NO327418B1 - Nikotinamidderivater samt anvendelse og fremstilling derav og farmasoytisk preparat - Google Patents

Nikotinamidderivater samt anvendelse og fremstilling derav og farmasoytisk preparat Download PDF

Info

Publication number
NO327418B1
NO327418B1 NO20043176A NO20043176A NO327418B1 NO 327418 B1 NO327418 B1 NO 327418B1 NO 20043176 A NO20043176 A NO 20043176A NO 20043176 A NO20043176 A NO 20043176A NO 327418 B1 NO327418 B1 NO 327418B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
compound
optionally substituted
phenyl
formula
Prior art date
Application number
NO20043176A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20043176L (no
Inventor
Nicola Mary Aston
Paul Bamborough
Ann Louise Walker
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB0203301.7A external-priority patent/GB0203301D0/en
Priority claimed from GB0225385A external-priority patent/GB0225385D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of NO20043176L publication Critical patent/NO20043176L/no
Publication of NO327418B1 publication Critical patent/NO327418B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nikotinamidderivater samt
anvendelse og fremstilling derav og farmasøytisk preparat.
Foreliggende oppfinnelse angår følgelig nye forbindelser og anvendelse av dem som farmasøytiske midler, spesielt som p38 kinase inhibitorer, for behandling av lidelser eller sykdomstilstander mediert av p38 kinase aktivitet eller mediert av cytokiner produsert av aktiviteten til p38 kinase.
Vi har nå funnet en gruppe nye forbindelser som er inhibitorer av p38 kinase.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes en forbindelse med formel (I):
hvor
R<1> er valgt fra C-|_galkyl eventuelt substituert med opptil tre grupper valgt fra C-|.6alkoksy, halogen og hydroksy, C2-6alkenyl, C3_7cykloalkyl eventuelt substituert med én eller flere C-i-ealkylgrupper, fenyl eventuelt substituert med opptil tre grupper valgt fra R<5> og R<6>> og tiazolyl, tienyl, eller furyl er eventuelt substituert med Cf-galkyl;
R<2> er valgt fra hydrogen eller C-i-galkyl, eller (CH2)mR<1> og R<2>, sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet, danner en azetidinyl, pyrrolidinyl eller piperidinylring eventuelt substituert med opptil tre C-|. 6alkylgrupper;
R3 er metyl;
R<4> er gruppen -NH-CO-R<7> eller -CO-NH-(CH2)q-R<8>;
R5 er valgt fra C-i-ealkyl, Ci-6alkoksy. -(CH2)SNHS02R<1>°, halogen, eller trifluormetyl;
R<6> er valgt fra Ci.galkyl, C-|_6alkoksy, halogen, trifluormetyl eller -
(CH2)sNR11R<12>;
R<7> er valgt fra (CH2)q-C3.7cykloalkyl eventuelt substituert med én eller flere C-j.salkylgrupper, (CH2)rheteroaryl eventuelt substituert med R<13 >og/eller R<14> hvor heteroaryl er valgt fra pyridyl, tiadiazolyl, tiazolyl, furyl eller tienyl, og -(CH2)rfenyl eventuelt substituert med R<13> og/eller R<14>;
R<8> er C3_7cykloalkyl eventuelt substituert med én eller flere C-|. 6alkylgrupper, eller fenyl, tiadiazolyl eller tiazolyl eventuelt substituert med R<13> og/eller R14;
eller R11 og R<12>, sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet, danner en piperazinylring eventuelt substituert med C-|-6alkyl;
r13 er valgt fra C-| .galkyl, pyrrolidinyl eller pyridyl eventuelt substituert med én eller flere R<14> grupper;
R<14> er valgt fra C-i-galkyl eller halogen;
X og Y er hver uavhengig valgt fra hydrogen eller halogen;
m er valgt fra 0,1, 2, 3 og 4, hvor hvert karbonatom til den resulterende karbonkjeden kan være eventuelt substituert med opptil to grupper valgt uavhengig fra C-i-galkyl og halogen;
q er valgt fra 0, 1 og 2;
r er valgt fra 0 og 1; og
s er valgt fra 0,1, 2 og 3, eller
et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
I en foretrukket utførelsesform er R<2> hydrogen.
I en annen foretrukket utførelsesform er X fluor.
I en ytterligere foretrukket utførelsesform er R<8> cyklopropyl.
I en foretrukket utførelsesform er forbindelsen 6-(5-cyklopropylkarbamoyl-3-fluor-2-metyl-fenyl)-N-(2,2-dimetylpropyl)-nikotinamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
I en foretrukket utførelsesform er forbindelsen 6-(5-cyklopropylkarbamoyl-3-fluor-2-metyl-fenyl)-N-(2,2-dimetylpropyl)-nikotinamid.
Som anvendt her, angir betegnelsen "alkyl" lineære eller forgrenete hydrokarbonkjeder inneholdende det spesifiserte antallet karbonatomer. For eksempel C-|_6alkyl betyr en lineær eller forgrenet alkyl inneholdende minst 1 og maksimalt 6, karbonatomer. Eksempler på "alkyl" som anvendt her omfatter, men er ikke begrenset til, metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, isobutyl, isopropyl og t-butyl. En Ci^alkylgruppe er foretrukket, for eksempel metyl, etyl, isopropyl eller t-butyl. Nevnte alkylgrupper kan bli eventuelt substituert med ett eller flere fluoratomer for eksempel trifluormetyl.
Som anvendt her, angir betegnelsen "alkenyl" lineære eller forgrenete hydrokarbonkjeder inneholdende det spesifiserte antallet karbonatomer og inneholdende minst én dobbeltbinding. For eksempel betyr C2-6alkenyl en lineær eller forgrenet alkenyl inneholdende minst 2 og maksimalt 6, karbonatomer og inneholdende minst én dobbeltbinding. Eksempler på "alkenyl" som anvendt her omfatter, men er ikke begrenset til etenyl, propenyl, 3-metylbut-2-enyl og 1,1-dimetylbut-2-enyl.
Som anvendt her, angir betegnelsen "alkoksy" en lineær eller forgrenet alkoksygruppe, for eksempel metoksy, etoksy, propoksy, prop-2-oksy, butoksy, but-2-oksy, 2-metylprop-1-oksy, 2-metylprop-2-oksy, pentoksy eller heksyloksy. En Ci-4alkoksygruppe er foretrukket, for eksempel metoksy eller etoksy.
Som anvendt her, angir betegnelsen "cykloalkyl" en ikke-aromatisk hydrokarbon-ring inneholdende det spesifiserte antallet karbonatomer som eventuelt kan inneholde opptil én dobbeltbinding. For eksempel betyr C3. 7cykloalkyl en ikke-aromatisk ring inneholdende minst tre og maksimalt syv, ring karbonatomer. Eksempler på "cykloalkyl" som anvendt her omfatter, men er ikke begrenset til, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl. En C3-6cykloalkylgruppe er foretrukket, for eksempel cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl. Nevnte cykloalkylgrupper kan være eventuelt substituert med én eller flere C-|-6alkylgrupper, for eksempel én eller to metylgrupper
Som anvendt her, refererer betegnelsene "heteroarylring" og "heteroaryl" til en monocyklisk fem- til syv-leddet umettet hydrokarbon-ring inneholdende minst ett heteroatom uavhengig valgt fra oksygen, nitrogen og svovel. Fortrinnsvis, har heteroaryl-ringen fem eller seks ringatomer. Eksempler på heteroarylringer omfatter, men er ikke begrenset til, furyl, tienyl, pyrrolyl, oksazolyl, tiazolyl, isoksazolyl, isotiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oksadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og triazinyl. Nevnte ring kan være eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra C-| _galkyl og oksy.
Som anvendt her, angir betegnelsene "heterocyklisk ring" eller "heterocyklyl" en monocyklisk tre- til syv-leddet mettet hydrokarbon-ring inneholdende minst ett heteroatom uavhengig valgt fra oksygen, nitrogen og svovel. Fortrinnsvis, har heterocyklylringen fem eller seks ringatomer. Eksempler på heterocyklylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morfolino, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl og tiomorfolino. Nevnte ring kan være eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra C-|. galkyl og oksy.
Som anvendt her, refererer betegnelsene "halogen" til elementene fluor, klor, brom og jod. Foretrukne halogenatomer er fluor, klor og brom. En spesielt foretrukket halogen er fluor eller klor.
Som anvendt her, betyr betegnelsen "eventuelt" at de deretter beskrevne hendelse(ne) kan eller behøver ikke å forekomme og omfatter både hendelsen(ene) som forekommer og hendelser som ikke forekommer.
Som anvendt her, angir betegnelsen "substituert" substitusjon med betegnet substituent eller substituenter, idet multiple grader av substitusjon er tillatt hvis ikke annet er angitt.
Som anvendt her, angir betegnelsen "solvat" et kompleks av variabel støkiometri dannet av et oppløst stoff (i foreliggende oppfinnelse, en forbindelse med formel (I) eller et salt derav) og et løsningsmiddel. Slike løsningsmidler for formålet ifølge foreliggende oppfinnelse kan ikke gripe inn i den biologiske aktiviteten til det oppløste stoffet. Eksempler på egnede løsningsmidler omfatter vann, metanol, etanol og eddiksyre. Fortrinnsvis er det anvendte løsningsmidlet et farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel. Eksempler på egnede farmasøytisk akseptable løsningsmidler omfatter vann, etanol og eddiksyre. Alle slike solvater omfattes av omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Visse forbindelser med formel (I) kan eksistere i stereoisomere former (f.eks. kan de inneholde ett eller flere asymmetriske karbonatomer eller kan vise cis-trans isomerisme). De individuelle stereoisomerer (enantiomerer og diastereomerene) og blandinger av disse omfattes av omfanget av foreliggende oppfinnelse. Foreliggende oppfinnelse dekker også de individuelle isomerer av forbindelsene representert ved formel (I) som blandinger med isomerer derav hvor én eller flere chirale sentere er inverterte. Likeledes, er det forstått at forbindelser med formel (I) kan eksistere i tautomere former forskjellige fra de vist i formelen og disse er også omfattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Salter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også omfattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse og kan for eksempel omfatte syreaddisjonssalter som er et resultat av omsetning av en syre med et basisk nitrogenatom til stede i en forbindelse med formel (I).
Salter omfattet innen betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" refererer til ikke-toksisk salter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Representative salter omfatter de følgende salter: Acetat, Benzensulfonat, Benzoat, Bikarbonat, Bisulfat, Bitartrat, Borat, Bromid, Kalsium Edetat, Camsylat, Karbonat, klorid, Klavulanat, Citrat, Dihydroklorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Gluceptat, Glukonat, Glutamat, Glykollylarsanilat, Heksylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydroklorid, Hydroksynaftoat, Jodid, Isetionat, Laktat, Lactobionat, Laurat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Metylbromid, Metylnitrat, Metylsulfat, Monokalium Maleat, Mucat, Napsylat, Nitrat, N-metylglucamin, Oksalat, Pamoat (Embonat), Palmitat, Pantotenat, Fosfat/difosfat, Polygalacturonat, Kalium, Salicylat, Natrium, Stearat, Subacetat, Succinat, Tannat, Tartrat, Teoclat, Tosylat, Triethjodid, Trimetylammonium og Valerat. Andre salter som ikke er farmasøytisk akseptable kan være anvendelige ved fremstilling av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse og disse utgjør et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved en rekke metoder, omfattende standard kjemi. Hvilke som helst tidligere definerte variable vil fortsette å ha den tidligere definerte betydning hvis ikke annet er angitt. Illustrative generelle syntese-metoder er angitt nedenfor og deretter er spesifikke forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt i arbeidseksemplene.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, kjennetegnet ved at den omfatter
(a) omsetning av en forbindelse med formel (II)
hvor R<1>, R^, Z, m og n er som definert i krav 1 og W er halogen, med en forbindelse med formel (III)
hvor R3, R<4>, X og Y er som definert i krav 1,
i nærvær av en katalysator, eller
(b) omsetning av en forbindelse med formel (VIII)
med en forbindelse med formel (III) som ovenfor definert og deretter omsetning av syren således dannet med et amin med formel (V)
hvor R<1>, R<2> og m er som definert i krav 1,
under amid dannende betingelser, eller
(c) omsetning av en forbindelse med formel (II) som ovenfor definert med en forbindelse med formel (IX)
hvor R<3>, R<4>, X og Y er som definert i krav 1,
i nærvær av en katalysator.
En forbindelse med formel (I) kan følgelig fremstilles ved omsetning av en forbindelse ifølge (II) hvor R<1>, R<2>, Z, m og n er som ovenfor definert og W er halogen, spesielt brom eller klor,
med en forbindelse med formel (III)
hvor R3, R<4>, X og Y er som ovenfor definert,
i nærvær av en katalysator, for eksempel tetrakis(trifenylfosfin)palladium.
En forbindelse med formel (II) kan lett fremstilles fra en tilsvarende syre forbindelse med formel (IV)
hvor Z, W og n er som ovenfor definert,
ved omdannelse av syren til en aktivert form av syren, for eksempel syrekloridet, ved behandling med, for eksempel tionylklorid og deretter omsetning av den aktiverte syren således dannet med en aminforbindelse med formel (V)
hvor R<1>, R<2> og m er som ovenfor definert,
under amiddannende betingelser.
Egnete amiddannende betingelser er velkjent på området og omfatter behandling av en løsning av syren med formel (IV) eller den aktiverte formen derav, i for eksempel aceton eller diklormetan, med et amin med formel (V) i nærvær av natriumkarbonat.
En forbindelse med formel (III) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (VI)
hvor R<3>, R<4>, X og Y er som ovenfor definert og hal er halogen, spesielt jod, med bis(pinnacolato)diboron, PdC^dppf og kaliumacetat i et løsningsmiddel så som DMF. Alternativt, når R<4> er -CO-NH-(CH2)q-R<8>, kan en forbindelse med formel (III) fremstilles ved omsetning av en syre forbindelse med formel (VII)
hvor R<3>, hal, X og Y er som ovenfor definert,
med bis(pinnacolato)diboron, PdCl2dppf og kaliumacetat i et løsningsmiddel så som DMF og deretter dannelse av et amid ved omsetning med en aminforbindelse med formel (V) som ovenfor definert.
En forbindelse med formel (I) kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (VIII)
(VIII) med en forbindelse med formel (III) som ovenfor definert og deretter omsetning av syren således dannet med et amin med formel (V) som ovenfor definert, under amid dannende betingelser. I tillegg, kan en forbindelse med formel (I) fremstilles ved omsetning av en forbindelse i (II) som ovenfor definert med en forbindelse med formel (IX)
hvor R3, R<4>, X og Y er som ovenfor definert,
i nærvær av en katalysator, for eksempel tetrakis(trifenylfosfin)palladium.
For eksempel omfatter én generell metode for fremstilling av forbindelsene med formel (I) reaksjonene angitt i Skjema 1 nedenfor.
i. R<7>C02H, HATU, DIPEA, DMF.
ii. Bis(pinnacolato)diboron, PdCfedppf, KOAc, DMF.
iii. SOCI2.
iv. R<l>(CH2)mR2NH, Na2C03, aceton.
v. Na2C03, tetrakis(trifenylfosfin)palladium, propan-2-ol.
For eksempel omfatter en annen generell metode for fremstilling av forbindelsene med formel (I) reaksjonene angitt i Skjema 2 nedenfor.
i. SOCI2.
ii. R<8>(CH2)qNH2, Na2C03, aceton.
iii. Bis(pinnacolato)diboron, PdCI2dppf, KOAc, DMF.
iv. SOCI2.
v. Rl(CH2)mR2NH, Na2C03, aceton.
vi. Na2C03, tetrakis(trifenylfosfin)palladium, propan-2-ol.
For eksempel omfatter en annen generell metode for fremstilling av forbindelsene med formel (I) reaksjonene angitt i Skjema 3 nedenfor.
i. Bis(pinnacolato)diboron, PdCI2dppf, KOAc, DMF.
ii. R8(CH2)qNH2, HATU, DIPEA, DMF.
iii. SOCI2.
iv. R1(CH2)mR2NH, Na2C03, DCM.
v. Na2C03, tetrakis(trifenylfosfin)palladium, propan-2-ol.
For eksempel omfatter en annen generell metode for fremstilling av forbindelsene med formel (I) reaksjonene angitt i Skjema 4 nedenfor.
i. NaHC03, tetrakis(trifenylfosfin)palladium, propan-2-ol.
»• R1 (CH2)mR2NH, HATU, DIPEA, DMF.
For eksempel omfatter en ytterligere generell metode for fremstilling av forbindelsene med formel (I) reaksjonene angitt i Skjema 5 nedenfor.
i. SOCI2.
ii. R<8>(CH2)qNH2, Na2C03) DCM.
iii. NaH, n-BuLi, THF, (iPrO)3B.
iv. SOCI2.
v. Rl(CH2)mR2NH, Na2C03, DCM.
vi. NaHC03, tetrakis(trifenylfosfin)palladium, propan-2-ol.
Mens det er mulig at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse blir administrert som nye kjemiske midler, blir forbindelsene med formel (I) hensiktsmessig administrert i form av farmasøytiske preparater. Således, i et annet aspekt ved oppfinnelsen, gir vi et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse som krevet i hvilket som helst av kravene 1 til 6 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, i blanding med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere, fortynningsmidler eller tilsetningsmidler.
Forbindelsene med formel (I) kan formuleres for administrering på hvilken som helst egnet måte. De kan for eksempel formuleres for topisk administrering eller administrering ved inhalering eller, mer foretrukket, for oral, transdermal eller parenteral administrering. Det farmasøytiske preparatet kan være i en form slik at det kan tilveiebringe kontrollert frigjøring av forbindelsene med formel (I). En spesielt foretrukket metode for administrering og tilsvarende preparat, er oral administrering.
For oral administrering, kan det farmasøytiske preparatet være i form av og administreres som for eksempel tabletter (omfattende sub-linguale
tabletter) og kapsler (hver omfattende tidsbestemt frigjøring og preparater med forsinket frigjøring), piller, pulvere, granuler, eliksirer, tinkturer, emulsjoner, løsninger, siruper eller suspensjoner fremstilt ved konvensjonelle metoder med akseptable tilsetningsmidler.
For eksempel, for oral administrering i form av en tablett eller kapsel, kan den aktive medikament komponent kombineres med en oral, ikke-toksisk farmasøytisk akseptable inert bærer så som etanol, glycerol, vann og lignende. Pulvere blir fremstilt ved maling av forbindelsen til en egnet fin størrelse og blanding med en tilsvarende pulverisert farmasøytisk bærer så som et spiselige karbohydrat, som for eksempel stivelse eller mannitol. Smaksstoffer, konserveringsmiddel, dispergeringsmidler og fargemiddel kan også være til stede.
Kapsler kan fremstilles ved dannelse av en pulverblanding som beskrevet ovenfor og fylling av dannete gelatinark. Glidemidler og smøremidler så som kolloidal silika, talk, magnesiumstearat, kalsiumstearat eller fast stoff polyetylenglykol kan tilsettes til pulverblandingen før fylloperasjonen. Et disintegreringsmiddel eller solubiliseringsmiddel så som agar-agar, kalsiumkarbonat eller natriumkarbonat kan også bli tilsatt for å forbedre tilgjengeligheten av medikamentet når kapselen er inntatt.
Videre, når ønsket eller nødvendig, kan egnede bindemidler, smøremidler, desintegreringsmidler og fargemidler også innføres i blandingen. Egnede bindemidler omfatter stivelse, gelatin, naturlig sukkere så som glukose eller beta-laktose, mais søtningsmidler, naturlige og syntetiske gummier så som akasie, tragant eller natriumalginat, karboksymetylcellulose, polyetylenglykol, voks og lignende. Smøremidler anvendt i disse doseformer omfatter natriumoleat, natriumstearat, magnesiumstearat, natriumbenzoat, natriumacetat, natriumklorid og lignende. Disintegratorer omfatter, uten begrensning, stivelse, metylcellulose, agar, bentonitt, xanthangummi og lignende. Tabletter blir formulert, for eksempel ved preparering av en pulverblanding, granulering eller "slugging", tilsetning av et smøremiddel og oppløsningsmiddel og pressing til tabletter. En pulverblanding blir fremstilt ved blanding av forbindelsen, hensiktsmessig pulverisert, med et fortynningsmiddel eller base som beskrevet ovenfor og eventuelt, med et bindemiddel så som karboksymetylcellulose, en aliginat, gelatin eller polyvinyl pyrrolidon, et løsningsforsinkende middel så som paraffin, en resorpsjons akselerator så som et kvaternært salt og/eller et absorpsjonsmiddel så som bentonitt, kaolin eller dikalsiumfosfat. Pulverblandingen kan bli granulert ved fukting med et bindemiddel så som sirup, stivelsespasta, acadia slim eller løsninger av celluloseholdige eller polymere materialer og tvinning gjennom en sikt. Som et alternativ til granulering, kan pulverblandingen bli kjørt gjennom tablettmaskinen og resultatet er ikke perfekt dannete biter brudt ned til granuler. Granulene kan bli smurt for å forhindre klebring til tablettdannende "dies" ved hjelp av tilsetning av stearinsyre, et stearatsalt, talk eller mineralolje. Smurt blanding blir deretter presset til tabletter. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også kombineres med fritt strømmende inert bærer og presset til tabletter direkte uten å gå gjennom granulerings eller knuse trinnet. Et klart eller opaque beskyttende belegg bestående av et lukkende belegg av skjellakk, et belegg av sukker eller polymert materiale og et polish belegg av voks kan bli gitt. Fargestoffer kan tilsettes til disse beleggene for å sjeldne mellom forskjellige enhetsdoser.
Orale fluider så som løsning, siruper og eliksirer kan fremstilles i doseenhet form slik at en gitt mengde inneholder en forutbestemt mengde av forbindelsen. Siruper kan fremstilles ved oppløsning av forbindelsen i en hensiktsmessig smakstilsatt vandig løsning, mens eliksirer blir fremstilt gjennom anvendelse av en ikke-toksisk alkoholisk konstituent. Suspensjoner kan formuleres ved å dispergere forbindelsen i en ikke-toksisk konstituent. Solubiliseringsmidler og emulgeringsmidler så som etoksylerte isostearylalkoholer og polyoksyetylensorbitol etere, konserveringsmidler, smaks additiver så som peppermynte olje eller sakkarin og lignende kan også tilsettes.
Hvor passende, kan doseenhetspreparater for oral administrering bli mikroinnkapslet. Preparatet kan også fremstilles for å forlenge eller vedvare frigjøringen som for eksempel ved å belegge eller innstøpe partikkelformig materiale i polymerer, voks eller lignende.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres i form av liposom-leveringssystemer, så som små unilamellære blærer, store unilamellære blærer og multilamellære blærer. Liposomer kan dannes fra en rekke fosfolipider, så som kolesterol, stearylamin eller fosfatidylcholiner.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres i form av liposome emulsjons-leveringssystemer, så som små unilamellære blærer, store unilamellære blærer og multilamellære blærer. Liposomer kan dannes fra en rekke fosfolipider, så som kolesterol, stearylamin eller fosfatidylcholiner.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan også leveres ved anvendelse av monoklonale antistoffer som individuelle bærere hvortil forbindelsesmolekylene blir koblet. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også bli koblet med oppløselige polymerer som "targetable" medikament bærere. Slike polymerer kan omfatte polyvinylpyrrolidon, pyran kopolymer, polyhydroksypropylmetakrylamid-fenol, polyhydroksyetylaspartamidefenol eller polyetylenoksydepolylysin substituert med palmitoyl rester. Videre, kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kobles til en klasse av bionedbrytbare polymerer anvendelige for oppnåelse av kontrollert frigjøring av et medikament, for eksempel polymelkesyre, polepsilon caprolakton, poiyhydroksy smørsyre, polyortoestere, polyacetaler, polydihydropyraner, polycyanoakrylater og kryssbundet eller amfipatisk blokk kopolymerer av hydrogeler.
De farmasøytiske preparatene kan inneholde 0,1 til 99,5%, mer spesielt, 0,5 til 90% av en forbindelse med formel (I) i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Likeledes, kan preparatet også administreres i nasal, oftalmisk, otisk, rektal, topisk, intravenøs (både bolus og infusjon), intraperitoneal, intraarticulær, subkutan eller intramuskulær, inhalerings- eller insufflasjonsform, alle ved anvendelse av former velkjente for fagfolk innen det farmasøytiske området.
For transdermal administrering, kan det farmasøytiske preparatet bli gitt i form av et transdermalt plaster, så som et transdermalt iontoforetisk plaster.
For parenteral administrering, kan det farmasøytiske preparatet bli gitt som en injeksjon eller en kontinuerlig infusjon (f.eks. intravenøst, intravaskulært eller subkutant). Preparatene kan være i form av suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i oljeaktige eller vandige konstituenter og kan inneholde formuleringsmidler så som suspenderings-, stabiliserende og/eller dispergeringsmidler. For administrering ved injeksjon kan disse være i form av en enhetsdose presentasjon eller som en multidose presentasjon fortrinnsvis med et tilsatt konserveringsmiddel. Alternativt for parenteral administrering kan den aktive bestanddel være i pulverform for rekonstituering med en egnet konstituent.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også formuleres som et depot preparat. Slike lenge virkende preparater kan administreres ved implantasjon (for eksempel subkutant eller intramuskulært) eller ved intramuskulær injeksjon. Således, kan for eksempel forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse formuleres med egnet polymere eller hydrofobe materialer (for eksempel som en emulsjon i en akseptabel olje) eller ionebytterharpikser eller som delvis oppløselige derivater, for eksempel som et delvis oppløselig salt.
Alternativt kan preparatet formuleres for topisk påføring, for eksempel i form av salver, kremer, losjoner, øyesalver, øyedråper, øredråper, munnvask, impregnerte bandasjer og sytråder og aerosol-preparater og kan inneholde passende konvensjonelle additiver, omfattende for eksempel konserveringsmidler, løsningsmidler for å assistere medikament penetrering og myknere i salver og kremer. Slike topiske preparater kan også inneholde kompatible konvensjonelle bærere, for eksempel krem eller salve baser og etanol eller oleylalkohol for losjoner. Slike bærere kan utgjøre fra ca. 1% til ca. 98 vekt% av preparatet; mer vanlig vil de utgjøre opptil ca. 80 vekt% av preparatet.
For administrering ved inhalering kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen bli hensiktsmessig levert i form av en aerosol spray presentasjon fra trykkbelastede pakker eller en forstøver, med anvendelse av et egnet drivmiddel, f.eks. diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluoretan, tetrafluoretan, heptafluorpropan, karbondioksyd eller annen egnet gass. I tilfellet av en trykkbelasted aerosol kan dosenenhet bestemmes ved å tilveiebringe en ventil for å levere en oppmålt mengde. Kapsler og patroner av f.eks. gelatin for anvendelse i en inhalator eller insufflator kan formuleres inneholdende en pulverblanding av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og en egnet pulverbase så som laktose eller stivelse.
De farmasøytiske preparater blir generelt administrert i en mengde som er effektiv for behandling eller forebygging av en spesifikk tilstand eller tilstander. Innledende dosering i mennesker blir ledsaget av klinisk overvåkning av symptomer, symptomer for de valgte tilstandene. Generelt, blir preparatene administrert i en mengde aktivt middel på minst ca. 100 ug/kg kroppsvekt. I de fleste tilfeller vil de administreres i én eller flere doser i en mengde som ikke er i overskudd av ca. 20 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Fortrinnsvis, i de fleste tilfeller, er dosen fra ca. 100 ug/kg til ca. 5 mg/kg kroppsvekt, daglig. For administrering spesielt til pattedyr og spesielt mennesker, er det forventet at det daglige dosenivået av det aktive midlet er fra 0.1 mg/kg til 10 mg/kg og typisk rundt 1 mg/kg. Det vil forstås at optimal dose vil bestemmes av standard metoder for hver behandlingsmodalitet og indikasjon, ved å ta i betraktning indikasjon, dens alvorlighet, administreringsvei, kompliserende tilstander og lignende. Legen i hvilken som helst hendelse vil bestemme den aktuelle dosen som vil være mest egnet for et individ og vil variere med alderen, vekt og responsen til det spesielle individet. Effektiviteten av en valgt aktuell dose kan lett bestemmes, for eksempel ved å måle kliniske symptomer eller standard anti-inflammatoriske indisier etter administrering av den valgte dosen. Ovenfor angitte doser er eksempler på gjennomsnittlig tilfelle. Det kan, selvfølgelig, være individuelle tilfeller hvor høyere eller lavere doseområder blir anvendt og slike er innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. For tilstander eller sykdomstilstander som behandles i foreliggende oppfinnelse, som opprettholder daglige nivåer i et individ over en forlenget tidsperiode, f.eks. i et opprettholde Ises regi me, kan være spesielt fordelaktig.
I et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av en tilstand eller sykdomstilstand mediert av p38 kinase aktivitet eller mediert av cytokiner produsert av aktiviteten til p38 kinase.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er generelt inhibitorer av serin/treonin kinase p38 og er derfor også inhibitorer av cytokinproduksjon som blir mediert av p38 kinase. Innen betydningen av betegnelsen "inhibitorer av serin/treonin kinase p38" er omfattet de forbindelser som griper inn i evnen som p38 har til overføring et fosfatgruppen fra ATP tii et proteinsubstrat i henhold til forsøket beskrevet nedenfor.
Det vil forstås at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være selektive for én eller flere av isoformene av p38, for eksempel p38a, p38B, p38y og/eller p385. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse hemmer selektivt p38a isoformen og/eller p38B isoformen. Forsøk for å bestemme selektiviteten av forbindelser for p38 isoformeren er beskrevet i, for eksempel WO 99/61426, WO 00/71535 og WO 02/46158.
Det er kjent at p38 kinase aktiviteten kan bli forhøyet (lokalt eller gjennom hele kroppen), p38 kinase kan være feilaktig temporært aktiv eller uttrykt, p38 kinase kan bli uttrykket eller aktiv i en upassende beliggenhet, p38 kinase kan bli konstitutivt uttrykt eller p38 kinase ekspresjon kan være tilfeldig; tilsvarende, cytokinproduksjon mediert av p38 kinase aktiviteten kan oppstå ved upassende tidspunkter, upassende beliggenheter eller det kan forekomme ved skadelige høye nivåer.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres som en enkel eller polymorf krystallinsk form eller former, en amorf form, en enkel enantiomer, en racemisk blanding, en enkel stereoisomer, en blanding av stereoisomerer, en enkel diastereoisomer eller en blanding av diastereoisomerer.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan også hemme cytokinproduksjonen som blir mediert av p38 kinase aktiviteten i et individ, f.eks. et menneske.
Ovennevnte tilstander kan behandles ved å tilveiebringe en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse. Med "terapeutisk effektiv mengde" menes en symptom-lindrende eller symptom-reduserende mengde, en cytokin-reduksjon av mengden, en cytokin-hemmende mengde, en kinase-som regulerer mengde og/eller en kinase-hemmende mengde av en forbindelse. Slike mengder kan lett bestemmes ved standard metoder, så som ved å måle cytokinnivåer eller observere lindring av kliniske symptomer. For eksempel kan legen registrere akseptert målingsresultater for anti-inflammatoriske behandlinger.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres til hvilket som helst individ med behov for hemning eller regulering av p38 kinase eller med behov for hemning eller regulering av p38 mediert cytokinproduksjon. Spesielt, kan forbindelsene administreres til pattedyr. Slike pattedyr kan for eksempel omfatte hester, kuer, sauer, griser, mus, hunder, katter, primater så som chimpanser, gorillar, rhesus aper og, mest foretrukket, mennesker.
Forbindelsene med formel (I) kan anvendes alene eller i kombinasjon med andre terapeutiske midler for behandling av ovennevnte tilstander. Spesielt, i revmatoid artritt terapi, kommer kombinasjon med andre kjemoterapeutiske eller antistoff midler i betraktning. Kombinasjonsterapier kan således omfatte administrering av minst én forbindelse med formel (I) og minst ét annet farmasøytisk aktivt middel. Forbindelsen(e) med formel (I) og andre farmasøytisk aktive midler kan administreres sammen eller separat og, når administrert separat, kan dette forekomme separat eller sekvensielt i hvilken som helst rekkefølge. Mengdene av forbindelsen(e) med formel (I) og andre farmasøytisk aktive midler og relative tidsbestemmelser for administrering vil velges for å oppnå den ønskede kombinerte terapeutiske effekt. Eksempler på andre farmasøytisk aktive midler som kan anvendes i kombinasjon med forbindelser med formel (I) for revmatoid artritt terapi omfatter: immunosuppresive midler så som amtolmetin guacil, mizoribin og rimexolon; anti-TNFa midler så som etanrcept, infliximab, diacerein; tyrosinkinase inhibitorer så som leflunomid; kallikrein antagonister så som subreum; interleukin 11 agonisterså som oprelvekin; interferon beta 1 agonister; hyaluronsyre agonisterså som NRD-101 (Aventis); interleukin 1 reseptorantagonister så som anakinra; CD8 antagonister så som amiprilose hydroklorid; beta amyloid forløper protein antagonister så som reumacon; matriks metalloproteaseinhibitorer så som cipemastat og andre sykdoms modifiserende anti-revmatiske medikamenter (DMARDs) så som metotrexat, sulfasalazin, cyklosporin A, hydroksychorokin, auranofin, aurotioglukose, gull natrium tiomalat og penicillamin.
Eksempler
De følgende eksempler er illustrerende utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse. Reagenser er kommersielt tilgjengelige eller blir fremstilt i henhold til prosedyrer kjent i litteraturen.
LCMS ble utført på en kolonne (3,3cm x 4,6mm ID, 3um ABZ+PLUSS), ved en strømningshastighet på 3 ml/min, Injeksjonsvolum på 5ul, ved romtemperatur og UV Deteksjonsområde ved 215 til 330nm.
Mellomprodukt 1: 6- klor- N- cvklopropvlmetvlnikotinamid
6-bromnikotinsyre (200 mg, 0,99 mmol) ble oppvarmet ved tilbakeløp i tionylklorid (2 ml) i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur og overskudd av tionylklorid ble inndampet under vakuum. Residuet ble oppløst i aceton (4 ml), cyklopropylmetylamin (71 mg, 0,10 mmol) og natriumkarbonat (500 mg) ble satt til løsningen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, filtrert og filtratet rorli icart til tiarrhot i inrlor \ iale\ n im hwilkot nir R-Hnr-M-
cyklopropylmetylnikotinamid som et kremfarget, fast stoff. NMR: 8H [<2>H6]-DMSO 8,82,(21-1, m), 8,23,(1 H, dd), 7,63,(1 H, d), 3,14,(2H, t), 1,01,(11-1, m), 0,44,(2H, m), 0,22,(2H, m).
Mellomprodukt 2: 6- klor- N-( 4- metoksvfenvl) nikotinamid
6-bromnikotinsyre (200 mg, 0,99 mmol) ble oppvarmet ved tilbakeløp i tionylklorid (2 ml) i 3 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur og overskudd av tionylklorid ble inndampet under vakuum. Residuet ble oppløst i DCM (2 ml), p-anisidin (123 mg, 0,10 mmol) og natriumkarbonat (500 mg) ble satt til løsningen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, filtrert og filtratet redusert til tørrhet under vakuum, hvilket gir 6-klor-N-(4-metoksyfenyl)nikotinamid. NMR: 8H [<2>He]-DMSO 10,37,(1 H, b), 8,94,(1 H, d), 8,34,(1 H, dd), 7,70,(1 H, d), 7,66,(2H, m), 6,95,(2H, m), 3,75,(3H, s).
Mellomprodukt 3: 6- klor- N-( 3- metoksvbenzvl) nikotinamid
6-bromnikotinsyre (200 mg, 0,99 mmol) ble oppvarmet ved tilbakeløp i tionylklorid (2 ml) i 3 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur og overskudd av tionylklorid ble inndampet under vakuum. Residuet ble oppløst i DCM (2 ml), 3-metoksybenzylamin (137 mg, 0,10 mmol) og natriumkarbonat (500 mg) ble satt til løsningen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, filtrert og filtratet redusert til tørrhet under vakuum, hvilket gir 6-klor-N-(3-metoksybenzyl)nikotinamid. NMR: 8H [<2>H6]-DMSO 9,29,(1 H, t), 8,88,(1 H, d), 8,28,(1 H, dd), 7,66,(1 H, d), 7,25,(1 H, t), 6,90,(2H, m), 6,83,(1 H, m), 4,47,(2H,
d), 3,74,(3H, s). Mellomprodukt 4: 6- klor- N-( 3- metvlsulfonvlaminobenzvl) nikotinamid 6-bromnikotinsyre (200 mg, 0,99 mmol) ble oppvarmet ved tilbakeløp i tionylklorid (2 ml) i 3 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur og overskudd av tionylklorid ble inndampet under vakuum. Residuet ble oppløst i DCM (2 ml), 3-metylsulfonylaminobenzylamin (200 mg, 0,10 mmol) og natriumkarbonat (500 mg) ble satt til løsningen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, filtrert og filtratet redusert til tørrhet under vakuum, hvilket gir 6-klor-N-(3-metylsulfonylaminobenzyl)nikotinamid. NMR: 8H [<2>H6]-DMSO 9,30,(1 H, t), 8,88,(11-1, d), 8,28,(1H, dd), 7,67,(1H, d), 7,23,(11-1, t), 7,10,(1H, s), 7,04,91H, d), 6,97,(1 H, d), 4,45,(2H, d), 2,90,(3H, s).
Mellomprodukt 5: 6- klor- N- r2-( 4- metvlpiperazin- 1 - vDfenvllnikotinamid
6-bromnikotinsyre (200 mg, 0,99 mmol) ble oppvarmet ved tilbakeløp i tionylklorid (2 ml) i 3 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur og overskudd av tionylklorid ble inndampet under vakuum. Residuet ble oppløst i DCM (2 ml), 1-(2-aminobenzyl)-4-metylpiperazin (205 mg, 0,10 mmol) og natriumkarbonat (500 mg) ble satt til løsningen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, filtrert og filtratet redusert til tørrhet under vakuum, hvilket gir 6-klor-N-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl]nikotinamid. NMR: 8H [<2>H6]-DMSO 11,62,(1 H, s), 8,95,(1 H, d), 8,32,(1 H, dd), 8,25,(1 H, d), 7,77,(1 H, d), 7,34,(1 H, m), 7,28,(1 H, m), 7,10,(11-1, m), 3,73,(21-1, s), 2,56-2,20,(8H, b), 2,12,(3H, s).
Mellomprodukt 6: 4- metvl- N-( 3- Pvridin- 2- vl- fenvl)- 3-( 4. 4. 5. 5- tetrametvl-ri. 3. 21dioksaborolan- 2- vl)- benzamid
3-Jod-4-metyl-N-(3-pyridin-2-yl-fenyl)benzamid (Mellomprodukt 7) (83 mg, 0,20 mmol), bis(pinnacolato)diboron (100 mg, 0,39 mmol), kaliumacetat (97 mg, 1,0 mmol) og PdCI2dppf (12 mg) ble oppvarmet ved 80°C i DMF (2,5 ml) i 4 timer. Den avkjølte reaksjonen ble absorbert på silika, påført på en bindings-elut (10 g, silika) og eluert med en etylacetat / cykloheksan gradient (0 til 100%). Løsningsmidlet ble avdampet fra produktfraksjonene under vakuum og residuet utgnidd med eter, hvilket gir 4-metyl-N-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-benzamid som et hvitt, fast stoff (31 mg). LCMS: retensjonstid 3,69min, MH<+> 415.
Mellomprodukt 7: 3- Jod- 4- metvl- N- f3- pvridin- 2- vl- fenvl) benzamid
3-Jod-4-metylbenzosyre (154 mg, 0,59 mmol) ble oppvarmet ved 80°C i tionylklorid (2 ml) i 3 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur og overskudd av tionylklorid ble inndampet under vakuum. Residuet ble oppløst i aceton (3 ml), 2-(3-aminofenyl)pyridin (100 mg, 0,59 mmol) og natriumkarbonat (400 mg) ble satt til løsningen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 11 dager, filtrert og filtratet redusert til tørrhet under vakuum. Residuet ble oppløst i eter og filtrert gjennom en bindings-elut (1 g, silika), og vasket med eter. Løsningsmidlet ble avdampet fra det samlede filtrat og vaskevæsker, hvilket gir 3-jod-4-metyl-N-(3-pyridin-2-yl-fenyl)benzamid som et krem skum. NMR: 8H CDCI3 8,70,(1 H, dt), 8,33,(1 H, d), 8,18,(1 H, t), 7,93-7,89,(2H, m), 7,79-7,75,(4H, m), 7,50,(1 H, t), 7,35,(1 H, d), 7,26,(1 H, m), 2,51,(3H, s).
Mellomprodukt 8: N- cvklopropyl- 4- metvl- 3-( 4. 4. 5. 5- tetrametvl-n. 3. 21dioksaborolan- 2- vl)- benzamid
N-cyklopropyl-3-jod-4-metylbenzamid (Mellomprodukt 9) (1,1 g, 3,64 mmol), bis(pinnacolato)diboron (1,85 g, 7,28 mmol), kaliumacetat (1,79 g, 18,2 mmol) og PdCI2dppf (55 mg) ble oppvarmet ved 85°C i DMF (30 ml) i 4,5 timer. Den avkjølte reaksjonen ble absorbert på silika, påført på en bindings-elut (10 g, silika) og eluert med en etylacetat / cykloheksan gradient (0 til 100%). Løsningsmidlet ble avdampet fra produktfraksjonene under vakuum og residuet utgnidd med cykloheksan, hvilket gir N-cyklopropyl-4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-benzamid som et hvitt, fast stoff (650 mg). NMR: 5H [<2>H6]-DMSO 8,40,(1 H, d), 8,06,(1 H, d), 7,76,(1 H, dd), 7,23,(11-1, d), 2,82,(1H, m), 2,48,(3H, s), 1,30,(12H, s), 0,66,(2H, m), 0,56,(2H, m).
Mellomprodukt 9: N- cvklopropyl- 3- iod- 4- metvlbenzamid
3-Jod-4-metylbenzosyre (1,0 g, 3,8 mmol) ble oppvarmet ved 80°C i tionylklorid (10 ml) i 2 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til
romtemperatur og overskudd av tionylklorid ble inndampet under vakuum. Residuet ble oppløst i DCM (10 ml), cyklopropylamin (0,32 ml) og natriumkarbonat (2,0 g) ble satt til løsningen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, filtrert og filtratet redusert til tørrhet under vakuum. Residuet ble utgnidd med eter, hvilket gir N-cyklopropyl-3-jod-4-metylbenzamid som et hvitt, fast stoff (1,1 g). NMR: 5H [<2>H6]-DMSO 8,46,(1 H, d), 8,24,(1 H, d), 7,74,(1 H, dd), 7,38,(1 H, d), 2,82,(1 H, m), 2,38,(3H, s), 0,67,(2H, m), 0,55,(2H, m).
Mellomprodukt 10: N- cvklopropylmetvl- 4- metvl- 3-( 4. 4. 5. 5- tetrametvl-ri. 3. 21dioksaborolan- 2- vl)- benzamid
4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-benzosyre (Mellomprodukt 17) (2,0 g, 7,63 mmol), DIPEA (4 ml, 22,89 mmol) og HATU (3,05 g, 8,02 mmol) ble oppløst i DMF (20 ml) og omrørt ved romtemperatur i 15min. Cyklopropylmetylamin (568 mg, 8,01 mmol) ble tilsatt og
reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 18timer. Løsningsmidlet ble avdampet under vakuum og reaksjonen fordelt mellom etylacetat (250 ml) og vann (50 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltsyre (2N, 50 ml) og vandig natriumbikarbonat (1M, 50 ml), deretter tørket (magnesiumsulfat) og løsningsmidlet ble inndampet under vakuum. Residuet ble absorbert på silika og renset ved flash kolonnekromatografi under eluering med cykloheksan / etylacetat (4:1). Løsningsmidlet ble avdampet fra produktfraksjonene under vakuum, hvilket gir N-cyklopropylmetyl-4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-benzamid (1,73 g). LCMS: retensjonstid 3,47min, MH<+>316. NMR: 8H [<2>H6]-DMSO 8,54,(1 H, t), 8,11,(11-1, d), 7,82,(1 H, dd), 7,26,(1 H, d), 3,12,(2H, t), 1,32,(12H, s), 1,03,(1 H, m), 0,42,(2H, m), 0,22,(2H, m).
Mellomprodukt 11: 4- metvl- 3-( 4. 4. 5. 5- tetrametvl- H . 3. 21dioksaborolan- 2-vl)- N-( tiazol- 2- vl)- benzamid
4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-benzosyre (2,0 g, 7,63 mmol), DIPEA (4 ml, 22,89 mmol) og HATU (3,05 g, 8,02 mmol) ble
oppløst i DMF (20 ml) og omrørt ved romtemperatur i 15min. 2-aminotiazol (801 mg, 8,01 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 18timer. Løsningsmidlet ble avdampet under vakuum og reaksjonen fordelt mellom etylacetat (250 ml) og vann (50 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltsyre (2N, 50 ml) og vandig natriumbikarbonat (1M, 50 ml), deretter tørket (magnesiumsulfat) og løsningsmidlet ble inndampet under vakuum. Residuet ble absorbert på silika og renset ved flash kolonnekromatografi under eluering med cykloheksan / etylacetat (4:1). Løsningsmidlet ble avdampet fra produktfraksjonene under vakuum til 4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-N-(tiazol-2-yl)-benzamid (1,72 g). LCMS: retensjonstid 3,66min, MH<+> 345. NMR: 8H [<2>H6]-DMSO 12,65,(1 H, b), 8,32,(1 H, d), 8,08,(1 H, dd), 7,56,(1 H, d), 7,35,(1 time, d), 7,28,(1 H, d), 2,54,(3H, s), 1,34,(121-1, s).
Mellomprodukt 12: 4- metvl- 3-( 4. 4. 5. 5- tetrametvl- H . 3. 21dioksaborolan- 2-vl)- N-( tiadiazol- 2- vO- benzamid
4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-benzosyre (2,0 g, 7,63 mmol), DIPEA (4 ml, 22,89 mmol) og HATU (3,05 g, 8,02 mmol) ble oppløst i DMF (20 ml) og omrørt ved romtemperatur i 15min. 2-aminotiadiazol (810 mg, 8,01 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 18timer. Løsningsmidlet ble avdampet under vakuum og reaksjonen fordelt mellom etylacetat (250 ml) og saltsyre (2N, 150 ml). Det vandige ble ekstrahert med etylacetat (2 x 250 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (magnesiumsulfat) og løsningsmidlet ble inndampet under vakuum. Residuet ble absorbert på silika og renset ved flash kolonnekromatografi under eluering med cykloheksan / etylacetat (4:1 deretter 1:1). Løsningsmidlet ble avdampet fra produktfraksjonene under vakuum til 4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-N-(tiadiazol-2-yl)-benzamid (0,95 g). LCMS: retensjonstid 3,34min, MH<+> 346. NMR: 8H [<2>H6]-DMSO 13,08,(1 H, b), 9,22,(1 H, s), 8,35,(1 H, d), 8,11,(1H, dd), 7,38,(1 H, d), 2,55,(3H, s), 1,34,(12H, s).
Mellomprodukt 13: N- r4- metvl- 3-( 4. 4. 5. 5- tetrametvl- n . 3. 21dioksaborolan-2- vl)- fenvll- 3- furamid
N-(3-Jod-4-metylfenyl)-3-furamid (Mellomprodukt 15) (2,5 g, 7,64 mmol), bis(pinnacolato)diboron (2,13 g, 8,41 mmol), kaliumacetat (825 mg, 8,41 mmol) og PdCI2dppf (312 mg, 0,38 mmol) i DMF (20 ml) ble oppvarmet ved 80°C i 20 timer. Den avkjølte reaksjon ble absorbert på silika og påført på en bindings-elut (silika, 10 g) og eluert med en cykloheksan / etylacetat gradient. Produktfraksjoner ble konsentrert under vakuum, oppløst i DMF (40 ml) og omsatt med bis(pinnacolato)diboron (7,76 g, 30,57 mmol), kaliumacetat (3,0 g, 30,57 mmol) og PdCI2dppf (249 mg, 0,306 mmol) ved 80°C i 23 timer. Den avkjølte reaksjonen ble absorbert på silika og påført på bindings-elut (silika, 2 x10 g) og eluert med en cykloheksan / etylacetat gradient. Produktfraksjoner ble konsentrert under vakuum, hvilket gir N-[4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-3-furamid. LCMS: retensjonstid 3,55min, MH<+> 328. NMR: 6H [<2>H6]-DMSO 9,86,(1 H, b), 8,36,(1 H, m), 7,86-7,82,(2H, m), 7,77,(1 H, t), 7,14,(1 H, d), 6,99,(1 H, m), 2,41 ,(3H, s), 1,30,(12H, s).
Mellomprodukt 14: N- r4- metvl- 3-( 4. 4. 5. 5- tetrametvl- H , 3. 21dioksaborolan-2- vl)- fenvlltiofen- 3- amid
N-(3-Jod-4-metylfenyl)tiofen-3-amid (Mellomprodukt 16) (2,64 g, 7,64 mmol), bis(pinnacolato)diboron (2,13 g, 8,41 mmol), kaliumacetat (825 mg, 8,41 mmol) og PdCI2dppf (312 mg, 0,38 mmol) i DMF (20 ml) ble oppvarmet ved 80°C i 20 timer. Den avkjølte reaksjonen ble absorbert på silika og påført på en bindings-elut (silika, 10 g) og eluert med en cykloheksan / etylacetat gradient. Produktfraksjoner ble konsentrert under vakuum, oppløst i DMF (20 ml) og omsatt med bis(pinnacolato)diboron (1,77 g, 7,0 mmol), kaliumacetat (687 mg, 7,0 mmol) og PdCI2dppf (143 mg, 0,175 mmol) ved 80°C i 16 timer. Den avkjølte reaksjon ble absorbert på silika og påført på en bindings-elut (silika, 10 g) og eluert med en cykloheksan / etylacetat gradient. Produktfraksjoner ble konsentrert under vakuum, hvilket gir N-[4-metyl-3-W.4.5.5-tetrametvl-ri.3.21dioksaborolan-2-vn-fenvlltiofen-3-amid. LCMS: retensjonstid 3,65min, MH<+> 344. NMR: 5H [<2>H6]-DMSO 9,99,(1 H, b), 8,35,(1 H, s), 7,90,(11-1, d), 7,85,(11-1, dd), 7,63,(2H, m), 7,14,(11-1, d), 2,42,(31-1, s), 1,30,(12H, s).
Mellomprodukt 15: N-( 3- Jod- 4- metvlfenvl)- 3- furamid
3-Furoinsyre (2,4 g, 21,45 mmol) og HATU (8,15 g, 21,45 mmol) i DMF (25 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 15min. HOBT (2,9 g, 21,45 mmol), 3-jod-4-metylanilin (5,0 g, 21,45 mmol) og DIPEA (11,2 ml, 64,35 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsningsmidlet ble avdampet under vakuum og residuet fordelt mellom etylacetat (100 ml) og vandig natriumkarbonat (10%, 100 ml). Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat (50 ml) og de samlede organiske faser vasket med saltsyre (2N, 75 ml), vann (75 ml) og saltvann (75 ml). Den organiske fasen ble tørket (magnesiumsulfat) og absorbert på silika. Silika ble påført på en flash silika kolonne og eluert med cykloheksan / etylacetat (3:1). Løsningsmidlet ble avdampet fra produktfraksjonene under vakuum, hvilket gir N-(3-jod-4-metylfenyl)-3-furamid. LCMS: retensjonstid 3,52min, MH<+> 328. NMR: 6H [<2>H6]-DMSO 9,92,(1 H, b), 8,36,(1 H, d), 8,23,(1 H, d), 7,80,(1 H, t), 7,66,(1 H, dd), 7,29,(1 H, d), 6,98,(1 H, d), 2,33,(3H, s).
Mellomprodukt 16: N-( 3- Jod- 4- metvlfenvDtiofen- 3- amid
Tiofen-3-karboksylsyre (2,75 g, 21,45 mmol) og HATU (8,15 g, 21,45 mmol) i DMF (25 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 15min. HOBT (2,9 g, 21,45 mmol), 3-jod-4-metylanilin (5,0 g, 21,45 mmol) og DIPEA (11,2 ml, 64,35 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsningsmidlet ble avdampet under vakuum og residuet fordelt mellom etylacetat (100 ml) og vandig natriumkarbonat (10%, 100 ml). Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat (50 ml) og de samlede organiske faser vasket med saltsyre (2N, 75 ml), vann (75 ml) og saltvann (75 ml). Den organiske fasen ble tørket (magnesiumsulfat) og absorbert på silika. Silika ble påført på en flash silika kolonne og eluert med cykloheksan / etylacetat (4:1). Løsningsmidlet ble avdampet fra produktfraksjonene under vakuum, hvilket gir N-(3-jod-4-metylfenyl)tiofen-3-amid. LCMS: retensjonstid 3,69min, MH<+ >344. NMR: 8H [<2>H6]-DMSO 10,06,(1 H, b), 8,34,(1 H, m), 8,29,(1 H, d),
7,70,(1 H, dd), 7,66,(1 H, dd), 7,62,(1 H, dd), 7,30,(1 H, d), 2,34,(3H, s).
Mellomprodukt 17: 4- metvl- 3-( 4. 4. 5. 5- tetrametvl- H . 3. 21dioksaborolan- 2-vDbenzosvre
3-Jod-4-metylbenzosyre (10 g, 38,16 mmol), bis(pinnacolato)diboron (14,5 g, 57,24 mmol), kaliumacetat (18,73 g, 190,8 mmol) og PdCI2dppf (3,12 g, 3,8 mmol) i DMF (200 ml) ble oppvarmet ved 80°C i 21 timer. Løsningsmidlet ble avdampet fra den avkjølte reaksjonen under vakuum, residuet oppløst i etylacetat (300 ml) og saltsyre (2N, 300 ml) og filtrert gjennom celite. Den organiske fasen ble separert og det vandige ekstrahert med etylacetat (2 x 300 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (500 ml) og tørket (magnesiumsulfat). Løsningsmidlet ble avdampet under vakuum og residuet absorbert på silika og påført på en silika flash kolonne. Dette ble eluert med cykloheksan / etylacetat (5:1). Produktfraksjoner ble konsentrert under vakuum, hvilket gir 4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)benzosyre. LCMS: retensjonstid 3,65min. NMR: 8H [<2>H6]-DMSO 12,83,(1 H, b), 8,23,(1 H, d), 7,89,(1 H, dd), 7,29,(1 H, d), 2,51,(3H, s), 1,30,(12H, s).
Mellomprodukt 18: N- r4- metvl- 3-( 4. 4. 5. 5- tetrametvK1. 3. 21dioksaborolan-2- vD- f envll- 2- pvrrol idi n- 1 - vl- isoni koti nam id
Bis(pinacolato)diboran (7,24 g, 28,5 mmol) ble satt til en blanding av N-(3-jod-4-metylfenyl)-2-pyrrolidin-1-yl-isonikotinamid (Mellomprodukt 19) (7,73 g, 19 mmol) i dimetylformamid (100 ml) kaliumacetat (9,32 g, 95 mmol) og PdCI2dppf og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under en atmosfære av nitrogen ved 80°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og løsningsmidlet fjernet / vakuum. Residuet ble tatt opp i kloroform (150 ml), vasket med vann (3x100 ml) og saltvann (100 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmiddel fjernet / vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (20:80 etylacetatcykloheksan til 50:50 etylacetatxykloheksan)., hvilket gir N-[4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-2-pyrrolidin-1 -yl-isonikotinamid som et hvitt, fast stoff (1,5 g, 3,7 mmol). LCMS: retensjonstid 2,90 min MH<+>408. NMR: 8H - CDCI3 8,27 (1H, d), 7,99 (1H, dd), 7,76 (1H, b), 7,65 (1H, d), 6,20 (1H, d), 6,82 (1H, b), 6,77 (1H, b), 3,52 (4H, tilsynelatende), 2,52 (3H, s), 2,25 (4H, m).
Mellomprodukt 19: N-( 3- Jod- 4- metvlfenvl)- 2- pvrrolidin- 1- vl-isonikotinamid
En løsning av N-(3-jod-4-metylfenyl)-2-klor-isonikotinamid (Mellomprodukt 20) (7,00 g, 18,8 mmol) i pyrrolidin (20 ml) ble oppvarmet ved 80°C under en atmosfære av nitrogen i 16 timer. Overskudd av pyrrolidin ble fjernet /' vakuum og residuet ble triturert med dietheyleter (20 ml). Det resulterende faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og tørket / vakuum, hvilket gir N-(3-jod-4-metylfenyl)-2-pyrrolidin-1-yl-isonikotinamid som et blekgult, fast stoff (7,73 g, 18 mmol). LCMS: retensjonstid 2,77 min MH<+>408. NMR: 8H [<2>H6] - DMSO 10,29 (1H, s), 8,29 (1H, d), 8,20 (1H, d), 7,71 (1H, dd), 7,72 (1H, dd), 6,97 (1H, brd), 6,88 (1H, b), 3,45 (2H, apparent t), 3,09 (2H, m), 2,35 (3H, s), 1,98 (2H, m), 1,82 (2H, m).
Mellomprodukt 20: 2- klor- N-( 3- iod- 4- metvlfenvl)- isonikotinamid
2-klorisonikotinsyre (3,3 g, 21 mmol), HATU (8,75 g, 23 mmol), diisopropyletylamin (10,9 ml, 63 mmol) og 4-jod-3-metylanilin (5,00 g, 21 mmol) i dimetylformamid (50 ml) ble oppvarmet under nitrogen i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, løsningsmiddel fjernet / vakuum og residuet tatt opp i diklormetan (150 ml). Den organiske løsningen ble vasket med vann (3x100 ml) og saltvann (100 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmidlet fjernet /' vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (40:60 etylacetat:cykloheksan), hvilket gir 2-klor-N-(3-jod-4-metylfenyl)-isonikotinamid som et hvitt, fast stoff (7,00 g, 18,8 mmol). LCMS: retensjonstid 3,59 min MH<+>373. NMR: 5H [<2>H6] - DMSO 10,52 (1H, s), 8,62
(1H, d), 8,29 (1H, d), 7,99 (1H, b), 7,87 (1H, dd), 7,70 (1H, dd), 7,34 (1H, d), 2,36 (3H, s).
Mellomprodukt 21:6- klor- N- cvklopropylmetvlnikotinamid
6-bromnikotinsyre (200 mg, 0,99 mmol) ble oppvarmet ved tilbakeløp i tionylklorid (2 ml) i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur og overskudd av tionylklorid ble inndampet under vakuum. Residuet ble oppløst i aceton (4 ml), cyklopropylmetylamin (71 mg, 0,10 mmol) og natriumkarbonat (500 mg) ble satt til løsningen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, filtrert og filtratet redusert til tørrhet under vakuum, hvilket gir 6-klor-N-cyklopropylmetylnikotinamid som et kremfarget, fast stoff. NMR: 8H [<2>H6]-DMSO 8,82,(2H, m), 8,23,(1 H, dd), 7,63,(1 H, d), 3,14,(2H, t), 1,01,(1H, m), 0,44,(2H, m), 0,22,(2H, m).
Generell Metode A
6-bromnikotinsyre (100 mg, 0,5 mmol) ble oppvarmet ved 95°C i tionylklorid (0,63 ml) i 2timer. Overskudd av tionylklorid ble inndampet under vakuum og residuet oppløst i DCM (2 ml). Til denne løsningen, ble amin (0,5 mmol) og natriumkarbonat (100 mg) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og residuet vasket med DCM. De samlede filtrat og vaskevæsker ble redusert til tørrhet, hvilket gir det ønskede 6-klornikotinamid.
Mellomprodukt 32:6- klor- N- cvklobutvlmetvlnikotinamid 6-klor-N-cyklobutylmetylnikotinamid ble fremstilt fra cyklobutylmetylamin ved anvendelse av Generelle Metode A. NMR: 8H [<2>H6] - DMSO 8,81 ,(1H, d), 8,70,(1 H, bt), 8,22,(1 H, dd), 7,64,(1 H, d), 3,30,(2H, t), 2,52,(1 H, m), 1,99,(21-1, m), 1,81,(2H, m), 1,73,(21-1, m).
Mellomprodukt 33:6- klor- N-( 1 - metvlpropvOnikotinamid
6-klor-N-(1-metylpropyl)nikotinamid ble fremstilt fra 1-metylpropylamin ved anvendelse av Generelle Metode A.
NMR: 6H [<2>H6] - DMSO 8,82,(1 H, d), 8,42,(1 H, d), 8,24,(1 H, dd), 7,64,(1 H, d), 3,91 ,(1H, m), 1,51 ,(2H, m), 1,15,(3H, d), 0,87,(3H, t).
Mellomprodukt 34: N- cvklopropyl- 5- fluor- 4- metvl- 3-( 4. 4. 5. 5- tetrametvl-ri. 3. 21dioksaborolan- 2- vl)- benzamid
3-brom-N-cyklopropyl-5-fluor-4-metylbenzamid (Mellomprodukt 35, 900 mg), bispinnacolatodiboron (4,5 g), kaliumacetat (2,1 g) og PdCI2dppf (75 mg) ble blandet i DMF (40 ml) og oppvarmet ved 100°C i 18timer. Den avkjølte reaksjonen ble absorbert på silika og påført på SPE's (Si 2 x 10 g). SPE's ble eluert med en etylacetat / cykloheksan gradient (0-6,25% etylacetat). Løsningsmidlet ble avdampet fra produktfraksjonene under vakuum og residuet omkrystallisert fra cykloheksan, hvilket gir N-cyklopropyl-5-fluor-4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-benzamid (260 mg). LCMS: MH<+> 320, retensjonstid 3,39min.
Mellomprodukt 35:3- brom- N- cvklopropyl- 5- f luor- 4- metvlbenzamid
3-fluor-4-metylbenzosyre (462 mg, 3,0 mmol) ble satt til en omrørt
blanding av brom (2,31 ml, 45 mmol) og jernpulver (252 mg, 4,5 mmol) under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 20°C i 4 timer og fikk deretter stå i 16 timer. Natriumtiosulfat-løsningen (200 ml) ble tilsatt og produktet ble ekstrahert med etylacetat (3 x 150 ml). Etylacetat-ekstrakter ble samlet og ble inndampet / vakuum. Råproduktet (blanding av isomerer) ble oppløst i
dimetylformamid (7 ml). Cyklopropylamin (208DI, 3,0 mmol), HOBT (405 mg, 3,0 mmol), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (575 mg, 3,0 mmol) og DIPEA (525DI, 3,0 mmol) ble satt til den omrørte løsningen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 timer ved 20°C. Løsningsmiddel ble fjernet / vakuum og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann.
Kombinerte etylacetat-ekstrakter ble vasket sekvensielt med vandig natriumhydrogenkarbonat og saltsyre (0,5M), deretter tørket (magnesiumsulfat). Etylacetat ble inndampet / vakuum og residuet ble renset ved silika biotage kromatografi under eluering med cykloheksan:etylacetat (6:1), hvilket gir 3-brom-N-cyklopropyl-5-fluor-4-metylbenzamid (359 mg, 44%).
NMR: 8H - CDCI3 7,68,(1 H, s), 7,39,(1 H, d), 6,19,(1 H, bs), 2,88,(1 H, m), 2,36,(3H, d), 0,88,(2H, m), 0,63,(21-1, m). LCMS: MH<+> 272.
Mellomprodukt 36: ( 5- r( Cvklopropylamino) karbonvll- 3- f luor- 2-metvlfen<y>llboronsvre
N-cyklopropyl-5-fluor-3-jod-4-metylbenzamid (Mellomprodukt 37, 5 g) i THF (75 ml) ble avkjølt til 0°C og natriumhydrid (60%, 1,23 g) ble tilsatt porsjonsvis over lOminutter. Med en gang brusingen hadde opphørt ble reaksjonsblandingen avkjølt til -75°C og n-butyllitium (1,6M i heksaner, 20 ml) ble tilsatt over 25minutter og dette opprettholder en temperatur på <-70°C. Triisopropylborat (8 ml) ble satt til reaksjonen over lOminutter og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -70°C i 4timer. Reaksjonen ble stanset med vann (20 ml) og blandingen fikk oppvarmes til 5°C. Reaksjonen ble konsentrert under vakuum og residuet fordelt mellom mettet ammoniumklorid og etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med mettet ammoniumklorid, saltvann, tørket (natriumsulfat) og redusert til tørrhet under vakuum. Residuet ble oppløst i DCM/etylacetat og renset ved kolonnekromatografi på silika under eluering med en etylacetat/ DCM gradient (5-100% etylacetat) og deretter metanol. Produktfraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet under vakuum, hvilket gir {5-[(cyklopropylamino)karbonyl]-3-fluor-2-mptvlfenvllhnrnnsvre LCMS MH<+> ?3R retfinsinnstirl ? IQmin
Mellomprodukt 37: N- cvklopropvl- 5- fluor- 3- iod- 4- metvlbenzamid
N-Jodsuccinimid (22,5 g) ble tilsatt i porsjoner til en løsning av 3-fluor-4-metylbenzosyre (15,4 g) i trifluormetansulfonsyre (100 ml) ved 0°C over 3timer og reaksjonen fikk deretter oppvarmes til romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble hellet i is/vann (400 ml) og fellingen filtrert fra og vasket med vann. Det faste stoffet gjenværende ble oppløst i etylacetat, vasket med vandig natriumtiosulfat (x2), deretter saltvann, tørket (magnesiumsulfat) og løsningsmidlet ble inndampet under vakuum. Residuet ble blandet med tionylklorid (30 ml) og oppvarmet ved 100°C i 2,5timer. Overskudd av tionylklorid ble fjernet fra den avkjølte reaksjonen under vakuum og residuet oppløst i DCM (100 ml). Natriumkarbonat (25 g ) og cyklopropylamin (13 ml) ble satt til løsningen og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 72timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og residuet vasket med DCM og etylacetat. Løsningsmidlet ble avdampet fra det samlede filtratet og vaskevæsker under vakuum. Residuet ble absorbert på silika og kromatografert på en flash silika kolonne under eluering med en etylacetat / cykloheksan gradient (22 - 28% etylacetat). Passende fraksjoner ble redusert til tørrhet under vakuum, hvilket gir N-cyklopropyl-5-fluor-3-jod-4-metylbenzamid.
LCMS; MH+ 320, retensjonstid 3,16minutter.
Mellomprodukt 38:6- f5- r( Cvklopropvlarnino) karbonvl1- 3- f luor- 2-metvlfen vl) n ikoti nsvre
N-cyklopropyl-5-fluor-4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-benzamid (3,2 g), metyl 6-klornikotinat (1,73 g),
tetrakis(trifenylfosfin)palladium (210 mg) og vandig natriumhydrogenkarbonat (1M, 30 ml) ble blandet i propan-2-ol (100 ml) og oppvarmet ved 90°C i 18timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles og propan-2-ol fjernet under vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vandig natriumhydrogenkarbonat (1M). Den vandige fasen ble surgjort med saltsyre (2N) oa ekstrahert med etvlacetat (x2). De oraaniske ekstrakter ble vasket
med saltvann, tørket (magnesiumsulfat) og redusert til tørrhet under vakuum. Det resulterende skummet ble utgnidd med eter, hvilket gir 6-{5-[(cyklopropylamino)karbonyl]-3-fluor-2-metylfenyl}nikotinsyre som et fast stoff. LCMS: MH<+>315, retensjonstid 2,87mins.
Mellomprodukt 39: ( 2- etvlcvklopropyl) metvlamin
En løsning av 2-etylcyklopropylkarboksamid (250 mg, 2,2 mmol) i THF ble oppvarmet til tilbakeløp. Boran-dimetylsulfid (1M løsning i DCM, 3,2 ml, 3,2 mmol) ble tilsatt dråpevis over 30minutter og reaksjonen tilbakeløpskokt i 16timer. Saltsyre (6N, 0,5 ml) ble tilsatt dråpevis og blandingen oppvarmet ved tilbakeløp i 30minutter. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (20 ml), vasket med eter (50 ml) og gjort basisk med natriumhydroksyd (6N). Det vandige ble ekstrahert med eter (50 ml x 3) og etylacetat (50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (magnesiumsulfat), surgjort med hydrogenklorid (3,3M i metanol) og redusert til tørrhet under vakuum, hvilket gir (2-etylcyklopropyl)metylamin (230 mg). NMR: 5H [<2>H6]-DMSO 7,85,(3H, b), 2,66,(2H, d), 1,30-1,13,(2H, m), 0,91,(3H, t), 0,77-0,66,(2H, m), 0,46,(1 H, m), 0,33,(1 H, m).
Generelle Metode B
2-klorpyridin (0,05 mmol), fenylpinnacolboran (0,05 mmol), tetrakis(trifenylfosfin) palladium (1 mg) og vandig natriumkarbonat (0,25 ml) i propan-2-ol (1 ml) ble oppvarmet ved 85°C under nitrogen i 18 timer. Den avkjølte reaksjonen ble fortynnet med etylacetat (4 ml) og metanol (2 ml) og filtrert gjennom en SCX bindings-elut (1 g). Produktet ble eluert med 10% ammoniakk (s.g. 0,88) i metanol. Løsningsmidlene ble avdampet og residuet utgnidd med eter.
Eksempel 1: N-( 3- r5-( Cvklopropvlmetvl- karbamovl)- pyridin- 2- vn- 4- metvl-fenvl)- 2- pvrrolidin- 1- vl- isonikotinamid
6-klor-N-cyklopropylmetylnikotinamid (Mellomprodukt 1) (25 mg, 0,098 mmol) og N-[4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-2-
pyrrolidin-1 -yl-isonikotinamid (Mellomprodukt 18) (30 mg, 0,074 mmol), vandig natriumkarbonat (2N, 0,5 ml) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (4 mg) ble oppvarmet ved 80°C i DMF (1 ml) i 18timer. Reaksjonen ble absorbert på silika,påført på en bindings-elut (10 g, silika) og eluert med etylacetat/cykloheksan (0 til 100%), deretter aceton og metanol. Løsningsmidlet ble avdampet fra produktfraksjonene under vakuum og residuet utgnidd med eter, hvilket gir N-(3-[5-(cyklopropylmetyl-karbamoyl)-pyridin-2-yl]-4-metyl-fenyl)-2-pyrrolidin-1 -yl-isonikotinamid som et hvitt, fast stoff (20 mg). LCMS: retensjonstid 2,42min, MH<+> 456. NMR: 8H [<2>H6]-DMSO 10,32,(11-1, s), 9,09,(11-1, s), 8,82,(1H, t), 8,28,(1H, m), 8,19,(11-1, m), 7,85,(11-1, t), 7,76,(1 H, m), 7,64,(1 H, m), 7,31,(1H, m), 6,98,(1 H, m), 6,88,(1 H, s), 3,43,(4H, m), 3,18,(21-1, m), 2,31 ,(3H, s), 1,95,(41-1, m), 1,07,(1 H, m), 0,45,(2H, m), 0,25,(2H, m).
Eksempel 2: N- cvklopropvlmetvl- 6- r2- metvl- 5-( 3- pyridin- 2- vl-fenvlkarbamovO- fenvll- nikotinamid
6-klor-N-cyklopropylmetylnikotinamid (Mellomprodukt 1) (18,5 mg, 0,073 mmol) og 4-metyl-N-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-benzamid (Mellomprodukt 6) (30 mg, 0,072 mmol), vandig natriumkarbonat (2N, 0,5 ml) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (4 mg) ble oppvarmet ved 90°C i DMF (1 ml) i 4timer. Reaksjonen ble absorbert på silika,påført på en bindings-elut (5 g, silika) og eluert med etylacetat/cykloheksan (0 til 100%) og deretter aceton. Løsningsmidlet ble avdampet fra produktfraksjonene under vakuum og residuet utgnidd med eter, hvilket gir N-cyklopropylmetyl-6-[2-metyl-5-(3-pyridin-2-yl-fenylkarbamoyl)-fenyl]-nikotinamid som et hvitt, fast stoff (20 mg). LCMS: retensjonstid 3,18min, MH<+> 463. NMR: 8H [<2>H6]-DMSO 10,43,(1 H, s),
9,14,(1 H, s), 8,86,(1 H, t), 8,69,(1 H, s), 8,53,(1 H, s), 8,34,(1 H, d), 8,11,(1H, s), 8,01,(1H, d), 7,95-7,89,(3H, m), 7,81-7,78,(21-1, m), 7,53-7,46,(2H, m), 7,38,(1 H, t), 3,21 ,(2H, t), 2,44,(3H, s), 1,07,(1 H, m), 0,47,(2H, m), 0,27,(2H, m).
Eksempel 3: 6-( 5- cvklopropvlkarbamovl- 2- metvl- fenvl)- N-cvklopropylmetvl- nikotinamid
6-klor-N-cyklopropylmetylnikotinamid (Mellomprodukt 1) (25,5 mg, 0,10 mmol) og N-cyklopropyl-4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-benzamid (Mellomprodukt 8) (30 mg, 0,10 mmol), vandig natriumkarbonat (2N, 0,5 ml) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (4 mg) ble oppvarmet ved 90°C i DMF (1 ml) i 3timer. Reaksjonen ble absorbert på silika, påført på en bindings-elut (5 g, silika) og eluert med etylacetat/cykloheksan (0 til 100%) og deretter aceton. Løsningsmidlet ble avdampet fra produktfraksjonene under vakuum og residuet utgnidd med eter til 6-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-N-cyklopropylmetyl-nikotinamid som et kremfarget, fast stoff. LCMS: retensjonstid 2,70min, MH<+> 350. NMR: 8H [<2>H6]-DMSO 9,11 ,(1H, s), 8,84,(1 H, t), 8,48,(1 H, d), 8,31 ,(1H, dd), 7,88,(1 H, s), 7,81 ,(1H, d), 7,70,(1 H, d), 7,41 ,(1H, d), 3,20,(1 H, t), 2,86,(1 H, m), 2,37,(3H, s), 1,06,(1 H, m), 0,69,(2H, m), 0,57,(2H, m), 0,46,(2H, m), 0,26,(2H, m). Eksempel 4: N- cvklopropvlmetvl- 6- r5-( tiadiazol- 2- vlkarbamovl)- 2- metvl-fenvll- nikotinamid
N-cyklopropylmetyl-6-[5-(tiadiazol-2-ylkarbamoyl)-2-metyl-fenyl]-nikotinamid ble fremstilt fra 6-klor-N-cyklopropylmetylnikotinamid (Mellomprodukt 1) og 4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-N-(tiadiazol-2-yl)-benzamid (Mellomprodukt 12) ved anvendelse av Generelle Metode B. LCMS: retensjonstid 2,79min, MH<+> 394. NMR: 8H [<2>H6]-DMSO 13,14,(11-1, b), 9,24,(1H, s), 9,14,(1H, s), 8,86,(1H, t), 8,35,(1H, d), 8,25,(1H, s), 8,10,(1 H, d), 7,82,(1 H, d), 7,54,(1 H, d), 3,21,(2H, t), 2,46,(3H, s), 1,07,(1 H, m), 0,47,(2H, m), 0,27,(2H, m).
Eksempel 5: N- cvklopropvlmetvl- 6- r5-( tiazol- 2- vlkarbamovn- 2- metvl-fenyll- nikotinamid
N-cyklopropylmetyl-6-[5-(tiazol-2-ylkarbamoyl)-2-metyl-fenyl]-nikotinamid ble fremstilt fra 6-klor-N-cyklopropylmetylnikotinamid (Mellomprodukt 1) og 4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-N-(tiazol-2-yl)-benzamid (Mellomprodukt 11) ved anvendelse av Generelle Metode B. LCMS: retensjonstid 2,99min, MH<+> 393. NMR: 5H [<2>H6]-DMSO 12,71,(1H, b), 9,13,(1H, s), 8,86,(1H, t), 8,34,(1H, d), 8,21 ,(1H, s), 8,07,(1H,
d), 7,81 ,(1H, d), 7,57,(1 H, d), 7,52,(1 H, d), 7,29,(1 H, d), 3,21,(2H, t), 2,45,(3H, s), 1,07,(1 H, m), 0,47,(2H, m), 0,27,(2H, m). Eksempel 6: 6- r5- fCvklopropylmetvlkarbamovl)- 2- metvl- fenvn- N-cvklopropylmetvl- nikotinamid 6-[5-(Cyklopropylmetyl)karbamoyl-2-metyl-fenyl]-N-cyklopropylmetylnikotinamid ble fremstilt fra 6-klor-N-cyklopropylmetylnikotinamid (Mellomprodukt 1) og N-(cyklopropylmetyl)-4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-benzamid (Mellomprodukt 10) ved anvendelse av Generelle Metode B. LCMS: retensjonstid 2,87min, MH<+> 364. NMR: 8H [<2>H6]-DMSO 9,10,(1 H, s), 8,83,(1 H, t), 8,60,(1 H, t), 8,30,(1 H, dd), 7,92,(1 H, s), 7,84,(1 H, d), 7,71,(1H, d), 7,41 ,(1H, d), 3,19,(2H, t), 3,13,(2H, t), 2,37,(3H, s), 1,03,(21-1, m), 0,44,(41-1, m), 0,23,(41-1, m). Eksempel 7: N- cvklopropylmetvl- 6- r5-( fur- 3- vlkarbonvlamino)- 2- metvl-fenvll- nikotinamid
N-cyklopropylmetyl-6-[5-(fur-3-ylkarbonylamino)-2-metyl-fenyl]-nikotinamid ble fremstilt fra 6-klor-N-cyklopropylmetylnikotinamid (Mellomprodukt 1) og N-[4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-3-furamid (Mellomprodukt 13) ved anvendelse av Generelle Metode B. LCMS: retensjonstid 2,96min, MH<+> 376. NMR: 8H [<2>H6]-DMSO 9,99,(1 H, s), 9,10,(1H, s), 8,83,(1 H, t), 8,38,(1 H, s), 8,30,(1 H, d), 7,80,(2H, s), 7,75,(1 H, d), 7,66,(1 H, d), 7,30,(1 H, d), 3,20,(2H, t), 2,31 ,(3H, s), 1,06,(1 H, m), 0,46,(2H, m), 0,27,(2H, m). Eksempel 8: N- cvklopropylmetvl- 6- r2- metvl- 5-( tiofen- 3-vlkarbon vlam i no)- fen vll- ni koti namid
N-cyklopropylmetyl-6-[2-metyl-5-(tiofen-3-ylkarbonylamino)-fenyl]-nikotinamid ble fremstilt fra 6-klor-N-cyklopropylmetylnikotinamid (Mellomprodukt 1) og N-[4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]tiofen-3-amid (Mellomprodukt 14) ved anvendelse av Generelle Metode B. LCMS: retensjonstid 3,07min, MH<+> 392. NMR: 8H [<2>H6]-DMSO 10,11,(11-1, s), 9,11,(1 H, s), 8,83,(1 H, t), 8,35,(1 H, s), 8,30,(1 H, dd), 7,85,(1 H, s), 7,78,(1 H, d), 7,67-7,63,(3H, m), 7,31,(1H, d), 3,20,(2H, t), 2,31,(3H, s), 1,06,(1 H, m), 0,46,(1 H, m), 0,27,(1 H, m).
Eksempel 9: 6-( 5- cvklopropvlkarbamovl- 2- metvl- fenvl)- N-( 4-metoksvfenvD- nikotinamid
6-[5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl]-N-(4-metoksyfenyl)-nikotinamid ble fremstilt fra 6-klor-N-(4-metoksyfenyl)nikotinamid (Mellomprodukt 2) og N-cyklopropyl-4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-benzamid (Mellomprodukt 8) ved anvendelse av
Generelle Metode B. LCMS: retensjonstid 2,96min, MH<+> 402. NMR: 8H [<2>H6]-DMSO 10,38,(1 H, s), 9,20,(1 H, s), 8,49,(1 H, d), 8,40,(1 H, dd), 7,91 ,(1H, s), 7,82,(1 H, d), 7,76,(1 H, d), 7,71 ,(2H, d), 7,43,(1 H, d), 6,96,(2H, d), 3,76,(3H, s), 2,87,(1 H, m), 2,40,(3H, s), 0,70,(2H, m), 0,58,(2H, m).
Eksempel 10: N-( 4- metoksvfenvl)- 6- r2- metvl- 5-( tiadiazol- 2- vlkarbamov0-fenvll- nikotinamid
N-(4-metoksyfenyl)-6-[2-metyl-5-(tiadiazol-2-ylkarbamoyl)-fenyl]-nikotinamid ble fremstilt fra 6-klor-N-(4-metoksyfenyl)nikotinamid (Mellomprodukt 2) og 4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-N-(tiadiazol-2-yl)-benzamid (Mellomprodukt 12) ved anvendelse av Generelle Metode B. LCMS: retensjonstid 3,05min, MH<+> 446. NMR: 5H [<2>H6]-DMSO 13,15,(1H, b), 10,41,(1H, s), 9,24,(2H, m), 8,45,(1H, dd), 8,28,(1H, s), 8,11,(1 H, d), 7,88,(1 H, d), 7,71 ,(2H, d), 7,56,(1 H, d), 6,97,(2H, d), 3,76,(3H, s), 2,48,(3H, s).
Eksempel 11: N-( 4- metoksvfenv0- 6- r2- metvl- 5- ftiazol- 2- vlkarbamov0-fenvll- nikotinamid
N-(4-metoksyfenyl)-6-[2-metyl-5-(tiazol-2-ylkarbamoyl)-fenyl]-nikotinamid ble fremstilt fra 6-klor-N-(4-metoksyfenyl)nikotinamid (Mellomprodukt 2) og 4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-N-(tiazol-2-yl)-benzamid (Mellomprodukt 11) ved anvendelse av Generelle Metode B. LCMS: retensjonstid 3,22min, MH<+> 445. NMR: 8H [<2>H6]-DMSO 12,72,(1H, s), 10,40,(1H, s), 9,22,(1H, d), 8,44,(1H, dd), 8,24,(1H, s), 8,09,(1 H, d), 7,87,(1 H, d), 7,71,(2H, d), 7,58,(1 H, d), 7,53,(1 H, d), 7,30,(1 H, d), 6,97,(2H, d), 3,76,(3H, s), 2,48,(3H, s). Eksempel 12: 6-( 5- cvklopropvlmetvlkarbamovl- 2- metvl- fenvl)- N-( 4-metoksvfenvD- nikotinamid 6-[5-cyklopropylmetylkarbamoyl-2-metyl-fenyl]-N-(4-metoksyfenyl)-nikotinamid ble fremstilt fra 6-klor-N-(4-metoksyfenyl)nikotinamid (Mellomprodukt 2) og N-cyklopropylmetyl-4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-benzamid (Mellomprodukt 10) ved anvendelse av Generelle Metode B. LCMS: retensjonstid 3,12min, MH<+>416. NMR: 8H [<2>H6]-DMSO 10,39,(1 H, s), 9,21,(1H, d), 8,63,(1 H, t), 8,41 ,(1H, dd), 7,96,(1 H, s), 7,86,(1 H, d), 7,79,(1 H, d), 7,71 ,(2H, d), 7,44,(1 H, d), 6,96,(2H, d), 3,76,(3H, s), 3,15,(21-1, t), 2,41,(3H, s), 1,03,(1 H, m), 0,43,(2H, m), 0,23,(2H, m). Eksempel 13: 6- r5-( Fur- 3- vlkarbonvlamino)- 2- metvl- fenvn- N-( 4-metoksvfenvD- nikotinamid
6-[5-(Fur-3-ylkarbonylamino)-2-metyl-fenyl]-N-(4-metoksyfenyl)-nikotinamid ble fremstilt fra 6-klor-N-(4-metoksyfenyl)nikotinamid (Mellomprodukt 2) og N-[4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-
yl)-fenyl]-3-furamid (Mellomprodukt 13) ved anvendelse av Generelle Metode B. LCMS: retensjonstid 3,19min, MH<+> 428. NMR: 8H [<2>H6]-DMSO 10,38,(1 H, s), 10,00,(1 H, s), 9,19,(1 H, s), 8,38,(2H, m), 7,83,(1 H, s), 7,80,(1 H, s), 7,76,(1 H, s), 7,73-7,69,(3H, m), 7,32,(1 H, s), 7,01 ,(1H, s), 6,96,(2H, d), 3,76,(3H, s), 2,34,(3H, s).
Eksempel 14: 6-( 5- cvklopropylkarbamovl- 2- metvl- fenvl)- N-( 3-metoksybenzvD- nikotinamid
6-[5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl]-N-(3-metoksybenzyl)-nikotinamid ble fremstilt fra 6-klor-N-(3-metoksybenzyl)nikotinamid (Mellomprodukt 3) og N-cyklopropyl-4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-benzamid (Mellomprodukt 8) ved anvendelse av Generelle Metode B. LCMS: retensjonstid 2,94min, MH<+> 416. NMR: 5H [<2>H6]-DMSO 9,29,(11-1, t), 9,15,(11-1, s), 8,48,(1H, d), 8,35,(1H, d), 7,89,(1H, s), 7,81,(1H, d), 7,72,(1 H, d), 7,41 ,(1H, d), 7,26,(1 H, t), 6,93,(2H, m), 6,84,(1 H, s), 4,51 ,(2H, d), 3,75,(3H, s), 2,86,(1 H, m), 2,38,(3H, s), 0,69,(2H, m), 0,57,(2H, m).
Eksempel 15: N-( 3- metoksvbenzvH- 6- r2- metvl- 5-( tiadiazol- 2-vlkarbamovD- fenvn- nikotinamid
N-(3-metoksybenzyl)-6-[2-metyl-5-(tiadiazol-2-ylkarbamoyl)-fenyl]-nikotinamid ble fremstilt fra 6-klor-N-(3-metoksybenzyl)nikotinamid (Mellomprodukt 3) og 4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-N-(tiadiazol-2-yl)-benzamid (Mellomprodukt 12) ved anvendelse av Generelle Metode B. LCMS: retensjonstid 3,02min, MH<+> 460. NMR: 8H [<2>H6]-DMSO 13,14,(1H, b), 9,32,(1H, t), 9,24,(1H, s), 9,18,(1H, d), 8,40,(1H, dd), 8,26,(1H, s), 8,10,(1 H, d), 7,84,(1 H, d), 7,55,(1 H, d), 7,27,(1 H, t), 6,94,(2H, m), 6,84,(1 H, d), 4,53,(2H, d), 3,75,(3H, s), 2,46,(3H, s). Eksempel 16: N-( 3- metoksvbenzvl)- 6- r2- metvl- 5-( tiazol- 2- vlkarbamovl)-fenvll- nikotinamid N-(3-metoksybenzyl)-6-[2-metyl-5-(tiazol-2-ylkarbamoyl)-fenyl]-nikotinamid ble fremstilt fra 6-klor-N-(3-metoksybenzyl)nikotinamid (Mellomprodukt 3) og 4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-N-(tiazol-2-yl)-benzamid (Mellomprodukt 11) ved anvendelse av Generelle Metode B. LCMS: retensjonstid 3,20min, MH+ 459. NMR: 8H [<2>H6]-DMSO 12,71 ,(1H, b), 9,31,(11-1, t), 9,17,(1H, d), 8,39,(1H, dd), 8,22,(1H, s), 8,07,(1H, d), 7,83,(1 H, d), 7,57,(1 H, d), 7,52,(1 H, d), 7,29-7,25,(2H, m), 6,94,(2H, m), 6,84,(1 H, d), 4,52,(2H, d), 3,75,(3H, s), 2,45,(3H, s). Eksempel 17: 6-( 5- cvklopropvlmetvlkarbamovl- 2- metvl- fenvn- N-( 3-metoksvbenzvO- nikotinamtd 6-[5-cyklopropylmetylkarbamoyl-2-metyl-fenyl]-N-(3-metoksybenzyl)-nikotinamid ble fremstilt fra 6-klor-N-(3-metoksybenzyl)nikotinamid (Mellomprodukt 3) og N-cyklopropylmetyl-4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-benzamid (Mellomprodukt 10) ved anvendelse av Generelle Metode B. LCMS: retensjonstid 3,07min, MH<+> 430. NMR: 8H [<2>H6]-DMSO 9,30,(1 H, t), 9,16,(1 H, d), 8,62,(1 H, t), 8,36,(1 H, dd), 7,94,(1 H, s), 7,85,(1 H, d), 7,74,(1 H, d), 7,43,(1 H, d), 7,27,(1 H, t), 6,94-6,92,(2H, m), 6,84,(1 H, d), 4,51,(2H, d), 3,75,(3H, s), 3,14,(21-1, t), 2,39,(3H, s), 1,03,(1 H, m), 0,43,(2H, m), 0,23,(2H, m). Eksempel 18: 6- r5-( Fur- 3- vlkarbonvlamino)- 2- metvl- fenvll- N-( 3-metoksvbenzvO- nikotinamid
6-[5-(Fur-3-ylkarbonylamino)-2-metyl-fenyl]-N-(3-metoksybenzyl)-nikotinamid ble fremstilt fra 6-klor-N-(3-metoksybenzyl)nikotinamid (Mellomprodukt 3) og N-[4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-3-furamid (Mellomprodukt 13) ved anvendelse av Generelle Metode B. LCMS: retensjonstid 3,17min, MH<+> 442. NMR: 5H [<2>H6]-DMSO 9,99,(1 H, s), 9,29,(1 H, t), 9,15,(1 H, d), 8,38,(1 H, s), 8,34,(1 H, dd), 7,81,(2H, m),
7,75,(1 H, d), 7,67,(1 H, d), 7,31-7,25,(21-1, m), 7,00.(1 H, s), 6,94,(2H, m), 6,84,(1 H, d), 4,51,(2H, d), 3,75,(3H, s), 2,32,(3H, s).
Eksempel 19: N-( 3- metoksvbenzvl)- 6- r5-( tiofen- 3- vlkarbonvlamino)- 2-metvl- fenvn- nikotinamid
N-(3-metoksybenzyl)-6-[5-(tiofen-3-ylkarbonylamino)-2-metyl-fenyl]-nikotinamid ble fremstilt fra 6-klor-N-(3-metoksybenzyl)nikotinamid (Mellomprodukt 3) og N-[4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]tiofen-3-amid (Mellomprodukt 14) ved anvendelse av Generelle Metode B. LCMS: retensjonstid 3,27min, MH+ 458. NMR: 8H [<2>H6]-DMSO 10,12,(11-1, s), 9,29,(11-1, t), 9,15,(11-1, d), 8,35-8,32,(21-1, m), 7,86,(1H, s), 7,78,(1 H, d), 7,68-7,65,(3H, m), 7,32-7,24,(2H, m), 6,94,(2H, m), 6,84,(2H, d), 4,51 ,(2H, d), 3,75,(3H, s), 2,32,(3H, s).
Eksempel 20: 6-( 5- cvklopropvlkarbamovl- 2- metvl- fenvl)- N-( 3-metvlsulfonvlaminobenzvD- nikotinamid
6-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-N-(3-metylsulfonylaminobenzyl)-nikotinamid ble fremstilt fra 6-klor-N-(3-metylsulfonylaminobenzyl)nikotinamid (Mellomprodukt 4) og N-cyklopropyl-4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-benzamid
(Mellomprodukt 8) ved anvendelse av Generelle Metode B. LCMS: retensjonstid 2,71 min, MH<+> 479. NMR: 8H [<2>H6]-DMSO 9,33,(1 H, t), 9,15,(1 H, s), 8,48-8,33,(3H, m), 7,89,(1 H, s), 7,81 ,(1H, d), 7,73,(1 H, d), 7,41,(1H, d), 7,31,(11-1, t), 7,21,(11-1, s), 7,10,(21-1, m), 4,51,(21-1, d), 2,99,(3H, s), 2,86,(1H, m), 2,38,(3H, s), 0,69,(2H, m), 0,57,(2H, m).
Eksempel 21: N-( 3- metvlsulfonvlaminobenzvl)- 6- r2- metvl- 5-( tiadiazol- 2-ylkarbamovlHenvll- nikotinamid
N-(3-metylsulfonylaminobenzyl)-6-[2-metyl-5-(tiadiazol-2-ylkarbamoyl)-fenylj-nikotinamid ble fremstilt fra 6-klor-N-(3-metylsulfonylaminobenzyl)nikotinamid (Mellomprodukt 4) og 4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-N-(tiadiazol-2-yl)-benzamid (Mellomprodukt 12) ved anvendelse av Generelle Metode B. LCMS: retensjonstid 2,80min, MH<+> 523. NMR: 8H [<2>H6]-DMSO 9,35,(1 H, t), 9,17,(2H, m), 8,38,(1 H, d), 8,26,(1 H, s), 8,09,(1 H, d), 7,83,(1 H, d), 7,52,(1 H, d), 7,31 ,(1H, t), 7,22,(1 H, s), 7,11,(2H, m), 4,52,(2H, d), 2,99,(3H, s), 2,46,(3H, s).
Eksempel 22: N-( 3- metvlsulfonvlaminobenzvl)- 6- r2- metvl- 5-( tiazol- 2-vlkarbamovD- fenvn- nikotinamid
N-(3-metylsulfonylaminobenzyl)-6-[2-metyl-5-(tiazol-2-ylkarbamoyl)-fenyl]-nikotinamid ble fremstilt fra 6-klor-N-(3-metylsulfonylaminobenzyl)nikotinamid (Mellomprodukt 4) og 4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-N-(tiazol-2-yl)-benzamid (Mellomprodukt 11) ved anvendelse av Generelle Metode B. LCMS: retensjonstid 2,96min, MH<+> 522. NMR: SH [<2>H6]-DMSO 10,19,(2H, b), 9,35,(1 H, t), 9,17,(1 H, s), 8,38,(1 H, dd), 8,22,(1 H, s), 8,07,(1 H, d), 7,84,(1 H, d), 7,57,(1 H, d), 7,52,(1 H, d), 7,31-7,28,(2H, m), 7,22,(1 H, s), 7,11,(2H, m), 4,52,(2H, d), 2,99,(3H, s), 2,45,(3H, s). Eksempel 23: 6-( 5- cvklopropylmetvlkarbamovl- 2- metvl- fenvl)- N- f3-metvlsulfonvlaminobenzvD- nikotinamid 6-(5-cyklopropylmetylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-N-(3-metylsulfonylaminobenzyl)-nikotinamid ble fremstilt fra 6-klor-N-(3-metylsulfonylaminobenzyl)nikotinamid (Mellomprodukt 4) og N-cyklopropylmetyl-4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-benzamid (Mellomprodukt 10) ved anvendelse av Generelle Metode B. LCMS: retensjonstid 2,88min, MH+ 493. NMR: 8H [<2>H6]-DMSO 9,34,(1 H, t), 9,16,(1 H, d), 8,96,(1 H, b), 8,62,(1 H, t), 8,35,(1 H, dd), 7,94,(1 H, s), 7,85,(1 H, d), 7,75,(1 H, d), 7,43,(1 H, d), 7,31 ,(1H, t), 7,21 ,(1H, s), 7,11 ,(2H, m), 4,52,(2H, d), 3,14,(2H, t), 2,99,(3H, s), 2,39,(3H, s), 1,03,(1 H, m), 0,43,(2H, m), 0,23,(2H, m). Eksempel 24: 6- r5-( Fur- 3- vlkarbonvlamino)- 2- metvl- fenvl1- N-( 3-metvlsulfonvlaminobenzvD- nikotinamid 6-[5-(Fur-3-ylkarbonylamino)-2-metyl-fenyl]-N-(3-metylsulfonylaminobenzyl)-nikotinamid ble fremstilt fra 6-klor-N-(3-metylsulfonylaminobenzyl)nikotinamid (Mellomprodukt 4) og N-[4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-3-furamid (Mellomprodukt 13) ved anvendelse av Generelle Metode B. LCMS: retensjonstid 2,93min, MH<+>505. NMR: 6H [<2>H6]-DMSO 9,99,(1 H, s), 9,32,(1 H, t), 9,15,(1 H, d), 8,95,(1 H, b), 8,38,(1 H, s), 8,33,(1 H, dd), 7,81,(2H, d), 7,75,(1 H, d), 7,68,(1 H, d), 7,33-7,30,(2H, m), 7,21 ,(1H, s), 7,11,(21-1, m), 7,01 ,(1H, s), 4,51,(2H, d), 2,99,(3H, s), 2,32,(3H, s). Eksempel 25: N-( 3- metvlsulfonvlaminobenzvl)- 6- r5-( tiofen- 3-vl karbonvlam i no)- 2- metvl- fen vll- ni kotinam id
N-(3-metylsulfonylaminobenzyl)-6-[5-(tiofen-3-ylkarbonylamino)-2-metyl-fenylj-nikotinamid ble fremstilt fra 6-klor-N-(3-metylsulfonylaminobenzyl)nikotinamid (Mellomprodukt 4) og N-[4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]tiofen-3-amid (Mellomprodukt 14) ved anvendelse av Generelle Metode B. LCMS: retensjonstid 3,03min, MH<+>521. NMR: 8H [<2>H6]-DMSO 10,12,(1 H, s), 9,33,(1 H, t), 9,15,(1 H, s), 8,78,(1 H, b), 8,36-8,32,(2H, m), 7,86,(1 H, s), 7,78,(1 H, d), 7,69-7,65,(3H, m), 7,31,(2H, m), 7,21,(1H, s), 7,11,(2H, m), 4,51 ,(2H, d), 2,99,(3H, s), 2,32,(3H, s).
Eksempel 26: 6-( 5- cvklopropvlkarbamovl- 2- metvl- fenvO- N- r2-( 4-metvl pi perazi n- 1 - vi metvOfen vll- n i koti nam i d
6-(5-cyklopropylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-N-[2-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)fenyl]-nikotinamid ble fremstilt fra 6-klor-N-[2-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)fenyl]nikotinamid (Mellomprodukt 5) og N-cyklopropyl-4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-benzamid (Mellomprodukt 8) ved anvendelse av Generelle Metode B. LCMS: retensjonstid 2,36min, MH<+ >484. NMR: 8H [<2>H6]-DMSO 11,70,(1 H, b), 9,23,(1 H, s), 8,50,(1 H, d), 8,38,(1 H, d), 8,33,(1 H, d), 7,92,(1 H, s), 7,83,(2H, m), 7,43,(1 H, d), 7,36,(1 H, t), 7,29,(1 H, d), 7,11 ,(1H, t), 3,77,(2H, s), 2,87,(1 H, m), 2,67-2,24,(11H, m), 2,13,(3H, s), 0,70,(2H, m), 0,58,(2H, m).
Eksempel 27: N- r2-( 4- metvlpiperazin- 1 - vlmetvl) fenvn- 6- r2- metvl- 5-( tiadiazol- 2- vlkarbamovl)- fenvl1- nikotinamid
N-[2-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)fenyl]-6-[2-metyl-5-(tiadiazol-2-ylkarbamoyl)-fenyl]-nikotinamid ble fremstilt fra 6-klor-N-[2-(4-metylpiperazin-1- ylmetyl)fenyl]nikotinamid (Mellomprodukt 5) og 4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-N-(tiadiazol-2-yl)-benzamid (Mellomprodukt 12) ved anvendelse av Generelle Metode B. LCMS: retensjonstid 2,43min, MH<+> 528. NMR: 5H [<2>H6]-DMSO 13,07,(1 H, b), 11,74,(1 H, s), 9,26,(1 H, s), 9,21,(1H, s), 8,43,(1 H, d), 8,34,(1 H, d), 8,29,(1 H, s), 8,12,(1 H, d), 7,93,(1 H, d), 7,56,(1 H, d), 7,36,(1 H, t), 7,29,(1 H, d), 7,11,(1H, t), 3,78,(2H, s), 2,67-2,26,(11H, m), 2,11,(31-1, s).
Eksempel 28: N- r2-( 4- metvlpiperazin- 1 - vlmetv0fenvl1- 6- r2- metvl- 5-( tiazol-2- vlkarbamovlMenvll- nikotinamid
N-[2-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)fenyl]-6-[2-metyl-5-(tiazol-2-ylkarbamoyl)-fenyl]-nikotinamid ble fremstilt fra 6-klor-N-[2-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)fenyl]nikotinamid (Mellomprodukt 5) og 4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-N-(tiazol-2-yl)-benzamid (Mellomprodukt 11) ved anvendelse av Generelle Metode B. LCMS: retensjonstid 2,53min, MH<+>527. NMR: 5H [<2>H6]-DMSO 12,73,(1 H, b), 11,70,(1 H, b), 9,26,(1 H, d), 8,43,(1 H, dd), 8,33,(1 H, d), 8,25,(1 H, s), 8,10,(1 H, d), 7,93,(1 H, d), 7,58,(1 H, d), 7,54,(1H, d), 7,36,(1H, t), 7,30,(2H, m), 7,12,(1H, t), 3,78,(2H, s), 2,67-2,25,(11H, b), 2,14,(3H, s). Eksempel 29: 6-( 5- cvklopropvlmetvlkarbamovl- 2- metvl- fenvl)- N- r2-( 4-metvlpiperazin- 1- vlmetvl) fenvl1- nikotinamid 6-(5-cyklopropylmetylkarbamoyl-2-metyl-fenyl)-N-[2-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)fenyl]-nikotinamid ble fremstilt fra 6-klor-N-[2-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)fenyl]nikotinamid (Mellomprodukt 5) og N-cyklopropylmetyl-4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-benzamid (Mellomprodukt 10) ved anvendelse av Generelle Metode B. LCMS: retensjonstid 2,46min, MH<+ >498. NMR: 6H [<2>H6]-DMSO 11,67,(1 H, b), 9,24,(1 H, s), 8,63,(1 H, t), 8,39,(1 H, d), 8,32,(1 H, d), 7,97,(1 H, s), 7,88-7,83,(2H, m), 7,45,(1 H, d), 7,36,(1 H, t), 7,30,(1 H, d), 7,11,(1 H, t), 3,77,(2H, s), 3,15,(21-1, t), 2,70-2,21,(11H, m), 1,04,(1 H, m), 0,43,(2H, m), 0,23,(2H, m). Eksempel 30: 6- r5-( Fur- 3- vlkarbonvlamino)- 2- metvl- fenvll- N- r2-( 4-metvlpiperazin- 1- vlmetvl) fenvn- nikotinamid
6-[5-(Fur-3-ylkarbonylamino)-2-metyl-fenyl]-N-[2-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)fenyl]-nikotinamid ble fremstilt fra 6-klor-N-[2-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)fenyl]nikotinamid (Mellomprodukt 5) og N-[4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-3-furamid (Mellomprodukt 13) ved anvendelse av Generelle Metode B. LCMS: retensjonstid 2,53min, MH<+> 510.
NMR: 8H [<2>H6]-DMSO 11,64,(1 H, b), 10,02,(1 H, s), 9,23,(1 H, s), 8,38,(2H, m), 8,31 ,(1H, d), 7,86,(1 H, s), 7,80,(1 H, s), 7,76,(2H, m), 7,38-7,29,(3H, m), 7,11,(11-1, t), 7,01,(1H, s), 3,77,(2H, s), 2,66-2,20,(11H, m), 2,16,(3H, s).
Eksempel 31: N- r2-( 4- metvlpiperazin- 1- vlmetvl) fenvl1- 6- r5-( tiofen- 3-vl karbonvlam i no)- 2- metvl- f en vll- nikoti nam id
N-[2-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)fenyl]-6-[5-(tiofen-3-ylkarbonylamino)-2-metyl-fenyl]-nikotinamid ble fremstilt fra 6-klor-N-[2-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)fenyl]nikotinamid (Mellomprodukt 5) og N-[4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]tiofen-3-amid (Mellomprodukt 14) ved anvendelse av Generelle Metode B. LCMS: retensjonstid 2,58min, MH<+ >526. NMR: 8H [<2>H6]-DMSO 11,64,(1 H, b), 10,14,(1 H, s), 9,23,(1 H, s), 8,38,(2H, m), 8,31 ,(1H, d), 7,91,(1H, s), 7,79-7,75,(2H, m), 7,65,(2H, m), 7,38-7,29,(3H, m), 7,11,(11-1, t), 3,77,(2H, s), 2,67-2,24,(11H, m), 2,16,(3H, m).
Generelle Metode C
6-klornikotinamid (25 mg), N-cyklopropyl-5-fluor-4-metyl-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-benzamid (Mellomprodukt 34,15 mg), tetrakis(trifenylfosfino)palladium (2 mg) og vandig natriumhydrogenkarbonat (1M, 0,5 ml) ble blandet i propan-2-ol (2 ml) og oppvarmet ved tilbakeløp i 18 timer, propan-2-ol ble inndampet og residuet fortynnet med etylacetat / cykloheksan (1:2). Løsningen ble påført på en SPE (Si, 2 g) og eluert med etylacetat / cykloheksan (1:2) og deretter etylacetat. Løsningsmidlet ble
avdampet fra etylacetatfraksjonen og residuet utgnidd med eter, hvilket gir det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff.
Eksemplene 32 til 44 kan også fremstilles ved anvendelse av (5-[(cyklopropylamino)karbonyl]-3-fluor-2-metylfenyl}boronsyre (Mellomprodukt 36) istedenfor Mellomprodukt 34.
Generelle Metode D
Mellomprodukt 38 (40umol) i DMF(0,5 ml) ble behandlet med HATU (1,12ekv) og DIPEA (3ekv). Ved risting ble en løsning dannet og den ble satt til en løsning av amin (1,2 - 2,0ekv) i DMF (0,5 ml). Etter ristingen ble reaksjonene latt stå natten over ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet / vakuum, residuet oppløst i kloroform (1,0 ml) og påført på en SPE (NH2, 0,5 g). Produktet ble eluert med kloroform (1,5 ml), etylacetat (1,5 ml) og metanol/etylacetat (1:9,1,5 ml). Løsningsmidlet ble avdampet under vakuum fra produktfraksjonen.
Forkortelser
DCM Diklormetan
DIPEA N,N-diisopropyletylamin
DME Dimetoksyetan
DMF Dimetylformamid
DMSO Dimetylsulfoksyd
HATU 0-(7-Azabenzotriazol-1 -yl)-N,N,N',N'-tetrametyluronium
heksafluorfosfat
HOBT 1 -hydroksybenzotriazolhydrat
SPE bindings-elut (fastfase ekstraksjonskolonne)
Aktiviteten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som p38 inhibitorer kan demonstreres i det følgende forsøk:
p38 Kinase Forsøk
Peptidsubstratet anvendt i p38 forsøket var biotin-IPTSPITTTYFFFRRR-amid. p38 og MEK6 proteiner ble renset til homogenitet fra E.coli ekspresjonssystemer. Fusjonsproteiner ble merket ved N-terminusen med Glutation-S-Transferase (GST). Maksimal aktivering ble oppnådd ved inkubering av 20uL av en reaksjonsblanding av 30nM MEK6 protein og 120nM p38 protein i nærvær av 1,5uM peptid og 10mM Mg(CH3C02)2 i 100mM HEPES, pH 7,5, ble satt til 15ul_ av en blanding av 1,5uM ATP med 0,08uCi [g-<33>P]ATP, med eller uten 15ul_ av inhibitor i 6%DMSO. Kontrollene var reaksjoner i nærvær (negative kontroller) eller fravær (positive kontroller) av 50 mM EDTA. Reaksjoner fikk forløpe i 60 min ved romtemperatur og behandlet ved tilsetning av 50uL av 250mM EDTA og blandet med 150ul_ av Streptavidin SPA kuler (Amersham) til 0,5 mg/reaksjon. Dynatech Mikrofluor hvite plater med U-bunn ble forseglet og kulene fikk sette seg natten over. Platene ble tellet i en Packard TopCount i 60 sekunder. IC50 verdier ble oppnådd ved tilpassning av rå data til %l = 100<*>(1-(I-C2)/(C1-C2)), hvor I var CPM av bakgrunnen, C1 var positiv kontroll og C2 var negativ kontroll.
g P38 Fluorescens Polarisasionsmetode
a P38 ble fremstilt i huset. SB4777790-R Ligand ble fortynnet i HEPES inneholdende MgCI2, CHAPS, DTT og DMSO. Dette ble satt til blanke brønner av en Sort NUNC 384 brønn plate, a P38 ble satt til denne ligandblandingen og ble deretter satt til resten av 384 brønn platen inneholdende kontroll og forbindelser. Platene ble lest på en LJL Analyst og Fluorescens Anisotropy anvendt for å beregne inhibisjonen av forbindelsen.
Resultater
Forbindelsene beskrevet i eksemplene ble testet som beskrevet ovenfor og hadde IC50 verdier på <10 uM.

Claims (10)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel (I): hvor R<1> er valgt fra C-i-galkyl eventuelt substituert med opptil tre grupper valgt fra C-|_6alkoksy, halogen og hydroksy, C2-6alkenyl, C3_7Cykloalkyl eventuelt substituert med én eller flere C-i-øalkylgrupper, fenyl eventuelt substituert med opptil tre grupper valgt fra R<5> og r<6>> og tiazolyl, tienyl, eller fu ry I er eventuelt substituert med C-| .galkyl; R<2> er valgt fra hydrogen eller C-|_@alkyl, eller (CH2)mR<l> og R<2>, sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet, danner en azetidinyl, pyrrolidinyl eller piperidinylring eventuelt substituert med opptil tre C-|. 6alkylgrupper; R3 er metyl; R<4> er gruppen -NH-CO-R<7> eller -CO-NH-(CH2)q-R<8>; R5 er valgt fra C-|_6alkyl, C-|-6alkoksy, -(ChtøJsNHSC^R10, halogen, eller trifluormetyl; r<6> er valgt fra C-|-6alkyl, C-|-6alkoksy, halogen, trifluormetyl eller - (CH2)sNR11R<12>; R<7> er valgt fra (CH2)q-C3_7cykloalkyl eventuelt substituert med én eller flere Ci-6alkylgrupper, (ChtøJrheteroaryl eventuelt substituert med R<13 >og/eller R<14> hvor heteroaryl er valgt fra pyridyl, tiadiazolyl, tiazolyl, furyl eller tienyl, og -(CH2)rfenyl eventuelt substituert med R<13> og/eller R<14>; R<8> er C3.7cykloalkyl eventuelt substituert med én eller flere C-|_ øalkylgrupper, eller fenyl, tiadiazolyl eller tiazolyl eventuelt substituert med R<13> og/eller R14; eller R<11> og R<12>, sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet, danner en piperazinylring eventuelt substituert med C-| -ealkyl; r<13> er valgt fra Ci^alkyl, pyrrolidinyl eller pyridyl eventuelt substituert med én eller flere R<14> grupper; R<14> er valgt fra C-| .øalkyl eller halogen; X og Y er hver uavhengig valgt fra hydrogen eller halogen; m er valgt fra 0,1, 2, 3 og 4, hvor hvert karbonatom til den resulterende karbonkjeden kan være eventuelt substituert med opptil to grupper valgt uavhengig fra C-| -galkyl og halogen; q er valgt fra 0,1 og 2; r er valgt fra 0 og 1; og s er valgt fra 0,1, 2 og 3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R2 er hydrogen.
3. Forbindelse i henhold til hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at X er fluor.
4. Forbindelse i henhold til hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at R8 ercyklopropyl.
5. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er 6-(5-cyklopropylkarbamoyl-3-fluor-2-metyl-fenyl)-N-(2,2-dimetylpropyl)-nikotinamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
6. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er 6-(5-cyklopropylkarbamoyl-3-fluor-2-metyl-fenyl)-N-(2,2-dimetylpropyl)-nikotinamid.
7. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse som krevet i hvilket som helst av kravene 1 til 6 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, i blanding med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere, fortynningsmidler eller tilsetningsmidler.
8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, karakterisert ved a t det er for anvendelse i terapi.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av en tilstand eller sykdomstilstand mediert av p38 kinase aktivitet eller mediert av cytokiner produsert av aktiviteten til p38 kinase.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, karakterisert ved at den omfatter (a) omsetning av en forbindelse med formel (II) hvor R<1>, R<2>, Z, m og n er som definert i krav 1 og W er halogen, med en forbindelse med formel (III) hvor R3, R<4>, X og Y er som definert i krav 1, i nærvær av en katalysator, eller (b) omsetning av en forbindelse med formel (VIII) med en forbindelse med formel (III) som ovenfor definert og deretter omsetning av syren således dannet med et amin med formel (V) hvor R<1>, R<2> og m er som definert i krav 1, under amid dannende betingelser, eller (c) omsetning av en forbindelse med formel (II) som ovenfor definert med en forbindelse med formel (IX) hvor R3, r4 x og Y er som definert i krav 1, i nærvær av en katalysator.
NO20043176A 2002-02-12 2004-07-26 Nikotinamidderivater samt anvendelse og fremstilling derav og farmasoytisk preparat NO327418B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0203301.7A GB0203301D0 (en) 2002-02-12 2002-02-12 Novel compounds
GB0225385A GB0225385D0 (en) 2002-10-31 2002-10-31 Novel compounds
PCT/GB2003/000554 WO2003068747A1 (en) 2002-02-12 2003-02-10 Nicotinamide derivates useful as p38 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20043176L NO20043176L (no) 2004-07-26
NO327418B1 true NO327418B1 (no) 2009-06-22

Family

ID=27736200

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20043176A NO327418B1 (no) 2002-02-12 2004-07-26 Nikotinamidderivater samt anvendelse og fremstilling derav og farmasoytisk preparat

Country Status (26)

Country Link
US (5) US7125898B2 (no)
EP (3) EP1474395B1 (no)
JP (2) JP4472349B2 (no)
KR (1) KR101058292B1 (no)
CN (1) CN100369898C (no)
AT (2) ATE485275T1 (no)
AU (1) AU2003207298B2 (no)
BR (1) BRPI0307351B8 (no)
CA (1) CA2474192C (no)
CO (1) CO5611147A2 (no)
CY (2) CY1107117T1 (no)
DE (2) DE60316913T2 (no)
DK (2) DK1864975T3 (no)
ES (2) ES2295553T3 (no)
HK (2) HK1113056A1 (no)
IL (1) IL163090A (no)
IS (1) IS2520B (no)
MX (1) MXPA04007838A (no)
NO (1) NO327418B1 (no)
NZ (1) NZ533865A (no)
PL (1) PL212910B1 (no)
PT (2) PT1864975E (no)
RU (1) RU2309951C2 (no)
SI (2) SI1474395T1 (no)
WO (1) WO2003068747A1 (no)
ZA (1) ZA200405602B (no)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0124939D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
MXPA04007838A (es) 2002-02-12 2004-10-15 Smithkline Beecham Corp Derivados de nicotamida utiles como inhibidores p38.
GB0209891D0 (en) 2002-04-30 2002-06-05 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0308186D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308185D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308201D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
CA2534990A1 (en) * 2003-07-25 2005-02-10 Novartis Ag P-38 kinase inhibitors
GB0318814D0 (en) * 2003-08-11 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
US7932272B2 (en) 2003-09-30 2011-04-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antifungal agent containing heterocyclic compound
GB0324790D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
GB0402137D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0402138D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0402140D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0402143D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
WO2006016548A1 (ja) * 2004-08-09 2006-02-16 Eisai R & D Management Co., Ltd. ヘテロ環化合物を含有する新規な抗マラリア剤
EA201890903A9 (ru) 2004-09-02 2021-11-10 Дженентек, Инк. Соединения пиридиловых ингибиторов передачи сигналов белком hedgehog, способ их получения, композиция и способы лечения рака и ингибирований ангиогенеза и сигнального пути hedgehog в клетках на их основе
US20080051416A1 (en) * 2004-10-05 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Novel Compounds
GB0512429D0 (en) * 2005-06-17 2005-07-27 Smithkline Beecham Corp Novel compound
US8008303B2 (en) 2005-09-16 2011-08-30 Astrazeneca Ab Biphenyl derivatives and their use in treating hepatitis C
TWI385169B (zh) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
ES2403368T3 (es) * 2006-01-31 2013-05-17 Synta Pharmaceuticals Corporation Compuestos de piridilfenilo para la inflamación y usos inmunorrelacionados
EP1991539A4 (en) * 2006-02-28 2010-08-25 Astrazeneca Ab NEW SALTS OF INDIGENOUS DERIVATIVES AND THEIR USE IN MEDICINE
GB0612026D0 (en) 2006-06-16 2006-07-26 Smithkline Beecham Corp New use
US8183264B2 (en) 2006-09-21 2012-05-22 Eisai R&D Managment Co., Ltd. Pyridine derivative substituted by heteroaryl ring, and antifungal agent comprising the same
WO2008071665A1 (en) * 2006-12-12 2008-06-19 Smithkline Beecham Corporation A nicotinamide derivative useful as p38 kinase inhibitor
CN102702185A (zh) 2007-04-27 2012-10-03 卫材R&D管理有限公司 杂环取代吡啶衍生物的盐的结晶
TW200841879A (en) 2007-04-27 2008-11-01 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
CN101675040A (zh) 2007-05-03 2010-03-17 辉瑞有限公司 作为钠通道调节剂的2-吡啶甲酰胺衍生物
EP3034494A1 (en) 2007-08-15 2016-06-22 President and Fellows of Harvard College Heterocyclic inhibitors of necroptosis
WO2009030952A2 (en) * 2007-09-05 2009-03-12 Astrazeneca Ab Phenylcarboxamide derivatives as inhibitors and effectors of the hedgehog pathway
WO2009034390A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Arrow Therapeutics Limited Heterocyclic derivatives and their use in treating hepatitis c
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
US20090281089A1 (en) * 2008-04-11 2009-11-12 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
US8188119B2 (en) 2008-10-24 2012-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same
US8713459B2 (en) 2009-05-29 2014-04-29 Jason Philip Yanchar Graphical planner
CN102633715B (zh) * 2012-03-23 2014-03-26 无锡爱内特营养保健品科技有限公司 一种丝裂原蛋白激酶p38的抑制剂及其制备方法
JP2015522612A (ja) 2012-07-17 2015-08-06 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ 急性冠症候群の治療におけるニコチンアミド誘導体
CN106496106B (zh) 2012-10-17 2019-05-10 巨噬细胞有限公司 丙氨酸衍生物
US20160024098A1 (en) 2013-03-15 2016-01-28 President And Fellows Of Harvard College Hybrid necroptosis inhibitors
AU2014289296A1 (en) * 2013-07-10 2016-02-04 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Losmapimod for use in treating glomerular disease
MA39225A1 (fr) 2014-02-19 2017-04-28 H Lundbeck As 2-amino-3, 5, 5-trifluoro-3, 4, 5, 6-tétrahydropyridines utilisées en tant qu'inhibiteurs de bace1 dans le traitement de la maladie d'alzheimer
WO2015170218A1 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Pfizer Inc. Tropomyosin-related kinase inhibitors
CR20170187A (es) 2014-11-10 2018-02-01 H Lundbeck As 2-Amino-3,5-difluoro-6-metil-6-fenil-3,4,5,6-tetrahidropiridinas en calidad de inhibidores de BACE1 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
MA40941A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 H Lundbeck As 2-amino-5,5-difluoro-6-(fluorométhyl)-6-phényl-3,4,5,6-tétrahydropyridines comme inhibiteurs de bace1
JO3458B1 (ar) 2014-11-10 2020-07-05 H Lundbeck As 2- أمينو-6- (دايفلوروميثيل) – 5، 5- ديفلورو-6-فينيل-3،4، 5، 6-تيتراهيدروبيريدين كمثبطات bace1
TW201717948A (zh) 2015-08-10 2017-06-01 Ｈ 朗德貝克公司 包括給予２－胺基－３，５，５－三氟－３，４，５，６－四氫吡啶的聯合治療
MX2018001699A (es) 2015-08-12 2018-05-07 H Lundbeck As 2-amino-3-fluoro-3-(fluorometil)-6-meti-6-fenil-3,4,5,6-tetrahidr opiridinas como inhibidores de bace1.
CN113149902B (zh) * 2015-09-30 2022-11-22 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 苯甲酰胺类衍生物
DE102015120397A1 (de) 2015-11-25 2017-01-05 Miele & Cie. Kg Kochfeld, insbesondere Induktionskochfeld
DE102015120409A1 (de) 2015-11-25 2017-01-12 Miele & Cie. Kg Kochfeld, insbesondere Induktionskochfeld
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
CA3036571C (en) * 2016-09-12 2023-10-03 Neuralstem, Inc. Amelioration of neural deficits associated with diabetes
GB201713975D0 (en) 2017-08-31 2017-10-18 Macrophage Pharma Ltd Medical use
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
CA3128468A1 (en) * 2017-10-05 2019-04-11 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce dux4 and downstream gene expression for the treatment of fshd
EP3697755B1 (en) * 2017-10-20 2021-09-15 SABIC Global Technologies B.V. Novel synthesis method for the preparation of dibenzoate compounds, such as 4-[benzoyl(methyl)amino]pentane-2-yl dibenzoate
BR112020011640A2 (pt) 2017-12-18 2020-11-17 Unilever Nv composição tópica, método de desinfecção de superfícies e usos da composição
JP2021519334A (ja) 2018-03-26 2021-08-10 クリア クリーク バイオ， インコーポレイテッド ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼを阻害するための組成物および方法
TW202112368A (zh) 2019-06-13 2021-04-01 荷蘭商法西歐知識產權股份有限公司 用於治療有關dux4表現之疾病的抑制劑組合
EP4037770A1 (en) * 2019-10-04 2022-08-10 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Novel pyridin-2(1h)one derivatives, their preparation and their use for the treatment of pain
WO2023009672A1 (en) 2021-07-27 2023-02-02 Fulcrum Therapeutics, Inc. Treatment of facioscapulohumeral muscular dystrophy with losmapimod

Family Cites Families (129)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3822277A (en) * 1967-11-13 1974-07-02 C Dufour Certain pyridyl cyclopropylamides
US4200750A (en) * 1977-01-07 1980-04-29 Westwood Pharmaceuticals Inc. 4-Substituted imidazo [1,2-a]quinoxalines
JPS5651488A (en) 1979-10-02 1981-05-09 Meiji Seika Kaisha Ltd Penicillin derivative and its preparation
DE3332272A1 (de) * 1983-09-07 1985-03-21 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Herbizide mittel enthaltend metribuzin in kombination mit pyridincarbonsaeureamiden
US4863940A (en) * 1984-07-26 1989-09-05 Rohm And Haas N-acetonyl-substituted amides and phytopathogenic fungicidal use thereof
EP0187284A3 (de) 1984-12-20 1987-04-15 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Pyridin-carbonsäure-N-tert.-alkylamiden
DE3600288A1 (de) 1986-01-08 1987-07-16 Bayer Ag Verwendung von amiden zur verbesserung der kulturpflanzen-vertraeglichkeit von herbizid wirksamen sulfonylharnstoff-derivaten
DE3605423A1 (de) 1986-02-20 1987-08-27 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von pyridin-carbonsaeure-n-tert.-alkylamiden
DE3618004A1 (de) 1986-05-28 1987-12-03 Bayer Ag Verwendung von amiden zur verbesserung der kulturpflanzen-vertraeglichkeit von herbizid wirksamen sulfonyliso(thio)-harnstoff-derivaten
JPH01102064A (ja) 1987-10-16 1989-04-19 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd ハロゲノピリジンカルボン酸アミド類の製造方法
EP0346841A3 (de) 1988-06-16 1991-01-09 Ciba-Geigy Ag 1-Aryl-naphthoesäureamide und diese enthaltende mikrobizide Mittel
MX16687A (es) * 1988-07-07 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Compuestos de biarilo y procedimiento para su preparacion.
JP2768721B2 (ja) * 1989-03-01 1998-06-25 株式会社東芝 真空バルブ用接点材料
EP0430033A3 (en) 1989-11-24 1991-09-11 Ciba-Geigy Ag Microbicidal agents
US5166352A (en) * 1991-09-12 1992-11-24 Dowelanco Pyridinecarboxylic acid chlorides from (trichloromethyl)pyridines
ATE204262T1 (de) 1991-09-18 2001-09-15 Glaxo Group Ltd Benzanilidderivate als 5-ht1d-antagonisten
GB9119920D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
US5502194A (en) * 1992-02-19 1996-03-26 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of 2-halogeno-pyridine derivatives
US5246943A (en) * 1992-05-19 1993-09-21 Warner-Lambert Company Substituted 1,2,3,4-tetahydroisoquinolines with angiotensin II receptor antagonist properties
US5236934A (en) * 1992-08-26 1993-08-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines useful in the treatment of CNS disorders
TW240217B (no) 1992-12-30 1995-02-11 Glaxo Group Ltd
GB2273930A (en) 1992-12-30 1994-07-06 Glaxo Group Ltd Benzanilide derivatives
IL108630A0 (en) * 1993-02-18 1994-05-30 Fmc Corp Insecticidal substituted 2,4-diaminoquinazolines
GB2276161A (en) 1993-03-17 1994-09-21 Glaxo Group Ltd Aniline and benzanilide derivatives
GB2276162A (en) 1993-03-17 1994-09-21 Glaxo Group Ltd Aniline and benazilide derivatives
DK0716649T3 (da) 1993-08-31 1999-02-08 Pfizer 5-Arylindolderivater
EP0716656A1 (en) 1993-09-03 1996-06-19 Smithkline Beecham Plc Amide derivatives as 5ht1d receptor antagonists
EP0724580A1 (en) 1993-10-19 1996-08-07 Smithkline Beecham Plc Benzanilide derivatives as 5ht-1d receptor antagonists
AU1108395A (en) 1993-12-07 1995-06-27 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic biphenylylamides useful as 5ht1d antagonists
GB9326008D0 (en) 1993-12-21 1994-02-23 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9408577D0 (en) * 1994-04-29 1994-06-22 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
JPH09512804A (ja) 1994-05-06 1997-12-22 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ１ｄアンタゴニストとして有用なビフェニルカルボキシアミド類
US5521213A (en) * 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
GB2295387A (en) 1994-11-23 1996-05-29 Glaxo Inc Quinazoline antagonists of alpha 1c adrenergic receptors
JPH11501049A (ja) 1995-04-04 1999-01-26 グラクソ、グループ、リミテッド イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体
GB9507203D0 (en) 1995-04-07 1995-05-31 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5658903A (en) * 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
AU709961B2 (en) 1995-07-10 1999-09-09 Dow Chemical Company, The Polynitrile oxides
USRE39088E1 (en) 1995-08-22 2006-05-02 Japan Tobacco, Inc. Amide compounds and use of the same
US6323227B1 (en) * 1996-01-02 2001-11-27 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Substituted N-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides
US6080767A (en) * 1996-01-02 2000-06-27 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides
NZ327044A (en) * 1996-01-11 2000-01-28 Smithkline Beecham Corp Substituted imidazole compounds
DE19608791A1 (de) 1996-03-07 1997-09-11 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von fluorierten Aromaten und fluorierten stickstoffhaltigen Heteroaromaten
FR2754260B1 (fr) * 1996-10-04 1998-10-30 Adir Nouveaux derives substitues de biphenyle ou de phenylpyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB9614236D0 (en) * 1996-07-06 1996-09-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6147080A (en) * 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US5945418A (en) * 1996-12-18 1999-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US6087496A (en) * 1998-05-22 2000-07-11 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazoles suitable as p38 kinase inhibitors
WO1998052937A2 (en) * 1997-05-22 1998-11-26 G.D. Searle And Co. 4-aryl-3(5)-heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase
JP2002504909A (ja) * 1997-06-13 2002-02-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規な置換ピラゾールおよびピラゾリン化合物
AU7976998A (en) 1997-06-19 1999-01-04 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The (amidino)6-membered aromatics as factor xa inhibitors
US6060491A (en) * 1997-06-19 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals 6-membered aromatics as factor Xa inhibitors
WO1999001452A1 (en) * 1997-07-02 1999-01-14 Smithkline Beecham Corporation Novel cycloalkyl substituted imidazoles
KR100382619B1 (ko) * 1997-09-05 2003-05-09 글락소 그룹 리미티드 2,3-디아릴-피라졸로[1,5-ｂ]피리다진 유도체, 그의 제조방법 및 시클로옥시게나제 2(ｃｏｘ-2) 억제제로서의 용도
ATE297383T1 (de) 1997-12-22 2005-06-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Hemmung der p38 kinase unter verwendung von symmetrischen und asymmetrischen diphenylharnstoffen
JPH11218884A (ja) 1998-02-03 1999-08-10 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
DE19817461A1 (de) * 1998-04-20 1999-10-21 Basf Ag Neue substituierte Benzamide, deren Herstellung und Anwendung
CN1114593C (zh) * 1998-05-08 2003-07-16 陶氏益农有限责任公司 2位被取代的吡啶的制备
AU749293B2 (en) * 1998-05-15 2002-06-20 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
US6867209B1 (en) * 1998-05-22 2005-03-15 Scios, Inc. Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase
US6448257B1 (en) * 1998-05-22 2002-09-10 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
US6130235A (en) * 1998-05-22 2000-10-10 Scios Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
AU772477B2 (en) 1998-08-28 2004-04-29 Scios Inc. Inhibitors of p38-alpha kinase
JP2002526482A (ja) * 1998-09-18 2002-08-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｐ３８のインヒビター
ES2228127T3 (es) 1998-11-03 2005-04-01 Glaxo Group Limited Derivados de pirazolopiridina como inhibidores selectivos de cox-2.
EP1140840B1 (en) * 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP1150948A1 (en) * 1999-02-11 2001-11-07 Cor Therapeutics, Inc. ALKENYL AND ALKYNYL COMPOUNDS AS INHIBITORS OF FACTOR Xa
ES2216631T3 (es) * 1999-02-27 2004-10-16 Glaxo Group Limited Pirazolpiridinas.
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6509361B1 (en) * 1999-05-12 2003-01-21 Pharmacia Corporation 1,5-Diaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
CA2382751A1 (en) 1999-05-24 2000-11-30 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
US6638980B1 (en) * 1999-05-24 2003-10-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6545055B1 (en) 1999-05-24 2003-04-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
DE19932571A1 (de) * 1999-07-13 2001-01-18 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von Biarylen unter Palladophosphacyclobutan-Katalyse
GB9919778D0 (en) * 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6576632B1 (en) * 1999-08-27 2003-06-10 Pfizer Inc Biaryl compounds useful as anticancer agents
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
NZ512957A (en) 1999-11-10 2005-01-28 Ortho Mcneil Pharm Inc Substituted 2-aryl-3-(heteroaryl)-imidazo[1,2-a] pyrimidines and their use in inhibiting in vitro secretion of TNF-alpha and IL-1beta to treat neurodegenerative diseases
US6303790B1 (en) * 1999-11-29 2001-10-16 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of pyridine derivatives
SE9904652D0 (sv) * 1999-12-17 1999-12-17 Astra Pharma Prod Novel Compounds
MY141144A (en) 2000-03-02 2010-03-15 Smithkline Beecham Corp 1, 5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido 4,5-dipyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
US7235551B2 (en) * 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
MXPA02009319A (es) 2000-03-22 2003-03-12 Vertex Pharma Inhibidores de p38.
AU5878101A (en) 2000-05-18 2001-11-26 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel benzofuran derivatives
PE20020506A1 (es) * 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
CZ20031125A3 (cs) 2000-10-23 2003-10-15 Smithkline Beecham Corporation Nové sloučeniny
CA2429628A1 (en) 2000-11-17 2002-05-23 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
DE10059418A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10060807A1 (de) 2000-12-07 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, ortho-substituierte stickstoffhaltige Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10063008A1 (de) * 2000-12-16 2002-06-20 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
DE10110749A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
ATE323701T1 (de) 2001-03-09 2006-05-15 Pfizer Prod Inc Triazolopyridine als entzündungshemmende mittel
AUPR399301A0 (en) * 2001-03-27 2001-04-26 Silverbrook Research Pty. Ltd. An apparatus and method(ART106)
EP1383731B1 (en) * 2001-04-06 2009-08-05 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Biaryl compounds as serine protease inhibitors
US20020152397A1 (en) * 2001-04-06 2002-10-17 Mckay Drew Virtual investigator
FR2824827B1 (fr) 2001-05-17 2004-02-13 Fournier Lab Sa Nouveaux derives de 5-phenyl-1h-indole antagoniste des recepteurs de l'interleukine-8
AR037233A1 (es) * 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
GB0124848D0 (en) * 2001-10-16 2001-12-05 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
GB0124932D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
MXPA04007838A (es) * 2002-02-12 2004-10-15 Smithkline Beecham Corp Derivados de nicotamida utiles como inhibidores p38.
US20030225089A1 (en) * 2002-04-10 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors
GB0209891D0 (en) * 2002-04-30 2002-06-05 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TW200410675A (en) 2002-06-10 2004-07-01 Inst Med Molecular Design Inc An NF-κB activation inhibitor
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20040038014A1 (en) * 2002-08-20 2004-02-26 Donaldson Company, Inc. Fiber containing filter media
US20040116479A1 (en) * 2002-10-04 2004-06-17 Fortuna Haviv Method of inhibiting angiogenesis
DE10256052B4 (de) * 2002-11-30 2006-04-06 A. Raymond & Cie Abdeckvorrichtung für Montageaussparungen in den Abdeckleisten eines Fahrzeugdaches
US7136850B2 (en) * 2002-12-20 2006-11-14 International Business Machines Corporation Self tuning database retrieval optimization using regression functions
GB0308186D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308185D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308201D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
CA2534990A1 (en) * 2003-07-25 2005-02-10 Novartis Ag P-38 kinase inhibitors
GB0318814D0 (en) * 2003-08-11 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0402137D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0402138D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0402143D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0402140D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
UA90864C2 (en) * 2004-09-09 2010-06-10 Ромарк Лебораториз, Л.К. Halogenated benzamide derivatives
PE20100741A1 (es) 2005-03-25 2010-11-25 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS DERIVADOS DE 3,4-DIHIDROPIRIMIDO[4,5-d]PIRIMIDIN-2(1H)-ONA COMO INHIBIDORES DE QUINASA p38
GB0612026D0 (en) * 2006-06-16 2006-07-26 Smithkline Beecham Corp New use

Also Published As

Publication number Publication date
EP2258687A1 (en) 2010-12-08
RU2004120553A (ru) 2005-05-27
ZA200405602B (en) 2005-09-28
CY1107117T1 (el) 2012-01-25
US20100215652A1 (en) 2010-08-26
WO2003068747A1 (en) 2003-08-21
CN1633416A (zh) 2005-06-29
DK1864975T3 (da) 2011-01-24
US20060276516A1 (en) 2006-12-07
KR101058292B1 (ko) 2011-08-22
DE60316913D1 (de) 2007-11-29
CA2474192A1 (en) 2003-08-21
PL372628A1 (en) 2005-07-25
CA2474192C (en) 2011-06-21
SI1864975T1 (sl) 2011-01-31
EP1864975A2 (en) 2007-12-12
JP2010111699A (ja) 2010-05-20
ES2400486T3 (es) 2013-04-10
US7514456B2 (en) 2009-04-07
PT1864975E (pt) 2010-12-27
US7125898B2 (en) 2006-10-24
NO20043176L (no) 2004-07-26
BR0307351A (pt) 2004-12-14
US7709506B2 (en) 2010-05-04
IS2520B (is) 2009-07-15
US20060264479A1 (en) 2006-11-23
CN100369898C (zh) 2008-02-20
EP2258687B1 (en) 2012-12-26
DK1474395T3 (da) 2008-02-11
CO5611147A2 (es) 2006-02-28
NZ533865A (en) 2006-02-24
DE60334651D1 (de) 2010-12-02
EP1864975A3 (en) 2008-01-23
BRPI0307351B1 (pt) 2018-09-04
BRPI0307351B8 (pt) 2021-05-25
KR20040082425A (ko) 2004-09-24
ES2295553T3 (es) 2008-04-16
JP4472349B2 (ja) 2010-06-02
US20100215661A1 (en) 2010-08-26
EP1474395A1 (en) 2004-11-10
US8252818B2 (en) 2012-08-28
MXPA04007838A (es) 2004-10-15
HK1070896A1 (en) 2005-06-30
ATE485275T1 (de) 2010-11-15
US20050176964A1 (en) 2005-08-11
US8575204B2 (en) 2013-11-05
CY1111083T1 (el) 2015-06-11
IL163090A (en) 2010-06-16
IS7337A (is) 2004-06-28
ATE375980T1 (de) 2007-11-15
JP2005519932A (ja) 2005-07-07
PT1474395E (pt) 2008-01-02
SI1474395T1 (sl) 2008-02-29
EP1864975B1 (en) 2010-10-20
RU2309951C2 (ru) 2007-11-10
HK1113056A1 (en) 2008-09-19
AU2003207298B2 (en) 2009-09-03
DE60316913T2 (de) 2008-11-20
EP1474395B1 (en) 2007-10-17
PL212910B1 (pl) 2012-12-31
AU2003207298A1 (en) 2003-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO327418B1 (no) Nikotinamidderivater samt anvendelse og fremstilling derav og farmasoytisk preparat
EP1531812B1 (en) Fused heteroaryl derivatives for use as p38 kinase inhibitors in the treatment of i.a. rheumatoid arthritis
US7432289B2 (en) 5-Acylamino-1,1′-biphenyl-4-carboxamide derivatives and their use as P38 kinase inhibitors
KR101750965B1 (ko) 칼슘 방출-활성화 칼슘 통로의 조정제로서의 피라졸 유도체
EP1436272B1 (en) Biphenylcarboxylic amide derivatives as p38 kinase inhibitors
WO2003033482A1 (en) Oxadiazolyl-biphenylcarboxamides and their use as p38 kinase inhibitors
AU2009279089A1 (en) Cyclohexyl amide derivatives and their use as CRF-1 receptor antagonists
US7838540B2 (en) 3-aminocarbonyl, 6-phenyl substituted pyridine-1-oxides as p38 kinase inhibitors
JP2019511548A (ja) 新規なｎ−［（ピリジルオキシ）プロパニル］ベンズアミド

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees