NO339639B1 - 3-arylaminopyridinderivater - Google Patents

3-arylaminopyridinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO339639B1
NO339639B1 NO20072595A NO20072595A NO339639B1 NO 339639 B1 NO339639 B1 NO 339639B1 NO 20072595 A NO20072595 A NO 20072595A NO 20072595 A NO20072595 A NO 20072595A NO 339639 B1 NO339639 B1 NO 339639B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
fluoro
iodophenylamino
isonicotinamide
amino
mmol
Prior art date
Application number
NO20072595A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20072595L (no
Inventor
Achim Feurer
Renate Sekul
Ulrich Grädler
Xuliang Jiang
Meinolf Thiemann
Matthias Schwarz
Ulrich Abel
Holger Deppe
Kerstin Otte
Andreas Goutopoulos
Original Assignee
Serono Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Serono Lab filed Critical Serono Lab
Publication of NO20072595L publication Critical patent/NO20072595L/no
Publication of NO339639B1 publication Critical patent/NO339639B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/28—Nitrogen atoms
    • C07D295/32—Nitrogen atoms acylated with carboxylic or carbonic acids, or their nitrogen or sulfur analogues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Oppfinnelsens område
Oppfinnelsen angår en serie substituerte 3-arylaminopyridinderivater som kan brukes ved behandlingen av hyperproliferative sykdommer så som kreft og inflammasjon hos pattedyr. Oppfinnelsen beskriver også forbindelsene for anvendelsen i behandling av hyperproliferative sykdommer hos pattedyr, da spesielt mennesker og farmasøytiske sammensetninger som inneholder slike forbindelser. Oppfinnelsen er angitt i patentkravene.
Oversikt over beslektede fagområder
Ras/Raf/MEK/ERK-veien er en sentral signaloverføringsvei som overfører signaler fra multiple celleoverflatereseptorer til transkripsjonsfaktorer i kjernen som regulerer genekspresjon. Denne veien blir ofte betegnet som MAP-kinaseveien ettersom MAPK står for mitogenaktivert proteinkinase, noe som indikerer at denne veien kan stimuleres av mitogener, cytokiner og vekstfaktorer (Steelman et al., Leukemia 2004, 18, 189-218). Avhengig av nevnte stimulus og celletype, så kan denne veien overføre signaler som resulterer i forebygging eller induksjon av apoptose eller cellesyklusprogresjon. Ras/Raf/MEK/ERK-veien har vist seg å spille viktige roller ved celleproliferering og forebygging av apoptose. Avvikende aktivering i denne signalveien observeres ofte i ondartede transformerte celler. Amplifisering av ras protoonkogener og aktiverende mutasjoner som fører til en ekspresjon av konstitutivt aktive Ras-proteiner er observert i tilnærmet 30% av alle humane kreftformer (Stirewalt et al., Blood 2001, 97, 3589-95). Muterte onkogene former av Ras er funnet i 50% av all kolonkreft og i >90% av alle kreftformer i pankreas så vel som mange andre krefttyper (Kohl et al., Science 1993, 260, 1834-1837). Effekten av Ras på proliferering og tumorgenese er dokumentert i flere immortale cellelinjer (McCubrey et al., Int J Oncol 1995, 7, 295-310). 6Raf-mutasjoner er blitt identifisert i mer enn 60% av ondartede melanomer (Davies, H et al., Nature 2002, 417, 949-954). Gitt det høye nivået av mutasjoner som er blitt påvist ved Ras, så har denne signalveien alltid vært ansett å være et nøkkelmål for terapeutiske inngrep (Chang et al., Leukemia 2003, 77,1263-93).
Ras/Raf/MEK/ERK-signalveien kan utøve proliferative eller antiproliferative effekter via nedstrøms transkripsjonsfaktormål som inkluderer NF-kB, CREB, Ets-1, AP-1 og c-Myc. ERK'er kan direkte fosforylere Ets-1, AP-1 og c-Myc som fører til deres aktivering. Alternativt kan ERK'er fosforylere og aktivere et nedstrøms kinasemål RSK som så fosforylerer og aktiverer transkripsjonsfaktorer så som CREB. Disse transkripsjonsfaktorene induserer ekspresjonen av gener som er viktige for cellesyklusprogresjon, for eksempel Cdk'er, sykliner, vekstfaktorer og apoptoseforebygging, for eksempel antiapoptotisk Bcl-2 og cytokiner. Generelt fører behandlingen av celler med vekstfaktorer til aktiveringen av ERK'er som resulterer i proliferering og i enkelte tilfeller til differensiering (Lewis et al., Adv. Cancer Res, 1998, 74, 49-139).
MEK-proteiner er primære nedstrømsmål for Raf. MEK-familien eller gruppen av gener består av fem gener: MEK1, MEK2, MEK3, MEK4 og MEK5. Denne familien av dobbeltspesifikke kinaser har både serin/treonin- og tyroskinaseaktivitet. Strukturen til MEK består av et aminoterminalt negativt regulerende domene og et karboksyterminalt MAP-kinasebindende domene som er nødvendig for binding og aktivering av ERK'er. Fjerning av det regulerende MEK1-domenet resulterer i konstitutiv MEKl- og ERK-aktivering (Steelman et al., Leukemia 2004, 18, 189-218).
MEKl er et 393 aminosyrer langt protein med en molekylvekt på 44 kDa (Crews et al., Science 1992, 258, 478-80). MEKl blir moderat uttrykt under embryoutvikling og er forhøyet i utvokst vev og hvor de høyeste nivåene er påvist i hjernevev.
MEKl krever fosforylering av S218 og S222 for aktivering og en substitusjon eller erstatning av disse restene med D eller glutaminsyre (E) fører til en økende aktivitet og focidannelse i NIH3T3-celler (Huang et al., Mol Biol Cell, 1995, 6, 237-45). Konstitutiv aktivitet av MEKl i primære cellekulturer fremmer aldring og induserer p53 og pl6INK4a, mens det motsatte ble observert i immortaliserte celler eller i celler som mangler enten p53 eller pl6<INK4a>(Lin et al., Genes Dev, 1998, 12, 3008-3019). Konstitutiv aktivitet av MEKl hemmer NF-KB-transkripsjon ved en negativ regulering av p38<MAPK->aktivitet (Carter et al., J Biol Chem 2000, 275, 27858-64). De viktigste fysiologiske substratene for MEK hører til ERK (ekstracellulær signalregulert kinase) eller MAPK (mitogenaktivert proteinkinase) -familien av gener. Avvikende ekspresjon av MEKl er blitt påvist i mange forskjellige typer kreft og muterte former av MEKl vil transformere fibroblast, hematopoietiske og andre celletyper.
Konstitutiv aktivering av MEKl resulterer i cellulær transformering. Den vil derfor være et sannsynlig mål for farmakologiske inngrep ved proliferative og inflammatoriske sykdommer (Lee et al., Nature 1994, 372, 739-746; Dudley et al., Proe. Nati. Acad. Sei. U.S.A. 1995, 92, 7686-7689).
Det er blitt utviklet brukbare hemmere av MEK og disse har vist potensielle terapeutiske fordeler i flere undersøkelser. Småmolekyl MEK-hemmere har for eksempel vist seg å hemme human tumorvekst ved poding i nakne mus (Yeh, T. et al, Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, Abs 3889 og Lee, P. et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, Abs 3890). Det er også begynt kliniske forsøk med MEK-hemmere, se for eksempel ARRY142886 (Wallace, E. et al, Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, Abs 3891), PD-0325901 (Swanton C, Johnston S IDDB MEETING REPORT 2003, februar 13-1) og PD-1843 52 (Waterhouse et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2003, 22, Abs 816).
Forbindelser som er egnet som MEK-hemmere er også beskrevet i US 5,525,625; WO 98/43960; WO 99/01421; WO 99/01426; WO 00/41505; WO 00/42002; WO 00/42003; WO 00/41994; WO 00/42022; WO 00/42029; WO 00/68201; WO 01/68619; WO 02/06213; WO 03/077855; WO03/077914; WO2004/005284; WO2004/056789.
PD-184352 har imidlertid vist seg å mangle effekt i kliniske fase II-forsøk. Tumorene var langt mindre responsive ettersom det ikke ble observert noen partielle responser og bare noen få pasienter fikk stabil sykdom. Som et resultat av dette, ble de kliniske forsøkene med dette molekylet avsluttet (Mclnnes C IDDB MEETING REPORT 2003). PD-184352 var begrenset av dårlig løselighet, rask metabolsk nedbrytning og lav biotilgjengelighet. Dette eksemplifiserer at det er et behov for nye MEK-hemmere med overlegne farmakologiske egenskaper.
Beskrivelse av oppfinnelsen
På bakgrunn av det som er beskrevet ovenfor, er det en hensikt ved den foreliggende oppfinnelsen å tilveiebringe nye MEK-hemmere som kan brukes ved behandlingen av hyperproliferative sykdommer som er relatert til hyperaktivitet for MEK så vel som sykdommer som er modulert av MEK-kaskaden så som kreft og inflammasjon hos pattedyr, med overlegne farmakologiske egenskaper både med hensyn til deres aktiviteter så vel som deres egenskaper med hensyn til løselighet, metabolsk omsetning og biotilgjengelighet.
Som et resultat av dette, tilveiebringer oppfinnelsen nye substituerte 3-arylaminopyridinderivater og farmasøytisk akseptable salter, solvater eller formedikamenter av disse som er MEK-hemmere og som kan brukes ved behandlingen av de ovennevnte sykdommer.
Forbindelsene er definert ved formel (I):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av denne,
hvor:
Ri, R2, R9, Rio, Rn R12, R13og R14uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen, halogen, cyano, nitro, azido, -OR3, -NR^^ORe, -OC(0)R3, -NR4S(0)jR6 , -S(0)jNR3R4, -S(0)jNR4C(0)R3, -C(0)NR4S(0)jR6, S(0)jR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4,-NR5C(0)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4,-NR3R4og C1-C10alkyl, C2-C10alkenyl, C2-C10alkynyl, C3-Ciosykloalkyl, C3-Ciosykloalkylalkyl, -S(0)j(Ci-C6alkyl), hvor hver alkyl, alkenyl, alkynyl, og sykloalkyl, er usubstituert eller substituert med fra 1-5 substituenter valgt fra gruppen bestående av primær amino, aminokarbonyl, karboksyl, cyano, halogen, hydroksy, nitro og trihalometyl; R3er valgt fra hydrogen, trifluormetyl, C1-C10alkyl, C2-10alkenyl, C2-C10alkynyl, C3-Cio sykloalkyl, og C3-Ciosykloalkylalkyl, hvor hver alkyl, alkenyl, alkynyl, og cycloalkyl, er usubstituert eller substituert med fra 1-5 substituenter valgt fra gruppen som består av primær amino, aminokarbonyl, karboksyl, cyano, halogen, hydroksy, nitro og trihalometyl; R4er valgt fra hydrogen eller C1-C6alkyl hvor alkylgruppen kan være usubstituert eller substituert med fra 1-5 substituenter valgt fra gruppen som består av primær amino, aminokarbonyl, karboksyl, cyano, halogen, hydroksy, nitro og trihalometyl; R5er valgt fra hydrogen eller C1-C6alkyl hvor alkylgruppen kan være usubstituert eller substituert med fra 1-5 substituenter valgt fra gruppen som består av primær amino, aminokarbonyl, karboksyl, cyano, halogen, hydroksy, nitro og trihalometyl; eller Réer valgt fra trifluormetyl; og C1-C10alkyl, C3-Ciosykloalkyl; W er -C(0)ORi5, -C(0)NR4Ri5, -C(0)NR40Ri5, -C(0)NR4S(0)jR6, - C(0)NR4NR4Ri5, -NR'S(0)jR', -NRC(0)NR'R", NR'S(0)jNR'R" eller -C(0)NR4NR4C(0)Ri5;
forutsatt at W ikke er C(0)OH
R15er uavhengig valgt fra hydrogen, trifluormetyl, C1-C10alkyl, C2-C10alkenyl, C2-C10alkynyl, C3-Ciosykloalkyl, C3-Ciosykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterosyklyl og heterosyklylalkyl, hvor hver alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, aryl, heteroaryl og heterosyklyl er usubstituert eller substituert med fra 1-5 substituenter valgt fra gruppen som består av primær amino, aminokarbonyl, karboksyl, cyano, halogen, hydroksy, nitro og trihalometyl;
X er N eller N->0;
m er 0, 1, 2, 3, 4 eller 5; og
j er 1 eller 2.
Foretrukket er forbindelser med formel (II)
et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat av dette,
hvor:
Ri, R2, R9, Rio, Rn R12, R13og Rh er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, halogen, cyano, nitro, azido, -OR3, - -NR4C(0)OR6, -OC(0)R3, -NR4S(0)jR6 , -S(0)jNR3R4, -S(0)jNR4C(0)R3, -C(0)NR4S(0)jR6, S(0)jR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4,-NR5C(0)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4,-NR3R4og C1-C10alkyl, C2-C10alkenyl, C2-C10alkynyl, C3-Ciosykloalkyl, C3-Ciosykloalkylalkyl, -S(0)j(Ci-C6alkyl), hvor hver alkyl, alkenyl, alkynyl, og sykloalkyl, er usubstituert eller substituert med fra 1-5 substituenter valgt fra gruppen som består av primær amino, aminokarbonyl, karboksyl, cyano, halogen, hydroksy, nitro og trihalometyl;
R3er valgt fra hydrogen, trifluormetyl, C1-C10alkyl, C2-10alkenyl, C2-C10alkynyl, C3-Cio sykloalkyl, og C3-Ciosykloalkylalkyl, hvor hver alkyl, alkenyl, alkynyl, og sykloalkyl, er usubstituert eller substituert med fra 1-5 substituenter valgt fra gruppen som består av primær amino, aminokarbonyl, karboksyl, cyano, halogen, hydroksy, nitro og trihalometyl;
R4er valgt fra hydrogen eller C1-C6alkyl hvor alkylgruppen kan være usubstituert eller substituert med fra 1-5 substituenter valgt fra gruppen som består av primær amino, aminokarbonyl, karboksyl, cyano, halogen, hydroksy, nitro og trihalometyIRser valgt fra hydrogen eller C1-C6alkyl hvor alkylgruppen kan være usubstituert eller substituert med fra 1-5 substituenter valgt fra gruppen som består av primær amino, aminokarbonyl, karboksyl, cyano, halogen, hydroksy, nitro og trihalometyl;
R6er valgt fra trifluormetyl; og C1-C10alkyl, C3-Ciosykloalkyl,;
R', R" er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, Ci-C4alkyl, C2-CU alkenyl, aryl og arylalkyl;
W er valgt fra heteroaryl som inneholder 1 -4 heteroatomer eller heterosyklyl som inneholder 1-4 heteroatomer som hver er usubstituert eller substituert med med fra 1 til 5 substituenter ZRi5; eller W er -C(0)ORi5, -C(0)NR4Ri5, -C(0)NR4ORi5, - C(0)(C3-Ciosykloalkyl), - -C(0)(heterosyklyl), S(0)jNR4Ri5, S(0)jNR40Ri5, -S(0)jNR4C(0)Ri5, eller -C(0)NR4S(0)jR6,;
Forutsatt at W ikke er C(0)OH;
Z er en binding, NRi6, O, NRi6S02eller S;
Ris er uavhengig valgt fra hydrogen, trifluormetyl, C1-C10alkyl, C2-C10alkenyl, C2-C10alkynyl, C3-C10sykloalkyl, C3-C10sykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterosyklyl og heterosyklylalkyl, hvor hver alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, aryl, heteroaryl og heterosyklyl er usubstituert eller substituert med fra 1-5 substituenter valgt fra gruppen som består av primær amino, aminokarbonyl, karboksyl, cyano, halogen, hydroksy, nitro og trihalometyl;
X er N eller N->0;
m er 0, 1, 2, 3, 4 eller 5; og
j er 1 eller 2.
I en utførelse inkluderer forbindelsene som definert ved formel (II) ikke de følgende forbindelsene:
3-(4-metoksyfenylamino)isonikotinsyre, som er blitt beskrevet som et mellomprodukt ved syntesen av benzonaftyridinderivater som antimalariamidler,
3-fenylaminoisonikotinsyremetylester,
som er blitt beskrevet som et antiallergisk middel (Sherlock et al., J. Med. Chem 1988, 31, 2108-21);
F N F 2,3,6-trifluor-5-fenylaminoisonikotinsyre,
hvis syntese er blitt beskrevet (Orlova et al., Izvestiya Sibirskogo Otdeleniya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskikh Nauk 1994, 6, 93-7); og
3-okso-3-(3-fenylaminopyridin-4-yl)propionsyreetylester,
som er blitt beskrevet som et mellomprodukt ved syntesen av fenyldihydronafthydrinderivater for behandling av diabetes og diabetesrelaterte lidelser.
I foretrukne utførelser har variantene de følgende betydninger:
Ri er som definert ovenfor, fortrinnsvis hydrogen, halo, C1-C4alkyl, C3-C4sykloalkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, cyano, nitro, OR3eller NR3R4; mer foretrukket hydrogen, halo eller C1-C4alkyl, enda mer foretrukket hydrogen eller halo, mest foretrukket hydrogen eller F. I en utførelse er Ri hydrogen.
R2er som definert ovenfor, fortrinnsvis hydrogen, halo, C1-C4alkyl, C3-C4sykloalkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, cyano, nitro, OR3eller NR3R4; mer foretrukket hydrogen, halo eller C1-C2alkyl, enda mer foretrukket halo eller metyl, mest foretrukket Cl, F eller metyl. I en utførelse er R2metyl. I en annen utførelse er nevnte metyl fortrinnsvis ytterligere substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, fortrinnsvis 3 fluoratomer. Mest foretrukket er det at R2er F.
R9er som definert ovenfor, fortrinnsvis hydrogen, halo, C1-C4alkyl, C3-C4sykloalkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, cyano, nitro, OR3eller NR3R4; mer foretrukket hydrogen, halo eller C1-C4alkyl, enda mer foretrukket hydrogen, metyl eller halo, og mest foretrukket hydrogen, metyl, Cl eller F. I en utførelse er R9hydrogen.
Rio er som definert ovenfor, fortrinnsvis hydrogen, halo, C1-C10alkyl, C3-C10sykloalkyl, C2-C10alkenyl, C2-C10alkynyl, cyano, nitro, azido; NR4SO2R6; SO2NR3R4; S02R6; C(0)NR3R4; C(0)OR3; -S(0)jNR4C(0)R3, -C(0)NR4S(0)jR6, OR3eller NR3R4, mer foretrukket hydrogen, halo, nitro, C1-C4alkyl, O-C1-C4alkyl, SO2NR3R4eller C(0)NR3R4, enda mer foretrukket hydrogen F, Cl, Br, nitro, metyl, O-metyl, SO2NR3R4eller C(0)NR3R4, mest foretrukket hydrogen, F, Cl, Br, metyl eller O-metyl. I en utførelse er Rio hydrogen. I en annen utførelse er Rio metyl. I en ytterligere utførelse er nevnte metyl fortrinnsvis substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, fortrinnsvis 3 fluoratomer. I foretrukne utførelser er Rio, R3og R4uavhengig av hverandre C1-C6alkyl, mer foretrukket C1-C4alkyl, eventuelt substituert med 1 eller 2 alkylamino, dialkylamino, amino, O-alkyl, hydroksy eller R3og R4kan til sammen danne en syklisk ring med 1 eller 2 N-atomer og eventuelt et O-atom, og hvor nevnte ring eventuelt er substituert med 1 eller 2 alkylamino, amino, hydroksy eller O-alkyl.
Rner som definert ovenfor, fortrinnsvis hydrogen, halo, C1-C4alkyl, C3-C4sykloalkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, cyano, nitro, OR3eller NR3R4; mer foretrukket hydrogen, halo eller C1-C4alkyl eller O-C1-C4alkyl, enda mer foretrukket hydrogen, metyl, O-metyl eller halo og mest foretrukket hydrogen, metyl, Cl, Br eller F. I en utførelse er Rnhydrogen. I en annen utførelse er Rnmetyl. I en enda mer foretrukket utførelse er nevnte metyl fortrinnsvis substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, fortrinnsvis 3 fluoratomer.
R12er som definert ovenfor, fortrinnsvis hydrogen, halo, C1-C10alkyl, C3-C10sykloalkyl, C2-C10alkenyl, C2-C10alkynyl, cyano, nitro, azido; NR4SO2R6; SO2NR3R4; S02R6; C(0)NR3R4; C(0)OR3; OR3, NR3R4eller -S(CrC2alkyl) substituert med fra 1 til 5 F, mer foretrukket hydrogen, halo, nitro, C1-C4alkyl, O-C1-C4alkyl, SCF3, SCHF2, SCH2F, S02NR3R4eller C(0)NR3R4, enda mer foretrukket hydrogen, F, Cl, Br, nitro, metyl, O-metyl, SCF3, SCHF2, SCH2F, SO2NR3R4eller C(0)NR3R4, mest foretrukket hydrogen I, Cl, Br, SCF3, SCHF2, SCH2F, metyl eller O-metyl. I en utførelse er R12hydrogen. I en annen utførelse er R12metyl, SCF3, SCHF2, SCH2F eller O-metyl, hvor metyl eller O-metyl fortrinnsvis er usubstituert eller ytterligere substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, fortrinnsvis 2 eller 3 fluoratomer. I foretrukne utførelser er Ri2, R3og R4uavhengig av hverandre C1-C6alkyl, mer foretrukket C1-C4alkyl, eventuelt substituert med 1 eller 2 alkylamino, dialkylamino, amino, O-alkyl, hydroksy eller R3og R4kan til sammen danne en syklisk ring med 1 eller 2 N-atomer og eventuelt et O-atom og hvor nevnte ring eventuelt er substituert med 1 eller 2 alkylamino, amino, hydroksy eller O-alkyl. Mest foretrukket er det at R12er Br eller I.
R13er som definert ovenfor, fortrinnsvis hydrogen, halo, C1-C4alkyl, C3-C4sykloalkyl, C2-C4alkenyl eller C2-C4alkynyl, mer foretrukket hydrogen, F, Cl eller metyl og aller mest foretrukket hydrogen eller F. I en utførelse er Ro hydrogen.
R14er som definert ovenfor, fortrinnsvis hydrogen, halo, C1-C4alkyl, C3-C4sykloalkyl, C2-C4alkenyl eller C2-C4alkynyl, mer foretrukket hydrogen, F, Cl eller metyl og aller mest foretrukket hydrogen eller F. I en utførelse er R14hydrogen.
Som nevnt ovenfor, kan variantene av hver av Ri, R2og R9til R14være substituert. I dette tilfellet kan de være substituert med fra 1 til 5, fortrinnsvis 1 til 3, mer foretrukket 1 eller 2 grupper uavhengig av hverandre valgt fra okso, halogen, cyano, nitro, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3, SCHF2, SCH2F, azido, NR4SO2R6, SO2NR3R4, C(0)R3, C(0)OR3, OC(0)R3, NR4C(0)OR6, NR4C(0)R3, C(0)NR3R4, NR3R4, NR5C(0)NR3R4, NR5C(NCN)NR3R4, OR3, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterosyklyl og heterosyklylalkyl, fortrinnsvis okso, halogen, cyano, nitro, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3, SCHF2, SCH2F, azido, NR4S02R6, S02NR3R4, C(0)R3, C(0)OR3, OC(0)R3, OR3, mer foretrukket okso, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, difluormetoksy, trifluormetoksy eller azido og aller mest foretrukket halogen, cyano, nitro, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3, SCHF2, SCH2F, OH, O-metyl, NH2eller N(metyl)2.
R3er som definert ovenfor, fortrinnsvis hydrogen, trifluormetyl, C1-C4alkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, C3-C6sykloalkyl, C3-C6sykloalkylalkyl, mer foretrukket hydrogen eller C1-C4alkyl og aller mest foretrukket hydrogen, metyl eller etyl.
R4er som definert ovenfor, fortrinnsvis hydrogen eller C1-C4alkyl, mer foretrukket hydrogen, metyl eller etyl.
I en foretrukket utførelse kan R3og R4sammen med det atom til hvilket de er knyttet, danne en 4 til 7, fortrinnsvis 5- eller 6-leddet heteroaryl- eller heterosyklisk ring.
R5er som definert ovenfor, fortrinnsvis hydrogen eller C1-C4alkyl, mest foretrukket hydrogen, metyl eller etyl.
I en utførelse kan R4og R5sammen med det atom til hvilket de er knyttet, danne en 4 til 7, fortrinnsvis 5- eller 6-leddet karbosyklisk-, heteroaryl- eller heterosyklisk ring.
R6er som definert ovenfor, fortrinnsvis trifluormetyl, C1-C4alkyl, CVC4 alkenyl, C2-C4alkynyl, C3-C6sykloalkyl, C3-C6sykloalkylalkyl, mer foretrukket C1-C4alkyl og aller mest foretrukket metyl eller etyl.
Som nevnt ovenfor, så kan variantene av hver av R3, R4, R5, R6eller de ringer som dannes av R3og R4og R4og R5være substituert. I dette tilfellet kan de være substituert med fra 1 til 5, fortrinnsvis 1 til 3, mest foretrukket 1 eller 2 grupper, uavhengig av hverandre valgt fra okso, halogen, cyano, nitro, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, azido, NR'S02R"", S02NR", C(0)R', C(0)OR', OC(0)R\ NR'C(0)OR"", NR'C(0)R", C(0)NR'R", SR"", S(0)R"", S02R', NR'R", NR'C(0)NR"R"', NR'C(NCN)NR"R"', OR', aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterosyklyl og heterosyklylalkyl, foretrukket okso, halogen, cyano, nitro, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, azido, NR'S02R"", S02NR", C(0)R', C(0)OR', OC(0)R', NR'C(0)OR"", NR'C(0)R", C(0)NR'R", SR"", S(0)R"", S02R', NR'R", NR'C(0)NR"R"\ NR'C(NCN)NR"R"' eller OR', mer foretrukket okso, halogen, cyano, nitro, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, azido, SR"", S(0)R"", S02R\ NR'R" eller OR', og i en utførelse er det mest foretrukket at R3er okso, halogen, nitro, trifluormetyl, OH, O-metyl, NH2eller N(metyl)2.
R' er valgt fra hydrogen, C1-C4alkyl, C2-C4alkenyl, aryl og arylalkyl, fortrinnsvis hydrogen eller C1-C4alkyl, mer foretrukket hydrogen eller metyl.
R" er valgt fra hydrogen, C1-C4alkyl, C2-C4alkenyl, aryl og arylalkyl, fortrinnsvis hydrogen eller C1-C4alkyl, mer foretrukket hydrogen eller metyl.
R"' er valgt fra hydrogen, C1-C4alkyl, C2-C4alkenyl, aryl og arylalkyl, fortrinnsvis hydrogen eller C1-C4alkyl, mer foretrukket hydrogen eller metyl.
R"" er valgt fra C1-C4alkyl, C2-C4alkenyl, aryl og arylalkyl, fortrinnsvis C1-C4alkyl, mer foretrukket hydrogen eller metyl.
Alternativt kan enhver kombinasjon av to av R', R", R'" og R"" sammen med det atom til hvilket de er knyttet, danne en 4- til 10-leddet karbosyklisk, heteroaryl eller heterosyklisk ring som hver eventuelt kan være substituert med en til tre grupper uavhengig av hverandre valgt fra halogen, cyano, nitro, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, azido, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterosyklyl og heterosyklylalkyl, fortrinnsvis halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, difluormetoksy, trifluormetoksy og azido.
W er som definert ovenfor, fortrinnsvis heteroaryl med 1, 2 eller 3 heteroatomer eller heterosyklyl med 1, 2 eller 3 heteroatomer, fortrinnsvis heteroaryl, som hver kan være usubstituert eller substituert med fra 1 til 5, fortrinnsvis fra 1 til 3, mer foretrukket 1 substituent ZRi5, eller W er -C(0)ORi5, -C(0)NR4Ri5, -C(0)NR4ORi5, -C(0)(C3-Ciosykloalkyl), -C(O)(C2-Ci0alkyl), -S(0)jNR4C(0)Ri5, -C(0)NR4S(0)jR6, S(0)jNR4Ri5eller S(0)jNR4ORi5, mer foretrukket er det at W er heteroaryl med 1, 2 eller 3, da spesielt 2 eller 3 N-atomer, C(0)NR40Ri5eller S(0)2NR4ORi5.
Når W er heteroaryl, er den fortrinnsvis
hvor Z og R15er som definert ovenfor og hvor Z fortrinnsvis er en binding, NR16, NR16SO2eller O, mer foretrukket NR16hvor Ri6er som definert ovenfor, fortrinnsvis hydrogen eller C1-C4alkyl og mest foretrukket hydrogen. R15er fortrinnsvis valgt fra hydrogen, C1-C4alkyl, C1-C4alkenyl, C4-C8sykloalkylalkyl som hver kan inneholde et N-atom, eventuelt et O-atom og hvor nevnte alkyl, alkenyl eller sykloalkylalkyl kan være ytterligere substituert med 1 eller 2 OH, O-C1-C4alkyl eller NR'R" hvor R' og R" uavhengig av hverandre er hydrogen eller Ci-C4alkyl, hvor R' og R" danner en 3- til 7-leddet ring med 1 eller 2 N-atomer og eventuelt et O-atom. Alternativt kan Ri6og R15til sammen danne en 4- til 10-leddet
syklisk ring med 1 eller 2 N-atomer og eventuelt et O-atom og hvor nevnte ring eventuelt er substituert med 1 til 2 alkylamino, amino, hydroksy eller O-alkyl. Mer foretrukket er det at R15er C1-C4alkyl eller C1-C4alkenyl eventuelt substituert med 1 substituent fra OH, O-Me, NH2, N(metyl)2eller N(etyl)2.
Y er O eller NR', fortrinnsvis O.
Alternativt er W fortrinnsvis -C(0)ORi5, -C(0)NR4Ri5, -C(0)NR4ORi5, S(0)jNR4Ri5eller S(0)jNR4ORi5, mer foretrukket -C(0)NR4ORi5eller S(0)2NR40Ri5.1 disse tilfellene er R15fortrinnsvis som definert i det etterfølgende.
Z er som definert ovenfor, fortrinnsvis en binding, NR16, NR16SO2eller O, mer foretrukket NR16.
R15er som definert ovenfor, fortrinnsvis hydrogen, C1-C4alkyl, C1-C4alkenyl, C4-C6sykloalkylalkyl, mer foretrukket C1-C4alkyl eller C1-C4alkenyl og aller mest foretrukket C1-C4alkyl. Alkyl eller alkenyl kan være ytterligere substituert med fra 1 til 5, fortrinnsvis 1, 2 eller 3, mest foretrukket 1 eller 2 substituenter valgt fra OR3eller NR'R" hvor R3er valgt fra hydrogen, C1-C4alkyl eller C1-C4alkenyl, C4-C6sykloalkylalkyl, mer foretrukket hydrogen, metyl eller etyl og hvor R' og R" uavhengig av hverandre hydrogen eller C1-C4alkyl, mer foretrukket hydrogen, metyl eller etyl og enda mer foretrukket er det at både R' og R" er metyl. Videre er det mer foretrukket at R15kan være substituert med fra 1 til 2 OH, O-C1-C4alkyl eller NR'R".
Mest foretrukket er det at R15er C1-C4alkyl eller C1-C4alkenyl eventuelt substituert med 1 substituent OH, O-Me, NH2, N(metyl)2eller N(etyl)2.
X er som definert ovenfor. I en utførelse er X lik N, mens i en annen utførelse er X N->0.
m er som definert ovenfor, fortrinnsvis 0, 1, 2 eller 3, mer foretrukket 0, 1 eller 2 og aller mest foretrukket 1.
j er som definert ovenfor, fortrinnsvis 2.
I det som er beskrevet ovenfor, så kan enhver av de foretrukne definisjonene for hver variant kombineres med den foretrukne definisjonen av de andre variantene.
De kombinasjoner som er angitt i kravene er spesielt foretrukne.
I det foregående og i det etterfølgende, så har de anvendte begreper uavhengig av hverandre den betydning som er angitt i det etterfølgende: Aryl er en aromatisk mono- eller polysyklisk gruppe med fortrinnsvis fra 6 til 20 karbonatomer og fortrinnsvis valgt fra fenyl, bifenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, fluorenyl, indenyl eller fenantrenyl, mer foretrukket fenyl eller naftyl.
Heteroaryl er en aromatisk gruppe med fra 6 til 20 karbonatomer og hvor minst én ring inneholder et heteroatom valgt fra O, N og/eller S eller heteroaryl er en aromatisk ring som inneholder minst ett heteroatom valgt fra O, N og/eller S og fra 1 til 6 karbonatomer. Foretrukne heteroarylgrupper inneholder fra 1 til 4, fortrinnsvis 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra O og/eller N og er fortrinnsvis valgt fra pyridinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, tienyl, isoksazolyl, tiazolyl, oksazolyl, isotiazolyl, pyrrolyl, kinolinyl, isokinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, ftalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoindolyl, pteridinyl, purinyl, oksadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, tiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzotiofenyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, naftyridinyl og furopyridinyl. Spirogrupper er også innbefattet innenfor rammen av denne definisjonen. Foretrukne heteroarylgrupper inkluderer pyridinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, isoksazolyl, oksazolyl, isotiazolyl, oksadiazolyl, triazolyl. Heteroarylgruppene kan eventuelt være mono-, di- eller trisubstituert med halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, haloalkyl, aryl, heteroaryl og hydroksy.
Heterosyklyl er en mettet eller umettet ring som inneholder minst ett heteroatom valgt fra O, N og/eller S og fra 1 til 6 karbonatomer. Heterosyklyl inneholder fortrinnsvis 1 til 4, mer foretrukket 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra O og/eller N og er fortrinnsvis valgt fra pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioksanyl, piperazinyl, homopiperazinyl, azetidinyl, oksetanyl, tietanyl, homopiperidinyl, oksepanyl, tiepanyl, oksazepinyl, diazepinyl, tiazepinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioksanyl, 1,3-dioksolanyl, pyrazolinyl, ditianyl, ditiolanyl, dihydropyranyl, dihydrotienyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinylimidazolinyl, imidazolidinyl, azetidin-2-on-l-yl, pyrrolidin-2-on-l-yl, piperid-2-on-l-yl, azepan-2-on-l-yl, 3-azabisyklo[3.1.0]heksanyl, 3-azabisyklo[4.1.0]heptanyl, azabisyklo[2.2.2]heksanyl, 3H-indolyl og kinolizinyl. Spirogrupper inngår også i denne definisjonen.
Karbosyklyl er et monosyklisk eller polysyklisk ringsystem med fra 3 til 20 karbonatomer som kan være mettet, umettet eller aromatisk.
Alkyl er en mettet hydrokarbongruppe, enten rettkjedet eller grenet, med fra 1 til 10, fortrinnsvis 1 til 8 karbonatomer, mer foretrukket med fra 1 til 4 karbonatomer så som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, heksyl eller heptyl.
Sykloalkyl er en alkylring med fra 3 til 10, fortrinnsvis fra 3 til 8 karbonatomer, mer foretrukket 3 til 6 karbonatomer valgt fra syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl eller syklooktyl.
Alkenyl er en umettet hydrokarbongruppe med en eller flere dobbeltbindinger, fortrinnsvis én dobbeltbinding og kan være rette eller grenede med fra 1 til 10, fortrinnsvis 2 til 8 karbonatomer, mer foretrukket 2 til 4 karbonatomer valgt fra vinyl, allyl, metallyl, buten-2-yl, buten-3-yl, penten-2-yl, penten-3-yl, penten-4-yl, 3-metylbut-3-enyl, 2-metylbut-3-enyl, l-metylbut-3-enyl, heksenyl eller heptenyl.
Alkynyl er en umettet hydrokarbongruppe med en eller flere trippelbindinger, fortrinnsvis én trippelbinding, og hvor gruppen kan være rett eller grenet og ha fra 1 til 10, fortrinnsvis 2 til 8 karbonatomer, mer foretrukket 2 til 4 karbonatomer valgt fra etynyl, propynyl, butyn-2-yl, butyn-3-yl, pentyn-2-yl, pentyn-3-yl, pentyn-4-yl, 2-metylbut-3-ynyl, l-metylbut-3-ynyl, heksynyl eller heptynyl.
Halo eller halogen er et halogenatom, fortrinnsvis valgt fra F, Cl, Br og I, fortrinnsvis F, Cl og Br.
I definisjonene på sykloalkylalkyl, arylalkyl, heretoarylalkyl og heterosyklylalkyl, så er det tenkt at sykloalkyl-, aryl-, heretoaryl- og heterosyklylgruppen er bundet via en alkylengruppe. Denne alkylengruppen kan være rett eller grenet. Nevnte alkylengruppe inneholder fortrinnsvis fra 1 til 6 karbonatomer. Eksempler på slike grupper inkluderer metylen, etylen, n-propylen, n-butylen, n-pentylen, n-heksylen, isopropylen, sec-butylen, tert-butylen, 1,1-dimetylpropylen, 1,2-dimetylpropylen, 2,2-dimetylpropylen, 1,1-dimetylbutylen, 1,2-dimetylbutylen, 1,3-dimetylbutylen, 2,2-dimetylbutylen, 2,3-dimetylbutylen, 3,3-dimetylbutylen, 1-etylbutylen, 2-etylbutylen, 3-etylbutylen, 1-n-propylpropylen, 2-n-propylpropylen, 1-isopropylpropylen, 2-isopropylpropylen, 1-metylpentylen, 2-metylpentylen, 3-metylpentylen og 4-metylpentylen. Mer foretrukket er det at nevnte alkylengruppe har fra 1 til 3 karbonatomer så som metylen, etylen, n-propylen og isopropylen. Mest foretrukket er metylen.
"Karboksy" refererer seg til gruppen -C(0)OR, hvor R inkluderer hydrogen eller "Ci-Ce-alkyl".
"Acyl" refererer seg til gruppen -C(0)R hvor R inkluderer "Ci-C6-alkyl", "aryl", "heteroaryl", "C3-C8-sykloalkyl", "C3-C8-heterosykloalkyl", "Ci-C6-alkylaryl" eller " C i -C6-alkylheteroaryl".
"Acyloksy" refererer seg til gruppen -OC(0)R hvor R inkluderer "Ci-C6-alkyl", "aryl", "heteroaryl", "Ci-C6-alkylaryl" eller "Ci-C6-alkyl heteroaryl".
"Arylacyl" refererer seg til arylgrupper som har en acylsubstituent inklusive 2-acetylfenyl og lignende.
"Heteroarylacyl" refererer seg til heteroarylgrupper med en acylsubstituent inklusive 2-acetylpyridyl.
"Alkoksy" referer seg til gruppen -O-R hvor R inkluderer "Ci-C6-alkyl", "C2-C6-alkenyl", "C2-C6-alkynyl", "C3-C8-sykloalkyl",
"heterosykloalkyl","heterosykloalkyl", "aryl", "heteroaryl", "Ci-C6-alkylaryl" eller "Ci-C6-alkylheteroaryl", "C2-C6-alkenylaryl", "C2-C6-alkenylheteroaryl", "C2-C6-alkynylaryl", "C2-C6-alkynylheteroaryl", "Ci-C6-alkylsykloalkyl", "Ci-C6-alkylheterosykloalkyl". Foretrukne alkoksygrupper inkluderer for eksempel metoksy, etoksy og fenoksy.
"Alkoksykarbonyl" refererer seg til gruppen -C(0)OR hvor R inkluderer "C1-C6-alkyl" eller "aryl" eller "heteroaryl" eller "Ci-C6-alkylaryl" eller "Ci-C6-alkylheteroaryl".
"Alkoksykarbonylamino" refererer seg til gruppen -NR'C(0)OR hvor R inkluderer "Ci-C6-alkyl" eller "aryl" eller "heteroaryl" eller "Ci-C6-alkylaryl" eller "Ci-C6-alkylheteroaryl" og R' inkluderer hydrogen eller "Ci-Ce-alkyl".
"Aminokarbonyl" refererer seg til gruppen -C(0)NRR' hvor hver R og R' uavhengig av hverandre inkluderer hydrogen eller Ci-C6-alkyl eller aryl eller heteroaryl eller "Ci-C6-alkylaryl" eller "Ci-C6-alkyl heteroaryl".
"Acylamino" refererer seg til gruppen -NR(CO)R' hvor hver R og R' uavhengig av hverandre er hydrogen eller "Ci-C6-alkyl" eller "aryl" eller "heteroaryl" eller "Ci-C6-alkylaryl" eller "Ci-C6-alkylheteroaryl".
"Sulfonyloksy" refererer seg til gruppen -OS02-R hvor R er valgt fra H, "C1-C6-alkyl", "Ci-C6-alkyl" substituert med halogener, for eksempel en -OS02-CF3-gruppe, "C2-C6-alkenyl", "C2-C6-alkynyl", "C3-C8-sykloalkyl", "heterosykloalkyl", "aryl", "heteroaryl", "Ci-C6-alkylaryl" eller "Ci-C6-alkylheteroaryl", "C2-C6-alkenylaryl", "C2-C6-alkenylheteroaryl", "C2-C6-alkynylaryl", "C2-C6-alkynylheteroaryl", "Ci-C6-alkylsykloalkyl", "Ci-C6-alkylheterosykloalkyl".
"Sulfonyl" refererer seg til gruppen "-S02-R" hvor R er valgt fra H, "aryl", "heteroaryl", "Ci-C6-alkyl", "Ci-C6-alkyl" substituert med halogener, for eksempel en S02-CF3-gruppe, "C2-C6-alkenyl", "C2-C6-alkynyl", "C3-C8-sykloalkyl", "heterosykloalkyl", "aryl", "heteroaryl", "Ci-C6-alkylaryl" eller "Ci-C6-alkylheteroaryl", "C2-C6-alkenylaryl", "C2-C6-alkenylheteroaryl", "C2-C6-alkynylaryl", "^-Ce-alkynylheteroaryl", "Ci-C6-alkylsykloalkyl", "Ci-C6-alkylheterosykloalkyl".
"Sulfinyl" refererer seg til gruppen "-S(0)-R" hvor R er valgt fra H, "Ci-C6-alkyl", "Ci-C6-alkyl" substituert med halogener, for eksempel en SO-CF3-gruppe, "C2-C6-alkenyl", "C2-C6-alkynyl", "C3-C8-sykloalkyl", "heterosykloalkyl", "aryl", "heteroaryl", "Ci-C6-alkylaryl" eller "Ci-C6-alkylheteroaryl", "C2-C6-alkenylaryl", "C2-C6-alkenylheteroaryl", "C2-C6-alkynylaryl", "C2-C6-alkynylheteroaryl", "Ci-C6-alkylsykloalkyl", "Ci-C6-alkylheterosykloalkyl".
"Sulfanyl" refererer seg til gruppen -S-R hvor R inkluderer H, "Ci-C6-alkyl", "Ci-C6-alkyl" substituert med halogener, for eksempel en -S-CF3-gruppe, "C2-C6-alkenyl", "C2-C6-alkynyl", "C3-C8-sykloalkyl", "heterosykloalkyl", "aryl", "heteroaryl", "Ci-C6-alkylaryl" eller "Ci-C6-alkylheteroaryl", "C2-C6-alkenylaryl", "C2-C6-alkenylheteroaryl", "C2-C6-alkynylaryl", "C2-C6-alkynylheteroaryl", "Ci-C6-alkylsykloalkyl", "Ci-C6-alkylheterosykloalkyl". Foretrukne sulfanylgrupper inkluderer metylsulfanyl og etylsulfanyl.
"Sulfonylamino" refererer seg til en gruppe -NRSC^-R' hvor hver R og R' uavhengig av hverandre inkluderer hydrogen, "Ci-C6-alkyl", "C2-C6-alkenyl", "C2-Ce-alkynyl", "C3-C8-sykloalkyl", "heterosykloalkyl", "aryl", "heteroaryl", "Ci-C6-alkylaryl" eller "Ci-C6-alkylheteroaryl", "C2-C6-alkenylaryl", "C2-C6-alkenylheteroaryl", "C2-C6-alkynylaryl", "C2-C6-alkynylheteroaryl", "Ci-C6-alkylsykloalkyl", " C1 -C6-alkylheterosykloalkyl".
"Aminosulfonyl" refererer seg til en gruppe -SC^-NRR' hvor hver R og R' uavhengig av hverandre inkluderer hydrogen, "Ci-C6-alkyl", "C2-C6-alkenyl", "C2-C6-alkynyl", "C3-C8-sykloalkyl", "heterosykloalkyl", "aryl", "heteroaryl", "Ci-C6-alkylaryl" eller "Ci-C6-alkylheteroaryl", "C2-C6-alkenylaryl", "C2-C6-alkenylheteroaryl", "C2-C6-alkynylaryl", "C2-C6-alkynylheteroaryl", "Ci-C6-alkylsykloalkyl", "Ci-Cg-alkylheterosykloalkyl".
"Amino" refererer seg til gruppen -NRR' hvor hver R og R' uavhengig av hverandre inkluderer hydrogen, "Ci-C6-alkyl", "C2-C6-alkenyl", "C2-C6-alkynyl", "C3-C8-sykloalkyl", "heterosykloalkyl", "aryl", "heteroaryl", "Ci-C6-alkylaryl" eller "Ci-C6-alkylheteroaryl", "C2-C6-alkenylaryl", "C2-C6-alkenylheteroaryl", "C2-C6-alkynylaryl", "C2-C6-alkynylheteroaryl", "Ci-C6-alkylsykloalkyl", "Ci-C6-alkylheterosykloalkyl" og hvor R og R' sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet eventuelt kan danne en 3- til 8-leddet heterosykloalkylring.
"Substituert eller usubstituert": Hvis de ikke på annen måte er begrenset av definisjonen på den individuelle substituenten, så kan de ovenfor angitte gruppene så som "alkyl", "alkenyl", "alkynyl", "alkoksy", "aryl" og "heteroaryl" uavhengig av hverandre eventuelt være substituert med 1 til 5 substituenter valgt fra gruppen bestående av primære aminogrupper, karboksyl, cyano, halogen, hydroksy, nitro, eller trihalometyl. Forbindelser med formel (I) inkluderer spesielt de som inngår i den følgende gruppen:
Foretrukne utførelser av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen er vist på skjema 1.
I de tilfeller hvor det forekommer tautomerisme, for eksempel ketoenoltautomerisme av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen eller deres formedikamenter, så kan de individuelle formene så som for eksempel keto-og enolformen opptre separat eller sammen som blandinger i ethvert forhold. Det samme angår stereoisomerer, for eksempel enantiomerer, cis/transisomerer, konformere og lignende.
Hvis det er ønskelig, kan isomerer skilles ved hjelp av velkjente fremgangsmåter, for eksempel væskekromatografi. Det samme gjelder for enantiomerer ved for eksempel å bruke kirale stasjonære faser. Videre kan enantiomerer isoleres ved at de omdannes til diastereomerer, for eksempel ved kobling med en enantiomerisk ren hjelpeforbindelse, hvoretter de resulterende diastereomerer kan separeres og deretter avspaltes hjelperesten eller -gruppen. Alternativt kan enhver enantiomer av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelsen fremstilles ved stereoselektiv syntese ved å bruke optisk rene utgangsforbindelser.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan være tilstede i form av et farmasøytisk akseptabelt salt eller et solvat. Begrepet "farmasøytisk akseptable salter" refererer seg til salter fremstilt fra farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske baser eller syrer inklusive uorganiske baser eller syrer og organiske baser eller syrer. I de tilfeller at forbindelsene ifølge oppfinnelsen inneholder en eller flere sure eller basiske grupper, så omfatter oppfinnelsen også deres tilsvarende farmasøytisk eller toksikologisk akseptable salter, da spesielt deres farmasøytisk anvendbare salter. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen som inneholder sure grupper kan således brukes ifølge oppfinnelsen, for eksempel som alkalimetallsalter, alkalijordmetallsalter eller som ammoniumsalter. Mer presise eksempler på slike salter inkluderer natriumsalter, kaliumsalter, kalsiumsalter, magnesiumsalter eller salter med ammoniakk eller organiske aminer så som for eksempel etylamin, etanolamin, trietanolamin og aminosyrer. Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen som inneholder en eller flere basiske grupper, det vil si grupper som kan protoneres, kan brukes ifølge den foreliggende oppfinnelsen i form av sine syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer. Eksempler på egnede syrer inkluderer hydrogenklorid, hydrogenbromid, fosforsyre, svovelsyre, salpetersyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalendisulfonsyre, oksalsyre, eddiksyre, tartarsyre, melkesyre, salisylsyre, benzosyre, maursyre, propionsyre, pivalinsyre, dietyleddiksyre, malonsyre, ravsyre, pimelinsyre, fumarsyre, maleinsyre, malinsyre, sulfaminsyre, fenylpropionsyre, glukonsyre, askorbinsyre, isonikotinsyre, sitronsyre, adipinsyre og andre syrer som er kjent for personer med faglig innsikt. Hvis forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen inneholder sure og basiske grupper samtidig i molekylet, så inkluderer oppfinnelsen i tillegg til de saltformer som er nevnt ovenfor også indre salter eller betainer (zwitterioner). De respektive saltene kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som i seg selv er kjente innenfor den organiske kjemien, for eksempel ved kontakt med en organisk eller uorganisk syre eller base i et løsemiddel eller dispergeringsmiddel eller ved anionutbytting eller kationutbytting med andre salter. Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer også alle salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som på grunn av lav fysiologisk forenlighet ikke er direkte egnet for bruk i farmasøytika, men som for eksempel kan brukes som mellomprodukter ved kjemiske reaksjoner eller for fremstilling av farmasøytisk akseptable salter.
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer videre farmasøytiske sammensetninger som omfatter en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av denne som aktiv bestanddel sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer.
"Farmasøytisk sammensetning" betyr en eller flere aktive bestanddeler, en eller flere inerte bestanddeler som utgjør bæreren så vel som ethvert produkt som enten direkte eller indirekte er et resultat av å kombinere, kompleksdanne eller aggregere enhver av to eller flere av bestanddelene eller ved oppløsning av en eller flere av bestanddelene, eller fra andre typer reaksjoner eller interaksjoner mellom en eller flere av bestanddelene. De farmasøytiske sammensetningene ifølge den foreliggende oppfinnelsen omfatter således enhver sammensetning fremstilt ved å blande en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer.
En farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan ytterligere omfatte en eller flere andre forbindelser som aktive ingredienser så som en eller flere ytterligere forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen eller et formedikament eller andre MEK-hemmere.
Sammensetningene inkluderer sammensetninger som er egnet for oral, rektal, topisk, parenteral (inklusive subkutan, intramuskulær og intravenøs), okulær (oftalmisk), pulmonær (nasal eller bukal inhalering) eller nasal administrering, skjønt den mest egnede veien i ethvert gitt tilfelle vil avhenge av naturen og graden av betingelsene som skal behandles og av egenskapen til den aktive bestanddelen. De kan hensiktsmessig presenteres i enhetsdoseform og fremstilles ved enhver av de fremgangsmåter som er kjent innen farmasien.
I en utførelse er nevnte forbindelser og farmasøytiske sammensetning for behandling av kreftformer så som hjernekreft, lungekreft, skvamøs cellekreft, blærekreft, kreft i magesekken, kreft i bukspyttkjertelen, brystkreft, hodekreft, nakkekreft, renal kreft, nyrekreft, eggstokkreft, prostatakreft, kolorektal kreft, kreft i spiserøret, testikkelkreft, gynekologisk- eller tyroid kreft. I en annen utførelse er nevnte farmasøytiske sammensetning for behandling av en ikke-kreftaktig hyperproliferativ lidelse så som godartet hyperplasi i huden (for eksempel psoriasis), restenose eller prostata (for eksempel godartet prostatahypertrofi (BPH)).
Oppfinnelsen angår også bruken av forbindelser med formel (I) eller formel (II) for fremstillingen av et medikament for behandling av hyperproliferative sykdommer relatert til hyperaktivitet av MEK så vel som sykdommer modulert av MEK-kaskaden i pattedyr eller lidelser mediert av avvikende proliferering så som kreft.
Oppfinnelsen angår også en forbindelse eller farmasøytisk sammensetning for behandling av pankreatitt eller nyresykdom (inklusive proliferativ glomerulonefritt og diabetesindusert nyresykdom) eller smerte i et pattedyr som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salteller hydrat av dette og en farmasøytisk akseptabel bærer. Oppfinnelsen angår også en forbindelse eller farmasøytisk sammensetning for forebygging av blastocyttimplantering i et pattedyr som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salteller hydrat av dette og en farmasøytisk akseptabel bærer. Oppfinnelsen angår også en forbindelse eller farmasøytisk sammensetning for behandling av en sykdom som angår vaskulogenese eller angiogenese i et pattedyr som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat av dette og en farmasøytisk akseptabel bærer.
I en utførelse er nevnte forbindelse eller farmasøytiske sammensetning for behandling av en sykdom valgt fra gruppen bestående av tumorangiogenese, kronisk inflammatorisk sykdom så som revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, aterosklerose, hudsykdommer så som psoriasis, eksem og skleroderma, diabetes, diabetisk retinopati, prematur retinopati, aldersrelatert makulær degenerering, hemangiom, gliom, melanom, Kaposis sarkom og eggstokk-, bryst-, lunge-, bukspyttkjertel-, prostata-, kolon og epidermoid kreft.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av forbindelser ifølge formel (I) og formel (II) for fremstilling av et medikament for behandling av en hyperproliferativ lidelse i et pattedyr som omfatter å administrere til nevnte pattedyr en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat av dette. I en utførelse relaterer nevnte anvendelse seg til behandling av kreft så som hjerne-, lunge-, skvamøs celle-, blære-, magesekk-, bukspyttkjertel-, bryst-, hode-, nakke-, renal-, nyre-, eggstokk-, prostata-, kolorektal-, øsofageal-, testikkel-, gynekologisk- eller tyroid kreft. I en annen utførelse relaterer nevnte anvendelse seg til behandling av en ikke-kreftaktig hyperproliferativ lidelse så som godartet hyperplasi i huden (for eksempel psoriasis), restenose eller prostata (godartet prostatahypertrofi (BPH)).
Oppfinnelsen angår også en anvendelse av forbindelser ifølge formel (I) og formel (II) for fremstilling av et medikament for behandling av en hyperproliferativ lidelse i et pattedyr som omfatter å administrere til nevnte pattedyr en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat av dette, i kombinasjon med et antitumormiddel valgt fra gruppen bestående av mitotiske hemmer, alkyleringsmidler, antimetabolitter, interkalaterende antibiotika, vekstfaktorhemmere, cellesyklushemmere, enzymhemmere, topoisomerasehemmere, biologisk responsmodifiserende midler, antihormoner, angiogenesehemmere og antiandrogener.
Oppfinnelsen angår også en anvendelse av forbindelser ifølge formel (I) og formel (II) for fremstilling av et medikament for behandling av pankreatitt eller nyresykdom eller smerte i et pattedyr som omfatter å administrere til nevnte pattedyr en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat av dette. Oppfinnelsen angår også en anvendelse for å forhindre blastocyttimplantering i et pattedyr som omfatter å administrere til nevnte pattedyr en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat av dette.
Oppfinnelsen angår også en anvendelse av forbindelser ifølge formel (I) og formel (II) for fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer relatert til vaskulogenese eller angiogenese i et pattedyr som omfatter å administrere til nevnte pattedyr en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat av dette. I en utførelse angår anvendelse av forbindelser ifølge formel (I) og formel (II) for fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom valgt fra gruppen bestående av tumorangiogenese, kronisk inflammatorisk sykdom så som revmatoid artritt, aterosklerose, inflammatorisk tarmsykdom, hudsykdommer så som psoriasis, eksem og skleroderma, diabetes, diabetisk retinopati, prematur retinopati, aldersrelatert makulær degenerering, hemangiom, gliom, Kaposis sarkom og eggstokk-, bryst-, lunge-, bukspyttkjertel-, prostata-, kolon- og epidermoid kreft. Pasienter som kan behandles med forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen eller farmasøytisk akseptable salter og hydrater av nevnte forbindelser inkluderer for eksempel pasienter som er blitt diagnostisert med psoriasis, restenose, aterosklerose, BPH, lungekreft, benkreft, CMML, kreft i bukspyttkjertelen, hudkreft, kreft i hode og nakke, kutant eller intraokulært melanom, livmorkreft, eggstokkreft, rektal kreft, kreft i endetarmsregionen, magekreft, kolonkreft, brystkreft, testikkelkreft, gynekologiske tumorer (for eksempel livmorsarkom, carcinom i fallopianrør, carcinom i endometriet, carcinom i livmorhalsen, carcinom i vagina eller carcinom i vulva), Hodgkins sykdom, kreft i spiserøret, kreft i tynntarmen, kreft i det endokrine systemet (for eksempel kreft i tyroid, paratyroid eller adrenal kjertler), sarkomer i mykt vev, kreft i uretra, kreft i penis, prostatakreft, kronisk eller akutt leukemi, faste tumorer i barndommen, lymfocyttiske lymfomer, kreft i blæren, kreft i nyre eller ureter (for eksempel renalt cellecarcinom, carcinom i renal pelvis) eller neoplasmaer i det sentrale nervesystemet (for eksempel primært CNS-lymfom, ryggradstumorer, hjernestammegliomaer eller hypofyseadenomer).
Oppfinnelsen angår også en forbindelse eller farmasøytisk sammensetning for hemming av unormal cellevekst i et pattedyr som omfatter en mengde av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av dette, i kombinasjon med en mengde av et kjemoterapeutisk middel hvori mengdene av forbindelsen, saltet eller solvatet og det kjemoterapeutiske middelet sammen effektivt hemmer unormal cellevekst. Mange kjemoterapeutiske midler er allerede kjent innen teknikken. I en utførelse er det kjemoterapeutiske middelet valgt fra gruppe bestående av mitotiske hemmere, alkyleringsmidler, antimetabolitter, interkalaterende antibitiotika, vekstfaktorhemmere, cellesyklushemmere, enzymer, topoisomerasehemmere, biologiske responsmodifiserende midler, antihormoner, angiogenesehemmere og antiandrogener. Den foreliggende oppfinnelsen angår videre en anvendelse av forbindelser ifølge formel (I) og formel (II) for fremstilling av et medikament for hemming av unormal cellevekst i et pattedyr eller behandling av en hyperproliferativ lidelse. Nevnte medikament administreres til pattedyret i en mengde av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av dette, i kombinasjon med strålingsterapi, hvori mengdene av forbindelsen, saltet eller solvatet i kombinasjon med strålingsterapi effektivt hemmer unormal cellevekst eller behandling av hyperproliferative lidelser i pattedyret. Teknikker for å administrere strålingsterapi er kjent innen fagområdet og disse teknikkene kan anvendes i kombinasjonsterapien beskrevet heri. Administreringen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen i denne kombinasjonsterapien kan bestemmes som beskrevet heri. Det er antatt at forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan gjøre unormale celler mer sensitive for behandling med stråling for det formål å drepe og/eller hemme veksten av slike celler. Følgelig angår den foreliggende oppfinnelsen videre en anvendelse av forbindelser ifølge formel (I) og formel (II) for fremstilling av et medikament for å sensitivisere unormale celler i et pattedyr for behandling med stråling som omfatter å administrere pattedyret en mengde av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelsen eller farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av denne, hvilken mengde effektivt sensitiverer unormale celler for behandling med stråling. Mengden av forbindelsen, saltet eller solvatet ifølge denne behandlingen kan bestemmes ifølge midler for å sikre effektive mengder av slike forbindelser som beskrevet heri. Oppfinnelsen angår også en farmasøytisk sammensetning og en anvendelse av forbindelser ifølge formel (I) og formel (II) for fremstilling av et medikament for hemming av unormal cellevekst i et pattedyr som omfatter en mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av dette, et formedikament av dette eller et isotopisk merket derivat av dette og en mengde av ett eller flere stoffer valgt fra antiangiogenesemidler, signaloverføringshemmere og antiproliferative midler.
I praktisk anvendelse kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kombineres som den aktive bestanddelen i blanding med en farmasøytisk bærer ifølge konvensjonelle farmasøytiske opparbeidingsteknikker. Bæreren kan ha en rekke forskjellige former avhengig av formen på det ønskede preparatet, for eksempel oral eller parenteral (inklusive intravenøs). Ved fremstilling av sammensetningene for oral anvendelse, kan ethvert vanlig farmasøytisk medium anvendes så som for eksempel vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaksstoffer, konserveringsmidler, fargestoffer og lignende for orale flytende preparater så som for eksempel suspensjoner, safter og løsninger; eller bærere så som stivelser, sukkere, mikrokrystallinsk cellulose, fortynningsmidler, granuleringsmidler, smøremidler, bindemidler, nedbrytningsmidler og lignende for orale faste preparater så som for eksempel pulvere, harde og myke kapsler og tabletter, og hvor faste orale preparater er foretrukket fremfor flytende preparater.
På grunn av deres lette administrering, representerer tabletter og kapsler de mest fordelaktige orale doseringsenhetsformene i hvilke faste farmasøytiske bærere jo er benyttet. Om ønskelig kan tablettene være belagt med standard vandige eller ikke-vandige teknikker. Slike sammensetninger og preparater bør innholde minst 0,1 prosent aktiv forbindelse. Prosentandelen aktiv forbindelse i disse sammensetningene kan naturligvis varieres og kan hensiktsmessig være mellom 2 og opptil 60 vektprosent av enheten. Mengden aktiv forbindelse i slike terapeutisk anvendbare sammensetninger er slik at en effektiv dosering vil bli oppnådd. De aktive forbindelsene kan også administreres intranasalt, for eksempel som flytende dråper eller spray.
Tablettene, pillene, kapslene og lignende kan også inneholde et bindemiddel så som gummi tragakant, akasie, maisstivelse eller gelatin; eksipienter så som dikalsiumfosfat; et nedbrytningsmiddel så som maisstivelse, potetstivelse, algininsyre; et smøremiddel så som magnesiumstearat; og et søtningsstoff så som sukrose, laktose eller sakkarin. Når en enhetsdoseform er en kapsel, kan den i tillegg til det ovennevnte inneholder stoffer så som en flytende bærer så som en fettolje.
Forskjellige andre materialer kan være tilstede som belegg eller for å modifisere den fysiske formen til enhetsdosen. For eksempel kan tabletter belegges med skjellakk, sukker eller begge. En sirup eller eliksir kan i tillegg til den aktive bestanddelen inneholde sukrose som et søtningsstoff, metyl og propylparabener som konserveringsmidler, et fargestoff og et smaksstoff så som kirsebær- eller appelsinsmak.
Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan også administreres parenteralt. Løsninger eller suspensjoner av disse aktive forbindelsen kan fremstilles i vann blandet med et overflateaktivt middel så som hydroksypropylcellulose. Dispersjoner kan også fremstilles i glyserol, flytende polyetylenglykoler og blandinger av disse i oljer. Under vanlige betingelser for lagring og bruk, inneholder disse preparatene et konserveringsmiddel for å forhindre vekst av mikroorganismer.
De farmasøytiske formene som er egnet for injisering inkluderer sterile vandige løsninger eller dispersjoner og sterile pulvere for ekstemporær fremstilling av sterile injiserbare løsninger og dispersjoner. I alle tilfeller må formen være steril og må være flytende i den grad at den er lett sprøytbar. Den må være stabil under fremstillings- og lagringsbetingelser og må beskyttes mot kontaminering av mikroorganismer så som bakterier og sopp. Bæreren kan være et løsningsmiddel eller et dispersjonsmedium som for eksempel inneholder vann, etanol, polyol (for eksempel glyserol, propylenglykol og flytende polyetylenglykol), egnede blandinger av disse og vegetabilske oljer.
Enhver egnet administreringsvei kan anvendes for å tilveiebringe et pattedyr, spesielt et menneske, en effektiv dose av en forbindelse ifølge oppfinnelsen. For eksempel kan orale, rektale, topikale, parenterale, okulare, pulmonale, nasale og lignende veier anvendes. Doseringsformer inkluderer tabletter, dragéer, dispersjoner, suspensjoner, løsninger, kapsler, kremer, salver, aerosoler og lignende. Fortrinnsvis administreres forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen oralt.
Den effektive dosen av den aktive bestanddelen som benyttes kan variere avhengig av den spesifikke forbindelsen som anvendes, administreringsmåten, tilstanden som skal behandles og graden av den tilstanden som skal behandles. Slik dosering kan lett bestemmes av en fagperson på området.
Ved behandling eller forebygging av kreft, inflammasjon eller andre proliferative sykdommer for hvilke forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen er indikert, oppnås vanligvis tilfredsstillende resultater når forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen blir administrert i en daglig dose på fra omtrent 0,1 milligram til omtrent 100 milligram pr kilogram kroppsvekt, fortrinnsvis gitt som en enkelt daglig dose eller i oppdelte doser fra to til seks ganger daglig, eller i form av forlenget frigjøring. For de fleste store pattedyr er den totale daglige dosen fra omtrent 1,0 milligram til omtrent 1000 milligram, fortrinnsvis fra omtrent 1 milligram til omtrent 50 milligram. I tilfelle et menneske på 70 kg, vil den daglige dosen generelt være fra omtrent 7 milligram til omtrent 350 milligram. Dette doseringsregimet kan justeres for å tilveiebringe optimal terapeutisk respons.
Forkortelser som kan opptre i denne søknaden er som følger.
Forkortelser
Betegnelse
b Bred topp
CDI N,N-karbonyldiimidazol
d dublett
DCM Diklormetan
dd dobbel dublett
DIPEA N-etyldiisopropylamin
DMF N,N-dimetylformat
EDC l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid HPLC Høytrykks væskekromatografi
LiHMDS Litiumheksametyldisilazid
MCPBA 3-klorperoksybenzosyre
NMR Kjernemagnetisk resonans
PG Beskyttende gruppe
PyBOP Benzotriazol-l-yloksytrispyrrolidinfosfoniumheksafluorfosfat q Kvartett
rt Retensjonstid
s Singlett
tert Tertiær-butyl
TFA Trifluoreddiksyre
THF Tetrahydrofuran
TLC Tynnsjiktskromatografi
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan fremstilles ifølge fremgangsmåtene ifølge de etterfølgende skjemaer og eksempler ved å bruke egnede materialer og er ytterligere eksemplifisert ved de følgende spesifikke eksemplene. Videre, ved å benytte fremgangsmåtene beskrevet heri, sammen med ordinær kunnskap på området, kan ytterligere forbindelser ifølge oppfinnelsen som krevd heri lett bli fremstilt. Eksemplene illustrerer ytterligere detaljer for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Fagfolk på området vil lett forstå at variasjoner i betingelser og fremgangsmåter av de følgende fremstillingsfremgangsmåtene kan brukes i fremstillingen av disse forbindelsene. Forbindelsene er generelt isolert i form av deres farmasøytisk akseptable salter, så som de beskrevet ovenfor. De aminfrie basene som tilsvarer de isolerte saltene kan dannes ved nøytralisering ved en egnet base så som vandig natriumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydroksid og kaliumhydroksid og ekstraksjon av frigjorte aminfrie base til et organisk løsemiddel fulgt av fordampning. Den aminfrie basen isolert på denne måten kan ytterligere omdannes til et annet farmasøytisk akseptabelt salt ved oppløsning i et organisk løsemiddel fulgt av tilsetning av en egnet syre og påfølgende fordampning, utfelling eller krystallisering.
En illustrasjon av fremstillingen av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen er vist i skjemaene 2 og 3. Med mindre annet er angitt i skjemaene, har variablene den samme betydning som beskrevet ovenfor.
Eksemplene presentert nedenfor er ment for å illustrere spesielle utforminger av oppfinnelsen.
Skjema illustrerer syntesen av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen. I trinn 1 blir anilin 1 reagert med 3-fluorisonikotinsyre i et inert løsemiddel, fortrinnsvis THF, ved tilsetning av en base, fortrinnsvis, men ikke begrenset til, LiHMDS. I trinn 2 blir 3-anilinoisonikotinsyren 2 koblet med et O-alkylhydroksalamin ved å bruke en passende koblingsreagens som inkluderer, men som ikke er begrenset til, PyBOP, EDC eller DCC i et egnet organisk løsemiddel så som DMF, THF eller DCM, noe som gir hydroksamatet 3. Forbindelse 3 blir så omdannet til det tilsvarende pyridin N-oksidet 4 ved å bruke oksidasjonsreagenser som for eksempel MCPBA eller pereddiksyre i et egnet løsemiddel som for eksempel THF eller DCM.
Egnede aniliner og isonikotinsyrederivater er kommersielt tilgjengelige fra Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Miinchen, Tyskland eller fra Acros Organics, Belgia eller fra Fisher Scientific GmbH, 58239 Schwerte, Tyskland, eller kan rutinemessig fremstilles ved hjelp av de fremgangsmåter som er beskrevet i "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 5. utgave; John Wiley & Sons. Skjema 3 illustrerer fremstillingen av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen hvor W er heterosyklisk. I trinn 1 blir 3-anilinoisonikotinsyrederivatet 5 reagert med pentafluorfenyltrifluoracetat og en base, for eksempel pyridin, noe som gir den aktive esteren 6 som blir ytterligere omdannet i trinn 2 til hydrazid 7 ved en reaksjon med hydrazin eller hydrazinhydrat i et inert løsemiddel så som DCM, DMF eller THF. En reaksjon av 7 med CDI eller enhver egnet karbonatekvivalent i et foretrukket løsemiddel så som DMF eller DCM, gir så for eksempel oksadiazolon 8 som så danner N-substituerte hydrazinkarboksamider 9 når det behandles med et egnet amin i etanol. Syklisering oppnås ved å tilsette trifenylfosfin og en base så som trietylamin og DIPEA i et inert løsemiddel som for eksempel CCU, noe som gir forbindelse 10.
Forbindelser med andre varianter i stillingen til W kan fremstilles ved å derivatisere COOH-gruppen passende, noe som er velkjent for personer med faglig innsikt, eller som beskrevet i Theophil Eicher, Siegfried Hauptmann "The Chemistry of Heterocycles; Structures, Reactions, Synthesis and Application", 2. utgave, Wiley-VCH 2003. Innføringen av alternative heterosykliske eller heteroarylgrupper er for eksempel beskrevet i WO 03/077855 og WO 01/05391.
Hvis intet annet er angitt, så ble alle ikke-vandige reaksjoner utført enten i en argon- eller en nitrogenatmosfære med kommersielle tørre løsemidler. Forbindelsene ble renset ved å bruke flashkolonnekromatografi på en Merck silikagel 60 (230-400 mesh) eller ved revers fase preparativ HPLC ved å bruke Reprosil-Pur ODS3, 5 \ im, 20 x 125 mm kolonne med en Shimadzu LC8A-pumpe og en SPD-10Avp UV/Vis diodematrisedetektor. ^-NMR-spectra ble opptatt på en Varian VXR-S (300 MHz for 'H-NMR) ved å bruke d6-dimetylsulfoksid eller d4-metanol som løsemiddel; og de kjemiske skiftene er angitt i ppm i forhold til tetrametylsilan. Analytisk LC/MS ble utført ved å bruke Reprosil-Pur ODS3, 5 uM, 1 x 60 mm kolonner med en strømhastighet på 250 ul/minutt og en prøvesløyfe på 2.5 ul; retensjonstider er gitt i minutter. Fremgangsmåtene er som følger: (I) Kjøring på en LClOAdvp-pumpe (Shimadzu) med SPD-M10Avp UV/Vis diodematrisedetektor og QP2010 MS-detektor i ESI+-modus med UV-påvisning ved 214, 254 og 275 nm med en gradient på 15-95% acetonitril (B) i vann (A) (0,1% maurstyre), 5 minutters lineær gradient; (II) samme, men med en lineær gradient på 8 minutter 1-30% B; (III) samme, men lineær gradient 8 minutter 10-60% B; (IV) samme, men lineær gradient 8 minutter 15-99% B; (V) samme, men lineær gradient 5 min 10-90% B; (VI) samme, men lineær gradient 5 minutter 5-95% B.
Eksempler
De etterfølgende eksempler er tenkt å illustrere spesielle utførelser av oppfinnelsen.
Sammenligningseksempel 1
3-[( 2, 4- diklorfenyl) amino] isonikotinsyre ( 2a)
2,4-dikloranilin (162 mg, 1,00 mmol) og 3-fluorpyridin-4-karboksylsyre (141 mg, l,00mmol) ble lost i 6,0 ml tørr THF under argon, hvoretter blandingen ble avkjølt til -78°C. En løsning av LiHMDS (1,0 M i THF, 3,5 ml) og reaksjonsblandingen ble hensatt for oppvarming til omgivelsestemperatur. Etter 18 timer ble reaksjonen stoppet ved å tilsette 2,0 ml av en 4,0 M løsning av HC1 i dioksan. De flyktige forbindelsene ble fjernet i vakuum og råproduktet ble renset ved flashkromatografi ved å bruke silikagel og en gradient på 0-10% metanol i DCM som elueringsmiddel, og dette ga 204 mg (721 umol; 72% utbytte) av det rene forønskede produktet.
LC-MS (fremgangsmåte I): rt = 2,98 min; m/z [M+H]<+>282,9; ^-NMR (300 MHz, DMSO-de): 6 = 7,72 (1H, dd, J = 2,2 Hz, J = 8,8 Hz); 7,48 (1H, d, J = 8,8 Hz); 7,53 (1H, d, J = 2,9 Hz); 7,71 (1H, d, J = 4,4 Hz); 7,99 (1H, d, J = 5,1 Hz); 8,46 (1H, s); 11,3 (1H, b).
Sammenligningseksempel 2
3-[( 4- brom- 2- metylfenyl) amino] isonikotinsyre ( 2b)
4-brom-2-metylanilin (186 mg, 1,00 mmol) og 3-fluorpyridin-4-karboksylsyre (141 mg, l,00mmol) ble løst i 6,0 ml THF under argon og blandingen ble avkjølt til -78°C. En løsning av LiHMDS (1,0 M i THF, 3,5ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble hensatt for oppvarming til omgivelsestemperatur. Etter 24 timer ble reaksjonen stoppet ved å tilsette 2,0 ml av en 4,0 M løsning av HC1 i dioksan. De flyktige forbindelsene ble fjernet i vakuum og råproduktet ble renset ved flashkromatografi ved å bruke silikagel og en gradient på 0-10% metanol i DCM som et elueringsmiddel, og dette ga 215 mg (701 umol; 70% utbytte) av det forønskede produktet.
LC-MS (fremgangsmåte I): rt 1,57 min; m/z [M+H]<+>306,7; ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 2,23 (3H, s); 3,62 (1H, b); 7,27 (2H, s); 7,38 (1H, s); 7,65 (1H, d, J = 4,1 Hz); 7,91 (1H, d, J = 7,9 Hz); 8,45 (1H, s).
Sammenligningseksempel 3
3-[( 4- jod- 2- metylfenyl) amino] isonikotinsyre ( 2c)
4-jod-2-metylanilin (233 mg, 1,00 mmol) og 3-fluorpyridin-4-karboksylsyre (141 mg, 1,00 mmol) ble løst i 6,0 ml THF under argon og blandingen ble avkjølt til -78°C. En løsning av LiHMDS (1,0M i THF, 3,5 ml) ble tilsatt og blandingen ble hensatt for oppvarming til omgivelsestemperatur. Etter 36 timer ble reaksjonen stoppet ved å tilsette fast NH4CI. Etter filtrering ble flyktige forbindelser fjernet i vakuum og råproduktet ble renset ved flashkromatografi ved å bruke silikagel og en gradient fra 0-10% metanol i DCM som elueringsmiddel, og dette ga 208 mg (588Umol; 59% utbytte) av det rene forønskede produktet.
LC-MS (fremgangsmåte I): rt 1,69 min; m/z [M+H]<+>395,8; ^-NMR (300 MHz, DMSO-de): 6 = 2,20 (3H, s); 3,80 (1H, b); 7,15 (1H, d, J = 8,8 Hz); 7,20 (1H, b); 7,48 (1H, dd, J = 8,1 Hz, J = 2,2 Hz); 7,61 (1H, d, J = 1,5 Hz); 7,66 (1H, d, J = 5,1 Hz); 7,97 (1H, d, J = 4,4 Hz); 8,30 (1H, s).
Eksempel 4
3-[( 4- brom- 2- metylfenyl) amino]- N- etoksyisonikotinamid ( 3b)
3-[(4-brom-2-metylfenyl)amino]isonikotinsyre 2b (320 mg, 1,04 mmol) ble løst i 15 ml tørr DMF og så tilsatt DIPEA (2,08 mmol, 373 ul), ByBOP (1,25 mmol, 651 mg)
og O-etylhydroksylaminhydroklorid (2,08 mmol, 203 mg). Blandingen ble rørt i 2 timer og flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi ved å bruke silikagel og en gradient fra 0-5% metanol i DCM som elueringsmiddel, og dette ga 280 mg (800 umol; 77% utbytte) av det rene forønskede produktet.
LC-MS (fremgangsmåte I): rt 1,90 min; m/z [M+H]<+>351,9; 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 1,20 (3H, t, J = 6,6 Hz); 2,21 (3H, s); 3,91 (2H, q, J = 6,6 Hz); 7,20 (1H, d, J = 8,8 Hz); 7,34 (1H, dd, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz); 7,42 (1H, d, J = 5,1 Hz); 7,47 (1H, d, J = 2,2 Hz); 8,08 (1H, d, J = 5,1 Hz); 8,35 (1H, s); 8,70 (1H, b).
Eksempel 5
N- etoksy- 3-[( 4- jod- 2- metylfenyl) amino] isonikotinamid ( 3c)
3-[(4-jod-2-metylfenyl)amino]isonikotinsyre 2c (60 mg, 0,17 mmol) ble løst i 6 ml tørr DMF og så tilsatt DIPEA (0,20 mmol, 37 ul), ByBOP (0,20 mmol, 107 mg) og O-etylhydroksylaminhydroklorid (0,34 mmol, 34 mg). Blandingen ble rørt i 4 timer og flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum. Råproduktet ble renset ved preparativ revers fase HPLC, og dette ga 36 mg (91 umol; 53% utbytte) av det rene forønskede produktet.
LC-MS (fremgangsmåte I): rt 2,14 min; m/z [M+H]<+>397,9; 'H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 6 =1,20 (3H, t, J = 7,3 Hz); 2,19 (3H, s); 3,40 (b); 3,90 (2H, q, J = 7,3 Hz); 7,07 (1H, d, J = 8,8 Hz); 7,42 (1H, d, J = 5,1 Hz); 7,48 (1H, 2, J = 7,3 Hz); 8,08 (1H, d, J = 4,4 Hz); 8,37 (1H, s); 8,71 (1H, b).
Eksempel 6
3-[( 4- brom- 2- metylfenyl) amino]- N- etoksyisonikotinamid 1- oksid ( 4b)
3-[(4-brom-2-metylfenyl)amino]-N-etoksyisonikotinamid 3b (80,0 mg, 0,228 mmol) ble løst i 4 ml tørr DCM og tilsatt 3-klorperbenzosyre (73% rent, 60 mg) ved omgivelsestemperatur. Etter 2 timer ble løsemiddelet fjernet i vakuum og råproduktet ble renset ved flashkromatografi ved å bruke silikagel og en gradient fra 0-10% metanol i DCM som elueringsmiddel, og dette ga 37 mg (101 umol; 44% utbytte) av det rene forønskede produktet.
LC-MS (fremgangsmåte III): rt 4,47 min; m/z [M+H]<+>366,0; 'H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 6 =1,22 (3H, t, J = 7,3 Hz); 2,21 (3H, s); 3,94 (2H, q, J = 7,3 Hz); 7,27 (1H, d, J = 8,8 Hz); 7,41 (1H, dd, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz); 7,51 (1H, d, J = 6,6 Hz); 7,55 (1H, dd, J = 10,3 Hz, J = 2,2 Hz); 7,68 (1H, dd, J = 6,6 Hz, J = 2,2 Hz); 9,31 (1H, b).
Generell fremgangsmåte 1:
Generell fremgangsmåte 1 starter med reaksjonen mellom forskjellige 3-halogenerte isonikotinsyrer og substituerte aniliner i nærvær av base. De resulterende syrene ble så ytterligere derivatisert ved en reaksjon med 1,1-karbonyldiimidazol i DMSO fulgt av en tilsetning av den forønskede nukleofilen.
Mellomprodukt 1
3-[(2-/7uør-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (R = fluor)
En blanding av 2-fluor-4-jodanilin (20,0 g, 84,38 mmol) i 80 ml tørr THF ble avkjølt til -67°C (tørris/IPA-bad) under nitrogen før det ble foretatt en langsom tilsetning av 1,0 M litium bis(trimetylsilyl)amid (255 ml, 255 mmol) via en dråpetrakt med en hastighet som gjorde at temperaturen holdt seg under -59°C (~2 timer). Etter at tilsetningen var avsluttet ble den gulgrønne suspensjonen rørt i 30 minutter og så behandlet med 2-fluorisonikotinsyre (8,0 g, 56,69 mmol). Badet ble ikke fjernet, men innholdet ble hensatt for langsom oppvarming til romtemperatur. Etter 4 dager ble den mørke suspensjonen helt over i en tofaset blanding av 100 ml vandig 2,0 N natriumhydroksid og 150 ml etylacetat. Det vandige laget ble utskilt og det organiske laget ble igjen ekstrahert med 1000 ml base. pH på de to vandige lagene ble juster til~2 med konsentrert saltsyre. Det dannet seg et gult fast stoff som ble frafiltrert. Den resulterende gule kaken ble vasket med 2 x 400 ml) vann og tørket ved høyvakuum ved 40°C (17-19 g). LC/MS [(5,2 min; 359 (M+l)].
Mellomprodukt 2
3-[(2-&/ør-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (R = klor): Ble syntetisert som mellomprodukt 1 ved å reagere 15,7 mmol 2-klor-4-jodanilin med 23,55 mmol 2-fluorisonikotinsyre. LC/MS [(5,9 min; 376 (M+l)].
Mellomprodukt 3
3-[(2-mety/-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (R = metyl): Ble syntetisert som mellomprodukt 1 ved å reagere 4,7 mmol av 2-metyl-4-jodanilin med 7,0 mmol 2-fluorisonikotinsyre. LC/ MS [(5,3 min; 355 (M+l)]. Se detaljert fremgangsmåte i eksempel 3.
Syntese av MEK-hemmere: Generell fremgangsmåte for
karboksylsyrederivatisering av 3-fenylaminoisonikotinsyrer
Karboksylsyren (se mellomproduktene 1-3) (0,2-8 mm) og CDI (1,1-karbonyldiimidazol) (1,3 ekv.) i tørr DMSO (10-20 volumer) ble rørt ved romtemperatur (13-18 timer). Den mørkegule løsningen ble så behandlet med et substituert amin, substituert hydrazin eller O-substituert hydroksylamin (1-2 ekv.). Innholdet ble rørt ved romtemperatur i 4-18 timer og den resulterende mørkegule løsningen ble helt over i etylacetat, vasket med saltløsning og konsentrert.
Fremgangsmåte for syntese av 3-fenylamino-l-oksyisonikotinsyrederivater Generell fremgangsmåte 2:
1-oksyder i vater ble syntetisert på lignende måte. Det første trinnet i denne syntesen er N-oksidasjon av 3-fluorisonikotinsyre. De etterfølgende trinnene ble utført som beskrevet tidligere under den generelle fremgangsmåte 1. Detaljer med hensyn til fremgangsmåten i denne syntesen er som følger:
3-fluorisonikotinsyre 1-oksid:
En løsning av 3-fluorisonikotinsyre (5,0 g, 35,33 mmol) i 25 ml eddiksyre ble tilsatt 6 ml hydrogenperoksid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 70-80°C over natten. Løsemiddelet ble fjernet og dette ga 5,5 g 3-fluorisonikotinsyre 1-oksid i kvantitativt utbytte.
3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-l-oksyisonikotinsyre:
Litium l,l,l,3,3,3-heksametyldisilazan-2-id (62 ml ,62,0 mmol) ble tilsatt en løsning av 2-fluor-4-jodanilin (7,24 g, 30,55 mmol) i THF ved -78°C. Blandingen ble rørt i 90 minutter ved -78°C, hvoretter det ble tilsatt ytterligere 1,2 ekvivalenter av litium l,l,l,3,3,3-heksametyldisilazan-2-ide(3,l ml, 31,0 mmol) fulgt av 3-fluorisonikotinsyre 1-oksid (4,0 g, 25,46 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og rørt over natten. Løsemiddelet ble fordampet og resten ble tilsatt 50 ml vann. pH på det vandige laget ble justert til <3 og vasket med 2 x 20 ml eter. Produktet ble utfelt som et gult fast stoff som ble frafiltrert og tørket, og dette ga 3,50 g utbytte (36%) 3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-l-oksyisonikotinsyre. LC/MS: [7,32 min; 374 (M+l)].
3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinamid 1-oksid
3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-l-oksyisonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte i fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 110 mg (0,29 mmol) of 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre 1-oksid og 56 mg (0,74 mmol) ammoniumacetat. LC/MS: [7,32 min; 375 (M + 1)].
Fremgangsmåte for syntese av 2-brom-3-fenylaminoisonikotinsyrederivater Generell fremgangsmåte 3:
2-brom-3-fenylaminoisonikotinsyrederivater ble syntetisert på en lignende måte. En typisk fremgangsmåte for denne syntesen av slike analoger er beskrevet i det etterfølgende: 2-brom-5-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinsyre:
Litium l,l,l,3,3,3-heksametyldisilazan-2-id (11,9 ml, 1,00 M, 11,82 mmol) ble tilsatt en løsning av 2-fluor-4-jodanilin (1,40 g, 5,91 mmol) ved -78°C. Den blekgrønne løsningen ble rørt i 1,5 timer ved -78°C. Det ble så tilsatt mer litium l,l,l,3,3,3-heksametyldisilazan-2-id (5,45 ml, 1,00 M, 5,45 mmol) fulgt av 2-brom-5-fluorisonikotinsyre (1,00 g, 4,55 mmol) i 5 ml THF. Den mørke homogene blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og rørt over natten. Råproduktet ble fortynnet med 300 ml EtOAc. Det ble så vasket med 20 ml av en fortynnet HC1-løsning, 20 ml H2O og så tørket og renset på en Flashmaster II ved å bruke en 100 g patron, noe som ga 1,18 g (59%) av 2-brom-5-(2-fluor-4-j odfenylamino)isonikotinsyre.
LC/MS: 7,43 min, 438 (M+l).
2-brom-5-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinamid:
En løsning av 2-brom-5-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (145,0 mg, 0,33 mmol) i 1,50 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt l,l'-karbonylbis(lH-imidazol) (60 mg, 0,36 mmol) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 7 timer for derved å oppnå en homogen løsning. Ammoniumacetat (65 mg, 0,83 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 2 timer. 10 ml vann ble tilsatt og det faste bunnfallet ble frafiltrert og vasket med varm metanol, noe som ga 2-brom-5-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinamid som et gult fast stoff (85mg, 58%). LC/MS: [9,59 min; 436, 438].
Fremgangsmåte for syntese av 2-alkyl-3-fenylaminoisonikotinsyrederivater Generell fremgangsmåte 4:
En typisk fremgangsmåte for syntesen av 2-alkyl-3-fenylaminoisonikotinsyrederivater:
Metyl 2-brom-5-fluorisonikotinat:
En løsning av 2-brom-5-fluorisonikotinsyre (1,5 g, 6,82 mmol) i 75 ml metanol ble dråpevis tilsatt tionylklorid (2,5 ml, 34,09 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt
over natten, hvoretter løsemiddelet ble fjernet i høyvakuum. Det gjenværende faste stoffet ble destillert ved 90°C i vakuum, og dette ga 1,3 g (81%) rent metyl 2-brom-5-fluorisonikotinat.
Metyl 5-fluor-2-metylisonikotinat
En løsning av metyl 2-brom-5-fluorisonikotinat (1,0 g, 4,27 mmol) i 25 ml tetrahydrofuran ble tilsatt tetrakis(trifenylfosfin)palladium (495,0 mg, 0,43 mmol). Blandingen ble rørt i 10 minutter og ble så tilsatt trimetylaluminium (5,13 ml, 1,00 M i heptan, 5,13 mmol). Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 4 timer og reaksjonen ble kontrollert ved hjelp av TLC (10% EtOAc-heksan). Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med 75 ml EtOAc og tilsatt noen få dråper av en mettet ammoniumkloridløsning. Blandingen ble filtrert gjennom en liten silikagelkake fulgt av en fjerning av løsemiddelet. Råproduktet ble på nytt oppløst i 5 N NaOH-løsning i vann og så rørt ved romtemperatur i 2 timer. Råproduktet ble renset på en Flashmaster II, og dette ga 250 mg av metyl 5-fluor-2-metylisonikotinsyre.
5- [(2-fluor-4- j odfenyl)amino] -2-metylisonicotinsy re:
5-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-2-metylisonicotinsyre ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåten i fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 200 mg (1,29 mmol) 5-fluor-2-metylisonicotinsyre, 370 mg (1,55 mmol) av 2-fluor-4-jodanilin og to porsjoner av litium bis(trimetylsilyl)amid (3,35 ml, 3,35
mmol) og (1,55 ml, 1,55 mmol). Utbytte: 30 mg, 6%, LC/MS [5,5 min; 473 (M + 1)].
Fremgangsmåte for syntese av 2-aryl-3-fenylaminoisonikotinsyrederivater Generell fremgangsmåte 5:
En typisk fremgangsmåte for syntesen av 2-alkyl-3-fenylaminoisonikotinsyrederivater er som følger:
5-fluor-2-fenylpyridin:
En løsning av 2-brom-5-fluorpyridin (10,0 g, 56,82 mmol, Aldrich) i 100 ml tetrahydrofuran ble tilsatt tetrakis(trifenylfosfin)Pd-kompleks og rørt i 10 minutter. Deretter ble fenylmagnesiumbromid (68,2 ml, 1,00 M i THF, 68,19 mmol) dråpevis tilsatt ved 0°C. Blandingen ble så rørt over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med 600 ml EtOAc og så filtrert. Filtratet ble konsentrert og renset ved flashkromatografi og eluering med 2% EtOAc i heksan, og dette ga 6,8 g (69%) av 5-fluor-2-fenylpyridin.
5-fluor-2-fenylisonikotinsyre:
En løsning av 5-fluor-2-fenylpryidin (760,0 mg, 4,39 mmol) i 15,0 ml tetrahydrofuran ble tilsatt n-butyllitium (2,11 ml, 2,50 M i THF, 5,27 mol) ved -45°C. Blandingen ble rørt i 1 time ved -45°C og så helt over i THF som inneholdt tørris. Blandingen ble rørt i 1 time og så tilsatt 2 ml MeOH. Løsningen ble konsentrert og renset på en Flashmaster II, noe som ga 560 mg (58%) av 5-fluor-2-fenylisonikotinsyre.
5- [(2-fluor-4-j odfenyl)amino] -2-fenylisonikotinsyre:
Litium bis(trimetylsilyl)amid (2,8 ml, 1,0 M i THF, 2,76 mmol) ble tilsatt en suspensjon av 5-fluor-2-fenylisonikotinsyre (500 mg, 2,30 mmol) i 10 ml THF ved -78°C. Den mørke suspensjonen ble rørt i 30 minutter. I en annen kolbe ble 2-fluor-4-jodanilin (709,30 mg, 2,99 mmol, 1,30 ekv) løst i 15 ml THF og avkjølt til -78°C. Denne løsningen ble så tilsatt litium bis(trimetylsilyl)amid (5 ml, 1,00 M, 5,06 mmol, 2,20 ekv) og blandingen ble rørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble etter hvert meget viskøs. Den homogene løsningen ble så tilsatt en syre-LiHMDS-blanding via en sprøyte. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og rørt over natten. Den ble så fortynnet med 300 ml EtOAc og vasket med 20 ml fortynnet HC1 og 20 ml vann og så tørket og konsentrert. Rensing på Flashmaster ved å bruke en 100 g patron ga 565 mg 5-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-2-fenylisonikotinsyre. LC/MS: [8,59 min; 435 (M+l)].
Eksempel 7: N-{[(2R)-2,3-dihydroksypropyl]oksy}-3-[(2-fluor-4-jodfenyl)-amino]isonikotinamid:
En suspensjon av N-{[(4R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]metoksy}-3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinamid (syntese som beskrevet i det etterfølgende) (3,0 g, 6,16 mmol) i 20 ml diklormetan ble behandlet med 20 ml trifluoreddiksyre og den klare gule løsningen ble så rørt ved romtemperatur. Etter røring i 8 timer ble innholdet konsentrert til en gul olje som ble løst i 100 ml etylacetat, hvoretter løsningen ble helt over i 150 ml vann. pH på den tofasede blandingen ble justert til mellom 6 og 7 med 2,0 N vandig natriumhydroksid, hvoretter lagene ble skilt. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, konsentrert til en gul olje og plassert i høyvakuum ved 40°C. Det resulterende gule faste skummet veide 2,39 g (5,34 mmol, 87%) etter tørking i 18 timer. LC/MS [5,22 min; 448 (M + 1)].
N- {[(2R)-2,3-dihydroksypropyl] oksy }-3- [(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinamidhydroklorid: Diolen fra det foregående trinnet (2,09 g, 4,67 mmol) ble suspendert i 20 ml vann og behandlet med 4,7 ml 1,0 N HC1. Produktet løste seg fullstendig, hvoretter løsningen ble plassert i et frysetørkingsapparat. Etter 18 timer veide det gule faste stoffet 2,23 g (4,61 mmol, 99%). LC/MS [5,22 min; 448 (M+l)].
Eksempel 7a: N-{[(4R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]metoksy}-3-[(2-fluor-4-j odfenyl)amino] isonikotinamid:
En blanding av karboksylsyremellomproduktet 1 (3,00 g, 8,38 mmol) og CDI (1,70 g, 10,48 mmol) ble suspendert i 40 ml DMSO og innholdet ble rørt ved romtemperatur i 15 timer. På dette tidspunktet ble den mørkegule løsningen behandlet med aminet (2,05 g, 13,93 mmol) og innholdet ble rørt ved romtemperatur i 5 timer og så helt over i 250 ml saltløsning og deretter ekstrahert med 250 ml etylacetat. De organiske ekstraktene ble vasket med 2 x 250 ml saltløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert til et fast stoff (3,06 g, 75%). LC/MS [6,03 min; 488 (M+l)].
3-[(2-klor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre:
En suspensjon av 3-fluorisonikotinsyre (2,00 g, 14,17 mmol) i 50 ml tetrahydrofuran ble ved -78°C tilsatt litium bis(trimetylsilyl)amid (14,3 ml, 17,01 mmol). Den mørkfargede suspensjonen ble rørt i 15 timer. I en annen kolbe ble en løsning av 2-klor-4-jodanilin (4,7 g, 18,43 mmol) i 50 ml THF tilsatt litium bis(trimetylsilyl)amid (24,9 ml, 29,77 mmol) ved -78°C under N2. Den resulterende grønne løsningen ble rørt i 15 minutter. Den ble så tilsatt den litierte syreløsningen. Avkjølingsbadet ble fjernet, løsningen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur og rørt over natten. Den ble så filtrert og råproduktet ble fortynnet med 400 ml EtOAc. Den ble så vasket med 25 ml fortynnet HC1 og 25 ml H2O og så tørket. Løsemiddelet ble fjernet og 3-[(2-klor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre ble da utskilt som et gult fast stoff (1,3 g, 24%).
Eksempel 7b: 3-[(2-klor-4-jodfenyl)amino]-N-{[(4R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl] metoksy} isonikotinamid
Fra den foregående reaksjonen ble 3-[(2-klor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (120,00 mg, 0,32 mmol) suspendert i 5 ml diklormetan. Pyridin (50,68 mg, 0,64 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (82,81 mg, 0,64 mmol) (DIEA hjelper til med å oppnå en homogen løsning) ble så tilsatt. Blandingen ble så tilsatt oksalylklorid (121,99 mg, 0,96 mmol) og så rørt i 1 time ved romtemperatur. Den ble konsentrert og resten ble tørket i vakuum. Det urene syrekloridet ble løst i 5 ml DCM og tilsatt DIEA (83 mg, 0,64 mmol,) fulgt av 0-{[(4R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]metyl}hydroksylamin (142 mg, 0,96 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer, ble så konsentrert og renset på en Flashmaster II, noe som ga 125 mg av 3-[(2-klor-4-jodfenyl)amino]-N-{[(4R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]metoksy} isonikotinamid i et utbytte på 77%.
Eksempel 8: 3-[(2-klor-4-jodfenyl)amino]-N-{[(2R)-2,3-dihydroksypr opyl] oksy } isonikotinamid:
3-[(2-klor-4-jodfenyl)amino]-N-{[(4R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]metoksy} isonikotinamid (100,00 mg, 0,198 mmol) fra eksempel 7b ble løst i 1 ml eddiksyre og løsningen ble holdt på 90°C i 2 timer. Reaksjonen ble kontrollert ved HPLC. Etter at reaksjonen var fullstendig, ble eddiksyren fjernet og råproduktet ble renset på Flashmaster II, noe som ga 40 mg (43%) av 3-[(2-klor-4-jodfenyl)amino]-N- {[(2R)-2,3-dihydroksypropy 1]oksy} isonikotinamid. LC/MS: [7,97 min ; 464, 466 (M+l)].
Eksempel 9: 3-[(2-metyl-4-jodfenyl)amino]-N-{[(2R)-2,3-dihydroksypr opyl] oksy} isonikotinamid: 3 - [(2-mety 1-4-j odfenyl)amino]-N-{[(2R)-2,3-dihydroksypropyl]oksy}isonikotinamid ble syntetisert på samme måte som 3-[(2-klor-4-jodfenyl)amino]-N- {[(2R)-2,3 -dihydroksypropyl]oksy} isonikotinamid ved å bruke mellomprodukt 3 i stedet for mellomprodukt 2. LC/MS: [7,36 min; 464, 445 (M+l)].
Eksempel 10: Metyl 3-[(2-klor-4-jodfenyl)amino]isonikotinat:
Karboksylsyremellomprodukt 2 (0,200 g, 0,534 mmol) og CDI (0,095 g, 0,586 mmol) i 5 ml tørr DMSO ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Den klare gule løsningen ble så behandlet med 0,5 ml tørr metanol og 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undec-7-en (0,090 g, 0,591 mmol) og løsningen ble så oppvarmet til 50°C. Etter 2 dager ble den mørkegule løsningen helt over i vann og etylacetat. Lagene ble skilt og det organiske ekstraktet ble vasket med saltløsning, tørket og konsentrert til et gult fast stoff (0,207 g, 100%). LC/MS [8,20 min; 389 (M+l)].
Eksempel 11: 3-[(2-klor-4-jodfenyl)amino]isonikotinamid:
3-[(2-klor-4-jodfenyl)amino]isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av fremgangsmåten for den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 6 mmol av 3-[(2-klor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 2) og 12 mmol ammoniumacetat. LC/MS [8,29 min; 374 (M + 1)].
3-[(2-klor-4-jodfenyl)amino]isonikotinamidhydroklorid:
Amidet fra det foregående avsnittet (4,5 mmol) ble suspendert i 10 ml vann og behandlet med 9 ml vandig 1,0 N HC1. Reaksjonsblandingen ble rørt i 15 minutter, avkjølt til 3°C og filtrert. Det gulgrønne faste stoffet ble tørket i høyvakuum ved 40°C. LC/MS [8,29 min; 374 (fri base, M + 1)].
Eksempel 12: 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinamid:
3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 8 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 16 mmol ammoniumacetat. LC/MS [7,27 min; 358 (M + 1)].
3- [(2-fluor-4-j odfenyl)amino] isonikotinsmidhydroklorid:
Amidformen av produktet fra det foregående avsnittet (4 mmol) ble suspendert i 12 ml vann og behandlet med 8 ml vandig 1,0 N HC1. Reaksjonsblandingen ble rørt i 15 minutter, avkjølt til 3°C og filtrert. Det gulgrønne faste produktet ble tørket i høyvakuum ved 40°C. LC/MS [7,26 min; 358 (fri base, M+l)]. Eksempel 13: 3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(2-morfolin-4-yletyl)-isonikotinamid
3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(2-morfolin-4-yletyl)isonikotinamid ble syntetisert som beskrevet i den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,35 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,50 mmol 2-morfolin-4-yletylamin. LC/MS [1,74 min; 471 (M+l)].
Eksempel 14: 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-(2-hydroksypropyl)-isonikotinamid:
3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-(2-hydroksypropyl)isonikotinamid ble syntetisert som beskrevet i den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,45 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,62 mmol 2-aminoisopropanol. LC/MS [5,11 min; 416 (M+l)].
Eksempel 15: 3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(2-hydroksyetyl)isonikotinamid:
3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(2-hydroksyetyl)isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,39 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,50 mmol etanolamin. LC/MS [3,42 min; 402 (M+l)]. Eksempel 16: 3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(2-metoksyetyl)isonikotinamid 3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(2-metoksyetyl)isonikotinamid ble syntetisert som beskrevet i den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,45 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,60 mmol 2-metoksyetylamin. LC/MS [3,42 min; 402 (M+l)]. Eksempel 17: [3-(2-fluor-4-jodfenylamino)pyridin-4-yl]morfolin-4-ylmetanon
[3-(2-fluor-4-jodfenylamino)pyridin-4-yl]morfolin-4-ylmetanon ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med
0,36 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,47 mmol morfolin. LC/MS [7,67 min; 428 (M+l)].
Eksempel 18: N-etyl-3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinamid:
N-etyl-3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinamid ble syntetisert ved den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,34 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,48 mmol monoetylamin. LC/MS [5,96 min; 386 (M+l)].
Eksempel 19:3- [(2-fluor-4-j odfenyl)amino] -N-piperidin- 1-ylisonikotinamid:
3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-piperidin-l-ylisonikotinamid ble syntetisert som beskrevet i den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,30 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,47 mmol piperidin-l-ylamin. LC/MS [8,81 min; 441 (M+l)].
Eksempel 20: 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-[3-(lH-imidazol-l-yl)propyl]-isonikotinamid:
3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-[3-(1 H-imidazol-1 -yl)propyl]isonikotinamid ble syntetisert som beskrevet i den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,40 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,60 mmol 3-imidazol-l-ylpropylamin. LC/MS [4,82 min; 466 (M+l)].
Eksempel 21: N-benzyl-3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino] isonikotinamid:
N-benzyl-3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinamid ble syntetisert som beskrevet i den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,3 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,45 mmol benzylamin. LC/MS [7,55 min; 448 (M+l)].
Eksempel 22: 3-[(2-klor-4-jodfenyl)amino]-N-metylisonikotinamid:
3-[(2-klor-4-jodfenyl)amino]-N-metylisonikotinamid ble syntetisert som beskrevet i den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,32 mmol 3-[(2-klor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 2) og 0,43 mmol monometylamin. LC/MS [9,23 min; 389 (M+l)].
Eksempel 23: 3-[(2-klor-4-jodfenyl)amino]-N-dimetylisonikotinamid:
3-[(2-klor-4-jodfenyl)amino]-N-dimetylisonikotinamid ble syntetisert som beskrevet i den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,30 mmol 3-[(2-klor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 2) og 0,40 mmol dimetylamin. LC/MS [8,38 min; 402,7 (M+l)].
Eksempel 24: 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-(2-metoksyetyl)-N-metylisonikotinamid:
3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-(2-metoksyetyl)-N-metylisonikotinamid ble syntetisert som beskrevet i den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,42 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre
(mellomprodukt 1) og 0,57 mmol (2-metoksyetyl)dimetylamin. LC/MS [7,84 min; 430 (M+l)].
Eksempel 25: 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-morfolin-4-ylisonikotinamid:
3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-morfolin-4-ylisonikotinamid ble syntetisert som beskrevet i den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,5 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,81 mmol morfolin-4-ylamin. LC/MS [8,25 min; 443 (M+l)].
Eksempel 26: 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-(2-fenoksyetyl)isonikotinamid:
3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-(2-fenoksyetyl)isonikotinamid ble syntetisert som beskrevet i den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,32 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,45 mmol 2-fenoksyetylamin. LC/MS [10,10 min; 478 (M+l)].
Eksempel 27: 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-[2-(2-metoksyfenyl)etyl]isonikotinamid:
3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-[2-(2-metoksyfenyl)etyl]isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,54 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,81 mmol 2-(2-metoksyfenyl)etylamin. LC/MS [10,19 min; 492 (M+l)].
Eksempel 28: N'-{3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinoyl}-lH-indazol-3-karbohydrazid:
N'- {3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinoyl} -1 H-indazol-3-karbohydrazid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,32 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,47 mmol 1 H-indazol-3-karboksylsyrehydrazid. LC/MS [9,14 min; 517 (M+l)].
Eksempel 29: N-[2-(3-klorfenyl)etyl]-3-[(2-fluor-4-j odfenyl)amino] isonikotinamid:
N-[2-(3-klorfenyl)etyl]-3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,5 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,75 mmol 2-(3-klorfenyl)etylamin. LC/MS [10,47 min; 496 (M+l)].
Eksempel 30: 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-[3-(2-oksopyrrolidin-l-yl)propyl] isonikotinamid:
3 -[(2-fluor-4-j odfenyl)amino]-N- [3 -(2-oksopyrrolidin-1 -yl)propyl] isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,6 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,85 mmol l-(3-aminopropyl)pyrrolidin-2-on. LC/MS [8,70 min; 483 (M+l)]. Eksempel 31: 2-klor-3-(2-lfuor-4-jodfenylamino)isonikotinamid
2-klor-3-(2-lfuor-4-jodfenylamino)isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,2 mmol 2-klor-3-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinsyre og 0,5 mmol ammoniumacetat. LC/MS [8,61 min; 392 (M+l)].
Eksempel 32: 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N'-fenylisonikotinohydrazid:
3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N'-fenylisonikotinohydrazid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,45 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,7 mmol fenylhydrazin. LC/MS [9,52 min; 449 (M+l)].
Eksempel 33: 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-(2-piperidin-l-yletyl)isonikotinamid:
3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-(2-piperidin-l-yletyl)isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 2,5 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 4,0 mmol 2-piperidin-l-yletylamin. LC/MS [5,40 min; 469 (M+l)].
Eksempel 34: Tert-butyl (l-{3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinoyl}piperidin-4-yl)karbamat:
Tert-butyl (l-{3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinoyl}piperidin-4-yl)karbamat ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 2,4 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 4,0 mmol piperidin-4-ylkarbaminsyre tert-butylester. LC/MS [9,47 min; 541 (M+l)].
Eksempel 35: 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-(3-morfolin-4-ylpropyl)isonikotinamid:
3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-(3-morfolin-4-ylpropyl)isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 1,0 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 1,6 mmol 3-morfolin-4-ylpropylamin. LC/MS [4,66 min; 485 (M+l)].
Eksempel 36: 3-(2-klor-4-jodfenylamino)-N-(5-hydroksypentyl)isonikotinamid:
3-(2-klor-4-jodfenylamino)-N-(5-hydroksypentyl)isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,30 mmol 3-[(2-klor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 2) og 0,40 mmol 5-aminopentan-l-ol. LC/MS [9,33 min; 461 (M+l)].
Eksempel 37: 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-(2-hydroksyetylmetyl)isonikotinamid:
3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-(2-hydroksyetylmetyl)isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,4 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,6 mmol 2-metylaminoetanol. LC/MS [6,47 min; 416 (M+l)]. Eksempel 38: 2-klor-N-{[(4R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]metoksy}-3-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinamid
2-klor-N-{[(4R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]metoksy}-3-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,2 mmol 2-klor-3-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinsyre og 0,3 mmol 0-{[(4R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]metyl}hydroksylamin. LC/MS [9,19 min; 522 (M+l)].
Eksempel 39: 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-(4-hydroksybutyl)isonikotinamid:
3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-(4-hydroksybutyl)isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,5 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,63 mmol 4-hydroksybutylamin. LC/MS [8,42 min; 430 (M+l)].
Eksempel 40: 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-(pyridin-2-ylmetyl)isonikotinamid:
3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-(pyridin-2-ylmetyl)isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,46 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,78 mmol 2-metylamin. LC/MS [8,33 min; 449 (M+l)].
Eksempel 41: 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-[(2S)-2-hydroksy propyl] isonikotinamid:
3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-[(2S)-2-hydroksypropyl]isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,3 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,4 mmol 2-(i?)-hydroksypropylamin. LC/MS [8,40 min; 416 (M+l)].
Eksempel 42: N-azepan-l-yl-3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinamid:
N-azepan-l-yl-3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,45 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 6,21 mmol azepan-l-ylamin. LC/MS [8,99 min; 455 (M+l)].
Eksempel 43: 2-klor-N-[(2R)-2,3-dihydroksypropoksy]-3-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinamid
Avbeskyttelse av 2-klor-N-{[(4R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]metoksy}-3-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinamid med en 50:50-blanding av TFA/diklormetan ved romtemperatur 30 minutter ga det forønskede produktet. Rensing ved revers fase LC/MS [7,94 min; 482 (M + 1)].
Eksempel 44: 4-[(4-aminopiperidin-l-yl)karbonyl]-N-(2-fluor-4-j odfenyl)pyridin-3-aminhydroklorid:
4-[(4-aminopiperidin-1 -yl)karbonyl] -N-(2-lfuor-4-j odfenyl)pyridin-3 - aminhydroklorid ble syntetisert fra tert-butyl (l-{3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinoyl}piperidin-4-yl)karbamat (beskrevet nedenfor) ved å avbeskytte Boc-gruppen med TFA/DCM: 0,33 mmol tert-butyl (l-{3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinoyl}piperidin-4-yl)karbamat ble løst i 4 ml av en 50:50-blanding av TFA/diklormetan. Etter 2 timers røring ved romtemperatur ble de flyktige forbindelsene fjernet og resten ble på nytt løst i 2 ml metanol. 1,0 N HC1 i dietyleter ble tilsatt og produktet ble utfelt. LC/MS [2,01 min; 441 (fri base, M + 1)].
Eksempel 45: Tert-butyl 2-{3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinoyl}hydrazinkarboksylat:
Tert-butyl 2-{3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinoyl}hydrazinkarboksylat ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 3 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 5 mmol hydrazinkarboksylsyre tert-butylester. LC/MS [9,37 min; 473 (M+l)].
Eksempel 46: 4-[({3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinoyl}amino)metyl]benzosyre:
4-[({3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinoyl}amino)metyl]benzosyre ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,3 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,45 mmol 4-aminometylbenzosyre. LC/MS [9,25 min; 492 (M+l)].
Eksempel 47: N-syklopropyl-3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino] isonikotinamid:
N-syklopropyl-3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,2 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,23 mmol syklopropylamin. LC/MS [8,78 min; 398 (M+l)].
Eksempel 48: 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-[(2R)-2-hydroksy propyl] isonikotinamid:
3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-[(2R)-2-hydroksypropyl]isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 2 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 3 mmol 2-(i?)-hydroksypropylamin. LC/MS [8,33 min; 416 (M+l)].
Eksempel 49: 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N'-pyridin-2-ylisonikotinohydrazid:
3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N'-pyridin-2-ylisonikotinohydrazid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,5 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,8 mmol pyridin-2-ylhydrazin. LC/MS [6,90 min; 450 (M+l)].
Eksempel 50: 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N'-[4-(trifluormetyl)pyrimidin-2-yl] isonikotinohydrazid:
3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N,-[4-(trifluormetyl)pyrimidin-2-yl]isonikotinohydrazid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,4 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,6 mmol 4-trifluormetylpyrimidin-2-yl)hydrazin. LC/MS [9,38 min; 519 (M+l)].
Eksempel 51: 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinohydrazid:
3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinohydrazid ble syntetisert fra tert-butyl 2-{3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinoyl}hydrazinkarboksylat (beskrevet tidligere) ved avbeskyttelse av Boc-gruppen under sure betingelser (50:50 TFA/DCM). LC/MS [7,11 min; 373 (fri base, M + 1)].
Eksempel 52: 5-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-2-(4-metoksyfenyl)isonikotinsyre:
5-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-2-(4-metoksyfenyl)isonikotinsyre ble syntetisert ved den generelle fremgangsmåte 5 som beskrevet ovenfor. Først ble 5-fluor-2-(4-metoksyfenyl)pyridin syntetisert ved å starte med 1,0 g (5,68 mmol) 2-brom-5-fluorpyridin og p-metoksyfenylmagnesiumbromid (13,7 ml, 0,5 M i THF, 6,82
mmol) i nærvær av 0,66g (0,57 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)Pd-kompleks. Utbytte: 766 mg, 66%. Deretter ble 5-fluor-2-(4-metoksyfenyl)isonikotinsyre syntetisert fra 765 mg (3,76 mmol) 5-fluor-2-(4-metoksyfenyl)pyridin, butyllitium (1,8 ml, 2,50 M i THF, 4,52 mmol) og tørris. Utbytte: 450 mg, 48%. 5-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-2-(4-metoksyfenyl)isonikotinsyre ble så syntetisert med 2,37 mmol 2-fluor-4-jodanilin og 1,82 mmol 5-fluor-2-(4-metoksyfenyl)isonikotinsyre som beskrevet i den generelle fremgangsmåte 5. LC/MS [9,52 min, 465 (M + 1)].
Eksempel 53: N-(syklopropylmetyl)-3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinamid:
N-(syklopropylmetyl)-3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,2 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,23 mmol syklopropylmetylamin. LC/MS [9,79 min; 412 (M+l)].
Eksempel 54: 3-(2-klor-4-etynylfenylamino)-N-(2,3-dihydroksypropoksy)isonikotinamid
0,43 mmol 3-[(2-klor-4-jodfenyl)amino]-N- {[(2R)-2,3-dihydroksypropyl]-oksy} isonikotinamid (syntese beskrevet ovenfor), 0,02 mmol diklorbis(trifenylfosfin)palladium(II) og 0,03 mmol kobber(I)jodid ble løst i DMF og TEA. 0,93 mmol trimetylsilylacetylen ble tilsatt under røring og den resulterende oransje blandingen ble kraftig rørt i 18 timer ved omgivelsestemperatur. Løsemiddelet ble så fjernet under redusert trykk og resten ble fortynnet EtOAc, vasket 2 ganger med vann og 2 ganger med mettet saltløsning. De organiske ekstraktene ble tørket over Na2S04, filtrert og så konsentrert under redusert trykk til et brunt fast stoff som ble løst i metanol. 3,10 mmol CsF ble tilsatt og blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur. Etter røring i 16 timer ble den konsentrert, løst i EtOAc, hvoretter den organiske fasen ble vasket med vann og saltløsning, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble så underkastet kolonnekromatografi (Flashmaster) på silikagel ved å bruke EtOAc/MeOH (0-100%), noe som ga det forønskede produktet. LC/MS [5,29 min; 362 (M + 1)].
Eksempel 55: 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N'-(3-metoksybenzoyl)isonikotinohydrazid:
3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N'-(3-metoksybenzoyl)isonikotinohydrazid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,4 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,55 mmol 3-metoksybenzohydrazid. LC/MS [9,23 min; 507 (M+l)].
Eksempel 56: N'-(7-klorkinolin-4-yl)-3-[(2-fluor-4-j odfenyl)amino] isonikotinohydrazid:
N'-(7-klorkinolin-4-yl)-3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinohydrazid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,33 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,50 mmol 7-klorkinolin-4-ylhydrazin. LC/MS [7,69 min; 534 (M+l)].
Eksempel 57: 2-[4-(dimetylamino)fenyl]-5-[(2-fluor-4-j odfenyl)amino] isonikotinsy re
2-[4-(dimetylamino)fenyl]-5-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre ble syntetisert med fremgangsmåte 5 som beskrevet ovenfor. Først ble 4-(5-fluorpyridin-2-yl)-N,N-dimetylanilin syntetisert ved å starte med 5,68 mmol 2-brom-5-fluorpyridin og 6,82 mmol 4-(N,N-dimetyl)anilinmagnesiumbromid i nærvær av 0,66g (0,57 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)Pd-kompleks. Utbytte: 650 mg, 59%. Deretter ble 2-[4-(dimetylamino)fenyl]-5-fluorisonikotinsyre syntetisert fra 2,66 mmol 4-(5-fluorpyridin-2-yl)-N,N-dimetylanilin, 17,3 mmol butyllitium og tørris. Utbytte: 460 mg, 66%. 5-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-2-(4-metoksyfenyl)isonikotinsyre ble så syntetisert fra 1,25 mmol 2-fluor-4-jodanilin og 0,96 mmol 2-[4-(dimetylamino)fenyl]-5-fluorisonikotinsyre som beskrevet i den generelle fremgangsmåte 5. LC/MS: [8,86 min, 478 (M+l)].
Eksempel 58: N-syklobutyl-3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinamid:
N-syklobutyl-3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,34 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,42 mmol syklobutylamin. LC/MS [9,86 min; 412 (M+l)].
Eksempel 59: N-(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinamid:
N-(2,3-dihydro-1 H-inden-1 -yl)-3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,43 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,57 mmol indanylamin. LC/MS [10,69 min; 474 (M+l)].
Eksempel 60: N-syklopentyl-3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinamid:
N-syklopentyl-3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,45 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,57 mmol syklopentylamin. LC/MS [9,55 min; 426 (M+l)].
Eksempel 61: N-sykloheksyl-3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinamid:
N-sykloheksyl-3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,33 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,42 mmol sykloheksylamin. LC/MS [10,52 min; 440 (M+l)].
Eksempel 62: N-(l,2-dimetylpropyl)-3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinamid:
N-( 1,2-dimetylpropyl)-3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,4 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,6 mmol 2,3-dimetylbutylamin. LC/MS [10,32 min; 428 (M+l)].
Eksempel 63: N-{[(4S)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]metoksy}-3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinamid:
N-{[(4S)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]metoksy}-3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinamid ble syntetisert som sin isomer N-{[(4R)-2,2-dimetyl-1,3 -dioksolan-4-yl]metoksy} -3 - [(2-fluor-4-j odfenyl)amino] isonikotinamid. LC/MS [8,94 min; 488 (M+l)].
Eksempel 64: N-(2-acetylaminoetyl)-3-(2-klor-4-jodfenylamino)isonikotinamid
N-(2-acetylaminoetyl)-3-(2-klor-4-jodfenylamino)isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,32 mmol 3-[(2-klor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 2) og 0,44 mmol N-(2-aminoetyl)acetamid. LC/MS [8,38 min; 4,59 (M+l)].
Eksempel 65: 3-(2-klor-4-jodfenylamino)pyridin-4-karbonyl]karbaminsyre tert-butylester:
3-(2-klor-4-jodfenylamino)pyridin-4-karbonyl]karbaminsyre tert-butylester ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,6 mmol 3-[(2-klor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 2) og 0,8 mmol karbaminsyre tert-butylester. LC/MS [9,69 min; 445,8 (M+l)].
Eksempel 66: 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-hydroksyisonikotinamid:
3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-hydroksyisonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,31 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,6 mmol hydroksylamin. LC/MS [7,37 min; 374 (M+l)].
Eksempel 67: 3-(4-jodfenylamino)isonikotinamid:
3-(4-jodfenylamino)isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,2 mmol 3-(4-jodfenyl)aminoisonikotinsyre og 0,4 mmol ammoniumacetat. LC/MS [5,03 min; 340 (M+l)].
Eksempel 68: 2-brom-5-(2-lfuor-4-jodfenylamino)isonikotinamid:
Syntesen av 2-brom-5-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinamid ble beskrevet under den generelle fremgangsmåte 3.
Eksempel 69: 2-brom-N-{[(4R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]metoksy}-5-[(2-fluor-4-j odfenyl)amino] isonikotinamid:
2-brom-N-{[(4R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]metoksy}-5-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinamid ble syntetisert som beskrevet i den generelle fremgangsmåte 3: En løsning av 2-brom-5-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (145,0 mg, 0,33 mmol) i 1,5 ml DMF ble tilsatt 1,1'-karbonylbis(lH-imidazol) (60 mg, 0,36 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved
romtemperatur under argon i 6 timer. Den ble så tilsatt 0-[(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metyl]hydroksylamin (125 mg, 0,83 mmol) og blandingen ble rørt over natten. Den ble så helt over i 10 ml vann. Den ble deretter ekstrahert med 3 x 15 ml EtOAc og de samlede organiske ekstraktene ble vasket med 2 x 15 ml saltløsning og så tørket over MgS04. Løsemiddelet ble fordampet og resten ble renset på en silikagelkolonne (Hex:EtOAc = 3:1), noe som ga 104 mg (55 %) 2-brom-N-{[(4R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]metoksy}-5-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinamid. LC/MS: 10,43 min, 566, 568.
Eksempel 70: 2-brom-5-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(3-hydroksypropyl)isonikotinamid:
2- brom-5-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(3-hydroksypropyl)isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 3 ved å starte fra 145 mg (0,33 mmol) 2-brom-5-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre og 62 mg (0,82 mmol) 3- aminopropan-l-ol. LC/MS: [9,15 min, 494, 496].
Eksempel 71: 2-brom-N-(2,4-dihydroksybutoksy)-5-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinamid:
2-brom-N-(2,4-dihydroksybutoksy)-5-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinamid ble syntetisert som beskrevet i den generelle fremgangsmåte 3: En løsning av 2-brom-N-{[(4R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]metoksy}-5-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-isonikotinamid (100,0 mg, 0,18 mmol) i 1 ml diklormetan ble tilsatt 1 ml trifluoreddiksyre ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og reaksjonen ble fulgt ved hjelp av TLC (Hex:EtOAc = 1:1 og som inneholdt TEA). Etter at reaksjonen var avsluttet, ble de flyktige forbindelsene fordampet og resten ble løst i diklormetan, hvoretter løsningen ble vasket med 5% vandig NaHC03for å få utfelt produktet. Dette ble frafiltrert, vasket med vann og tørket, noe som ga 53 mg (56 %) 2-brom-N-(2,4-dihydroksybutoksy)-5-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinamid. LC/MS: [8,76 min, 541 (M+l)].
Eksempel 72: 2-brom-5-(2-lfuor-4-jodfenylamino)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl)isonikotinamid:
2- brom-5-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl)isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 3 ved å starte fra 145 mg (0,33 mmol) 2-brom-5-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre og 103 mg (0,83 mmol) 3- imidazol-l-ylpropylamin. Utbytte: 55 mg, 30%. LC/MS: [7,31 min, 545 (M+l)]. Sammenligningseksempel 73: 3-(4-jodfenylamino)isonikotinsyre
3-(4-jodfenylamino)isonikotinsyre ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som for mellomprodukt 1 ved å reagere 1,4 mmol 4-jodanilin med 2,8 mmol 2-fluorisonikotinsyre. LC/MS: [6,29 min, 341 (M+l)].
Eksempel 74: 2-brom-5-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(2-hydroksyetyl)isonikotinamid:
2-brom-5-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(2-hydroksyetyl)isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 3 ved å starte fra 145 mg (0,33 mmol) 2-brom-5-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre og 51 mg (0,83 mmol) 2-aminoetanol. LC/MS: [8,98 min, 480, 482].
Eksempel 75: N-{[(2S)-2,3-dihydroksypropyl]oksy}-3-[(2-fluor-4-j odfenyl)amino] isonikotinamid:
N- {[(4S)-2,2-dimetyl-1,3 -dioksolan-4-yl]metoksy } -3 - [(2-fluor-4-j odfenyl)-amino]isonikotinamid (0,162 g, 0,332 mmol) ble suspendert i 4 ml diklormetan og så behandlet med 4 ml trifluoreddiksyre. Den mørkegule løsningen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer, konsentrert og så løst i 10 ml metanol og igjen konsentrert. Resten ble tilsatt 15 ml etylacetat og 20 ml saltløsning, hvoretter pH ble justert til mellom 6 og 7 med vandig 2 N NaOH. Lagene ble skilt og de organiske ekstraktene ble vasket med 25 ml saltløsning og konsentrert til en gul olje som ble plassert i høyvakuum i 3 timer, og dette ga diolen som et gult halvfast produkt (0,118 g, 80%). LC/MS [7,11 min; 448 (M + 1)].
Eksempel 76: N-etoksy-3-(4-jodfenylamino)isonikotinamid:
N-etoksy-3-(4-jodfenylamino)isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som angitt ovenfor ved å starte med 0,30 mmol 3-[(2-klor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 2) og 0,40 mmol O-etylhydroksylamin. LC/MS: [9,14 min, 418 (M+l)].
Eksempel 77: N-allyloksy-3-(2-klor-4-jodfenylamino)isonikotinamid:
N-allyloksy-3-(2-klor-4-jodfenylamino)isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,20 mmol 3-[(2-klor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 2) og 0,36 mmol O-allylhydroksylamin. LC/MS: [9,30 min, 430 (M+l)].
Eksempel 78: N-isopropoksy-3-(2-klor-4-jodfenylamino)isonikotinamid:
N-isopropoksy-3-(2-klor-4-jodfenylamino)isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,30 mmol 3-[(2-klor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 2) og 0,42 mmol O-isobutylhydroksylamin. LC/MS: [10,06 min; 446 (M+l)].
Eksempel 79: N-(3-klorpropyl)-3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinamid:
N-(3-klorpropyl)-3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 1 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 1,3 mmol 3-klorpropylamin. LC/MS: [9,24 min; 434 (M+l)].
Eksempel 80: N-metoksy-3-(2-klor-4-jodfenylamino)isonikotinamid:
N-metoksy-3-(2-klor-4-jodfenylamino)isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,30 mmol 3-[(2-klor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 2) og 0,42 mmol O-metylhydroksylamin. LC/MS: [8,75 min; 404 (M+l)].
Eksempel 81: N-benzyloksy-3-(2-klor-4-jodfenylamino)isonikotinamid:
N-benzyloksy-3-(2-klor-4-jodfenylamino)isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,25 mmol 3-[(2-klor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 2) og 0,36 mmol O-metylhydroksylamin. LC/MS: [10,01 min; 480 (M+l)].
Eksempel 82: N-bisyklo[2.2.1]hept-2-yl-3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinamid:
N-bisyklo[2.2.1]hept-2-yl-3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,31 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,45 mmol bisyklo[2.2.1]hept-2-ylamin. LC/MS: [10,01 min; 452 (M+l)].
Eksempel 83: 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-(2-hydroksyfenoksypropyl)isonikotinamid:
3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-(2-hydroksyfenoksypropyl)isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,34 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,45 mmol 2-hydroksyfenoksypropylamin. LC/MS: [9,53 min; 508 (M+l)].
Eksempel 84: 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloksy)isonikotinamid:
3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloksy)isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,4 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,52 mmol 0-(tetrahydropyran-2-yl)hydroksylamin. LC/MS: [9,07 min; 458 (M+l)].
Eksempel 85: 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-[2-(4-metylfenyl)etyl]isonikotinamid:
3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-[2-(4-metylfenyl)etyl]isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,54 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,62 mmol 2-(4-metylfenyl)etylamin. LC/MS: [10,25 min; 476 (M+l)].
Eksempel 86: N-(l-{3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinoyl}piperidin-4-yl)-2-(4-metylfenyl)acetamid:
En blanding av p-tolyleddiksyre (0,027 g, 0,180 mmol) og CDI (0,036 g, 0,222 mmol) i 2 ml tørr DMSO ble holdt på 50°C i 2 timer og så tilsatt 4-[(4-aminopiperidin-1 -yl)karbonyl] -N-(2-fluor-4-j odfenyl)pyridin-3 -aminhy droklorid (beskrevet ovenfor) (0,052 g, 0,109 mmol). Løsningen ble så rørt ved romtemperatur. Etter 6 timer indikerte HPLC at reaksjonen var nesten fullstendig. Løsningen ble så helt over i 30 ml vann og ekstrahert med 30 ml etylacetat. Det organiske ekstraktet ble vasket med 2 x 30 ml saltløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert til en gul olje. Denne ble ytterligere tørket i høyvakuum i 2 timer ved 40°C, noe som ga det forønskede produktet som et gult halvfast stoff (0,068 g, 0,119 mmol, 66%). LC/MS [8,92 min; 573 (M + 1)].
Eksempel 87: 2-brom-5-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(2-metoksyetyl)isonikotinamid:
2-brom-5-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(2-metoksyetyl)isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 3 ved å starte med 145 mg (0,33 mmol) 2-brom-5-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre og 51 mg (0,83 mmol) 2-aminoetanol. Utbytte: 88 mg, 55%, LC/MS: [9,55 min; 495 (M+l)].
Eksempel 88: 2-brom-5-(2-lfuor-4-jodfenylamino)-N-(2-morfolin-4-yletyl)isonikotinamid:
2-brom-5-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(2-morfolin-4-yletyl)isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 3 ved å starte med 145 mg (0,33 mmol) 2-brom-5-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre og 108 mg (0,83 mmol) 2-morfolin-4-yletylamin. Utbytte: 95 mg, 52%. LC/MS: [7,08 min; 550, 552 (M+l)].
Eksempel 89: N-(2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-l-oksyisonikotinamid:
N-(2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-l-oksyisonikotinamid ble syntetisert som beskrevet i den generelle fremgangsmåte 2: En løsning av 3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-l-oksyisonikotinsyre (110 mg, 0,29 mmol) i 1,2 ml DMF ble tilsatt l,l'-karbonylbis(lH-imidazol) (52,45 mg, 0,32 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur under argon i 6 timer. Deretter ble 0-[(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metyl]hydroksylamin (109 mg, 0,74 mmol) tilsatt og blandingen ble rørt over natten. Den ble så helt over i 10 ml vann og ekstrahert med 3 x 15 ml EtOAc hvoretter de samlede organiske lag ble vasket med 2 x 15 ml saltløsning og så tørket over MgS04. Løsemiddelet ble fordampet og resten ble renset på en silikagelkolonne, noe som ga 75 mg (51%) N-(2,2-dimetyl- [ 1,3] dioksolan-4-ylmetoksy)-3 -(2-fluor-4-j odfenylamino)-1 - oksyisonikotinamid. LC/MS: [8,54 min, 504 (M+l)].
Eksempel 90: 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N'-(3-metylfenyl)isonikotinohydrazid:
3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N'-(3-metylfenyl)isonikotinohydrazid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,44 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,63 mmol 3-metylfenylhydrazin. LC/MS: [6,05 min; 463 (M+l)].
Eksempel 91: N-(benzyloksy)-3- [(2-fluor-4-jodfenyl)amino] isonikotinamid:
N-(benzyloksy)-3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,5 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,72 mmol O-benzylhydroksylamin. LC/MS: [9,50 min; 464 (M+l)].
Eksempel 92: [({3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinoyl}amino)oksy]-eddiksyre:
[({3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinoyl}amino)oksy]eddiksyre ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,3 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,51 mmol aminoksyeddiksyre. LC/MS: [5,21 min; 432 (M+l)].
Eksempel 93: N-(2,4-difluorbenzyl)-3-[(2-fluor-4-j odfenyl)amino] isonikotinamid:
N-(2,4-difluorbenzyl)-3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,33 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,49 mmol 2,4-difluorbenzylamin. LC/MS: [6,28 min; 484 (M+l)].
Eksempel 94: 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-(3-jodbenzyl)isonikotinamid:
3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-(3-jodbenzyl)isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,23 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,43 mmol 3-jodbenzylamin. LC/MS: [6,37 min; 574 (M+l)]. Sammenligningseksempel 95: 3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-2-metylisonikotinsyre 3- (2-fluor-4-jodfenylamino)-2-metylisonikotinsyre ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 og som mellomprodukt 1 ved å reagere 2 mmol 2-fluor-4-jodanilin med 3,4 mmol 2-fluor-3-metylisonikotinsyre. LC/MS: [4,63 min; 373 (M+l)]. Eksempel 96: N-{[(2R)-2,3-dihydroksypropyl]oksy}-3-(4-jodfenylamino)isonikotinamid
N- {[(2R)-2,3-dihydroksypropyl]oksy} -3-(4-jodfenylamino)isonikotinamid ble syntetisert på samme måte som N-{[(2R)-2,3-dihydroksypropyl]oksy}-3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinamid (beskrevet ovenfor). LC/MS [7,17 min; 430 (M + 1)].
Eksempel 97: 3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-l-oksyisonikotinamid
Syntesen av 3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-l-oksyisonikotinamid ble beskrevet under den generelle fremgangsmåte 2.
Eksempel 98: N-(2,2-dietoksyetyl)-3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinamid:
N-(2,2-dietoksyetyl)-3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,33 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,5 mmol av 2,2-dietoksyetylamin. LC/MS: [5,51 min; 474 (M+l)].
Eksempel 99: 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N,-(4-metylfenyl)isonikotinohydrazid:
3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N'-(4-metylfenyl)isonikotinohydrazid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,4 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,6 mmol av 4-metylfenylhydrazin. LC/MS: [5,07 min; 463 (M+l)].
Eksempel 100: 3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-2-metylisonikotinamid
3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-2-metylisonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,2 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-2-metylisonikotinsyre og 0,4 mmol av ammoniumacetat. LC/MS: [1,85 min; 372 (M+l)].
Eksempel 101: N'-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-3-[(2-fluorjodfenyl)amino]isonikotinohydrazid:
N'-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-3-[(2-fluorjodfenyl)amino]isonikotinohydrazid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,37 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,53 mmol av 3,5-ditrifluormetylbenzylhydrazin. LC/MS: [6,47 min; 585 (M+l)].
Eksempel 102: 4-[2-({3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinoyl}amino)etyl]-benzosyre:
4-[2-({3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinoyl}amino)etyl]benzosyre ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,66 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,83 mmol av 4-(2-etylamin)benzosyre. LC/MS: [6,10 min; 506 (M+l)].
Eksempel 103: 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-[(pentafluorbenzyl)oksy]-isonikotinamid:
3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-[(pentafluorbenzyl)oksy]isonikotinamid ble
syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,32 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,43 mmol av O-pentafluorfenylmetylhydroksylamin. LC/MS: [6,50 min; 554 (M+l)].
Eksempel 104: 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-(3-metoksyfenyl)ison ikotinam id:
3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-(3-metoksyfenyl)isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,31 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,46 mmol av 3-metoksyanilin. LC/MS: [6,40 min; 464 (M+l)].
Eksempel 105: 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-[3-fluor-5-(trifiuormetyl)benzyl] isonikotinamid:
3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-[3-fluor-5-(trifluormetyl)benzyl]isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,25 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,37 mmol av 3-fluor-5-trifluormetylbenzylamin. LC/MS: [6,51 min; 534 (M+l)].
Eksempel 106: 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-(3-hydroksybenzyl)isonikotinamid:
3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-(3-hydroksybenzyl)isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,22 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,35 mmol av 3-hydroksybenzylamin. LC/MS: [6,01 min; 464 (M+l)].
Eksempel 107: N-(4,4-dietoksybutyl)-3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinamid:
N-(4,4-dietoksybutyl)-3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino] isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,30 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,45 mmol av 2,2-dibutyloksyetylamin. LC/MS: [6,33 min; 502 (M+l)].
Eksempel 108: N-(4-fluorbenzyl)-3-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinamid:
N-(4-fluorbenzyl)-3-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,25 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,33 mmol av 4-fluorbenzylamin. LC/MS: [6,99 min; 466 (M+l)].
Eksempel 109: 3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(2,2,2-trifluoretyl)isonikotinamid:
3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(2,2,2-trifluoretyl)isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,30 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,45 mmol av 2,2,2-trifluoretylamin. LC/MS: [6,73 min; 440 (M+l)].
Eksempel 110: 3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(l-hydroksymetylsyklopentyl)isonikotinamid:
3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(l-hydroksymetylsyklopentyl)isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,25 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,42 mmol av l-aminosyklopentyl)metanol. LC/MS: [6,04 min; 456 (M+l)].
Sammenligningseksempel 111: 5-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-2-metylisonikotinsyre:
Syntesen av 5-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-2-metylisonikotinsyre ble beskrevet under den generelle fremgangsmåte 4.
Eksempel 112: N-(l-(S>karbamoyl-2-hydroksyetyl)-3-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinamid:
N-(l-(5)-karbamoyl-2-hydroksyetyl)-3-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,30 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,45 mmol av L-serinamid. LC/MS: [5,09 min; 445 (M+l)].
Eksempel 113: 3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(/ra«s-2-hydroksysykloheksyl)isonikotinamid:
3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(?ra«j,-2-hydroksysykloheksyl)isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,27 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,40 mmol av?ra«5,-2-aminosykloheksanol. LC/MS: [6,40 min; 640 (M+l)].
Eksempel 114: N-(l,l-bis-hydroksymetylpropyl)-3-(2-fluor-4-j odfenylamino)isonikotinamid:
N-(l,l-bis-hydroksymetylpropyl)-3-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,3 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,47 mmol av 2-amino-2-etylpropan. LC/MS: [5,93 min; 460 (M+l)].
Eksempel 115: N-(2,3-dihydroksypropyl)-3-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinamid:
N-(2,3-dihydroksypropyl)-3-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,56 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,84 mmol av 2-etylpropan-l,3-diol. LC/MS: [5,41 min; 432 (M+l)].
Eksempel 116: 3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(3-piperazin-l-ylpropyl)isonikotinamid:
3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(3-piperazin-1 -ylpropyl)isonikotinamid ble syntetisert ved hjelp av den generelle fremgangsmåte 1 som beskrevet ovenfor ved å starte med 0,32 mmol 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]isonikotinsyre (mellomprodukt 1) og 0,47 mmol av 2-piperazin-l-yletylamin. LC/MS: [5,02 min; 484 (M+l)]. Sammenligningseksempel 117: 2-klor-3-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinsyre 2-klor-3-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinsyre ble syntetisert som beskrevet i den generelle fremgangsmåte 1 og ifølge fremgangsmåten for syntesen av mellomprodukt 1 ved å reagere 4 mmol 2-metyl-jodanilin med 6 mmol 2-fluor-3-klorisonikotinsyre. LC/MS: [10,25 min; 390 (M-l)-ESI-]. Sammenligningseksempel 118: 3-(4-metoksyfenylamino)isonikotinsyre 3-fluorisonikotinsyre (50 mg, 0,354 mmol) og p-anisidin (44 mg, 0,354 mmol) ble tilsatt 2 ml tørr THF og blandingen ble avkjølt til -78°C. LiHMDS (1 M i THF, 1,24 ml) ble tilsatt og blandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur over natten. Saltsyre (1 M i metanol, 5 ml) ble tilsatt og flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum. Råproduktet ble renset ved preparativ RP-kromatografi, og dette ga 11 mg (45 umol; 13% utbytte) av det rene forønskede produktet. LC-MS (fremgangsmåte V): rt = 1,82 min; m/z [M+H]<+>245. Sammenligningseksempel 119: 3-(4-trifluormetylsulfanylfenylamino)isonikotinsyre 3-fluorisonikotinsyre (50 mg, 0,354 mmol) og 4-(trifluormetyltio)anilin (68,5 mg, 0,354 mmol) ble tilsatt 2 ml tørr THF og blandingen ble avkjølt til -78°C. LiHMDS (1 M i THF, 1,24 ml) ble tilsatt og blandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur over natten. Saltsyre (1 M i metanol, 5 ml) ble tilsatt og flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum. Råproduktet ble renset ved preparativ HPLC, og dette ga 11,4 mg (45 umol; 10% utbytte) av det rene forønskede produktet. LC-MS (fremgangsmåte V): rt = 3,09 min; m/z [M+H]<+>315. Sammenligningseksempel 120: 3-(4-trifluormetoksyfenylamino)isonikotinsyre 3-fluorisonikotinsyre (50 mg, 0,354 mmol) og 4-(trifluormetoksy)anilin (62,8 mg, 0,354 mmol) ble tilsatt 2 ml tørr THF og blandingen ble avkjølt til -78°C. LiHMDS (1 M i THF, 1,24 ml) ble tilsatt og blandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur over natten. Saltsyre (1 M i metanol, 5 ml) ble tilsatt og flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum. Råproduktet ble renset ved preparativ HPLC, og dette ga 9,5 mg (32 umol; 9% utbytte) av det rene forønskede produktet. LC-MS (fremgangsmåte V): rt = 2,69 min; m/z [M+H]<+>299. Eksempel 121: 3- [(4-brom-2-fluorfenyl)amino]-N-etoksyisonikotinamid
Trinn 1: Syntese av 3-[(4-brom-2-fluor)amino]isonikotinsyre.
3-fluorisonikotinsyre (1 g, 7,09 mmol) og 4-brom-2-lfuoranilin (1,35 g, 7,09 mmol) ble tilsatt 10 ml tørr THF og blandingen ble avkjølt til -78°C. LiHMDS (1 M i THF, 24,8 ml) ble tilsatt og blandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur over natten. 2 g fast ammoniumhydroklorid ble tilsatt og etter 1 time ble blandingen
filtrert, hvoretter flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi ved å bruke en C2-modifisert silikakolonne og en gradient på 0-12% metanol i DCM som elueringsmiddel, og dette ga 1,21 g (3,89 mmol; 55% utbytte) av det rene forønskede karboksylsyreproduktet.
Trinn 2: 3-[(4-brom-2-fluor)amino]isonikotinsyre fra trinn 1 (300 mg, 0,964 mmol) ble løst i 6 ml tørr DMF fulgt av en tilsetning av DIPEA (1,16 mmol, 208 ul), PyBOP (1,16 mmol, 602 mg) og O-etylhydroksylaminhydroklorid (1,93 mmol, 188 mg). Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur over natten, hvoretter flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi ved å bruke silikagel og en gradient fra 0-5% metanol i DCM som elueringsmiddel, og dette ga 822 mg av en blanding av det forønskede produktet og et PyBop-avledet fosforamidbiprodukt. En 215 mg prøve ble derfor ytterligere renset ved preparativ RP-HPLC, og dette ga 23,3 mg (65,5 mmol) av den rene tittelforbindelsen. LC-MS (fremgangsmåte III): rt = 6,46 min; m/z [M+H]<+>354/356.
Eksempel 122: 3-[(4-jod-2-fluorfenyl)amino]-N-etoksyisonikotinamid
Trinn 1: Syntese av 3-[(4-jod-2-fluor)amino]isonikotinsyre.
3-fluorisonikotinsyre (1 g, 7,09 mmol) og 4-jod-2-lfuoranilin (1,68 g, 7,09 mmol) ble tilsatt 10 ml tørr THF og blandingen ble avkjølt til -78°C. LiHMDS (1 M i THF, 24,8 ml) ble tilsatt og blandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur over natten. 2 g fast ammoniumhydroklorid ble tilsatt og etter 1 time ble blandingen filtrert og flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum. Råproduktet ble renset ved
flashkromatografi ved å bruke C2-modifisert silika og en gradient fra 0-12% metanol i DCM som elueringsmiddel, og dette ga 932 mg (2,32 mmol; 33% utbytte) av det rene forønskede karboksylsyreproduktet.
Trinn 2: 3-[(4-jod-2-fluor)amino]isonikotinsyre fra trinn 1 (200 mg, 0,559 mmol) ble løst i 4 ml tørr DMF og så tilsatt DIPEA (0,671 mmol, 121 ul), PyBOP (0,371 mmol, 350 mg) og O-etylhydroksylaminhydroklorid (1,12 mmol, 110 mg). Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur over natten, hvoretter flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum. Råproduktet ble renset ved preparativ RP-HPLC, og dette ga 113 mg (282 mmol; 50% utbytte) av den rene tittelforbindelsen. LC-MS (fremgangsmåte III): rt = 7,03 min; m/z [M+H]<+>402.
Eksempel 123: N-[3-(4-jod-2-metylfenylamino)pyridin-4-karbonyl] metansulfonamid
3-[(4-jod-2-metylfenyl)amino]isonikotinsyre (eksempel 3) (50 mg, 0,141 mmol) ble løst i 4 ml tørr THF og deretter tilsatt l,l'-karbonyldiimidazol (CDI) (0,311 mmol, 50 mg), metansulfonamid (0,169 mmol, 16,1 mg) og DBU (0,169 mmol, 26 mg). Blandingen ble rørt i 16 timer ved 40°C, hvoretter flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum. Råproduktet ble renset ved preparativ HPLC, og dette ga 20,3 mg (47 umol; 33% utbytte) av det rene forønskede produktet. LC-MS (fremgangsmåte III): rt = 2,74min; m/z [M+H]<+>432. Eksempel 124: N-((S)-2,3-dihydroksypropoksy)-3-(4-jod-2-metylfenylamino)isonikotinamid
Tittelforbindelsen ble syntetisert ved den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 119 ved å bruke 0-((S)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetyl)-hydroksylamin som en byggeblokk. LC-MS (fremgangsmåte III): rt = 3,22 min; m/z [M+H]+ 444.
Sammenligningseksempel 125: 3-(4-brom-2-fluorfenylamino)-2-klorisonikotinsyre
2-klor-3-fluorisonikotinsyre (200 mg, 1,14 mmol) og 4-brom-2-fluoranilin (217 mg, 1,14 mmol) ble tilsatt 5 ml tørr THF og blandingen ble avkjølt til -78°C. LiHMDS (1 M i THF, 4,0 ml) ble tilsatt og blandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur over natten. 1 g fast ammoniumhydroklorid ble tilsatt og etter 1 time ble blandingen filtrert og flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi ved å bruke en gradient på 0-12% metanol (som inneholdt 0,5% maursyre) i DCM som elueringsmiddel, og dette ga 213 mg (0,617 mmol; 54% utbytte) av det rene forønskede karboksylsyreproduktet. LC-MS (fremgangsmåte III): rt = 4,42 min; m/z [M+H]+ 386/388. Eksempel 126: 5-[3-(4-brom-2-fluorfenylamino)pyridin-4-yl]-3H-[1,3,4] oksadiazol-2-on
Trinn 1: Syntese av 3-(4-brom-2-fluorfenylamino)isonikotinsyrehydrazid.
3-(4-brom-2-fluorfenylamino)isonikotinsyre (syntese, se eksempel 121 trinn 1) (1,5 g, 4,82 mmol) ble løst i 30 ml tørr DMF og så tilsatt N-?-butoksykarbonylhydrazid (1,27 g, 9,64 mmol), ByBOP (3,26 g, 6,27 mmol) og DIPEA (2,52 ml, 14,5 mmol) og blandingen ble rørt ved 60°C i 14 timer. Flyktige forbindelser ble fordampet og resten ble løst i etylacetat og vasket i rekkefølge med mettet NaHCC>3, vann og saltløsning og så tørket over natriumsulfat. Flyktige forbindelser ble fordampet og råproduktet ble renset ved flashkromatografi ved å bruke en gradient fra 0-10% metanol i DCM som elueringsmiddel. Det Boc-beskyttede hydrazidet ble behandlet med 409 ml 4 N HC1 i dioksan ved omgivelsestemperatur i 14 timer, hvoretter flyktige forbindelser ble fjernet under redusert trykk, og dette ga 1,51 g (4,66 mmol) av det urene hydrazidet.
Trinn 2: Produktet fra trinn 1 ble løst i DMF og så tilsatt DIPEA (1,14 ml, 6,52 mmol) og l,l'-karbonyldiimidazol (CDI, 945 mg, 5,83 mmol) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 14 timer. Flyktige forbindelser ble fordampet og råproduktet ble renset ved flashkromatografi ved å bruke en gradient fra 30-80% etylacetat i sykloheksan, og dette ga 888 mg (2,53 mmol, 52% utbytte, 2 trinn) av tittelforbindelsen. LC-MS (fremgangsmåte V): rt = 3,27 min; m/z [M+H]+ 351/353.
Eksempel 127: 2-{5-[3-(4-brom-2-fluorfenylamino)pyridin-4-yl]-[l,3,4]oksadiazol-2-ylamino}etanol
Trinn 1: 5-[3-(4-brom-2-fluorfenylamino)pyridin-4-yl]-3H-[ 1,3,4]oksadiazol-2-on (eksempel 19, 100 mg, 0,277 mmol) ble løst i 4 ml etanol og tilsatt etanolamin (85 mg, 1,38 mmol), hvoretter blandingen ble rørt i 20 minutter ved 160°C i en mikrobølgeovn. Flyktige forbindelser ble fjernet og dette ga råproduktet som ble brukt i det neste trinnet.
Trinn 2: 10 ml tørr diklormetan ble tilsatt produktet fra trinn 1 og denne løsningen ble så tilsatt trifenylfosfin (113 mg, 0,429 mmol), trietylamin (58 ul, 0,416 mmol) og karbontetraklorid (107 ul, 1,11 mmol). Blandingen ble så holdt på 100°C i 10 minutter i en mikrobølgeovn, hvoretter flyktige forbindelser ble fjernet og råproduktet ble renset ved preparativ HPLC, og dette ga 43 mg (40% utbytte) av tittelforbindelsen. LC-MS (fremgangsmåte III): rt = 4,92 min; m/z [M+H]+ 394/396.
Eksempel 128: N-{5-[3-(4-brom-2-fluorfenylamino)pyridin-4-yl]-[l,3,4]oksadiazol-2-yl}-N'-metyletan-l,2-diamin
Trinn 1: 5-[3-(4-brom-2-fluorfenylamino)pyridin-4-yl]-3H-[ 1,3,4]oksadiazol-2-on (eksempel 19, 100 mg, 0,277 mmol) ble løst i 3 ml etanol og så tilsatt N-(2-aminoetyl)-N-metylkarbaminsyre?-butylester (96 mg, 0,554 mmol), hvoretter blandingen ble rørt i 20 minutter ved 150°C i en mikrobølgeovn. Flyktige forbindelser ble fjernet, og dette ga et råprodukt som ble brukt i det neste trinnet.
Trinn 2: 5 ml tørr diklormetan ble tilsatt produktet fra trinn 1 fulgt av trifenylfosfin (113 mg, 0,429 mmol), trietylamin (58 ul, 0,416 mmol) og karbontetraklorid (107 ul, l,llmmol). Blandingen ble holdt på 100°C i 20 minutter i en mikrobølgeovn, hvoretter flyktige forbindelser ble fjernet og råproduktet ble renset ved preparativ HPLC, og dette ga 87 mg (62% utbytte) av den Boc-beskyttede tittelforbindelsen. Dette ble behandlet med 4 ml 4 N HC1 i dioksan i 1 time ved omgivelsestemperatur, hvoretter de flyktige forbindelsene ble fjernet, og dette ga den rene tittelforbindelsen. LC-MS (fremgangsmåte V): rt = 1,94 min; m/z [M+H]+ 407/409.
Eksempel 129: [4-(5-allylamino-[l,3,4]oksadiazol-2-yl)pyridin-3-yl]-(4-brom-2-metylfenyl)amin
Trinn 1: 3-(4-brom-2-metylfenylamino)isonikotinsyrehydrazid ble fremstilt fra 3-[(4-brom-2-metylfenyl)amino]isonikotinsyre (eksempel 2) ved den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 126 trinn 1.
Trinn 2: 3-(4-brom-2-metylfenylamino)isonikotinsyrehydrazid (0,426 mmol) ble løst i 5 ml THF og behandlet med allylisocyanat (110 mg, 0,852 mmol) fulgt av DIPEA (110 mg, 0,852 mmol), hvoretter blandingen ble rørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur. Flyktige forbindelser ble fjernet og det ga den urene forbindelsen som ble brukt i det neste trinnet.
Trinn 3: Produktet fremstilt som beskrevet i trinn 2 ble syklisert ved den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 127 trinn 2. LC-MS (fremgangsmåte III): rt = 6,99 min; m/z [M+H]+ 386/388.
Prøve 1: MEK- l- enzymprøve ( LANCE- HTRF)
Aktiviteten til forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan bestemmes ved hjelp av følgende fremgangsmåter: Hemmingen av human MEKl-kinaseaktivitet ble kontrollert ved hjelp av en homogen fluorescensbasert prøve. Prøven bruker tidsoppløst fluorescensresonansenergioverføring til en probe for fosforylering av ERK1 av MEKl. Prøven ble utført i 96 brønners mikrotiterplater i lavt volum. I et totalt volum på 15 ul ble forbindelsene innkubert med 100 nM MEKl, 15 uM ATP, 300 nM ERK2 ved å bruke en buffer som inneholdt 20 mM TRIS/HC1, 10 mM MgC12, 100 uM NaV04, 1 mM DTT og 0,005% Tween 20 (pH 7,4). Etter to timer ble det tilsatt 5 nM europium-anti-PY20 (Perkin Eimer) og 50 nM anti-GST-allofykocyanin (CisBio) i en buffer som inneholdt 50 mM EDTA og 0,05% BSA, hvoretter reaksjonsblandingen ble innkubert i en time i mørke. Tidsoppløst fluorescens ble målt ved å bruke en LJL-analysator (Molecular Devices) med en eksiteringsbølgelengde på 340 nm og en emisjonsbølgelengde på 665 nm. Sluttkonsentrasjonen av DMSO er 2%. For å bedømme forbindelsenes hemmende potensiale, ble IC50-verdiene bestemt.
I denne prøven har forbindelsene ifølge oppfinnelsen IC50-verdier innenfor visse variasjonsområder. De følgende forbindelser eksemplifiserer slik aktivitet hvor "+" betyr 1 uM < IC50 < 10 uM og "++" IC50 < 1 uM. Alle resultatene er vist i tabell 1.
Prøve 2: Tumorcelleprolifereringsprøver ( A TP Lite)
Murine kolon C26, humane melanom A375 og Mel5 eller humane pankreatiske MiaPaCa-2-celler ble utplatet på 96 brønners Corning hvite plater (1500 celler/brønn for C26 og 2000 celler/brønn for A375 og MiaPaCa-2) og dyrket over natten ved 37°C i 5% C02. Hemmere ble seriefortynnet i 100% DMSO og deretter tilsatt cellene til en sluttkonsentrasjon på 0,25% DMSO. Cellene ble innkubert i 4 dager i nærvær av prøveforbindelser i et celledyrkningsmedium (DMEM med 10% storfefosterserum, 2 mM glutamin for C26 og MiaPaCa-2 og RPMI med 10% storfefosterserum, 2 mM glutamin for A375). Celleproliferering ble kvantifisert ved å bruke ATP lite celleprolifereringssettet (Packard). Hemming av celleproliferering er vist i tabell 1. Kolonnene 4-6 viser den konsentrasjon av forbindelsene som er nødvendig for å indusere 50% celledød (IC50 i uM) hos humane endometriotiske celler. Tegnet"+" betyr 3 uM < IC50 < 10 uM og "++" IC50 < 3 uM og "ai" betyr ikke bestemt. Noen få forbindelser ble også testet på humane melanomceller Mel5. Forbindelsen fra eksempel 124 hadde en IC50-verdi på "++", mens forbindelsen fra eksempel 4 hadde en IC50-verdi på "+", mens forbindelsen fra eksempel 5 hadde en IC50-verdi på "++".
Prøve 3: Mikrosomal stabilitetsprøve
Forbindelsene ble testet for sin stabilitet i human-, rotte- og muselever mikrosomale preparater (henholdsvis HLM, RLM og MLM). Ved en sluttkonsentrasjon på 3 \ im ble forbindelsene innkubert ved 37°C med 0,5 mg/ml av humane-, rotte- eller muselevermikrosomer i en buffer som inneholdt 50 mM fosfat, pH 7,4 og 2 mM NADPH. En samling humane levermikrosomer eller en samling hannrottelevermikrosomer (Sprague Dawley) ble levert fra NatuTec (Frankfurt, Tyskland). Innkuberinger uten NADPH tjente som negative kontroller. Reaksjonene ble stoppet etter 0, 15, 30, 45 eller 60 minutter ved å tilsette acetonitril og mikrosomene ble pelletert ved sentrifugering (10 minutter ved 6200 x g). Supernatantene ble analysert ved hjelp av HPLC med hensyn til konsentrasjonen av moderforbindelsen. Til slutt ble forbindelsenes halvliv i de respektive mikrosomale preparatene beregnet. Resultatene er vist i tabell 2 hvor "+" betyr tm i 1-30 minutter, mens "++" betyr tm i 31-120 minutter og "+++" betyr tm i >120 minutter.
Prøve 4: Caco- 2 permeabilitetsprøve
Det ble brukt Caco-2-celler fra ATCC-overføring nummer 27. Celler (overføringsnummer 40-60) ble utsådd på Millipore Multiscreen Caco-2-plater eller Falcon HTS-innsettinger ved en konsentrasjon på 1 x 105 celler/cm2. Cellene ble dyrket i 20 dager i DMEM og media ble forandret hver andre eller hver tredje dag. Permeabilitetsundersøkelsen ble gjennomført på dag 20.
Permeabiliteten ble undersøkt ved å tilsette forbindelsen på den apikale overflaten av cellemonolagene og måle forbindelsens inntrengning i den basolaterale delen. Eksperimentet ble også utført i den reverse retningen (B-A) for å undersøke aktiv transport. Hanks balanserte saltløsning (HBSS) pH 7,4-buffer med 25 mM HEPES og 10 mM glukose ved 37°C ble brukt som mediet i permeabilitets undersøkelsene. Innkuberingene ble utført i en atmosfære med 5% CO2og med en relativ fuktighet på 95%.
Monolagene ble fremstilt ved å vaske både de basolaterale og apikale overflatene to ganger med HBSS ved 37°C. Cellene ble så innkubert med HBSS i begge de apikale og basolaterale lagene i 40 minutter for å stabilisere fysiologiske parametere.
HBSS ble så fjernet fra det apikale laget og erstattet med testforbindelsesdoserende løsninger. Løsningene ble fremstilt ved å fortynne 10 mM DMSO-konsentrater med HBSS til en slutttestforbindelseskonsentrasjon på 10 uM (endelig DMSO-konsentrasjon var justert til 1%). Den fluorescerende integritetsmarkøren lucifergult ble også tilsatt den doserende løsningen. Analytiske standarder ble utført ved hjelp av de doserende løsningene. Testforbindelsenes permeabilitet ble undersøkt i to paralleller. På hver plate ble det utført tilsvarende forsøk med forbindelser med kjente permeabilitetsegenskaper som kontroller.
Innsettingene i det apikale laget ble så plassert i "companion"-plater som inneholdt friskt HBSS. For de basolaterale til apikale (B-A) eksperimentene ble eksperimentet startet ved å erstatte bufferen i innsettingen og så plassere disse i tilsvarende companionplater som inneholdt doserende løsninger. Etter 120 minutter ble companionplaten fjernet og de apikale og basolaterale prøvene ble fortynnet for analyse med LC-MS/MS (donorlaget ble også undersøkt for å muliggjøre en bestemmelse av startkonsentrasjonen etter at det hadde skjedd en ikke-spesifikk binding).
Analyse
Monolagenes integritet under hele eksperimentet ble kontrollert ved å måle inntrengningen av lucifergult ved hjelp av en fluorimetrisk analyse. Inntrengningen av lucifergult var lav hvis monolagene ikke var blitt ødelagt. Test- og kontrollforbindelsene ble kvantifisert ved hjelp av en LC-MS/MS kassettanalyse ved å bruke en 5-punkts kalibrering med passende fortynning av prøvene. Skulle lucifergult Papps være over QC-grensene i mer enn én brønn pr testforbindelse, så ble forbindelsen testet om igjen.
Permeabilitetskoeffisienten for hver forbindelse (Papp) ble beregnet ved hjelp av den følgende likningen:
Hvor dQ/dt er inntrengningshastigheten for medikamentet over cellene, Co er donorlagets konsentrasjon på tidspunkt null og A er arealet på cellemonolaget. Co ble oppnådd ved en analyse av donorlaget ved slutten av innkuberingsperioden.
Testforbindelsene ble gruppert i lavt, medium og høyt absorpsjonspotensiale basert på en sammenligning med kontrollforbindelser med kjent human absorpsjon.
I tillegg ble inntrengningen undersøkt i begge retninger over cellene og det er angitt en asymmetriindeks fra midlere A-B- og B-A-data. Denne ble bestemt ved:
Resultatene er vist i tabell 2 hvor "+" betyr en caco A-B- og caco B-A-verdi på 1-10 og "++" betyr en caco A-B- og caco B-A-verdi på 11-100.

Claims (13)

1. Forbindelse,karakterisert vedformel (II),
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av denne, hvor: Ri, R2, R9, Rio, Rn R12, R13og R14er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, halogen, cyano, nitro, azido, -OR3, -NR4C(0)OR6, -OC(0)R3, -NR4S(0)jR6 , -S(0)jNR3R4, -S(0)jNR4C(0)R3, -C(0)NR4S(0)jR6, S(0)jR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4,-NR5C(0)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4,-NR3R4og C1-C10alkyl, C2-C10alkenyl, C2-C10alkynyl, C3-Ciosykloalkyl, C3-Ciosykloalkylalkyl, -S(0)j(Ci-C6alkyl), hvor hver alkyl, alkenyl, alkynyl og sykloalkyl er usubstituert eller substituert med fra 1 til 5 substituenter valgt fra gruppen bestående av primær amino, aminokarbonyl, karboksyl, cyano, halogen, hydroksy, nitro eller trihalometyl; R3er valgt fra hydrogen, trifluormetyl, C1-C10alkyl, C2-10alkenyl, C2-C10alkynyl, C3-Cio sykloalkyl, og C3-Cio sykloalkylalkyl, hvor hver alkyl, alkenyl, alkynyl, og sykloalkyl, er usubstituert eller substituert med fra 1 til 5 substituenter valgt fra gruppen som består av primær amino, aminokarbonyl, karboksyl, cyano, halogen, hydroksy, nitro eller trihalometyl; R4er valgt fra hydrogen eller C1-C6alkyl hvor alkylgruppen kan være usubstituert eller substituert med fra 1 til 5 substituenter valgt fra gruppen bestående av primær amino, aminokarbonyl, karboksyl, cyano, halogen, hydroksy, nitro eller trihalometyl; R5er valgt fra hydrogen eller C1-C6alkyl hvor alkylgruppen kan være usubstituert eller substituert med fra 1 til 5 substituenter valgt fra gruppen bestående av primær amino, aminokarbonyl, karboksyl, cyano, halogen, hydroksy, nitro eller trihalometyl; eller R6er valgt fra trifluormetyl; og C1-C10alkyl, C3-Ciosykloalkyl; R', R" er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, C1-C4alkyl, C2-C4alkenyl, aryl og arylalkyl; W er -C(0)0Ri5, -C(0)NR4Ri5, -C(0)NR4ORi5, -C(0)NR4S(0)jR6, -C(0)NR4NR4Ri5, -NR'S(0)jR', -NRC(0)NR'R", NR'S(0)j<N>R'R" eller -C(0)NR4NR4C(0)Ri5; forutsatt at W ikke er C(0)OH Ris er uavhengig valgt fra hydrogen, trifluormetyl, C1-C10alkyl, C2-C10alkenyl, C2-C10alkynyl, C3-C10sykloalkyl, C3-C10sykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterosyklyl og heterosyklylalkyl, hvor hver alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, aryl, heteroaryl og heterosyklyl er usubstituert eller substituert med fra 1 til 5 substituenter valgt fra gruppen bestående av primær amino, aminokarbonyl, karboksyl, cyano, halogen, hydroksy, nitro eller trihalometyl; X er N eller N->0; m er 0, 1, 2, 3, 4 eller 5; og j er 1 eller 2, og hvori aryl er en aromatisk mono- eller polysyklisk enhet med fortrinnsvis 6 til 20 karbonatomer, heteroaryl er en aromatisk enhet som har 6 til 20 karbonatomer med minst en ring som inneholder et heteroatom valgt fra O, N og/eller S, eller heteroaryl er en aromatisk ring som inneholder minst et heteroiatom valgt fra O, N og/eller S og 1 til 6 karbonatomer, heterosyklyl er en mettet eller umettet ring som inneholder minst et heteroatom valgt fra O, N og/eller S og 1 til 6 carbonatomer, cycloalkyl er en alkylring som har 3 til 10 carbonatomer med det forbehold at 3-fenylaminoisonikotinsyremetylester og 3-okso-3-(3-fenylaminopyridin-4-yl)propionsyreetylester ikke er inkludert.
2. Forbindelse med formel (II) ifølge krav 1, karakterisert ved
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av denne, hvor: Ri, R2, R9, Rio, Rn R12, R13og R14er definert som i krav 1 og W er valgt fra heteroaryl som inneholder 1 -4 heteroatomer eller heterosyklyl som inneholder 1-4 heteroatomer som hver er usubstituert eller substituert med fra 1 til 5 substituenter ZRi5; eller W er -C(0)ORi5, -C(0)NR4Ri5, -C(0)NR40Ri5, -C(0)(C3-C10sykloalkyl), -C(0)(heterosyklyl), S(0)jNR4Ri5, S(0)jNR4ORi5, -S(0)jNR4C(0)Ri5eller -C(0)NR4S(0)jR6; forutsatt at W ikke er C(0)OH; hvor Z, R3, R4, R6og R15er definert som i krav 1.
3. Forbindelse med formel (II) ifølge krav 1 eller 2, karakterisert vedat Ri, R2, R9, Rnuavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen, halo, Ci-C4alkyl, C3-C4sykloalkyl, C2-CU alkenyl, C2-CU alkynyl, cyano, nitro, OR3eller NR3R4hvor hver alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl eventuelt er substituert med fra ett til fem halogener; Rio og R12uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen, halo, C1-C10alkyl, C3-C10sykloalkyl, C2-C10alkenyl, C2-C10alkynyl, cyano, nitro, azido; NR4SO2R6; S02NR3R4; S02R6; C(0)NR3R4; -S(0)jNR4C(0)R3, -C(0)NR4S(0)jR6, OR3, NRs^ eller -S(Ci-C2alkyl) substituert med fra 1 til 5 F hvor hver alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, aryl, heteroaryl og heterosyklyl er usubstituert, eller substituert med fra 1 til 5 substituenter valgt fra gruppen bestående av primær amino, aminokarbonyl, karboksyl, cyano, halogen, hydroksy, nitro eller trihalometyl; R13og Ri4uavhengig av hverandre er valgt fra H, F, Cl og Ci-C4alkyl, C3-C4sykloalkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl hvor hver alkyl, alkenyl, sykloalkyl, alkynyl eventuelt er ytterligere substituert med fra ett til fem halogener; W er -C(0)ORi5, -C(0)NR4Ri5, -C(0)NR4ORi5, -C(O)(C2-Ci0alkyl), eller -C(0)NR4S(0)jR6; R15er valgt fra hydrogen, Ci-C4alkyl, Ci-C4alkenyl, C4-C6sykloalkylalkyl hvor nevnte alkyl eller alkenyl kan være ytterligere substituert med 1 eller 2 OH, O-Ci-C4alkyl eller NR'R"; R' and R" uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen, Ci-C4alkyl, C2-C4alkenyl, aryl og arylalkyl.
4. Forbindelse med formel (II) ifølge ethvert av kravene 1 til 3,karakterisert vedat Ri er uavhengig valgt fra H og F; R2er uavhengig valgt fra hydrogen, F, Cl, Me, hvor metylgruppen eventuelt er substituert med fra ett til tre fluoratomer; R9er uavhengig valgt fra H, F og Cl; Rio er uavhengig valgt fra H, F, Cl, Br, nitro, Me, OMe hvor metylgruppene eventuelt er substituert med fra ett til tre fluoratomer, SO2NR3R4eller C(0)NR3R4hvor R3og R4uavhengig av hverandre er C1-C6alkyl, eventuelt substituert med 1 eller 2 alkylamino eller O-alkyl eller hvor R3og R4til sammen danner en syklisk ring med 1 eller 2 N-atomer og eventuelt et O-atom og hvor nevnte ring eventuelt er substituert med 1 eller 2 alkylamino eller O-alkyl; Rner uavhengig valgt fra H, F, Cl, Br, Me, OMe hvor metylgruppene eventuelt er substituert med fra ett til tre fluoratomer; R12er uavhengig valgt fra H, F, Cl, Br, nitro, Me, SCF3, SCHF2, SCH2F, S02NR3R4eller C(0)NR3R4eller OMe, hvor metylgruppene eventuelt er substituert med fra ett til tre fluoratomer, hvor R3og R4uavhengig av hverandre er C1-C6alkyl, eventuelt substituert med 1 eller 2 alkylamino eller O-alkyl eller hvor R3og R4sammen danner en syklisk ring med 1 eller 2 N-atomer og eventuelt et O-atom og hvor nevnte ring eventuelt er substituert med 1 eller 2 alkylamino eller O-alkyl; R13er uavhengig valgt fra H og F; R14er uavhengig valgt fra H og F; W er valgt fra C(0)NR4ORi5; R15er C1-C4alkyl eller C1-C4alkenyl eventuelt substituert med fra 1 til 3 substituenter OH, O-Me, NH2, N(metyl)2eller N(etyl)2; Y er O, S eller NR'.
5. Forbindelse med formel (II) ifølge ethvert av kravene 1 til 4,karakterisert vedat W er -C(0)NR4ORi5 R4er hydrogen; R15er valgt fra C1-C4alkyl eller C1-C4alkenyl som kan være ytterligere substituert med 1 eller 2 OH, O-C1-C4alkyl eller NR'R"; R' og R" er uavhengig av hverandre hydrogen, metyl eller etyl; og YerO.
6. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 3, karakterisert vedat forbindelsene er valgt fra gruppen bestående av:
N-(2,3 -dihydroksypropoxy)-3 -(2-fluor-4-j odfenylamino)isonikotinamid, N-{[(4R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]metoksy}-3-[(2-fluor-4-j odfenyl)amino] isonikotinamid, 3-[(2-klor-4-jodfenyl)amino]-N-{[(4R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]metoksy} isonikotinamid, N-(2,3-dihydroksypropoksy)-3-(4-jod-2-metylfenylamino)isonikotinamid, 3-(2-klor-4-jodfenylamino)isonikotinsyremetylester, 3-(2-klor-4-jodfenylamino)isonikotinamid, 3-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinamid, 3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(2-hydroksypropyl)isonikotinamid, 3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(2-hydroksyetyl)isonikotinamid, [3-(2-fluor-4-jodfenylamino)pyridin-4-yl]morfolin-4-ylmetanon, N-etyl-3-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinamid,
3 -(2-fluor-4-j odfenylamino)-N-piperidin-1 -ylisonikotinamid, 3 -(2-fluor-4-j odfenylamino)-N-(3 -imidazol-1 -ylpropyl)isonikotinamid, N-benzyl-3-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinamid, 3-(2-klor-4-jodfenylamino)-N-metylisonikotinamid, 3-(2-klor-4-jodfenylamino)-N,N-dimetylisonikotinamid, 3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(2-metoksyetyl)-N-metylisonikotinamid,
3 -(2-fluor-4-j odfenylamino)-N-morfolin-4-ylisonikotinamid, 3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(2-fenoksyetyl)isonikotinamid, 3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-[2-(2-metoksyfenyl)etyl]isonikotinamid,
N-[2-(3 -klorfenyl)etyl] -3 -(2-fluor-4-j odfenylamino)isonikotinamid,
3 -(2-fluor-4-j odfenylamino)-N-[3 -(2-oksopyrrolidin-1 -yl)propyl] isonikotinamid, 2- klor-3-(2-lfuor-4-jodfenylamino)isonikotinamid,
3- (2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinsyre N'-fenylhydrazid, 3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(2-piperidin-l-yletyl)isonikotinamid, 3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(3-morfolin-4-ylpropyl)isonikotinamid, 3-(2-klor-4-j odfeny lamino)-N-(5-hydroksypentyl)isonikotinamid, 3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(2-hydroksyetyl)-N-metylisonikotinamid,
2- klor-N-(2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-3-(2-fluor-4-j odfenylamino)isonikotinamid,
3- (2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(4-hydroksybutyl)isonikotinamid, 3 -(2-fluor-4-j odfenylamino)-N-pyridin-2-ylmetylisonikotinamid, N-azepan-l-yl-3-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinamid,
2- klor-N-(2,3-dihydroksypropoksy)-3-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinamid, (4-aminopiperidin-1 -yl)- [3 -(2-fluor-4-j odfenylamino)pyridin-4-yl] metanon, N'-[3-(2-fluor-4-jodfenylamino)pyridin-4-karbonyl]hydrazinkarboksylsyre tert-butylester,
4- ({[3-(2-fluor-4-jodfenylamino)pyridin-4-karbonyl]amino}metyl)benzosyre, N-syklopropyl-3-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinamid,
3- (2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(2-hydroksypropyl)isonikotinamid, 3-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinsyre N'-pyridin-2-yl-hydrazid, 3-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinsyre N'-(4-trifluormetylpyrimidin-2-yl)hydrazid, 3-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinsyrehydrazid, N-syklopropylmetyl-3 -(2-fluor-4-j odfenylamino)isonikotinamid, 3-(2-klor-4-etynylfenylamino)-N-(2,3-dihydroksypropoksy)isonikotinamid, 3-metoksybenzosyre N'-[3-(2-fluor-4-jodfenylamino)pyridin-4-karbonyl]hydrazid, 3-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinsyre N'-(7-klorkinolin-4-yl)hydrazid, N-syklobutyl-3-(2-fluor-4-j odfeny lamino)isonikotinamid,
3 -(2-fluor-4-j odfenylamino)-N-indan-1 -yl-isonikotinamid, N-syklopentyl-3-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinamid, N-sykloheksyl-3-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinamid, N-(l,2-dimetylpropyl)-3-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinamid, N-(2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-3-(2-fluor-4-j odfenylamino)isonikotinamid, N-(2-acetylaminoetyl)-3-(2-klor-4-jodfenylamino)isonikotinamid, N-tert-butoksy-3-(2-klor-4-jodfenylamino)isonikotinamid,
3 -(2-fluor-4-j odfenylamino)-N-hydroksyisonikotinamid,
3 -(4-j odfenylamino)isonikotinamid, 2-brom-5-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinamid, 2-brom-N-([ 1,3 ] dioksolan-4-ylmetoksy)-5-(2-fluor-4-j odfenylamino)isonikotinamid, 2-brom-5-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(3-hydroksypropyl)isonikotinamid, 2-brom-N-(2,3-dihydroksypropoksy)-5-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinamid, 2-brom-5-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl)isonikotinamid,
2- brom-5-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(2-hydroksyetyl)isonikotinamid, N-(2,3-dihydroksypropoxy)-3-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinamid,
3- (2-klor-4-j odfeny lamino)-N-etoksyisonikotinamid, N-allyloksy-3 -(2-klor-4-j odfenylamino)isonikotinamid, 3-(2-klor-4-j odfeny lamino)-N-isobutoksyisonikotinamid,
N-(3 -klorpropyl)-3 -(2-fluor-4-j odfenylamino)isonikotinamid, 3 -(2-klor-4-j odfenylamino)-N-metoksyisonikotinamid, N-benzyloksy-3-(2-klor-4-j odfeny lamino)isonikotinamid, N-bisyklo[2.2. l]hept-2-yl-3-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinamid, 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-N-(2-hydroksyfenoksypropyl)isonikotinamid, 3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(tetrahydropyran-2-yloksy)isonikotinamid, 3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(2-p-tolyletyl)isonikotinamid, 2-brom-5-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(2-metoksyetyl)isonikotinamid,
2- brom-5-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(2-morfolin-4-yletyl)isonikotinamid, N-(2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-l-oksyisonikotinamid,
3- (2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinsyre N'-m-tolylhydrazid, N-benzyloksy-3-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinamid, {[3-(2-lfuor-4-jodfenylamino)pyridin-4-karbonyl]aminooksy}eddiksyre, N-(2,4-difluorbenzyl)-3-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinamid,
3 -(2-fluor-4-j odfenylamino)-N-(3 -j odbenzyl)isonikotinamid, N-(2,3-dihydroksypropoxy)-3-(4-jodfenylamino)isonikotinamid,
3 -(2-fluor-4-j odfenylamino)-1 -oksyisonikotinamid, N-(2,2-dietoksyetyl)-3-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinamid, 3-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinsyre N'-p-tolylhydrazid, 3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-2-metylisonikotinamid,
3- (2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinsyre N'-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)hydrazid,
4- (2-{[3-(2-fluor-4-jodfenylamino)pyridin-4-karbonyl]amino}etyl)benzosyre, 3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-pentafluorfenylmetoksyisonikotinamid, 3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(3-fluor-5-trifluormetylbenzyl)isonikotinamid,
3 -(2-fluor-4-j odfenylamino)-N-(3 -hydroksybenzyl)isonikotinamid, N-(4,4-dietoksybutyl)-3-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinamid, N-(4-fluorbenzyl)-3-(2-fluor-4-j odfeny lamino)isonikotinamid, 3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(2,2,2-trifluoretyl)isonikotinamid, 3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(l-hydroksymetylsyklopentyl)isonikotinamid, N-(l-karbamoyl-2-hydroksyetyl)-3-(2-fluor-4-jodfenylamino)isonikotinamid, 3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(2-hydroksysykloheksyl)isonikotinamid, N-( 1,1 -bis-hydroksymetylpropyl)-3 -(2-fluor-4-j odfenylamino)isonikotinamid, N-(2,3 -dihydroksypropy l)-3 -(2-fluor-4-j odfenylamino)isonikotinamid, 3 -(2-fluor-4-j odfenylamino)-N-(3 -piperazin-1 -ylpropyl)isonikotinamid, 3-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-(3-fluor-5-trifluormetylbenzyl)isonikotinamid, 3-[(4-brom-2-fluorfenyl)amino]-N-etoksyisonikotinamid, 3-[(4-jod-2-lfuorfenyl)amino]-N-etoksyisonikotinamid, N-[3-(4-jod-2-metylfenylamino)pyridin-4-karbonyl]metansulfonamid, N-((S)-2,3-dihydroksypropoksy)-3-(4-jod-2-metylfenylamino)isonikotinamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av disse.
7. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 6 for anvendelse som et medikament.
8. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 7 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av denne for anvendelse i behandlingen av hyperproliferative sykdommer som er relatert til hyperaktiviteten til MEK så vel som sykdommer som er modulert av MEK-kaskaden i pattedyr eller lidelser mediert av avvikende proliferering, inklusive kreft.
9. Forbindelse ifølge krav 8 for anvendelse i behandlingen av sykdommer valgt fra gruppen bestående av kreft, inflammasjon, pankreatitt eller nyresykdom, smerte, godartet hyperplasi i huden, restenose, prostata, sykdommer relatert til vaskulogenese eller angiogenese, tumorangiogenese, hudsykdommer valgt fra psoriasis, eksem og skleroderma, diabetes, diabetisk retinopati, retinopati ved prematuritet, aldersrelatert makulær degenerering, hemangiom, gliom, melanom og Kaposis sarkom.
10. Forbindelse ifølge krav 8 eller 9 for anvendelse i behandlingen av kreft eller inflammasjon.
11. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 8 til 10 for anvendelse i behandling av kreft valgt fra gruppen bestående av kreft i eggstokk, bryst, lunge, pankreas, prostata, kolon og en epidermoid kreft, kronisk eller akutt leukemi; eller inflammasjon valgt fra gruppen bestående av revmatisk artritt, inflammatorisk tarmsykdom og aterosklerose.
12. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert vedat den omfatter en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 7 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I),karakterisert vedat den omfatter trinnet hvor en mellomproduktforbindelse underkastes en koblingsreaksjon:
NO20072595A 2004-10-20 2007-05-21 3-arylaminopyridinderivater NO339639B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04024967 2004-10-20
PCT/EP2005/011257 WO2006045514A1 (en) 2004-10-20 2005-10-19 3-arylamino pyridine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20072595L NO20072595L (no) 2007-06-22
NO339639B1 true NO339639B1 (no) 2017-01-16

Family

ID=34927054

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20072595A NO339639B1 (no) 2004-10-20 2007-05-21 3-arylaminopyridinderivater

Country Status (22)

Country Link
US (4) US7956191B2 (no)
EP (1) EP1802579B1 (no)
JP (1) JP5214971B2 (no)
KR (1) KR101318012B1 (no)
CN (1) CN101065358B (no)
AR (1) AR051248A1 (no)
AU (1) AU2005298932B2 (no)
BR (1) BRPI0518192B8 (no)
CA (1) CA2582247C (no)
CY (1) CY1114861T1 (no)
DK (1) DK1802579T3 (no)
EA (1) EA013212B1 (no)
ES (1) ES2444866T3 (no)
HK (1) HK1107347A1 (no)
MX (1) MX2007004781A (no)
NO (1) NO339639B1 (no)
PL (1) PL1802579T3 (no)
PT (1) PT1802579E (no)
SI (1) SI1802579T1 (no)
UA (1) UA94571C2 (no)
WO (1) WO2006045514A1 (no)
ZA (1) ZA200703912B (no)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7956191B2 (en) 2004-10-20 2011-06-07 Merck Serono Sa 3-arylamino pyridine derivatives
EA019983B1 (ru) * 2005-10-07 2014-07-30 Экселиксис, Инк. Ингибиторы mek и способы их применения
EP2013180A1 (en) * 2006-04-19 2009-01-14 Laboratoires Serono SA Novel heteroaryl-substituted arylaminopyridine derivatives as mek inhibitors
US7772233B2 (en) * 2006-04-19 2010-08-10 Merck Serono, S.A. Arylamino N-heteroaryl compounds as MEK inhibitors
WO2008021389A2 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Exelixis, Inc. Using pi3k and mek modulators in treatments of cancer
CA2671982C (en) 2006-12-14 2016-01-26 Exelixis, Inc. Methods of using mek inhibitors
ES2319596B1 (es) * 2006-12-22 2010-02-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico.
WO2008124085A2 (en) * 2007-04-03 2008-10-16 Exelixis, Inc. Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors
BRPI0916566B8 (pt) * 2008-08-04 2021-05-25 Merck Patent Ges Mit Beschraenkter Haftung isonicotinamida fenilamina, seu uso, composição farmacêutica, e kit
EP2370568B1 (en) 2008-12-10 2017-07-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mek mutations conferring resistance to mek inhibitors
DE102009004204A1 (de) * 2009-01-09 2010-07-15 Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel Verfahren zur verbesserten Bioaktivierung von Arzneistoffen
IN2012DN01846A (no) * 2009-08-11 2015-08-21 Allergan Inc
AU2011221227B2 (en) 2010-02-25 2015-07-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. BRAF mutations conferring resistance to BRAF inhibitors
CA2791247C (en) 2010-03-09 2019-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of diagnosing and treating cancer in patients having or developing resistance to a first cancer therapy
JP5830534B2 (ja) 2010-07-09 2015-12-09 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化合物
CA2801032A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamide derivatives useful as voltage gated sodium channel inhibitors
ES2526541T3 (es) 2010-07-12 2015-01-13 Pfizer Limited N-sulfonilbenzamidas como inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje
EP2593431B1 (en) 2010-07-12 2014-11-19 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels
CA2804716A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
JP2013536165A (ja) * 2010-07-12 2013-09-19 ファイザー・リミテッド 痛みの処置のためのｎａｖ１．７阻害薬としてのスルホンアミド誘導体
WO2012007500A2 (de) 2010-07-15 2012-01-19 Bayer Cropscience Ag Neue heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2012055953A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted phenoxypyridines
CN102718702B (zh) * 2011-03-31 2015-01-07 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 氨基吡啶类衍生物及其用途
AU2013243429A1 (en) 2012-04-06 2014-10-23 Merck Patent Gmbh Methods for treating cancer using PI3K inhibitor and MEK inhibitor
US20150141470A1 (en) 2012-05-08 2015-05-21 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
WO2013178320A1 (en) * 2012-05-30 2013-12-05 Merck Patent Gmbh Solid state forms of n-((s)-2,3-dihydroxy-propyl)-3-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-isonicotinamide
AU2013314417B2 (en) 2012-09-13 2016-01-21 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-oxo-2,3-dihydro-indoles for the treatment of CNS disorders
SI2909188T1 (en) 2012-10-12 2018-07-31 Exelixis, Inc. A novel process for the manufacture of compounds for use in the treatment of cancer
EP2915804B1 (en) 2012-10-31 2019-03-27 FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. Novel amine derivative or salt thereof as tnf alpha inhibitors
EP2752191A1 (en) 2013-01-07 2014-07-09 Sanofi Compositions and methods using hdm2 antagonist and mek inhibitor
WO2014133071A1 (ja) 2013-02-27 2014-09-04 第一三共株式会社 Ｍａｐｋシグナル伝達経路を阻害する化合物に対する応答性を予測する方法
CN104788365B (zh) * 2014-01-16 2018-08-10 上海艾力斯医药科技有限公司 异烟酰胺衍生物、其制备方法及应用
KR20160138756A (ko) * 2015-05-26 2016-12-06 연세대학교 산학협력단 신경줄기세포로부터 도파민 신경세포로의 분화 유도용 조성물 및 이를 이용하여 신경줄기세포로부터 도파민 신경세포로 분화시키는 방법
US10179132B2 (en) 2015-05-26 2019-01-15 Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonsei University Composition for inducing differentiation of multipotent neural stem cells into dopaminergic neurons and method for inducing differentiation of multipotent neural stem cells into dopaminergic neurons by using the same
AR105483A1 (es) 2015-06-30 2017-10-11 Exelixis Inc Sal de fumarato cristalina de (s)-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)fenil][3-hidroxi-3-(piperidin-2-il)azetidin-1-il]-metanona
US20190008859A1 (en) 2015-08-21 2019-01-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a MEK Inhibitor and a BTK Inhibitor
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
DK3425390T3 (da) 2016-11-25 2021-02-15 Genuv Inc Sammensætning til fremme af differentiering og beskyttelse af neurale stamceller og fremgangsmåde til induktion af neural regenerering ved anvendelse heraf
US11186554B2 (en) 2017-05-03 2021-11-30 Vivace Therapeutics, Inc. Non-fused tricyclic compounds
KR101833412B1 (ko) 2017-07-24 2018-02-28 연세대학교 산학협력단 신경줄기세포로부터 도파민 신경세포로의 분화 유도용 조성물 및 이를 이용하여 신경줄기세포로부터 도파민 신경세포로 분화시키는 방법
US11192865B2 (en) 2017-08-21 2021-12-07 Vivace Therapeutics, Inc. Benzosulfonyl compounds
WO2019113236A1 (en) 2017-12-06 2019-06-13 Vivace Therapeutics, Inc. Benzocarbonyl compounds
CA3094431C (en) 2018-03-19 2023-06-27 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition including sodium alkyl sulfate
WO2019183385A1 (en) * 2018-03-22 2019-09-26 University Of Rochester Mapk/erk inhibition for ovarian and other cancers
US11661403B2 (en) 2018-05-16 2023-05-30 Vivace Therapeutics, Inc. Oxadiazole compounds
US11572344B2 (en) 2018-11-20 2023-02-07 Nflection Therapeutics, Inc. Cyanoaryl-aniline compounds for treatment of dermal disorders
BR112021011894A2 (pt) 2018-12-21 2021-09-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Composição farmacêutica
WO2021206167A1 (ja) 2020-04-10 2021-10-14 大鵬薬品工業株式会社 ３，５－二置換ベンゼンアルキニル化合物とｍｅｋ阻害剤とを用いた癌治療法
US20240024324A1 (en) 2020-11-16 2024-01-25 Merck Patent Gmbh Kinase inhibitor combinations for cancer treatment
MX2023006434A (es) * 2020-12-16 2023-06-13 Abm Therapeutics Corp Inhibidores de quinasa y usos de los mismos.
WO2022207479A1 (en) 2021-03-27 2022-10-06 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal isonicotinic amide derivatives
WO2023089049A2 (en) 2021-11-19 2023-05-25 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal isonicotinic amide derivatives
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999001421A1 (en) * 1997-07-01 1999-01-14 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as mek inhibitors
WO2000042029A1 (en) * 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company 1-heterocycle substituted diarylamines
WO2003101988A2 (en) * 2002-05-31 2003-12-11 Bayer Pharmaceuticals Corporation Compounds and compositions for the treatment of diabetes and diabetes-related disorders

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62223173A (ja) * 1986-03-25 1987-10-01 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ピリジルアミノフエノ−ル誘導体及びその製造方法
US4959378A (en) * 1989-10-24 1990-09-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Aminopyridinylaminophenol compounds useful as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
US5525625A (en) 1995-01-24 1996-06-11 Warner-Lambert Company 2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]benzopyran for treating proliferative disorders
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
WO1999001426A1 (en) 1997-07-01 1999-01-14 Warner-Lambert Company 4-bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as mek inhibitors
GEP20043172B (en) * 1998-12-22 2004-02-25 Warner Lambert Co Combination Chemotherapy
BR9916857A (pt) 1999-01-13 2001-12-04 Warner Lambert Co 4 heteroaril diarilaminas
AU2482800A (en) 1999-01-13 2000-08-01 Warner-Lambert Company Sulphohydroxamic acids and sulphohydroxamates and their use as mek inhibitors
ATE302193T1 (de) 1999-01-13 2005-09-15 Warner Lambert Co Benzoheterozyklen und ihre verwendung als mek inhibitoren
CA2349832A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company Benzenesulfonamide derivatives and their use as mek inhibitors
CA2348236A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Stephen Douglas Barrett 4-arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective mek inhibitors
GB9910577D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
KR20020015379A (ko) 1999-07-16 2002-02-27 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 엠이케이 억제제를 사용하는 만성 동통의 치료방법
WO2001068619A1 (en) 2000-03-15 2001-09-20 Warner-Lambert Company 5-amide substituted diarylamines as mex inhibitors
KR20030001551A (ko) 2000-05-22 2003-01-06 레오 파마 에이/에스 ＩＬ-1β 및 ＴＮＦ-α 억제제로서의 벤조페논
AU2001273498B2 (en) 2000-07-19 2006-08-24 Warner-Lambert Company Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids
AU2002338286A1 (en) * 2001-04-10 2002-10-28 Leo Pharma A/S Novel aminophenyl ketone derivatives
WO2003027101A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted 3-pyridyl pyrroles and 3-pyridyl pyrazoles as c17,20 lyase inhibitors
WO2003035626A2 (en) 2001-10-23 2003-05-01 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Azole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
UA76837C2 (uk) 2002-03-13 2006-09-15 Еррей Байофарма Інк. N3 алкіловані похідні бензімідазолу як інгібітори мек
SG148857A1 (en) 2002-03-13 2009-01-29 Array Biopharma Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
GB0215823D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
AU2003293376A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-30 Imclone Systems Incorporated Anti-angiogenic compounds and their use in cancer treatment
US20050004186A1 (en) 2002-12-20 2005-01-06 Pfizer Inc MEK inhibiting compounds
EP1611123B8 (en) * 2003-04-09 2013-11-13 Exelixis, Inc. Tie-2 modulators and methods of use
US7956191B2 (en) 2004-10-20 2011-06-07 Merck Serono Sa 3-arylamino pyridine derivatives
EA019983B1 (ru) * 2005-10-07 2014-07-30 Экселиксис, Инк. Ингибиторы mek и способы их применения

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999001421A1 (en) * 1997-07-01 1999-01-14 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as mek inhibitors
WO2000042029A1 (en) * 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company 1-heterocycle substituted diarylamines
WO2003101988A2 (en) * 2002-05-31 2003-12-11 Bayer Pharmaceuticals Corporation Compounds and compositions for the treatment of diabetes and diabetes-related disorders

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ORLOVA, N. A. ET AL. Interaction of polyfluorsubstituted pyridine and naphtalene carbonic acids with bromomagnezylaniline. Investiya sibirskogo otdeleniya akademii nauk ssr seriya khimicheskikh nauk. 1984, Nr 6, s. 93-97., Dated: 01.01.0001 *
SHERLOCK, M. H. ET AL. Antiallergy Agents. 1. Substituted 1,8-Naphthyridin-2(1H)-ones as Inhibitors of SRS-A Release. J. Med. Chem. 1988, Vol. 31, s. 2108-2121., Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
US8524911B2 (en) 2013-09-03
ES2444866T3 (es) 2014-02-27
US8841459B2 (en) 2014-09-23
AU2005298932B2 (en) 2012-03-22
CA2582247A1 (en) 2006-05-04
BRPI0518192A (pt) 2008-11-04
BRPI0518192B8 (pt) 2021-05-25
EP1802579A1 (en) 2007-07-04
US20090093462A1 (en) 2009-04-09
US7956191B2 (en) 2011-06-07
JP5214971B2 (ja) 2013-06-19
NO20072595L (no) 2007-06-22
EA200700902A1 (ru) 2007-10-26
EP1802579B1 (en) 2013-11-20
SI1802579T1 (sl) 2014-03-31
AR051248A1 (es) 2007-01-03
KR20070067727A (ko) 2007-06-28
CN101065358A (zh) 2007-10-31
EA013212B1 (ru) 2010-04-30
DK1802579T3 (da) 2014-01-20
PL1802579T3 (pl) 2014-04-30
PT1802579E (pt) 2014-02-17
AU2005298932A1 (en) 2006-05-04
CY1114861T1 (el) 2016-12-14
WO2006045514A1 (en) 2006-05-04
US20110224192A1 (en) 2011-09-15
KR101318012B1 (ko) 2013-10-14
CA2582247C (en) 2014-02-11
MX2007004781A (es) 2007-05-11
ZA200703912B (en) 2008-09-25
US20140051686A1 (en) 2014-02-20
US20120295889A1 (en) 2012-11-22
HK1107347A1 (en) 2008-04-03
CN101065358B (zh) 2015-03-11
JP2008517024A (ja) 2008-05-22
US8198457B2 (en) 2012-06-12
UA94571C2 (en) 2011-05-25
BRPI0518192B1 (pt) 2020-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO339639B1 (no) 3-arylaminopyridinderivater
EP1828184B1 (en) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine derivatives for the treatment of hyperproliferative diseases
US20070293544A1 (en) Novel 4-Arylamino Pyridone Derivatives as Mek Inhibitors for the Treatment of Hyper-Proliferative Disorders
DK2307376T3 (en) NOVEL phenylamino ISONIKOTINAMIDFORBINDELSER
Deppe et al. HAMILTON, BROOK, SMITH 4 REYNOLDS

Legal Events

Date Code Title Description
CREP Change of representative

Representative=s name: ONSAGERS AS, POSTBOKS 6963 ST OLAVS PLASS, 0130 OS