbindelse (u) viste en konsistent, nesten fullstendig reversering av lunge fibrose i denne modellen. Et typisk eksempel er vist i Figur 4C. Alveoler er intakt og lite eller ingen fibroblast infiltrering eller ekstracellulær matriks avsetning har skjedd. Den normale lunge strukturen er holdt, som er vist ved en sammenligning av Figur 4C med Figur 4A. (B) Effekt på ekspresjon av fibrotiske markør gener etter Bleomycin-fremkalt pulmonal fibrose.
Forsøket ble utført ved anvendelse av metodene som beskrevet ovenfor for Eksempel Bl (B).
Resultatene er vist i Figur 5 (prokollagen I) og Figur 6 (TGFb). Hvert datapunkt representerer RNA isolert fra lungen til en enkelt rotte.
Intratrakeal administrering av bleomycin og påfølgende behandling med kun konstituent viste store økninger i prokollagen I og TGFb genekspresjon i lungen, som vist i Figurene 5 og 6, i overensstemmelse med den histologiske tydelige lunge fibrosen vist i Figur IB.
Daglig behandling av bleomycin-behandlete rotter med 50 mg/kg av (forbindelse (u) viste en betydelig (p < 0,0001) hemning av ekspresjonen av fibrotiske markør gener i denne modellen, som vist i Figurene 5 og 6.
Dette forsøket demonstrerer også at ekspresjon av fibrotiske markører og derfor avsetning av ekstracellulær matriks, kan bli dramatisk redusert ved behandling med forbindelse (u).
På grunn av dens biologiske egenskaper kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen anvendes i monoterapi eller sammen med andre farmakologisk aktive forbindelser. Slike farmakologiske aktive forbindelser kan være forbindelser som for eksempel også er farmakologisk aktive ved behandling av fibrose. Slike farmakologisk aktive forbindelser kan også være substanser med en sekretolytisk, bronkolytisk og/eller anti-inflammatorisk aktivitet.
I en foretrukket utførelsesform i henhold til foreliggende oppfinnelse, er slike farmakologisk aktive forbindelser fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av anticholinerge midler, beta-2 mimetika, steroider, PDE-IV inhibitorer, p38 MA.P kinase inhibitorer, NKiantagonister, LTD4 antagonister, EGFR inhibitorer og endotelin-antagonister.
Disse kombinasjoner kan administreres enten samtidig eller sekvensielt.
For farmasøytisk anvendelse blir forbindelsene ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis anvendt for varmblodige virveldyr, spesielt mennesker, i doser på 0,0001-100 mg/kg kroppsvekt.
Disse forbindelser kan administreres enten alene eller sammen med andre aktive substanser ved intravenøs, subkutan, intramuskulær, intraperitoneal eller intranasal rute, ved inhalering eller transdermalt eller oralt, mens aerosol formuleringer er spesielt egnete for inhalering.
For administrering blir de formulert med én eller flere konvensjonelle inerte fast stoff, halv faste eller flytende bærere f.eks. med stivelse, forskjellige typer av cellulose, laktose, mannitol, sorbitol, glukose, kalsiumfosfat, hardt fett, fettalkoholer, glycerol, medium kjede triglycerider og relaterte estere, polyetylenglykol, raffinerte spesialitetsoljer, vann, vann/etanol, vann/glycerol, vann/sorbitol, vann/polyetylenglykol, propylenglykol,og/eller funksjonelle tilsetningsmidler, f.eks. med polyvinylpyrrolidon, hydroksypropylmetylcellulose, natriumkarboksymetyl-cellulose, natrium stivelse glykolat, silisiumdioksid, polysorbater, poloksamerer, gelucirer, magnesiumstearat, sitronsyre, vinsyre eller egnede blandinger derav i konvensjonelle galeniske prepareringer så som ubelagte eller belagte tabletter, kapsler, pulvere, injiserbare løsninger, ampuller, suspensjoner, løsninger, spray-preparater eller suppositorier.
De følgende eksempler på formuleringer illustrerer foreliggende oppfinnelse.
Eksempel Fl: Belagt tablett inneholdende 75 mg aktiv substans
Preparat
1 tablettkjerne inneholder:
Fremstilling (direkte kompresjon)
Den aktive substans blir blandet med alle komponenter, siktet og sammenpresset i en tablett-dannelses maskin for å danne tabletter med ønskede form.
Vekt av kjerne: 230 mg
Utseende av kjerne: 9 mm, biconvex
Tablettkjerner således produsert blir belagt med en film bestående i det vesentlige av hydroksypropylmetylcellulose.
Vekt av belagt tablett: 240 mg.
Eksempel F2: Tablett inneholdende 100 mg aktiv substans Preparat
1 tablett inneholder:
Fremstilling (våt granulering)
Den aktive substans, laktose og stivelse blir blandet sammen og jevnt fuktet med en vandig løsning av hydroksypropylmetylcellulose. Etter at det fuktige preparatet blir screenet (2,0 mm mesh størrelse) og tørket i en rack-type tørkeinnretning ved 50°C blir det screenet igjen (1,5 mm mesh størrelse) og glattemidlet blir tilsatt. Den ferdige blandingen blir sammenpresset for å danne
tabletter.
Vekt av tablett: 220 mg
Utseende av tablett: 10 mm, flat overflate med skrå kanter og brudd stripe på én side.
Eksempel F3: Tablett inneholdende 150 mg aktiv substans Preparat
1 tablett inneholder:
Fremstilling (tørr granulering)
Den aktive substans blandet med laktose, polyvinylpyrrolidon og deler av den mikrokrystallinske cellulosen, magnesiumstearat blir sammenpresset f.eks.på en "roller compactor". Båndene blir brudt opp i fine granuler gjennom en sikt med en mesh størrelse på 0,8 mm. Etter påfølgende sikting gjennom en sikt med en mesh størrelse på 0,5 mm og blanding med de gjenværende komponenter, blir tabletter presset fra blandingen.
Vekt av tablett: 300 mg
Utseende av tablett: 10 mm, flat
Eksempel F4: Hard gelatin kapsel inneholdende 150 mg aktiv substans
Preparat
1 kapsel inneholder:
Fremstilling
Den aktive substans blandet med laktose, polyvinylpyrrolidon og deler av den mikrokrystallinske cellulosen, magnesiumstearat blir sammenpresset f.eks. på en "roller compactor". Båndene blir brudt opp i fine granuler gjennom en sikt med en mesh størrelse på 0,8 mm. Etter påfølgende sikting gjennom en sikt med en mesh størrelse på 0,5 mm og blanding med de gjenværende komponenter, blir den ferdige blandingen pakket i størrelse 1 harde gelatinkapsler.
Kapsel fylling: ca. 300 mg
Kapsel skall: størrelse 1 hard gelatin kapsel.
Eksempel F5: Suppositorium inneholdende 150 mg aktiv substans
1 suppositorium inneholder:
Fremstilling
Etter at suppositoriummassen er smeltet blir den aktive substansen homogent fordelt deri og smeiten blir hellet i avkjølte former.
Eksempel F6: Suspensjon inneholdende 50 mg aktiv substans 100 ml suspensjon inneholder
Fremstilling
Det destillerte vannet blir oppvarmet til 70°C. Metyl og propyl p-hydroksybenzoater sammen med glycerol og natriumsalt av karboksymetylcellulose oppløses deri med omrøring. Løsningen blir avkjølt til omgivelsestemperatur og den aktive substans blir tilsatt og homogent dispergert deri med omrøring. Etter at sukkeret, sorbitolløsningen og smaksmidlene er tilsatt og oppløst, blir suspensjonen evakuert med omrøring for å fjerne luft.
Således, inneholder 5 ml suspensjon 50 mg aktiv substans.
Eksempel F7: Ampulle inneholdende 10 mg aktiv substans Preparat
Fremstilling
Den aktive substans blir oppløst i den nødvendige mengden av 0,01 N HC1, gjort isotonisk med natriumklorid, filtrert sterilt og overført i en 2 ml ampulle.
Eksempel F8: Ampulle inneholdende 50 mg aktiv substans Preparat
Fremstilling
Den aktive substans blir oppløst i den nødvendige mengden av 0,01 N HC1, gjort isotonisk med natriumklorid, filtrert sterilt og overført i en 10 ml ampulle.
Eksempel F9: Kapsel for pulverinhalering inneholdende 5 mg
aktiv substans
1 kapsel inneholder
Fremstilling
Den aktive substans blir blandet med laktose for inhalering. Blandingen blir pakket i kapsler i en kapsel-dannelsesmaskin (vekt av tom kapsel ca. 50 mg).
vekt av kapsel: 70,0 mg
størrelse av kapsel = størrelse 3
Eksempel F10: Løsning for inhalering for en hånd-holdt forstøver inneholdende 2,5 mg aktiv substans 1 spray inneholder
Fremstilling
Den aktive substans og benzalkoniumklorid oppløses i etanol/vann (50/50). PH i løsningen blir regulert med IN saltsyre. Den resulterende løsningen blir filtrert og overført i egnete beholdere for anvendelse i hånd-holdte forstøvere (patroner).
Innhold av beholderen: 4,5 g

Claims (2)

1. 3-Z-[1-(4-(N-((4-metyl-piperazin-l-yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon eller en tautomer, en diastereomer, en enantiomer, blandingene derav og saltene derav for forebygging eller behandling av idiopatisk pulmonal fibrose.
2. Monoetansulfonatsalt av 3-Z-[1-(4-(N-((4-metyl-piperazin-l-yl) -metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon ifølge krav 1 for forebygging eller behandling av idiopatisk pulmonal fibrose.
NO20073831A 2004-12-24 2007-07-23 Medikamenter for behandling eller forebygging av idiopatisk pulmonal fibrose NO339784B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04030770 2004-12-24
PCT/EP2005/057002 WO2006067165A2 (en) 2004-12-24 2005-12-21 Indolidone derivatives for the treatment or prevention of fibrotic diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20073831L NO20073831L (no) 2007-09-11
NO339784B1 true NO339784B1 (no) 2017-01-30

Family

ID=36602118

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20073831A NO339784B1 (no) 2004-12-24 2007-07-23 Medikamenter for behandling eller forebygging av idiopatisk pulmonal fibrose
NO20161634A NO341591B1 (no) 2004-12-24 2016-10-12 3-Z-[1-(4-(N-((4-metyl-piperazin-1-yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon, tautomerene, diastereomerene, enantiomerene, blandinger derav og saltene derav, og i kombinasjon med en ytterligere farmakologisk aktiv substans, for anvendelse i forebygging eller behandling av fibrose ved revmatoid artritt
NO20170945A NO342914B1 (no) 2004-12-24 2017-06-12 3-Z-[1-(4-(N-((4-metyl-piperazin-1-yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon,for anvendelse i forebygging eller behandling av sklerodermi og systemisk sklerodermi
NO2017035C NO2017035I1 (no) 2004-12-24 2017-07-28 Nintedanib, 3-Z-{1-(4-(N-((4-metyl-piperazin-1-y-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1-fenylmetylenj- 6-metoksykarbonyl-2-indolinon

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20161634A NO341591B1 (no) 2004-12-24 2016-10-12 3-Z-[1-(4-(N-((4-metyl-piperazin-1-yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon, tautomerene, diastereomerene, enantiomerene, blandinger derav og saltene derav, og i kombinasjon med en ytterligere farmakologisk aktiv substans, for anvendelse i forebygging eller behandling av fibrose ved revmatoid artritt
NO20170945A NO342914B1 (no) 2004-12-24 2017-06-12 3-Z-[1-(4-(N-((4-metyl-piperazin-1-yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon,for anvendelse i forebygging eller behandling av sklerodermi og systemisk sklerodermi
NO2017035C NO2017035I1 (no) 2004-12-24 2017-07-28 Nintedanib, 3-Z-{1-(4-(N-((4-metyl-piperazin-1-y-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1-fenylmetylenj- 6-metoksykarbonyl-2-indolinon

Country Status (33)

Country Link
US (7) US20060142373A1 (no)
EP (4) EP1830843B1 (no)
JP (1) JP5122976B2 (no)
KR (1) KR101235094B1 (no)
CN (1) CN101087605B (no)
AR (1) AR052177A1 (no)
AU (1) AU2005318126B2 (no)
BE (1) BE2015C038I2 (no)
CA (1) CA2591083C (no)
CY (3) CY1113766T1 (no)
DK (2) DK1830843T3 (no)
EA (1) EA015011B1 (no)
ES (2) ES2399270T3 (no)
FR (1) FR15C0046I2 (no)
HK (1) HK1110526A1 (no)
HR (1) HRP20130059T1 (no)
HU (2) HUE050998T2 (no)
IL (1) IL184125A (no)
LT (2) LT2878297T (no)
LU (1) LU92762I2 (no)
ME (1) ME01493B (no)
MY (1) MY148108A (no)
NO (4) NO339784B1 (no)
NZ (1) NZ556681A (no)
PE (1) PE20060777A1 (no)
PL (2) PL1830843T3 (no)
PT (2) PT1830843E (no)
RS (1) RS52653B (no)
SI (2) SI2878297T1 (no)
TW (1) TWI418351B (no)
UA (1) UA94390C2 (no)
WO (1) WO2006067165A2 (no)
ZA (1) ZA200703601B (no)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
US20060154939A1 (en) * 2004-12-24 2006-07-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for the Treatment or Prevention of Fibrotic Diseases
US20100184747A1 (en) * 2007-06-12 2010-07-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indoline derivatives and their use in treating disease-states such as cancer
ES2435454T3 (es) 2007-06-21 2013-12-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Indolin-2-onas y aza-indolin-2-onas
US20110301177A1 (en) 2008-06-06 2011-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Capsule pharmaceutical dosage form comprising a suspension formulation of an indolinone derivative
US20170065529A1 (en) 2015-09-09 2017-03-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative
HUE025821T2 (en) * 2008-06-06 2016-04-28 Boehringer Ingelheim Int drug combination
UA107560C2 (uk) * 2008-06-06 2015-01-26 Фармацевтична лікарська форма для негайного вивільнення похідної індолінону
AU2015227503B2 (en) * 2008-06-06 2017-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Capsule pharmaceutical dosage form comprising a suspension formulation of an indolinone derivative
US8853420B2 (en) 2008-07-29 2014-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8802384B2 (en) * 2009-03-12 2014-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method or system using biomarkers for the monitoring of a treatment
EP2429520A1 (en) * 2009-05-14 2012-03-21 Boehringer Ingelheim International GmbH New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
WO2010130758A1 (en) * 2009-05-14 2010-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh New combination therapy in treatment of cancer and fibrotic diseases
US20120107304A1 (en) 2010-04-27 2012-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
US8381108B2 (en) * 2010-06-21 2013-02-19 Microsoft Corporation Natural user input for driving interactive stories
CA2808866A1 (en) 2010-08-20 2012-02-23 The Hospital For Sick Children Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis and diseases associated with aberrant protein cellular processing
CN103102352B (zh) * 2011-11-15 2015-08-12 山东亨利医药科技有限责任公司 酪氨酸激酶抑制剂吲哚满酮衍生物
CN103130775B (zh) * 2011-11-22 2015-09-30 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物
ES2748873T3 (es) * 2012-01-26 2020-03-18 Angion Biomedica Corp Compuestos antifibróticos y usos de los mismos
CN103848814B (zh) * 2012-12-06 2016-08-17 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的取代吲哚满酮衍生物
US20140350022A1 (en) 2013-05-10 2014-11-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Efficacious treatment of NSCLC and predictive clinical marker of the responsiveness of a tumour to a treatment
CN104003925B (zh) * 2013-06-05 2016-03-30 四川大学 吲哚酮化合物或其衍生物及其用途
WO2015009889A1 (en) * 2013-07-18 2015-01-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated intedanib derivatives and their use for the treatment of proliferative disorders
CA3172586A1 (en) * 2013-07-31 2015-02-05 Avalyn Pharma Inc. Aerosol imatininb compounds and uses thereof
US10450295B2 (en) * 2013-08-09 2019-10-22 Acclaim BioMed USA LLC Method of using an indolinone molecule and derivatives for inhibiting liver fibrosis and hepatitis
MX2016010213A (es) 2014-02-07 2017-04-13 Auspex Pharmaceuticals Inc Formulaciones farmaceuticas novedosas.
CN106432042A (zh) * 2015-08-13 2017-02-22 南京华威医药科技开发有限公司 尼达尼布乙磺酸水合物的药物新晶型
CA3001489C (en) * 2015-10-07 2024-01-16 Diane Tang-Liu Compositions and methods of treating skin fibrotic disorders
SG11201805423TA (en) 2015-12-24 2018-07-30 Respivert Ltd Indolinones compounds and their use in the treatment of fibrotic diseases
CN107019697A (zh) * 2016-02-02 2017-08-08 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 预防或治疗纤维化疾病的药物组合物及其应用
EA038773B1 (ru) 2016-03-08 2021-10-18 Респиверт Лимитед Индольные производные и их применение в качестве ингибиторов протеинкиназы
JP2019511547A (ja) 2016-04-13 2019-04-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 結腸直腸癌を治療するためのニンテダニブ、トリフルリジンおよびチピラシルの医薬組合せ
EP3246029A1 (en) 2016-05-19 2017-11-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combination of nintedanib and capecitabine for the treatment of colorectal cancer
EP3464240A1 (en) 2016-05-27 2019-04-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of ecm biomarkers for the determining the treatment onset with nintedanib and pirfenidone
EP3463353A1 (en) 2016-06-01 2019-04-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of ecm biomarkers for the determining the treatment onset with nintedanib and pirfenidone
EP3481801B1 (en) * 2016-07-08 2023-09-06 Arizona Board of Regents on Behalf of the University of Arizona Indoline derivatives and method for using and producing the same
CN108066343A (zh) * 2016-11-08 2018-05-25 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 一种预防或治疗肾纤维化疾病的药物
WO2018108669A1 (en) 2016-12-12 2018-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nintedanib for use in methods for the treatment of interstitial lung diseases by coadministration with olodaterol
CN106692150B (zh) * 2016-12-21 2019-08-20 中国人民解放军第三〇二医院 尼达尼布在制备预防和治疗肝纤维化与肝硬化的药物中的用途
US20190388407A1 (en) * 2017-02-12 2019-12-26 Aiviva Biopharma, Inc. Multikinase inhibitors of vegf and tfg beta and uses thereof
JP2020512364A (ja) 2017-03-28 2020-04-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 筋ジストロフィーの処置方法において使用するためのニンテダニブ
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
PT3691620T (pt) 2017-10-05 2022-10-06 Fulcrum Therapeutics Inc Os inibidores da quinase p38 reduzem a expressão de dux4 e genes a jusante para o tratamento de fshd
EA202090977A1 (ru) * 2017-10-23 2020-09-04 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Новая комбинация активных агентов для лечения прогрессирующих фиброзирующих интерстициальных заболеваний легких (pf-ild)
FI3761980T3 (fi) 2018-03-07 2024-02-21 Pliant Therapeutics Inc Aminohappoyhdisteitä ja käyttömenetelmiä
JP7061310B2 (ja) * 2018-04-05 2022-04-28 国立大学法人 大分大学 慢性脂肪性疾患の予防および治療用医薬
AU2019261329A1 (en) 2018-04-23 2020-11-12 Inspirmed Corp. Inhalable liposomal sustained release composition for use in treating pulmonary diseases
CN108358827A (zh) * 2018-05-07 2018-08-03 日照市普达医药科技有限公司 一种治疗牛皮癣的2-氧代-吲哚类衍生物及其制备方法
EP3806858A4 (en) 2018-06-15 2022-03-09 Handa Pharmaceuticals, Inc. SALTS OF KINASE INHIBITORS AND ASSOCIATED COMPOSITIONS
CN109134431B (zh) * 2018-10-10 2021-06-04 成都理工大学 作为囊性纤维化跨膜传导调节因子抑制剂的氨基咪唑偶联吡啶酮衍生物
GB201905375D0 (en) 2019-04-16 2019-05-29 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201905371D0 (en) 2019-04-16 2019-05-29 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201912674D0 (en) 2019-09-04 2019-10-16 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
KR20220109439A (ko) 2019-12-04 2022-08-04 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 섬유증 질환의 치료에서 사용하기 위한 아제티딘 lpa1 수용체 길항제와 피르페니돈 및/또는 닌테다닙의 조합
WO2021198253A1 (en) 2020-04-01 2021-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of biomarkers in the treatment of fibrotic conditions
CA3171349A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Mission Therapeutics Limited N-cyanopyrrolidines with activity as usp30 inhibitors
GB202006079D0 (en) 2020-04-24 2020-06-10 Vicore Pharma Ab New composition
GB202006074D0 (en) 2020-04-24 2020-06-10 Vicore Pharma Ab New composition
KR20230016674A (ko) 2020-05-28 2023-02-02 미션 테라퓨틱스 엘티디 미토콘드리아 기능장애의 치료를 위한 usp30 억제제로서 n-(1-시아노피롤리딘-3-일)-5-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)옥사졸-2-카복스아미드 유도체 및 상응하는 옥사다이아졸 유도체
BR112022019722A2 (pt) 2020-06-04 2022-12-20 Mission Therapeutics Ltd N-cianopirrolidinas com atividade como inibidores de usp30
JP2023528087A (ja) 2020-06-08 2023-07-03 ミッション セラピューティクス リミティド ミトコンドリア機能不全、癌、及び線維症の治療に使用されるＵＳＰ３０阻害剤としての１－（５－（２－シアノピリジン－４－イル）オキサゾール－２－カルボニル）－４－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボニトリル
GB202016800D0 (en) 2020-10-22 2020-12-09 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
WO2023099561A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Mission Therapeutics Limited Substituted n-cyanopyrrolidines with activity as usp30 inhibitors
WO2023161668A1 (en) 2022-02-28 2023-08-31 Nuformix Technologies Limited Compositions and methods for treatment of idiopathic pulmonary fibrosis
WO2024037982A1 (en) 2022-08-16 2024-02-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical formulations of nintedanib for intraocular use

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004017948A2 (en) * 2002-08-16 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of lck inhibitor for treatment of immunologic diseases

Family Cites Families (177)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4460581A (en) 1982-10-12 1984-07-17 Boehringer Ingelheim Kg (1-Hydroxy-2-amino-alkyl)-substituted benzoxazinones and benzoxazolinones
WO1992012154A1 (en) 1990-12-31 1992-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazotriazine derivatives
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
US5716972A (en) 1993-01-13 1998-02-10 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl substituted imidazoles
IL104369A0 (en) 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
US5656644A (en) 1994-07-20 1997-08-12 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazoles
GB9303993D0 (en) 1993-02-26 1993-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic derivatives
US5593991A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Adams; Jerry L. Imidazole compounds, use and process of making
US5593992A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5670527A (en) 1993-07-16 1997-09-23 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazole compounds and compositions
US5543520A (en) 1993-10-01 1996-08-06 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives
ATE325113T1 (de) 1993-10-01 2006-06-15 Novartis Pharma Gmbh Pharmacologisch wirksame pyrimidinderivate und verfahren zu deren herstellung
PT672041E (pt) 1993-10-01 2002-04-29 Novartis Ag Derivados da piridina farmacologicamente activos e processos para a sua preparacao
US5612340A (en) 1993-10-01 1997-03-18 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
GB9401182D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 Inst Of Cancer The Research Antibodies to EGF receptor and their antitumour effect
US5559137A (en) 1994-05-16 1996-09-24 Smithkline Beecham Corp. Compounds
WO2000023072A1 (en) 1998-10-20 2000-04-27 Omeros Medical Systems, Inc. Irrigation solution containing mapk inhibitors and their use for treating pain and inflammation
ES2332984T3 (es) 1995-03-30 2010-02-16 Pfizer Products Inc. Derivados de quinazolinas.
TW449590B (en) 1995-04-14 2001-08-11 Boehringer Ingelheim Kg New arylglycinamide derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US5658903A (en) 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
DK0836605T3 (da) 1995-07-06 2002-05-13 Novartis Ag Pyrrolopyrimidiner og fremgangsmåder til deres fremstilling
AU702146B2 (en) 1995-10-06 1999-02-11 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
AU7482396A (en) 1995-10-31 1997-05-22 Merck & Co., Inc. Substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
AU702887B2 (en) 1995-10-31 1999-03-11 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
ZA97175B (en) 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
AP9700912A0 (en) 1996-01-11 1997-01-31 Smithkline Beecham Corp Novel cycloalkyl substituted imidazoles
EP0883402A4 (en) 1996-01-11 1999-08-11 Smithkline Beecham Corp NEW CYCLOALKYL-SUBSTITUTED IMIDAZOLES
ATE247470T1 (de) 1996-01-11 2003-09-15 Smithkline Beecham Corp Neue substituierte imidazolverbindungen
DE19608665A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0888335A4 (en) 1996-03-13 2002-01-02 Smithkline Beecham Corp NEW PYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CYTOKININ MEDIATOR DISEASES
US6235760B1 (en) 1996-03-25 2001-05-22 Smithkline Beecham Corporation Treatment for CNS injuries
US6096739A (en) 1996-03-25 2000-08-01 Smithkline Beecham Corporation Treatment for CNS injuries
JP2000504023A (ja) 1996-04-03 2000-04-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 癌治療方法
JP3418624B2 (ja) 1996-06-10 2003-06-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド サイトカイン阻害活性を有する置換イミダゾール類
WO1998006715A1 (en) 1996-08-09 1998-02-19 Smithkline Beecham Corporation Novel piperazine containing compounds
DE19633640C2 (de) 1996-08-21 1999-05-06 Ford Global Tech Inc Vorrichtung zur Winkelverstellung einer Welle gegenüber einem Antriebsrad
WO1998007425A1 (en) 1996-08-21 1998-02-26 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
AU734841B2 (en) 1996-11-19 2001-06-21 Amgen, Inc. Aryl and heteroaryl substituted fused pyrrole antiinflammatory agents
WO1998022109A1 (en) 1996-11-20 1998-05-28 Merck & Co., Inc. Triaryl substituted imidazoles as glucagon antagonists
HUP0001140A3 (en) 1996-12-05 2002-05-28 Amgen Inc Thousand Oaks Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
AR038955A1 (es) 1996-12-05 2005-02-02 Amgen Inc Compuestos de pirimidinona y piridona sustituidos y metodos para su uso
ZA9711092B (en) 1996-12-11 1999-07-22 Smithkline Beecham Corp Novel compounds.
US6147080A (en) 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
WO1998028292A1 (en) 1996-12-23 1998-07-02 Smithkline Beecham Corporation Novel piperidine containing compounds
SK283679B6 (sk) 1997-01-29 2003-11-04 Pfizer Inc. Deriváty sulfonylmočoviny
WO1998047899A1 (en) 1997-04-24 1998-10-29 Ortho-Mcneil Corporation, Inc. Substituted pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammatory diseases
IL132318A0 (en) 1997-04-24 2001-03-19 Ortho Mcneil Pharm Inc Substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases
US6235883B1 (en) 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
EP0984930B1 (en) 1997-05-07 2005-04-06 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
IL132991A (en) 1997-05-22 2005-11-20 Searle & Co Substituted pyrazoles, pharmaceutical compositionscomprising them and their use as p38 inase inhibi tors
JP2002502380A (ja) 1997-05-22 2002-01-22 ジー．ディー．サール アンド カンパニー ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのピラゾール誘導体
CA2288741A1 (en) 1997-05-22 1998-11-26 G.D. Searle And Co. 4-aryl-3(5)-heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
DE69839639D1 (en) 1997-05-23 2008-08-07 Bayer Pharmaceuticals Corp Raf kinase hemmer
ATE277612T1 (de) 1997-05-23 2004-10-15 Bayer Ag Arylharnstoffderivate zur behandlung von inflammatorischen oder immunomodulatorischen erkrankungen
AU742293B2 (en) 1997-06-12 2001-12-20 Aventis Pharma Limited Imidazolyl-cyclic acetals
JP2002504909A (ja) 1997-06-13 2002-02-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規な置換ピラゾールおよびピラゾリン化合物
US6093742A (en) 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
GB9713726D0 (en) 1997-06-30 1997-09-03 Ciba Geigy Ag Organic compounds
IL133766A0 (en) 1997-06-30 2001-04-30 Ortho Mcneil Pharm Inc 2-substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases
US5939421A (en) 1997-07-01 1999-08-17 Signal Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline analogs and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
WO1999001452A1 (en) 1997-07-02 1999-01-14 Smithkline Beecham Corporation Novel cycloalkyl substituted imidazoles
TW517055B (en) 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
AR016294A1 (es) 1997-07-02 2001-07-04 Smithkline Beecham Corp Compuesto de imidazol sustituido, composicion farmaceutica que la contiene, su uso en la fabricacion de un medicamento y procedimiento para supreparacion
US5981710A (en) 1997-07-21 1999-11-09 Baxter International, Inc. Therapeutic hemoglobin composition having isotropically increased size
GB9718913D0 (en) * 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
ATE229329T1 (de) 1997-09-23 2002-12-15 Astrazeneca Ab Amide derivativen zur behandlung von durch cytokinen vermittelten krankheiten
US5975738A (en) 1997-09-30 1999-11-02 Lsi Logic Corporation Method for detecting failure in redundant controllers using a private LUN
WO1999017776A1 (en) 1997-10-08 1999-04-15 Smithkline Beecham Corporation Novel cycloalkenyl substituted compounds
KR20010032102A (ko) 1997-11-14 2001-04-16 가와무라 요시부미 피리딜피롤 유도체
AU1924699A (en) 1997-12-19 1999-07-12 Smithkline Beecham Corporation Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositionsand uses
IL136768A0 (en) 1997-12-22 2001-06-14 Bayer Ag INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING ARYL AND HETEROARYL SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
IL136738A0 (en) 1997-12-22 2001-06-14 Bayer Ag Inhibition of p38 kinase activity using substituted heterocyclic ureas
CA2315715C (en) 1997-12-22 2010-06-22 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
AU759297B2 (en) 1998-02-26 2003-04-10 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted pyrrolobenzimidazoles for treating inflammatory diseases
CA2325741C (en) 1998-03-26 2007-05-08 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives having tnf- .alpha. production inhibitory effects
DE19815020A1 (de) 1998-04-03 1999-10-07 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19816624A1 (de) 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6316466B1 (en) 1998-05-05 2001-11-13 Syntex (U.S.A.) Llc Pyrazole derivatives P-38 MAP kinase inhibitors
CA2329065A1 (en) 1998-05-05 1999-11-11 Francisco Xavier Talamas Pyrazole derivatives as p-38 map kinase inhibitors
MY132496A (en) 1998-05-11 2007-10-31 Vertex Pharma Inhibitors of p38
JP2002514640A (ja) 1998-05-14 2002-05-21 ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー ｐ３８キナーゼ阻害剤としての１，５−ジアリール置換ピラゾール類
NZ507143A (en) 1998-05-15 2003-08-29 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
WO1999059959A1 (en) 1998-05-15 1999-11-25 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
EP1080087A4 (en) 1998-05-22 2001-11-21 Smithkline Beecham Corp NEW 2-ALKYL-SUBSTITUTED IMIDAZOLES
US6340685B1 (en) 1998-05-22 2002-01-22 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
US6589954B1 (en) 1998-05-22 2003-07-08 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
NZ508790A (en) 1998-05-22 2003-10-31 Scios Inc Heterocyclic compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
EP1082320A4 (en) 1998-05-26 2001-11-21 Smithkline Beecham Corp NEW SUBSTITUTED IMIDAZOLE COMPOUNDS
DE19824922A1 (de) 1998-06-04 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1086085A1 (en) 1998-06-12 2001-03-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF p38
WO2000001688A1 (fr) 1998-07-02 2000-01-13 Sankyo Company, Limited Composes heteroaryle a cinq elements
US6207687B1 (en) 1998-07-31 2001-03-27 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
HUP0103019A3 (en) 1998-08-04 2002-01-28 Astrazeneca Ab Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
EP1103543A4 (en) 1998-08-05 2005-06-22 Santen Pharmaceutical Co Ltd NOVEL UREA DERIVATIVES CONTAINING NITROGENIC AROMATIC HETEROCYCLES
EP1112070B1 (en) 1998-08-20 2004-05-12 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted triazole compounds
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
CA2342251A1 (en) 1998-08-28 2000-03-09 Scios Inc. Use of piperidines and/or piperazines as inhibitors of p38-alpha kinase
JP4191825B2 (ja) 1998-09-10 2008-12-03 あすか製薬株式会社 ５−アミノイソキサゾール誘導体
AR023659A1 (es) 1998-09-18 2002-09-04 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de p38, una composicion farmaceutica que lo comprende y el uso de dicha composicion en el tratamiento y prevencion de estados patologicos
JP2002526482A (ja) 1998-09-18 2002-08-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｐ３８のインヒビター
DE19842833B4 (de) 1998-09-18 2005-04-14 Merckle Gmbh 2-Arylalkylthio-imidazole, 2-Arylalkenylthio-imidazole und 2-Arylalkinylthio-imidazole als Entzündungs-Hemmstoffe und Hemmstoffe der Cytokin-Freisetzung
AU761361B2 (en) 1998-09-25 2003-06-05 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives and their use as cytokine inhibitors
WO2000018734A1 (de) 1998-09-25 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Neue substituierte indolinone mit inhibierender wirkung auf verschiedene kinasen und cyclin/cdk-komplexe
KR20010089284A (ko) 1998-10-01 2001-09-29 다비드 에 질레스 화합물
AU6476599A (en) 1998-11-03 2000-05-22 Novartis Ag Anti-inflammatory 4-phenyl-5-pyrimidinyl-imidazoles
WO2000025791A1 (en) 1998-11-04 2000-05-11 Smithkline Beecham Corporation Pyridin-4-yl or pyrimidin-4-yl substituted pyrazines
EA003786B1 (ru) 1998-11-19 2003-10-30 Варнер Ламберт Компани N-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-6-ил]акриламид - необратимый ингибитор тирозинкиназ
US6350744B1 (en) 1998-11-20 2002-02-26 Merck & Co., Inc. Compounds having cytokine inhibitory activity
DK1131318T3 (da) 1998-11-20 2004-06-01 Searle Llc Fremgangsmåde til fremstilling af 5-substituerede pyrazoler under anvendelse af dithietaner
DE69903976T2 (de) 1998-12-16 2003-07-24 Aventis Pharma Ltd Heteroaryl-zyklische acetale
WO2000036096A1 (en) 1998-12-16 2000-06-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystallized p38 complexes
EP1142890B1 (en) 1998-12-25 2005-08-03 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Aminopyrazole derivatives
CA2359244C (en) 1999-01-13 2013-10-08 Bayer Corporation .omega.-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
GB9904933D0 (en) * 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Compounds
CZ20013289A3 (cs) 1999-03-12 2002-01-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Sloučeniny výhodné jako protizánětové prostředky
ATE309237T1 (de) 1999-03-12 2005-11-15 Boehringer Ingelheim Pharma Aromatische heterozyklische verbindungen als antientzündungwirkstoffe
WO2000055120A1 (en) 1999-03-17 2000-09-21 Astrazeneca Ab Amide derivatives
DK1163237T3 (da) 1999-03-17 2004-08-02 Astrazeneca Ab Amidderivater
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
CO5170501A1 (es) 1999-04-14 2002-06-27 Novartis Ag AZOLES SUSTITUIDOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR TNFa eIL-1 Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO OSEO
US6492516B1 (en) 1999-05-14 2002-12-10 Merck & Co., Inc. Compounds having cytokine inhibitory activity
NZ515285A (en) 1999-05-21 2004-01-30 Scios Inc Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase
DE19924401A1 (de) 1999-05-27 2000-11-30 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1194418A1 (de) 1999-06-21 2002-04-10 Boehringer Ingelheim Pharma KG Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US6403596B1 (en) 1999-06-28 2002-06-11 Merck & Co., Inc. Substituted pyridones having cytokine inhibitory activity
WO2001005751A1 (en) 1999-07-16 2001-01-25 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Løvens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) AMINOBENZOPHENONES AS INHIBITORS OF IL-1β AND TNF-$g(a)
PT1202957E (pt) 1999-07-16 2005-01-31 Leo Pharma As Aminobenzofenonas como inibidoras de il-1beta e tnf-alpha
CN1181048C (zh) 1999-07-16 2004-12-22 里奥药物制品有限公司 作为IL-1β和TNF-α的抑制剂的氨基二苯酮
ATE277897T1 (de) 1999-07-16 2004-10-15 Leo Pharma As Aminobenzophenone als inhibitoren von il-1beta und tnf-alpha
WO2001005744A1 (en) 1999-07-16 2001-01-25 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Løvens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) Novel aminobenzophenones
EP1212318B1 (de) 1999-08-27 2006-01-25 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Substituierte indolinone als tyrosinkinase inhibitoren
EP1224321A2 (en) 1999-10-13 2002-07-24 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) A method of screening for substances acting on msk1
UA75054C2 (uk) 1999-10-13 2006-03-15 Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу
US6762180B1 (en) * 1999-10-13 2004-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
DE19949209A1 (de) 1999-10-13 2001-04-19 Boehringer Ingelheim Pharma In 5-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN1156477C (zh) 1999-10-21 2004-07-07 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为p38蛋白激酶的抑制剂的烷基氨基-取代的双环氮杂环类化合物
BR0015243A (pt) 1999-10-21 2002-07-16 Hoffmann La Roche Heterociclos de nitrogênio bicìclico substituìdos por heteroalquilamino como inibidores da proteìna cinase p38
PT1140939E (pt) 1999-11-10 2005-05-31 Ortho Mcneil Pharm Inc 2-aril-3-(heteroaril)- imidazo [1,2-alfa] pirimidinas substituidas, e formulacoes farmaceuticas e metodos relacionados
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
CA2389360C (en) 1999-11-16 2008-06-03 Steffen Breitfelder Urea derivatives as anti-inflammatory agents
JP2003514900A (ja) 1999-11-23 2003-04-22 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−キナゾリン−２−オン化合物
EP1233950B1 (en) 1999-11-23 2005-10-05 Smithkline Beecham Corporation 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/P39 kINASE INHIBITORS
US7053099B1 (en) 1999-11-23 2006-05-30 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)quinazolin-2-one compounds as CSBP/p38 kinase inhibitors
EP1248624A4 (en) 1999-11-23 2003-01-22 Smithkline Beecham Corp 3,4-DIHYDRO- (1H) -CHIRAZOLINE-2-ONES AND THE USE THEREOF AS CSBP / P38 KINASE INHIBITORS
HUP0203300A3 (en) 1999-11-30 2003-10-28 Pfizer Prod Inc 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants, pharmaceutical compositions containing them and their use
CA2393312C (en) 1999-12-06 2011-07-12 Leo Pharma A/S Aminobenzophenones as inhibitors of il-1.beta. and tnf-.alpha.
US6602872B1 (en) 1999-12-13 2003-08-05 Merck & Co., Inc. Substituted pyridazines having cytokine inhibitory activity
AU2457201A (en) 1999-12-28 2001-07-09 Bristol-Myers Squibb Company Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors
DE20002820U1 (de) 2000-02-16 2000-05-25 Igus Gmbh Energieführungskette
WO2001062731A1 (en) 2000-02-23 2001-08-30 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Pyridine-amidines as modulators of p38 map kinase
WO2001064676A2 (en) 2000-02-28 2001-09-07 Scios, Inc. INHIBITORS OF p38-α KINASE
AR035851A1 (es) 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
CA2403152C (en) 2000-04-08 2008-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
DE10042060A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042059A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042058A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042062A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung
DE10051320A1 (de) 2000-10-17 2002-04-25 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US6638965B2 (en) 2000-11-01 2003-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolinones, preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10054019A1 (de) 2000-11-01 2002-05-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10063435A1 (de) 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10117204A1 (de) 2001-04-06 2002-10-10 Boehringer Ingelheim Pharma In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1492536B1 (de) 2002-03-30 2012-05-09 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 4- ( n-phenylamino ) -chinazoline/chinoline als tyrosinkinaseinhibitoren
DE10233500A1 (de) 2002-07-24 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
US20040204458A1 (en) 2002-08-16 2004-10-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of Lck inhibitors for treatment of immunologic diseases
US7148249B2 (en) 2002-09-12 2006-12-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinones substituted by heterocycles, the preparation thereof and their use as medicaments
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
PE20061155A1 (es) 2004-12-24 2006-12-16 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona como agentes para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
US20060154939A1 (en) 2004-12-24 2006-07-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for the Treatment or Prevention of Fibrotic Diseases
HUE025821T2 (en) 2008-06-06 2016-04-28 Boehringer Ingelheim Int drug combination

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004017948A2 (en) * 2002-08-16 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of lck inhibitor for treatment of immunologic diseases

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Statement of the American Thoracic Society on the Diagnosis and Treatment of IPF, Am J Respir Crit Care Med, 2000, Vol. 161, side 646-664, Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
HUS1500034I1 (hu) 2017-12-31
US20230372297A1 (en) 2023-11-23
WO2006067165A3 (en) 2007-04-26
US20140296217A1 (en) 2014-10-02
ES2797546T3 (es) 2020-12-02
PE20060777A1 (es) 2006-10-06
TW200635582A (en) 2006-10-16
AU2005318126A1 (en) 2006-06-29
HK1110526A1 (en) 2008-07-18
PL1830843T3 (pl) 2013-03-29
EP1830843B1 (en) 2012-11-07
EP1830843A2 (en) 2007-09-12
EP3643309A1 (en) 2020-04-29
EA015011B1 (ru) 2011-04-29
WO2006067165A2 (en) 2006-06-29
EP2384751B1 (en) 2015-09-16
BRPI0519370A2 (pt) 2009-01-20
NO341591B1 (no) 2017-12-11
KR20070090038A (ko) 2007-09-04
UA94390C2 (ru) 2011-05-10
MY148108A (en) 2013-02-28
US20160136133A1 (en) 2016-05-19
US20190038600A1 (en) 2019-02-07
NO20170945A1 (no) 2007-09-11
LU92762I2 (fr) 2015-11-03
NO2017035I2 (no) 2017-07-28
SI1830843T1 (sl) 2013-02-28
LT2878297T (lt) 2020-07-10
CN101087605B (zh) 2011-09-14
JP5122976B2 (ja) 2013-01-16
ME01493B (me) 2014-04-20
LTC1830843I2 (lt) 2017-03-10
CA2591083A1 (en) 2006-06-29
TWI418351B (zh) 2013-12-11
BE2015C038I2 (no) 2019-10-23
PT2878297T (pt) 2020-06-25
NO20073831L (no) 2007-09-11
NO20161634A1 (no) 2016-10-12
CN101087605A (zh) 2007-12-12
EP2878297B1 (en) 2020-03-25
DK2878297T3 (da) 2020-06-08
CY1123050T1 (el) 2021-10-29
HUE050998T2 (hu) 2021-01-28
NO342914B1 (no) 2018-08-27
CY2015024I2 (el) 2016-04-13
DK1830843T3 (da) 2013-02-11
FR15C0046I1 (fr) 2015-08-28
FR15C0046I2 (fr) 2018-01-26
IL184125A0 (en) 2007-10-31
SI2878297T1 (sl) 2020-07-31
US20100204211A1 (en) 2010-08-12
JP2008525370A (ja) 2008-07-17
IL184125A (en) 2013-09-30
CY2015024I1 (el) 2016-04-13
NZ556681A (en) 2011-01-28
EP2384751A1 (en) 2011-11-09
AU2005318126B2 (en) 2011-11-24
PT1830843E (pt) 2013-02-06
AR052177A1 (es) 2007-03-07
EA200701175A1 (ru) 2008-02-28
ES2399270T3 (es) 2013-03-27
HRP20130059T1 (hr) 2013-02-28
EP2878297A1 (en) 2015-06-03
CA2591083C (en) 2013-10-01
US10154990B2 (en) 2018-12-18
KR101235094B1 (ko) 2013-02-20
NO2017035I1 (no) 2017-07-28
US20200330435A1 (en) 2020-10-22
PL2878297T3 (pl) 2020-09-07
US20060142373A1 (en) 2006-06-29
ZA200703601B (en) 2008-09-25
CY1113766T1 (el) 2016-04-13
RS52653B (en) 2013-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO339784B1 (no) Medikamenter for behandling eller forebygging av idiopatisk pulmonal fibrose
JP6087836B2 (ja) 併用療法
CN101087604B (zh) 用于治疗或预防纤维化疾病的药剂
EP1830842B1 (en) Medicaments for the treatment or prevention of fibrotic diseases
JP2003507076A (ja) 心臓の遺伝子発現の調節におけるｈｄａｃ４およびｈｄａｃ５
CN103582481A (zh) A2b腺苷受体拮抗剂用于治疗心肌梗塞后患者的心力衰竭及心律不齐的用途

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: NINTEDANIB; REG. NO/DATE: EU/1/14/979 20150129

Spc suppl protection certif: 2017035

Filing date: 20170728

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: NINTEDANIB; REG. NO/DATE: EU/1/14/979 20150129

Spc suppl protection certif: 2017035

Filing date: 20170728

Extension date: 20300119

SPCW Withdrawal, rejection or dismissal of supplementary protection certificate

Spc suppl protection certif: 2017035

Representative=s name: BRYN AARFLOT AS, STORTINGSGATA 8, 0161 OSLO, NORGE