ES2400486T3 - Derivados de nicotinamida útiles como inhibidores de p38 - Google Patents

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cyclopropylamino
methylphenyl
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Nicola Mary Aston
Paul Bamborough
Ann Louise Walker
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): en la que R1 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados dealcoxilo C1-6, halógeno e hidroxilo, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más gruposalquilo C1-6, fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de R5 y R6 y heteroariloopcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de R5 y R6, R2 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6 y -(CH2)q-cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o másgrupos alquilo C1-6, o (CH2)mR1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cuatro a seismiembros opcionalmente sustituido con hasta tres grupos alquilo C1-6; R3 es cloro o metilo; R4 es el grupo -NH-CO-R7 o -CO-NH-(CH2)q-R8; R5 está seleccionado de alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, -(CH2)q-cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o másgrupos alquilo C1-6, -CONR9R10, -NHCOR10, -SO2NHR9, -(CH2)sNHSO2R10, halógeno, CN, OH, -(CH2)sNR11R12 ytrifluorometilo; R6 está seleccionado de alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, halógeno, trifluorometilo y -(CH2)sNR11R12.

Description

Derivados de nicotinamida útiles como inhibidores de p38 La presente invención se refiere a compuestos novedosos y a su uso como productos farmacéuticos,
particularmente como inhibidores de la cinasa p38, para el tratamiento de afecciones o estados patológicos mediados por la actividad cinasa p38 o mediados por citocinas producidas por la actividad de la cinasa p38. La solicitud de patente WO 01/70695 divulga una serie de derivados de piridina como inhibidores de p38. Los inventores han encontrado ahora un grupo de compuestos novedosos que son inhibidores de la cinasa p38. Según la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I):
en la que
R1 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de alcoxilo C1-6, halógeno e hidroxilo, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de R5 y R6 y heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de R5 y R6,
R2 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6 y -(CH2)q-cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6,
o (CH2)mR1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cuatro a seis miembros opcionalmente sustituido con hasta tres grupos alquilo C1-6; R3 es cloro o metilo;
R4 es el grupo -NH-CO-R7 o -CO-NH-(CH2)q-R8; R5 está seleccionado de alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, -(CH2)q-cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, -CONR9R10, -NHCOR10, -SO2NHR9, -(CH2)sNHSO2R10, halógeno, CN, OH, -(CH2)sNR11R12 y trifluorometilo;
R6 está seleccionado de alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, halógeno, trifluorometilo y -(CH2)sNR11R12; R7 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6, -(CH2)q-cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más
R13
grupos alquilo C1-6, trifluorometilo, -(CH2)rheteroarilo opcionalmente sustituido con y/o R14 y -(CH2)rfenilo opcionalmente sustituido con R13 y/o R14;
R8 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, CONHR9, fenilo opcionalmente sustituido con R13 y/o R14 y heteroarilo opcionalmente sustituido con R13 y/o R14;
R9 y R10 están seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6,
o R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco a seis 2
miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre y N-R15, en el que el anillo puede estar sustituido con hasta dos grupos alquilo C1-6;
R11 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6 y-(CH2)q-cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6,
R12 está seleccionado de hidrógeno y alquilo C1-6,
o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco o seis
miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre y N-R15; R13 está seleccionado de alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, -(CH2)q-cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, -CONR9R10, -NHCOR10, halógeno, CN, -(CH2)sNR11R12, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R14 y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R14;
R14 está seleccionado de alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, halógeno, trifluorometilo y -NR11R12; R15 está seleccionado de hidrógeno y metilo; X e Y están seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno, metilo y halógeno; Z es halógeno; m está seleccionado de 0, 1, 2, 3 y 4, en la que cada átomo de carbono de la cadena de carbono resultante puede
estar opcionalmente sustituido con hasta dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-6 y halógeno; n está seleccionado de 0, 1 y 2; q está seleccionado de 0, 1 y 2; r está seleccionado de 0 y 1; y s está seleccionado de 0, 1, 2 y 3 para su uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Según una realización adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (IA):
en la que R1, R2, R3, R4 y m son según se definió anteriormente.
Según una realización de la presente invención, R1 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, fenilo opcionalmente sustituido con R5 y/o R6 y heteroarilo opcionalmente sustituido con R5 y/o R6, y R2 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6 y -(CH2)q-cicloalquilo C3-7.
En una realización preferida, R1 está seleccionado de alquilo C1-6, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 1metilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etil-1-metil-propilo, n-butilo, isobutilo, 3-metilbutilo, 1,1dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-pentilo o 1-metilpentilo, opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de alcoxilo C1-6, en particular grupos alcoxilo C1-4 tales como metoxilo o t-butoxilo, halógeno, en particular flúor, e hidroxilo; alquenilo C2-6, por ejemplo alquenilo C4-6 tales como 3-metilbut-2-enilo o 1,1-dimetilbut2-enilo; cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, en particular ciclopropilo, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo
C1-4 tales como metilo o etilo; fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de R5 y R6, por ejemplo fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, por ejemplo uno o dos sustituyentes, tales como alquilo C1-4, en particular metilo, alcoxilo C1-4, en particular metoxilo, halógeno, en particular flúor o cloro, trifluorometilo, -(CH2)sNR11R12 o -(CH2)sNHSO2R10, situado en cualquier posición en el anillo; heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de R5 y R6, por ejemplo heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, en particular un heteroarilo de 5 miembros tal como furilo, tienilo o tiazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, en particular metilo. En una realización particularmente preferida, R1 es alquilo C1-6, por ejemplo alquilo C2-5, tales como etilo, n-propilo, isopropilo, 1-metilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 2,2dimetilpropilo, n-butilo, isobutilo, 3-metilbutilo o 2-pentilo.
En otra realización preferida, R1 está seleccionado de cicloalquilo C3-7, fenilo opcionalmente sustituido con R5 y/o R6 y heteroarilo opcionalmente sustituido con R5 y/o R6. En una realización más preferida, R1 está seleccionado de cicloalquilo C3-6 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, en particular ciclopropilo y fenilo opcionalmente sustituido con R5 y/o R6. El fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, situados en cualquier posición del anillo fenilo.
Los sustituyentes preferidos para el fenilo incluyen alcoxilo C1-4, en particular metoxilo, -(CH2)sNR11R12 y (CH2)sNHSO2R10.
En otra realización preferida, R1 está seleccionado de alquilo C1-6, por ejemplo n-propilo, 1-metilpropilo, isobutilo, 3metilbutilo o 2,2-dimetilpropilo y cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, por ejemplo ciclopropilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo.
En una realización preferida adicional, R1 está seleccionado de alquilo C1-6, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 1,1-dimetilpropilo, 1-etil-1-metil-propilo, n-butilo, isobutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 3,3dimetilbutilo, 2-pentilo o 1-metilpentilo, opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de alcoxilo C1-6, en particular grupos alcoxilo C1-4 tales como metoxi o t-butoxilo, halógeno, en particular flúor, e hidroxilo; alquenilo C2-6, por ejemplo alquenilo C4-6 tales como 3-metilbut-2-enilo o 1,1-dimetilbut-2-enilo; cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos etilo; fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de R5 y R6, por ejemplo fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes tales como alquilo C1-4, en particular metilo, alcoxilo C1-4, en particular metoxilo, halógeno, en particular flúor o cloro y trifluorometilo, situado en cualquier posición en el anillo; heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de R5 y R6, en particular un heteroarilo de 5 miembros tales como furilo, tienilo o tiazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, en particular metilo.
En una realización preferida, R2 está seleccionado de hidrógeno; alquilo C1-4, en particular metilo, etilo, isopropilo o isobutilo; y -(CH2)q-cicloalquilo C3-6, en particular ciclopropilo, -CH2-ciclopentilo, -(CH2)2-ciclopentilo o ciclohexilo.
En otra realización preferida, R2 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-4 y -CH2-ciclopropilo. Más preferentemente R2 es hidrógeno.
En una realización preferida adicional, (CH2)mR1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cuatro a seis miembros opcionalmente sustituido con hasta tres grupos alquilo C1-6, en particular un anillo azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo, etilo o propilo.
En una realización preferida, R3 es metilo.
En una realización preferida, R4 es el grupo -CO-NH-(CH2)q-R8.
En una realización de la presente invención, R5 está seleccionado de alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, -(CH2)q-cicloalquilo C3-7, -CONR9R10, -NHCOR10, -SO2NHR9, (CH2)sNHSO2R10, halógeno, CN, OH, -(CH2)sNR11R12 y trifluorometilo.
En una realización preferida, R5 está seleccionado de alquilo C1-4, en particular metilo; alcoxilo C1-4, en particular metoxilo; -(CH2)sNHSO2R10; halógeno, en particular cloro o flúor; -(CH2)sNR11R12; y trifluorometilo.
En otra realización preferida, R5 está seleccionado de alcoxilo C1-4, en particular metoxilo, -(CH2)sNR11R12 y(CH2)sNHSO2R10.
En una realización preferida adicional, R5 está seleccionado de alquilo C1-4, en particular metilo; alcoxilo C1-4, en particular metoxilo; halógeno, en particular cloro o flúor; y trifluorometilo.
En una realización preferida, R6 está seleccionado de alquilo C1-4, en particular metilo, etilo o propilo; alcoxilo C1-4, en particular metoxilo; halógeno, en particular cloro o flúor; y trifluorometilo.
En una realización preferida adicional, R6 es alcoxilo C1-4, en particular metoxilo.
En una realización de la presente invención, R7 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6, -(CH2)q-cicloalquilo C3-7, trifluorometilo, -(CH2)rheteroarilo opcionalmente sustituido con R13 y/o R14 y -(CH2)rfenilo opcionalmente sustituido con R13 y/o R14.
En una realización preferida, R7 está seleccionado de alquilo C1-6, -(CH2)q-cicloalquilo C3-7, trifluorometilo, (CH2)rheteroarilo opcionalmente sustituido con R13 y/o R14 y -(CH2)rfenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, -(CH2)q-cicloalquilo C3-7, -CONR9R10, -NHCOR10, halógeno, CN, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R14 y/o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R14. En otra realización preferida, R7 está seleccionado de alquilo C1-4, -(CH2)q-cicloalquilo C3-6, trifluorometilo, -(CH2)rheteroarilo opcionalmente sustituido con R13 y/o R14 y -(CH2)rfenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, (CH2)q-cicloalquilo C3-7, -CONR9R10, -NHCOR10, halógeno, CN, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R14 y/o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R14. En una realización más preferida, R7 es -(CH2)rheteroarilo opcionalmente sustituido con R13 y/o R14, en particular un heteroarilo de cinco o seis miembros que contienen al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo, piridinilo opcionalmente sustituido con -NR11R12, furilo o tiofenilo.
En una realización de la presente invención, R8 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, CONHR9, fenilo opcionalmente sustituido con R13 y/o R14 y heteroarilo opcionalmente sustituido con R13 y/o R14.
En una realización preferida, R8 está seleccionado de cicloalquilo C3-7, CONHR9, heteroarilo opcionalmente sustituido con R13 y/o R14 y fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, -(CH2)q-cicloalquilo C3-7, CONR9R10,-NHCOR10, halógeno, CN, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R14 y/o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R14. En otra realización preferida, R8 está seleccionado de cicloalquilo C3-7, heteroarilo opcionalmente sustituido con R13 y/o R14 y fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, -(CH2)q-cicloalquilo C3-7, -CONR9R10, -NHCOR10, halógeno, CN, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R14 y/o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R14. En una realización más preferida, R8 está seleccionado de cicloalquilo C3-6 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, en particular ciclopropilo, heteroarilo opcionalmente sustituido con R13 y/o R14, en particular un heteroarilo de cinco o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno y azufre, por ejemplo, tiazolilo o tiadiazolilo y fenilo opcionalmente sustituido con heteroarilo. En una realización particularmente preferida, R8 está seleccionado de cicloalquilo C3-6 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, en particular ciclopropilo.
En una realización preferida, R9 está seleccionado de hidrógeno y alquilo C1-4.
En una realización preferida, R10 está seleccionado de hidrógeno y alquilo C1-4, en particular metilo.
En una realización, R1 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6 y -(CH2)q-cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6.
En una realización preferida, R1 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros que contiene opcionalmente además un heteroátomo adicional N-R15.
En una realización de la presente invención, R13 está seleccionado de alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, -(CH2)q-cicloalquilo C3-7,-CONR9R10, -NHCOR10, halógeno, CN, -(CH2)sNR11R12, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R14 y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R14.
En una realización preferida, R13 está seleccionado de alquilo C1-4, en particular metilo, alcoxilo C1-4, en particular metoxilo, halógeno, -(CH2)sNR11R12, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R14 y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R14. En una realización más preferida, R13 está seleccionado de (CH2)sNR11R12 y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R14, en particular un heteroarilo de cinco
o seis miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, por ejemplo, piridilo.
En una realización preferida R14 está seleccionado de alquilo C1-4, en particular metilo, alcoxilo C1-4, en particular metoxilo y -NR11R12.
En una realización preferida, R15 es metilo.
En una realización preferida, X e Y están seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno, cloro y flúor. En una realización preferida adicional, X es flúor. En otra realización preferida, Y es hidrógeno.
En una realización preferida, Z es flúor.
En una realización de la presente invención, m está seleccionado de 0, 1, 2, 3 y 4. En otra realización de la presente invención, m está seleccionado de 0, 1, 2, 3 y 4, en la que cada átomo de carbono de la cadena de carbono resultante puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-6.
En una realización preferida, m está seleccionado de 0, 1, 2 y 3. En una realización más preferida, m está seleccionado de 0, 1 y 2, en particular 0 y 1. Cuando la cadena de carbono de m está sustituida, estos sustituyentes son preferentemente uno o dos grupos metilo o átomos de flúor. En una realización, los sustituyentes son preferentemente uno o dos grupos metilo. En otra realización, los sustituyentes son preferentemente uno o dos átomos de flúor.
En una realización preferida, n está seleccionado de 0 y 1. En particular, n es 0. En una realización preferida, q está seleccionado de 0 y 1. En particular, q es 0. En una realización preferida, r es 0. En una realización preferida, s está seleccionado de 0 y 1. Debe entenderse que la presente invención cubre todas las combinaciones de los grupos particulares y preferidos
descritos anteriormente. Los compuestos particulares según la invención incluyen los mencionados en los ejemplos. Los ejemplos
específicos que pueden mencionarse incluyen: 6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-ciclopropilmetilnicotinamida; 6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-(1-ciclopropiletil)-nicotinamida; 6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-(2,2-dimetilpropil)-nicotinamida; 6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-(2-metilpropil)-nicotinamida; y 6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-(1-metilpropil)-nicotinamida. Los ejemplos específicos adicionales que pueden mencionarse incluyen: 6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil
fenil)-N-ciclobutilmetilnicotinamida; 6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-ciclobutil-nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2,4,5-trifluorobencil)nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2,5-difluorobencil)nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(3,4-difluorobencil)nicotinamida; N-(3-clorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida; N-(4-clorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida; N-(3-cloro-2-fluorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida; N-(2-cloro-3,6-difluorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2,3-difluoro-4-metilbencil)nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2,3,5-trifluorobencil)nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(3-fluoro-4-metilbencil)nicotinamida; N-(5-cloro-2-fluorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida; N-(2-clorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(4-fluorobencil)nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2,3,4-trifluorobencil)nicotinamida; N-bencil-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-iluoro
2-metilfenil}-N-[3-(trifluorometil)bencil]nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(1,1-dimetilbutil)nicotinamida; N-(4-cloro-2-fluorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-[4-(trifluorometil)bencil]nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-[(5-metil-2-furil)metil]nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2,3-difluorobencil)nicotinamida;
N-(3-cloro-4-fluorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(4-metilbencil)nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-[(3-metiltien-2-il)metil]nicotinamida;
N-(3-cloro-2,6-difluorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(1-etil-1-metilpropil)nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2-fluorobencil)nicotinamida;
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(terc-pentil)nicotinamida; y
6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(3-metilbencil)nicotinamida.
Según se usa en el presente documento, el término “alquilo” se refiere a cadenas de hidrocarburo lineales o ramificadas que contienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-6 significa un alquilo lineal o ramificado que contiene al menos 1 y como máximo 6, átomos de carbono. Los ejemplos de “alquilo” según se usa en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, isobutilo, isopropilo y t-butilo. Se prefiere un grupo alquilo C1-4, por ejemplo metilo, etilo, isopropilo o t-butilo. Dichos grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor por ejemplo, trifluorometilo.
Según se usa en el presente documento, el término “alquenilo” se refiere a cadenas de hidrocarburo lineales o ramificadas que contienen el número especificado de átomos de carbono y que contienen al menos un doble enlace. Por ejemplo, alquenilo C2-6 significa un alquenilo lineal o ramificado que contiene al menos 2 y como máximo 6, átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace. Los ejemplos de “alquenilo” según se usa en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, etenilo, propenilo, 3-metilbut-2-enilo y 1,1-dimetilbut-2-enilo.
Según se usa en el presente documento, el término “alcoxilo” se refiere a un grupo alcoxilo de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, prop-2-oxilo, butoxilo, but-2-oxilo, 2-metilprop-1-oxilo, 2metilprop-2-oxilo, pentoxilo o hexiloxilo. Se prefiere un grupo alcoxilo C1-4, por ejemplo metoxilo o etoxilo.
Según se usa en el presente documento, el término “cicloalquilo” se refiere a un anillo de hidrocarburo no aromático que contiene el número especificado de átomos de carbono que puede contener opcionalmente hasta un doble enlace. Por ejemplo, cicloalquilo C3-7 significa un anillo no aromático que contiene al menos tres y como máximo siete, átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de “cicloalquilo” según se usa en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Se prefiere un grupo cicloalquilo C3-6, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Dichos grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo C1-6, por ejemplo uno o dos grupos metilo. En una realización, los grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta cuatro grupos alquilo C1-6, por ejemplo uno o dos grupos alquilo C1-6, en particular uno o dos grupos alquilo C1-4 tales como metilo o etilo.
Según se usa en el presente documento, los términos “anillo heteroarílico” y “heteroarilo” se refieren a un anillo de hidrocarburo no saturado de cinco a siete miembros monocíclico que contiene al menos un heteroátomo independientemente seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre. Preferentemente, el anillo heteroarilo tiene cinco o seis átomos en el anillo. Los ejemplos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo. Dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6 y oxi.
Según se usa en el presente documento, los términos “anillo heterocíclico” o “heterociclilo” se refieren a un anillo de hidrocarburo saturado de tres a siete miembros monocíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre. Preferentemente, el anillo heterociclilo tiene cinco o seis átomos de anillo. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolino, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y tiomorfolino. Dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6 y oxi.
Según se usa en el presente documento, los términos “halógeno” o “halo” se refieren a los elementos flúor, cloro, bromo y yodo. Los halógenos preferidos son flúor, cloro y bromo. Un halógeno particularmente preferido es flúor o cloro.
Según se usa en el presente documento, el término “opcionalmente” significa que el/los acontecimiento(s) descrito(s) posteriormente puede(n) o no ocurrir, e incluye tanto el/los acontecimiento(s) que se produce(n) como los acontecimientos que no se producen.
Según se usa en el presente documento, el término “sustituido” se refiere a la sustitución con el sustituyente o los sustituyentes nombrado(s), permitiéndose múltiples grados de sustitución a menos que se indique lo contrario.
Según se usa en el presente documento, el término “solvato” se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo) y un disolvente. Tales disolventes para el fin de la invención no pueden interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen agua, metanol, etanol y ácido acético. Preferentemente el disolvente usado es un disolvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de disolventes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen agua, etanol y ácido acético. Todos los solvatos de este tipo se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisoméricas (por ejemplo pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos o pueden mostrar isomería cis-trans). Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diastereómeros) y las mezclas de estos se incluyen dentro del alcance de la presente invención. La presente invención también incluye los isómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula (I) como mezclas con isómeros de los mismos en la que uno o más centros quirales están invertidos. Igualmente, se comprende que los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas tautoméricas diferentes de las mostradas en la fórmula y estas también se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
Las sales de los compuestos de la presente invención también están abarcadas dentro del alcance de la invención y pueden comprender, por ejemplo, sales de adición de ácido que resultan de la reacción de un ácido con un átomo de nitrógeno básico presente en un compuesto de fórmula (I).
Las sales abarcadas dentro de la expresión “sales farmacéuticamente aceptables” se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención. Las sales representativas incluyen las siguientes sales: acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, maleato monopotásico, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiyoduro, trimetilamonio y valerato. Otras sales que no son farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de esta invención y estas forman un aspecto adicional de la invención.
Los compuestos de esta invención pueden prepararse mediante una variedad de procedimientos, incluyendo la química convencional. Cualquier variable previamente definida continuará teniendo el significado previamente definido a menos que se indique lo contrario. A continuación se exponen los procedimientos sintéticos generales ilustrativos y después se preparan los compuestos específicos de la invención en los ejemplos de trabajo.
Un compuesto de fórmula (I) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II)
en la que R1, R2, Z, m y n son según se definieron anteriormente y W es halógeno, en particular bromo o cloro, con un compuesto de fórmula (III)
en la que R3, R4, X e Y son según se definieron anteriormente, en presencia de un catalizador, por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)paladio. Un compuesto de fórmula (II) puede prepararse fácilmente a partir de un compuesto ácido de fórmula (IV)
correspondiente
en la que Z, W y n son según se definieron anteriormente,
convirtiendo el ácido en una forma activada del ácido, por ejemplo el cloruro de ácido, mediante tratamiento con, por ejemplo, cloruro de tionilo y después haciendo reaccionar el ácido activado así formado con un compuesto amina de 10 fórmula (V)
en la que R1, R2 y m son según se definieron anteriormente, en condiciones de formación de amida. Las condiciones de formación de amida adecuadas se conocen bien en la técnica e incluyen el tratar una solución
15 del ácido de fórmula (IV), o la forma activada del mismo, por ejemplo en acetona o diclorometano, con una amina de
fórmula (V) en presencia de carbonato de sodio.
Un compuesto de fórmula (III) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI)
en la que R3, R4, X e Y son según se definieron anteriormente y hal es halógeno, en particular yodo, con bis(pinacolato)diboro, PdCl2dppf y acetato de potasio en un disolvente tal como DMF. Como alternativa, cuando R4 es -CO-NH-(CH2)q-R8, puede prepararse un compuesto de fórmula (III) haciendo
reaccionar un compuesto ácido de fórmula (VII)
en la que R3, hal, X e Y son según se definieron anteriormente,
con bis(pinacolato)diboro, PdCl2dppf y acetato de potasio en un disolvente tal como DMF y después formando una amida mediante reacción con un compuesto amina de fórmula (V) según se definió anteriormente. También puede prepararse un compuesto de fórmula (I) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII)
con un compuesto de fórmula (III) según se definió anteriormente y después haciendo reaccionar el ácido así formado con una amina de fórmula (V) según se definió anteriormente, en condiciones de formación de amida.
Adicionalmente, un compuesto de fórmula (I) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) según se definió anteriormente con un compuesto de fórmula (IX)
en la que R3, R4, X e Y son según se definieron anteriormente, en presencia de un catalizador, por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)paladio. Por ejemplo, un procedimiento general para preparar los compuestos de fórmula (I) comprende las reacciones
expuestas en el esquema 1 a continuación.
Esquema 1
i. R7CO2H, HATU, DIPEA, DMF.
ii. Bis(pinacolato)diboro, PdCl2dppf, KOAc, DMF.
iii. SOCl2.
iv.
R1(CH2)mR2NH, Na2CO3, acetona.
v.
Na2CO3, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, propan-2-ol.
Por ejemplo, otro procedimiento general para preparar los compuestos de fórmula (I) comprende las reacciones expuestas en el esquema 2 a continuación.
Esquema 2
i. SOCl2.
ii. R8(CH2)qNH2, Na2CO3, acetona. 5 iii. Bis(pinacolato)diboro, PdCl2dppf, KOAc, DMF.
iv.
SOCl2.
v.
R1(CH2)mR2NH, Na2CO3, acetona.
vi. Na2CO3, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, propan-2-ol.
Por ejemplo, otro procedimiento general para preparar los compuestos de fórmula (I) comprende las reacciones 10 expuestas en el esquema 3 a continuación.
Esquema 3
i. Bis(pinacolato)diboro, PdCl2dppf, KOAc, DMF.
ii. R8(CH2)qNH2, HATU, DIPEA, DMF.
iii. SOCl2.
iv.
R1(CH2)mR2NH, Na2CO3, DCM.
v.
Na2CO3, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, propan-2-ol.
Por ejemplo, otro procedimiento general para preparar los compuestos de fórmula (I) comprende las reacciones expuestas en el esquema 4 a continuación.
Esquema 4
i. NaHCO3, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, propan-2-ol.
ii. R1(CH2)mR2NH, HATU, DIPEA, DMF.
Por ejemplo, otro procedimiento general para preparar los compuestos de fórmula (I) comprende las reacciones expuestas en el esquema 5 a continuación.
Esquema 5
i. SOCl2.
ii. R8(CH2)qNH2, Na2CO3, DCM.
5 iii. NaH, n-BuLi, THF, (iPrO)3B.
iv.
SOCl2.
v.
R1(CH2)mR2NH, Na2CO3, DCM.
vi. NaHCO3, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, propan-2-ol.
Aunque es posible para los compuestos de la presente invención administrarse como el nuevo compuesto químico,
10 los compuestos de fórmula (I) se administran convenientemente en forma de composiciones farmacéuticas. Por tanto, en otro aspecto de la invención, los inventores presentes proporcionan una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), en mezcla con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formularse para su administración en cualquier forma adecuada. Pueden, por
15 ejemplo, formularse para administración tópica o para administración por inhalación o, más preferentemente para la administración oral, transdérmica o parenteral. La composición farmacéutica puede estar en una forma tal que pueda realizar la liberación controlada de los compuestos de fórmula (I). Un procedimiento de administración particularmente preferido y su formulación correspondiente, es la administración oral.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede tomar la forma de y administrarse como, por ejemplo,
20 comprimidos (incluyendo comprimidos sublinguales) y cápsulas (que incluyen cada uno de ellos formulaciones de liberación controlada y de liberación sostenida), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, emulsiones, soluciones, jarabes o suspensiones preparados por medios convencionales con excipientes aceptables.
Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o una cápsula, el principio activo puede combinarse con un vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, oral, no tóxico tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan desmenuzando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclándolo con un vehículo farmacéutico desmenuzado de forma similar, tal como un hidrato de carbono comestible, por ejemplo almidón o manitol. También pueden estar presentes agentes aromatizantes, conservantes, dispersantes y colorantes.
Las cápsulas pueden fabricarse preparando una mezcla en polvo según se describió anteriormente y rellenando vainas de gelatina formadas. Antes de la operación de llenado pueden añadirse a la mezcla en polvo deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol sólido. También puede añadirse un agente disgregante o solubilizante tales como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiera la cápsula.
Además, cuando sea deseable o necesario, también pueden incorporarse a la mezcla agentes aglutinantes, lubricantes, disgregantes y colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los agentes disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o golpeando, añadiendo un lubricante y un disgregante y comprimiendo en comprimidos. Se prepara una mezcla en polvo mezclando el compuesto, desmenuzado de forma adecuada, con un diluyente o base según se describió anteriormente y opcionalmente con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardante de la solución tal como parafina, un acelerador de la resorción tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o fosfato de dicalcio. La mezcla en polvo puede granularse humectándola con un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago de acadia o soluciones de materiales poliméricos o celulósicos y forzándola a través de un tamiz. Como una alternativa a la granulación, la mezcla en polvo puede hacerse pasar a través de una máquina de comprimir y el resultado son esquirlas formadas de forma imperfecta rotas en gránulos. Los gránulos pueden lubricarse para prevenir la adhesión a los moldes de formación de comprimidos mediante la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. Entonces se comprime la mezcla lubricada en comprimidos. Los compuestos de la presente invención también pueden combinarse con un vehículo inerte de flujo libre y se comprimen después directamente en comprimidos sin pasar por las etapas de granulación o golpeo. Puede proporcionarse un recubrimiento protector transparente u opaco que consiste en un revestimiento de sellado de goma laca, un revestimiento de azúcar o material polimérico y un revestimiento de brillo de cera. Pueden añadirse tintes a estos revestimientos para distinguir diferentes dosis unitarias.
Los fluidos orales tales como solución, jarabes y elixires pueden prepararse en formas unitarias de dosificación de manera que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa adecuadamente aromatizada, mientras que los elixires se preparan por el uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. También pueden añadirse solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos con aroma tales como aceite de menta o sacarina y similares.
Cuando sea apropiado, las formulaciones unitarias de dosificación para administración oral pueden estar microencapsuladas. La formulación también pueden prepararse para prolongar o sostener la liberación tal como por ejemplo revistiendo o incrustando el material particulado en polímeros, cera o similares.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de un sistema de administración de emulsión en liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos de la presente invención también pueden acoplarse a polímeros solubles como vehículos de fármaco dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímeros de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polhidroxietilaspartamida-fenol, o poli(óxido de etileno)polilisina sustituida con residuos de palmitoílo. Además, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles en lograr una liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, poli(ácido láctico), polepsilon caprolactona, poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que contienen del 0,1 % al 99,5 %, más particularmente del 0,5 % al 90 % de un compuesto de fórmula (I) en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Igualmente, la composición también puede administrarse en forma nasal, oftálmica, ótica, rectal, tópica, intravenosa (tanto en bolo como en infusión), intraperitoneal, intraarticular, subcutánea o intramuscular, por inhalación o insuflación, usando todos formas bien conocidas para los expertos en las técnicas farmacéuticas.
Para la administración transdérmica, la composición farmacéutica puede administrarse en forma de un parche transdérmico, tal como un parche transdérmico iontoforético.
Para la administración parenteral, la composición farmacéutica puede administrarse como una inyección o una infusión continua (por ejemplo, por vía intravenosa, intravascular o subcutánea). Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos acuosos u oleosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Para la administración mediante inyección, pueden tomar la forma de una presentación de dosis unitaria o una presentación multidosis, preferentemente con un conservante añadido. Como alternativa para la administración parenteral el principio activo puede estar en forma de polvo para su reconstitución en un vehículo adecuado.
Los compuestos de la invención también pueden formularse como preparaciones de depósito. Tales formulaciones de acción larga pueden administrarse mediante implantación (por ejemplo por vía subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados solubles efervescentes, por ejemplo, como una sal soluble efervescente.
Como alternativa la composición puede formularse para su aplicación tópica, por ejemplo en forma de pomadas, cremas, lociones, pomadas oculares, colirios, gotas para los oídos, enjuagues bucales, gasas impregnadas y suturas y aerosoles y pueden contener aditivos convencionales apropiados, incluyendo, por ejemplo, conservantes, disolventes para ayudar a la penetración del fármaco y emolientes en pomadas y cremas. Tales formulaciones tópicas también pueden contener vehículos compatibles convencionales, por ejemplo bases de pomadas o cremas y etanol o alcohol oleílico para lociones. Tales vehículos pueden constituir desde aproximadamente el 1 % hasta aproximadamente el 98 % en peso de la formulación; más normalmente constituirán hasta aproximadamente el 80 % en peso de la formulación.
Para la administración mediante inhalación los compuestos según la invención se administran convenientemente en forma de una presentación de pulverizador en aerosol en envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, tetrafluoroetano, heptafluoropropano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado la forma unitaria puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para su uso en un inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa
o almidón.
Las composiciones farmacéuticas se administran generalmente en una cantidad eficaz para el tratamiento o profilaxis de una afección o afecciones específicas. La dosificación inicial en ser humano se acompaña por la monitorización clínica de los síntomas, tales síntomas para la afección seleccionada. En general, las composiciones se administran en una cantidad de principio activo de al menos aproximadamente 100 μg/kg de peso corporal. En la mayoría de los casos se administrarán en una o más dosis de una cantidad no superior a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal al día. Preferentemente, en la mayoría de los casos, la dosis es desde aproximadamente 100 μg/kg hasta aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal, diariamente. Para la administración en particular a mamíferos y en particular a seres humanos, se espera que el nivel de dosificación diario del principio activo sea desde 0,1 mg/kg hasta 10 mg/kg y normalmente alrededor de 1 mg/kg. Se apreciará que la dosificación óptima se determinará mediante procedimientos habituales para cada modalidad de tratamiento e indicación, teniendo en cuenta la indicación, su gravedad, vía de administración, afecciones complicadas y similares. El médico determinará en cualquier caso la dosificación real que será la más adecuada para un individuo y variará con la edad, peso y respuesta del individuo particular. La eficacia de una dosis real seleccionada puede determinarse fácilmente, por ejemplo, midiendo los síntomas clínicos o los indicios antiinflamatorios habituales tras la administración de la dosis seleccionada. Las dosificaciones anteriores son ejemplos del caso promedio. Puede haber, por supuesto, casos individuales en los que se necesiten intervalos de dosificación mayores o menores y los mismos están dentro del alcance de esta invención. Para afecciones o estados patológicos según se tratan por la presente invención, puede ser particularmente beneficioso mantener unos niveles diarios constantes en un sujeto a lo largo de un periodo de tiempo prolongado, por ejemplo, en un régimen de mantenimiento.
Los compuestos de la presente invención son generalmente inhibidores de la serina/treonina cinasa p38 y por lo tanto son inhibidores de la producción de citocinas que está mediada por la cinasa p38. Dentro del significado de la expresión “inhibidores de la serina/treonina cinasa p38” se incluyen aquellos compuestos que interfieren con la capacidad de la p38 para transferir un grupo fosfato desde el ATP hasta un sustrato de proteína según el ensayo descrito a continuación.
Se apreciará que los compuestos de la invención pueden ser selectivos para una o más de las isoformas de la p38, por ejemplo, p38α, p38β, p38γ y/o p38δ. En una realización, los compuestos de la invención inhiben selectivamente la isoforma p38α. En otra realización, los compuestos de la invención inhiben selectivamente la isoforma p38β. En una realización adicional, los compuestos de la invención inhiben selectivamente las isoformas p38α y p38β. Por ejemplo en los documentos WO 99/61426, WO 00/71535 y WO 02/46158 se describen ensayos para determinar la selectividad de los compuestos para las isoformas de p38.
Se sabe que la actividad de la cinasa p38 puede elevarse (localmente o en todo el cuerpo), la cinasa p38 puede expresarse o estar activa temporalmente de forma incorrecta, la cinasa p38 puede expresarse o ser activa en una ubicación inapropiada, la cinasa p38 puede expresarse constitutivamente, o la expresión de la cinasa p38 puede ser errática; de forma similar, la producción de citocinas mediada por la actividad de la cinasa p38 puede producirse en momentos no apropiados, en ubicaciones no apropiadas o puede producirse a niveles perjudicialmente altos.
Un aspecto adicional de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Los compuestos de fórmula (I) pueden emplearse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Las terapias de combinación según la presente invención comprenden por tanto la administración de al menos un compuesto de fórmula (I) y al menos otro agente farmacéuticamente activo. El/los compuesto(s) de fórmula (I) y el/los otro(s) agente(s) farmacéuticamente activo(s) pueden administrarse juntos o por separado y cuando se administran por separado, esto se puede producir de forma separada o secuencial en cualquier orden. Las cantidades del/de los compuesto(s) de fórmula (I) y el/los otro(s) agente(s) farmacéuticamente activo(s) y los ritmos relativos de administración se seleccionarán con el fin de conseguir el efecto terapéutico combinado deseado.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos son realizaciones ilustrativas de la invención, no limitativas del alcance de la invención en modo alguno. Los reactivos están disponibles en el mercado o se preparan según los procedimientos de la bibliografía.
La CL-EM se realizó en una columna (3,3 cm x 4,6 mm DI, 3 μm ABZ+PLUS), a un flujo de 3 ml/min, volumen de inyección de 5 μl, a temperatura ambiente y a intervalo de detección de UV de 215 a 330nm.
Intermedio 1: 6-Cloro-N-ciclopropilmetilnicotinamida
Se calentó ácido 6-bromonicotínico (200 mg, 0,99 mmol) a reflujo en cloruro de tionilo (2 ml) durante 2,5 horas. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y el cloruro de tionilo en exceso se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en acetona (4 ml), se añadieron a la solución ciclopropilmetilamina (71 mg, 0,10 mmol) y carbonato sódico (500 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se filtró y el filtrado se redujo hasta la sequedad al vacío dando 6-cloro-N-ciclopropilinetilnicotinamida como un sólido color crema. RMN: 5H [2H6]-DMSO 8,82, (2H, m), 8,23, (1H, dd), 7,63, (1H, d), 3,14, (2H, t), 1,01, (1H, m), 0,44, (2H, m), 0,22, (2H, m).
Intermedio 2: 6-Cloro-N-(4-metoxifenil)nicotinamida
Se calentó ácido 6-bromonicotínico (200 mg, 0,99 mmol) a reflujo en cloruro de tionilo (2 ml) durante 3 horas. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y el cloruro de tionilo en exceso se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en DCM (2 ml), se añadieron a la solución p-anisidina (123 mg, 0,10 mmol) y carbonato sódico (500 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se filtró y el filtrado se redujo hasta la sequedad al vacío dando 6-cloro-N-(4-metoxifenil)nicotinamida. RMN: 5H [2H6]-DMSO 10,37, (1H, b), 8,94, (1H, d), 8,34, (1H, dd), 7,70, (1H, d), 7,66, (2H, m), 6,95, (2H, m), 3,75, (3H, s).
Intermedio 3: 6-Cloro-N-(3-metoxibencil)nicotinamida
Se calentó ácido 6-bromonicotínico (200 mg, 0,99 mmol) a reflujo en cloruro de tionilo (2 ml) durante 3 horas. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y el cloruro de tionilo en exceso se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en DCM (2 ml), se añadieron a la solución 3-metoxibencilamina (137 mg, 0,10 mmol) y carbonato sódico (500 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se filtró y el filtrado se redujo hasta la sequedad al vacío dando 6-cloro-N-(3-metoxibencil)nicotinamida. RMN: 5H [2H6]-DMSO 9,29, (1H, t), 8,88, (1H, d), 8,28, (1H, dd), 7,66, (1H, d), 7,25, (1H, t), 6,90, (2H, m), 6,83, (1H, m), 4,47, (2H, d), 3,74, (3H, s).
Intermedio 4: 6-Cloro-N-(3-metilsulfonilaminobencil)nicotinamida
Se calentó ácido 6-bromonicotínico (200 mg, 0,99 mmol) a reflujo en cloruro de tionilo (2 ml) durante 3 horas. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y el cloruro de tionilo en exceso se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en DCM (2 ml), se añadieron a la solución 3-metilsulfonilaminobencilamina (200 mg, 0,10 mmol) y carbonato sódico (500 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se filtró y el filtrado se redujo hasta la sequedad al vacío dando 6-cloro-N-(3-metilsulfonilaminobencil)nicotinamida. RMN: 5H [2H6]-DMSO
9,30, (1H, t), 8,88, (1H, d), 8,28, (1H, dd), 7,67, (1H, d), 7,23, (1H, t), 7,10, (1H, s), 7,04, (1H, d), 6,97, (1H, d), 4,45, (2H, d), 2,90, (3H, s).
Intermedio 5: 6-Cloro-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]nicotinamida
Se calentó ácido 6-bromonicotínico (200 mg, 0,99 mmol) a reflujo en cloruro de tionilo (2 ml) durante 3 horas. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y el cloruro de tionilo en exceso se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en DCM (2 ml), se añadieron a la solución 1-(2-aminobencil)-4-metilpiperazina (205 mg, 0,10 mmol) y carbonato sódico (500 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se filtró y el filtrado se redujo hasta la sequedad al vacío dando 6-cloro-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]nicotinamida. RMN: 5H [2H6]-DMSO 11,62, (1H, s), 8,95, (1H, d), 8,32, (1H, dd), 8,25, (1H, d), 7,77, (1H, d), 7,34, (1H, m), 7,28, (1H, m), 7,10, (1H, m), 3,73, (2H, s), 2,56-2,20, (8H, b), 2,12, (3H, s).
Intermedio 6: 4-Metil-N-(3-piridin-2-il-fenil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida
Se calentaron 3-yodo-4-metil-N-(3-piridin-2-il-fenil)benzamida (intermedio 7) (83 mg, 0,20 mmol), bis(pinacolato)diboro (100 mg, 0,39 mmol), acetato potásico (97 mg, 1,0 mmol) y PdCl2dppf (12 mg) a 80°C en DMF (2,5 ml) durante 4 horas. La reacción enfriada se absorbió sobre sílice, se aplicó a una columna bond-elut (10 g, sílice) y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/ciclohexano (del 0 al 100 %). El disolvente se evaporó de las fracciones de producto al vacío y el residuo se trituró con éter dando 4-metil-N-(3-piridin-2-il-fenil)-3-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida como un sólido blanco (31 mg). CL-EM: tiempo de retención 3,69 min, MH+ 415.
Intermedio 7: 3-Yodo-4-metil-N-(3-piridin-2-il-fenil)benzamida
Se calentó ácido 3-yodo-4-metilbenzoico (154 mg, 0,59 mmol) a 80°C en cloruro de tionilo (2 ml) durante 3 horas. Se dejó enfriar la reacción a temperatura ambiente y el cloruro de tionilo en exceso se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en acetona (3 ml), se añadieron a la solución 2-(3-aminofenil)piridina (100 mg, 0,59 mmol) y carbonato sódico (400 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 11 días, se filtró y el filtrado se redujo hasta la sequedad al vacío. El residuo se disolvió en éter y se filtró a través de una columna bond-elut (1 g, sílice), lavando con éter. El disolvente se evaporó del filtrado combinado y se lavó dando 3-yodo-4-metil-N-(3-piridin-2-ilfenil)benzamida como una espuma color crema. RMN: 5H CDCl3 8,70, (1H, dt), 8,33, (1H, d), 8,18, (1H, t), 7,93-7,89, (2H, m), 7,79-7,75, (4H, m), 7,50, (1H, t), 7,35, (1H, d), 7,26, (1H, m), 2,51, (3H, s).
Intermedio 8: N-Ciclopropil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida
Se calentaron N-ciclopropil-3-yodo-4-metilbenzamida (intermedio 9) (1,1 g, 3,64 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,85 g, 7,28 mmol), acetato potásico (1,79 g, 18,2 mmol) y PdCl2dppf (55 mg) a 85 °C en DMF (30 ml) durante 4,5 horas. La reacción enfriada se absorbió sobre sílice, se aplicó a una columna bond-elut (10 g, sílice) y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/ciclohexano (del 0 al 100 %). El disolvente se evaporó de las fracciones de producto al vacío y el residuo se trituró con ciclohexano dando N-ciclopropil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzamida como un sólido blanco (650 mg). RMN: 5H [2H6]-DMSO 8,40, (1H, d), 8,06, (1H, d), 7,76, (1H, dd), 7,23, (1H, d), 2,82, (1H, m), 2,48, (3H, s), 1,30, (12H, s), 0,66, (2H, m), 0,56, (2H, m).
Intermedio 9: N-Ciclopropil-3-yodo-4-metilbenzamida
Se calentó 3-yodo-4-metilbenzoico (1,0 g, 3,8 mmol) a 80 °C en cloruro de tionilo (10 ml) durante 2 horas. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y el cloruro de tionilo en exceso se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en DCM (10 ml), se añadieron a la solución ciclopropilamina (0,32 ml) y carbonato sódico (2,0 g). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se filtró y el filtrado se redujo hasta la sequedad al vacío. El residuo se trituró con éter dando N-ciclopropil-3-yodo-4-metilbenzamida como un sólido blanco (1,1 g). RMN: 5H [2H6]-DMSO 8,46, (1H, d), 8,24, (1H, d), 7,74, (1H, dd), 7,38, (1H, d), 2,82, (1H, m), 2,38, (3H, s), 0,67, (2H, m), 0,55, (2H, m).
Intermedio 10: N-Ciclopropilmetil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida
Se disolvieron ácido 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (intermedio 17) (2,0 g, 7,63 mmol), DIPEA (4 ml, 22,89 mmol) y HATU (3,05 g, 8,02 mmol) en DMF (20 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió ciclopropilmetilamina (568 mg, 8,01 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó al vacío y la reacción se repartió entre acetato de etilo (250 ml) y agua (50 ml). Se lavó la fase orgánica con ácido clorhídrico (2 N, 50 ml) y bicarbonato sódico acuoso (1 M, 50 ml), después se secó (sulfato magnésico) y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se absorbió sobre sílice y se purificó mediante cromatografía de resolución rápida eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo (4:1). El disolvente se evaporó de las fracciones de producto al vacío dando N-ciclopropilmetil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (1,73 g). CL-EM: tiempo de retención 3,47 min, MH+ 316. RMN: 5H [2H6]-DMSO 8,54, (1H, t), 8,11, (1H, d), 7,82, (1H, dd), 7,26, (1H, d), 3,12, (2H, t), 1,32, (12H, s), 1,03, (1H, m), 0,42, (2H, m), 0,22, (2H, m).
Intermedio 11: 4-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(tiazol-2-il)-benzamida
Se disolvieron ácido 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (2,0 g, 7,63 mmol), DIPEA (4 ml, 22,89 mmol) y HATU (3,05 g, 8,02 mmol) en DMF (20 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 15 min, se añadió 2-aminotiazol (801 mg, 8,01 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó al vacío y la reacción se repartió entre acetato de etilo (250 ml) y agua (50 ml). Se lavó la fase orgánica con ácido clorhídrico (2 N, 50 ml) y bicarbonato sódico acuoso (1 M, 50 ml), después se secó (sulfato magnésico) y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se absorbió sobre sílice y se purificó mediante cromatografía de resolución rápida eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo (4:1). El disolvente se evaporó de las fracciones de producto al vacío hasta obtener 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(tiazol-2-il)benzamida (1,72 g). CL-EM: tiempo de retención 3,66 min, MH+ 345. RMN: 5H [2H6]-DMSO 12,65, (1H, b), 8,32, (1H, d), 8,08, (1H, dd), 7,56, (1H, d), 7,35, (1H, d), 7,28, (1H, d), 2,54, (3H, s), 1,34, (12H, s).
Intermedio 12: 4-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(tiadiazol-2-il)-benzamida
Se disolvieron ácido 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (2,0 g, 7,63 mmol), DIPEA (4 ml, 22,89 mmol) y HATU (3,05 g, 8,02 mmol) en DMF (20 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 15 min, se añadió 2-aminotiadiazol (810 mg, 8,01 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó al vacío y la reacción se repartió entre acetato de etilo (250 ml) y ácido clorhídrico (2 N, 150 ml). Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 250 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato magnésico) y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se absorbió sobre sílice y se purificó mediante cromatografía de resolución rápida eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo (4:1 después 1:1). El disolvente se evaporó de las fracciones de producto al vacío hasta obtener 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-N(tiadiazol-2-il)-benzamida (0,95 g). CL-EM: tiempo de retención 3,34 min, MH+ 346. RMN: 5H [2H6]-DMSO 13,08, (1H, b), 9,22, (1H, s), 8,35, (1H, d), 8,11, (1H, dd), 7,38, (1H, d), 2,55, (3H, s), 1,34, (12H, s).
Intermedio 13: N-[4-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-3-furamida
Se calentaron N-(3-yodo-4-metilfenil)-3-furamida (intermedio 15) (2,5 g, 7,64 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,13 g, 8,41 mmol), acetato potásico (825 mg, 8,41 mmol) y PdCl2dppf (312 mg, 0,38 mmol) en DMF (20 ml) a 80 °C durante 20 horas. La reacción enfriada se absorbió sobre sílice y se aplicó a una columna bond-elut (sílice, 10 g) y se eluyó con un gradiente de ciclohexano/acetato de etilo. Las fracciones de producto se concentraron al vacío, se disolvieron en DMF (40 ml) y se hicieron reaccionar con bis(pinacolato)diboro (7,76 g, 30,57 mmol), acetato potásico (3,0 g, 30,57 mmol) y PdCl2dppf (249 mg, 0,306 mmol) a 80 °C durante 23 horas. La reacción enfriada se absorbió sobre sílice y se aplicó a columnas bond-elut (sílice, 2 x 10 g) y se eluyó con un gradiente de ciclohexano/acetato de etilo. Las fracciones de producto se concentraron al vacío dando N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-3-furamida. CL-EM: tiempo de retención 3,55 min, MH+ 328. RMN: 5H [2H6]-DMSO 9,86, (1H, b), 8,36, (1H, m), 7,86-7,82, (2H, m), 7,77, (1H, t), 7,14, (1H, d), 6,99, (1H, m), 2,41, (3H, s), 1,30, (12H, s).
Intermedio 14: N-[4-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]tiofen-3-amida
Se calentaron N-(3-yodo-4-metilfenil)tiofen-3-amida (intermedio 16) (2,64 g, 7,64 mmol), bis(pinacolato)diboro(2,13 g, 8,41 mmol), acetato potásico (825 mg, 8,41 mmol) y PdCl2dppf (312 mg, 0,38 mmol) en DMF (20 ml) a 80 °C durante 20 horas. La reacción enfriada se absorbió sobre sílice y se aplicó a una columna bond-elut (sílice, 10 g) y se eluyó con un gradiente de ciclohexano/acetato de etilo. Las fracciones de producto se concentraron al vacío, se disolvieron en DMF (20 ml) y se hicieron reaccionar con bis(pinacolato)diboro (1,77 g, 7,0 mmol), acetato potásico (687 mg, 7,0 mmol) y PdCl2dppf (143 mg, 0,175 mmol) a 80 °C durante 16 horas. La reacción enfriada se absorbió sobre sílice y se aplicó a una columna bond-elut (sílice, 10 g) y se eluyó con un gradiente de ciclohexano/acetato de etilo. Las fracciones de producto se concentraron al vacío dando N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]tiofen-3-amida. CL-EM: tiempo de retención 3,65 min, MH+ 344. RMN: 5H [2H6]-DMSO 9,99, (1H, b), 8,35, (1H, s), 7,90, (1H, d), 7,85, (1H, dd), 7,63, (2H, m), 7,14, (1H, d), 2,42, (3H, s), 1,30, (12H, s).
Intermedio 15: N-(3-Yodo-4-metilfenil)-3-furamida
Se agitaron ácido 3-furoico (2,4 g, 21,45 mmol) y HATU (8,15 g, 21,45 mmol) en DMF (25 ml) a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadieron HOBT (2,9 g, 21,45 mmol), 3-yodo-4-metilanilina (5,0 g, 21,45 mmol) y DIPEA (11,2 ml, 64,35 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y carbonato sódico acuoso (10 %, 100 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico (2 N, 75 ml), agua (75 ml) y salmuera (75 ml). La fase orgánica se secó (sulfato magnésico) y se absorbió sobre sílice. El sílice se aplicó a una columna de sílice de resolución rápida y se eluyó con ciclohexano/acetato de etilo (3:1). El disolvente se evaporó de las fracciones de producto al vacío dando N-(3-yodo-4-metilfenil)-3-furamida. CL-EM: tiempo de retención 3,52 min, MH+ 328. RMN: 5H [2H6]-DMSO 9,92, (1H, b), 8,36, (1H, d), 8,23, (1H, d), 7,80, (1H, t), 7,66, (1H, dd), 7,29, (1H, d), 6,98, (1H, d), 2,33, (3H, s).
Intermedio 16: N-(3-Yodo-4-metilfenil)tiofen-3-amida
Se agitaron ácido tiofen-3-carboxílico (2,75 g, 21,45 mmol) y HATU (8,15 g, 21,45 mmol) en DMF (25 ml) a
temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadieron HOBT (2,9 g, 21,45 mmol), 3-yodo-4-metilanilina (5,0 g, 21,45 mmol) y DIPEA (11,2 ml, 64,35 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y carbonato sódico acuoso (10 %, 100 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico (2 N, 75 ml), agua (75 ml) y salmuera (75 ml). La fase orgánica se secó (sulfato magnésico) y absorbió sobre sílice. El sílice se aplicó a una columna de sílice de resolución rápida y se eluyó con ciclohexano/acetato de etilo (4:1). El disolvente se evaporó de las fracciones de producto al vacío dando N-(3-yodo4-metilfenil)tiofen-3-amida. CL-EM: tiempo de retención 3,69 min, MH+ 344. RMN: 5H [2H6]-DMSO 10,06, (1H, b), 8,34, (1H, m), 8,29, (1H, d), 7,70, (1H, dd), 7,66, (1H, dd), 7,62, (1H, dd), 7,30, (1H, d), 2,34, (3H, s).
Intermedio 17: Ácido 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzoico
Se calentaron ácido 3-yodo-4-metilbenzoico (10 g, 38,16 mmol), bis(pinacolato)diboro (14,5 g, 57,24 mmol), acetato potásico (18,73 g, 190,8 mmol) y PdCl2dppf (3,12 g, 3,8 mmol) en DMF (200 ml) a 80 °C durante 21 horas. El disolvente se evaporó de la reacción enfriada al vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo (300 ml) y ácido clorhídrico (2 N, 300 ml) y se filtró a través de Celite. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (500 ml) y se secaron (sulfato magnésico). El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se absorbió sobre sílice y se aplicó a una columna de resolución rápida de sílice. Esto se eluyó con ciclohexano/acetato de etilo (5:1). Las fracciones de producto se concentraron al vacío dando ácido 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzoico. CL-EM: tiempo de retención 3,65 min. RMN: 5H [2H6]-DMSO 12,83, (1H, b), 8,23, (1H, d), 7,89, (1H, dd), 7,29, (1H, d), 2,51, (3H, s), 1,30, (12H, s).
Intermedio 18: N-[4-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-2-pirrolidin-1-il-isonicotinamida
Se añadió bis(pinacolato)diborano (7,24 g, 28,5 mmol) a una mezcla de N-(3-yodo-4-metilfenil)-2-pirrolidin-1-ilisonicotinamida (intermedio 19) (7,73 g, 19 mmol) en dimetilformamida (100 ml) acetato potásico (9,32 g, 95 mmol) y PdCl2dppf y la reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 80 °C durante 16 horas. La reacción se enfrió y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se llevó a cloroformo (150 ml), se lavó con agua (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (de 20:80 de acetato de etilo:ciclohexano a 50:50 de acetato de etilo:ciclohexano) dando N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-2-pirrolidin-1-il-isonicotinamida como un sólido blanco (1,5 g, 3,7 mmol). CL-EM: tiempo de retención 2,90 min MH+ 408. RMN: 5H-CDCl3 8,27 (1H, d), 7,99 (1H, dd), 7,76 (1H, b), 7,65 (1H, d), 6,20 (1H, d), 6,82 (1H, b), 6,77 (1H, b), 3,52 (4H, t aparente), 2,52 (3H, s), 2,25 (4H, m).
Intermedio 19: N-(3-yodo-4-metilfenil)-2-pirrolidin-1-il-isonicotinamida
Se calentó una solución de N-(3-yodo-4-metilfenil)-2-cloro-isonicotinamida (intermedio 20) (7,00 g, 18,8 mmol) en pirrolidina (20 ml) a 80 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La pirrolidina en exceso se eliminó al vacío y el residuo se trituró con éter dietílico (20 ml). El sólido resultante se recogió mediante filtración y se secó al vacío dando N-(3-yodo-4-metilfenil)-2-pirrolidin-1-il-isonicotinamida como un sólido amarillo pálido (7,73 g, 18 mmol). CL-EM: tiempo de retención 2,77 min MH+ 408. RMN: 5H [2H6]-DMSO 10,29 (1H, s), 8,29 (1H, d), 8,20 (1H, d), 7,71 (1H, dd), 7,72 (1H, dd), 6,97 (1H, ancho), 6,88 (1H, b), 3,45 (2H, t aparente), 3,09 (2H, m), 2,35 (3H, s), 1,98 (2H, m), 1,82 (2H, m).
Intermedio 20: 2-Cloro-N-(3-yodo-4-metilfenil)-isonicotinamida
Se calentaron ácido 2-cloroisonicotínico (3,3 g, 21 mmol), HATU (8,75 g, 23 mmol), diisopropiletilamina (10,9 ml, 63 mmol) y 4-yodo-3-metilanilina (5,00 g, 21 mmol) en dimetilformamida (50 ml) en nitrógeno durante 16 horas. Se enfrió la reacción, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se llevó a diclorometano (150 ml). La solución orgánica se lavó con agua (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (40:60 de acetato de etilo:ciclohexano) dando 2-cloro-N-(3-yodo-4-metilfenil)-isonicotinamida como un sólido blanco (7,00 g, 18,8 mmol). CL-EM: tiempo de retención 3,59 min MH+ 373. RMN: 5H [2H6]-DMSO 10,52 (1H, s), 8,62 (1H, d), 8,29 (1H, d), 7,99 (1H, b), 7,87 (1H, dd), 7,70 (1H, dd), 7,34 (1H, d), 2,36 (3H, s).
Intermedio 21: 6-Cloro-N-ciclopropilmetilnicotinamida
Se calentó ácido 6-bromonicotínico (200 mg, 0,99 mmol) a reflujo en cloruro de tionilo (2 ml) durante 2,5 horas. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y el cloruro de tionilo en exceso se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en acetona (4 ml), se añadieron a la solución ciclopropilmetilamina (71 mg, 0,10 mmol) y carbonato sódico (500 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se filtró y el filtrado se redujo hasta la sequedad al vacío dando 6-cloro-N-ciclopropilinetilnicotinamida como un sólido color crema. RMN: 5H [2H6]-DMSO 8,82, (2H, m), 8,23, (1H, dd), 7,63, (1H, d), 3,14, (2H, t), 1,01, (1H, m), 0,44, (2H, m), 0,22, (2H, m).
Procedimiento general A
Se calentó ácido 6-bromonicotínico (100 mg, 0,5 mmol) a 95 °C en cloruro de tionilo (0,63 ml) durante 2 horas. El cloruro de tionilo en exceso se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en DCM (2 ml). Se añadieron a esta solución, amina (0,5 mmol) y carbonato sódico (100 mg) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se filtró y el residuo se lavó con DCM. El filtrado combinado y lavado se redujo hasta la sequedad dando la 6-cloronicotinamida deseada.
Compuesto
Amina MH+ Tiempo de retención (minutos)
Intermedio 22: 6-Cloro-N-(3metilbutil)nicotinamida
3-metilbutilamina 227 2,92
Intermedio 23: 6-Cloro-N-(1ciclopropiletil)nicotinamida
1-ciclopropiletilamina 225 2,65
Intermedio 24: 6-Cloro-N-(2,2dimetilpropil))nicotinamida
2,2-dimetilpropilamina 227 2,82
Intermedio 25: 6-Cloro-N-(2,2dimetilciclopropil)nicotinamida
2,2-dimetilciclopropilamina 225 2,67
Intermedio 26: 6-Cloro-Nciclopropilnicotinamida
ciclopropilamina 197 2,19
Intermedio 27: 6-Cloro-Nciclohexilmetilnicotinamida
ciclohexilmetilamina 253 3,18
Intermedio 28: 6-Cloro-Nciclobutilnicotinamida
ciclobutilamina 211 2,51
Intermedio 29: 6-Cloro-N-(2metilpropil)nicotinamida
2-metilpropilamina 213 2,63
Intermedio 30: 6-Cloro-Npropilnicotinamida
propilamina 199 2,38
Intermedio 31: 6-Cloro-Nciclopentilnicotinamida
ciclopentilamina 225 2,70

Intermedio 32: 6-Cloro-N-ciclobutilmetilnicotinamida
Se preparó 6-cloro-N-ciclobutilmetilnicotinamida a partir de ciclobutilmetilamina usando el procedimiento general A. RMN: 5H [2H6]-DMSO 8,81, (1H, d), 8,70, (1H, ta), 8,22, (1H, dd), 7,64, (1H, d), 3,30, (2H, t), 2,52, (1H, m), 1,99, (2H, m), 1,81, (2H, m), 1,73, (2H, m).
10 Intermedio 33: 6-Cloro-N-(1-metilpropil)nicotinamida
Se preparó 6-cloro-N-(1-metilpropil)nicotinamida a partir de 1-metilpropilamina usando el procedimiento general A. RMN: 5H [2H6]-DMSO 8,82, (1H, d), 8,42, (1H, d), 8,24, (1H, dd), 7,64, (1H, d), 3,91, (1H, m), 1,51, (2H, m), 1,15, (3H, d), 0,87, (3H, t).
Intermedio 34: N-Ciclopropil-5-fluoro-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida
15 Se mezclaron 3-bromo-N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida (intermedio 35, 900 mg), bispinacolatodiboro (4,5 g), acetato potásico (2,1 g) y PdCl2dppf (75 mg) en DMF (40 ml) y se calentaron a 100 °C durante 18 horas. La reacción enfriada se absorbió sobre sílice y se aplicó a SPE (Si 2 x 10 g). Los productos de SPE se eluyeron con un gradiente de acetato de etilo/ciclohexano (0-6,25 % de acetato de etilo). El disolvente se evaporó de las fracciones de producto al vacío y el residuo se volvió a cristalizar en ciclohexano dando N-ciclopropil-5-fluoro-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil
20 [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (260 mg).
CL-EM: MH+ 320, tiempo de retención 3,39 min.
Intermedio 35: 3-Bromo-N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida
Se añadió ácido 3-fluoro-4-metilbenzoico (462 mg, 3,0 mmol) a una mezcla agitada de bromo (2,31 ml, 45 mmol) y polvo de hierro (252 mg, 4,5 mmol) en nitrógeno. La reacción se agitó a 20 °C durante 4 horas y después se dejó en
25 reposo durante 16 horas. Se añadió solución de tiosulfato sódico (200 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo
(3 x 150 ml). Los extractos de acetato de etilo se combinaron y evaporaron al vacío. El producto en bruto (mezcla de isómeros) se disolvió en dimetilformamida (7 ml). Se añadieron ciclopropilamina (208 μl, 3,0 mmol), HOBT (405 mg, 3,0 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (575 mg, 3,0 mmol) y DIPEA (525 ml, 3,0 mmol) a esta solución agitada. La reacción se agitó durante 5 horas a 20 °C. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron de forma secuencial con hidrogenocarbonato sódico acuoso y ácido clorhídrico (0,5 m), después se secó (sulfato magnésico). El acetato de etilo se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía Biotage de sílice eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo (6:1) dando 3-bromo-N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida (359 mg, 44 %).
RMN: 5H-CDCl3 7,68, (1H, s), 7,39, (1H, d), 6,19, (1H, sa), 2,88, (1H, m), 2,36, (3H, d), 0,88, (2H, m), 0,63, (2H, m). CL-EM: MH+ 272.
Intermedio 36: Ácido {5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}borónico
Se enfrió N-ciclopropil-5-fluoro-3-yodo-4-metilbenzamida (intermedio 37, 5 g) en THF (75 ml) hasta 0°C y se añadieron por porciones hidruro sódico (60 %, 1,23 g) durante 10 minutos. Una vez que se acabó la efervescencia la reacción se enfrió hasta -75 °C y se añadió n-butil-litio (1,6 M en hexanos, 20 ml) durante 25 minutos manteniendo una temperatura de < -70 °C. Se añadió borato de triisopropilo (8 ml) a la reacción durante 10 minutos y se agitó la reacción a -70 °C durante 4 horas. La reacción se extinguió con agua (20 ml) y se dejó que la mezcla se calentara hasta 5 °C. La reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre cloruro amónico saturado y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con cloruro amónico saturado, salmuera, se secó (sulfato sódico) y se redujo hasta la sequedad al vacío. El residuo se disolvió en DCM/acetato de etilo y se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/DCM (5-100 % de acetato de etilo) y después metanol. Las fracciones de producto se combinaron y el disolvente se evaporó al vacío dando ácido {5[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}borónico. CL-EM MH+ 238, tiempo de retención 2,19 min.
Intermedio 37: N-Ciclopropil-5-fluoro-3-yodo-4-metilbenzamida
Se añadió N-yodosuccinimida (22,5 g) en porciones a una solución de ácido 3-fluoro-4-metilbenzoico (15,4 g) en ácido trifluorometansulfónico (100 ml) a 0 °C durante 3 horas y se dejó que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo/agua (400 ml) y el precipitado se eliminó por filtración y se lavó con agua. El sólido que queda se disolvió en acetato de etilo, se lavó con tiosulfato sódico acuoso (x2), después con salmuera, se secó (sulfato magnésico) y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se mezcló con cloruro de tionilo (30 ml) y se calentó a 100 °C durante 2,5 horas. El cloruro de tionilo en exceso se eliminó de la reacción enfriada al vacío y el residuo se disolvió en DCM (100 ml). Se añadieron a la solución carbonato sódico (25 g) y ciclopropilamina (13 ml) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 72 horas. La reacción se filtró y el residuo se lavó con DCM y acetato de etilo. El disolvente se evaporó del filtrado combinado y lavado al vacío. El residuo se absorbió sobre sílice y se sometió a cromatografía sobre una columna de sílice de resolución rápida eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/ciclohexano (22-28 % de acetato de etilo). Se redujeron las fracciones apropiadas hasta la sequedad al vacío dando N-ciclopropil-5-fluoro-3-yodo-4metilbenzamida. CL-EM; MH+ 320, tiempo de retención 3,16 minutos.
Intermedio 38: Ácido 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotínico
Se mezclaron N-ciclopropil-5-fluoro-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (3,2 g), 6cloronicotinato de metilo (1,73 g), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (210 mg) e hidrogenocarbonato sódico acuoso (1 M, 30 ml) en 2-propanol (100 ml) y se calentaron a 90 °C durante 18 horas. La reacción se dejó enfriar y el 2-propanol se eliminó al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo e hidrogenocarbonato sódico acuoso (1 M). La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico (2 N) y se extrajo con acetato de etilo (x2). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato magnésico) y se redujeron hasta la sequedad al vacío. La espuma resultante se trituró con éter dando ácido 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotínico como un sólido. CL-EM: MH+ 315, tiempo de retención 2,87 min.
Intermedio 39: (2-Etilciclopropil)metilamina
Se calentó una solución de 2-etilciclopropilcarboxamida (250 mg, 2,2 mmol) en THF a reflujo. Se añadió gota a gota borano-sulfuro de dimetilo (solución 1 M en DCM, 3,2 ml, 3,2 mmol) durante 30 minutos y la reacción se sometió a reflujo durante 16 horas. Se añadió gota a gota ácido clorhídrico (6 N, 0,5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua (20 ml), se lavó con éter (50 ml) y se basificó con hidróxido sódico (6 N). La fase acuosa se extrajo con éter (50 ml x 3) y acetato de etilo (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato magnésico), se acidificaron con cloruro de hidrógeno (3,3 M en metanol) y se redujeron hasta la sequedad al vacío dando (2-etilciclopropil)metilamina (230 mg). RMN: 5H [2H6]-DMSO 7,85, (3H, b), 2,66, (2H, d), 1,30-1,13, (2H, m), 0,91, (3H, t), 0,77-0,66, (2H, m), 0,46, (1H, m), 0,33, (1H, m).
Procedimiento general B
Se calentaron 2-cloropiridina (0,05 mmol), pinacolborano de fenilo (0,05 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (1 mg) y carbonato sódico acuoso (0,25 ml) en 2-propanol (1 ml) a 85 °C en nitrógeno durante 18 horas. La reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo (4 ml) y metanol (2 ml) y se filtró a través de una columna bond-elut SCX (1 g). El producto se eluyó con amoniaco al 10 % (s.g. 0,88) en metanol. Los disolventes se evaporaron y el residuo se trituró con éter.
Ejemplo 1: N-(3-[5-(Ciclopropilmetil-carbamoil)-piridin-2-il]-4-metilfenil)-2-pirrolidin-1-il-isonicotinamida
Se calentaron 6-cloro-N-ciclopropilmetilnicotinamida (intermedio 1) (25 mg, 0,098 mmol) y N-[4-metil-3-(4,4,5,5
tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-2-pirrolidin-1-il-isonicotinamida (intermedio 18) (30 mg, 0,074 mmol),
carbonato sódico acuoso (2 N, 0,5 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (4 mg) a 80 °C en DMF (1 ml) durante 18 10 horas. La reacción se absorbió sobre sílice, se aplicó a una columna bond-elut (10 g, sílice) y se eluyó con un
gradiente acetato de etilo/ciclohexano (del 0 al 100 %), después acetona y metanol. El disolvente se evaporó de las
fracciones de producto al vacío y el residuo se trituró con éter dando N-(3-[5-(ciclopropilmetil-carbamoil)-piridin-2-il]
4-metilfenil)-2-pirrolidin-1-il-isonicotinamida como un sólido blanco (20 mg). CL-EM: tiempo de retención 2,42 min,
MH+ 456. RMN: 5H [2H6]-DMSO 10,32, (1H, s), 9,09, (1H, s), 8,82, (1H, t), 8,28, (1H, m), 8,19, (1H, m), 7,85, (1H, t), 15 7,76, (1H, m), 7,64, (1H,m), 7,31, (1H, m), 6,98, (1H, m), 6,88, (1H, s), 3,43, (4H, m), 3,18, (2H, m), 2,31, (3H, s),
1,95, (4H, m), 1,07, (1H, m), 0,45, (2H, m), 0,25, (2H, m).
Ejemplo 2: N-Ciclopropilmetil-6-[2-metil-5-(3-piridin-2-il-fenilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida
Se calentaron 6-cloro-N-ciclopropilmetilnicotinamida (intermedio 1) (18,5 mg, 0,073 mmol) y 4-metil-N-(3-piridin-2-il
20 fenil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (intermedio 6) (30 mg, 0,072 mmol), carbonato sódico acuoso (2 N, 0,5 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (4 mg) a 90 °C en DMF (1 ml) durante 4 horas. La reacción se absorbió sobre sílice, se aplicó a una columna bond-elut (5 g, sílice) y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/ciclohexano (del 0 al 100 %) y después acetona. El disolvente se evaporó de las fracciones de producto al vacío y el residuo se trituró con éter dando N-ciclopropilmetil-6-[2-metil-5-(3-piridin-2-il-fenilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida
25 como un sólido blanco (20 mg). CL-EM: tiempo de retención 3,18 min, MH+ 463. RMN: 5H [2H6]-DMSO 10,43, (1H, s), 9,14, (1H, s), 8,86, (1H, t), 8,69, (1H, s), 8,53, (1H, s), 8,34, (1H, d), 8,11, (1H, s), 8,01, (1H, d), 7,95-7,89, (3H, m), 7,81-7,78, (2H, m), 7,53-7,46, (2H, m), 7,38, (1H, t), 3,21, (2H, t), 2,44, (3H, s), 1,07, (1H, m), 0,47, (2H, m), 0,27, (2H, m).
Ejemplo 3: 6-(5-Ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-ciclopropilmetilnicotinamida
Se calentaron 6-cloro-N-ciclopropilmetilnicotinamida (intermedio 1) (25,5 mg, 0,10 mmol) y N-ciclopropil-4-metil-3
(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (intermedio 8) (30 mg, 0,10 mmol), carbonato sódico acuoso
5 (2 N, 0,5 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (4 mg) a 90 °C en DMF (1 ml) durante 3 horas. La reacción se absorbió
sobre sílice, se aplicó a una columna bond-elut (5 g, sílice) y se eluyó con un gradiente de acetato de
etilo/ciclohexano (del 0 al 100 %) y después acetona. El disolvente se evaporó de las fracciones de producto al vacío
y el residuo se trituró con éter hasta obtener 6-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-ciclopropilmetil-nicotinamida
como un sólido color crema. CL-EM: tiempo de retención 2,70 min, MH+ 350. RMN: 5H [2H6]-DMSO 9,11, (1H, s), 10 8,84, (1H, t), 8,48, (1H, d), 8,31, (1H, dd), 7,88, (1H,s), 7,81, (1H, d), 7,70, (1H, d), 7,41, (1H, d), 3,20, (1H, t), 2,86,
(1H, m), 2,37, (3H, s), 1,06, (1H, m), 0,69, (2H, m), 0,57, (2H,m), 0,46, (2H, m), 0,26, (2H, m).
Ejemplo 4: N-Ciclopropilmetil-6-[5-(tiadiazol-2-ilcarbamoil)-2-metil-fenil]-nicotinamida
Se preparó N-ciclopropilmetil-6-[5-(tiadiazol-2-ilcarbamoil)-2-metil-fenil]-nicotinamida a partir de 6-cloro-N
15 ciclopropilmetilnicotinamida (intermedio 1) y 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(tiadiazol-2-il)benzamida (intermedio 12) usando el procedimiento general B. CL-EM: tiempo de retención 2,79 min, MH+ 394. RMN: 5H [2H6]-DMSO 13,14, (1H, b), 9,24, (1H, s), 9,14, (1H, s), 8,86, (1H, t), 8,35, (1H, d), 8,25, (1H, s), 8,10, (1H, d), 7,82, (1H, d), 7,54, (1H, d), 3,21, (2H, t), 2,46, (3H, s), 1,07, (1H, m), 0,47, (2H, m), 0,27, (2H, m).
Ejemplo 5: N-Ciclopropilmetil-6-[5-(tiazol-2-ilcarbamoil)-2-metilfenil]-nicotinamida
Se preparó N-ciclopropilmetil-6-[5-(tiazol-2-ilcarbamoil)-2-metil-fenil]-nicotinamida a partir de 6-cloro-Nciclopropilmetilnicotinamida (intermedio 1) y 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(tiazol-2-il)benzamida (intermedio 11) usando el procedimiento general B. CL-EM: tiempo de retención 2,99 min, MH+ 393.
RMN: 5H [2H6]-DMSO 12,71, (1H, b), 9,13, (1H, s), 8,86, (1H, t), 8,34, (1H, d), 8,21, (1H, s), 8,07, (1H, d), 7,81, (1H, d), 7,57, (1H, d), 7,52, (1H, d), 7,29, (1H, d), 3,21, (2H, t), 2,45, (3H, s), 1,07, (1H, m), 0,47, (2H, m), 0,27, (2H, m).
Ejemplo 6: 6-[5-(Ciclopropilmetilcarbamoil)-2-metil-fenil]-N-ciclopropilmetil-nicotinamida
5 Se preparó 6-[5-(ciclopropilmetil)carbamoil-2-metil-fenil]-N-ciclopropilmetilnicotinamida a partir de 6-cloro-Nciclopropilmetilnicotinamida (intermedio 1) y N-(ciclopropilmetil)-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzamida (intermedio 10) usando el procedimiento general B. CL-EM: tiempo de retención 2,87 min, MH+ 364. RMN: 5H [2H6]-DMSO 9,10, (1H, s), 8,83, (1H, t), 8,60, (1H, t), 8,30, (1H, dd), 7,92, (1H, s), 7,84, (1H, d), 7,71, (1H, d), 7,41, (1H, d), 3,19, (2H, t), 3,13, (2H, t), 2,37, (3H, s), 1,03, (2H, m), 0,44, (4H, m), 0,23, (4H, m).
10 Ejemplo 7: N-Ciclopropilmetil-6-[5-(fur-3-ilcarbonilamino)-2-metilfenil]-nicotinamida
Se preparó N-ciclopropilmetil-6-[5-(fur-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenil]-nicotinamida a partir de 6-cloro-Nciclopropilmetilnicotinamida (intermedio 1) y N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-3-furamida (intermedio 13) usando el procedimiento general B. CL-EM: tiempo de retención 2,96 min, MH+ 376. RMN: 5H [2H6]
15 DMSO 9,99, (1H, s), 9,10, (1H, s), 8,83, (1H, t), 8,38, (1H, s), 8,30, (1H, d), 7,80, (2H, s), 7,75, (1H, d), 7,66, (1H, d), 7,30, (1H, d), 3,20, (2H, t), 2,31, (3H, s), 1,06, (1H, m), 0,46, (2H, m), 0,27, (2H, m).
Ejemplo 8: N-Ciclopropilmetil-6-[2-metil-5-(tiofen-3-ilcarbonilamino)-fenil]-nicotinamida
Se preparó N-ciclopropilmetil-6-[2-metil-5-(tiofen-3-ilcarbonilamino)-fenil]-nicotinamida a partir de 6-cloro-N
20 ciclopropilmetilnicotinamida (intermedio 1) y N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]tiofen-3amida (intermedio 14) usando el procedimiento general B. CL-EM: tiempo de retención 3,07 min, MH+ 392. RMN: 5H [2H6]-DMSO 10,11, (1H, s), 9,11, (1H, s), 8,83, (1H, t), 8,35, (1H, s), 8,30, (1H, dd), 7,85, (1H, s), 7,78, (1H, d), 7,677,63, (3H, m), 7,31, (1H, d), 3,20, (2H, t), 2,31, (3H, s), 1,06, (1H, m), 0,46, (1H, m), 0,27, (1H, m).
Ejemplo 9: 6-(5-Ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-(4-metoxifenil)-nicotinamida
Se preparó 6-[5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil]-N-(4-metoxifenil)-nicotinamida a partir de 6-cloro-N-(4metoxifenil)nicotinamida (intermedio 2) y N-ciclopropil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzamida (intermedio 8) usando el procedimiento general B. CL-EM: tiempo de retención 2,96 min, MH+ 402. RMN: 5H [2H6]-DMSO 10,38, (1H, s), 9,20, (1H, s), 8,49, (1H, d), 8,40, (1H, dd), 7,91, (1H, s), 7,82, (1H, d), 7,76, (1H, d), 7,71, (2H, d), 7,43, (1H, d), 6,96, (2H, d), 3,76, (3H, s), 2,87, (1H, m), 2,40, (3H, s), 0,70, (2H, m), 0,58, (2H, m).
Ejemplo 10: N-(4-Metoxifenil)-6-[2-metil-5-(tiadiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]- nicotinamida
10 Se preparó N-(4-metoxifenil)-6-[2-metil-5-(tiadiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida a partir de 6-cloro-N-(4metoxifenil)nicotinamida (intermedio 2) y 4-metil-3-(4,4,5,6-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(tiadiazol-2-il)benzamida (intermedio 12) usando el procedimiento general B. CL-EM: tiempo de retención 3,05 min, MH+ 446. RMN: 5H [2H6]-DMSO 13,15, (1H, b), 10,41, (1H, s), 9,24, (2H, m), 8,45, (1H, dd), 8,28, (1H, s), 8,11, (1H, d), 7,88, (1H, d), 7,71, (2H, d), 7,56, (1H, d), 6,97, (2H, d), 3,76, (3H, s), 2,48, (3H, s).
15 Ejemplo 11: N-(4-Metoxifenil)-6-[2-metil-5-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]- nicotinamida
Se preparó N-(4-metoxifenil)-6-[2-metil-5-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida a partir de 6-cloro-N-(4metoxifenil)nicotinamida (intermedio 2) y 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(tiazol-2-il)benzamida (intermedio 11) usando el procedimiento general B. CL-EM: tiempo de retención 3,22 min, MH+ 445.
20 RMN: 5H [2H6]-DMSO 12,72, (1H, s), 10,40, (1H, s), 9,22, (1H, d), 8,44, (1H, dd), 8,24, (1H, s), 8,09, (1H, d), 7,87, (1H, d), 7,71, (2H, d), 7,58, (1H, d), 7,53, (1H, d), 7,30, (1H, d), 6,97, (2H, d), 3,76, (3H, s), 2,48, (3H, s).
Ejemplo 12: 6-(5-Ciclopropilmetilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-(4-metoxifenil)-nicotinamida
Se preparó 6-[5-ciclopropilmetilcarbamoil-2-metil-fenil]-N-(4-metoxifenil)-nicotinamida a partir de 6-cloro-N-(4metoxifenil)nicotinamida (intermedio 2) y N-ciclopropilmetil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzamida (intermedio 10) usando el procedimiento general B. CL-EM: tiempo de retención 3,12 min, MH+ 416. RMN: 5H [2H6]-DMSO 10,39, (1H, s), 9,21, (1H, d), 8,63, (1H, t), 8,41, (1H, dd), 7,96, (1H, s), 7,86, (1H, d), 7,79, (1H, d), 7,71, (2H, d), 7,44, (1H, d), 6,96, (2H, d), 3,76, (3H, s), 3,15, (2H, t), 2,41, (3H, s), 1,03, (1H, m), 0,43, (2H, m), 0,23, (2H, m).
Ejemplo 13: 6-[5-(Fur-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenil]-N-(4-metoxifenil)-nicotinamida
Se preparó 6-[5-(fur-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenil]-N-(4-metoxifenil)-nicotinamida a partir de 6-cloro-N-(4metoxifenil)nicotinamida (intermedio 2) y N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-3-furamida (intermedio 13) usando el procedimiento general B. CL-EM: tiempo de retención 3,19 min, MH+ 428. RMN: 5H [2H6]-DMSO 10,38, (1H, s), 10,00, (1H, s), 9,19, (1H, s), 8,38, (2H, m), 7,83, (1H, s), 7,80, (1H, s), 7,76, (1H, s), 7,73-7,69,
15 (3H, m), 7,32, (1H, s), 7,01, (1H, s), 6,96, (2H, d), 3,76, (3H, s), 2,34, (3H, s).
Ejemplo 14: 6-(5-Ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-(3-metoxibencil)-nicotinamida
Se preparó 6-[5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil]-N-(3-metoxibencil)-nicotinamida a partir de 6-cloro-N-(3metoxibencil)nicotinamida (intermedio 3) y N-ciclopropil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)
20 benzamida (intermedio 8) usando el procedimiento general B. CL-EM: tiempo de retención 2,94 min, MH+ 416. RMN: 5H [2H6]-DMSO 9,29, (1H, t), 9,15, (1H, s), 8,48, (1H, d), 8,35, (1H, d), 7,89, (1H, s), 7,81, (1H, d), 7,72, (1H, d), 7,41, (1H, d), 7,26, (1H, t), 6,93, (2H, m), 6,84, (1H, s), 4,51, (2H, d), 3,75, (3H, s), 2,86, (1H, m), 2,38, (3H, s), 0,69, (2H, m), 0,57, (2H, m).
Ejemplo 15: N-(3-Metoxibencil)-6-[2-metil-5-(tiadiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida
Se preparó N-(3-metoxibencil)-6-[2-metil-5-(tiadiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida a partir de 6-cloro-N-(3metoxibencil)nicotinamida (intermedio 3) y 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(tiadiazol-2-il)benzamida (intermedio 12) usando el procedimiento general B. CL-EM: tiempo de retención 3,02 min, MH+ 460. RMN: 5H [2H6]-DMSO 13,14, (1H, b), 9,32, (1H, t), 9,24, (1H, s), 9,18, (1H, d), 8,40, (1H, dd), 8,26, (1H, s), 8,10, (1H, d), 7,84, (1H, d), 7,55, (1H, d), 7,27, (1H, t), 6,94, (2H, m), 6,84, (1H, d), 4,53, (2H, d), 3,75, (3H, s), 2,46, (3H, s).
Ejemplo 16: N-(3-Metoxibencil)-6-[2-metil-5-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida
10 Se preparó N-(3-metoxibencil)-6-[2-metil-5-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida a partir de 6-cloro-N-(3metoxibencil)nicotinamida (intermedio 3) y 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(tiazol-2-il)benzamida (intermedio 11) usando el procedimiento general B. CL-EM: tiempo de retención 3,20 min, MH+ 459. RMN: 5H [2H6]-DMSO 12,71, (1H, b), 9,31, (1H, t), 9,17, (1H, d), 8,39, (1H, dd), 8,22, (1H, s), 8,07, (1H, d), 7,83, (1H, d), 7,57, (1H, d), 7,52, (1H, d), 7,29-7,25, (2H, m), 6,94, (2H, m), 6,84, (1H, d), 4,52, (2H, d), 3,75, (3H, s), 2,45, (3H,
15 s).
Ejemplo 17: 6-(5-Ciclopropilmetilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-(3-metoxibencil)-nicotinamida
Se preparó 6-[5-ciclopropilmetilcarbamoil-2-metil-fenil]-N-(3-metoxibencil)-nicotinamida a partir de 6-cloro-N-(3metoxibencil)nicotinamida (intermedio 3) y N-ciclopropilmetil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)
20 benzamida (intermedio 10) usando el procedimiento general B. CL-EM: tiempo de retención 3,07 min, MH+ 430. RMN: 5H [2H6]-DMSO 9,30, (1H, t), 9,16, (1H, d), 8,62, (1H, t), 8,36, (1H, dd), 7,94, (1H, s), 7,85, (1H, d), 7,74, (1H, d), 7,43, (1H, d), 7,27, (1H, t), 6,94-6,92, (2H, m), 6,84, (1H, d), 4,51, (2H, d), 3,75, (3H, s), 3,14, (2H, t), 2,39, (3H, s),51,03, (1H, m), 0,43, (2H, m), 0,23, (2H, m).
Ejemplo 18: 6-[5-(Fur-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenil]-N-(3-metoxibencil)-nicotinamida
Se preparó 6-[5-(fur-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenil]-N-(3-metoxibencil)-nicotinamida a partir de 6-cloro-N-(3metoxibencil)nicotinamida (intermedio 3) y N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-3-furamida (intermedio 13) usando el procedimiento general B. CL-EM: tiempo de retención 3,17 min, MH+ 442. RMN: 5H [2H6]-DMSO 9,99, (1H, s), 9,29, (1H, t), 9,15, (1H, d), 8,38, (1H, s), 8,34, (1H, dd), 7,81, (2H, m), 7,75, (1H, d), 7,67, (1H, d), 7,31-7,25, (2H, m), 7,00, (1H, s), 6,94, (2H, m), 6,84, (1H, d), 4,51, (2H, d), 3,75, (3H, s), 2,32, (3H, s).
Ejemplo 19: N-(3-Metoxibencil)-6-[5-(tiofen-3-ilcarbonilamino)-2-metilfenil]-nicotinamida
10 Se preparó N-(3-metoxibencil)-6-[5-(tiofen-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenil]-nicotinamida a partir de 6-cloro-N-(3metoxibencil)nicotinamida (intermedio 3) y N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]tiofen-3amida (intermedio 14) usando el procedimiento general B. CL-EM: tiempo de retención 3,27 min, MH+ 458. RMN: 5H [2H6]-DMSO 10,12, (1H, s), 9,29, (1H, t), 9,15, (1H, d), 8,35-8,32, (2H, m), 7,86, (1H, s), 7,78, (1H, d), 7,68-7,65, (3H, m), 7,32-7,24, (2H, m), 6,94, (2H, m), 6,84, (2H, d), 4,51, (2H, d), 3,75, (3H, s), 2,32, (3H, s).
15 Ejemplo 20: 6-(5-Ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-(3-metilsulfonilaminobencil)-nicotinamida
Se preparó 6-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-(3-metilsulfonilaminobencil)-nicotinamida a partir de 6-cloro-N(3-metilsulfonilaminobencil)nicotinamida (intermedio 4) y N-ciclopropil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (intermedio 8) usando el procedimiento general B. CL-EM: tiempo de retención 20 2,71 min, MH+ 479. RMN: 5H [2H6]-DMSO 9,33, (1H, t), 9,15, (1H, s), 8,48-8,33, (3H, m), 7,89, (1H, s), 7,81, (1H, d), 7,73, (1H; d), 7,41, (1H, d), 7,31, (1H, t), 7,21, (1H, s), 7,10, (2H, m), 4,51, (2H, d), 2,99, (3H, s), 2,86, (1H, m), 2,38,
(3H, s), 0,69, (2H, m), 0,57, (2H, m).
Ejemplo 21: N-(3-Metilsulfonilaminobencil)-6-[2-metil-5-(tiadiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida
Se preparó N-(3-metilsulfonilaminobencil)-6-[2-metil-5-(tiadiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida a partir de 6-cloroN-(3-metilsulfonilaminobencil)nicotinamida (intermedio 4) y 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-N(tiadiazol-2-il)-benzamida (intermedio 12) usando el procedimiento general B. CL-EM: tiempo de retención 2,80 min, MH+ 523. RMN: 5H [2H6]-DMSO 9,35, (1H, t), 9,17, (2H, m), 8,38, (1H, d), 8,26, (1H, s), 8,09, (1H, d), 7,83, (1H, d), 7,52, (1H, d), 7,31, (1H, t), 7,22, (1H, s), 7,11, (2H, m), 4,52, (2H, d), 2,99, (3H, s), 2,46, (3H, s).
Ejemplo 22: N-(3-Metilsulfonilaminobencil)-6-[2-metil-5-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida
Se preparó N-(3-metilsulfonilaminobencil)-6-[2-metil-5-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida a partir de 6-cloro-N(3-metilsulfonilaminobencil)nicotinamida (intermedio 4) y 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-N(tiazol-2-il)-benzamida (intermedio 11) usando el procedimiento general B. CL-EM: tiempo de retención 2,96 min, MH+ 522. RMN: 5H [2H6]-DMSO 10,19, (2H, b), 9,35, (1H, t), 9,17, (1H, s), 8,38, (1H, dd), 8,22, (1H, s), 8,07, (1H, d),
15 7,84, (1H, d), 7,57, (1H, d), 7,52, (1H, d), 7,31-7,28, (2H, m), 7,22, (1H, s), 7,11, (2H, m), 4,52, (2H, d), 2,99, (3H, s), 2,45, (3H, s).
Ejemplo 23: 6-(5-Ciclopropilmetilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-(3-metilsulfonilaminobencil)-nicotinamida
Se preparó 6-(5-ciclopropilmetilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-(3-metilsulfonilaminobencil)-nicotinamida a partir de 6-cloro
20 N-(3-metilsulfonilaminobencil)nicotinamida (intermedio 4) y N-ciclopropilmetil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (intermedio 10) usando el procedimiento general B. CL-EM: tiempo de retención 2,88 min, MH+ 493. RMN: 5H [2H6]-DMSO 9,34, (1H, t), 9,16, (1H, d), 8,96, (1H, b), 8,62, (1H, t), 8,35, (1H, dd), 7,94, (1H, s), 7,85, (1H, d), 7,75, (1H, d), 7,43, (1H, d), 7,31, (1H, t), 7,21, (1H, s), 7,11, (2H, m), 4,52, (2H, d), 3,14, (2H, t), 2,99, (3H, s), 2,39, (3H, s), 1,03, (1H, m), 0,43, (2H, m), 0,23, (2H, m).
Ejemplo 24: 6-[5-(Fur-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenil]-N-(3-metilsulfonilaminobencil)-nicotinamida
Se preparó 6-[5-(fur-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenil]-N-(3-metilsulfonilaminobencil)-nicotinamida a partir de 6-cloro-N
5 (3-metilsulfonilaminobencil)nicotinamida (intermedio 4) y N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-3-furamida (intermedio 13) usando el procedimiento general B. CL-EM: tiempo de retención 2,93 min, MH+ 505. RMN: 5H [2H6]-DMSO 9,99, (1H, s), 9,32, (1H, t), 9,15, (1H, d), 8,95, (1H, b), 8,38, (1H, s), 8,33, (1H, dd), 7,81, (2H, d), 7,75, (1H, d), 7,68, (1H, d), 7,33-7,30, (2H, m), 7,21, (1H, s), 7,11, (2H, m), 7,01, (1H, s), 4,51, (2H, d), 2,99, (3H, s), 2,32, (3H, s).
10 Ejemplo 25: N-(3-Metilsulfonilaminobencil)-6-[5-(tiofen-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenil]-nicotinamida
Se preparó N-(3-metilsulfonilaminobencil)-6-[5-(tiofen-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenil]-nicotinamida a partir de 6-cloroN-(3-metilsulfonilaminobencil)nicotinamida (intermedio 4) y N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]tiofen-3-amida (intermedio 14) usando el procedimiento general B. CL-EM: tiempo de retención 3,03 min, MH+
15 521. RMN: 5H [2H6]-DMSO 10,12, (1H, s), 9,33, (1H, t), 9,15, (1H, s), 8,78, (1H, b), 8,36-8,32, (2H, m), 7,86, (1H, s), 7,78, (1H, d), 7,69-7,65, (3H, m), 7,31, (2H, m), 7,21, (1H, s), 7,11, (2H, m), 4,51, (2H, d), 2,99, (3H,s), 2,32, (3H, s).
Ejemplo 26: 6-(5-Ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-nicotinamida
Se preparó 6-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-nicotinamida a partir de 6cloro-N-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]nicotinamida (intermedio 5) y N-ciclopropil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (intermedio 8) usando el procedimiento general B. CL-EM : tiempo de retención 2,36 min, MH+ 484. RMN: 5H [2H6]-DMSO 11,70, (1H, b), 9,23, (1H, s), 8,50, (1H, d), 8,38, (1H, d), 8,33, (1H, d), 7,92, (1H, s), 7,83, (2H, m), 7,43, (1H, d), 7,36, (1H, t), 7,29, (1H, d), 7,11, (1H, t), 3,77, (2H, s), 2,87, (1H, m), 2,67-2,24, (11H, m), 2,13, (3H, s), 0,70, (2H, m), 0,58, (2H, m).
Ejemplo 27: N-[2-(4-Metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-6-[2-metil-5-(tiadiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida
Se preparó N-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-6-[2-metil-5-(tiadiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida a partir de 6
10 cloro-N-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]nicotinamida (intermedio 5) y 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(tiadiazol-2-il)-benzamida (intermedio 12) usando el procedimiento general B. CL-EM: tiempo de retención 2,43 min, MH+ 528. RMN: 5H [2H6]-DMSO 13,07, (1H, b), 11,74, (1H, s), 9,26, (1H, s), 9,21, (1H,s), 8,43, (1H, d), 8,34, (1H, d), 8,29, (1H, s), 8,12, (1H, d), 7,93, (1H, d), 7,56, (1H, d), 7,36, (1H, t), 7,29, (1H, d), 7,11, (1H,t), 3,78, (2H, s), 2,67-2,26, (11H, m), 2,11, (3H, s).
15 Ejemplo 28: N-[2-(4-Metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-6-[2-metil-5-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida
Se preparó N-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-6-[2-metil-5-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida a partir de 6cloro-N-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]nicotinamida (intermedio 5) y 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(tiazol-2-il)-benzamida (intermedio 11) usando el procedimiento general B. CL-EM: tiempo
20 de retención 2,53 min, MH+ 527. RMN: 5H [2H6]-DMSO 12,73, (1H, b), 11,70, (1H, b), 9,26, (1H, d), 8,43, (1H, dd), 8,33, (1H, d), 8,25, (1H, s), 8,10, (1H, d), 7,93, (1H, d), 7,58, (1H, d), 7,54, (1H, d), 7,36, (1H, t), 7,30, (2H, m), 7,12, (1H,t), 3,78, (2H, s), 2,67-2,25, (11H, b), 2,14, (3H, s).
Ejemplo 29: 6-(5-Ciclopropilmetilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-nicotinamida
Se preparó 6-(5-ciclopropilmetilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-nicotinamida a partir de 6-cloro-N-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]nicotinamida (intermedio 5) y N-ciclopropilmetil-4-metil-3-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (intermedio 10) usando el procedimiento general B. CL-EM: tiempo de retención 2,46 min, MH+ 498. RMN: 5H [2H6]-DMSO 11,67, (1H, b), 9,24, (1H, s), 8,63, (1H, t), 8,39, (1H, d), 8,32, (1H, d), 7,97, (1H, s), 7,88-7,83, (2H, m), 7,45, (1H, d), 7,36, (1H, t), 7,30, (1H, d), 7,11, (1H, t), 3,77, (2H, s), 3,15, (2H, t), 2,70-2,21, (11H, m), 1,04, (1H, m), 0,43, (2H, m), 0,23, (2H, m).
Ejemplo 30: 6-[5-(Fur-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenil]-N-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-nicotinamida
Se preparó 6-[5-(fur-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenil]-N-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-nicotinamida a partir de 6cloro-N-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]nicotinamida (intermedio 5) y N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-3-furamida (intermedio 13) usando el procedimiento general B. CL-EM: tiempo de retención 2,53 min, MH+ 510. RMN: 5H [2H6]-DMSO 11,64, (1H, b), 10,02, (1H, s), 9,23, (1H, s), 8,38, (2H, m), 8,31,
15 (1H, d), 7,86, (1H, s), 7,80, (1H, s), 7,76, (2H, m), 7,38-7,29, (3H, m), 7,11, (1H, t), 7,01, (1H, s), 3,77, (2H, s), 2,662,20, (11H, m), 2,16, (3H, s).
Ejemplo 31: N-[2-(4-Metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-6-[5-(tiofen-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenil]-nicotinamida
Se preparó N-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-6-[5-(tiofen-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenil]-nicotinamida a partir de 6-cloro-N-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]nicotinamida (intermedio 5) y N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]tiofen-3-amida (intermedio 14) usando procedimiento general B. CL-EM: tiempo de retención 2,58 min, MH+ 526. RMN: 5H [2H6]-DMSO 11,64, (1H, b), 10,14, (1H, s), 9,23, (1H, s), 8,38, (2H, m), 8,31,
5 (1H, d), 7,91, (1H, s), 7,79-7,75, (2H, m), 7,65, (2H, m), 7,38-7,29, (3H, m), 7,11, (1H, t), 3,77, (2H, s), 2,67-2,24, (11H, m), 2,16, (3H, m).
Procedimiento general C
Se mezclaron 6-cloronicotinamida (25 mg), N-ciclopropil-5-fluoro-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2il)-benzamida (intermedio 34, 15 mg), tetraquis(trifenilfosfino)paladio (2 mg) e hidrogenocarbonato sódico acuoso (1
10 M, 0,5 ml) en 2-propanol (2 ml) y se calentó a reflujo durante 18 horas. El 2-propanol se evaporó y el residuo se diluyó con acetato de etilo/ciclohexano (1:2). La solución se aplicó a una SPE (Si, 2 g) y se eluyó con acetato de etilo/ciclohexano (1:2) y después acetato de etilo. El disolvente se evaporó de la fracción de acetato de etilo y el residuo se trituró con éter dando el producto deseado como un sólido blanco.
Los ejemplos 32 a 44 pueden prepararse también usando ácido {5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-215 metilfenil}borónico (intermedio 36) en lugar del intermedio 34.
Compuesto
Estructura 6-Cloronicotinamida MH+ Tiempo de retención (minutos)
Ejemplo 32 6-(5-Ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metilfenil)-Nciclopropilmetilnicotinamida
6-Cloro-Nciclopropilmetilnicotinamida (Intermedio 21) 368 2,78
Ejemplo 33 6-(5-Ciclopropilcarbamoil3-fluoro-2-metilfenil)-N-(3metilbutil)-nicotinamida
6-Cloro-N-(3-metilbutil)nicotinamida (Intermedio 22) 384 3,10
Ejemplo 34 6-(5-Ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metilfenil)-Nciclobutilmetil-nicotinamida
6-Cloro-N-ciclobutilmetilnicotinamida (Intermedio 32) 382 3,01
Ejemplo 35 6-(5-Ciclopropilcarbamoil3-fluoro-2-metilfenil)-N-(1ciclopropiletil)-nicotinamida
6-Cloro-N-(1ciclopropiletil)nicotinamida (Intermedio 23) 382 2,95
(continuación)
Compuesto
Estructura 6-Cloronicotinamida MH+ Tiempo de retención (minutos)
Ejemplo 36 6-(5-Ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metilfenil)-N(2,2-dimetilpropil)nicotinamida
6-Cloro-N-(2,2dimetilpropil))nicotinamida (Intermedio 24) 384 3,01
Ejemplo 37 6-(5-Ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metilfenil)-N(2,2-dimetilciclopropil)nicotinamida
6-Cloro-N-(2,2dimetilciclopropil)nicotinamida (Intermedio 25) 382 2,90
Ejemplo 38 6-(5-Ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metilfenil)-Nciclopropil-nicotinamida
6-Cloro-N-ciclopropilnicotinamida (Intermedio 26) 354 2,60
Ejemplo 39 6-(5-Ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metilfenil)-Nciclohexilmetilnicotinamida
6-Cloro-N-ciclohexilmetilnicotinamida (Intermedio 27) 410 3,22
Ejemplo 40 6-(5-Ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metilfenil)-Nciclobutil-nicotinamida
6-Cloro-N-ciclobutilnicotinamida (Intermedio 28) 368 2,79
(continuación)
Compuesto
Estructura 6-Cloronicotinamida MH+ Tiempo de retención (minutos)
Ejemplo 41 6-(5-Ciclopropilcarbamoil3-fluoro-2-metilfenil)-N-(2metilpropil)-nicotinamida
6-Cloro-N-(2-metilpropil)nicotinamida (Intermedio 29) 370 2,86
Ejemplo 42 6-(5-Ciclopropilcarbamoil3-fluoro-2-metilfenil)-N-(1metilpropil)-nicotinamida
6-Cloro-N-(1-metilpropil)nicotinamida (Intermedio 33) 370 2,84
Ejemplo 43 6-(5-Ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metilfenil)-Npropil-nicotinamida
6-Cloro-N-propilnicotinamida (Intermedio 30) 356 2,72
Ejemplo 44 6-(5-Ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metilfenil)-Nciclopentil-nicotinamida
6-Cloro-N-ciclopentilnicotinamida (Intermedio 31) 382 2,92
Procedimiento general D
Se trató el intermedio 38 (40 μmol) en DMF (0,5 ml) con HATU (1,12 eq) y DIPEA (3 eq). Cuando se agitó se formó una solución que se añadió a una solución de amina (1,2-2,0 eq) en DMF (0,5 ml). Tras agitar las reacciones se agitaron toda la noche a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó al vacío, el residuo se disolvió en cloroformo (1,0 ml) y se aplicó a una SPE (NH2, 0,5 g). El producto se eluyó con cloroformo (1,5 ml), acetato de etilo (1,5 ml) y metanol/acetato de etilo (1:9, 1,5 ml). El disolvente se evaporó al vacío a partir de la fracción de producto.
Compuesto
Amina MH+ Tiempo de retención (minutos)
Ejemplo 45 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(1,3-tiazol-2-ilmetil)nicotinamida
2-aminometiltiazol 411 2,79
Ejemplo 46 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]nicotinamida
2-(2-aminoetil)tiazol 425 2,78
Ejemplo 47 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(2-metilbencil)nicotinamida
2-metilbencilamina 418 3,26
Ejemplo 48 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(2,4,5trifluorobencil)nicotinamida
2,4,5-trifluorobencilamina 458 3,29
Ejemplo 49 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(2,5-difluorobencil)nicotinamida
2,5-difluorobencilamina 440 3,21
Ejemplo 50 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(3,4-difluorobencil)nicotinamida
3,4-difluorobencilamina 440 3,24
Ejemplo 51 N-(3-clorobencil)-6-{5[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}nicotinamida
3-clorobencilamina 438 3,33
Ejemplo 52 N-(4-clorobencil)-6-{5[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}nicotinamida
4-clorobencilamina 438 3,34
Ejemplo 53 N-(3-cloro-2-fluorobencil)-6-{5[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}nicotinamida
3-cloro-2-fluorobencilamina 456 3,36
Ejemplo 54 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(5-fluoro-2metilbencil)nicotinamida
5-fluoro-2-metilbencilamina 436 3,30
Ejemplo 55 N-(2-cloro-3,6-difluorobencil)-6-{5[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}nicotinamida
2-cloro-3,6difluorobencilamina 474 3,31
Ejemplo 56 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(1-metilbutil)nicotinamida
2-pentilamina 384 3,14
(continuación)
Compuesto
Amina MH+ Tiempo de retención (minutos)
Ejemplo 57 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(2,3-difluoro-4metilbencil)nicotinamida
2,3-difluoro-4metilbencilamina 454 3,36
Ejemplo 58 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(2,3,5trifluorobencil)nicotinamida
2,3,6-trifluorobencilamina 458 3,29
Ejemplo 59 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(1,3-dimetilbutil)nicotinamida
1,3-dimetilbutilamina 398 3,28
Ejemplo 60 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(3-fluoro-4metilbencil)nicotinamida
3-fluoro-4-metilbencilamina 436 3,32
Ejemplo 61 N-(5-cloro-2-fluorobencil)-6-{5[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}nicotinamida
5-cloro-2-fluorobencilamina 456 3,36
Ejemplo 62 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(2-feniletil)nicotinamida
2-feniletilamina 418 3,20
Ejemplo 63 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(2-metoxi-2metilpropil)nicotinamida
2-metoxi-2-metilpropilamina 400 2,79
Ejemplo 64 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(2-metoxietil)nicotinamida
2-metoxietilamina 372 2,63
Ejemplo 65 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(3,3-dimetilbutil)nicotinamida
3,3-dimetilbutilamina 398 3,30
Ejemplo 66 N-(2-terc-butoxietil)-6-{5[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}nicotinamida
2-t-butoxietilamina 414 2,98
Ejemplo 67 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(terc-pentil)nicotinamida
1,1-dimetilpropilamina 384 3,17
(continuación)
Compuesto
Amina MH+ Tiempo de retención (minutos)
Ejemplo 68 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-[(4-metil-1,3-tiazol-2il)metil]nicotinamida
2-(aminometil)-4-metiltiazol 425 2,88
Ejemplo 69 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(2-hidroxi-1,1dimetilpentil)nicotinamida
1,1-dimetil-2hidroxipentilamina 428 3,08
Ejemplo 70 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-[2(trifluorometil)bencil]nicotinamida
2-trifluorometilbencil-amina 472 3,38
Ejemplo 71 N-(2-clorobencil)-6-{5[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}nicotinamida
2-clorobencilamina 438 3,30
Ejemplo 72 N-ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-{5-[(4metilpiperidin-1-il)carbonil]piridin-2il}benzamida
4-metilpiperidina 396 3,09
Ejemplo 73 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-isobutil-N-metilnicotinamida
N-isobutil-N-metilamina 384 3,02
Ejemplo 74 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(4-fluorobencil)nicotinamida
4-fluorobencilamina 422 3,19
Ejemplo 75 N-ciclopropil-3-{5-[(3,3-dietilazetidin-1il)carbonil]piridin-2-il}-5-fluoro-4metilbenzamida
3,3-dietilazetidina 410 3,24
Ejemplo 76 N-ciclopentil-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]3-fluoro-2-metilfenil}-N-metilnicotinamida
N-ciclopropil-N-metilamina 396 3,06
Ejemplo 77 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-etil-N-isopropilnicotinamida
N-etil-N-isopropilamina 384 2,98
Ejemplo 78 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(2,3,4trifluorobencil)nicotinamida
2,3,4-trifluorobencilamina 458 3,30
(continuación)
Compuesto
Amina MH+ Tiempo de retención (minutos)
Ejemplo 79 N-bencil-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3fluoro-2-metilfenil}nicotinamida
bencilamina 404 3,14
Ejemplo 80 N-ciclopropil-3-{5-[(2-etilpiperidin-1il)carbonil]piridin-2-il}-5-fluoro-4metilbenzamida
2-etilpiperidina 410 3,17
Ejemplo 81 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-[3(trifluorometil)bencil]nicotinamida
3-trifluorometil-bencilamina 472 3,40
Ejemplo 82 N-ciclopropil-3-{5-[(2-etil-2-metilpiperidin-1il)carbonil]piridin-2-il}-5-fluoro-4metilbenzamida
2-etil-2-metilpiperidina 424 3,30
Ejemplo 83 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(1,1-dimetilbutil)nicotinamida
1,1-dimetilbutilamina 398 3,30
Ejemplo 84 N-(4-cloro-2-fluorobencil)-6-{5[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}nicotinamida
4-cloro-2-fluorobencilamina 456 3,37
Ejemplo 85 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(3,3,3-trifluoropropil)nicotinamida
3,3,3-trifluoropropilamina 410 3,00
Ejemplo 86 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-[4(trifluorometil)bencil]nicotinamida
4-trifluorometil-bencilamina 472 3,41
Ejemplo 87 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(3-metoxifenil)nicotinamida
3-metoxianilina 420 3,26
Ejemplo 88 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(4-metilfenil)nicotinamida
4-metilanilina 404 3,34
Ejemplo 89 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(3-fluorobencil)nicotinamida
3-fluorobencilamina 422 3,20
(continuación)
Compuesto
Amina MH+ Tiempo de retención (minutos)
Ejemplo 90 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-[(5-metil-2furil)metil]nicotinamida
2-aminometil-5-metilfurano 408 3,09
Ejemplo 91 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(3-metilfenil)nicotinamida
3-metilanilina 404 3,36
Ejemplo 92 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(2,3-difluorobencil)nicotinamida
2,3-difluorobencilamina 440 3,23
Ejemplo 93 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(2,4-difluorobencil)nicotinamida
2,4-difluorobencilamina 440 3,23
Ejemplo 94 N-(3-cloro-4-fluorobencil)-6-{5[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}nicotinamida
3-cloro-4-fluorobencilamina 456 3,37
Ejemplo 95 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(4-metilbencil)nicotinamida
4-metilbencilamina 418 3,27
Ejemplo 96 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(3,4,5trifluorobencil)nicotinamida
3,4,5-trifluorobencilamina 458 3,33
Ejemplo 97 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-[(3-metiltien-2il)metil]nicotinamida
2-aminometil-3-metiltiofeno 424 3,21
Ejemplo 98 N-(3-cloro-2,6-difluorobencil)-6-{5[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}nicotinamida
3-cloro-2,6difluorobencilamina 474 3,35
Ejemplo 99 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-[(2etilciclopropil)metil]nicotinamida
(2-etilciclopropil)metilamina (Intermedio 39) 396 3,24
Ejemplo 100 N-ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-{5-[(2propilpiperidin-1-il)carbonil]piridin-2il}benzamida
2-propilpiperidina 424 3,33
(continuación)
Compuesto
Amina MH+ Tiempo de retención (minutos)
Ejemplo 101 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-[2-(4-metil-1,3-tiazol-2il)etil]nicotinamida
2-(2-aminoetil)-4-metiltiazol 439 2,65
Ejemplo 102 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(2-fluoro-2-feniletil)nicotinamida
2-fluoro-2-feniletilamina 436 3,07
Ejemplo 103 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-[1-metil-2-(1,3-tiazol-2il)etil]nicotinamida
2-(2-aminopropil)tiazol 439 2,70
Ejemplo 104 N-ciclopropil-3-{5-[(2,4-dimetilpiperidin-1il)carbonil]piridin-2-il}-5-fluoro-4metilbenzamida
2,4-dimetilpiperidina 410 3,07
Ejemplo 105 N-ciclopropil-3-{5-[(2,3-dimetilpiperidin-1il)carbonil]piridin-2-il}-5-fluoro-4metilbenzamida
2,3-dimetilpiperidina 410 3,02
Ejemplo 106 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(3-metilbut-2-enil)nicotinamida
3-metilbut-2-enilamina 382 2,97
Ejemplo 107 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-metil-N-(1metilciclopentil)nicotinamida
N-metil-N-(1metilciclopentil)amina 410 3,14
Ejemplo 108 N-(2-ciclopentiletil)-6-{5[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-metilnicotinamida
N-(2-ciclopentiletil)-Nmetilamina 424 3,26
Ejemplo 109 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-[(2E)-1,1-dimetilbut-2enil]nicotinamida
1,1-dimetilbut-2-enilamina 396 3,06
Ejemplo 110 N-ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-{5-[(2,2,3trimetilpirrolidin-1-il)carbonil]piridin-2il}benzamida
2,2-dimetil-3-metil-pirrolidina 410 3,07
Ejemplo 111 N-ciclopropil-3-{5-[(3-etilpiperidin-1il)carbonil]piridin-2-il}-5-fluoro-4metilbenzamida
3-etilpiperidina 410 3,10
(continuación)
Compuesto
Amina MH+ Tiempo de retención (minutos)
Ejemplo 112 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(3,3,3-trifluoro-2metilpropil)nicotinamida
2-metil-3,3,3,trifluoropropilamina 424 3,00
Ejemplo 113 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(1-etil-1-metilpropil)nicotinamida
1-etil-1-metilpropilamina 398 3,15
Ejemplo 114 N-ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-{5-[(2metilpiperidin-1-il)carbonil]piridin-2il}benzamida
2-metilpiperidina 396 2,90
Ejemplo 115 N-ciclopropil-3-{5-[(3,3-dimetilpiperidin-1il)carbonil]piridin-2-il}-5-fluoro-4metilbenzamida
3,3,-dimetilpiperidina 410 3,04
Ejemplo 116 N-ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-{5-[(3metilpiperidin-1-il)carbonil]piridin-2il}benzamida
3-metilpiperidina 396 2,95
Ejemplo 117 N-ciclohexil-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]3-fluoro-2-metilfenil}-N-etilnicotinamida
N-ciclohexil-N-etilamina 424 3,18
Ejemplo 118 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-etilnicotinamida
etilamina 342 2,58
Ejemplo 119 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-isopropil-N-metilnicotinamida
N-isopropil-N-metilamina 370 2,72
Ejemplo 120 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(2-hidroxi-1metilpentil)nicotinamida
3-hidroxi-1-metilpentilamina 414 2,88
Ejemplo 121 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(2-fluorobencil)nicotinamida
2-fluorobencilamina 422 3,18
Ejemplo 122 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}-N-(3-metilbencil)nicotinamida
3-metilbencilamina 418 3,27
(continuación)
Compuesto
Amina MH+ Tiempo de retención (minutos)
Ejemplo 123 N-(ciclopentilinetil)-6-{5[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2metilfenil}nicotinamida
ciclopentilmetilamina 396 3,23
Abreviaturas
DCM
Diclorometano
DIPEA
N,N-Diisopropiletilamina
DME
Dimetoxietano
DMF
Dimetilformamida
DMSO
Dimetilsulfóxido
HATU
Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio
HOBT
Hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
SPE
bond-elut (columna de extracción en fase sólida)
La actividad de los compuestos de la invención como inhibidores de p38 puede demostrarse en los siguientes ensayos:
Ensayo de la cinasa p38
El sustrato peptídico usado en el ensayo de p38 era biotina-IPTSPITTTYFFFRRR-amida. Se purificaron las proteínas p38 y MEK6 hasta la homogeneidad a partir de sistemas de expresión de E. coli. Las proteínas de fusión se marcaron en ***el N-terminal con glutatión-S-transferasa (GST). Se logró la activación máxima incubando 20 1l de una mezcla de reacción de proteína MEK6 30 nM y proteína p38 20 nM en presencia de péptido 1,5 1M y Mg(CH3CO2)2 10 mM en HEPES 100 mM, pH 7,5, se añadió a 15 1l de una mezcla de ATP 1,5 1M con [g-33P]ATP 0,08 1Ci, con o sin 15 1l de inhibidor en DMSO al 6 %. Los controles eran reacciones en presencia (controles negativos) o ausencia (controles positivos) de EDTA 50 mM. Se dejaron transcurrir las reacciones durante 60 min a temperatura ambiente y se extinguieron con adición de 50 1l de EDTA 250 mM y se mezclaron con 150 1l de perlas SPA de estreptavidina (Amersham) hasta 0,5 mg/reacción. Las placas de fondo en U Dynatech Microfluor se sellaron y se dejó que las perlas se sedimentaran durante toda la noche. Las placas se contaron en un Packard Top Count durante 60 segundos. Se obtuvieron los valores de CI50 ajustando los datos sin procesar hasta I en % = 100*(1-(I-C2)/(C1-C2)), en la que I era CPM de fondo, C1 era el control positivo y C2 era el control negativo.
Procedimiento de polarización de fluorescencia a P38
Se preparó aP38 en el laboratorio. El ligando SB4777790-R se diluyó en HEPES que contenía MgCl2, CHAPS, DTT y DMSO. Esto se añadió a pocillos de blanco de una placa Black NUNC de 384 pocillos. Se añadió aP38 a esta mezcla de ligandos después se añadió al resto de los 384 pocillos que contenían controles y compuestos. Las placas se leyeron en un dispositivo de anisotropía por fluorescencia y análisis LJL usado calculando la inhibición del compuesto.
Resultados
Los compuestos descritos en los ejemplos se sometieron a prueba tal como se describió anteriormente y tenían valores CI50 de < 10 1M.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I):
    en la que
    R1 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de alcoxilo C1-6, halógeno e hidroxilo, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de R5 y R6 y heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de R5 y R6,
    R2 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6 y -(CH2)q-cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6,
    o (CH2)mR1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cuatro a seis miembros opcionalmente sustituido con hasta tres grupos alquilo C1-6; R3 es cloro o metilo;
    R4 es el grupo -NH-CO-R7 o -CO-NH-(CH2)q-R8; R5 está seleccionado de alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, -(CH2)q-cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, -CONR9R10, -NHCOR10, -SO2NHR9, -(CH2)sNHSO2R10, halógeno, CN, OH, -(CH2)sNR11R12 y trifluorometilo;
    R6 está seleccionado de alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, halógeno, trifluorometilo y -(CH2)sNR11R12; R7 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6, -(CH2)q-cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más
    R13
    grupos alquilo C1-6, trifluorometilo, -(CH2)rheteroarilo opcionalmente sustituido con y/o R14 y -(CH2)rfenilo opcionalmente sustituido con R13 y/o R14;
    R8 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, CONHR9, fenilo opcionalmente sustituido con R13 y/o R14 y heteroarilo opcionalmente sustituido con R13 y/o R14;
    R9 y R10 están seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6, o R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco a seis miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre y N-R15, en el que el anillo puede estar sustituido con hasta dos grupos alquilo C1-6;
    R11 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6 y -(CH2)q-cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6,
    R12 está seleccionado de hidrógeno y alquilo C1-6,
    o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco a seis
    miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre y N-R15; 46
    R13 está seleccionado de alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, -(CH2)q-cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, -CONR9R10, -NHCOR10, halógeno, CN, -(CH2)sNR11R12, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R14 y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R14;
    R14 está seleccionado de alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, halógeno, trifluorometilo y -NR11R12; R15 está seleccionado de hidrógeno y metilo; X e Y están seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno, metilo y halógeno; Z es halógeno; m está seleccionado de 0, 1, 2, 3 y 4, en el que cada átomo de carbono de la cadena de carbono resultante puede
    estar opcionalmente sustituido con hasta dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-6 y halógeno; n está seleccionado de 0, 1 y 2; q está seleccionado de 0, 1 y 2; r está seleccionado de 0 y 1; y s está seleccionado de 0, 1, 2 y 3, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar
    obstructiva crónica.
  2. 2.
    Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R1 está seleccionado de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de R5 y R6, heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de R5 y R6.
  3. 3.
    Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que R2 es hidrógeno.
  4. 4.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R3 es metilo.
  5. 5.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que X es flúor.
  6. 6.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R7 está seleccionado de alquilo C1-6, -(CH2)q-cicloalquilo C3-7, trifluorometilo, -(CH2)rheteroarilo opcionalmente sustituido con R13 y/o R14 y (CH2)rfenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, -(CH2)q-cicloalquilo C3-7, -CONR9R10, -NHCOR10,
    R14
    halógeno, CN, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos y/o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R14.
  7. 7.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R8 está seleccionado de cicloalquilo C3-7, CONHR9, heteroarilo opcionalmente sustituido con R13 y/o R14 y fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, alcoxilo C1-6,-(CH2)q-cicloalquilo C3-7, -CONR9R10, -NHCOR10, halógeno, CN, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R14 y/o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos
    R14.
  8. 8.
    Un compuesto según la reivindicación 1 que está seleccionado de 6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-ciclopropilmetilnicotinamida; 6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-(1-ciclopropiletil)-nicotinamida; 6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-(2-metilpropil)-nicotinamida; y 6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-(1-metilpropil)-nicotinamida, 6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-ciclobutilmetilnicotinamida; 6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-ciclobutil-nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2,4,5-trifluorobencil)nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2,5-difluorobencil)nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(3,4-difluorobencil)nicotinamida; N-(3-clorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida;
    N-(4-clorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida; N-(3-cloro-2-fluorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida; N-(2-cloro-3,6-difluorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2,3-difluoro-4-metilbencil)nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2,3,5-trifluorobencil)nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(3-fluoro-4-metilbencil)nicotinamida; N-(5-cloro-2-fluorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida; N-(2-clorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(4-fluorobencil)nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2,3,4-trifluorobencil)nicotinamida; N-bencil-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro
    2-metilfenil}-N-[3-(trifluorometil)bencil]nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(1,1-dimetilbutil)nicotinamida; N-(4-cloro-2-fluorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil-N-[4-(trifluorometil)bencil]nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-[(5-metil-2-furil)metil]nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2,3-difluorobencil)nicotinamida; N-(3-cloro-4-fluorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(4-metilbencil)nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-[(3-metiltien-2-il)metil]nicotinamida; N-(3-cloro-2,6-difluorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(1-etil-1-metilpropil)nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2-fluorobencil)nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(terc-pentil)nicotinamida; y 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(3-metilbencil)nicotinamida.
  9. 9.
    Un compuesto según la reivindicación 1 que es 6-(5-ciclopropilcarbarmoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-(2,2dimetilpropil)-nicotinamida, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10.
    Un compuesto según la reivindicación 1 que es 6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-(2,2dimetilpropil)-nicotinamida.
  11. 11.
    Uso de un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
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