JPS62223173A - ピリジルアミノフエノ−ル誘導体及びその製造方法 - Google Patents

ピリジルアミノフエノ−ル誘導体及びその製造方法

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JPS62223173A
JPS62223173A JP6698986A JP6698986A JPS62223173A JP S62223173 A JPS62223173 A JP S62223173A JP 6698986 A JP6698986 A JP 6698986A JP 6698986 A JP6698986 A JP 6698986A JP S62223173 A JPS62223173 A JP S62223173A
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Kenichi Kanai
健一 金井
Kinji Hashimoto
謹治 橋本
Kiyoto Goto
清人 後藤
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、薬理学的作用を有する新規なピリジルアミン
フェノール誘導体及びその塩並びに之等の製造方法に関
する。
従　　来　　の　　技　　術 本発明のピリジルアミンフェノール誘導体は、文献未載
の新規化合物である。
発明が解決しようとする問題点 本発明は、後記す奥ように価値ある薬理作用を有するピ
リジルアミンフェノール誘導体を提供することを目的と
する。
本発明は、一般式 〔式中Ｒ１及びＲ２は各々低級アルキル基を、Ｒ３は水
素原子又は低級アルキル基を、Ｒ１は水素原子又は低級
アルキル基を、Ｒ５は低級アルコキシカルボニル基、低
級アルコキシカルボニル低級アルキル基、アミノ基、低
級アルキルアミノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、低
級アルキルカルボニルアミノ基、低級アルコキシ基、フ
ェニル低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、フェニ
ルチオ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、カルボキシ
ル基又はカルボキシ低級アルキル基を、またＲ６は水素
原子、低級アルキル基又はホルミル基を示す。但し、Ｒ
３及びＲ４が同時に水素原子の場合及びいずれか一方が
水素原子で他方が低級アルキル基の場合には、Ｒ５が低
級アルキル基で且つＲ６が水素原子であってはならない
。） で表わされるごリジルアミノフェノールＭ４体及びその
薬理的に許容される塩並びに２等化合物の製造方法に係
わる。
上記一般式（１）において低級アルキル基としては、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル
基等の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。
低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ
、プロポキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ　−ブトキシ、
ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
基等の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示できる。
低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシ
カルボニル ポキシカルボニル、１−メヂル−１−エトキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、２−メチル−１−プロポキシ
カルボニル −エトキシカルボニル 低級アルコキシカルボニル低級アルキル基としては、例
えばメトキシカルボニルメチル、２−（メトキシカルボ
ニル）エチル、１−（メトキシカルボニル）エチル、エ
トキシカルボニルメチル、２−（エトキシカルボニル）
エチル、１−（エトキシカルボニル ニル）プロピル、１−（メトキシカルボニル）プロピル
基等を例示できる。
低級アルキルアミノ基としては、例えばメチルアミノ、
エチルアミノ、プロピルアミン、イソプロピルアミン、
ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルア
ミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ基等を例示でき
る。
低級アルキルカルボニルアミノ基としては、例えばメチ
ルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピ
ルカルボニルアミノ −１−エチルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミ
ノ、２−メチル−１−プロピルカルボニルアミノ、１．
１−ジメチル−１−エチルカルボニルアミノ、ペンチル
カルボニルアミノ カルボニルアミノ基等を例示できる。
フェニル低級アルコキシ基としては、例えばベンジルオ
キシ、２−フェニルエトキシ、３−フェニルプロポキシ
、４−フェニルブトキシ、２−フェニル−２，２−ジメ
チルエトキシ、５−フェニルペンチルオキシ、６−フエ
ニルヘキジルオキシ基等を例示できる。
低級アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ
、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ
基等を例示できる。
ハロゲン原子としては、例えば弗素、塩素、臭素、沃素
原子を例示できる。
カルボキシ低級アルキル基としては、例えばカルボキシ
メチル、２−カルボキシエチルルボキシプロピル エチル、４−カルボキシブチル、２−カルボキシ１、１
−ジメチルエチル ル、６−カルボキシヘキシル基等を例示できる。
上記一般式（１）で表わされる本発明のピリジルアミン
フェノール誘導体及びその塩は、プロスタグランジン類
、ロイコトリエン類の生合成の阻害作用や調節作用及び
脂質低下作用を有し、動物とりわけ哺乳動物に対して抗
炎症、抗リウマチ、抗喘息、抗アレルギー、解熱、鎮痛
、血小板凝集阻止、動脈硬化改善及び抗高脂血症作用を
示す。
従って本発明化合物は、抗炎症剤、抗リウマチ剤、抗喘
息剤、抗アレルギー剤、解熱剤、鎮痛剤、抗血栓剤、心
筋砂室治療剤及び抗高脂血症剤等の医薬品として有用で
ある。
本発明の一般式（１）で表わされる化合物は、例えば下
記反応工程式−１〜−４に示す方法により製造すること
ができる。
〈反応工程式−１〉 （１ａ　） 〔式中Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記に同じ。
Ｒ５１　は低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキ
シカルボニル低級アルキル基、アミノ基、低級アルキル
アミムＬピペリジノ基、モルホリノ基、低級アルキルカ
ルボニルアミノ基、低級アルコキシ基、フェニル低級ア
ルコキシ基、低級アルキルチオ基、フェニルチオ基、ハ
ロゲン原子又は低級アルキル基を示ず。但し、Ｒ３及び
Ｒ４が同時に水素原子の場合及びいずれか一方が水素原
子で他方が低級アルキル基の場合には、Ｒ５′は低級ア
ルキル基であってはならない。） 上記反応工程式−１に示す方法によれば、一般式（２）
のベンゾキノン誘導体と一般式（３）のアミノピリジン
誘導体との縮合反応及びこれに引続く還元操作により、
一般式（１ａ）の本発明化合物を収１ｑできる。
ここで原料であるベンゾキノン誘導体（２）及びアミノ
ピリジン誘導体（３）は、公知化合物であるか又は公知
の方法により得ることができる。
例えばアミノピリジンＴＲ４休（３）は、ザ　ケミスト
リー　オブ　ヘテロサイクリック　コンバウンズ（Ｅ　
、　Ｋ　ｌｉｎｇｓｂｅｒｇ　Ｑ、Ｔ　ｈｅ　　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙｏｒ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍ
ｐｏｕｎｄｓ、　１４巻（ｐａｒｔ３）、１９６２年、
　ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ　　＆　　５ｏｎｓ社及びＲ、Ａ
　、　Ａ　ｂｒａｍｏｖｒｔｃｈａ　、同本、第１４巻
（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ　Ｐａｒｔ　３　）　、　１９
７４年、同社〕に記載の方法に従い製造することができ
る。
上記反応工程式−１に示す縮合反応は、ハロゲン化物系
ルイス酸、例えば塩化アルミニウム、塩化第二鉄、四塩
化チタン、塩化第二錫、塩化亜鉛等の存在下に、ベンゾ
キノン誘導体（２）と脱酸剤を兼ねたアミノピリジン誘
導体（３）とを、不活性有機溶媒、例えば１．２−ジク
ロロエタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン等の溶
媒中、室温〜約１２０℃の温度で反応させることにより
実施され、この反応により化合物（４）が得られる。上
記反応の際には、脱酸剤として、例えばピリジン、トリ
エチルアミン等の不活性有機塩基を用いることもできる
。ベンゾキノン誘導体（２）とアミノピリジン誘導体（
３）との使用割合は、特に限定はないが、通常化合物（
２）に対して化合物（３）を約１〜１０倍モル伍、好ま
しくは約１〜３倍モル雇用いるのがよい。
なお、上記において四塩化チタンを用いる反応は、ジャ
ーナル　オブ　オーガニック　ケミストリーＬＪ　、　
Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）　、　３２巻、３２４６頁（１
９６７年）に記載されたワインガルデン（Ｗｅｉｎｇａ
ｒｔｅｎ　）らの方法に準じて実施できる。
また、上記縮合反応は、上記したハロゲン化物系ルイス
以外のルイス酸、例えば三弗化硼素・エチルエーテル等
を、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中で用い
て、ベンゾキノン誘導体（２）とアミノピリジン誘導体
（３）とを、室温〜約１００℃の温度で反応させること
によっても実施でき、これによっても化合物（４）を製
造できる。この反応は、フイグエラス（Ｆ　ｉｇｕｅｒ
ａｓ　）らの方法（Ｊ、　ＯｒＱ、　Ｃｈｅｍ、、　３
６巻、３４９７頁（１９７１））に従って実施できる。
更に、上記化合物（４）は、ベンゾキノン誘導体（２）
とアミノピリジン誘導体（３）とを、約１００〜２００
℃に加熱して反応させることによっても製造できる。こ
の方法は、ライカー（Ｒｅｉｋｅｒ　）とケスラー（Ｋ
　ｅｓｓｌｅｒ）により、テト７　へトロン（Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ、　２３巻、３７２３頁（１９６７））
に詳しく記載されている。
上記のごとくして得られる化合物（４）は、反応系内よ
り単離して引続く還元反応に供することができるが、単
離することなく引続く反応に供してもよい。
還元反応は、通常の方法、例えばハイドロサルファイド
ナトリウム、亜鉛と酢酸を用いることにより実施でき、
これにより本発明化合物（ｌａ、）が得られる。また上
記還元反応は、例えばパラジウム炭素、白金等の触媒の
存在下に水素ガスを用いても実施できる。
〈反応工程式−２〉 Ｒ２ （１ａ’　　） （１ｂ　） 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は面記と同様の意味を
示す。Ｒ５″は低級アルコキシカルボニル基、低級アル
コキシカルボニル低級アルキル基、ピペリジノ基、モル
ホリノ基、低級アルキル力ルポニルアミムＬ低級アルコ
キシ基、フェニル低級アルコキシ基、低級アルキルチオ
基、フェニルチオ基、ハロゲン原子又は低級アルキル基
を示す。またＲ８１　は低級アルキル基を示す。〕 上記反応工程式−２に示すアルキル化反応は、オーガニ
ック　リアクションＣＭ、　Ｌ、　Ｍｏｏｒｅ。
Ｑ　ｒｇａｎｉｃ　　Ｒｅａｃｔｉｏｎ、　５巻、３０
１頁（１９５７年）〕に記載の方法に準じて実施できる
。即ち、化合物（１ａ’）に炭素数１〜６の脂肪酸アル
デヒドと蟻酸とを、約５０〜１００”Ｃの温度で作用さ
せることにより、化合物（１ｂ）を得ることができる。
く反応工程式−３〉 ＜１ａ’） （１ｔｌ’　　） 〔式中ＲＩ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５″は上記に同じ
。〕 上記反応工程式−３に示すホルミル化反応は、化合物（
１ａ’）に蟻酸を、約５０〜１ｏｏ℃の温度で作用させ
ることにより実施され、このホルミル化反応により、化
合物（１ｂ’　）を収得できる。
く反応工程式−４〉 （１ａ″） （１Ｃ） 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記に同じ。
ＲＩ＋は低級アルコキシカルボニル基又は低級アルコキ
シカルボニル低級アルキル基を、Ｒ５ｎｒはカルボキシ
ル基又はカルボキシ低級アルキル基を示す。〕 上記反応工程式−４に示す加水分解反応は、エリール（
Ｅ　ｆｉｅｆ）らの方法（ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅ
ｓｅｓ、　ＩＶ巻、１６９頁（１９６３））に準じて実
施できる。即ち、無溶媒又は酢酸等の適当な溶媒中、化
合物＜ｌａ″）に塩酸、臭化水素酸等の適当な酸を、空
温〜約１２０℃の温度で作用させることにより化合物（
１Ｃ）を収得できる。
化合物（１８″）に対する酸の使用割合は、特に限定は
ないが、通常触媒量〜約１０倍モル世とするのが好まし
い。
上記各反応工程式に示す方法により得られる本発明の化
合物（１）は、慣用される分離手段、例えば溶媒抽出法
、再結晶法、カラムクロマトグラフィー等により容易に
単離、精製することかできる。
また、本発明化合物〈１）は、これに常法に従い適当な
酸性化合物を付加反応させることにより、医薬的に許容
される塩とすることができる。上記塩を形成し得る酸性
化合物としては、例えば塩酸、ＵＡ酸、リン酸、臭化水
素酸等の無機酸及びマレイン酸、フマール酸、リンゴ酸
、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸等
の有機酸を例示できる。更に本発明化合物中、遊離のカ
ルボキシル基を有する−６のは、常法に従い容易にナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩やカルシウム
塩、マグネシウム塩等の医薬的に許容される塩とするこ
とができる。かくして得られる酸付加塩及び金属塩も遊
離形態の本発明化合物と同様の薬理活性を有しており、
本発明はかかる塩をも包含するものである。
実　　　施　　　例 以下、本発明化合物の製造のための原料化合物の製造例
を参考例として挙げ、次いで本発明化合物の製造例を実
施例として挙げる。
参考例１ ２．６−シーｔｅｒｔ−ブヂルー４−（（５−メトキシ
カルボニル− ５−シクロへキサジエン−１−オンの製造〔工　　法〕 ピリジン７、４ｍ１２をジクロロエタン３００−に溶解
し、これに四塩化チタン２．５鴨を加え、１５分間加熱
還流させた。次いで２，６−シーｔｅｒｔ−ブチル−１
．４−ベンゾキノン１０（］及び］３ーアミノー５−メ
トキシカルボニルピリジン７０９を加え、２０時間加熱
還流させた。反応混合物を室温に冷却し、セライ［−を
通して濾過し、不溶物をジクロロメタンで洗浄した。炉
液を濃縮して得られる粗生成物を、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（エーテル：ヘキサン＝１　：９）で
精製して、目的化合物１０．５（ｌを淡黄色物質として
得た。
（■　　法） ピリジン０．８１ｍ１２をジクロロエタン３０鵬に溶解
し、これに塩化アルミニウム粉末０．４４ｇを加え、１
５分間加熱還流した。次いで２，６−シーｔｅｒｔ−ブ
チル−１．４−ベンゾキノン１、１０（＋及び３−アミ
ノ−５−メトキシカルボニルごリジン０．７６（ｌを加
え、１５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し
、セライトを通して濾過し、不溶物をジクロロメタンで
洗浄した。炉液を濃縮して得られる粗生成物を、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル二ヘキサン＝
１　：９）でｖｉ製して、目的化合物１．２５９を得た
。
〔■　　法〕
２、６−シーｔｅｒｔ−ブチル−１．４−ベンゾキノン
２．２０ｏと３−アミノ−５−メトキシカルボニルピリ
ジン１．５２（］とを、撹拌しながら１５０℃で２時間
加熱した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（エーテル：ヘキサン−に〇）で
精製して、目的化合物１．４１（］を１ｑた。
１ｑられた化合物の物性（融点及び’Ｈ−ＮＭＲ値）を
第１表に示す。
参考例２〜２３ 参考例１の工法、■法又は■法のいずれかと同様にして
第１表に示す各化合物を製造した。
第　　１　　表 （４Ａ）　　　　　（４Ｂ） （ｔ−３ｕ　：ｔｅｒｔ−ブチル基） 実施例１ ２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−（（５−メトキシ
カルボニル− ノールの製造 ２、６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−（　（５−メトキ
シカルボニル−３−ピリジル）イミノ〕−２。
５−シクロへキサジエン−１−オン（参考例１で製造し
たもの）６．０ｇを、テトラヒドロフラン１００＋ｎｉ
２に溶解し、空温でハイドロサルファイドナトリウム６
０ｇの水５００ｍＧ溶液を加え、室温で３０分間撹拌し
た後、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、５Ａ酸マグネシウム上で
乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチル−〇
ーヘキサン（２：１）から再結晶して目的化合物５．６
ｇを無色結晶として得た。
得られた化合物の物性（融点及び’Ｈ−ＮＭＲ値）を第
２表に示す。
実施例２〜２３ 実施例つと同様にして、参考例２〜２３で得た各化合物
からそれぞれ対応する本発明化合物を製造した。之等の
化合物の物性を後記第２表に示す。
実施例２４ ２、６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−　［　（Ｎ−　（
６−メドキシー３−ピリジル）−Ｎ−メチル）アミノコ
フェノールの製造 ２、６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−　（　（６−メド
キシー３−ピリジル）アミン〕フェノール（実施例１２
で製造したもの）３．３ａ、３７％ホルムアルデヒド水
溶液１．００及び蟻酸３．０ｇの混合物を９０〜１００
℃で３．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、
５％重曹水にあけ、ジクロロメタンで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、５Ａ酸マグネシウム上で乾燥し
、濃縮した。
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、更にヘキサンから再結晶して、目的化合物
０．３ｏを無色結晶として得た。
得られた化合物の物性（融点及び’Ｈ−ＮＭＲ値）を第
２表に示す。
実施例２５ ２、６−シーｔｅｒｔ−ブチ／Ｌ，−　４　−　［　（
Ｎ　−＊／Ｌ。
ミル−Ｎ−（６−メドキシー３−ピリジル）〕アミノコ
フェノールの製造 ２、６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４　−　（　（６−メ
ドキシー３−ピリジル）アミノコフェノール（実施例１
２で製造したもの）４．４０を蟻酸４０纜に溶解し、こ
れを９０〜１００℃で１時間加熱した。
反応混合物をＷｆｆｉに冷即し、水にあけ、ジクロロメ
タンで抽出した。有機層を５％重曹水、次いで飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネジ「シム上で乾燥し、濃縮した
。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ジクロロメタン：酢酸エチル−３＝１）で精製し
、更に酢酸エチル−エーテル（１：２０＞から再結晶し
て、目的化合物３、７９を無色結晶として得た。
得られた化合物の物性（融点及びＩＨ−ＮＭＲ値）を第
２表に示す。
実施例２６ ２、６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−　（　＜５−カル
ボキシ−２−ピリジル）アミン〕フェノール・塩酸塩の
製造 ２、６ージーむｅｒｔ−ブチル−４−（＜５−メトキシ
カルボニル− ール（実施例２で製造したもの＞１．Ｏｏ、３６％塩Ｍ
３ｍＱ及び酢１！！６ｍＱの混合物を５０℃で２４時間
加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られる粗生
成物を酢酸エチルから再結晶して、目的化合物０．６９
（＋を淡黄色結晶として得た。
得られた化合物の物性（融点及び’Ｈ−ＮＭＲ値）を第
２表に示す。
実施例２７ 実施例２６と同様にして、実施例３で得た化合物から対
応する本発明化合物を製造した。得られた化合物の物性
を下記第２表に示す。
第　　２　　表 （ＩＡ）　　　　　（１８） （以　上） 手続補正用（自１り １　事件の表示 ４代理人 大阪市東区平野町２の１０　）Ｒの鶴ビル６　補正の対
象 明■１告中［特許請求の範囲」及び「発明の詳１１１な
説明」の各項 ７　補正の内容 別紙添イζ１の通り　　　　　　　　　　　　　　　　
　ルパ、＼　、。
補　　　　正　　　　の　　　　内　　　　容１　明細
湯中［特許請求の範囲ＪのＩｌｌの記載を別紙の通り訂
正１゛る。
２　明細書第１７頁第４行に「１八リウマチＪとあるを
「抗リウマチ、抗腎炎」と訂正覆る。
３　明細書第１７頁第７行に「抗リウマチ剤」とあるを
「抗リウマチ剤、１ゴ疾忠治療剤」と訂正する。
４　明ＩＩ書第２１頁第３〜４行にｒ（Ｊ、Ｏｒ＊。
・・・・・・年）」とあるを「（Ｊ　、　Ｏｒｇ、　Ｃ
Ｉ＋ｅｍ、。
３２′ｉ１５．３２４６頁（１９６７年））」と訂正づ
る。
５　明細書第２４頁第７行に「脂肪酸」とあるを「脂肪
族」と訂正する。
（以、１：） 特許請求の範囲 ■　一般式 〔式中ｒ＜　＋及びＲ２は各々低級アルキル基を、Ｒ３
は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ’は水素原子又は
（Ｉ（級アルキル基を、［＜５は低級アルコキシカルボ
ニル塁、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、ア
ミノ基、低級アルキルアミノ基、ピペリジノ基、モルホ
リノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、１１（級ア
ルコキシ基、〕Ｔニル低級アル］キシ岳、低級アルキル
ヂ′：；４基、フ］ニニルチＪＪ＋ｉ、ハ（コゲン原子
、低級アルキル基、）Ｊルボ−１：シル基又はカルボキ
シ低級アルキル４５を、またＲ６は水素原子、低級アル
キル基又はポルミル基を示づ。イロし、１＜３及び１（
４が同１１１に水木原了の場合及びいずれか一方が水１
％　ｌｉ；ｉ丁で他方が低級アルキルＪ：ｔの」ｑ査に
は、１テ５が低級アルキル基で且つ［く６が水素比ｒで
あってはならない。〕 で表わされるピリジルアミノフェノールＥＷ、　１９体
及びその薬理的に許容される塩。
■　一般式 〔式中Ｒ１及びＲ２は各々イ１（級アルキル基を示す。
〕 で表わされる化合物と一般式 Ｃ式中Ｒ３は水素１１；１子又は１１（級アルキル１，
１を、Ｒ４は水素原子又は低級アルギル基を、Ｒ５＋　
は低級アルコキシカルボニルＪ、ｔ、低級アルコキシカ
ルボニル低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミ
ノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、低級アルギルカル
ボニルアミノ基、低級アルコキシ基、フェニル低級アル
コキシ基、低級アルキルチア１基、フェニルチＪ［、ハ
ロゲン原子又は低級アルキル１３を示す。但し、Ｒ３及
びＲ４が同時に水素原子の場合及びいずれか一方が水素
原子で他方が低級アルキル基の場合には、Ｒ５１は低級
アルキル基であってはならない。〕 で表わされる化合物とを、不活性溶媒中、ルイス酸の（
ｊ（［下に綜合反応さけて、一般式〔式中［でＩ　、Ｒ
２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５１は１：記に同じ。） で表わされる化合物を１１１、次いで詠化合物を）π元
して一般式 〔式中１で宜、Ｒ２、Ｒ３、＋１’及びＲ５１（よ上記
に同じ。〕 で表わされる化合物を１９、 更に該化合物（１ａ）の］（５′が低級アルコキシカル
ボニル塁、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、
ピペリジノ）５、七ル小すノ１１１、低級アルキルカル
ボニルアミノ基、低級アルコキシ基、フェニル低級アル
コキシ基、低級アルキルチオ基、フ下二ルブオも１、ハ
【１グン原子又は低級アルキル基の場合には、該化合物
に一般式 ％式％ 〔Ｒ７は水素原子又は低級アルキルｊ１ｔを示す。〕で
表わされる化合物と蟻酸とをＶ「°用さＵることにより
又は蟻酸を作用させることにより、一般式 〔式中Ｒ’　、Ｒ９、ＲＪ及びＲｔｔ、を上記に同じ。
１＜５″は低級アルコキシカルボニル３，１、低級アル
コギシカルボニル低級アルキルキ、ピペリジノ基、［ル
ホリノＪ９１、低級アルキルカルボニルアミノ基、（（
（級アル］キシ！、（、フェニル低級アルコギシ２Ｈ＜
　、低級アル：１−ルチＡ早、フェニルチーＪ基、ハロ
ゲン原子又は低級アルキル基を、またＲθは低級アルキ
ル基又（ま〕〕１−ルミルＩ；を示づ。） で表わされる化合物を１９、 また上記化合物（１ａ）の（マ５′が低級アル−Ｉキシ
カルボニル基又μ低扱アルコ−１−ジカルボニル低級ア
ルキル基の場合には、該化合物を加水分解して、一般式 （式中１１　’　、ｌ＜２　、Ｒ３及びｌｌ’＋まし記
に＋ｉ＋じ。
Ｒ５ＩＩＩはカルボ−１−シルｌ又はカルボ−１シ低扱
アルキル阜を承り。〕 で表わされる化合物を冑る ことを特１毀どりるピリジルアミツブ 導体及びその桑埋的に許容される塩の装）（ｙ方法。
■　一般式 （式中［＜１及びＲ２は各々低級アルキル１１を示す。
） で表わされろ化合物と、一般式 〔式中１で３は水”＜ｉ　Ｉ＋ｉｊ了叉（よ低級アル−
１ニル！：Ｓを、Ｒ４は水素原子又は低級アルキルにＬ
を、Ｊ：た［く５′は低級）ノル゛二１゛髪ジカルボニ
ル１，ｔ、低級アルコキシカルボニル ノ基、低！及アルニ１ールアミノ！Ｊ、ピペリジノ基、
モルホリノｎｔ、低級アル−１ニルＪＪルボニルアミノ
Ｌ４、（【（級アルコキシ基、〕−１ニ１ニル！ルコギ
シ阜、イ代級アルキルチΔ塁、フコニルチオ基、ハロゲ
ン原子又は低級アルキル基を示１。１０し、Ｒ３及びＲ
４が同時に水素原子の場合及びいずれか一方が水素原子
で他方が低級アルキル基の場合には、Ｒ５は低級アルキ
ル！まぐあってはならない。） で表わされる化合物とを、１００〜２００°０で縮合反
応さけて、一般式 〔式中Ｒ’，Ｒ２、Ｒ’．Ｒ’及びＲ　５　ｇは１−記
に同じ。〕 で表わされる化合物を１′１、次いで該１１合物を）７
元して一般式 Ｒ” 〔式中Ｒ’、Ｒ２，Ｉ＜３．１７４及びＲ５ｇ　は上記
に同じ。〕 で表わされる化合物を（【）、 更に該化合物（１ａ）の１＜５′　が＋ｔ（ｔｕ）アル
コキシカルボニル！Ｊ、低級アルコキシカルボニル低級
アル−１−ル阜、ピペリジノ１．ｔ、しルホリノＪ１【
、低級アルキルカルボニル７ミノ１．１、鍼扱アルコキ
シ基、フニ［ニル低級アルコ−１ニジ１．（、低級アル
キルヂ′、Ａ章、フェニルｆ−Ａ阜、ハロゲン原了呆は
低級アルキル基の場合には、該化合物に一般式 ％式％ （Ｒ７は水；ヤ；原子又は低級アル：１−ル阜を承り。
）で表わされる化合物と蟻酸とを作用さし！ることによ
り又は蟻酸を作用さけることにＪ、す、一般式 （式中Ｒ１、Ｒ２０，１文３及びＲＬは上記に同じ。
１で５″は低級アル＝＋−１−ジカルボニル阜、１１（
扱アルコギシカルボニル低級アルキル阜、ピペリジノ基
、モルホリノＪ、（、Ｑ（１５アル１．ルカルボニルア
ミノ基、低級アルコキシ基、ノー−ニル（氏オ及アルニ
１キシ１．ｔ、１１（級フ′ル１ルブ−Δ１；ｔ、フＴ
ニルヂＡ基、ハロゲン原子又ｔま低級アルキル基を、ま
た１＜６【よ（（（級アルキルｊ；（叉は小ルミルＩｓ
を示す。） で表わされる化合物を１１１、 また上記化合物（１ａ）のＲ５１が低級ｊ′ルコキシ力
ルボニル基又は低級アルコキシカルボニル叙級アルギル
導Ｊの場合に【ま、該化合物を加水分解して、一般式 〔式中Ｒ’　、Ｒ２、＋１３及びＲ４は上記に同じ。
Ｑ　５　ＦＬＬはカルボキシル基又は）」ルボキシ低級
アルギルＪ１シを示り゛、）

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は各々低級アルキル基を、Ｒ＾
    ３は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ＾４は水素原子
    又は低級アルキル基を、Ｒ＾５は低級アルコキシカルボ
    ニル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、ア
    ミノ基、低級アルキルアミノ基、ピペリジノ基、モルホ
    リノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、低級アルコ
    キシ基、フェニル低級アルコキシ基、低級アルキルチオ
    基、フェニルチオ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、
    カルボキシル基又はカルボキシ低級アルキル基を、また
    Ｒ＾６は水素原子、低級アルキル基又はホルミル基を示
    す。但し、Ｒ＾３及びＲ＾４が同時に水素原子の場合及
    びいずれか一方が水素原子で他方が低級アルキル基の場
    合には、Ｒ＾５が低級アルキル基で且つＲ＾６が水素原
    子であってはならない。〕 で表わされるピリジルアミノフェノール誘導体及びその
    薬理的に許容される塩。
  2. （２）一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は各々低級アルキル基を示す。 〕 で表わされる化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾３は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ＾４
    は水素原子又は低級アルキル基を、 Ｒ＾５′は低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキ
    シカルボニル低級アルキル基、アミノ基、低級アルキル
    アミノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、低級アルキル
    カルボニルアミノ基、低級アルコキシ基、フェニル低級
    アルコキシ基、低級アルキルチオ基、フェニルチオ基、
    ハロゲン原子又は低級アルキル基を示す。但し、Ｒ＾３
    及びＲ＾４が同時に水素原子の場合及びいずれか一方が
    水素原子で他方が低級アルキル基の場合には、Ｒ＾５′
    は低級アルキル基であってはならない。〕 で表わされる化合物とを、不活性溶媒中、ルイス酸の存
    在下に縮合反応させて、一般式▲数式、化学式、表等が
    あります▼〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及び
    Ｒ＾５′は上記に同じ。〕 で表わされる化合物を得、次いで該化合物を還元して一
    般式▲数式、化学式、表等があります▼（１ａ） 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５′は
    上記に同じ。〕 で表わされる化合物を得、 更に該化合物（１ａ）のＲ＾５′が低級アルコキシカル
    ボニル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、
    ピペリジノ基、モルホリノ基、低級アルキルカルボニル
    アミノ基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ
    基、低級アルキルチオ基、フェニルチオ基、ハロゲン原
    子又は低級アルキル基の場合には、該化合物に一般式Ｒ
    ＾７ＣＨＯ 〔Ｒ＾７は水素原子又は低級アルキル基を示す。〕で表
    わされる化合物及び蟻酸を作用させることにより、一般
    式▲数式、化学式、表等があります▼（１ｂ） 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は上記に同じ
    。 Ｒ＾５″は低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキ
    シカルボニル低級アルキル基、ピペリジノ基、モルホリ
    ノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、低級アルコキ
    シ基、フェニル低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基
    、フェニルチオ基、ハロゲン原子又は低級アルキル基を
    、またＲ＾６は低級アルキル基又はホルミル基を示す。 〕 で表わされる化合物を得、 また上記化合物（１ａ）のＲ＾５′が低級アルコキシカ
    ルボニル基又は低級アルコキシカルボニル低級アルキル
    基の場合には、該化合物を加水分解して、一般式▲数式
    、化学式、表等があります▼（１ｃ） 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は上記に同じ
    。 Ｒ＾５″′はカルボキシル基又はカルボキシ低級アルキ
    ル基を示す。〕 で表わされる化合物を得る ことを特徴とするピリジルアミノフェノール誘導体及び
    その薬理的に許容される塩の製造方法。
  3. （３）一般式 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は各々低級アルキル基を示す。 〕 で表わされる化合物と、一般式▲数式、化学式、表等が
    あります▼ 〔式中Ｒ＾３はＲ＾３は水素原子又は低級アルキル基を
    、Ｒ＾４は水素原子又は低級アルキル基を、またＲ＾５
    ′は低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカル
    ボニル低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ
    基、ピペリジノ基、モルホリノ基、低級アルキルカルボ
    ニルアミノ基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコ
    キシ基、低級アルキルチオ基、フェニルチオ基、ハロゲ
    ン原子又は低級アルキル基を示す。但し、Ｒ＾３及びＲ
    ＾４が同時に水素原子の場合及びいずれか一方が水素原
    子で他方が低級アルキル基の場合には、Ｒ＾５′は低級
    アルキル基であってはならない。〕 で表わされる化合物とを、１００〜２００℃で縮合反応
    させて、一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５′は
    上記に同じ。〕 で表わされる化合物を得、次いで該化合物を還元して一
    般式▲数式、化学式、表等があります▼（１ａ） 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５′は
    上記に同じ。〕 で表わされる化合物を得、 更に該化合物（１ａ）のＲ＾５′が低級アルコキシカル
    ボニル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、
    ピペリジノ基、モルホリノ基、低級アルキルカルボニル
    アミノ基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ
    基、低級アルキルチオ基、フェニルチオ基、ハロゲン原
    子又は低級アルキル基の場合には、該化合物に一般式Ｒ
    ＾７ＣＨＯ 〔Ｒ＾７は水素原子又は低級アルキル基を示す。〕で表
    わされる化合物及び蟻酸を作用させることにより、一般
    式▲数式、化学式、表等があります▼（１ｂ） 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は上記に同じ
    。 Ｒ＾５″は低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキ
    シカルボニル低級アルキル基、ピペリジノ基、モルホリ
    ノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、低級アルコキ
    シ基、フェニル低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基
    、フェニルチオ基、ハロゲン原子又は低級アルキル基を
    、またＲ＾６は低級アルキル基又はホルミル基を示す。 〕 で表わされる化合物を得、 また上記化合物（１ａ）のＲ＾５′が低級アルコキシカ
    ルボニル基又は低級アルコキシカルボニル低級アルキル
    基の場合には、該化合物を加水分解して、一般式▲数式
    、化学式、表等があります▼（１ｃ） 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は上記に同じ
    。 Ｒ＾５″′はカルボキシル基又はカルボキシ低級アルキ
    ル基を示す。〕 で表わされる化合物を得る ことを特徴とするピリジルアミノフェノール誘導体及び
    その薬理的に許容される塩の製造方法。
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JP2008517024A (ja) * 2004-10-20 2008-05-22 アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ ３−アリルアミノピペリジン誘導体

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