NO326783B1 - Pyrazolo[1,5-A]pyridiner, anvendelser derav, og medisiner inneholdende de samme - Google Patents

Pyrazolo[1,5-A]pyridiner, anvendelser derav, og medisiner inneholdende de samme Download PDF

Info

Publication number
NO326783B1
NO326783B1 NO20034788A NO20034788A NO326783B1 NO 326783 B1 NO326783 B1 NO 326783B1 NO 20034788 A NO20034788 A NO 20034788A NO 20034788 A NO20034788 A NO 20034788A NO 326783 B1 NO326783 B1 NO 326783B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
substituent group
optionally
groups selected
salt
Prior art date
Application number
NO20034788A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20034788L (no
NO20034788D0 (no
Inventor
Yorihisa Hoshino
Yoshinori Takahashi
Shigeki Hibi
Koichi Kikuchi
Motohiro Soejima
Tatsuya Yoshiuchi
Kogyoku Shin
Mutsuko Ono
Hisashi Shibata
Mitsuhiro Ino
Tetsuya Hirakawa
Original Assignee
Eisai R&D Man Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R&D Man Co Ltd filed Critical Eisai R&D Man Co Ltd
Publication of NO20034788D0 publication Critical patent/NO20034788D0/no
Publication of NO20034788L publication Critical patent/NO20034788L/no
Publication of NO326783B1 publication Critical patent/NO326783B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/22—Tin compounds
    • C07F7/2208—Compounds having tin linked only to carbon, hydrogen and/or halogen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)

Description

Teknisk område
Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser som har kortikotropin-frigjørende faktor reseptor-antagonistisk aktivitet, salter derav og hydrater av de foregående, kortikotropin-frigjørende faktor reseptor-antagonister omfattende de samme, terapeutiske eller profylaktiske midler omfattende de samme, og anvendelser av de samme for fremstilling av kortikotropin-frigjørende faktor reseptor-antagonister og terapeutiske eller profylaktiske midler.
Bakgrunnsteknikk
Kortikotropin-frigjørende faktor (Corticotropin-Releasing Factor) (i det etterfølgende forkortet som "CRF") er et nevropéptid bestående av 41 aminosyrer som først ble isolert fra ovin hypotalamus [Science, 213, 1394 (1981)], hvoretter dens tilstedeværelse også ble bekreftet i rotter [Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 80, 4851 (1983)] og i mennesker [EMBO J. 5, 775 (1983)]. CRF er mest rikelig i hypofysen og hypotalamus, og er også vidt fordelt gjennom hele cerebral kortex, cerebellum og andre om-råder av hjernen. Dens tilstedeværelse er også blitt bekreftet i perifert vev slik som placenta, binyren, lungen, leveren, pankreas og fordøyelseskanalen [J. Clin.
Endocrinol. MetaK, 65, 176 (1987), J. Clin. Endocrinol. Metab., 67, 768 (1988),
Regul. Pept, 18, 173 (1987), Peptides, 5 (Suppl. 1), 71 (1984)]. To subtype CRF-reseptor er blitt beskrevet, CRF1 og CRF2, og CRF 1-reseptoren er rapportert til å
være vidt fordelt i cerebral kortex, cerebellum, luktekolben, hypofysen, mandelkjernen og annet steds. Nylig er to subtyper av CRF2-reseptoren blitt bekreftet, CRF2a og CRF2P, hvorav det er blitt funnet at CRF2a-reseptorer er rikelig fordelt i hypotalamus,
den septale kjerne og koroid pleksus, mens CRF2P-reseptorer primært er fordelt i perifert vev slik som skjelettmuskelen, eller i de cerebrale blodkar i sentralnerve-systemet [J. Neuroscience, 15(10)6340 (1995); Endocrinology, 137, 72 (1996); BBA,
1352, 129 (1997)]. Det forhold at hver av disse reseptorene har en forskjellig fordel-ingsprofil antyder at deres roller også er forskjellige. CRF produseres og utskilles i hypotalamus og .fremmer stress-indusert frigjøring av adrenokortikotropt hormon (ACTH) [Recent Prog. Horm. Res., 39, 245 (1983)]. I tillegg til sin endokrine rolle,
fungerer CRF også som en nevrotransmitter eller nevromodulator i hjernen, som inte-
grerer elektrofysiologiske, autonome og oppførselsmessige forandringer som respons på stress [Brain Res. Rev., 15, 71 (1990); Pharmacol. Rev., 43, 425 (199i)].
CRF har vært innblandet i en rekke forskjellige sykdommer frem til nå, som indikert gjennom de etterfølgende publikasjoner.
Det ble rapportert at forhøyede konsentrasjoner av CRF i cerebrospinalvæsken til pasienter med betydelig depresjon sammenlignet med friske kontroller [Am. J.
Psychiatry, 144(7), 873 (1987)]; CRF-mRNA-nivåer i hypotalamus hos depressive pasienter er høyere enn det hos friske individer [Am. J. Psychiatry, 152. 1372 (1995)];
CRF-reseptorer i cerebral kortex er redusert hos selvmordsoffere [Arch. Gen.
Psychiatry, 45, 577 (1988)]; plasma-ACTH-økning minskes med administrering av CRF til depressive pasienter [N. Engl. J. Med., 314, 1329 (1986)]; CRF-nivåer i cerebrospinalvæsken hos noen angstpasienter med obsessiv-kompulsiv sykdom, posttraumatisk stress-sykdom eller Tourettes syndrom er høyere en det hos friske individer [Arch. Gen. Psychiatry, 51, 794 (1994); Am. J. Psychiatry, 154, 624 (1997); Biol. Psychiatry, 39, 776 (1996)]; plasma-ACTH-økning minskes med administrering av CRF til pasienter med panikkforstyrrelse [Am. J. Psychiatry, 143. 896 (1986)]; angstoppførsel er blitt observert i forsøksdyr ved sentraladministrering av CRF [Brain Res., 574, 70 (1992); J. Neurosci., 10(1), 176 (1992)]. I tillegg er angstoppførsel observert hyppigere i CRF-overuttrykkénde mus enn i normale mus [J. Neurosci.,
14(5), 2579 (1994)], og CRF-nivåer i locus ceruleus reduseres ved administrering av anksiolytika [J. Pharmaco. Exp. Ther., 258, 349 (1991)]. Videre utviser peptid CRF-antagonisten a-helisk CRF(9-41) en anksiolyttisk effekt i dyremodeller [Brain Res.,
509. 80 (1990); Regulatory Peptides, 18, 37 (1987); J. Neurosci., 14(5), 2579
(1994)]; abnorm oppførselsmessig avvenning fra alkohol eller vanedannende legemidler slik som kokain inhiberes av peptid CRF-antagonisten a-helisk CRF(9-41)
[Psychopharmacology, 103. 227 (1991)]; CRF inhiberer seksuell oppførsel hos rotter [Nature, 305, 232 (1983)]; CRF reduserer søvn hos rotter og er således innblandet i søvnforstyrrelse [Pharmacol. Biochem. Behav., 26, 699 (1987)]; peptid CRF-antagonisten a-helisk CRF(9-41) undertrykker hjerneskade eller elektroencefalogram-forstyrrelser på grunn av hjerneiskemi eller NMDA-reseptoraktivering [Brain Res.,
545. 339 (1991), Brain Res., 656, 405 (1994)]; CRF fremkaller elektroencefalogram og induserer konvulsjoner [Brain Res., 278. 332 (1983)]; cerebrospinale CRF-nivåer forhøyes i schizofrene pasienter sammenlignet med friske individer [Am. J.
Psychiatry, 144(7), 873 (1987)]; CRF-innhold i cerebral kortex reduseres i pasienter med Alzheimer, pasienter med Parkinson og pasienter med progressiv supranukleær lammelse [Neurology, 37, 905 (1987)]; og CRF reduseres i gangliene ved Huntingtons sykdom [Brain Res., 437, 355 (1987), Neurology, 37, 905 (1987)]. I tillegg er CRF-administrering blitt funnet å øke læring og hukommelse hos rotter [Nature, 378, 284 (1995); Neuroendocrinology, 57, 1071 (1993)], og CRF-nivåer i cerebrospinalvæske reduseres i pasienter med amyotrofisk lateralsklerose. Overut-skillelse av ACTH og adrenokortikostereoider utvistes i CRF-overuttrykkende mus. Disse musene utviser abnormiteter som ligner på Cushings syndrom, inkluderende muskelatrofi, alopesi og infertilitet [Endocrinology, 130(6). 3378 (1992)]; cerebrospinale CRF-nivåer forhøyes i pasienter med nervøs anoreksi sammenlignet med friske individer, og plasma-ACTH-økning er lav med administrering av CRF til pasienter med nervøs anoreksi [J. Clin. Endocrinol. Metab., 62, 319 (1986)]; og CRF
undertrykker matforbruk i forsøksdyr [Neuropharmacology, 22(3A), 337 (1.983)].
Videre reverserer peptid CRF-antagonisten a-helisk CRF(9-41) stressindusert reduksjon i næringsinntak i dyremodeller. [Brain Res. Bull., 17(3), 285 (1986)]; CRF har undertrykket økning av kroppsvekt i genetisk fete mus [Physiol. Behav., 45, 565
(1989)]; en forbindelse er blitt foreslått mellom lave CRF-nivåer og fedmesyndrom [Endocrinology, 130. 1931 (1992)]; den anorektiske virkning og kroppsvektreduser-ende effekter av serotonin-gjenopptak inhibitorer har muligens vært forbundet med CRF-frigjøring [Pharmacol. Rev., 43, 425 (1991)]; og CRF virker sentralt eller peri-ferisk til å inhibere gastrisk kontraksjon og redusere gastrisk tømming [Regulatory Peptides, 21, 173 (1988); Am. J. Physiol., 253, G241 (1987)]. Videre reverseres abdominalkirurgi-indusert redusert gastrisk funksjon av peptid CRF-antagonisten a-helisk CRF(9-41) [Am. J. Physiol., 262, G616 (1992)]; og CRF fremmer utskillelse av bikarbonat-ion i magen, og nedsetter derved magesyreutskillelse og undertrykker kalde påtvunget stress-ulcuser [Am. J. Physiol., 258. Gl52 (1990)]. Administrering av CRF øker også ulcuser i dyr med ikke-påtvunget stress [Life Sei., 45, 907 (1989)],
og CRF undertrykker tynntarmspassering og fremmer tykktarmspassering, og defeka-
sjon induseres. I tillegg har peptid CRF-antagonisten a-helisk CRF(9-41) en inhibe-rende effekt mot påtvunget stress-indusert magesyreutskillelse, redusert gastrisk tøm-ming, og tynntarmspassering og akselerert tykktarmspassering [Gastroenterology, 95,
1510 (1988)]; fysiologisk stress i friske individer øker angst eller fornemmelser av gass og abdominal smerte under colondistensjon og CRF nedsetter terskelen for ube-hag [Gastroenterol., 109, 1772 (1995); Neurogastroenterol. Mot., 8, 9 (1996)]; pasienter med irritabel tarm-syndrom erfarer overdreven akselerasjon av kolonmotilitet med CRF-administrering sammenlignet med friske individer, [Gut, 42, 845 (1998)];
administrering av CRF øker blodtrykk, hjertevirksomhet og kroppstemperatur, mens peptid CRF-antagonisten a-helisk CRF(9-41) undertrykker stress-induserte økninger i blodtrykk, hjertevirksomhet og kroppstemperatur [J. Physiol., 460, 221 (1993)]; CRF-.
produksjon økes lokalt i inflammasjonsseter hos forsøksdyr og i synovialvæsken hos pasienter med revmatisk artritt [Science, 254, 421 (1991); J. Clin. Invest, 90, 2555
(1992); J. Immunol., 151, 1587 (1993)]; CRF fremkaller degranulering av mastceller
og fremmer vaskulær permeabilitet [Endocrinology, 139(1), 403 (1998); J.
Pharmacol. Exp. Ther., 288(3), 1349 (1999)]; CRF påvises i pasienter med autoimmun tyreoiditt [Am. J. Pathol., 145, 1159 (1994)]; administrering av CRF til for-søksrotter med autoimmun encefalomyelitt har i bemerkelsesverdig grad undertrykket progresjon av symptomer slik som paralyse [J. Immumol., 158, 5751 (1997)]; og uro-kortin (en CRF-analog) har økt veksthormon-utskillelse et hypofyseadendm-kultur-system fra en pasient med akromegali [Endocri. J, 44, 627 (1997)]. CRF stimulerer videre utskillelse av cytokiner slik som interleukin-1 og enterleukin-2 ved leukocytter [J. Neuroimmunol., 23, 256 (1989); Neurosci. Lett., 120, 151 (1990)]; og CRF-administrering og stress undertrykker begge proliferasjon av T-lymfocytter og aktivitet av naturlige dreperceller. Peptid CRF-antagonisten a-helisk CRF(9-41) forbedrer den reduserte funksjonen til disse immune cellene forårsaket av CRF-administrering eller stress [Endocrinology, 128(3), 1329 (1991)], og ventilering økes betydelig ved administrering av CRF [Eur. J. Pharmacol., 182, 405 (1990)]. Til sist er aggravert pusting og insomni blitt observert som et resultat av CRF-administrering til eldre pasienter under kronisk kunstig respirasjon [Acta Endocrinol. Copenh., 127, 200 (1992)]. Forskningen anført ovenfor antyder at CRF-antagonister kan forventes å utvise fremragende effekter for behandling eller forebygging av depresjon og depressive symptomer slik som betydelig depresjon, enkeltepisode av depresjon, tilbakevendende depresjon, depresjonsindusert barnemishandling og post partum depresjon, mani,
angst, generalisert angstsykdom, panikksykdom, fobier, obsessiv-kompulsiv sykdom,
posttraumatisk stressykdom, Tourettes syndrom, autisme, affeksjonssykdom, dystymi,
bipolar sykdom, syklotym personlighet, schizofreni, Alzheimers sykdom, senil demens av typen Alzheimer, nevrodegenerativ sykdom slik som Parkinsons sykdom og Huntingtons sykdom, multiinfarkt demens, senil demens, nervøs anoreksi, økt appetitt og andre spiseforstyrrelser, fedme, diabetes, alkoholavhengighet, farmakofili for legemidler slik som kokain, heroin eller benzodiazepiner, symptomer på avvenning fra legemidler eller alkohol, søvnforstyrrelse, insomni, migrene, stressindusert hodepine, muskelkontraksjonsindusert hodepine, iskemisk nevronal skade, eksitoksisk nevronal skade, slag, progressiv supranukleær lammelse, amyotrofisk lateralsklerose,
multippel sklerose, muskelspasme, kronisk tretthetssyndrom, fysiologisk dvergvekst,
epilepsi, hodetraume, ryggmargsskade, keirospasme, spasmodisk torticollis,
cervikobrakialt syndrom, primær glaukom, Menieres syndrom, autonom uballanse,
alopesi, nevroser slik som hjertenevrose, magenevrose og blærenevrose, peptisk ulcus,
irritabel tarm-syndrom, ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, diare, konstipasjon, postoperativ ileus, stress-assosierte gastrointestinale forstyrrelser og nervøs brekning,
hypertensjon, kardiovaskulære sykdommer slik som angina pectoris nervosa,
tachykardi, kongestiv hjertesvikt, hyperventilasjonssyndrom, bronkial astma, apnevsi,
plutselig uventet spedbarnsdød, ihflammatoriske sykdommer (for eksempel revmatisk artritt, osteoartritt, lumbago etc), smerte, allergose (for eksempel atopisk dermatitt,
eksem, elveblest, psoriasis etc), impotens, menopausal sykdom, fertilasasjonssykdom,
infertilitet, cancer, HIV-infeksjonsrelatert immundysfunksjon, stress-indusert immundysfunksjon, hemorragisk stress, Cushings syndrom, tyreoidea-funksjons-sykdom,
encefalomyelitt, akromegali, inkontinens, osteoporose og lignende. Som eksempler på
CRF-antagonister er det blitt rapportert peptid CRF-resepor-antagonister med modifi-kasjoner eller delesjoner av deler av aminosyresekvensen til human eller annen pattedyr-CRF, og slike antagonister har vist ACTH-frigjøringsinhiberende effekter eller anksiolyttiske effekter [Science, 224, 889(1984), J. Pharmacol. Exp. Ther., 269, 564
(1994), Brain Research Reviews, 15, 71 (1990)]. Peptidderivater har imidlertid lav bruksverdi som legemidler fra synspunktet med farmakokinetikk inkluderende deres kjemiske stabilitet i kroppen, oral absorpsjon, biotilgjengelighet og migrering inn i hjernen.
På den annen side, er de følgende ikke-peptid CRF-antagonister også blitt rapportert.
[1] Forbindelser representert ved formelen:
[hvori R1 representerer NR4R5, etc.; R<2> representerer C^ alkyl, etc; R<3> representerer Ci_6 alkyl, etc; R<4> representerer Ci_6 alkyl, etc; R<5> representerer Ci_8 alkyl, etc; og Ar representerer fenyl, etc], stereoisomerer derav eller farmakologisk akseptable syre-addisjonssalter av de foregående (W097/29109);
[2] Forbindelser representert ved formelen:
[hvori de stiplede linjene representerer enkeltbindinger eller dobbeltbindinger; A
representerer CR<7>, etc; B representerer NR^2, etc; J og K er like eller forskjellige og representerer nitrogen, etc; D og E er like eller forskjellige og representerer nitrogen,
etc; G representerer nitrogen, etc; R 1 representerer Ci-Q alkyl, etc; R 9 representerer CrCi2 alkyl, etc; og R7 representerer hydrogen, etc] eller farmakologisk akseptable salter derav (WO98/08847);
[3] Anilinopyrimidinforbindelsene beskrevet i WO95/10506, pyrazolopyridinfor-bindelsene beskrevet i W095/34563, pyrazolforbindelsene beskrevet i W094/13661,
pyrazolforbindelsene og pyrazolopyrimidinforbindelsene beskrevet i W094/13643,
aminopyrazolforbindelsene beskrevet i W094/18644, pyrazolopyrimidinforbindelsene beskrevet i W094/13677, pyrrolopyrimidinforbindelsene beskrevet i W094/13676,
tiazolforbindelsene beskrevet i EP-659747 og EP-611766, anilinopyrimidinforbindelsene beskrevet i J. Med. Chem., 39,4358(1996), anilinotriazinforbindelsene be-
skrevet i ibid. 39, 4354(1996) og tienopyrimidinforbindelsene beskrevet i WO97/29110;og
[4] Som pyrazolo[l,5-a]pyridinforbindelser, forbindelsene beskrevet for eksempel i EP433854, EP433853 eller US5445943.
Omtale av oppfinnelsen
Som nevnt i det foregående, er det sterkt ønsket å tilveiebringe CRF-reseptor-antagonister som er anvendbare som legemidler, men klinisk effektive midler som utviser
fremragende CRF-reseptor-antagonisme og tilfredsstiller kravene til farmakologisk aktivitet, dosering og sikkerhet som medisiner har ennå ikke blitt funnet. Det er derfor et formål for den foreliggende oppfinnelse å undersøke og finne slike fremragende CRF-reseptor-antagonister.
Som et resultat av mye omfattende undersøkelser og forskning i lys av omstendig-hetene beskrevet ovenfor, har de foreliggende oppfinnere funnet nye pyrazolo[l,5-ajpyridinforbindelser som utviser fremragende CRF-reseptor-antagonisme.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse, kjennetegnet ved at den er representert ved den generelle formel:
[hvori R1 representerer formelen -G'-R<la> (hvori G<1> representerer en enkeltbinding,
metylen, oksygen, svovel, sulfinyl eller sulfonyl; og Rla representerer hydrogen eller Clio alkyl);
R<2>, R<3> og R<4> hver uavhengig representerer hydrogen, eller formelen -G<2->R<2a> (hvori G<2>
representerer oksygen;
R<2a> representerer C\. e alkyl);
R<5> og R<6> hver uavhengig representerer formelen -X5-X<6->X<7> (hvori X<5> representerer en enkeltbinding eller -CO-; X<6> representerer en enkeltbinding, -NR<3a->, oksygen, svovel,
sulfinyl, sulfonyl eller Cmo alkylen;X7og R<3a> hver uavhengig representerer hydrogen,
C].10 alkyl eller C3.8 cykloalkyl; og X<7> kan også representere tetrahydrofuranyl, dioksolanyl, tetrahydropyranyl, furyl, morfolinyl, imidazolyl, tetrahydrotienyl, dihydropyranyl, oksetanyl, pyridyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidyl, dioksolanyl, pyrazinyl eller isoksazolyl);
R<5> og R<6> kan sammen danne en pyrrolring; og
Ar representer fenyl eller pyridyl; med den betingelse at Rla, R3a, X6, X7 og Ar kan hver uavhengig ha 1 til 4 grupper valgt fra substituentgruppe A nedenfor,
<Substituentgruppe A>
Gruppen bestående av metylendioksy, etylendioksy og formelen -V'-V<2->V<3> (hvori V<1>
representerer en enkeltbinding, C1.6 alkylen, oksygen, svovel eller karbonyl; V<2> representerer en enkeltbinding eller Ci_6 alkylen; og V<3> representerer Ci_6 alkyl, C3.8 cykloalkyl, tetrahydropyrrolyl, tiazolyl, pyridyl, hydrogen, halogen, hydroksyl, cyano, C\. 6
alkoksy eller formelen -N(R<3c>)R<3d> (hvori R<3c> og R<3d> hver uavhengig representerer hydrogen eller C w alkyl))],
et salt derav eller et hydrat av de foregående.
I en utførelsesform a forbindelsen som angitt i krav 1, et salt av forbindelsen eller et hydrat av de foregående, er R<1> formelen -G<10->R<10> (hvori G<10> representerer en enkeltbinding, metylen, oksygen, svovel, sulfinyl eller sulfonyl og R<10> representerer Ci_6
alkyl eventuelt substituert med 1 til 3 halogen, C2-6 alkenyl, C2.6 alkynyl eller C3.8
cykloalkyl).
I en ytterligere utførelsesform av forbindelsen som angitt i krav 2, et salt av forbindelsen eller et hydrat av de forégående, er R<10> metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, trifluormetyl, difluormetyl, monofluormetyl, cyklopropyl eller cyklobutyl.
I en ytterligere utførelsesform av forbindelsen som angitt i krav 1* et salt av forbindelsen eller et hydrat av de foregående, er R1 metoksy.
I en ytterligere utførelsesform av forbindelsen som angitt i krav 1, et salt av forbindelsen eller et hydrat av de foregående, er R<1> etyl.
I en ytterligere utførelsesform av forbindelsen som angitt i krav 1, et salt av forbindelsen eller et hydrat av de foregående, er R<1> metyltio.
I en ytterligere utførelsesform av forbindelsen som angitt i ett av kravene 1 til 6, et salt av forbindelsen eller et hydrat av de foregående, er R<2>, R<3> og R<4> hydrogen.
I en ytterligere utførelsesform av forbindelsene som angitt i ett av kravene 1 til 7, et salt av forbindelsen eller et hydrat av de foregående, er Ar fenyl eller pyridyl, og Ar kan ha 1 til 4 grupper valgt fra substituentgruppe B nedenfor;
<Substituentgruppe B>
Gruppen bestående av halogen, cyano, hydroksyl, metylendioksy, etylendioksy,
formelen -V<4->V<5> (hvori V<4> representerer en enkeltbinding, oksygen eller svovel og V<5>
representerer Cw alkyl eller C3.8 cykloalkyl) og formelen -N(R5a)R<5b> (hvori R<5a>og R<5b >hver uavhengig representerer hydrogen eller Ci_6 alkyl).
I en ytterligere utførelsesform av forbindelsen som angitt i ett av kravene 1 til 8, et salt av forbindelsen eller et hydrat av de foregående, er Ar fenyl eller pyridyl, og Ar kan eventuelt ha 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe B i krav 8.
I en ytterligere utførelsesform av forbindelsen som angitt i krav 8 eller 9, et salt av forbindelsen eller et hydrat av de foregående, er substituentgruppe B gruppen bestående av halogen, cyano, Ci.6 alkyl, C3.8 cykloalkyl, dimetylamino og Ci.6
alkoksy.
I en ytterligere utførelsesform av forbindelsen som angitt i ett av kravene 1 til 7, et salt av forbindelsen eller et hydrat av de foregående, er Ar formelen:
(hvori R<4>0 og R4<1> hver uavhengig representerer metoksy, etoksy, etyl, metyl, dimetylamino eller halogen, R<42> representerer hydrogen, metoksy, metyl, dimetylamino eller halogen, og Z<1> og Z<2> representerer hver uavhengig metin eller nitrogen hvor Z<1> og Z<2>
ikke representerer nitrogen samtidig).
I en ytterligere utførelsesform av forbindelsen som angitt i krav 11, et salt av forbind-élsen eller et hydrat av de foregående, er Z 1 og Z 9 metin.
I en ytterligere utførelsesform av forbindelsen som angitt i ett av kravene 1 til 12, et salt av forbindelsen eller et hydrat av de foregående, er X<5> en enkeltbinding, og X<6> er en enkeltbinding eller Ci_6 alkylen som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe A.
I en ytterligere utførelsesform av forbindelsen som angitt i ett av kravene 1 til 12, et salt av forbindelsen eller et hydrat av de foregående, er X<5> en enkeltbinding, og X<6> er en enkeltbinding eller Ci_6 alkylen som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe C nedenfor,
<Substituentgruppe C>
Gruppen bestående av halogen, hydroksyl, Ci_6 alkoksy, C3_g cykloalkyl og Ci_6 alkyl.
I en ytterligere utførelsesform av forbindelsen som angitt i ett av kravene 1 til 12, et salt av forbindelsen eller et hydrat av de foregående, er X<5> en enkeltbinding, og X<6> er en enkeltbinding, 1,2-etylen eller metylen.
I en ytterligere utførelsesform av forbindelsen som angitt i ett av kravene 1 til 15, et salt av forbindelsen eller et hydrat av de foregående, er X<7> Cmo alkyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe A, C3_g cykloalkyl som eventuelt har 1
til 3 grupper valgt fra substituentgruppe A, tefrahydrofuranyl som eventuelt har 1 til 3
grupper valgt fra substituentgruppe A, dioksolanyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe A, tetrahydropyranyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe A, furyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe A, morfolinyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe A, imidazolyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe A,
tetrahydrotienyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe A,
dihydropyranyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe A,
oksetanyl som, eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe A, pyridyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe A, fenyl som eventuelt har 1
til 3 grupper valgt fra substituentgruppe A, pyrrolidinyl som eventuelt har 1 til 3
grupper valgt fra substituentgruppe A, piperidinyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe A, dioksolanyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe A, pyrazinyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe A, eller isoksazolyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe A.
I en ytterligere utførelsesform av forbindelsen som angitt i ett av kravene 1 til 15, et salt av forbindelsen eller et hydrat av de foregående, er X<7> C^o alkyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe D nedenfor, C3.g cykloalkyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe D nedenfor, tetrahydrofuranyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe D nedenfor, dioksolanyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe D nedenfor, tetrahydropyranyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe D nedenfor, furyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe D nedenfor, morfolinyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe D nedenfor, imidazolyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe D nedenfor, tetrahydrotienyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe D nedenfor, dihydropyranyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe D nedenfor, oksetanyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe D nedenfor, pyridyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe D nedenfor, fenyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe D nedenfor, pyrrolidinyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe D nedenfor, piperidinyl som eventu-
elt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe D nedenfor, dioksolanyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe D nedenfor, pyrazinyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe D nedenfor, eller isoksazolyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe D nedenfor;
<Substituentgruppe D>
Gruppen bestående av halogen, hydroksyl, Ci_6 alkoksy, C3.g cykloalkyl, dimetylamino og alkyl.
I en ytterligere utførelsesform av forbindelsen som angitt i ett av kravene 1 til 15, et salt av forbindelsen eller et hydrat av de foregående, er X<7> hydrogen, Cj.io alkyl som eventuelt har 1 eller 2 grupper valgt fra substituentgruppe E nedenfor, C3.8 cykloalkyl som eventuelt har 1 eller 2 grupper valgt fra substituentgruppe E nedenfor, tetrahydrofuranyl som eventuelt har 1 eller 2 grupper valgt fra substituentgruppe E nedenfor,
tetrahydrotienyl som eventuelt har 1 eller 2 grupper valgt fra substituentgruppe E
nedenfor, dihydropyranyl som eventuelt har 1 eller 2 grupper valgt fra substituentgruppe E nedenfor, tetrahydropyranyl som eventuelt har 1 eller 2 grupper valgt fra substituentgruppe E nedenfor, dioksolanyl som eventuelt har 1 eller 2 grupper valgt fra substituentgruppe E nedenfor, furyl som eventuelt har 1 eller 2 grupper valgt fra substituentgruppe E nedenfor, pyrrolidinyl som eventuelt har 1 eller 2 grupper valgt fra substituentgruppe E nedenfor, piperidyl som eventuelt har 1 eller 2 grupper valgt fra substituentgruppe E nedenfor, isoksazolyl som eventuelt har 1 eller 2 grupper valgt fra substituentgruppe E nedenfor, morfolinyl som eventuelt har 1 eller 2 grupper valgt fra substituentgruppe E nedenfor, eller pyridyl som eventuelt har 1 eller 2 grupper valgt fra substituentgruppe E nedenfor;
<Substituentgruppe E>
Gruppen bestående av hydroksyl, metyl, etyl, metoksy, dimetylamino, cyano, klor og fluor.
I en ytterligere utførelsesform av forbindelsen som angitt i krav 18, et salt av forbindelsen eller et hydrat av de foregående, er substituentgruppe E gruppen bestående av metyl, metoksy, dimetylamino, klor og fluor.
I en ytterligere utførelsesform av forbindelsen som angitt i ett av kravene 1 til 15, et salt av forbindelsen eller et hydrat av de foregående, er X<7> hydrogen, Cmo alkyl, C3.g
cykloalkyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl,
dioksolanyl, furyl, pyrrolidinyl, piperidyl, isoksazolyl, morfolinyl eller pyridyl.
I en ytterligere utførelsesform av forbindelsen som angitt i ett av kravene 1 til 15, et salt av forbindelsen eller et hydrat av de foregående, er X<7> hydrogen, Ci_i0 alkyl, C3.8
cykloalkyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, dioksolanyl, furyl,
pyridyl eller piperidyl.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en forbindelse, kjennetegnet ved at den er representert ved den generelle formel:
[hvori R<7a> representerer hydrogen, nitro, -NO eller -NHR<7d> (hvori R<7d> representerer hydrogen, t-butoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl);
R<7c> representerer metylen, oksygen eller svovel; og R<7b> representerer halogen, formelen:
(hvori R flg og R 8h hver uavhengig representerer hydrogen eller C].<5 alkyl, eller R flo og R<8b> kan sammen danne 1,2-etylen, 1,3-propylen eller 2,3-dimetylbutan-2,3-diyl), formelen: (hvori R8c, R8d og R<8e> hver uavhengig representerer Ci.6 alkyl) eller formelen:
(hvori R40 og R4<1> hver uavhengig representerer metoksy, etoksy, etyl, dimetylamino,
metyl eller halogen, R representerer hydrogen, metoksy, metyl eller halogen, og Z
og Z<2> representerer hver uavhengig metin eller nitrogen hvor Z<1> og Z2 ikke representerer nitrogen samtidig)],
ét salt derav eller et hydrat av de foregående.
I en utførelseform av forbindelsen som angitt i krav 22, et salt av forbindelsen eller et hydrat av de foregående, er R<7a> hydrogen.
Den foreliggende forbindelse vedrører videre en forbindelse, kjennetegnet ved at den er representert ved den generelle formel:
[hvori R5 og R6 har de samme definisjoner som henholdsvis R<5> og R<6> i krav 1;
R<7c> representerer metylen, oksygen eller svovel; og
R<7e> representerer halogen, formelen:
(hvori R fin og R fiK hver uavhengig representerer hydrogen eller Ci.6 alkyl, eller R fin og R8bkan sammen danne 1,2-etylen, 1,3-propylen eller 2,3-dimetylbutan-2,3-diyl), eller formelen:
(hvori R p ,R BH og R o _ hver uavhengig representerer Ci.6 alkyl)],
et salt derav eller et hydrat av de foregående.
Den foreliggende forbindelse vedrører videre en kortikotropin-frigjørende faktor (CRF) reseptor-antagonist, kjennetegnet ved at den omfatter en forbindelse som angitt i krav 1.
Den foreliggende forbindelse vedrører videre en kortikotropin-frigjørende faktor (CRF)-l reseptor-antagonist eller kortikotropin-frigjørende faktor (CRF)-2 reseptor-antagonist, kjennetegnet ved at den omfatter en forbindelse som angitt i krav 1.
Den foreliggende forbindelse vedrører videre et terapeutisk eller profylaktisk middel for en sykdom assosiert med kortikotropin-frigjørende faktor (CRF), kjennetegnet ved at det omfatter en forbindelse som angitt i krav 1.
Den foreliggende forbindelse vedrører videre et terapeutisk eller profylaktisk middel for depresjon, depressivt symptom, mani, angst, generalisert angstsykdom, panikksykdom, fobier, obsessiv-kompulsiv sykdom, posttraumatisk stressykdom, Tourettes syndrom, autisme, affeksjonssykdom, dystymi, bipolar sykdom, cyklotym personlighet eller schizofreni, kjennetegnet ved at det omfatter en forbindelse som angitt i krav 1.
Den foreliggende forbindelse vedrører videre et terapeutisk eller profylaktisk middel for et depressivt symptom som er betydelig depresjon, enkeltepisode med depresjon,
tilbakevendende depresjon, depresjonsindusert barnemishandling eller postpartum depresjon, kjennetegnet ved at det omfatter en forbindelse som angitt i krav 1.
Den foreliggende forbindelse vedrører videre et terapeutisk eller profylaktisk middel for peptisk ulcus, irritabel tarm-syndrom, ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, diare, konstipasjon, postoperativ ileus, stress-assosierte gastrointestinale sykdommer eller nervøs brekning, kjennetegnet ved at det omfatter en forbindelse som angitt i krav 1.
Den foreliggende forbindelse vedrører videre et terapeutisk eller profylaktisk middel for Alzheimers sykdom, senil demens av typen Alzheimer, nevrodegenerativ sykdom,
multi-infarkt demens, senil demens, nervøs anoreksi, spiseforstyrrelse, fedme,
diabetes, alkoholavhengighet, farmakofili, symptomer på legemiddelawenning,
symptomer på alkoholawenning, søvnforstyrrelse, insomni, migrene, stress-indusert hodepine, muskelkontraksjon-indusert hodepine, ischemisk nevronal skade, eksitotoksisk nevronal skade, slag, progressiv superanukleær lammelse, amyotrofisk lateralsklerose, multiple sklerose, muskelspasme, kronisk tretthetssyndrom, psykososial dvergvekst, epilepsi, hodetraume, ryggmargsskade, keirospasme, spasmodisk torticollis, cervikobrakialt syndrom, primær glaukom, Menieres syndrom, autonom ubalanse, alopesi, nevrose, hypertensjon, kardiovaskulær sykdom, tackykardi, kongestiv hjertesvikt, hyperventilasjonssyndrom, bronkial astma, apneusi, plutselig uventet spedbarnsdød, inflammatorisk sykdom, smerte, allergose, impotens, menopausal sykdom, fertilisasjonssykdom, infertilitet, cancer, HIV-infeksjonsindusert immundysfunksjon, stress-indusert immundysfunksjon, hemoragisk stress, Cushings syndrom,
tyroideafunksjonssykdom, encefalomyelitt, akromegali, inkontinens eller osteoporose,
kjennetegnet ved at det omfatter en forbindelse som angitt i krav 1.
Den foreliggende forbindelse vedrører videre anvendelse av en forbindelse som angitt
i krav 1 eller et salt derav for fremstilling av en kortikotropin-frigjørende faktor (CRF)
reseptor-antagonist.
Den foreliggende forbindelse vedrører videre anvendelse av en forbindelse som angitt
i krav 1 eller et salt derav for fremstilling av en kortikotropin-frigjørende faktor (CRF)-l reseptor-antagonist eller kortikotropin-frigjørende faktor (CRF)-2 reseptor-antagonist.
Den foreliggende forbindelse vedrører videre anvendelse av en forbindelse som angitt i krav 1 eller et salt derav for fremstilling av et terapeutisk eller profylaktisk middel
for depresjon, depressivt symptom, mani, angst, generalisert angstsykdom, panikksykdom, fobi, obsessiv-kompulsiv sykdom, posttraumatisk stressykdom, Tourettes syndrom, autisme, affeksjonssykdom, dystymi, bipolar sykdom, cyklotym personlighet, schizofreni, peptisk ulcus, irritabel tarm-syndrom, ulcerøs kolitt, Crohns sykdom,
diare, konstipasjon, postoperativ ileus, stress-assosierte gastrointestinale sykdommer eller nervøs brekning.
Beste måte for utførelse av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse vil nå forklares mer detaljert.
Flere av de strukturelle formlene gitt for forbindelser gjennom hele den foreliggende beskrivelse vil representere en spesifikk isomer av hensiktmessige årsaker, men oppfinnelsen er ikke begrenset til slike spesifikke isomerer og innbefatter alle isomerer og isomerblandinger, inkluderende geometriske isomerer, asymmetriske karbon-avledede optiske isomerer, stereoisomerer og tautomerer, innbefattet av strukturene til forbindelsene, hvorav hvilken som helst isomer eller blandinger derav kan anvendes. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan derfor inkludere dem som har asymmetriske karbonatomer i sine molekyler og som foreligger som optisk aktive former eller race-miske former, og alle slike forbindelser er innbefattet av forbindelsen uten begrensninger. Der er heller ingen begrensninger hva angår enhver krystallinsk polymorfisme av forbindelsene, og hvilken eller hvilke som helst krystallformer kan anvendes alene eller i blandinger, mens forbindelsene i henhold til oppfinnelsen også inkluderer hydrater. Metabolitter av forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan produseres ved nedbrytning i kroppen.
Symbolene og betegnelsene anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse vil nå
defineres, med en mer detaljert beskrivelse av oppfinnelsen.
Betegnelsen "CRF reseptor-antagonist" som anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer til en substans som er i stand til å inaktivere CRF reseptorer.
Slike substanser inkluderer også dem som er i stand til å svekke eller inhibere den fysiologiske aktiviteten til CRF. Som sykdommer inkludert blant "sykdommer assosiert med CRF" eller "sykdommer assosiert med CRF reseptorer" i samsvar med den foreliggende oppfinnelse kan det nevnes depresjon og depressive symptomer (betydelig depresjon, enkeltepisode med depresjon, tilbakevendende depresjon, depresjonsindusert barnemishandling, postpartum depresjon, etc.), mani, angst, generalisert angstsykdom, panikksykdom, fobier,
obsessiv-kompulsiv sykdom, posttraumatisk stress-sykdom, Tourettes syndrom,
autisme, affeksjonssykdom, dystymi, bipolar sykdom, cyklotym personlighet,
schizofreni, peptisk ulcus, irritabel tarm-syndrom, ulcerøs kolitt, Crohns sykdom,
diare, konstipasjon, postoperativ ileus, stress-assosierte gastrointestinale sykdommer,
nervøs brekning, Alzheimers sykdom, senil demens av typen Alzheimer, nevrodegenerativ sykdom, multiinfarkt demens, senil demens, nervøs anoreksi, spiseforstyrrelse, fedme, diabetes, alkoholavhengighet, farmakofili, symptomer på legemiddelawenning, symptomer på alkoholawenning, søvnforstyrrelse, insomni, migrene,
stress-indusert hodepine, muskelkontraksjon-indusert hodepine, iskemisk nevronal skade, eksitotoksisk nevronal skade, slag, progressiv supranukleær lammelse, amio-trofisk lateralsklerose, multippel sklerose, muskelspasme, kronisk tretthetssyndrom,
psykososial dvergvekst, epilepsi, hodetraume, ryggmargskade, keirospasme, spasmodisk torticollis, cervikobrakialt syndrom, primær glaukom, Meniers syndrom, autonom uballanse, alopesi, nevrose, hypertensjon, kardiovaskulær sykdom, tachykardi, kongestiv hjertesvikt, hyperventilasjonssyndrom, bronkial astma, apneusi, plutselig uventet spedbarnsdød, inflammatorisk sykdom, smerte, allergose, impotens, menopausal sykdom, fertilisasjonssykdom, infertilitet, cancer, HIV-infeksjonsrelatert immundysfunksjon, stress-indusert immundysfunksjon, hemoragisk stress, Cushings syndrom,
thyreoida funksjonssykdom, encefalomyelitt, akromegali, inkontinens, osteoporose og lignende. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er effektive for behandling eller forebygging av de tidligere nevnte sykdommene.
Betegnelsen "nevrodegenerativ sykdom" som anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer til enten akutt degenerativ sykdom eller kronisk degenerativ sykdom, og den inkluderer spesifikt nevropatier slik som subaraknoidalblødning, akutt stadium av cerebrovaskulær sykdom, etc. og Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom,
Huntingtons chorea, amyotrofisk lateralsklerose, spinocerebellar degenerasjon, etc.
Betegnelsen "spiseforstyrrelse" som anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer til økt appetitt, cibofobi og lignende. Betegnelsen "kardiovaskulær sykdom" som anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer til angina pectoris nervosa og lignende. Betegnelsen "inflammatorisk sykdom" som anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer til for eksempel revmatisk artritt, osteoartritt, lumbago og lignende, og betegnelsen "allergose" refererer til for eksempel atopisk dermatitt, eksem, elveblest, psoriasis og lignende.
Gjennom hele den foreliggende beskrivelse betegner "n-" "normal", "sek-" betegner "sekundær" og "tert-" og "t-" betegner begge "tertiær".
Halogen som anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer til fluor,
klor, brom, jod og lignende, idet fluor, klor eller brom er foretrukket.
Betegnelsene "Ci_6 alkyl" og "Cj.io alkyl" som anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer henholdsvis til en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6
karbonatomer og en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 10 karbonatomer, og er foretrukket metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sek-butyl, tert-butyl,
n-pentyl, 1,1-dimetylpropyl, 1,2-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, 1-etylpropyl, 2-etylpropyl, n-heksyl, l-metyl-2-etylpropyl, l-etyl-2-metylpropyl, 1,1,2-trimetylpropyl,
1-propylpropyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 1,1-dimetylbutyl, 1,2-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 2-etylbutyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, eller lignende, mer foretrukket metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl eller tert-butyl,
og enda mer foretrukket metyl, etyl eller iso-propyl.
Betegnelsene "C2.6 alkenyl" og "C2-10 alkenyl" anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer henholdsvis til en lineær eller forgrenet alkenylgruppe med 2 til 6
karbonatomer og en lineær eller forgrenet alkenylgruppe med 2 til 10 karbonatomer,
og foretrukne eksempler på slike grupper inkluderer vinyl, allyl, 1-propenyl, 2-propenyl, isopropenyl, 2-metyl-1-propenyl, 3-metyl-1-propenyl, 2-metyl-2-propenyl, 3-
metyl-2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-pentényl, 1-heksenyl, 1,3-heksandienyl og 1,6-heksandienyl.
Betegnelsene "C2-6 alkynyl" og "C2.io alkynyl" anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer henholdsvis til en alkynylgruppe med 2 til 6 karbonatomer og en alkynylgruppe med 2 til 10 karbonatomer, og foretrukne eksempler på slike grupper inkluderer etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 3-metyl-l-propynyl, l-etynyl-2-propynyl, 2-metyl-3-propynyl, 1-pentynyl, 1-heksynyl, 1,3-heksandiynyl og 1,6-heksandiynyl.
Betegnelsen "C1.6 alkylen" anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer til en divalent gruppe avledet ved fjerning av et annet hydrogen fra hvilken som helst ønsket stilling av det tidligere nevnte "C1.6 alkyl", og som spesifikke eksempler kan det nevnes metylen, etylen, metyletylen, propylen, etyletylen, 1,1-dimetyletylen, 1,2-dimetyletylen, trimetylen, 1-metyltrimetylen, 1-etyltrimetylen, 2-metyltrimetylen, 1,1-dimetyltrimetylen, tetrametylen, pentametylen og heksametylen,
foretrukket metylen og 1,2-etylen, og mer foretrukket metylen.
Betegnelsen "C2.6 alkenylen" anvendt gjennom den foreliggende beskrivelse refererer til en divalent gruppe avledet ved fjerning av et annet hydrogen fra det tidligere nevnte "C2_6 alkenyl", og som spesifikke eksempler kan det nevnes vinylen, propenylen,
butenylen, pentenylen og heksenylen, foretrukket vinylen, propenylen, butenylen,
pentenylen, enda mer foretrukket vinylen, propenylen og butenylen, og enda mer foretrukket 1,2-vinylen og 1,3-propenylen.
Betegnelsen "C2.g alkynylen" anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer til en monovalent gruppe avledet ved fjerning av et annet hydrogen fra det tidligere nevnte "C2_6 alkynyl", og som spesifikke eksempler kan det nevnes etynylen,
propynylen, butynylen, pentynylen og heksynylen, foretrukket etynylen, propynylen,
butynylen og pentynylen, mer foretrukket etynylen, propynylen og butynylen, enda mer foretrukket etynylen og propynylen, og mest foretrukket etynylen.
Betegnelsen "C3.8 cykloalkyl" anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer til en cyklisk alifatisk hydrokarbongruppe med 3 til 8 karbonatomer, og som eksempler kan det nevnes cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklo-heptyl and cyklpoktyl, foretrukket cyklopropyl, cyklobutyl og cyklopentyl, og mer foretrukket cyklopropyl.
Betegnelsen "C5_8 cykloalkenyl" anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer til en cykloalkenylgruppe bestående av 5 til 8 karbonatomer, og som eksempler kan det nevnes cyklopenten-3-yl, cykloheksen-l-yl og cykloheksen-3-yl.
Betegnelsene "Ci_6 alkoksy" og "Ci_10 alkoksy" anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer henholdsvis til en oksygruppe forbundet til det tidligere nevnte "Ci_6 alkyl" og en oksygruppe bundet til det tidligere nevnte "Ci_io alkyl", og som eksempler kan det nevnes metoksy, etoksy, n-propoksy, iso-propoksy, sek-propoksy, n-butoksy, iso-butoksy, sek-butoksy, tert-butoksy, n-pentyloksy, iso-pentyloksy, sek-pentyloksy, n-heksoksy, iso-heksoksy, 1,1-dimetylpropyloksy, 1,2-dimetylpropoksy, 2,2-dimetylpropyloksy, 2-etylpropoksy, 1-metyl-2-etylpropoksy, l-etyl-2-metylpropoksy, 1,1,2-trimetylpropoksy, 1,1,2-trimetylpropoksy, 1,1-dimetylbutoksy, 1,2-dimetylbutoksy, 2,2-dimetylbutoksy, 2,3-dimetylbutyloksy, 1,3-dimetylbutyloksy, 2-etylbutoksy, 1,3-dimetylbutoksy, 2-metylpentoksy, 3-metylpentoksy og heksyloksy, foretrukket metoksy, etoksy, n-propoksy, iso-propoksy, sek-propoksy, n-butoksy, iso-butoksy, sek-butoksy og tert-butoksy, og mer foretrukket metoksy.
Betegnelsene "Ci_6 alkyltio" og "Cmo alkyltio" anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer henholdsvis til en tiogruppe bundet til det tidligere nevnte "Ci.6 alkyl" og en tiogruppe bundet til det tidligere nevnte "Cmo alkyl", og som eksempler kan det nevnes metyltio, etyltio, n-propyltio, iso-propyltio, n-butyltio, iso-butyltio, sek-butyltio, tert-butyltio, n-pentyltio, 1,1-dimetylpropyltio, 1,2-dimetylpropyltio, 2,2-dimetylpropyltio, 1-etylpropyltio, 2-etylpropyltio, n-heksyl, l-metyl-2-etylpropyltio, l-etyl-2-metylpropyltio, 1,1,2-trimetylpropyltio, 1-propylprOpyltio, 1-metylbutyltio, 2-metylbutyltio, 1,1-dimetylbutyltio, 1,2-dimetylbutyltio, 2,2-dimetylbutyltio, 1,3-dimetylbutyltio, 2,3-dimetylbutyltio, 2-etylbutyltio, 2-metylpentyltio og 3-metylpentyltio.
Betegnelsen "Ci.6 alkylsulfinyl" anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer til en sulfinylgruppe bundet til det tidligere nevnte "Ci_6 alkyl", og som eksempler kan det nevnes metylsulfinyl, etylsulfinyl, n-propylsulfinyl og iso-propylsulfinyl.
Betegnelsen "Ci_6 alkylsulfonyl" anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer til en sulfonylgruppe bundet til det tidligere nevnte "Ci_6 alkyl", og som eksempler kan det nevnes metylsulfonyl, etylsulfonyl, n-propylsulfonyl og iso-propylsulfonyl.
Betegnelsen "C6.i4 aryl" anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer til en aromatisk hydrokarbonringgruppe med 6 til 14 karbonatomer, som kan være en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk kondensert ring. Som foretrukne eksempler på
slike grupper kan det nevnes fenyl, indenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, azulenyl, heptalenyl,
bifenyl, indacenyl, acenaftyl, fluorenyl, fenalenyl, fenantrenyl, antracenyl,
cyklopentacyklooktenyl og benzocyklooktenyl, foretrukket fenyl, 1-naftyl eller 2-naftyl, og mer foretrukket fenyl.
Betegnelsen "5- til 14-leddet heteroarylgruppe" anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer til en 5- til 14-leddet aromatisk heterocyklusgruppe,
som er en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk gruppe inneholdende minst ett heteroatom valgt fra N, O og S. Som spesifikke eksempler på slike grupper kan det nevnes nitrogen-inneholdende heteroarylgrupper slik som pyrrolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazolyl, tetrazolyl, benzotriazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, indolyl, isoihdolyl, indolidinyl, purinyl, indazolyl, kinolyl,
isokinolyl, kinolidyl, ftalazyl, naftylidinyl, kinoksalyl, kinazolinyl, cinnolinyl,
feridinyl, imidazotriazinyl, pyrazinopyirdazinyl, akridinyl, fenantridinyl, karbazolyl,
karbazolinyl, pyrimidinyl, fenantrolinyl, fenazinyl, imidazopyridinyl, imidazopyri-midinyl, pyrazolopyridinyl, og pyrazolopyridinyl; svovel-inneholdende heteroaryl-
grupper slik som tienyl og benzotienyl; oksygen-innehpldende heteroarylgrupper slik som furyl, pyranyl, cyklopentapyranyl, benzofuryl og isobenzofuryl; og heteroarylgrupper inneholdende to eller flere forskjellige heteroatomer, slik som tiazolyl, isotiazolyl, benzotiazolyl, benzotiadiazolyl, fenotiazinyl, isoksazolyl, furazanyl, fenoksa-zinyl, oksazolyl, isoksazoyl, benzoksazolyl, oksadiazolyl, pyrazoloksazolyl, imidazo-tiazblyl, tienofuranyl, furopyrrolyl, pyridoksazinyl og benzo[l,2,5]tiadiazolyl.
Den "5- til 14-leddede heteroarylgruppen" er foretrukket pyrrolyl, pyridyl,
pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, imidazolyl,
indolyl, tienyl, benzotienyl, furyl, benzofuranyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl,
isoksazolyl eller oksadiazolyl, og mer foretrukket pyridyl, tienyl, furyl, tiazolyl eller oksazolyl.
Betegnelsen "5- til 6-leddet heteroarylgruppe" anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer til en 5- til 6-leddet heteroarylgruppe blant den tidligere nevnte 5-til 14-leddede heteroarylgruppe, og som spesifikke eksempler kan det nevnes pyrrolyl,
pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, tienyl, furyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl og oksadiazolyl, og mer foretrukket pyridyl, tienyl, furyl, tiazolyl eller oksazolyl.
Betegnelsen "9- til 11-leddet benzen-kondensert ringgruppe" anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer til en bicyklisk gruppe omfattende en ikke-aromatisk ring kondensert med en benzenring, og som har 9 til 11 atomer som utgjør ringen av ringgruppen. Den "9- til 11-leddede benzen-kondenserte ringen" av en "9-til 11-leddet benzen-kondensert ringgruppe" er en ring representert ved den følgende formel:
(hvori Y<1>, Y<2>, Y3, Y4 og Y<5> representerer karbonyl, oksygen, svovel, metylen eller formelen -NR31- (hvori R31 representerer hydrogen eller C\. 6 alkyl), og en slik "9- til 11-leddet benzen-kondensert ring" er foretrukket en ring representert ved formelen: (hvori Y<1>, Y2, Y<3> og Y<4> har de samme definisjonene som ovenfor), mer foretrukket en ring representert ved formlene: og enda mer foretrukket en ring representert ved formelen:
Betegnelsen "9- til 11-leddet benzen-kondensert ringgruppe" refererer til en monovalent gruppe avledet ved fjerning av et hydrogenatom fra hvilken som helst ønsket stilling av den "9- til 11-ieddede benzen-kondenserte ringen".
Betegnelsen "8- til 11-leddet heteroaryl-kondensert ringgruppe" anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer til en bicyklisk gruppe omfattende en ikke-aromatisk ring kondensert med en "5- til 6-leddet aromatisk hetérocyklus" slik som pyridin, tiofen eller furan, og som har 8 til 11 atomer som utgjør ringen av ringgruppen.
Betegnelsen "monocyklisk 4- til 8-leddet ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe"
anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer til:
[1] en monocyklisk ikke-aromatisk cyklisk gruppe,
[2] som har 4 til 8 atomer i ringen av den cykliske gruppen,
[3] som inneholder 1 eller 2 heteroatomer blant atomene i ringen av den cykliske
gruppen,
[4] som eventuelt inkluderer 1 eller 2 dobbeltbindinger i ringen, og
[5] som eventuelt inkluderer 1 til 3 karbonyl i ringen.
Som spesifikke eksempler på den "monocykliske 4- til 8-leddede ikke-aromatiske heterocyklusen" av en "monocyklisk 4- til 8-leddet ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe" kan det nevnes pyrrolidin, piperidin, azepan, pyridon, pyrazinon, tetrahydrofuran, tetrahydrotiofen, tetrahydropyran, morfolin, tiomorfolin, piperazin, tiazolidin, dioksan, imidazolin, tiazolin, azetidin, oksetan, tietan, dioksolan, piperidin-4-on, piperidin-3-on, piperidin-2-on, pyrrolidin-2-on, tetrahydrofuran-2-on og 3,4-dihydro-2H-pyran.
En "monocyklisk 4- til 8-leddet ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe" er en monovalent gruppe avledet ved fjerning av et hydrogenatom fra hvilken som helst ønsket stilling av en "monocyklisk 4- til 8-leddet ikke-aromatisk hetérocyklus".
Betegnelsen "bicyklisk 7- til 12-leddet hydrokarbonring" anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer til en bicyklisk hydrokarbonring som har 7 til 12
karbonatomer i ringen.
Spesifikt refererer den til
[ 1 ] en hydrokarbonring representert ved formelen:
(hvori M<la>, M2a og M<3a> hver uavhengig representerer formelen -(CH2)mi- (hvori ml er et helt tall 0-2), med den betingelse at M<la>, M<2a> og M3a ikke alle er -(CH2)0-),
[2] en hydrokarbonring representert ved formelen:
(hvori M<6a> representerer formelen -(CH2)m3- (hvori rii3 er et helt tall 0-3)), eller
[3] en hydrokarbonring representert ved formelen:
(hvori M<4a> og M<5a> hver uavhengig representerer formelen -(CH2)m2- (hvori m2 er et helt tall 0-3)).
Som spesifikke eksempler på den "bicykliske 7- til 12-leddede hydrokarbonringen"
kan det nevnes bicyklo[3.1.0]heksan, bicyklo[4.1.0]heptan, spiro[2.4]heptan, spiro-[2.5]oktan, bicyklo[4.4.0]dekan(dekahydro-naftalen), oktahydro-inden(bicyklo[4.3.0]-nonan), bicyklo[3.3.1]nonan, bicyklo[3.2.1]oktan, spiro[4.5]dekan, spiro[3.5]nonan,
norbornan, adamantan, bicyklo[1.1.0]butan, spiro[2.2]pentan, bicyklo[2.1.0]pentan,
bicyklo[3.1 .OJheksan, bicyklo[4.1.0]heptan, nortricyklan, kvadricyklan, bicyklo-[3.3.0]oktan, bicyklo[2.2.2]oktan, perhydrokinacen, bicyklo[3.3.3]undekan og perhydroantracen.
Den "bicykliske 7- til 12-leddede hydrokarboncyklusen" er foretrukket bicyklo-[4.4.0]dekan(dekahydro-naftalen), oktahydro-inden(bicyklo[4.3.0]nonan), bicyklo-
[3.3.1]nonan, bicyklo[3.2.1]oktan, spiro[5.4]dekan eller spiro[3.5]nonan, og mer foretrukket bicyklo[4.4.0]dekan(dekahydro-naftalen) eller oktahydro-indén(bicyklo-[4.3.0]nonan).
Betegnelsen "bicyklisk 7- til 12-leddet hydrokarbonringgruppe" anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer til en monovalent gruppe avledet ved fjerning av et hydrogenatom fra hvilken som helst ønsket stilling av den tidligere nevnte "bicykliske 7- til 12-leddede hydrokarboncyklusen".
Betegnelsen "bicyklisk 7- til 12-leddet ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe" anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer til
[1] en bicyklisk ikke-aromatisk cyklisk gruppe,
[2] som har 7 til 12 atomer i ringen av den cykliske gruppen,
[3] som inneholder 1 til 3 heteroatomer blant atomene i ringen av den cykliske gruppen,
[4] som eventuelt inkluderer 1 til 3 dobbeltbindinger i ringen, og
[5] som eventuelt inkluderer 1 til 3 karbonyl i ringen.
Det vil si at en "bicyklisk 7- til 12-leddet ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe" er en monovalent avledet fra den tidligere nevnte "bicykliske 7- til 12-leddede hydrokarboncyklusen" ved [1] erstatning av hvilken eller hvilke som helst 1 til 3 metin eller metylen i ringen med oksygen, svovel, nitrogen eller -NH-, og deretter [2] fjerning av et hydrogenatom ved hvilken som helst ønsket stilling av ringen.
Betegnelsen "4- til 14-leddet heterocyklisk gruppe" anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse har 4 til 14 elementer og refererer til
[1] en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocyklisk gruppe,
[2] som har 4 til 14 atomer i ringen av den cykliske gruppen,
[3] som inneholder 1 til 3 heteroatomer blant atomene i ringen av den cykliske gruppen,
[4] som eventuelt inkluderer 1 til 3 dobbeltbindinger i ringen, og
[5] som eventuelt inkluderer 1 til 3 karbonyl i ringen.
Spesifikt refererer den for eksempel til den tidligere nevnte "monocykliske 4- til 8-leddede ikke-aromatiske heterocykliske gruppen" eller den "bicykliske 7- til 12-leddet ikke-aromatiske heterocykliske gruppen".
Den "4- til 14-leddede heterocykliske gruppen" er foretrukket en "4- til 7-leddet heterocyklisk gruppe" som definert nedenfor, og mer foretrukket kan det nevnes tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl, tetrahydropyranyl, dioksoranyl, pyrrolidin-2-onyl, dihydrofuran-2-onyl og piperidinyl.
Betegnelsen "4- til 7-leddet heterocyklisk gruppe" anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer til 4- til 7-leddede heterocykliske grupper blant grup-pene referert til ved "4- til 14-leddet heterocyklisk gruppe" som definert ovenfor. Spesifikt refererer den tii en monovalent gruppe avledet ved fjerning av et hydrogenatom fra hvilken som helst ønsket stilling av en ring representert ved for eksempel formelen:
in ioi9
(hvori X representerer svovel, oksygen eller -NX (hvori X representerer hydrogen eller Ci.6 alkyl), X<11> representerer metylen, svovel, oksygen eller -NX<13> (hvori X<13>
representerer hydrogen eller Ct.6 alkyl), og s representerer et helt tall 1-3), og foretrukket kan det nevnes tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl, tetrahydropyranyl,
dioksoranyl, pyrrolidin-2-onyl, dihydrofuran-2-onyl og piperidinyl. Betegnelsen "tetrahydrofuranyl" anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer til en monovalent gruppe avledet ved fjerning av et hydrogenatom fra hvilken som helst ønsket stilling av en tetrahydrofuranring, og spesifikt kan det nevnes tetrahydrofuran-2-yl og tetrahydrofuran-3-yl.
Betegnelsen "tetrahydrotiofenyl" anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer til en monovalent gruppe avledet ved fjerning av et hydrogenatom fra hvilken som helst ønsket stilling av en tetrahydrotiofenring, og spesifikt kan det nevnes tetrahydrotiofen-2-yl og tetrahydrotiofen-3-yl.
Betegnelsen "tetrahydropyranyl" anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer til en monovalent gruppe avledet ved fjerning av et hydrogenatom fra hvilken som helst stilling av en tetrahydropyranring, og spesifikt kan det nevnes tetrahydropyran-2-yl, tetrahydropyran-3-yl og tetrahydropyran-4-yl.
Betegnelsen "dioksolanyl" anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer til en monovalent gruppe avledet ved fjerning av et hydrogenatom fra hvilket som helst ønsket stilling av en dioksolanring, og spesifikt kan det nevnes dioksolan-2-yl og dioksolan-4-yl.
Betegnelsen "pyrrolidin-2-onyl" anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer til en monovalent gruppe avledet ved fjerning av et hydrogenatom fra hvilken som helst ønsket stilling av en pyrrolidin-2-on-ring, og spesifikt kan det nevnes pyrrolidin-2-on-l-yl, pyrrolidin-2-on-3-yl, pyrrolidin-2-on-4-yl og pyrrolidin-2-on-5-yi.
Betegnelsen "furanyl" anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelsen refererer til en monovalent gruppe avledet ved fjerning av et hydrogenatom fra hvilken som helst ønsket stilling av en furanring, og spesifikt kan det nevnes 2-furanyl og 3-furanyl.
Betegnelsen "tienyl" anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer til en monovalent gruppe avledet ved fjerning av et hydrogenatom fra hvilken som helst ønsket stilling av en tiofenring, og spesifikt kan det nevnes 2-tienyl og 3-tienyl.
Betegnelsen "pyrrolidinyl" anvendt gjennom.hele den foreliggende beskrivelse refererer til en monovalent gruppe avledet ved fjerning av et hydrogenatom og fra hvilken som helst ønsket stilling av en pyrrolidinring, og spesifikt kan det nevnes 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl og 3-pyrrolidiriyl.
Betegnelsen "piperidyl" anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer til en monovalent gruppe avledet ved fjerning av et hydrogenatom fra hvilken som helst ønsket stilling av en piperidinring, og spesifikt kan det nevnes 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl og 3-pyrrolidinyl.
Betegnelsen "oksazolyl" anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer til en monovalent gruppe avledet ved fjerning av et hydrogenatom fra hvilken som helst ønsket stilling av en oksazolring, og spesifikt kan det nevnes 2-oksazolyl, 4-oksazolyl og 5-oksazolyl.
Betegnelsen "isoksazolyl" anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer til en monovalent gruppe avledet ved fjerning av et hydrogenatom fra hvilken som helst ønsket stilling av en isoksazolring, og spesifikt kan det nevnes 3-isoksazolyl, 4-isoksazolyl og 5-isoksazolyl.
Betegnelsen "tiazolyl" anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer til en monovalent gruppe avledet ved fjerning av et hydrogenatom fra hvilken som helst ønsket stilling av en tiazolring, og spesifikt kan det nevnes 2-tiazolyl, 4-tiazolyl og 5-tiazolyl.
Betegnelsen "pyrrolyl" anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer til en monovalent gruppe avledet ved fjerning av et hydrogenatom fra hvilken som helst ønsket stilling av en pyrrolring, og spesifikt kan det nevnes 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl og 3-pyrrolyl.
Betegnelsen "pyrazolyl" anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer til en monovalent gruppe avledet ved fjerning av et hydrogenatom fra hvilken som helst ønsket stilling av en pyrazolring, og spesifikt kan det nevnes 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl og 5-pyrazolyl.
Betegnelsen "morfolinyl" anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer til en monovalent gruppe avledet ved fjerning av et hydrogenatom fra hvilken som helst ønsket stilling av en morfolinring, og spesifikt kan det nevnes 4-morfolinyl, 2-morfolinyl og 3-morfolinyl.
Betegnelsen "pyridyl" anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer til en monovalent gruppe avledet ved fjerning av et hydrogenatom fra hvilken som helst ønsket stilling av en pyridinring, og spesifikt kan det nevnes 2-pyridyl, 3-pyridyl og 4-pyridyl.
Betegnelsen "dioksanyl" anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer til en monovalent gruppe avledet ved fjerning av et hydrogenatom fra hvilken som helst ønsket stilling av en 1,3-dioksanring eller 1,4-dioksanring, og spesifikt kan det nevnes l,3-dioksan-2-yl, l,3-dioksan-4-yl, l,3-dioksan-5-yl og l,4-dioksan-2-yl.
Betegnelsen "dihydropyranyl" anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse
refererer til en monovalent gruppe avledet ved fjerning av et hydrogenatom fra hvilken som helst ønsket stilling av en 3J4-dihydro-2H-pyranring eller 3,6-dihydro-2H-pyran-ring, og spesifikt kan det nevnes 3,4-dihydro-2H-pyran-2-yl, 3,4-dihydro-2H-pyran-3-yl, 3,4-dihydro-2H-pyran-4-yl, 3,4-dihydro-2H-pyran-5-yl, 3,4-dihydro-2H-pyran-6-yl, 3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl, 3,6-dihydro-2H-pyran-3-yl, 3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl, 3,6-dihydro-2H-pyran-5-yl og 3,6-dihydro-2H-pyran-6-yl.
Betegnelsen "dihydrofuran-2-onyl" anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse refererer til en monovalent gruppe avledet ved fjerning av et hydrogenatom fra hvilken som helst ønsket stilling av en dihydrofuran-2-on-ring, og spesifikt kan det nevnes dihydrofuran-2-on-3-yl, dihydrofuran-2-on-4-yl og dihydrofuran-2-on-5-yl.
En forbindelse med generell formel (I) i det foregående hvori "R<2> og R<3> eller R3 og R<4>
kan sammen danne en .5- til 7-leddet ring som eventuelt inneholder 1 til 4 heteroatomer i ringen og som eventuelt inneholder karbonyl i ringen" er en forbindelse hvori
pyrazolo[l,5-a]pyridinet i den generelle formel (I) er kondensert med M<1> i bindingsstillingene til R2 og R<3>, som representert ved formelen:
(hvori R<1>, R<4>, R<5>, R<6> og Ar har de samme definisjonene som ovenfor, ring M<1> er en 5-til 7-leddet ring som eventuelt har 1 til 4 heteroatomer og som eventuelt har karbonyl i ringen, og ring M<1> har eventuelt også en substituent valgt fra substituengruppe A ovenfor), eller en forbindelse hvori pyrazolo[l,5-a]pyridinet i den generelle formel (I) er kondensert med M 1 i bindingsstillingene til R A og R " i, som representert ved formelen:
(hvori R<1>, R<2>, R<5>, R<6> og Ar har de samme definisjonene som ovenfor, ring M1 er en 5-til 7-leddet ring som eventuelt har 1 til 4 heteroatomer og som eventuelt har en karbo-nylgruppe i ringen, og ring M<1> har eventuelt også en substituent valgt fra substituentgruppe A ovenfor).
Som ringer for "ring M<1>" kan det foretrukket nevnes pyridin som eventuelt har en substituent valgt fra substituentgruppe A, benzen som eventuelt har en substituent valgt fra substituentgruppe A, tiofen som eventuelt har en substituent valgt fra substituentgruppe A, cykloheksan som eventuelt har en substituent valgt fra substituentgruppe A, pyridin som eventuelt har en substituent valgt fra substituentgruppe A
og piperidin-2-on som eventuelt har en substituent valgt fra substituentgruppe A.
En forbindelse med generell formel (I) i det foregående hvori "R<5> og R<6> kan sammen danne en 5- til 10-leddet ring som eventuelt inneholder 1 til 4 heteroatomer i ringen og som eventuelt inneholder karbonyl i ringen" er en forbindelse hvori R<5> og R<6> i formel (I) kan sammen danne ring M<2>, som representert ved formelen:
(hvori R 1 , R *) , R " 1 , R A og Ar har de samme definisjonene som ovenfor, ring M 9 er en 5-til 10-leddet ring som eventuelt har 1 til 4 heteroatomer og som eventuelt har karbonyl i ringen, og ring M<2> har eventuelt også en substituent valgt fra substituentgruppe A
ovenfor.
Som ringer for "ring M<2>" kan det foretrukket nevnes "5- til 14-leddet heteroarylgruppe" som eventuelt har en substituent valgt fra substituentgruppe A, "4-til 14-leddet heterocyklisk gruppe" som eventuelt har en substituent valgt fra substituentgruppe A, "9- til 11-leddet benzen-kondensert ringgruppe" som eventuelt hår en substituent valgt fra substituentgruppe A, og "8- til 11-leddet heteroaryl-kondensert ringgruppe" som eventuelt har en substituent valgt fra substituentgruppe A.
En forbindelse med generell formel (I) i det foregående hvori "R<6> og R<2> kan sammen danne en 6- til 7-leddet ring som eventuelt inneholder 1 eller 2 heteroatomer i ringen og som eventuelt inneholder karbonyl i ringen" er en forbindelse hvori R og R
forbindes som M og danner en ring, som representert ved formelen:
(hvori R<1>, R<3>, R<4>, R<5> og Ar har de samme definisjonene som ovenfor, og M<3>represen-terer eventuelt substituerer 1,2-etylen, eventuelt substituert 1,3-propylen, eventuelt substituert 1,2-vinylen eller eventuelt substituert amid.
Betegnelsen "salt" som anvendt gjennom hele den foreliggende beskrivelse er ikke spesielt begrenset så lenge som det er et salt dannet med en forbindelse i henhold til den foreliggende oppfinnelse og er farmakologisk akseptabelt, og som foretrukne salter kan det nevnes salt av hydrogenhalogenidsyrer (for eksempel hydrofluorid, hydroklorid, hydrobromid og hydrojodid), salt av uorganiske syrer (for eksempel sulfat, nitrat, perklorat, fosfat, karbonat og bikarbonat), organisk karboksylat (for eksempel acetat, trifluoracetat, oksalat, maleat, tartarat, fumarat og citrat), organisk sulfonat (for eksempel metansulfonat, trifluormetansulfonat, etansulfonat, benzen-sulfonat, toluénsulfonat og kamfersulfonat), salt av aminosyre (for eksempel aspartat og glutamat), kvaternert aminsalt, alkalimetallsalt (for eksempel natriumsalt og kaliumsalt) eller jordalkalimetallsalt (for eksempel magnesiumsalt og kalsiumsalt), og mer foretrukket som "farmakologisk akseptabelt salt" er hydroklorid, oksalat, trifluoracetat og lignende.
Representative fremstillingsskjemaer for forbindelser representert ved formel (I) i det foregående i samsvar med oppfinnelsen vil nå presenteres. I de etterfølgende fremstil-lingsskjemaene har R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<8a>, R<8b>, R<8c>, R<8d> og Ar de samme respektive definisjoner som er gitt i det foregående, X representerer halogen (for eksempel fluor, klor, brom eller jod), og X<BS> representerer bor substituert med OR8a og OR<8b >eller tinn substituert med R<8c>, R8d og R<8e>. Y representerer NR<y>, O, S(0)„, og A
representerer NO eller N02. En gruppe representert ved Prot<N> er en aminobeskyttel-
sesgruppe, og en gruppe representert ved Prot<0> er en hydroksylbeskyttelsesgruppe.
A representerer Ar eller X [hvor Ar og X har de samme respektive definisjoner som gitt ovenfor], en Ar-ring har den samme definisjonen som for Ar gitt ovenfor, en Het-ring representerer en eventuelt substituert 5- til 14-leddet heteroaryl eller 9- til 11-leddet benzen-kondensert ringgruppe, og R<lc> og Rld representerer hver eventuelt substituert Cj.6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2.6 alkynyl, C3.8 cykloalkyl eller lignende. R<08 >representerer eventuelt substituert Ci.6 alkyl eller lignende, og Lev representerer en utgående gruppe slik som halogen eller trifluormetansulfonyl. R" og R<het> representerer hver cyano, Ci_6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, halogenert C1.6 alkyl, Ci-6
alkoksy, halogenert Ci.6 alkoksy, C2.6 alkenyloksy, C2.6 alkynyloksy, eller lignende.
R" representerer cyano, Ci.6 alkoksy, eventuelt substituert aryl eller eventuelt substituert 5- til 14-leddet heteroaryl, og R<X1> representerer Ci„6 alkyl, C2_6 alkenyl, C2.6
alkynyl, halogenert C^ alkyl, benzyl, en substituent som tjener som en beskyttelsesgruppe for et Y-atom slik som Boe, eller lignende. Ry og R<60> representerer hver en substituent valgt fra substituentgruppe A, n representerer et helt tall 0-2 og m representerer et helt tall 0-6. Betegnelsen "romtemperatur" anvendt i det etterfølgende refererer til et område på 0-40°C.
Trinn A: En halogenert forbindelse (1) kan reageres i nærvær av en katalysator slik som en palladiumkatalysator eller kobber (I)jodid, i nærvær av et acetylenderivat og en base og i et inert løsningsmiddel ved 0-250°C, for å oppnå et acetylenderivat (2).
Det anvendte løsningsmiddel vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet,
reagensen, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i noe grad, men det kan foretrukket nevnes benzen, toluen, xylen, anisol, N,N-dimetylformamid, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran, dioksan, n-butanol, etanol, metanol, l-metyl-2-pyrrolidinon, vann eller bland-
inger derav. Den anvendte base vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet,
løsningsmiddelet, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som den ikke inhiberer reaksjonen, og som foretrukne baser kan det nevnes kaliumkarbonat, natriumkarbonat,
cesiumfluorid, kaliumfluorid, natriumhydrogenkarbonat, trietylamin og dietylamin.
Disse basene kan også anvendes som løsningsmidler. Når et palladium- eller nikkel-metall-kompleks anvendes, vil dets anvendelse også være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, løsningsmiddelet, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen, men Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2/PPh3, PdCl2, PdCl2(dppf),
Ni(dpp)2Cl2 og lignende er foretrukne.
Trinn B: Acetylenforbindelsen (2) kan behandles med et N-aminringsmiddel (for eksempel tfydroksylamin-O-sulfonsyre eller O-mesitylensulfonylhydroksylamin) i et løsningsmiddel (for eksempel etylacetat, tetrahydrofuran, dietyleter, diklormetan, 1,2-dimetoksyetan, vann eller lignende) ved en temperatur på mellom -50°C og romtemperatur for å oppnå et N-aminopyridiniumsalt, og dette kan reageres i nærvær av en base ved en temperatur på mellom 0°C og 250°C for å oppnå en lukket ringforbindelse (3). Det anvendte løsningsmiddel vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, reagensen, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i noe grad, men det kan foretrukket nevnes benzen,
toluen, xylen, anisol, N,N-dimetylformamid, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran,
dioksan, n-butanol, etanol, metanol og l-metyl-2-pyrrolidinon. Den anvendte base vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, løsningsmiddelet, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen, men som foretrukne baser kan det nevnes kaliumkarbonat, natriumkarbonat, cesiumfluorid, kaliumfluorid,
natriumhydrogenkarbonat, trietylamin, natriummetoksyd, natriumetoksyd, natrium-tert-butoksyd og kalium-tert-butoksyd.
Trinn A: Pyrazolo[l,5-a]pyridinderivatet (3) oppnådd i fremstillingsskjema 1 kan behandles med en alkyllitiumreagens (for eksempel n-butyllitium, sek-butyllitium eller tert-butyllitium) i et inert løsningsmiddel ved en temperatur på mellom -78°C og romtemperatur og deretter reageres med et halogeneirngsmiddel for å oppnå en 7-halogenert forbindelse (4). Det anvendte halogeneringsmiddel vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, løsningsmiddelet, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen, men det kan foretrukket nevnes brom, jod, N-klorsuccinimid, N-bromsuccinimid, N-jodsuccinimid, heksakloretan, 1,2-dibrometan, l,2-dibrom-l,l,2,2-tetrakloretan og 1,2-dijodetan. Det anvendte løsningsmiddel vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, reagenser, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i noe grad, men det kan foretrukket nevnes heksan, pentan, tetrahydrofuran og dietyleter.
Trinn B: Den halogenerte forbindelsen (4) kan reageres med en heteroarylborsyre-eller arylborsyreforbindelse eller en arylmetallforbindelse (for eksempel en hetero-aryltinnforbindelse eller aryltinnforbindelse) og et palladium- eller nikkelkompleks,
ved en temperatur på mellom 0°C og 250°C, for å oppnå et aryl- eller heteroaryl-substituert derivat (5). Det anvendte løsningsmiddel vil være forskjellig avhengig av
utgangsmaterialet, reagensene, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i noe grad, men det kan foretrukket nevnes benzen, toluen, xylen, mesitylen, anisol, N,N-dimetylformamid, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, n-butanol, etanol, metanol, l-metyl-2-pyrrolidinon, vann og blandinger derav. Den anvendte base vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, løsningsmiddelet etc. og er ikke spesielt begrenset så
lenge som det ikke inhiberer reaksjonen, men som foretrukne baser kan det nevnes kaliumkarbonat, natriumkarbonat, bariumhydroksyd, cesiumfluorid, kaliumfluorid,
natriumhydrogenkarbonat og trietylamin. Når det anvendes et palladium- eller nikkelkompleks, vil dets anvendelse også være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet,
løsningsmiddelet, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen, men Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2/PPh3, PdCl2, PdCl2(dppf), Ni(dpp)2Cl2 og lignende er foretrukne.
Trinn C: Pyrazolo[l,5-a]pyridinderivatet (5) kan reageres med et nitreringsmiddel enten i et løsningsmiddel eller uten et løsningsmiddel, for å oppnå et 3-nitropyrazolo-[l,5-a]pyridinderivat (6). Løsningsmiddelet, hvis det anvendes, vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, reagensen, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i noe grad, men det kan foretrukket nevnes eddiksyreanhydrid, eddiksyre, svovelsyre, trifluoreddiksyreanhydrid, trifluoreddiksyre, acetonitril, 1,2-dimetoksyetan og tetrahydrofuran. Det anvendte nitreringsmiddel vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, løs-ningsmiddelet, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen, men det kan foretrukket nevnes kobbernitrattrihydrat, salpetersyre, rykende salpetersyre, natriumnitrat, BF4N02, NHV^NCV, og lignende. Reaksjons-temperturen vil normalt være fra -50°C til 200°C.
Alternativt kan pyrazolo[l,5-a]pyridinderivatet (5) reageres med et nitroseringsmiddel for å oppnå et 3-nitrosopyrazolo[l,5-a]pyridinderivat (6). Denne reaksjonen kan også
utføres enten uten et løsningsmiddel eller med et løsningsmiddel, i hvilket tilfelle løs-ningsmiddelet vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, reagensen, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i noe grad, men det kan foretrukket nevnes løsningsmidler slik som
eddiksyreanhydrid, eddiksyre, saltsyre, svovelsyre, trifluoreddiksyreanhydrid, trifluoreddiksyre, acetonitril, 1,2-dimetoksyetan og lignende, eller deres blandinger med vann eller etanol. Det anvendte nitroseringsmiddel vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, løsningsmiddelet, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen, men det kan foretrukket nevnes natriumnitritt, BF4NO og lignende. Reaksjonstemperaturen vil normalt være fra -20°C til 200°C.
Trinn D: Nitroderivatet eller nitrosoderivatet (6) kan reageres med et metall (pulver)
enten i nærvær eller i fravær av en syre og enten i et løsningsmiddel eller uten et løs-ningsmiddel, for å oppnå et 3-aminopyrazolo[l,5-a]pyridinderivat (7). Reaksjonstemperaturen vil normalt være fra -10°C til 150°C. Syren, hvis den anvendes, vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, løsningsmiddelet, etc. og er ikke spesielt
begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen, men det kan foretrukket nevnes eddiksyre, saltsyre, svovelsyre og lignende. Løsningsmiddelet, hvis det anvendes, vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, reagensen, etc. og er-ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i noe grad, men det kan foretrukket nevnes metanol, etanol, n-butanol, vann og lignende,
enten alene eller blanding derav. Det anvendte metall (pulver) kan være Zn, Fe,
SnCl2, NiCl2 eller lignende.
Som en alternativ metode, kan nitro- eller nitrosoderivatet (6) underkastes hydroge-neringsreaksjon under en hydrogenatmosfære for å oppnå et 3-aminopyrazolo[l,5-a]pyridinderivat (7). Hydrogentrykket vil normalt være fra 1 til 100 atmosfærer, og reaksjonstemperaturen fra 0-200°C. Reaksjonen kan utføres enten uten et løsnings-middel eller med et løsningsmiddel, i hvilket tilfelle løsningsmiddelet vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, reagensen, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i noe grad, men det kan foretrukket nevnes metanol, etanol, propanol, butanol, tefrahydrofuran, 1,4-dioksan, etylacetat, aceton, N,N-dimetylformamid og lignende. Reaksjonen kan ut-føres enten i nærvær eller i fravær av en syre, og ved anvendelse av en metallkatalysator. Den anvendte syre og metallkatalysator vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, løsningsmiddelet, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen, men som foretrukne syrer kan det regnes eddiksyre og salt-
syre, mens det som foretrukne metallkatalysatorer kan nevnes Pd-C, Pt02, Pt-C,
Raney-Ni og lignende. Videre kan ammoniumformiat eller lignende være oppvarmet i et løsningsmiddel slik som metanol for å danne hydrogen i systemet under reaksjonen for å oppnå et 3-aminopyrazolo[ 1,5-a]pyridinderivat (7).
Trinn E: 3-aminopyrazolo[ 1,5-a]pyridinderivatet (7) kan reageres med et karbonylderivat (for eksempel dietylketon) eller et aldehydderivat (for eksempel propionaldehyd) i nærvær av et reduksjonsmiddel for å oppnå et pyrazolo[l,5-a]pyridinderivat representert ved formel (I) eller (I<1>). Forbindelse (I) eller forbindelse ( <V>) kan oppnås avhengig av antallet mol av karbonylderivatet. Reaksjonen kan utføres i nærvær eller i fravær av en syre, med eller uten et løsningsmiddel, og i nærvær eller i fravær av et uorganisk salt. Løsningsmiddelet, hvis det anvendes, vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, reagensen, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen og oppløser utgangsmaterialene i noe grad, men det kan foretrukket nevnes tetrahydrofuran, dietyleter, 1,2-dikloretan, diklormetan, kloroform, acetonitril, vann og lignende, som kan anvendes alene eller som blandede løsnings-midler. Den anvendte syre, uorganiske salt og reduksjonsmiddel vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, løsningsmiddelet, etc. og er ikke spesielt begrenset så
lenge som de ikke inhiberer reaksjonen, men foretrukket kan det nevnes eddiksyre,
svovelsyre og lignende som syrer, natriumsulfat og lignende som uorganiske salter, og natriumtriacetoksyborhydrid, natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid og lignende som reduksjonsmidler. Reaksjonstemperaturen vil normalt være fra -10°C til 150°C.
Trinn A: Pyrazolo[l,5-a]pyridinderivatet (4) kan underkastes nitreringsreaksjon eller nitroseringsreaksjon på samme måte som trinn C i fremstillingsskjema 2 ovenfor, for å
oppnå forbindelse (8).
Trinn B: Den halogenerte forbindelsen (8) kan underkastes krysskoblingsreaksjon på
samme måte som trinn B i fremstillingsskjema 2 ovenfor, for å oppnå et aryl- eller heteroaryl-substituert derivat (6).
Trinn A: 3-aminopyrazolb[l,5-a]pyridinderivatet (7) kan underkastes reaksjon med en aminobeskyttende reagens (for eksempel di-tert-butyldikarbonat) for å oppnå 3-aminopyrazolo[l,5-a]pyridinderivat (9) som har aminogruppen i 3-stilling beskyttet med en karbamatgruppe (for eksempel t-butoksykarbpnyl). Reaksjonen kan utføres med eller uten et løsningsmiddel, og i nærvær eller i fråvær av en base. Løsningsmid-delet, hvis det anvendes, vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, reagensen, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen og oppløser utgangsmaterialene i noe grad, men det kan foretrukket nevnes tetrahydrofuran, dietyleter, 1,4-dioksan, diklormetan, 1,2-dikloretan, kloroform, N,N-dimetylformamid, og lignende. Basen, hvis den anvendes, vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, løsningsmiddelet, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen, men det kan foretrukket nevnes trietylamin, natriumhydrid, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, cesiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat,
4-(dimetylamino)pyridin, natriumbis(trimetylsilyl)amid, og lignende. Reaksjonstemperaturen vil normalt være fra -70°C til 150°C. Som foretrukne eksempler på
beskyttelsesgrupper ("Prot<N>" i dette skjemaet) kan det i tillegg til Boe, også nevnes 9-fluorenylmetoksykarbonyl (Fmoc), 2,2,2-trikloretoksykarbonyl (Troe), og lignende, i
hvilket tilfelle aminogruppen er beskyttet ved anvendelse av en reagens og reaksjon som er passende for den beskyttelsesgruppen;
Trinn B: 3-aminopyrazolo[l,5-a]pyridinderivatet (9) kan reageres med et alkyleringsmiddel (for eksempel et eventuelt substituert alkylhalogenid), for å oppnå et pyrazolo-[l,5-a]pyridinderivat (10). Reaksjonen kan utføres med eller uten et løsningsmiddel,
og i nærvær eller i fravær av en base. Løsningsmiddelet, hvis det anvendes, vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, reagensen, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen og oppløser utgangsmaterialene i noe grad, men det kan foretrukket nevnes tetrahydrofuran, dietyleter, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og lignende. Basen, hvis den anvendes, vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, løsningsmiddelet» etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen, men det kan foretrukket nevnes natriumhydrid, kaliumhydrid, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, cesiumkarbonat,
kaliumhydroksyd, natriumhydroksyd og lignende. Reaksjonstemperaturen vil normalt være fra -70°C til 200°C.
Trinn C: Det aminogruppe-beskyttede 3-aminopyrazolo[ 1,5-a]pyridinderivatet (10)
kan underkastes avbeskyttelsesreaksjoh for å oppnå ét 3-monoalkylaminopyrazolo-[l,5-a]pyridinderivat (I<1>). Reaksjonen kan utføres enten i nærvær eller i fravær av en avbeskyttende reagens. Hvis den anvendes, vil den avbeskyttende reagensen være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, løsningsmiddelet, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen, men det kan foretrukket nevnes saltsyre, svovelsyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre, jodtrimetylsilan, aluminium (III) klorid, trimetylsilyltriflat og lignende. Når en gruppe annet enn Boe (slik som Fmoc, Troe eller lignende) anvendes som beskyttelsesgruppen, utføres avbeskyttelsen ved anvendelse av reagenser og reaksjon som er passende for den beskyttelsesgruppen. Reaksjonen kan utføres med eller uten et løsningsmiddel, og hvis den utføres med et løsningsmiddel er løsningsmiddelet foretrukket etylacetat, tetrahydrofuran,
dietyleter, 1,4-dioksan, acetonitril, diklormetan, kloroform, nitrometan, fenol, anisol,
tiofenol eller lignende. Løsningsmiddelet vil avhenge av utgangsmaterialet, reagensen, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen og oppløser utgangsmaterialene i noe grad. Reaksjonstemperaturen vil normalt være fra
-70°C til 200°C.
Trinn D: Pyrazolo[l,5-a]pyridinderivatet (F) kan reageres med et karbonylderivat (for eksempel dietylketon), et aldehydderivat (for eksempel propionaldehyd) eller en karbonyl-ekvivalent forbindelse (for eksempel, ((l-etoksycyklopropyl)oksy)trimetyl-silan), i nærvær ay et reduksjonsmiddel, for å oppnå et pyrazolo[l,5-a]pyridinderivat (I). Reaksjonstemperaturen vil normalt være fra -10°C til 150°C. Reaksjonen kan utføres i nærvær eller i fravær av en syre, med eller uten et løsningsmiddel, og i nærvær eller i fråvær av et uorganisk salt. Løsningsmiddelet, hvis det anvendes, vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, reagensen, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen og oppløser utgangsmaterialene i noe grad, men det kan foretrukket nevnes tetrahydrofuran, dietyleter, 1,2-dikloretan, diklormetan, kloroform, acetonitril, etanol, metanol, vann og lignende, som kan anvendes alene eller som blandede løsningsmidler. Den anvendte syre, uorganiske salt og reduksjonsmiddel vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, løsningsmiddel-et, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som de ikke inhiberer reaksjonen, men det kan foretrukket nevnes eddiksyre, svovelsyre og lignende som syrer, natriumsulfat og lignende som uorganiske salter, og natriumtriacetoksyborhydrid, natriumborhydrid,
natriumcyanoborhydrid og lignende som reduksjonsmidler.
Alternativt kan pyrazolo[l,5-a]pyridinderivatet (F) reageres med et acyleringsmiddel enten i nærvær eller i fravær av en base, og med eller uten et løsningsmiddel, for å
oppnå et pyrazolo[l,5-a]pyridinderivat (I). Reaksjonstemperaturen vil normalt være fra -20°C til 150°C. Løsningsmiddelet, hvis det anvendes, vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, reagensen, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen og oppløser utgangsmaterialene i noe grad, men det kan foretrukket nevnes tetrahydrofuran, dietyleter, 1,2-dikloretan, diklormetan, acetonitril,
etanol, metanol, vann og lignende, som kan anvendes alene eller som blandede løs-ningsmidler. Basen, hvis den anvendes, vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, løsningsmiddelet, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen, men det kan foretrukket nevnes trietylamin, N,N-diisopropyl-etylamin, 4-(dimetylamino)pyridin, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, og lignende.
Trinn A: Nitroderivatet eller nitrosoderivatet (8) kan reageres med et metall (pulver)
for å oppnå et 3-aminopyrazolo[l,5-a]pyridinderivat (11). Reaksjonstemperaturen vil normalt være fra -10°C til 150°C. Reaksjonen kan utføres enten i nærvær eller i fravær av en syre, og med eller uten et løsningsmiddel. Syren, hvis den anvendes, vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, løsningsmiddelet, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen, men det kan foretrukket nevnes eddiksyre, saltsyre, svovelsyre, og lignende. Løsningsmiddelet, hvis det anvendes, vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, reagensene, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen og oppløser utgangsmaterialene i noe grad, men det kan foretrukket nevnes metanol, etanol, n-butanol,
tefrahydrofuran, vann og lignende, som kan anvendes alene eller som blandede løs-ningsmidler. Det anvendte metall (pulver) kan være sink, jern, SnCl2, NiCl2, eller lignende.
Trinn B: 3-aminopyrazolo[ 1,5-a]pyridinderivatet (11) kan underkastes reaksjon på
samme måte som trinn A i fremstillingsskjema 4 ovenfor, og aminogruppen derav beskyttes, for å oppnå forbindelse (12).
Trinn C: Den halogenerte forbindelsen (12) kan underkastes krysskoblingsreaksjon ved anvendelse av en palladiumkåtalysator på samme måte som trinn B i fremstillingsskjema 2 ovenfor, for å oppnå forbindelse (9).
Trinn A: Et karboksylsyrederivat (13) og et azideringsmiddel (for eksempel difenyl-fosforylazid (DPPA)) kan reageres med eller uten et løsningsmiddel og i nærvær eller i fravær av en base ved en temperatur fra -70°C til 250°C for å fremstille et syreazid-derivat, og syreazidderivatet oppvarmes til 0-250°C for omleiringsreaksjon, slik som Curtius omleiringsreaksjon, for å produsere isocyanat i systemet, og underkastes deretter reaksjon med t-butanol eller lignende, for å oppnå et 3-aminopyrazolo[l,5-ajpyridinderivat ((9) eller (12)) beskyttet med en karbamatgruppe slik som t-butoksykarbonyl(Boc). Løsningsmiddelet, hvis det anvendes, vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, reagensene, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i noe grad, men det kan foretrukket nevnes benzen, toluen, xylen, difenyleter, t-butanol, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitril, N,N-dimetylformamid og lignende, som kan anvendes alene eller som blandede løsningsmidler. Basen, hvis den anvendes, vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, løsningsmiddelet, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen, men det kan foretrukket nevnes trietylamin, diisopropyl-etylamin, 4-(dimetylamino)pyridin, pyridin, og lignende. Som en alternativ metode for syntese av syreazidderivatet, kan karboksylsyrederivatet (9) omdannes til et syre-klorid eller blandet syreanhydrid og underkastes reaksjon med et azideringsmiddel (for eksempel natriumazid, trimetylsilylazid, etc.) for å oppnå syreazidderivatet. Som ytterligere alternative metoder, kan målforbindelsen ((9) eller (12)) også oppnås ved Hofmann-omlæringsreaksjon eller Schmidt-omlæringsreaksjon.
Trinn A: Forbindelse (12) kan alkyleres på samme måte som trinn B i fremstillingsskjema 4 for å oppnå forbindelse (13).
Trinn B: Forbindelse (13) kan avbeskyttes for beskyttelsesgruppen på samme måte trinn C i fremstillingsskjema 4 for å oppnå forbindelse (14).
Trinn C: Forbindelse (14) kan alkyleres eller acyleres på samme måte som trinn D i fremstillingsskjema 4 for å oppnå forbindelse (15).
Trinn D: Forbindelse (11) kan alkyleres på samme måte som trinn E i fremstillingsskjema 2 for å oppnå forbindelse (15).
Trinn E: Forbindelse (15) kan krysskobles ved anvendelse av et palladiumkompleks eller lignende på samme måte som trinn B i fremstillingsskjema 2 for å oppnå forbindelse (I).
Trinn A: Forbindelse (19) ble fremstilt i overensstemmelse med metoden angitt i Heterocycles, 1977, 6, 379. Spesifikt kan forbindelse (17) reageres med forbindelse (18), for å oppnå forbindelse (19).
Trinn B: Forbindelse (20) kan oppnås ved reduksjon av forbindelse (19) i overensstemmelse med trinn D i fremstillingsskjema 2.
Trinn C: Forbindelse (21) som har amihogruppen i 3-stilling beskyttet kan oppnås fra forbindelse (20) i overensstemmelse med trinn A i fremstillingsskjema 4.
Trinn D: En halogenert forbindelse (12') kan oppnås fra forbindelsen (21) aminogruppe-beskyttet i 3-stilling ved innføring av et halogen i 7-stillingen i overensstemmelse med trinn A i fremstillingsskjema 2.
Trinn A: Forbindelse (I<s>) kan oksyderes ved anvendelse av et oksydasjonsmiddel slik som m-klorperbenzosyre eller lignende, enten med eller uten et løsningsmiddel, for å oppnå et sulfoksyd (I<sl>). Reaksjonstemperaturen vil normalt være fra -70°C til 150°C. Løsningsmiddelet, hvis det anvendes, vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, reagensen, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i noe grad, men det kan foretrukket nevnes aceton, eddiksyre, trifluoreddiksyre, diklormetan, kloroform, benzen, nitrometan, metanol, etanol, vann, og lignende, som kan anvendes alene eller som blandede løs-ningsmidler. Som oksydasjonsmidler for bruk kan det nevnes m-klorperbenzosyre, trifluorpereddiksyre, bis(trimetylsilyl)peroksysyre, natriumperiodat, dinitrogen-tetroksyd, salpetersyre/svovelsyre-blanding, kromsyre, og lignende. Trinn B: Sulfoksydet (I<sl>) kan oksyderes ved anvendelse av et oksydasjonsmiddel slik som m-klorperbenzosyre eller lignende, enten med eller uten et løsningsmiddel, for å oppnå et sulfon (I<s2>). Reaksjonstemperaturen vil normalt være fira -70°C til 150°C. Løsningsmiddelet, hvis det anvendes, vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, reagensen, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i noe grad, men det kan foretrukket nevnes aceton, eddiksyre, trifluoreddiksyre, diklormetan, kloroform, benzen, metanol, etanol, vann, og lignende, som kan anvendes alene eller som blandede løsningsmidler. Som oksydasjonsmidler for bruk kan det nevnes m-klorperbenzosyre, kromsyre, osmium-tetroksyd, kaliumperirianganat, og lignende.
Trinn A: En 2-pyridyleddiksyreester (22) og hydroksylamin-O-sulfonsyre (23) kan reageres i nærvær eller i fråvær av en base, og med et løsningsmiddel, for å oppnå et 2-hydroksypyrazolo[l,5-a]pyridinderivat(24). Reaksjonstemperaturen vil normalt være fra 0°C til 100°C. Det anvendte løsningsmiddel vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialene, reagensen, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen og oppløser utgangsmaterialene i noe grad, men det kan foretrukket nevnes aceton, eddiksyre, metanol, etanol, vann, og lignende, som kan anvendes alene eller som blandede løsningsmidler.
Trinn B: Et 2-hydroksypyrazolo[l,5-a]pyridinderivat (24) kan reageres med et alkyleringsmiddel enten med eller uten et løsningsmiddel, og i nærvær eller i fråvær av en base, for å oppnå forbindelse (25). Reaksjonstemperaturen vil normalt være fra 0°C til ,
100°C. Løsningsmiddelet, hvis det anvendes, vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, reagensen, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i noe grad, men det kan foretrukket nevnes aceton, metanol, etanol, vann, og lignende, som kan anvendes alene eller som blandede løsningsmidler. Som alkyleringsmidler kan det nevnes dimetylsvovel-syre, alkylhalogenider, diazometan, trimetylsilyldiazometan eller lignende. Basen,
hvis den anvendes, vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, løsningsmid-delet, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen,
men det kan foretrukket nevnes kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, trietylamin, og lignende.
Trinn C: Forbindelse (25) kan anvendes for å oppnå forbindelse (26) på samme måte som trinn A i fremstillingsskjema 2.
Trinn D: Forbindelse (26) kan anvendes for å oppnå forbindelse (8<1>) på samme måte som trinn C i fremstillingsskjema 2.
Trinn A: Et trinn med omdanning av den utgående gruppen Lev som substituerer i 7-stillingen eller N-atom i 3-stillingen av et pyrazolo[l,5-a]pyridinderivat representert ved formel (Ia<l>) eller formel (I<hl>), til en ønsket substituent R" eller R". De etterfølgen-de reaksjoner kan benyttes.
[1] Et pyrazolo[l,5-a]pyridinderivat representert ved formel (P1) eller formel (Ihl) kan oppvarmes og reageres med en metallcyanidforbindelse slik som kobber (I) cyanid,
sinkcyanid eller kaliumcyanid, enten med eller uten et løsningsmiddel og i nærvær eller i fravær av en katalysator, for å oppnå et pyrazolo[l,5-a]pyridinderivat representert ved formel (I<82>) eller formel (I<h2>). Reaksjonstemperaturen vil normalt være fra 40°C til 25Q°C. Løsningsmiddelet, hvis det anvendes, vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, reagensen, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i noe grad, men det kan foretrukket nevnes N,N-dimetylformamid, l-metyl-2-pyrrolidinon, l,3-dimetyl-2-imida-zolidinon, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, pyridin, kinolin og lignende, som kan anvendes alene eller som blandede løsningsmidler. Katalysatoren, hvis den anvendes,
vil være forskjellige avhengig av utgangsmaterialet, løsningsmiddelet, etc. og er ikke
spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen, men det kan foretrukket nevnes kronetere slik som 18-kron-6.
[2] Et pyrazolo[l,5-a]pyridinderivat representert ved formel (I<al>) eller formel (Ihl) kan reageres med et organisk borsyrederivat, et organisk tinnderivat eller en metallcyanidforbindelse slik som kobber (I) cyanid, sinkcyanid eller kaliumcyanid, i nærvær av et palladium- eller nikkelkompleks, enten med eller uten et løsningsmiddel og i nærvær eller i fravær av en base, for å oppnå et pyrazolo[l,5-a]pyridinderivat representert ved formel (I<82>) eller formel (I<h2>). Reaksjonstemperaturen vil normalt være fra 0°C til 150°C. Løsningsmiddelet, hvis det anvendes, vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, reagensen, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i noe grad, men det kan foretrukket nevnes N,N-dimetylformamid, l-metyl-2-pyrrolidinon, l,3-dimetyl-2-imidazolidinon,
tefrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksyetan, benzen, toluen, xylen, etanol, vann,
og lignende, som kan anvendes alene eller som blandede løsningsmidler. Som eksempler på palladium- eller nikkelkomplekser for bruk kan det nevnes Pd(PPh3)4,
Pd(OAc)2/PPh3, Pd2(dba)3, PdCl2, PdCl2(dppf), Ni(dpp)2Cl2, og lignende. Basen, hvis den anvendes, vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, løsningsmiddelet,
etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen, men det kan foretrukket nevnes kaliumkarbonat, natriumkarbonat, cesiumfluorid, kaliumfluorid, natriumhydrogenkarbonat, bariumhydroksyd, trietylamin, og lignende.
Trinn A: Et trinn med fjerning av R<xl> fra en forbindelse representert ved formel (I<a3>)
som har YR<xl>, hvori R<xl> anses å være en beskyttelsesgruppe, under betingelser for dens avbeskyttelse. Når for eksempel YR<xl> er en Cj_6 alkoksygruppe, kan den reageres med en avbeskyttelsesreagens slik som bortribromid, enten med eller uten et løsningsmiddel, for å oppnå en forbindelse representert ved formel (I<a4>). Reaksjonen kan utføres enten i nærvær eller i fravær av et avbeskyttelsesmiddel. Avbeskyttelsesmiddelet, hvis det anvendes, vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, reagensen, etc. og det kan foretrukket nevnes bortribromid, jodtrimetylsilan, bortri-fluoriddietyleterat, saltsyre, og lignende. Den anvendte løsningsmiddel vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, reagensen, etc. og er ikke spesielt begrenset så
lenge som det ikke inhiberer reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i noe grad, men det kan foretrukket nevnes kloroform, diklormetan, acetonitril, etylacetat, metanol,
etanol, vann, og lignende, som kan anvendes alene eller som blandede løsningsmidler.
Dette trinnet inkluderer også avbeskyttelse av R<xl> ansett som en beskyttelsesgruppe når Y er NR<y> eller S(0)n.
Trinn B: En forbindelse representert ved formel (I<a4>) som har en fenolisk hydroksylgruppe kan for eksempel reageres med et alkyleringsmiddel (for eksempel et eventuelt substituert alkylhalogenid), enten i nærvær eller i fravær av en base, og med eller uten et løsningsmiddel, for å oppnå en forbindelse representert ved formel (I<a5>) som har Ry innført deri. Reaksjonen utføres enten med eller uten et løsningsmiddel, og i nærvær eller i fravær av en base. Løsningsmiddelet, hvis det anvendes, vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, reagensen, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i noe grad, men det kan foretrukket nevnes tefrahydrofuran, dietyleter, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, aceton, etanol, metanol, vann, og lignende. Basen, hvis den anvendes, vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, løsningsmiddelet, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen, men det kan foretrukket nevnes riatriumhydrid, kaliumhydrid, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, cesiumkarbonat, kaliumhydroksyd, natriumhydroksyd, og lignende. Reaksjonstemperaturen vil normalt være fra -70°C til 200°C.
Som en alternativ metode, kan et eventuelt substituert alkoholderivat anvendes for Mitsunobu-reaksjon i nærvær av en diazoforbindelse slik som dietylazodikarboksylat og en organisk fosforforbindelse slik som trifenylfosfm, med eller uten et løsnings-middel, en reaksjonstemperatur på fra -70°C til 100°C, for å oppnå en forbindelse representert ved formel (I<85>) som har Ry innført deri. Løsningsmiddelet, hvis det anvendes, vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, reagensen, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i noe grad, men det kan foretrukket nevnes tefrahydrofuran, dietyleter,
og lignende.
Trinnet kan også inkludere innføring av substituenter ved hjelp av metoder for inn-føring av passende substituenter når Y er NR<y> eller S(0)n.
Trinn A: Forbindelse (I ) som har en hydroksylgruppe beskyttet med en benzoat-gruppe eller lignende, på substituent R<60> på N-atomet i 3-stillingen kan underkastes avbeskyttelsesreaksjon for å oppnå forbindelse (I<01>) som har en hydroksylgruppe på substituenten R<60> på N-atomet i 3-stillingen. Reaksjonen kan utføres enten i nærvær eller i fravær av et avbeskyttelsesmiddel. Avbeskyttelsesmiddelet, hvis det anvendes,
vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, løsningsmiddelet, etc. og er ikke
spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen, men det kan foretrukket nevnes natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, og lignende. Reaksjonen kan også utføres uten eller med et løs-ningsmiddelet, i hvilket tilfelle løsningsmiddelet ikke er spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i noe grad, men det
kan foretrukket nevnes metanol, etanol, n-butanol, vann, og lignende. Reaksjonstemperaturen vil normalt være fra 0°C til 200°C. Når en gruppe annet enn en benzoat-gruppe (for eksempel metoksymetyl, benzyl, acetyl, etc.) anvendes som beskyttelsesgruppen, utføres avbeskyttelse ved reaksjon ved anvendelse av en reagens som er passende for den beskyttelsesgruppen.
Trinn A: Forbindelse (12) eller (15) kan reageres med et borsyreesterdérivat slik som trietoksyboran eller en halogenert organisk tinnforbindelse slik som trimetyltinnklorid,
enten med eller uten et løsningsmiddel, etter anvendelse av en organisk litiumreagens slik som n-butyllitium til å omdanne halogenatomet til et anion, for å oppnå et organisk borsyrederivat eller organisk tinnderivat representert ved formel (27) eller (28). Reaksjonstemperaturen vil normalt være fra -100°C til romtemperatur. Det anvende løsningsmiddelet vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, reagensen, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i noe grad, men det kan foretrukket nevnes tetrahydrofuran, dietyleter, n-heksan, n-pentan, og blandinger derav. Den anvendte organiske ltiumreagens vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet eller løsningsmid-delet, men det kan foretrukket nevnes n-butyllitium, sek-butyllitium, tert-butyllitium,
og lignende. Den anvendte borsyreester vil også være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, løsningsmiddelet, etc, men det kan foretrukket nevnes trimetoksy-boran, trietoksyboran, triisopropyloksyboran, og lignende. Den anvendte organiske
tinnforbindelse vil likeledes være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, løsnings-middelet, etc., men det kan foretrukket nevnes trimetyltinnklorid, tributyltinnklorid,
tributyltinnbromid, og lignende. I stedet for anvendelse av en organisk litiumreagens,
kan det organiske borsyrederivatet eller organiske tinnderivatet representert ved formel (27) eller (28) oppnås ved reaksjon av en Grignard-reagens, som omdannes fra halogenidet ved anvendelse av metallisk magnesium, og en borsyreester, diboranfor-bindelse eller en halogenert organisk tinnreagens, enten med eller uten et løsnings-middel.
Som en alternativ metode kan forbindelse (12) eller (15) underkastes koblingsreaksjon med et diboran slik som bis(pinakolato)diboran eller en organisk tinnforbindelse slik som heksametylditinn (IV), i nærvær av en Pd-katalysator slik som tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) kompleks, i nærvær eller i fravær av en base og med eller uten et løsningsmiddel, for å oppnå et organisk borsyrederivat eller organisk tinnderivat representert ved formel (27) eller (28). Reaksjonstemperaturen vil normalt være fra 0°C til 200°C. Det anvendte løsningsmiddel vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, reagensen, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i noe grad, men det kan foretrukket nevnes dioksan, toluen, 1,2-dimetoksyetan, og blandinger derav.
Trinn B: Forbindelse (27) eller (28) kan underkastes koblingsreaksjon på samme måte som trinn B i fremstillingsskjema 2 ovenfor, for å oppnå forbindelse (9) eller (I).
Trinn A: Et pyrazolo[l,5-a]pyridinderivat (F) kan reageres med et arylhalogenid (for eksempel brombenzen) eller et heteroarylhalogenid (for eksempel 2-brompyridin), i nærvær eller i fravær av en organisk fosforforbindelse slik som tri-t-butylfosfin, og i nærvær av en Pd-katalysator slik som Pd2(dba)3, for å oppnå et pyrazolo[l,5-a]pyri-dinderivat (I) hvori R6 er en aryl- eller heteroarylgruppe. Reaksjonstemperaturen vil normalt være fra 0°C til 250°C. Reaksjonen kan utføres i nærvær eller i fravær av en base, og med eller uten et løsningsmiddel. Løsningsmiddelet, hvis det anvendes, vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, reagensen, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen men oppløser utgangsmaterialet i noe grad, men det kan foretrukket nevnes toluen, xylen, mesitylen, tetrahydrofuran, dietyleter, 1,2-dimetoksyetan, 1,4-dioksan, vann, og lignende, som kan anvendes alene eller som blandede løsningsmidler. Basen, hvis den anvendes, vil være forskjellig avhengig av utgangsmaterialet, løsningsmiddelet, etc. og er ikke spesielt begrenset så lenge som det ikke inhiberer reaksjonen, men det kan foretrukket nevnes natrium t-butoksyd, kalium t-butoksyd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, bariumkarbonat, cesiumkarbonat, og lignende. Som organiske fosforforbindelser for bruk kan det nevnes tri-t-butylfosfin, 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,r-binaftyl, di-t-butyl-o-bifenyl-fosfin, og lignende. Som Pd-katalysatorer for bruk kan det nevnes diklorbis(tri-o-tolylfosfin)palladiumkompleks, tetrakis(trifenylfosfin)palladiumkompleks, Pd2(dba)3,
Pd2(dba)3CHCl3, Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2, og lignende.
Representative fremstillingsskjemaer for forbindelse (I) i samsvar med den foreliggende oppfinnelse har blitt beskrevet i det foregående, men utgangsforbindelsene og reagensene anvendt for fremstilling av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan også danne salter eller hydrater som vil.være forskjellige avhengig av de anvendte utgangsmaterialer og løsningsmidler, og disse er ikke spesielt begrenset så lenge som reaksjonen ikke inhiberes. De anvendte løsningsmidler vil også være forskjellige avhengig av utgangsmaterialene og reagensene, og de er ikke spesielt begrenset så lenge som de ikke inhiberer reaksjonen og oppløser utgangsmaterialene i noe grad. Når forbindelse (I) i henhold til den foreliggende oppfinnelse bppnås som en fri forbindelse, kan det anvendes en alminnelig metode for å omdanne den til et salt som forbindelse (I) kan danne. De forskjellige isomerer (for eksempel geometriske isomerer, og optiske isomerer, rotasjbnsisomerer, stereoisomerer og tautomerer basert på asymmetriske karbonatomer) oppnådd for forbindelse (I) i samsvar med oppfinnelsen kan renses og isoleres ved anvendelse av vanlige midler for separasjon slik som rekrystal-lisering, diastereomersalt-metoder, ensymatiske separasjonsmetoder og kromatografi-metoder (for eksempel tynnsjiktskromatografi, kolonnekromatografi, gasskromato-grafi etc.).
Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse representert ved formelen (I)
og deres salter utviser fremragende antagonisme mot CRF reseptorer og særlig CRF1
reseptor, så vel som lav toksisitet og høy sikkerhet, og er derfor svært anvendbare som legemidler. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen og deres salter kan derfor anvendes til å oppnåkortikotropin-frigjørende faktor (CRF) reseptor-antagonister og kortikotropin-frigjørende faktor (CRF)-l reseptor- eller kortikotropin-frigjørende faktor (CRF)-2 reseptor-antagonister.
Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse og deres salter kan anvendes for å oppnå farmasøytiske preparater (formuleringer) som (i) terapeutiske eller profilaktiske midler for sykdommer assosiert med kortikotropin-frigjørende faktor (CRF), (ii) terapeutiske eller profylaktiske midler for depresjon, depressivt symptom, mani,
angst, generalisert angstssykdom, panikksykdom, fobier, obsessiv-kompulsiv sykdom,
posttraumatisk stress-sykdom, Tourretes syndrom, autisme, affeksjonssykdom,
dystymi, bipolar sykdom, cyklotym personlighet og schizofreni, (iii) terapeutiske eller propylaktiske midler for depressive symptomer slik som betydelig depresjon, enkeltepisode med depresjon, tilbakevendende depresjon, depresjon-indusert barnemishandling eller postpartum depresjon (iv) terapeutiske eller profilaktiske midler for peptisk ulcus, irritabel tarm-syndrom, ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, diare, konstipasjon,
postoperativ ileus, stress-assosierte gastrointestinale sykdommer og nervøs brekning,
og (v) terapeutiske eller profilaktiske midler for Alzheimers sykdom, senil demens av typen Alzheimer, nevrodegenerativ sykdom, multiinfarkt demens, senil demens,
nervøs anoreksi, spiseforstyrrelse, fedme, diabetes, alkoholavhengighet, farmakofili,
symptomer på legemiddelawenning, symptomer på alkoholawennihg, søvnforstyr-relse, insomni, migrene, stress-indusert hodepine, muskelkontraksjon-indusert hodepine, iskemisk nevronal skade, eksitotoksisk nevronal skade, slag, progressiv supra-
nukleær lammelse, amyotrofisk lateralsklerose, multippel sklerose, muskelspasme,
i
kronisk tretthetssyndrom, psykososial dvergvekst, epilepsi, hodetraume, ryggmargsskade, keirospasme, spasmodisk torticollis, cervikobrakialt syndrom, primær glaukom,
Meniers syndrom, autonomisk uballanse, alopesi, nevrose, hypertensjon, kardiovaskulær sykdom, tachykardi, kongestiv hjertesvikt, hyperventilasjonssyndrom, bronkial astma, apneusi, plutselig uventet spedbarnsdød, inflammatorisk sykdom, smerte,
allergose, impotens, menopausal sykdom, fertilisasjonssykdom, infertilitet, cancer,
HIV-infeksjonsrelatert immundysfunksjon, stress-indusert immundysfunksjon,
hemorragisk stress, Cushings syndrom, tyroideafunksjonssykdom, encefalomyelitt,
akromegali, inkontinens og osteoporose.
Behandling eller forebygging av en sykdom assosiert med kortikotropin-frigjørende faktor (CRF) reseptorer er også mulig ved enkel eller multippel administrering av en terapeutisk effektiv dose av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen eller salt derav til en pasient med sykdommen assosiert med CRF reseptorer.
Forbindelser representert ved formel (I) i samsvar med den foreliggende oppfinnelse og salter derav eller hydrater av de foregående kan anvendes direkte eller i blanding med allment kjente farmasøytisk akseptable bærere, og formuleres ved hjelp av almin-nelige metoder. Som foretrukne doseringsformer kan det nevnes tabletter, pulvere,
finpartikler, granuler, belagte tabletter, kapsler, siruper, pastiller, inhaleringsmidler,
stikkpiller, injeksjoner, salver, øyesalver, øyedråper, nesedråper, øredråper, melke-papp/velling, lotioner og lignende. For formuleringen kan det benyttes hvilke som helst alminnelig anvendte eksipienser, bindemidler, desintegrasjonsmidler, smøre-midler, fargemidler, korrigerende belegg, og om nødvendig stabiliseringsmidler,
emulgeringsmidler, absorbefasienser, surfaktaner, pH-justeringsmidler, konserveringsmidler, antioksidasjonsmidler og lignende, i kombinasjon med forskjellige komponenter som alminnelig anvendes som utgangsmaterialer for farmasøytiske formuleringer.
Som slike komponenter kan det nevnes animalske og vegetabilske oljer slik som soya-olje, talg fra storfekjøtt og syntetiske glycerider; hydrokarboner slik som (flytende)
parafin, squalan og parafin (voks); esteroljer slik som oktyldodekylmyristat og iso-propylmyristat; høyere alkoholer slik som cetostearylalkohol og beheriylalkohol;
silikonharpikser; silikonoljer; surfaktanter slik som polyoksyetylenfettsyreestere,
sorbitanfettsyreestere, glycerinfettsyreestere, polyoksyetylensorbitanfettsyreestere,
polyoksyetylen-hydrogenert ricinusolje og polyoksyetylen-pblyoksypropylen-blokk-kopolymer; vannoppløselige polymerer slik som hydroksyetylcellulose, polyacryl-syre, carboksyvinylpolymer, polyetylenglykol, polyvinylpyrrolidon og metylcellulose;
lavere alkoholer slik etanol og isopropanol; flerverdige alkoholer slik som glyserin,
propylenglykol, dipropylenglykol og sorbitol; sukkere slik som glukose og sukrose;
uorganiske pulvere slik som kiselsyreanhydrid, magnesiumaluminiumsilikat og aluminiumsilikat; renset vann, og lignende. Eksempler på eksipienser som kan anvendes inkluderer laktose, maisstivelse, hvit farin, glukose, mannitol, sorbitt, krystallinsk cellulose og silisiumdioksyd; eksempler på bindemidler som kan anvendes inkluderer polyvinylalkohol, polyvinyleter, metylcellulose, etylcellulose, gummi arabikurh, tragant, gelatin, skjellakk, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetyl-cellulose, polyvinylpyrrolidon, polypropylenglykol/polyoksyetylen-blokk-polymer og meglumin, kalsiumcitrat, dekstrin, pektin og karboksymetylcellulose-kalsium;
eksempler på desintegrasjonsmidler som kan anvendes inkluderer stivelse, agar,
gelatinpulver, krystallinsk cellulose, kalsiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat,
kalsiumcitrat, dekstrin, pektin og karboksymetylcellulose-kalsium; eksempler på
smøremidler som kan anvendes inkluderer magnesiumstearat, talkum, polyetylenglykol, silika og hydrogenerte vegetabilske oljer; eksempler på fargemidler som kan anvendes inkluderer hvilket eller hvilke som helst av dem som er godkjent for tilsetning til legemidler; eksempler på korrigerende belegg som kan anvendes inkluderer kakaopulver, mentol, aromatiske pulvere, mentaolje, borneol og pulverformet, kanel;
og eksempler på antioksydasjonsmidler som kan anvendes inkluderer dem som er godkjent for tilsetning til legemidler, slik som askorbinsyre og alfa-tokoferol.
En oral formulering kan fremstilles ved å kombinere en forbindelse i henhold til den foreliggende oppfinnelse eller salt derav med en eksipiens, om nødvendig tilsetning av et bindemiddel, desintegrasjonsmiddel, smøremiddel, fargemiddel, korrigerende belegg eller lignende, og dannelse av et pulver, finpartikler, granuler, tabletter, belagte
tabletter, kapsler, etc. ved hjelp av en alminnelig metode.
Tablettene eller granulene kan naturligvis også være belagt med et sukkerbelegg,
gelatinbelegg eller annen type passende belegg om nødvendig.
I tilfellet med en flytende formulering slik som sirup, injeksjon, øyedråper eller lignende, kan det anvendes en alminnelig metode for formulering med et pH-juster-ingsmiddel, solubiliseringsmiddel, isotoniseringsmiddel eller lignende, så vel som et solubiliseringshjelpemiddel, stabiliseringsmiddel, buffringsmiddel, suspensjonsmid-del, antioksidasjonsmiddel, etc. om nødvendig. I tilfellet med en flytende formulering,^ kan det også frysetørkes, og en injeksjon kan administreres intravenøst, subkutant eller intramuskulært. Som foretrukne eksempler på suspensjonsmidler kan det nevnes metylcellulose, polysorbat 80, hydroksyetylcellulose, gummi arabikum, tragantpulver, natriumkarboksymetylcellulose, polyoksyetylensorbitan-monolaurat og lignende; som foretrukne eksempler på solubiliseringshjelpemidler kan det nevnes polyoksyetylen-hydrogenert ricinusolje, polysorbat 80, nikotinamid, polyoksyetylensorbitan-monolaurat og lignende; samt foretrukne eksempler på stabiliseringsmidler kan det nevnes natriumsulfitt, natriummetasulfitt, eter og lignende, og som foretrukne eksempler på
konserveringsmidler kan det nevnes metylparaoksybenzoat, etylparaoksyenzoat,
sorbinsyre, fenol, kresol, klorkresol og lignende.
Der er ingen spesielle begrensninger hva angår metoden for fremstilling av et utvortes middel, og hvilken som helst alminnelig metode kan benyttes. De anvendte basis-materialer kan være hvilket eller hvilke som helst råmaterialer som alminnelig benyttes i legemidler, kvasi-legemidler, kosmetikk og lignende, og som eksempler kan det nevnes råmaterialer slik som animalske og vegetabilske oljer, mineraloljer, esteroljer, vokser, høyere alkoholer, fettsyrer, silikonoljer, surfaktanter, fosfolipider, alkoholer, flerverdige alkoholer, vannoppløselige polymerer, leiremineraler, renset vann og lignende, med tilsetning av pH-justeringsmidler, antioksydasjonsmidler, chelat-dannere, antiseptiske midler og fungicider, fargemidler, aromamidler og lignende om nødvendig. Om nødvendig, kan der også inkluderes differensierings-induserende komponenter, eller andre komponenter slik som sirkulasjonsfremmende midler, mikrobicider, antiflogistiske midler, celleaktivatorer, vitaminer, aminosyrer, fuktig-hetsbevarende midler, keratolyttiske midler og lignende.
Legemiddelformuleringer omfattende forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse og salter derav eller hydrater av de foregående som effektive bestanddeler er anvendbare for sykdomsbehandling eller forebygging i pattedyr (for eksempel mennesker, mus, rotter, marsvin, kaniner, hunder, hester, aper, etc.), og spesielt for sykdomsbehandling eller forebygging i mennesker.
Selv om doseringen av et legemiddel i samsvar med den foreliggende oppfinnelse vil være forskjellig avhengig av alvorligheten av symptomene til pasienten, alderen,
kjønnet, kroppsvekten, doseringsformen, typen salt, legemiddel-sensitiviteten og den spesifikke typen sykdom, etc, vil den generelt være fra omtrent 30 ug til 10 g, foretrukket fra 100 u,g til 500 mg, mer foretrukket fra 100 \ ig til 100 mg per døgn for voksne mennesker i tilfellet med oral administrering eller omtrent 1-3000 ug/kg og foretrukkekt omtrent 3-1000 (ig/kg i tilfellet med injeksjon, administrert en gang eller oppdelt over flere ganger per døgn.
[EKSEMPLER]
De etterfølgende fremstillingseksempler, eksempler, referanseeksempler og testeksempler tjener kun som illustrerende formål og er ikke ment å være begrensende for forbindelsene i henhold til oppfinnelsen på noen måte. Det vil være åpenbart for de fagkyndige på området at forskjellige modifiseringer kan tilføres utover disse eksemplene og innenfor rammen av kravene i henhold til oppfinnelsen i den foreliggende beskrivelse for å maksimalisere effekten av oppfinnelsen, og slike modifiseringer er også innbefattet i kravene.
Fremstillingseksempel 1
2 -( 1 - butynvDpvridin
Etter oppløsning av 2-brompyridin (50 g) i dietylamin (500 ml) og tilsetning av diklor-bis(trifenyifosfm)palladium (II) (2,2 g) og kobberjodid (0,3 g), ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 4 timer mens 1-butyn (100 g) innføres som en gass. Etter bobling i nitrogen ble ekstraksjon utført med etylacetat. Den uoppløselige delen ble filtrert ut med kiselgur, og deretter ble det organiske laget vasket med vann og såltoppløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat og filtrering ble løsningsmiddelet konsentrert under redusert trykk, resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi og tittelforbindelsen (35 g) ble oppnådd fran-heksan:etylacetat (5:1) fraksjonen som en brun olje.
<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.45 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 8.53-8.54 (m, 1H).
Fremstillingseksempel 2
2- etvlpvrazolor 1, 5- a] pyridin
Etter oppløsning av 2-(l-butynyl)pyridin (12,8 g) i diklormetan (60 ml), ble en opp-løsning av O-mesitylensulfonylhydroksyamin (referansepublikasjon: Synthesis, 1997,
1) (20 g) i diklormetan (132 ml) tilsatt dråpevis under avkjøling på is og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Dietyleter (21) ble tilsatt til reaksjonsblandingen for å presi-pitere krystaller, som ble samlet ved filtrering og tørket under redusert trykk for å
oppnå N-amino-2-( 1 -butynyl)pyridiniummesitylensulfonat (12,6 g) som fargeløse krystaller.
En 6,1 g porsjon av det oppnådde N-amino-2-(l-butynyl)pyridiniummesitylensulfonat ble oppløst i tetrahydrofuran (600 ml), kalium-tert-butoksyd (3,55 g) ble tilsatt ved romtemperatur, og blandingen ble kraftig omrørt i 30 minutter. Etter tilsetning av isvann til reaksjonsblandingen ble ekstraksjon utført med etylacetat. Det vandige laget ble igjen ekstrahert med etylacetat, den uoppløselige delen ble filtrert med et kisel-gurfilter, og de organiske lagene ble kombinert og vasket med såltoppløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat og filtrering ble løsningsmiddelet konsentrert under redusert trykk, resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi og tittelforbindelsen (0,63 g) ble oppnådd fra n-heksan:etylacetat (10:1) fraksjonen som en lysegul olje.
!H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.86 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 6,30
(s, 1H), 6.65 (ddd, J = 1.6, 6.8,6.8 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 1.2,6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41
(ddd, J = 1.2,1.2, 8.8 Hz, 1H), 8.37 (ddd, J = 1.2, 1.2, 6.8 Hz, 1H).
Fremstillingseksempel 3
7- brom- 2- etylpvrazolo[ 1, 5- alpyridin
Etter oppløsning av 2-etylpyrazolo[l,5-a]pyridin (80 mg) i tetrahydrofuran (1 ml), ble en n-butyllitiumheksanoppløsning (1,6 M; 0,58 ml) tilsatt dråpevis ved -78°C under en hitrogenstrøm, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. En oppløsning av 1,2-dibrom-1,1,2,2-tetrakloretan (196 mg) i tetrahydrofuran (0,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og omrøring ble opprettholdt i 30 minutter. Temperaturen ble økt til romtemperatur, vann ble tilsatt, ekstraksjon ble utført med etylacetat og det organiske laget ble vasket med vann og såltoppløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat og filtrering ble løsningsmiddelet konsentrert under redusert trykk, resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi og tittelforbindelsen (90 mg) ble oppnådd fra n-heksametylacetat (20:1) fraksjonen som en lysebrun olje.
<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.93 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 6,49 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H).
Fremstillingseksempel 4
7-(2,4-diklorfenyl)-2-etylpyrazolo[ 1,5-a]pyridin
Etter oppløsning av 7-brom-2-etylpyrazolo[l,5-a]pyridin (300 mg) i etanol (2 ml) og toluen (4 ml), ble 2,4-diklorfenylborsyre (508 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) kompleks (154 mg) og 2M vandig natriumkarbonat (1,33 ml) tilsatt og blandingen ble oppvarmet og omrørt ved 80°C i 3 timer under en nitrogenstrøm. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, ekstraksjon ble utført med etylacetat og det organiske laget ble vasket med såltoppløsning. Etter tørking over vannfritt magnsiumsulfat og filtrering ble løsningsmiddelet konsentrert under redusert trykk, resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi og tittelforbindelsen (380 mg) ble oppnådd fra n-heksan:etylacetat (100:1) fraksjonen som en lysegul olje.
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.82 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 6,42 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 1.6, 6.8-Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
Fremstillingseksempel 5
7-( 2, 4- diklorfenvn^ 2- etvl- 3- nitropyrazolo|" 1. 5- alpvridin
Etter oppløsning av 7-(2,4-diklorfenyl)-2-etylpyrazolo[l,5-a]pyridin (280 mg) i acetonitril (20 ml), ble nitroniumtetrafluorborat (255 mg) tilsatt 4 ganger ved 30 minutters intervaller under omrøring på is. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til isvann, ekstraksjon ble utført med etylacetat og ekstraktet ble vasket med vann og såltopp-løsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat og filtrering ble løsnings-middelet konsentrert under redusert trykk, resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi og tittelforbindelsen (115 mg) ble oppnådd fra en n-heksan:etylåcetat (20:1) fraksj onen som gule krystaller.
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 3.15 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.2, 8.8 Hz, 1H ), 8.44 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
Fremstillingseksempel 6
7- brom- 2- etvl- 3- nitropyrazolor 1, 5- alpyridin
Etter oppløsning av 7-brom-2-etylpyrazolo[l,5-a]pyridin (1,1 g) i acetonitril (20 ml), ble nitroniumtetrafluorborat (1,3 g) tilsatt under omrøring på is og omrøring ble fortsatt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til isvann, ekstraksjon ble utført med etylacetat og ekstraktet ble vasket med vann og såltoppløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat og filtrering ble løsningsmiddelet konsentrert under redusert trykk, resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi og tittelforbindelsen (670 mg) ble oppnådd fra n-heksan:etylacetat (10:1) fraksjonen som gule krystaller.
<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.42 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 3.27 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.6, 8.8 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
Fremstillingseksempel 7
7-(, 2- klor- 4- metoksvfenvl)- 2- etvl- 3- nitropvrazolor 1. 5- alpvridin
Etter oppløsning av 7-brom-2-etyl-3-nitropyrazolo[l,5-a]pyridin (100 mg) i 1,2-dimetoksyetan (6 ml) og vann (1 ml), ble 2-klor-4-metoksyfenylborsyre (138 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) kompleks (86 mg) og bariumhydroksyd-oktahydrat (233 mg) tilsatt og blandingen ble oppvarmet og omrørt ved 80°C i 3 timer under en nitrogenstrøm. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, ekstraksjon ble utført med etylacetat og ekstraktet ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og såltoppløsning, i denne rekkefølge. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat og filtrering ble løsningsmiddelet konsentrert under redusert trykk, resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi og tittelforbindelsen (90 mg) ble oppnådd fra n-heksan:etylacetat (30:1) fraksjonen som gule krystaller.
<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 3.15 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.96 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.2, 8.8 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
Fremstillingseksempel 8
2- etyl- 4- metoksypvrazolor 1, 5- a] pyridin
Etter tilsetning av diklorbis(trifenylfosfin)palladium (II) (671 mg) og kobberjodid (91 mg) til en oppløsning av 2-brom-3-metoksypyridin (18,0 g) i dietylamin (250 ml), ble 1-butyn (15,5 g) boblet gjennom ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 20 timer. Etter fullførelse av reaksjonen ble løsningsmiddelet avdestillert under redusert trykk. Vann ble tilsatt til den oppnådde resten, ekstraksjon ble utført med etylacetat, ekstraktet ble vasket med såltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat og løsnings-middelet ble avdestillert under redusert trykk. Den oppnåddde resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi (500 g), og 2-(l-butynyl)-4-metoksypyridin (10,0 g) ble oppnådd fra n-heksan:etylacetat (2:1) fraksjonen som en brun olje.
Til en oppløsning av det oppnådde 2-(l-butynyl)-4rmetoksypyridin (10,0 g) i diklormetan (100 ml) ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av O-mesitylensulfonyl-hydrok-syamin (16,0 g) i diklormetan (100 ml) ved 0°C, og blandingen ble omrørt i 1 time. Dietyleter (250 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og det presipiterte faststoffet ble filtrert med sug og tørket for å oppnå N-amino-2-(l-butynyl)-4-metoksypyridinium-mesitylensulfonat som et hvitt salt (20,7 g).
Kalium-tetr-butoksyd (11,1 g) ble tilsatt til en oppløsning av N-amino-2-(l-butynyl)-4-metoksypyridiniummesitylensulfonat (20,7 g) i tetrahydrofuran (300 ml) og N,N-dimetylformamid (15 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Vann ble tilsatt under avkjøling på is, ekstraksjon ble utført med etylacetat, ekstraktet ble vasket med såltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmiddelet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi (200 g), og tittelforbindelsen (6,44 g) ble oppnådd fra n-heksan:etylacetat.(3:l) fraksjonen som en gul olje.
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.84 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.57 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 0.7, 7.0 Hz, 1H).
Fremstillingseksempel 9
7- brom- 2- etvl- 4- metoksvpvrazolo[" 1. 5- alpvridin
n-butyllitium (1,31 ml) ble dråpevis sakte tilsatt til en oppløsning av 2-etyl-4-metoksypyrazolo[l,5-a]pyridin (303 mg) i tetrahydrofuran (15 ml) ved -78°C. Etter omrøring av blandingen ved -78°C i 1 time, ble 1,2-dibrometan (0,18 ml) tilsatt og omrøring ble fortsatt i 1 time. Mettet vånding ammoniumklorid ble satt, ekstraksjon ble utført med etylacetat, ekstraktet ble vasket med såltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmiddelet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi (20 g), og tittelforbindelsen (282 mg) ble oppnådd fra n-heksan:etylacetat (5:1) fraksjonen som en fargeløs olje.
'H NMR (400MHz, CDC13) 5 1.35 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 2.91 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
Fremstillingseksempel 10
7- brom- 2- etvl- 4- metoksv- 3- nitropvrazolo[ 1. 5- alpvridin
Etter tilsetning av nitroniumtetrafluorborat (176 mg) til en oppløsning av 7-brom-2-eryl-4-metoksypyrazolo[l,5-a]pyridin (282 mg) i acetonitril (20 ml) ved 0°C, ble blandingen omrørt i 20 minutter. Ved fullførelse av reaksjonen ble vann tilsatt, ekstraksjonen ble utført med etylacetat, ekstraktet ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og såltoppløsning og tørket med magnesiumsulfat, og løsningsmiddelet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi (20 g), og tittelforbindelsen (159 mg) ble oppnådd fra n-heksan:etylacetat (3:1) fraksjonen som gule krystaller.
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.39 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 3.13 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
Fremstillingseksempel 11
2- etvl- 4- metoksv- 7- f2- metoksv- 4. 6- dimetvlfenvl)- 3- nitropvrazolori, 5- alpvridin
Etter tilsetning av 4,6-dimetyl-2-metoksyfenylborsyre (191 mg), bariumhydroksyd - oktahydrat (334 mg) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) kompleks (123 mg) til en oppløsning av 7-brom-2-etyl-4-metoksy-3-nitropyrazolo[l,5-a]pyridin (159 mg) i en blanding av etylenglykoldietyleter (15 ml) og vann (7,5 ml), ble blandingen oppvarmet ved 80°C i 30 minutter. Vann ble tilsatt, ekstraksjon ble utført med etylacetat, ekstraktet ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og såltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmiddelet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi (20 g), og tittelforbindelsen (185 mg) ble oppnådd fra n-heksan:etylacetat (5:1) fraksjonen som gule krystaller. : 'H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.99 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 6.68 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
Fremstillingseksempel 12
Tert- butvl N-[ 2- metvltiopvrazolo[ 1. 5- a1pvridin- 3- vllkarbamat
2-metyltio-3-nitropyrazolo[l,5-a]pyridin(referansepublikasjon: Heterocycles, 1977, 6, 379) (400 mg) ble suspendert i etanol (20 ml), og deretter ble vann (10 ml), eddiksyre (2 ml) og sinkpulver (800 mg) tilsatt og blandingen ble oppvarmet og omrørt ved 80°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert, vann ble tilsatt til filtratet, ekstraksjon ble utført med etylacetat og ekstraktet ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og såltoppløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat og filtrering, ble løsningsmiddelet konsentrert tinder redusert trykk for å oppnå 2-metyltiopyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]amin som et råprodukt. Dette ble deretter opp-løst i diklormetan (5 ml), trietylamin (0,4 ml) ble tilsatt, di-tert-butyl-dikarbonat (625 mg) ble ytterligere tilsatt under avkjøling på is, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Etter tilsetning av vann til reaksjonsblandingen;, ble ekstraksjon utført to ganger med etylacetat og det organiske laget ble vasket med vann og såltopp-løsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat og filtrering, ble løsningsmid-delet konsentrert under redusert trykk, resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi og tittelforbindelsen (230 mg) ble oppnådd fra n-heksan:etylacetat (5:1) fraksjonen som en gul olje.
<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.53 (br s, 9H), 2.60 (s, 3H), 6.00-6.15 (m, 1H), 6.69 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H), 8.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
Fremstillingseksempel 13
Tert- butvl N-[ 7- iod- 2- metyltiopvrazolofl, 5- a1pvridin- 3- vnkarbamat
Etter oppløsning av tert-butyl N-[2-metyltiopyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]karbamat (21,6 g) i tefrahydrofuran (11), ble én oppløsning av n-butyllitium i heksan (1,6 M; 130 ml) dråpevis tilsatt ved -78°C under en nitrogenstrøm, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. En oppløsning av 1,2-dijodetan (24 g) i tefrahydrofuran (50 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og omrøring ble fortsatt i 1 time. Mettet vandig ammoniumklorid ble tilsatt til reaksjonsblandingen, temperaturen ble hevet til romtemperatur, ekstraksjon ble utført med etylacetat og ekstraktet ble vasket med vann og såltoppløs-ning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat og filtrering, ble løsningsmiddelet konsentrert under redusert trykk, resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi, og tittelforbindelsen ble oppnådd fra n-heksan:etylacetat (5:1) fraksjonen som gule krystaller.
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.52 (s, 9H), 2.64 (s, 3H), 6.02-6.10 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 7.2, 8.8 Hz, lH), 7.22 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 7.42-7.50 (m, 1H).
Fremstillingseksempel 14
7- brom- 2- metoksvpvrazolor 1, 5- alpvridin
En oppløsning av 2-metoksypyrazolo[l,5-a]pyridin (7,15 g) [CAS No.59942-88-0] i
tetrahydrofuran (140 ml) ble avkjølt til -78°C under en nitrogenstrøm, og deretter ble en oppløsning av «-butyllitium i heksan (1,6 M; 46 ml) dråpevis tilsatt og blandingen ble omrørt i 30 minutter. En oppløsning av l,2-dibrom-l,l,2,2-tetrakloretan (18,9 g) i tetrahydrofuran (30 ml) ble dråpevis tilsatt ved -78°C, og omrøring ble fortsatt i 1 time. Etter økning av temperaturen i reaksjonsblandingen til romtemperatur og tilsetning av vann, ble ekstraksjon utført med etylacetat og ekstraktet ble vasket med såltoppløsning. Etter tørking av det oppnådde organiske laget over vannfritt magnesiumsulfat og filtrering av dette, ble løsningsmiddelet konsentrert under redusert trykk, resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi og tittelforbin-delsen (7,1 g) ble oppnådd fra n-heksan:etylacetat (50:1) fraksjonen som en gul olje.
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 4.03 (s, 3H), 6.02 (s, 1H), 6.91-6.97 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H).
Fremstillingseksempel 15
2- metoksy- 7-( 2- metoksy- 4, 6- dimetvlfenvl)- 3- nitrosopvrazolo[ 1. 5- lf] pvridin
Etter oppløsning av 7-brom-2-metoksypyrazolo[l,5-a]pyridin (400 mg) i eddiksyre (4 ml), ble en vandig oppløsning (2 ml) inneholdende natriumnitritt (134 mg) tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i. 30 minutter. De presipiterte krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med vann. Etter oppløsning av det oppnådde rå 7-brom-2-metoksy-3-nitrosopyrazolo[l,5-a]pyridin, uten ytterligere rensing, i 1,2-dimetoksyetan (40 ml) og vann (20 ml), ble 4,6-dimetyl-2-metoksyfenylborsyre (475 mg), tetrakis(trifenylfosfm)palladium (0) kompleks (203 mg) og bariumhydroksyd-rokta-hydrat (829 mg) tilsatt og blandingen ble oppvarmet og omrørt ved 80°C i 1 time. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, ekstraksjon ble utført med etylacetat, det organiske laget ble vasket med såltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmiddelet ble konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi, og tittelforbindelsen (200 mg) ble oppnådd fra n-heksan:etylacetat (5:1) fraksjonen som en brun olje.
<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8 2.05 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.20 (s,.3H), 6.70 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.08 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 7.2, 8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H).
Fremstillingseksempel 16
7- brom- 2- metoksypvrazolof 1. 5- a} pyridin- 3 - amin
Etter oppløsning av 7-brom-2-metoksypyrazolo[l,5-lf]pyridin (1 g) i eddiksyre (10 ml), ble en vandig oppløsning (5 ml) inneholdende natriumnitritt (334 mg) tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Etter tilsetning av etanol (60 ml) og vann (30 ml) til reaksjonsblandingen, ble sinkpulver (1 g) tilsatt og blandingen ble oppvarmet og omrørt ved 60°C i 30 minutter. Den uoppløselige resten ble filtrert ut, vann ble tilsatt og ekstraksjon ble utført med etylacetat. Etter vasking av det organiske laget med såltoppløsning, tørking av dette over vannfritt magnesiumsulfat og filtrering av dette, ble løsningsmiddelet konsentrert under redusert trykk, resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi og tittelforbindelsen (750 mg) ble oppnådd fra w-heksan:etylacetat (3:1) fraksjonen som brune krystaller.
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 4.13 (s, 3H), 6.78 (dd, J= 1.6,6.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H).
Fremstillingseksempel 17
Tert - butyl jV-( 7- brom- 2- metoksvpvrazolori . 5- a1pvridin- 3- vl) karbamat
Etter oppløsning av 7-brom-2-metoksypyrazolo[l,5-a]pyirdin-3-amin (810 mg) i diklormetan (20 ml) ble trietylamin (0,7 ml) tilsatt, di-terf-butyldikarbonat (923 ul) ble ytterligere tilsatt under avkjøling på is og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Etter tilsetning av vann til reaksjonsblandingen ble ekstraksjon utført med etylacetat og det organiske laget ble vasket med såltoppløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat og filtrering, ble løsningsmiddelet konsentrert under redusert trykk, resten ble renset ved silikagelTkolonnekromatografi og_tittelforbin-delsen (1,05 g) ble oppnådd fra n-heksan:etylacetat (10:1) fraksjonen som gule krystaller.
rH NMR (400MHz, CDC13) 8 1.49 (s, 9H), 4.12 (s, 3H), 6.89 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 7.6, 8.8 Hz, 1H), 7.30-7.39 (m, 1H).
Fremstillingseksempel 18
3- r( te^ butoksvkarbonvnaminol- 2-( me1vlsulfanvl) pyrazolori. 5- lflpvridin- 7- vlborsvre
Etter oppløsning av terf-butyliV-(7-jod-2-(metylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)karbamat (200 mg) i tefrahycirofuran (2 ml), ble blandingen avkjølt til -78°C og n-butyllitium (1,6 M; 0,66 ml) ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time ved den samme temperaturen, trietoksyboran (109 ul) ble tilsatt og temperaturen ble økt til romtemperatur. Mettet vandig ammoniumklorid ble tilsatt til den oppnådde reaksjonsblandingen, og ekstraksjon ble utført med etylacetat. Det oppnådde organiske laget ble vasket med såltoppløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmid-delet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (106 mg) som gråhvite krystaller..
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.53 (br s, 9H), 2.59 (s, 3H), 6.05 (br s, 1H), 6.66 (ddd, J= 1.6, 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.04-7.12 (m, 1H), 7.44 (br s, 2H), 8.27 (ddd, J= 1.6, 1.6, 7.2 Hz, 1H).
Eksempel 1
7gr(- butvliV- r7- r2. 4- diklorfenvl')- 2- etvlpvrazolori. 5- fl1pvridin- 3- vllkarbamat
Etter oppløsning av [7-(2,4-diklorfenyl)-2-etylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]amin (60 mg) og trietylamin (0,041 ml) i diklormetan, ble di-terf-butyldikarbonat (71 mg) tilsatt under avkjøling på is, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, ekstraksjon ble utført med etylacetat og det organiske laget ble vasket med vann og såltoppløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat og filtrering, ble løsningsmiddelet konsentrert under redusert trykk, resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi, og tittelforbindelsen (59 mg) ble oppnådd fra n-heksan:etylacetat (10:1) fraksjonen som en lysegul olje.
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.26 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.68 (s, 9H), 2.79 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 6.70 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.56 (d, J= 2.0 Hz, 1H).
Eksempel 2
A^- r7-( 2. 4- diklorfenvl)- 2- etvlpvrazolori, 5- fl1pvridin- 3- vll- AUV- dipropvlamin 7-(2,4-diklorfenyl)-2-etyl-3-nitropyrazolo[l,5-a]pyridin (110 mg) ble suspendert i etanol (6 ml), og deretter ble vann (3 ml), eddiksyre (1 ml) og sinkpulver (220 mg) tilsatt og blandingen ble oppvarmet og omrørt ved 60°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert, vann ble tilsatt til filtratet, ekstraksjon ble utført med etylacetat og ekstraktet ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og såltoppløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat og filtrering, ble løsningsmiddelet konsentrert under redusert trykk for å oppnå [7-(2,4-diklorfenyl)-2-etylpyrazolo[l,5-a]-pyridin-3-yl]amin (90 mg) som råkrystaller. Disse ble oppløst i tetrahydrofuran (1 ml), og etter tilsetning av propionaldehyd (0,059 ml) og 3 M vandig svovelsyre (0,294 ml), ble natriumborhydrid (22,2 mg) tilsatt i fem porsjoner under kraftig om-røring på is, og omrøring ble fortsatt i 30 minutter. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, ekstraksjon ble utført med dietyleter og ekstraktet ble vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat og såltoppløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat og filtrering, ble løsningsmiddelet konsentrert under redusert trykk, resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi og tittelforbindelsen (59 mg) ble oppnådd fra n-heksan:etylacetat (100:1) fraksjonen som som en gul olje.
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.88 (t, J= 7.6 Hz, 6H), 1.23 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.34-1.44 (m, 4H), 2.75 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 3.02 (t, J= 7.2 Hz, 4H), 6.57 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 6.57 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, iH), 7.54 (d, J= 2.0 Hz, 1H).
Eksempel 3
Ar- r7-( 2- klor- 4- metoksvfenyQ- 2- etvlp^
7-(2-klor-4-metoksyfenyl)-2-etyl-3-nitropyrazolo[l,5-a]pyridin (5 mg) ble suspendert i etanol (2 ml), og deretter ble vann (1 ml), eddiksyre (0,5 ml) og sinkpulver (10 mg) tilsatt og blandingen ble oppvarmet og omrørt ved 80°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert, vann ble tilsatt til filtratet, ekstraksjon ble utført med etylacetat og ekstraktet ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og såltoppløs-ning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat og filtrering, ble løsningsmiddelet konsentrert under redusert trykk for å oppnå [7-(2-klor-4-metoksyfenyl)-2-etylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]amin som råkrystaller. Disse ble oppløst i tetrahydrofuran (1 ml) uten ytterligere rensing, og etter tilsetning av propionaldehyd (0,015 ml) og 3 M vandig svovelsyre (0,071 ml), ble natriumborhydrid (5,4 mg) tilsatt i fem porsjoner under kraftig omrøring på is, og omrøring ble fortsatt i 30 minutter. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, ekstraksjon ble utført med dietyleter og ekstraktet ble vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat og såltoppløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat og filtrering, ble løsningsmiddelet konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved preparativtynnskjiktskromatografi (TLC) [w-heksan: etylacetat (5:1), Rf=0,5] for å oppnå tittelforbindelsen (6 mg) som en lysegul olje.
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.88 (t, J= 7.6 Hz, 6H), 1.23 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.34-1.44 (m, 4H), 2.76 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 3.02 (t, J= 7.6 Hz, 4H), 3.87 (s, 3H), 6.56 (dd, J= 1.6, 6.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.8, 8.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 6.4, 8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 1.6, 8.6 Hz, 1H).
Forbindelsene i henhold til eksempler 4 til 22 ble syntetisert i samsvar med fremstillingsmetodene i henhold til eksempler 1,2 og 3.
Eksempel 4
Ar" r2- etvl- 7-( 2- metoksv- 4. 6- dimetvlfenvl) pwazolori. 5- glpwidin- 3- vll- A^ V-dipropylamin
(Lysegule krystaller)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.87 (t, J= 7.6 Hz, 6H), 1.19 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.34-1.44 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.74 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 3.02 (t, J= 1. 6 Hz, 4H), 3.68 (s, 3H), 6.49 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 5
A^-[ 7-( 2, 6- dimetoksv- 4- metvlfenvlV2- e1ylpvrazolofl. 5- a1pvridin- 3- vll- Ar, A^-dipropylamin
(Lysegul olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.87 (t, J= 7.6 Hz, 6H), 1.21 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.34-1.44 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.74 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 3.01 (t, J= 7.6 Hz, 4H), 3.70 (s, 6H), 6.51 (s, 2H), 6.57 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 6
Ar- r7- f2. 4- dimet6ksvfenvlV2- ervlpvrazo
(Lysegul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.87 (t, J= 7.6 Hz, 6H), 1.24 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.34-1.44 (m, 4H), 2.75 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 3.01 (t, J= 7.6 Hz, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.58-6.62 (m, 3H), 6.98 (dd, J= 6.8, 9.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 9. 2 Hz, 1H).
Eksempel 7
N- r2- etvl- 7-( 4- metoksv- 2- melylfenvlfo
(Lysegul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.88 (t, J= 7.6 Hz, 6H), 1.23 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.34-1.44 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.75 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 3.01 (t, J= 7.6 Hz, 4H), 3.86 (s, 3H), 6.49 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 8
jV. 7\ r- dicvklopropvlmetvl- iV- r2- etvl- 7- r2- metoksv- 4. 6- dimetvlfenvDpvrazolori. 5-al pyridin- 3- yllamin
(Fargeløse krystaller)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.04 (m, 4H), 0.30-0.36 (m, 4H), 0.80-0.90 (m, 2H), 1.22 (t, J= 7.6 Hz, 4H), 1.97 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.72-2.84 (m, 2H), 2,99 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 6.48 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.99 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 9
A/ JV:dicyklopropylmetyl- A^-[ 2- etvl- 7-(' 4- metoksy- 2- metvlfenyl) pyrazolo[ l, 5-a lpyridin- 3- yllamin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 5 -0.02-0.06 (m, 4H), 0.30-0.38 (m, 4H), 0,78-0.90 (m, 2H), 1.26 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.81 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 3.00 (d, J= 6.6 Hz, 4H), 3.86 (s, 3H), 6,49 (dd, J= 1.4, 6.7 Hz, 1H), 6.80*6.90 (m, 2H), 6.99 (dd, J= 6.8, 9.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 1.4, 8.9 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 390 MH<+>
Eksempel 10
Ar- r7- f4- klor- 2- metoksyfenvO- 2- etylpw^ dicykloprop<y>lmetvlamin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.06 (m, 4H), 0.30-0.37 (m, 4H), 0.76-0.88 (m, 2H), 1.25 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 2.79 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.98 (d, J= 6.6 Hz, 4H), 3.75 (s, 3H), 6,57 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 2.0, 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 1.3 Hz, 1H).
MS(ESI)m/z410MH<+>
Eksempel 11
iVJV- dicvklopropvlmetvl- jV- r2- etyl- 7-( 4- metoksy- 2, 6- dime1ylfenyl) pyrazol^ q] pyridin- 3 - vllamin
(Gule krystaller)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.06 (m, 4H), 0.30-0.40 (m, 4H), 0.81-0.94 (m, 2H), 1.24 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 2.04 (s, 6H), 2.81 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 3.03 (d, J= 6.6 Hz, 4H), 3.87 (s, 3H), 6,45 (dd, J= 1.5,6.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 7.02 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 1.4, 8.9 Hz, 1H).
MS(ESI)m/z404MH<+>
Eksempel 12
AUV- dicvklopropvlmetyl- jV- r7-( 2. 6- dimetoksy- 4- me1ylfenvl)- 2- etvlpvrazolori, 5-a lpvridin- 3- vnamin
(Gul olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.00-0.04 (m, 4H), 0.30-0.36 (m, 4H), 0.80-0.90 (m, 2H), 1,23 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.78 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.98 (d, J= 6.8 Hz, 4H), 3.69 (s, 6H), 6.51 (s, 2H), 6.56 (dd, J= 1.6,6.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 13
ArjV- dicyklopropvlmetvl- Ar-[ 7-( 2. 4- di a1pvridin- 3- vllamin
(Fargeløse krystaller)
<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02- -0.03 (m, 2H), 0.29-0.35 (ra, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.23 (t, J= 7. 6 Hz, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.74-2.84 (m, 2H), 2.99 (d, J= 6 A Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.44 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.47-6.50 (m, 2H), 6.98 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 14
AUy- dicvldopropylmetyl- Ar- r2- eM^ yllamin
(Lysegule krystaller)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.00-0.04 (m, 4H), 0.30-0.36 (m, 4H), 0.80-0.90 (m, 2H), 1.23 (t, J= 7. 6 Hz, 3H), 2.79 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.99 (d, J= 6.8 Hz, 4H), 3.69 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 6.25 (s, 2H), 6.55 (dd, J=l. 6, 6.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 15 MA/- dicvklopropvlmetvl- iV- r7- r2. 4- dimetoksvfenyl)- 2- etvlpvrazolori. 5- alpvridin- 3-yllamin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.00-0.05 (m, 4H), 0.32-0.38 (m, 4H), 0.80-0.90 (m, 2H), 1.26 (t, J= 7. 6 Hz, 3H), 2.80 (q, J= 7. 6 Hz, 2H), 2.98 (d, J= 6.8 Hz, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.57-6.63 (m, 3H), 6.97 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H).
Eksempel 16
MA^- dicvklopropvlmetvl- Ar- r2- etvl- 7-( 2- metoksv- 4- metvlfenvl) pvrazolori. 5-alpyridin- 3- vllamin
(Gul olje)
<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.00-0.05 (m, 4H), 0.32-0.38 (m, 4H), 0.80-0.90 (m, 2H), 1.26 (t, J= 7. 6 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.80 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.99 (d, J= 6.8 Hz, 4H), 3.75 (s, 3H), 6.59 (dd, J= 0.8, 6.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.89 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=6.%, 8.8Hz, 1H), 7.41 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 0.8, 8.8 Hz, 1H).
Referanseeksempel 17
AUV- dicvldopropvlmetyl- Ar- r2- etvl fl1pyridin- 3- vllamin
(Gul olje)
<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.01-0.06 (m, 4H), 0.32-0.37 (m, 4H), 0.78-0.80 (m, 2H), 1.26 (t, J= 7. 6 Hz, 3H), 2.80 (q, J= 7. 6 Hz, 2H), 2.99 (d, J= 6.8 Hz, 4H), 3.81
(s, 3H), 6.61 (dd, J= 12, 6.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.34 (br d J= 7.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H),7.65 (d, J= 7.6 Hz, 1H).
Eksempel 18
iV- r7- f4- klor- 2, 6- dimetoksyfenyl)- 2- e1ylpw^^ dicvklopropvlmetvlamin
(Gul olje)
<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.06 (m, 4H), 0.30-0.38 (m, 4H), 0.78-0.91 (m, 2H), 1.23 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 2.79 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.99 (d, J= 6.6 Hz, 4H), 3.70 (s, 6H), 6,54 (dd, J= 1.5,6.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.98 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 1.5, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 440 MH<+>
Eksempel 19
iV- r7-( 2- klor- 4- metoksyfenyl)- 2- etylp dicvklopropylmetvlamin
(Gul olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.06 (m, 4H), 0.30-0.38 (m, 4H), 0.77-0.90 (m, 2H), 1.26 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 2.80 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.99 (d, J= 6.6 Hz, 4H), 3.86 (s, 3H), 6,55 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.6, 8.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 6.8, 9.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 410 MH<+>
Eksempel 20
MA^- dicvklopropvlmetvl- iV- r7-(' 2. 4- diklor- 6- metoksvfenvn- 2- etvlpvrazolori. 5-fllpvridin- 3- vllamin
(Hvite krystaller)
<]>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.06 (m, 4H), 0.30-0.40 (m, 4H), 0.79-0.92 (m, 2H), 1.24 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 2.80 (dq, J= 2.2, 7.5 Hz, 2H), 3.00 (d, J= 6.8 Hz, 4H), 3.72 (s, 3H), 6,55 (dd, J= 1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 1.4, 8.9 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 444 MET
Referanseeksempel 21
AUV- dicvklopropvlmetvl-. A^- f2- etvl- 7-(' 4- metoksv- 2- trifluormetvlfenvl') pvrazolor 1. 5-alpvridin- 3- vnamin
(Gul olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.03-0.03 (m, 4H), 0.30-0.36 (m, 4H), 0.78-0.86 (m, 2H), 1.21 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 2.70-2.82(m, 2H, 2.98 (d, J= 6.4 Hz, 4H), 3.91 (s, 3H),
6.49 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H).
Eksempel 22
jV-[ 7-( 2- klor- 6- metoksv- 4- metylfenylV2- etylpw^ dicvklopropvlmetvlamin
(Lysegule krystaller)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.00-0.04 (m, 4H), 0.32-0.36 (m, 4H), 0.80-0.92 (m, 2H), 1.23 (t, J= 8.0 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.76-2.84 (m, 2H), 3.00 (d, J= 6.4 Hz, 4H), 3.70 (s, 3H), 6.55 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.76 (br s, 1H), 6.98 (br s, 1H), 7.01 (dd,°J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 23
A^ r7-( 2. 4- diklorfenvl)- 2- etvlpvrazolori. 5- a1pvridin- 3- vl1- A^-( 3- heksvl) amin
Etter oppløsning av [7-(2,4-diklorfenyl)-2-etylpyrazolo[l,5-fl]pyridin-3-yl]amin (30 mg) i eddiksyre (1 ml), ble 3-heksanon (0,024 ml) og natriumsulfat (139 mg) tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Natriumtriacetoksyborhydrid (41,5 mg) ble deretter tilsatt, og omrøring ble fortsatt i 2 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, ekstraksjon ble utført med etylacetat og ekstraktet ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og såltoppløsning. Etter tørking av det oppnådde organiske laget over vannfritt magnesiumsulfat og filtrering av dette, ble løsningsmiddelet konsentrert under redusert trykk, resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi, og tittelforbindelsen (21 mg) ble oppnådd fra n-heksan:etylacetat (30:1) fraksjonen som en gul olje.
<*>H NMR (400MHz, CDCI3) 8 0.86-0.93: (m, 3H), 0.97 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.22-1.30 (m, 5H), 1.40-1.54 (m, 4H), 2.72-2.80 (m, 2H), 2.94-3.02 (m, 1H), 6.54-6.60 (m, 1H), 6.98-7.06 (m, 1H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.36 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 2.0 Hz, 1H).
Eksempel 24
jV- r7-( 2. 4- diklorfenvlV2- etvlpvrazolori. 5- glpvridin- 3- vll- A^-( 2- metoksvetvl') amin
Etter oppløsning av terf-butyl iV-[7-(2,4-diklorfenyl)-2-etylpyrazolo[l,5-<ai]pyridin-3-yljkarbamat (57 mg) i i\^-dimetylformamid (2 ml), ble natriumhydrid (60%, 7,3 mg) tilsatt under avkjøling på is, og deretter ble 2-brometylmetyleter (0,015 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, ekstraksjon ble utført med etylacetat og ekstraktet ble vasket med såltoppløsning. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og deretter ble løsnings-middelet konsentrert under redusert trykk for å oppnå et råprodukt. Dette ble oppløst i etylacetat (1 ml) uten rensing, en 4 N saltsyre/etylacetat-oppløsning (2 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med 5 N vandig natriumhydroksyd under avkjøling på is, og deretter ble ekstraksjon utført med etylacetat og det organiske laget ble vasket med vann og såltoppløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat og filtrering, ble løsningsmiddelet konsentrert under redusert trykk, resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi, og tittelforbindelsen (46 mg) ble oppnådd fra «-heksan:etylacetat (5:1) fraksjonen som en gul olje.
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.26 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 2.77 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 3.25 (t, J= 4;8 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.50 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 6.57 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.54 (d, J= 2.0 Hz, 1H).
Eksempel 25
Ar- r7- a. 4- diklorfenvlV2- etvlpvrazolori. 5- glpvridin- 3- vl1- A^-( 2- metoksvetvn- Ar-propylamin
A'-[7-(2,4-diklorfenyl)-2-etylpyrazolo[l,5-fl]pyridin-3-yl]-A':(2-metoksyetyl)amin (14 mg) ble oppløst i tetrahydrofuran (1 ml), og etter tilsetning av propionaldehyd (0,016 ml) og 3 M vandig svovelsyre (0,77 ml) ble natriumborhydrid (5,8 mg) tilsatt i fem porsjoner under kraftig omrøring på is, og omrøring ble fortsatt i 30 minutter. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, ekstraksjon ble utført med dietyleter og ekstraktet ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og såltoppløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat og filtrering, ble løsningsmiddelet konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved preparativ tynnskjiktskromatografi (TLC)
[n-heksan:etylacetat (5:1), Rf=0.5] for å oppnå tittelforbindelsen (9,5 mg) som en lysegul olje.
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.87 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.23 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.34-1.44 (rri, 2H), 2.75 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 3.08 (dd, J= 6.4, 7.2 Hz, 2H), 3.28 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.35 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 6.59 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 2.0 Hz, 1H).
Forbindelsene i henhold til eksempler 26 til 39 ble syntetisert i samsvar med fremstillingsmetoden i henhold til eksempel 25.
Eksempel 26
A^- cvklopropvlmetvl- A^- r7- r2. 4- diklorfenvlV2- etvlpvrazolori. 5- glpvridin- 3- vll- A^-(' 2-metoksvetvDamin
(Lysegul olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.01-0.03 (m, 2H), 0.34-0.38 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.25 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 2.77 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.98 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.37 (br s, 4H), 6.58 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 6.8, 9.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 1.6, 9.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 2.0 Hz, 1H).
Eksempel 27
#- r7-( 2. 4- diklorfenvl)- 2- etvlpvrø^ metoks<y>et<y>llamin
(Lysegul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.91 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.24 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.52-1.62 (m, 1H), 2.76 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.92 (d, J= 7. 2 Hz, 2H), 3.23 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.37 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 6.57-6.60 (m, 1H), 7.04 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.52-7:55 (m, 1H), 7.54 (d, .7=2.0 Hz, 1H).
Eksempel 28
A^ 2- etyl- 7-( 2- metoksv- 4. 6- dimetvlfenvlfo^
( 2- metoksyetyl') amin
(Lysegul olje)
!H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.85-0.95 (m, 6H), 1.16-1.26 (m, 3H), 1.52-1.62 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.87-2.95 (m, 2H), 3.20-3.40 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 6.47-6.54 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.98-7.06 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 1H).
Eksempel 29
AT-[ 2- e1yl- 7- f2- metoksy- 4. 6- dimeMfenyDpvrø f2- metoksyetyl) amin
(Lysegul olje)
MS(ESI) m/z 396 MH<+>
Eksempel 30
iV'- r2- etyl- 7- f2- metoksv- 4. 6- dimetvlfenvl>) pvrazolori. 5- a1pvridin- 3- vll- A^-(' 3^ fluorpropylViV- propylamin
(Lysegul olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.88 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.20 (t, J= 7. 6 Hz, 3H), 1.38-1.46 (m, 2H), 1.68-1.82 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.73 (q, J= 7. 6 Hz, 2H), 3.00-3.05 (m, 2H), 3.22 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.52 (td, J= 6.0, 47.6 Hz, 2H), 6.52 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H). 6.77 (s, 1H), 7.02 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 31
Ar- f2- etyl- 7-( 2- metoksv- 4, 6- dimetvtf tetrahvQro- 2- furanvlmetylamin
(Lysegul olje)
MS(ESI) m/z 422 MH<+>
Eksempel 32
jV- cyklopropylmetyl- jV-[ 2- etyl- 7-( 2- metoksy- 4, 6- di^^ 3- yll- A^- propylamin
(Lysegul olje)
MS(ESI) m/z 392 MH<+>
Eksempel 33
#- cvldopropvlmetyl- Ar- r2- etvl- 7-( 2- m 3- vn- A^-( 2- metoksvetvl) amin
(Lysegul olje)
MS(ESI) m/z 408 MH<+>
Eksempel 34
A^ cvklopropvlmetvl- jV- r2- etvl- 7- f2- metoksv- 4. 6- dimetvlfenvnpvrazolori. 5- alpvridin-3- yl1- A^( 3- fluorpropvl) amin
(Lysegul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.02 (m, 2H), 0.32-0.38 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 2H), 1.20 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.70-1.82 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.74 (q, J 7.6 Hz, 2H), 2.92 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.30 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.55 (td, J= 6.0,47.2 Hz, 2H), 6.51 (dd, J = 1.2,6.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H). 6.77 (s, 1H), 7.02 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 35
iy- cvklopropylmetvl- Ar- r2- etvl- 7^ 3- yl1- A^- tetrahydro- 2- furanylmetylamin
(Lysegul olje)
MS(ESI)m/z434MH<+>
Eksempel 36
A^- cvklopropvlmetvl- A^- r2- etvl- 7-( 2- metoksv- 4. 6- dimetvlfenvnpvrazolori:5- a1pvridin-3- vll- A^- tetrahvdro- 3- furanvlmetvlamin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.03 (m, 2H), 0.33-0.40 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 2.23-
2.32 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.76 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.92 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.06-3.13 (m, 1H), 3.21-3.28 (m, 1H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.66-3.72 (m, 4H), 3.73-3.86 (m, 2H), 6.52 (br d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.03 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.45 (br d, J= 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 37
iV- cyldopropylmetyl- Ar-[ 7-( 2. 6- dim 3-vil -Af-tetrahvdro-3 -furanvlmetvlamin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.04 (m, 2H), 0.34-0.40 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.55-1.67 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.74 (q, J= 12 Hz, 2H), 2.90 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.04-3.11 (m, 1H), 3.20-3.26 (m, 1H), 3.58-3.84 (m, 7H), 6.51 (s, 2H), 6.57-6.60 (m, 1H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H).
Eksempel 38
jV- cvklopropylmetvl- N- r7- f2. 6- dimeto^ 3 - yll- A^- tetrahvdro- 2- furanylmetylamin
(Lysegul olje)
<]>HNMR (400MHz, CDC13) 8 -0.01-0.04 (m, 2H), 0.32-0.38 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.22 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.62-1.70 (m, 1H), 1.75-1.95 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.77 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.96 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.03-3.10 (m, 1H), 3.40-3.46 (m, 1H), 3.64-3.72 (m, 4H), 3.80-3.90 (m, 2H), 6.51 (s, 2H), 6.57 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 39
Ar- cvklopropvl- A/- r7-( 2. 6- dimetoksv- 4- metvlfenvlV2- etvlpvrazolori. 5- Qlpvridin- 3- vl1-N -( l , 3 - dioksolan- 2- ylmetvl) amin
(Gul olje)
<J>HNMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.04 (m, 2H), 0.32-0.38 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.22 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.77 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 3.01 (d, J= 12 Hz, 2H), 3.35 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.78-3.84 (m, 2H), 3.94-3.98 (m, 2H), 4.90 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 6.56 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 40
AT- cvldopropylmeM- Ar- r7-( 2. 4- dimetoksy^^ 3 - yl] - A^- tetrahvdro- 3 - furanvlmetvlamin
Etter oppløsning av A^-(7-brom-2-etylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)-JV-cyklopropylmetyl-i\^tetrahydro-3-furanylmetylamin (150 mg) i 1,2-dimetoksyetan (20 ml) og vann (10 ml), ble 2,4-dimetoksy-6-metylfenylborsyre (155 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) kompleks (92 mg) og bariumhydroksyd-oktahydrat (250 mg)
tilsatt og blandingen ble oppvarmet og omrørt ved 80°C i 1 time. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, ekstraksjon ble utført med etylacetat, det organiske laget ble vasket med såltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og løs-ningsmiddelet ble konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografijOg tittelforbindelsen (88 mg) ble oppnådd fra n-heksan:etylacetat (6:1) fraksjonen som en gul olje.
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.04 (m, 2H), 0.32-0.41 (m, 2H), 0.80-0.92 (m, 1H), 1.23 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.58-1.70 (m, 1H), 1.87-2.00 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.22-2.34 (m, 1H), 2.76 (dq, J= 1.8, 7.5 Hz, 2H), 2.92 (dd, J= 1.7, 6.8 Hz, 2H), 3.06-3.14 (m, 1H), 3.20-3.29 (m, 1H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.66-3.88 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.87
(s, 3H), 6.45 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.52 (dd, J= 0.9,6.8 Hz,
1H), 7.03 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H).
Forbindelsene i henhold til eksempler 41 til 46 ble syntetisert i samsvar med fremstillingsmetoden i henhold til eksempel 40.
Eksempel 41
A^- cvklopropylmetvl- A^- r2- etvl- 7-( 4- metoksv- 2;6- dime1vlfenvnpyrazolo[ 1. 5- glpvridin-S- yll- iV^ tetrahvdro- S- furanvlmetvlamin
(Gule krystaller)
JH NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.03-0.06 (m, 2H), 0.33-0.42 (m, 2H), 0.80-0.92 (m, 1H), 1.23 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.60-1.73 (m, 1H), 1.90-2.02 (m, 1H), 2.04 (s, 6H), 2.24-2.38 (m, 1H), 2.78 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.94 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.13 (dd, J= 8.6, 12.0 Hz, 1H), 3.27 (dd, J= 6.6, 12.0 Hz, 1H), 3.64 (dd, J= 5.5, 8.6 Hz, 1H), 3.68-3.90 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.48 (dd, J= 1.3,6.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.05 (dd, J= 6.6, 8.8
Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 42
A^- r7-( 4- klor- 2- metoksvfenvl)- 2- etvlpvrazolo[ l, 5- glpvridin- 3- vl1- A/ r- cvklopropvlmetvl-A^-tetrahvdro-3-furanvlmetvlamin
(Lysebrun olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.06 (m, 2H), 0.34-0.42 (m, 2H), 0.78-0.90 (m, 1H), 1.25 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.58-1.69 (m, 1H), 1.85-1.96 (m, 1H), 2.18-2.32 (m, 1H), 2.76 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.90 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.08 (dd, J= 8.6, 12.0 Hz, 1H), 3.23 (dd, J= 6.8,12.0 Hz, 1H), 3.58-3.86 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 6.61 (dd, J= 1.3, 6.8
Hz, 1H), 6.98-7.04 (m, 2H), 7.06 (dd, J= 1.9, 8.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 1.3, 8.9 Hz, 1H), 7.46 (d, .7=8.1 Hz, 1H).
Réferanseeksempel 43
A^- cyklopropylmetyl- iVr-[ 2- etvl- 7-( 2-[ 2-( fluormetoksv)- 4. 6- dime dimetvlfenvl) pyrazolo[ 1. 5- fl1pyri
(Gul olje)
<]>H NMR (400MHz, CDC13) 6 -0.08-0.02 (m, 2H), 0.28-0.36 (m, 2H), 0.72-0.85 (m, 1H), 1.17 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.56-1.70 (m, 1H), 1.84-1.96 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.64-2.78 (m, 2H), 2.80-2.94 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 1H), 3.14-3.25 (m, 1H), 3.56-3.86 (m, 4H), 4.87 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 6.42 (dd, J= 1.4, 6.9 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.90-6.97 (m, 1H), 7.37 (dd, 7=1.3, 8^8 Hz, lH).
Eksempel 44
A^-[ 7-( 2- klor- 6- metoksy- 4- metylfenyl)- 2- etylpyrazolo[ 1. 5- lflpyridin- 3- yll- iV-cvklopropylmetyl- A^- tetrahydro- 3- furanylmetylamin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.06 (m, 2H), 0.32-0.42 (m, 2H), 0.78-0.92 (m, 1H), 1.22 (t, .7= 7.6 Hz, 3H), 1.58-1.70 (m, 1H), 1.86-1.98 (m, 1H), 2.22-2.34 (m,
1H), 2.42 (s, 3H), 2.70-2.82 (m, 2H), 2.91 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 2H), 3.04-3.14 (m,
1H), 3.24 (dd, J= 6.7, 12.0 Hz, 1H), 3.59-3.87 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 6.58 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.04 (dd, J= 6.8, 8.9 Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 1H).
Eksempel 45
A^- cyklopropylmetyl- iVr- 2- etyl- 7-[ 2-( fluormetoksy V4. 6- dimetylfenyl] pyrazolo[" 1. 5-a lpyridin- 3 - vl- iV- tetrahy dro- 3 - furany lmetylamin
(Gul olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.03-0.08 (m, 2H), 0.33-0.44 (m, 2H), 0.80-0.94 (m, 1H), 1.23 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.60-1.74 (m, 1H), 1.89-2.01 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.22-2.36 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.72-2.83 (m, 2H), 2.93 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.08- 3.16 (m, 1H), 3.22-3.31 (m, 1H), 3.58-3.92 (m, 4H), 5.32 (d, J= 2.6 Hz, 0.5H), 5.45 (d, J= 2.7 Hz, 0.5H), 5.54 (d, J= 2.7 Hz, 0.5H), 5.68 (d, J= 2.7 Hz, 0.5H), 6.56 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.07 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 1.3,
8.8 Hz, 1H).
Eksempel 46 iV-[ 7- f2, 6- dimetoksy- 4- metylfenyl)- 2- etylpyraz^ tetrahydro- 3 - furanvlmetvlarnin,
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.88 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.21 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.34-1.46 (m, 2H), 1.54-L68 (m, 1H), 1.85-1.96 (m, 1H), 2.18-2.32 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.73 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.94-3.05 (m, 3H), 3.14 (dd, J= 6.6, 12.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, J= 5.5, 8.4 Hz, 1H), 3.62-3.85 (m, 3H), 3.69 (s, 6H), 6.51 (s, 2H), 6.59 (dd, J= 1.5, 6.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI)m/z438MH<+>
Eksempel 47
iy- cyklopropylmetyl- Ar-[ 2- etyl- 7-( 2- meto 3- yll- A^- tetrahydro- 2//- 4- pyranvlmetylamin
Etter oppløsning av A^-cyklopropylmetyl-AT-[2-etyl-7-(2-metoksy-4,6-dimetylfenyl)-pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]amin (255 mg) i tetrahydrofuran (2 ml), ble tetrahydro-2i7-4-pyrankarbaldehyd (173 mg) [CAS No.50675-18-8] og natriumtriacetoksyborhydrid (241 mg) tilsatt,og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Mettet vandig natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt til reaksjonsblandingen, ekstraksjon ble utført med etylacetat,og ekstraktet ble vasket med såltoppløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat og filtrering, ble løsningsmiddelet konsentrert under redusert trykk, resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi, og tittelforbindelsen (134 mg) ble oppnådd fra w-heksan:etylacetat (5:1) fraksjonen som en gul olje.
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.04-0.00 (m, 2H), 0.31-0.35 (m, 2H), 0.76-0.88 (m, 1H), 1.20 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.24-1.34 (m, 2H), 1.54-1.65 (m, 1H), 1.72-1.80 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.74 (dq, J= 1.6, 7.6 Hz, 2H), 2.88 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.04 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.31 (dt, J= 2.0, 11.6 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.92-3.98 (m, 2H), 6.51 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.01 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
Forbindelsene i henhold til eksempler 48 til 61 ble syntetisert i samsvar med fremstillingsmetoden i henhold til eksempel 47.
Eksempel 48
A^- cvklopropvlmetyl- A^-[ 2- etyl- 7-( 4- metoksv- 2. 6- dimetvlfenvl) pvrazolorL5- lf1pyridin-3- yl]- AM:efrahvdro- 2#- 4- pvranylamin
(Hvite krystaller)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.05 (m, 2H), 0.34-0.42 (m, 2H), 0.78-0.90 (m, 1H), 1.31 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.56-1.70 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 2.86 (q, J= 7. 5 Hz, 2H), 3.10 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.33-3.44 (m, 1H), 3.50 (dt, J= 2.0,12.0
Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.04-4.12 (m, 2H), .6,56 (dd, 7= 1.4,6.7 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 7.13 (dd, 7= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, 7= 1.4, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI)m/z434MH<+>
Eksempel 49
A^ r7-( 4- klor- 2. 6- dimetoksvfenvlV2- e1vlpvrazolori. 5- fl1pvridin- 3- vll- A^-cvklopropvlmetyl- A^- tetrahydro- 2/ f- 4- pyranvlamin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.06 (m, 2H), 0.30-0.40 (m, 2H), 0.75-0.88 (m, 1H), 1.29 (t, .7=7.5 Hz, 3H), 1.51-1.64 (m, 2H), 1.83-1.92 (m, 2H), 2.83 (q, 7=7.5 Hz, 2H)i 3.05 (d, 7= 6.6 Hz, 2H), 3.26-3.38 (m, 1H), 3.44 (dt, 7= 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.98-4.06 (m, 2H), 6,64 (dd, 7= 1.4, 6.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 7.08 (dd, 7= 6.9, 8.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, 7= 1.4, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI)m/z470MH<+>
Eksempel 50
iy- r2- etyl- 7-( 4- metoksy- 2, 6- dimeMfenyl) p^ tetrahydro- 27f- 4- pvranylamin
(Hvite krystaller)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.85 (t, 7= 7 A Hz, 3H), 1.19 (t, 7= 7.5 Hz, 3H), 1.25-1.38 (m, 2H), 1.46-1.60 (m, 2H), 1.74-1.83 (m, 2H), 2.01 (s, 6H), 2.72 (q, 7= 7.4 Hz, 2H), 3.08 (t, 7= 7.2 Hz, 2H), 3.11-3.22 (m, 1H), 3.37 (dt, 7= 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.92-4.00 (m, 2H), 6,45 (dd, 7= 1.4, 6.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 7.02 (dd, 7= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, 7= 1.4, 8.9 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 422 MH<+>
Eksempel 51
A^ 7-( 4- klor- 2, 6- dimetoksyfenvl)- 2- etvlpyr^ tetrahvdro- 27/- 4- pyranylamin
(Gule krystaller)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.84 (t, 7= 7.3 Hz, 3H), 1.20 (t, 7= 7.5 Hz, 3H), 1.23-1.37 (m, 2H), 1.46-1.60 (m, 2H), 1.74-1.84 (m, 2H), 2.73 (q, 7= 7.5 Hz, 2H), 3.07 (t, 7 = 7.3 Hz, 2H), 3.10-3.21 (m, 1H), 3.36 (dt, 7= 1.8, 12.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.90-3.99 (m, 2H), 6,57 (dd, 7= 1.4, 6.9 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 7.01 (dd, 7= 6.9, 8.9 Hz, lH), 7.40 (dd, 7= 1.4, 8.9 Hz, 1H).
MS(ESI)m/z458MH<+>
Eksempel 52
Ar- cvklopropylmetyl- A/-[ 2- etyl- 7-( 2- metoks^ 3- vl1- A^- terrahydro- 2i7- 4- pvranvlamin
(Gul olje)
'Fl NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.10- -0.04 (m, 2H), 0.24-0.32 (m, 2H), 0.70-0.80 (m, 1H), 1.21 (t, J= 7. 6 Hz, 3H), 1.46-1.60 (m, 2H), 1.76-1.84 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.98 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.22-3.30 (m, 1H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.92-3.99 (m, 2H), 6.51 (dd, J= 1.2,6.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.02 (dd, J= 6.8,9.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 1.2, 9.2 Hz, 1H).
Eksempel 53
A^- r2- etvl- 7-( 2- metoksv- 4. 6- dimetvlfenvlWrazolori. 5- glpvridin- 3- vll- JV-(' 3-fluorpropvl)- A^- tetraJivdro- 2//- 4- pvranvlamin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.19 ( t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.48-1.60 (m, 2H), 1.60-1.74 (m, 2H), 1.76-1.84 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.68-2.76 (m, 2H), 3.12-3.20 (m, 1H), 3.29 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.36 (dt, J= 1.6, 11.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.94-4.00 (m, 2H), 4.51 (td, J= 5.6,47.6 Hz, 2H), 6.54 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.05 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 54
r2- etvl- 7-( 2- metoksv- 4, 6- dimetvlfenvl) pvrazolori. 5- a1pvridin- 3- vn- A^-( 2-metoksvetvl)- iV- tetrahvdro- 2./ y- 4- pvranvlamin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.20 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.47-1.58 (m, 2H), 1.77-1.84 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.68-2.76 (m, 2H), 3.16-3.25 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.27-3.40 (m, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.92-3.99 (m, 2H), 6.53 (dd, J= 1.2,6.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.05 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 55
Ar- cvklopropylmetvl- 7\^ f7-( 2. 6- dimetoksv- 4- metvlfenvl)- 2- etylpvrazolori. 5 3 - vll-^- tetrahydro- 2//- 4- pyranvlamin
(Gul olje)
<]>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.06- -0.01 (m, 2H), 0.26-0.32 (m, 2H), 0.70-0.80 (m, 1H), 1.22 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.46-1.62 (m, 2H), 1.76-1.84 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.75 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.97 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.22-3.30 (m, 1H), 3.32-3.40 (m, 2H), 3.69 (s, 6H), 3:92-3.98 (m, 2H), 6.51 (s, 2H), 6.58 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 56
iV- r7-( 2. 6- dimetoksv- 4- metylfenvl)- 2- etvlpvrazolo[ l, 5- <2lpvridin- 3- vll- jV-( r3-fluorpropyl)- A^- tetrahvcko- 2/ ir- 4- pvranvlamin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.20 (t, 7= 7.2 Hz, 3H), 1.49-1.60 (m, 2H), 1.61-1.74 (m, 2H), 1.77-1.84 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.72 (q, 7= 7.2 Hz, 2H), 3.12-3.20 (m, 1H), 3.28 (t, 7= 6.8 Hz, 2H), 3.36 (dt, 7= 2.0, 12.4 Hz, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.93-3.99 (m, 2H), 4.50 (td, 7= 6.0,47.2 Hz, 2H), 6.51 (s, 2H), 6.62 (dd, 7= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, 7= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, 7= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 57
N- r7-(' 2. 6- dimetoksv- 4- metvlfenvl')- 2- etvlpvrazolor 1. 5- fl1pvridin- 3 - vil - A^-( 2-metoksvetyn- ALtetrahvdro- 2/ j- 4- pvranylamin
(Gul olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.21 (t, 7= 7.6 Hz, 3H), 1.47-1.59 (m, 2H), 1.77-1.84 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.72 (q,7= 7.6 Hz, 2H), 3.15-3.24 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.27-3.40 (m, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.92-3.98 (m, 2H), 6.51 (s, 2H), 6.61 (dd, 7= 1.6, 6.8 Hz, lH), 7.04 (dd, 7= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, 7= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 58
A^- cyklopropvlmervl- jV-[ 7-( 2. 4- dimetoksv- 6- metvlfenvl)- 2- etvlpvrazolo[ 1. 5- g1pvridin-3- yll- iV- tetrahvdroT2/ f- 4- pvranvlamin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.10- -0.01 (m, 2H), 0.23-0.32 (m, 2H), 0.70-0.80 (m, 1H), 1.22 (t, 7= 7.6 Hz, 3H), 1.46-1.58 (m, 2H), 1.77-1.85 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.68-2.82 (m, 2H), 2.98 (d, 7= 7.6 Hz, 2H), 3.22-3.31 (m, 1H), 3.38 (dt, 7= 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.73-4.00 (m, 2H), 6.44 (d, 7= 2.0 Hz, 1H), 6.48 (d, 7 = 2.0 Hz, 1H), 6.51 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, .7=1.2, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 59
A^- r7-( 2. 4~ dimetoksv- 6- metvlfenvlV2- etvlpwazolori. 5- fl1pvridin- 3- vl1- A^-( 3-fluoiT3ropvl)- A^- tetrahvdro- 2//- 4- pvranvlamin
(Gul olje)
•hNMR(400MHz, CDC13) 8 1.20 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.48-1.60 (m, 2H), 1.60-1.74 (m, 2H), 1.76-1.84 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.72 (q, 7= 7.6 Hz, 2H), 3.12-3.20 (m, 1H), 3.29 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.36 (dt, J= 2.0,12.0 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.93-4.00 (m, 2H), 4.51 (td, J= 6.0,47.2 Hz, 2H), 6.44 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54 (dd, J= 1.6,6.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, 7=1.6, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 60
ALcyklopropvlmetyl- A^-[ 2- etyl- 7-( 2- metoksv- 4, 6- dimetylfenvl)^ 3- vll- iV- tetrahydro- 2//- 3- pyranvlarnin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.06 (m, 2H), 0.32-0.42 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 1H), 1.30 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.30-1.44 (m, 1H), 1.66-1.76 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.06-2.18 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.83(q, J= 7.6 Hz, 2H), 3.06 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.18-3.38 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.86-3.96 (m, 1H), 4.12-4.20 (m, 1H), 6.61 (dd, 7= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.12 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 1.2, 8.8
Hz, 1H).
Eksempel 61
jy- cyklopropylmetvl- iy- r7-( 2. 6- dimetoksv- 4- m 3- vl1- A^- tetrahydro- 2/^- 4- pvranvlmetvlamin
(Gul olje)
<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.01-0.03 (m, 2H), 0.34-0.40 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.23 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.20-1.34 (m, 2H), 1.56-1.62 (m, 1H), 1.74-1.80 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.77 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.89 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.06 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.32 (dt, J= 2.0, 11.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.92-3.98 (m, 2H), 6.53 (s, 2H), 6.60 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 62
A^, ALdicvklopropvlmetvl- A^-[ 2- etvl- 4- metoksv- 7-( 2- metoksy- 4. 6- dimetvlfenvl)-pyrazolor 1, 5- alpyridin- 3- vllamin
2-etyl-4-metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylfenyl)-3-nitropyrazolo[ 1,5-a]pyridin (185 mg) ble oppløst i en blanding av etanol (7 ml) og vann (7,5 ml),og deretter ble eddiksyre (0,3 ml) og sinkpulver (185 mg) tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 60°C i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert med kiselgur, og det oppnådde filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Vann ble tilsatt, ekstraksjon ble utført med etylacetat, ekstraktet ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og såltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmiddelet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå 2-etyl-4-metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylfenyl)-pyrazolo[l,5-<2]pyridin-3-amin som et råprodukt.
Til en oppløsning av det oppnådde rå 2-etyl-4-metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylfenyl)pyrazolo[l,5-tf]pyridin-3-amin i tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt cyklopropankarboksyaldehyd (0,20 ml) og 3 M svovelsyre (0,87 ml),og deretter ble natriumborhydrid (79 mg) sakte tilsatt ved 0°C og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. En 5 N vandig natriumhydroksydoppløsning ble tilsatt under avkjøling på is for å gjøre reaksjonsblandingen basisk, og deretter ble ekstraksjon utført med med etylacetat, ekstraktet ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og såltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmiddelet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi (20 g), og tittelforbindelsen (185 mg) ble oppnådd fra «-heksanretylacetat (6:1) fraksjonen som hvite krystaller.
<]>H NMR (400MHz,. CDC13) 8 -0.32-0.46 (m, 8H), 0.70-0.88 (m, 2H), 1.20 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.74-2.97 (m, 6H), 3.67 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6,34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.38 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.75 (s, 1H).
MS(ESI)m/z434MH+
Eksempel 63
jV- r2- etyl- 4- metoksy- 7-( 2- metoksy- 4. 6- dimetylfe^^
( 1 - etylprop vDamin
Til en oppløsning av 2-etyl-4-metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylfenyl)pyrazolo[I,5-a]pyridin-3-amin (100 mg) i eddiksyre (10 ml) ble det tilsatt 3-pentanon (0,04 ml), og deretter ble natriumtriacetoksyborhydrid (85,0 mg) sakte tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 3 timer. En 5 N vandig natriumhydroksydoppløsning ble tilsatt under avkjøling på is, og ekstraksjon ble deretter utført med etylacetat, det organiske laget ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og såltopp-løsning og tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmiddelet ble avdestillert under redusert trykk. Den oppnådde resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi (10 g), og tittelforbindelsen (69 mg) ble oppnådd fra w-heksan:etylacetat (5:1) fraksjonen som gule krystaller.
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.94 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 0.96 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.21 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.42-1.55 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.70 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.87-2.96 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6,20 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.74 (s, 1H).
MS(ESI) m/z 396 MH<+>
Eksempel 64
Ter^ butvl A^- r7-( 2. 4- diklorfenvlV2- metvltiopvrazolori. 5- fllpvridin- 3- vllkarbamat
Etter oppløsning av tert- butyl A^-[2-metyltiopyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]karbamat (220 mg) i tefrahydrofuran (3 ml), ble en oppløsning av n-butyllitium i heksan (1,6 M; 1,51 ml) dråpevis tilsatt ved -78°C under en nitrogenstrøm, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. En oppløsning av l,2-dibrom-l,l,2,2-tetrakloretan (384 mg) i tetrahydrofuran (2 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen,og omrøring ble fortsatt i 30 minutter. Mettet vandig ammoniumklorid ble tilsatt til reaksjonsblandingen, temperaturen.ble hevet til romtemperatur, ekstraksjon ble utført med etylacetat og ekstraktet ble vasket med vann og såltoppløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat og filtrering, ble løsningsmiddelet konsentrert under redusert trykk, resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi,og tert- butyl iV-[7-brom-2-metyltiopyrazolo[ 1, 5- a]-pyridin-3-yl]karbamat ble oppnådd fra n-heksan:etylacetat (10:1) fraksjonen som gule krystaller. Etter oppløsning av dette i 1,2-dimetoksyetan (6 ml) og vann (1 ml), ble
2,4-diklorfenylborsyre (191 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) kompleks (116 mg) og bariumhydroksyd-oktahydrat (315 mg) tilsatt og blandingen ble oppvarmet og omrørt ved 80°C i 4 timer under en nitrogenstrøm. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, ekstraksjon ble utført med etylacetat og ekstraktet ble vasket med såltoppløs-ning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat og filtrering ble løsningsmiddelet konsentrert under redusert trykk, resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi, og tittelforbindelsen (160 mg) ble oppnådd fra «-heksametylacetat (20:1) fraksjonen som en gul olje.
<l>H NMR (400MHz, CDC13) 5 1.58 (s, 9H), 2.46 (s, 3H), 6.67 (m, 1H), 7.16 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 2.0 Hz, 1H).
Eksempel 65
7ert- butyl A^- r7-(' 2- metoksv- 4, 6- dimetylfenvl)- 2-( metylsulfanvl') pvrazolor 1,5-alpvridin- 3 - vllkarbamat
Etter oppløsning av terf-butyl A^-[7-jod-2-(metylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yljkarbamat (2,0 g) i 1,2-dimetoksyetan (60 ml) og vann (30 ml), ble 4,6-dimetyl-2-metoksyfenylborsyre (1,33 g), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) kompleks (865 mg) og bariumhydroksyd-oktahydrat (2,34 g) tilsatt og blandingen ble oppvarmet og om-rørt ved 80°C i 3 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, ekstraksjon ble utført med etylacetat og ekstraktet ble vasket med såltoppløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat og filtrering, ble løsningsmiddelet konsentrert under redusert trykk, resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi, og tittelforbindelsen (2,1 g) ble oppnådd fra «-heksan:etylacetat (20:1) fraksjonen som et gult amorft stoff.
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.54 (br s, 9H), 1.98 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 6.02-6.12 (m, 1H), 6.58 (dd, /= 1.6,6.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J= 6.8, 9.2 Hz, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H).
Eksempel 66
A^- cvklopropvlmetvl- A^- r7-( 2- metoksv- 4. 6- dimetvlfenvl)- 2-( met^ lsulfarivl)-pvrazolo[ 1. 5- g1pvridin- 3- yl1amin
Etter oppløsning av tert- butyl iV-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylfenyl)-2-(metylsulfanyl)-pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]karbamat (400 mg) i N,A^imetylformamid (5 ml), ble natriumhydrid (60%, 58 mg) tilsatt under avkjøling på is, og deretter ble (brommetyl)-cyklopropan (111 ul) tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time ved 40°C. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, ekstraksjon ble utført med etylacetat og ekstraktet ble vasket med såltoppløsning. Etter tørking av det oppnådde organiske laget over vannfritt magnesiumsulfat og filtrering av dette, ble løsningsmiddelet konsentrert Under redusert trykk for å oppnå rått tert- butyl A'r<->cyklopropylmetyl-A'-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylfenyl)-2-(metylsulfanyl)pyrazolo[l,5-fl]pyridin-3-yl]karbamat. Dette ble opp-løst i etylacetat (10 ml) uten rensing, en 4 N saltsyre/etylacetat-oppløsning (20 ml) ble tilsatt, og og blandingen ble omrørt ved 40°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble nøy-tralisert med 5 N vandig natriumhydroksyd under avkjøling på is, og deretter ble ekstraksjonen utført med etylacetat og det organiske laget ble vasket med såltoppløs-ning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat og filtrering, ble løsningsmiddelet avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (368 mg) som en gul olje.
!H NMR (400MHz, CDC13) 6 0.18-0.23 (m, 2H), 1.50-0.55 (m, 1H), 1.1.04-1.13 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.99 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 6.51 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.66 (br s, 1H), 6.74 (br s, 1H), 7.00 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 67
A^- r7-( 2- metoksv- 4. 6- dimetylfenvl)- 2-( metvlsulfanvl') pvrazolori, 5- fl1pvridin- 3- vll-AUV- dipropylamin
7er*-butyl A^-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylfenyl)-2-(metylsulfanyl)pyrazolo[ 1, 5- a]-pyridin-3-yl]karbamat (50 mg) ble oppløst i en 4 N saltsyre/etylacetat-oppløsning (2 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med 5 N vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat, og det organiske laget ble konsentrert for å oppnå 7-(2-metoksy-4,6-dimetylfenyl)-2-(metylsulfanyl)pyrazolo[l,5-ø]pyridin-3-amin. Dette ble oppløst i tetrahydrofuran (1 ml), og etter tilsetning av propionaldehyd (0,078 ml) og 3 M vandig svovelsyre (0,363 ml), ble natriumborhydrid (27 mg) tilsatt i fem porsjoner om gangen under kraftig omrøring på is, og omrøring ble fortsatt 30 minutter. Etter tilsetning av mettet vandig natriumhydrogenkarbonat for å nøytralisere reaksjonsblandingen, ble ekstraksjon utført med etylacetat og det organiske laget ble konsentrert. Resten ble renset by silikagel-kolonnekromatografi, og tittelforbindelsen (20,6 mg) ble oppnådd fra n-heksan:etylacetat (7:1) fraksjonen som en lysegul olje.
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.88 (t, J= 7.6 Hz, 6H), 1.34-1.44 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.01-3.06 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 6.49 (dd, J= 1.2, 6.8
Hz, 1H), 6.67 (s, 1H). 6.75 (s, 1H), 7.03 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
Forbindelsene i henhold til eksempler 68 til 101 ble syntetisert i samsvar med fremstillingsmetoden i henhold til eksempel 67.
Eksempel 68
iV- r7-( 2. 6- dimetoksv- 4- metylfenyl)- 2-( me AUV- dipropylamin
(Lysegul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.84-0.92 (m, 6H), 1.34-1.44 (m, 4H), 2.40-2.48 (m, 6H), 3.00-3.10 (m, 4H), 3.70 (s, 6H), 6.49 (s, 2H), 6.56-6.60 (m, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.35-7.42 (m, 1H).
Eksempel 69
jy- r7-( 2, 6- dimetoksv- 3- pvridyl)- 2-( metylsulfan^ dipropvlamin
(Lysegul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.88 (t, J= 6.8 Hz, 6H), 1.33-1.42 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.95-3.06 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.42 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.67-6.74 (m, 1H), 6.98-7.06 (m, 1H), 7.34-7.42 (m, 1H), 7.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H).
Eksempel 70
iV- r7-( 6- metoksv- 2- metvl- 3- pvridvl)- 2-( metvlsulfanvl) pvrazolori. 5- fl1pvridin- 3- vll-■ AT, jV- dipropylamin
(Lysegul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.88 (t, J= 7.2 Hz, 6H), 1.32-1.42 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.00-3.06 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 6.48 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, .7=8.4 Hz, 1H).
Eksempel 71
AG . AG - dipropyl- 7-|" 6-( dimetylamino')- 4- metvl- 3 - pyridyll- 2-( metylsulfany 1)-pvrazolor 1, 5- a1pyridin- 3- amin
(Lysegul olje)
<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.82 (t, J= 7.6 Hz, 6H), 1.19-1.70 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.90-3.00 (m, 4H), 3.13 (s, 6H), 6.40-6.47 (m, 2H), 6.92-7.02 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 1H), 8.08 (s, 1H).
MS(ESI) m/z 398 MH<+>
Eksempel 72
AW- dicvklopropvlmetvl- Ar-|" 7-( 2- metoksv- 4. 6- dimetvlfenyl)- 2-( metylsul^ pvrazQlo(" 1. 5- glpvridin- 3- vllamin
(Lysegul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.00-0.04 (m, 4H), 0.28-0.34 (m, 4H), 0.80-0.90 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.97-3.04 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 6.49 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H). 6.76 (s, 1H), 7.03 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd,J= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 73
Ar, Ar- diisobutyl- Ar-[ 7-( 2- metoksv- 4, 6* dimetvlfenvl)- 2-( me1ylsulfanyl) pyr fllpyridin- 3- yllamin
(Lysegul olje)
MS(ESI) m/z 426 MH<*>
Eksempel 74
ALr7- r2. 4- dimetoksv- 6- metvlfenvl)- 2-(' metylsulfanvl) pvrazolofl. 5- a] pvridin- 3- y^ AUV- dipropvlamin
(Lysegul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.88 (t, J= 7.2 Hz, 6H), 1.35-1.44 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.03 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.42 (br s, 1H), 6.46 (br s, 1H), 6.47-6.51 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.37-7.40 (m, 1H).
Eksempel 75
Ar- r7-( 2- metoksv- 4- metvlfenvlV2- fmeWlsulfanvl) pvrazolofl. 5- g1pvridin- 3- vl1- A^ dipropvlamin i
(Lysegul olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.88 (t, J= 7.6 Hz, 6H), 1.35-1.44 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.03 (t, J= 7.6 Hz, 4H), 3.77 (s, 3H), 6.61 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.02 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.43 (d, J= 7.6 Hz, 1H).
Eksempel 76
AW- dicyklopropvlmetvl- Af- r7-( 2. 6- dimetoksv- 4- metvlfenvlV2-( metylsulfanvD pyrazolor 1, 5- glpvridin- 3- vnamin
(Fargeløs olje) ,
<]>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.01-0.05 (m, 4H), 0.28-0.34 (m, 4H), 0.80-0.92 (m, 2H), 2.43 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.00 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.69 (s. 6H), 6.49 (s, 2H), 6.57 (dd,<y>= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd,<y=> 1.6, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 77
År-[ 7-( 4- klor- 2- metoksyfenylV2-( metylsulfa^^ dicvklopropvlmetylamin
(Lysegul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.02-0.06 (m, 4H), 0.30-0.34 (m, 4H), 0.80-0.90 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.99 (d, J= 6.4 Hz, 4H), 3.76 (s, 3H), 6.59 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.00-7.03 (m,21H), 7.06 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.50 (m, 2H).
Eksempel 78
ALf7- r2- klor- 4- metoksvfenvl)- 2-( metvlsulfanvl) pvrazolofl, 5- glpyridin- 3- vl1- M^ dicyklopropvlmet<y>lamin
(Lysegul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.01-0.06 (m, 4H), 0.28-0.35 (m, 4H), 0.80-0.90 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.99 (d, J= 6.4 Hz, 4H), 3.88 (s, 3H), 6.55-6.58 (m, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 7.01-7.07 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 2H).
Eksempel 79
AUVr- dicvklopropvlmetyl- A7-[ 7-( 4- metoksv- 2- mervlfenvl)- 2-(' me1ylsulf^ pyrazolor 1, 5- g1pyridin- 3- yllamin
(Lysegul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.00-0.04 (m, 4H), 0.28-0.34 (m, 4H), 0.78-0.88 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.99 (d, J= 6.8 Hz, 4H), 3.87 (s, 3H), 6.47-6.51 (m, 1H), 6.81-6.86 (m, 1H), 7.03 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H).
Eksempel 80
N - 17 -( 4- metoksv- 2, 6- dimetvlfenyl')- 2-( metvlsulfanyl') pyrazolor 1. 5- alpvridin- 3 - yll - AUV- dipropvlamin
(Lysegule krystaller)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.89 (t, J= 7.3 Hz, 6H), 1.30-1.46 (m, 4H), 2.01 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 3.03 (t, J= 7.1 Hz, 4H), 3.84 (s, 3H), 6,43 (br d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.98-7.07 (m, 1H), 7.40 (br d, J= 9.3 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 398 MH"
Eksempel 81
MA7- dicvklopropylmetvl- Ar- r7- r4- metoksy- 2. 6- dimetvlfenvl)- 2-( metvlsulfan^ pyrazolofl . 5- g1pvridin- 3- vllamin
(Lysegule krystaller)
!H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.06-0.10 (m, 4H), 0.22-0.36 (m, 4H), 0.80-0.94 (m, 2H), 2.01 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 3.01 (d, J= 6.4 Hz, 4H), 3.85 (s, 3H), 6,44 (br d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 7.00-7.09 (m, 1H), 7.47 (br d, J= 8.6 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 422 MH<+>
Refeeranseeksempel 82
AUV- dicyklopropylmeM- A^ 7-[ 4- metoksy- 2-( rt pvrazolo|[ l, 5- g1pvridin- 3- vnamin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.00-0.04 (m, 4H), 0.27-0.32 (m, 4H), 0.80-0.90 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.95-3.05 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 6.50 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
Referanseeksempel 83
AM7- r2- klor- 4-( Mfluormetoksv^ fenvl^^ ÅW- dicyklopropylmetylamin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.00-0.04 (m, 4H), 0.28-0.34 (m, 4H), 0.80-0.90 (m, 2H),.2.48 (s, 3H), 3.00 (d, J= 6.4 Hz, 4H), 6.58 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.40-7.42 (m, 1H), 7.54 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 8.4 Hz, 1H).
Eksempel 84
AAJV'- dicvklopropvlmetyl- A/- r7-('4-metvl- 1J- benzodioksol- 5- viy2-( metvlsulfanvO-pyrazolof 1 , 5- alpvridin- 3- yllamin
(Gule krystaller)
NMR (400MHz, CDC13) 8 0.00-0.04 (m, 4H), 0.28-0.33 (m, 4H), 0.80-0.90 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.00 (d, J= 6.8 Hz, 4H), 6.04 (s, 2H), 6.50 (dd, J= 12, 6.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 85
AL[ 7-( 2, 4- dimetoksvfenvl)- 2-( meMsulfanvDpvrazolo[ 1. 5- alpvridin- 3- vl1- A^ dipropylamin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.88 (t, J= 7.3 Hz, 6H), 1.30-1.45 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 3.02 (t, J= 7.3 Hz, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.56-6.64 (m, 3H), 7.01 (dd, J = 6.9, 8.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 1.4, 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H).
Eksempel 86
AW- dicvklopropylmeM- Å^ 7-( 2. 4- dime fllpyridin- 3- yllamin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.08 (m, 4H), 0.25-0.34 (m, 4H), 0.75-0.88 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.97 (d, J= 6.8 Hz, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.54-6.60 (m, 3H), 6,99 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 1.4, 8.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 0.8, 8.0 Hz, 1H).
Eksempel 87
Ar- f7-( 4- klor- 2. 6- dimetoksyfenyl)- 2-( metylsulfanyl) pwazolori. 5- g] pyridin- 3- yl]- Af,^ dipropylamin
(Gule krystaller)
<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.88 (t, J= 7.3 Hz, 6H), 1.33-1.45 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 3.02 (t, J= 7.3 Hz, 4H), 3.70 (s, 6H), 6,54 (dd, J= 1.4, 6.9 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 7.02 (dd, <y>= 6.9, 8.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 1.5, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 434 MH<+>
Eksempel 88
ALr7-( 4- klor- 2. 6- dimetoksvfenvl)- 2- rmetvlsulfanvl) pvrazolori. 5- alpvridin- 3- vll- M dicyklopropvlmetvlamin
(Gule krystaller)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.06 (m, 4H), 0.26-0.34 (m, 4H), 0.77-0.91 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.99 (d, J= 6.6 Hz, 4H), 3.69 (s, 6H), 6,54 (dd, J= 1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 7.02 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 1.4, 8.9 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 458 MH+
Eksempel 89
Ar-[ 7-( 2- klor- 6- metoksv- 4- metvlfenvl)- 2-( metylsulfanyl) pwazolo[ 1. 5- glpyridm^ AW- dipropylamin
(Gule krystaller)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.88 (t, J= 7.4 Hz, 6H), 1.33-1.45 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.03 (t, J= 7.4 Hz, 4H), 3.70 (s, 3H), 6,55 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.04 (dd, J= 6.9, 8.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 1.4, 8.9 Hz, 1H).
MS(ESI)m/z418MH<+>
Eksempel 90
. Af-[ 7-( 2- ldor- 6- metoksv- 4- metvlfenvl)- 2-(' metvlsulfanvDpyrazolo[ 1. 5- alpvridin- 3- yll-AW- dicvklopropvlmetvlamin
(Gule krystaller)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.08 (m, 4H), 0.26-0.36 (m, 4H), 0.78-0.92 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.00 (d, J= 6.6 Hz, 4H), 3.69 (s, 3H), 6,55 (dd, J= 1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.04 (dd, J= 6.8, 9.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.4, 8.9 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 442 MH<+>
Eksempel 91
NJV- dicvklopropvlmetyl- N- re- fm a lpvridin- 3 - vllamin
(Lysegule krystaller)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.00-0.06 (m, 4H), 0.28-0.34 (m, 4H), 0.80-0.90 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.99 (d, /= 6.4 Hz, 4H), 3.69 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 6.23 (s, 2H), 6.56 (dd, J= 1.2,6.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 92
Ar. A^- dicvldopropvlmetvl- Ar- r7-( 2. 4- dimetoksv- 6- metvlfenvl)- 2-( metvlsulfanvl')-pyrazolofl . 5- fl1pvridin- 3- vllamin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.01-0.04 (m, 4H), 0.28-0.34 (m, 4H), 0.80-0.92 (m, 2H), 2.02 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.96-3.04 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.87 (s. 6H), 6.42 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.47 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.49 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 93
A73JV3- dicvklopropvlmetvl- 7- r6- rdimetvlaminoV2- metvl- 3- pvridvn- 2-( metvlsulfanyDpyrazolorLS- alpyridin- S- amin
(Gul olje)
<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.00-0.40 (m, 4H), 0.29-0.33 (m, 4H), 0.80-0.90 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.99 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 3.15 (s, 6H), 6.42-6.48 (m, 2H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.44 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d,J= 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 94
A/ 3. A/ 3- dicvklopropvlmetvl- 7- r6-( dimetvlaminoV2. 4- dimetvl- 3- pvridvll- 2-( metvlsulfanvl) pvrazolor 1. 5- alpvridin- 3- amin
(Gul olje)
<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.01-0.02 (m, 4H), 0.26-0.32 (m, 4H), 0.80-0.90 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.00 (d, J= 6.8 Hz, 4H), 3.13 (s, 6H),
6.30 (s, 1H), 6.43 (dd, /= 1.6,6.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 95
AG JV3 - dicvklopropylmetvl- 7- r6-( dimetvlaminoV3 - pyridvl"|- 2-( metylsulfanvl')-pyrazolof 1, 5- g1pyridin- 3- amin
(Gul olje)
<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.00-0.70 (m, 4H), 0.29-0.34 (m, 4H), 0.80-0.85 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.95 (d, J= 6.8 Hz, 4H), 3.17 (s, 6H), 6.60-6.64 (m, 2H), 7.01-7.05 (m, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 8.28-8.31 (m, 1H), 8.71-8.72 (m, 1H).
Eksempel 96
ATjy- dicyldopropylmeM- Ar- r7- f4- metoksy- 6^ pyrazolo[ 1. 5- fllpvridin- 3- yl] amin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.04-0.08 (m, 4H), 0.26-0.37 (m, 4H), 0.74-0.93 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.97 (d, J= 6.8 Hz, 4H), 3.88 (s, 3H), 6,60 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.02 (dd, J= 6.8, 8.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 1.4, 8.9 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H).
Eksempel 97
AUy- dicyklopropvlmetyl- Ar- r7-( 4, 6- dimetyl- 3- py a 1pyridin- 3- yl] amin
(Brun olje)
<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.04-0.08 (m, 4H), 0.24-0.36 (m, 4H), 0.76-0.98 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.98 (d, J= 6.8 Hz, 4H), 6,52 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.52 (dd, J= 1.5, 8.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H).
Eksempel 98
AG, AG- dicvklopropvlmetyl- 7- r6-(' dimetylamino)- 4- metyl- 3- pyridvll- 2-( metvlsulfanyDpyrazolo|" 1. 5- alpyridin- 3- amin
(Lysegul olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.08 (m, 4H), 0.26-0.36 (m, 4H), 0.78-0.90 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.99 (d, J= 6.5 Hz, 4H), 3.15 (s, 6H), 6.45 (s, 1H), 6,50 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 1.6, 8.9 Hz, lH),8.15(s, 1H).
Eksempel 99
Å^ 7- f2- metoksv- 4, 6- dimetvlfenvl)- 2-( metylsulfa^^ AUV- ditetrahydro- 3 - furanvlmetylamin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.55-1.66 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 2H), 1.98-2.01 (m, 3H), 2.18-2.28 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.96-3.03 (m, 2H), 3.11-3.19 (m, 2H), 3.56-3.61 (m, 2H), 3.64-3.70 (m, 5H), 3.74-3.84 (m, 4H), 6.53 (d, J= 1.6, 6.8 Hz., 1H), 6.67 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.08 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 100
ArJV- di( 3- flirylmetvl)- Af- r7-( 4- metoksv- 2. 6- dimetvlfenyl)- 2-( met^ pvrazolofl. 5- alpvridin- 3- vnamin
(Gul olje)
'HNMR (400MHz, CDC13) 8 1.97 (s, 6H), 2.42 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.12 (s, 4H), 6.28-6.33 (m, 2H), 6.39 (dd, J= 1.3, 8.1 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 6.95 (dd, J= 6.8, 8.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 1.4, 8.9 Hz, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 2H).
Eksempel 101
År- r7-( 4- brom- 2- metoksyfenylV2- fa dicvklopropylmet<y>lamin
(Gul olje)
<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.00-0.08 (m, 4H), 0.28-0.46 (m, 4H), 0.78-0.89 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.95-3.03 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 6.59 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.21 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 102
A^- r7- r2. 4- diklorfenyl)- 2- metyltiopyrazolori, 5- g1pyridin- 3- vl1- A7- propvlamin
Etter oppløsning av tert-butyl A<7->[7-(2,4-diklorfenyl)-2-metyltiopyrazolo[l,5-a]-pyridin-3-yl]karbamat (150 mg) i AVV-dimetylformamid (3 ml), ble natriumhydrid (60%, 21 mg) tilsatt under avkjøling på is, og deretter ble 1-jodpropan (0,041 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, ekstraksjon ble utført med etylacetat og ekstraktet ble vasket med såltoppløsning. Det oppnådde organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og deretter ble løsningsmiddelet avdestillert under redusert trykk for å oppnå et råprodukt. Dette ble oppløst i etylacetat (1 ml) uten rensing, en 4 N saltsyre/etylacetat-oppløsning (4 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med 5 N vandig natriumhydroksyd under avkjøling på is, og deretter ble ekstraksjon utført med etylacetat og det organiske laget ble vasket med vann og såltoppløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat og filtrering, ble løsningsmiddelet konsentrert under redusert trykk, resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi, og tittelforbindelsen (60 mg) ble oppnådd fra «-heksan:etylacetat (20:1) fraksj onen som en gul olj e.
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.99 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.63-1.72 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.20 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 6.62 (br d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 6.4, 8.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.63-7.69 (m, 1H).
Eksempel 103
AA- f7-( 2. 4- diklorfenvl)- 2- metvltiopyrazolofl, 5- glpyridm- 3- yll- AW- dipropylamin
Ar-[7-(2,4-diklorfenyl)-2-metyltiopyrazolo[l,5-fl[]pyridin-3-yl]-A/-propylamin (59 mg) ble oppløst i tetrahydrofuran (1 ml), og etter tilsetning av propionaldehyd (0,035 ml) og 3 M vandig svovelsyre (0,16 ml), ble natriumborhydrid (12 mg) tilsatt i fem porsjoner under kraftig omrøring på is, og omrøring ble fortsatt i 30 minutter. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, ekstraksjon ble utført med dietyleter og ekstraktet ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og såltoppløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat og filtrering, ble løsningsmiddelet konsentrert under redusert trykk, resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi, og tittelforbindelsen (49 mg) ble oppnådd fra w-heksan:etylacetat (100:1) fraksjonen som en gul olje. <!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.88 (t, J= 7.6 Hz, 6H), 1.33-1.44 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 3.02 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 6.56 (br d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 6.4, 8.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 2.0 Hz, 1H).
Forbindelsene i henhold til eksempler 104 til 158 ble syntetisert i samsvar med fremstillingsmetoden i henhold til eksempler 102 og 103.
Eksempel 104
ALisobutvl- Ar- r7-( 2- metoksv- 4. 6- dimetvlfenvl')- 2-( metvlsulfanvnpvrazolori, 5-a] pvridin- 3 - yll- jV- propvlamin
(Lysegul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.85-0.95 (m, 9H), 1.35-1.45 (m, 2H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.86 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.98 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 6.47-6.5l(m, 1H), 6.67 (s, lH), 6.75 (s, 1H), 7.00-7.06 (m, 1H), 7.38-7.43 (m, 1H).
Eksempel 105
Ar- cyklopropvlmetvl- Af- r7-( 2- metoksv- 4, 6- dimetylfenvlV2-( m pyrazolo[ 1. 5- fl] pyridin- 3- yll- AM3ropylamin
(Gul olje)
NMR (400MHz, CDC13) 5 -0.03-0.01 (m, 2H), 0.27-0.32 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 0.90 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.35-1.45 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.93 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.10-3.15 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 6.49 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H). 6.75 (s, 1H), 7.03 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 106
N-| 7-( 2- metoksv- 4. 6- dimetylfenylV2-( me1ylsulf^
( 2- metoksyetyl)- A/- propvlamin
(Lysegul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.88 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.30-1.44 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.06-3.12 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.28-3.32 (m, 2H), 3.35- 3.40 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 6.51 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H). 6.75 (s, 1H), 7.05 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H)..
Eksempel 107
Ar- cyklopropylmetyl- AA-[ 7-( 2- metoksy- 4. 6- dimetylfenyl)- 2-( metylsulfanvl)-pyrazolofLS- lflpyridin- S- yll- A^- Q- metoksyetvDamin
(Lysegul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.02 (m, 2H), 0.28-0.32 (m, 2H), 0.82-0.92 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.98 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.36- 3.42 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 6.51 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H). 6.76 (s, 1H), 7.05 (dd, ./= 6,8, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, IH).
Eksempel 108
Ar- isobutyl- Af-[ 7-( 2- metoksv- 4. 6- dimetvlfenvl)- 2-( metylsulfanyl) pvrazolori. 5-g lpyridin- 3- yll- A/-( 2- metoksyetyl) amin
(Lysegul olje)
MS(ESI) m/z 428 MHT
Eksempel 109
Ar-( 3- fluorpropyl)- Ar-[ 7-( 2- metoksy- 4. 6- dimetylfenyl)- 2-(' metylsulfa^^ fl lpvridin- 3- yll^- propylamin
(Lysegul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.89 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.36-1.45 (m, 2H), 1.68-1.82 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.01-3.06 (m, 2H), 3.23 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.56 (td, J= 6.0,47.6 Hz, 2H), 6.51 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H),
6.67 (s, 1H). 6.75 (s, 1H), 7.06 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 110
N- cyklopropvlmetyl- N- D- fluoiprop ( metylsulfanynpyrazolofLS- glpyridin- B- yllamin
(Lysegul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.02 (m, 2H), 0.28-0.36 (m, 2H), 0.80-0.92 (m, 1H), 1.70-1.84 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.93 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.31 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.57 (td, J= 6.0,47.2 Hz, 2H), 6.50 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.05 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, .7=1.6, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 111
Ar-( 3- fluorpropyl)- AA- isobutyl- Ar-[ 7-( 2- metoksy- 4, 6- dimetylfenyl)- 2-( metylsulf^ pyrazolol" 1. 5- a1pyridin- 3- yl] amin
(Lysegul olje)
MS(ESI)m/z430MH<+>
Eksempel 112
ALcyklopropylmetyl- Ar-[ 7-( 2- metoksy- 4, 6- dimetylfenyl)- 2-( metvlsulfanyl)-pyrazolo[ 1. 5- g1pvridin- 3- yll- Ar- tetrahydro- 2- ifiranylmetylamin
(Lysegul olje)
MS(ESI) m/z 452 MET
Eksempel 113
Ar- isobutvl- AL[ 7-( 2- metoksy- 4. 6- dimetylfenyl)- 2-( metylsulfanyl) pyrazolo[ l^ a lpyridin- 3- yll- Ar- tetrahydro- 2- fiiranvlmetylamin
(Lysegul olje)
MS(ESI)m/z454MH<+>
Eksempel 114
N- r7-( 2- metoksy- 4, 6- dimetylfenyl)- 2-( m ( 2- morfolinoetyl)- A7- propylamin
(Lysegul olje)
MS(ESI)m/z469MH<+>
Eksempel 115
M-[ 7-( 2- metoksy- 4. 6- dimetylfenyl)- 2-( metylsulfanynpyrazolo[ 1. 5- g] pyridin- 3- yll-A^ 2. A^ 2- dimetvl- M - propvl- 1. 2- etandiamin
(Lysegul olje)
MS(ESI) m/z 427 MF<T>
Eksempel 116
Ar-[ 7-( 2- metoksv- 4<6- dimetvlfenvl)- 2-( metvlsulfanvnpvrazolo[ l, 5- alpvrim propyl- N- rø- tetrahydro- IH - 1 - pvrrolvletvDamin
(Lysegul olje)
MS(ESI) m/z 453 MH<+>
Eksempel 117
AL[ 7-( 2- metoksy- 4, 6- dimetylfenvl)- 2-( me1ylsulfanvl) pvrazolo|" l, 5- <2lp propyl- A7-( 2- pvridvlmetvl) amin
(Lysegul olje)
MS(ESI)m/z447MH<+>
Eksempel 118
Ar- cyklopropylmetyl- Ar-[ 7-( 4- metoksv- 2. 6- dimetvlfenyl)- 2-( metylsulfa^ pvrazoloCl. S- fllpvridin- S- yll- A^- propvlamin
(Gul olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.04-0.05 (m, 2H), 0.26-0.37 (m, 2H), 0.82-0.98 (m, 1H), 0.96 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.38-1.52 (m, 2H), 2.06 (s, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.98 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.12-3.20 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.44-6.50 (m, 1H), 6.74 (s, 2H), 7:03-7; 12 (m, 1H), 7.44-7.52 (m, 1H).
MS(ESI)m/z410MH<+>
Eksempel 119
Ar- isobutvl- Ar-[ 7-( 4- metolcsv- 2, 6- dimetylfenyl)- 2-( metvlsulfanvl) pyra^
<3] pvridin- 3 - vll- A^- propvlamin
(Gule krystaller)
!H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.89 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 0.93 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 1.33-1.45 (m, 2H), 1.52-1.64 (m, 1H), 2.01 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.87 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 2.98 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.42 (dd, J= 1.3,6.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 7.03 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI)m/z412MH<+>
Eksempel 120
N- cvklopropylmetyl- N- isobut^ pyrazolon. 5- a] pyridin- 3- vllamin
(Gule krystaller)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.05 (m, 2H), 0.32-0.39 (m, 2H), 0.87-0.99 (m, 1H), 1.01 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 1.60-1.74 (m, 1H), 2.10 (s, 6H), 2.49 (s, 3H), 2.96 (d, J
= 6.8 Hz, 2H), 3.02 (d, .7= 7.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.50 (dd, J= 1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 2H), 7.11 (dd, J= 6.8, 9.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 1.4, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 424 MH<+>
Eksempel 121
A7- cvklopropvlmetvl- Ar- r7-( 2- metoksv- 4. 6- dimetvlfenvlV2- fmetvlsulfanvlV pvrazolori. S- glpvridin- S- vn- A^- rD- metvl- S- oksetanvDmetvnamin
(Lysegul olje)
NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.04-0.04 (m, 2H), 0.30-0.40 (m, 2H), 0.76-0.86 (m, 1H), 0.87 (s, 3H), 1.97 (s, 1.5H), 1.98 (s, 1.5H), 2.40 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.86-3.01
(m, 2H), 3.20-3.25 (m, 1H), 3.52-3.74 (m, 8H), 6.55 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.11 (dd, .7=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H).
Eksempel 122
A7- cvklopropvlmetvl- A7- r7- r2. 6- dimetoksv- 4- metvlfenvlV2-( metvlsulfanvlV pvrazolori. 5- fl1pvridin- 3- vll- A7- tetrahv( ko- 2- fiiranvlmetvl^
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.02 (m, 2H), 0.29-0.34 (m, 2H), 0.80-0.90 (m,
1H), 1.62-1.72 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 1H), 2.43 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.96 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.05-3.11 (m, 1H), 3.40-3.45 (m, 1H), 3.65-3.72 (m,
4H), 3.80-3.90 (m, 2H), 6.49 (s, 2H), 6.57 (dd, J= 1.6,6.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 123
Ar- cvklopropvlmetvl- A7- r7-( 2- metoksv- 4. 6- dimetvlfenvn- 2-( metvlsulfanvlV
pvrazolo[ 1 . S- alpvridin- S- vll- A^ tetrahydro- S- fiiranvlmelvlamin
(Gul olje)
<l>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.04-0.02 (m, 2H), 0.28-0.34 (m, 2H), 0.80-0.88 (m,
1H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 1H), 1.98 (s, 1.5H), 1.99 (s, 1.5H), 2.20-2.30
(m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.88-2.92 (m, 2H), 3.04-3.10 (m, 1H), 3.20-3.26
(m, 1H), 3.60-3.64 (m, 1H), 3.65-3.70 (m, 4H), 3.74-3.84 (m, 2H), 6.50 (dd, J= 1.2,
6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.05 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39-7.41 (m,
1H).
Eksempel 124 A7- etyl- A7-[ 7-( 2- metoksv- 4, 6- dimelvlfenvl)- 2-( metvlsulfanvnpyrazolo[ 1. 5- g1py^^ vll- A^- tetrahvdro- 3- fiiranvlmetylamin
(Lysegul olje)
<]>H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.97 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.55-1.66 (m, 1H), 1.87.1.97 (m, 1H), 1.98 (s, 1.5H), 1.99 (s, 1.5H), 2.20-2.28 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.02 (dd, J= 8.4, 12.0 Hz, 1H), 3.10 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.19 (dd, J= 6.4, 12.0 Hz, 1H), 3.57 (dd, J= 5.6, 8.4 Hz, 1H), 3.63-3.71 (m, 4H), 3.72-3.84 (m, 2H), 6.51 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.05 (dd, J= 6.8, 9.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 1.6, 9.2 Hz, 1H).
Eksempel 125
A7- cvklopropylmetvl- Ar-[ 7.-( 2, 6- dimetoksv- 4- metvlfenvlV2-(' metvlsulfarivl')-pyrazolofhS- fllpwidin- S- yll- N- telT^
(Lysegul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.00-0.05 (m, 2H), 0.30-0.38 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.55-1.70 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 1H), 2.22-2.30 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.90 (d, J= 6.4 Hz, 2K), 3.04-3.10 (m, 1H), 3.21-3.26 (m, 1H), 3.60-3.68 (m, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.73-3.84 (m, 2H), 6.49 (s, 2H), 6.57-6.60 (m, 1H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H).
Referanseeksempel 126
l- f2-(' cvklopropvlmetvl) r7- r2- metoksv- 4. 6- dimetvlfenvl)- 2-( metvlsulfarivl)-pvrazolo[ 1. 5- lf") pvridin- 3- yl1aminoetvl)- 2- pvrrolidinon
(Lysegul olje)
NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.07-0.03 (m, 2H), 0.27-0.47 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.28-2.36 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.88-2.98 (m, 2H), 3.32-3.43 (m, 6H), 3.68 (s, 3H), 6.51 ( dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.05 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 127
Ar- f7-( 2. 6- dimetoksv- 4- me1ylfenvl)- 2-( metylsulfanyl) pyrazolo[ l. 5- glpvri propvl- A^- tetrahvdro- 3- fliranvlmetvlamin
(Hvite krystaller)
!H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.89 ( t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.39 (ddq,7= 7.3, 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.57-1.67 (m, 1H), 1.87-1.97 (m, 1H), 2.18-2.31 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.97-3.04 (m, 1H), 3.01 (dd, J= 7.3, 7.3 Hz, 2H), 3.12-3.20 (m, 1H), 3.55-3.84 (m, 4H), 3.70 (s, 6H), 6.49 (s, 2H), 6.58 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 128
A^ 7-( 4- metoksy- 2, 6- dimetylfenyO- 2-( meM^ propvl- A^- telrahydro- 3- fliranvlmetvlamiri
(Gul olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.90 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.32-1.45 (m, 2H), 1.56-1.68 (m, 1H), 1.87-2.00 (m, 1H), 2.01 (s, 6H), 2.15-2.30 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.96-3.06 (m, 3H), 3.17 (dd, J= 6.6,12.0 Hz, 1H), 3.59 (dd, J= 5.7, 8.4 Hz, 1H), 3.62-3.71 (m, 1H), 3.72-3.84 (m, 2H), 3.85 (s, 3H)> 6.45 (dd, J= 1.4, 6.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 7.05 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 1.3, 8.9 Hz, 1H).
Eksempel 129
A7- cvklopropvlmetvl- AA-[ 7-( 4- metoksv- 2. 6- dimetvlfenvl)- 2-(' metvlsulfanvl)-pyrazoloFl. S- glpyridin- S- yll- N- tetrah^
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.03-0.05 (m, 2H), 0.30-0.38 (m, 2H), 0.82-0.94 (m, 1H), 1.62-1.75 (m, 1H), 1.92-2.04 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.24-2.37 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.95 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.12 (dd, J= 8.7, 12.0 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 6.6, 12.0 Hz, 1H), 3.66 (dd, J= 5.7, 8.6 Hz, 1H), 3.71 (dd, J= 7.4, 8.4 Hz, 1H), 3.81 (dd, J= 7.2, 8.8 Hz, 1H), 3.84-3.90 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 6.49 (dd, J= 1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.09 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 1.5, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 130
Å/- r7-( 4- metoksv- 2. 6- dimetylfenvlV2- fa propvl- A^ tetrahvdro- 2- furanvlmetylamin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.89 (t, J= IA Hz, 3H), 1.32-1.46 (m, 2H), 1.58-1.70 (m, 1H), 1.74-1.99 (m, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.01 (dd, J= 6.8, 12.0 Hz, 1H), 3.09 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 3.33 (dd, J= 5.6, 12.0 Hz, 1H), 3.64-3.74 (m, 1H), 3.77-3.90 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.44 (dd, J= 1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 7.05 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 1.4, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 131
Ar- cvMopropvlme1^ 1- ALr7-( 4- metoksv- 2. 6- dimetvlfenvl')- 2-( metvlsulfanvnpvrazolor 1. 5- fllpvridin- 3- vll- Ar- tetrahvdro- 2- furanvlme1ylamin
(Gul olje)
NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.05 (m, 2H), 0.28-0.38 (m, 2H), 0.80-0.97 (m, 1H), 1.67-1.78 (m, 1H), 1.79-2.06 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.02 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.14 (dd, J= 7.0, 13.0 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 5.5, 13.0 Hz, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.82-3.98 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 6.48 (dd, J= 1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.09 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 1.4, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 132
Ar- r7- r4- klor- 2. 6- dimetoksvfenvn- 2- fmetvlsulfanvDpvrazolori, 5- glpvridin-propvl- A^- tetrahvdro- 2- iuranylmetvlamm
(Gule krystaller)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.88 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.30-1.46 (m, 2H), 1.54-1.70 (m, 1H), 1.72-2.00 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.95-3.12 (m, 3H), 3.25-3.38 (m, 1H), 3.62-3.76 (m, 1H), 3.70 (s, 6H), 3.77-3.90 (m, 2H), 6.55 (dd, J= 1.4, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 7.04 (dd, J= 6.8, 8.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 1.4, 8.9 Hz, 1H).
Eksempel 133
Ar- f7-( 4- ldor- 2. 6- dimetoksvfenyl)- 2-( metylsulfanvl) pvrazolo[ l, 5- glpyridin^ cvklopropvlmetvl- A^- tetrahydro- 2- fiiranvlmetvlamin
(Gul olje)
<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.05 (m, 2H), 0.28-0.36 (m, 2H), 0.77-0.92 (m, 1H), 1.62-1.72 (m, 1H), 1.73-1.99 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.96 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.00-3.12 (m, 1H), 3.35-3.46 (m, 1H), 3.62-3.76 (m, 1H), 3.70 (s, 6H), 3.77-3.92 (m, 2H), 6.55 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 7.04 (dd, J= 6.9, 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 134
AA-( 3- fiirylmetvlVAr-[ 7-( 4- metoksv- 2, 6- dime1ylfenvlV2-( metylsu^ fllpvridin- 3- yll- Åipropylamin
(Lysegul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.88 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.34-1.46 (m, 2H), 1.99 (s, 6H), 2.42 (s, 3H), 3.07 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 6.32 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 6.41 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.00 (dd, J= 6.8, 8.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H).
Eksempel 135
N- cvklopropvlmetvl- N- n- fiirv^ rmetvlsulfanynpvrazolorL5- a1pvridin- 3- yllamin
(Gul olje)
NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.08 (m, 2H), 0.30-0.40 (m, 2H), 0.82-0.96 (m, 1H), 2.04 (s, 6H), 2.48 (s, 3H), 3.00 (d, J= 6. 6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.24 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.47 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.06 (dd, /= 6.8, 8.9 Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.41 (dd, J= 1.3, 8.9 Hz, 1H).
Eksempel 136
Aif3- mrvimetvlVÅir7- f2- metota^^ alpvridin- S- vll- A^- propvlamin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 5 0.87 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 1.33-1.46 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.06 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 6.32-6.38 (m, 1H), 6.48 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.00 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.20-7.32 (m, 3H).
Eksempel 137
Ar- cvldopropvlmetvl- Af-( 3- flirvlmetvl)- Af-[ 7-( 2- metoksy ( metvlsulfanvl) pvrazolo[ l, 5- g1pvridin- 3- vllamin
(Gul olje)
<*>H NMR (400MHz, CDC13) 5 -0.03-0.06 (m, 2H), 0.28-0.38 (m, 2H), 0.80-0.93 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.97 (dd, J= 2.1, 6.7 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 6.38-6.42 (m, 1H), 6.51 (dd, J = 1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.05 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.26-7.34 (m, 2H), 7.39 (dd, J= 1.5, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 138 År-[ 7-( 2, 6- dimetoksy- 4- metvlfenyiy2- fm propyl- A^ tetrahvdro- 2- furanylmetylamin
(Hvite krystaller)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.87 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.40 (ddq, J= 7.3, 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.58-1.68 (m, 1H), 1.72-1.98 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.96-3.04 (m, 1H), 3.07 (dd, J= 7.3, 7.3 Hz, 2H), 3.31-3.38 (m, 1H), 3.63-3.73 (m, 1H), 3.69 (s, 6H), 3.78-3.89 (m, 2H), 6.49 (s, 2H), 6.57 (dd, J= 1.3,6.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 139
3-( cyklopropvlmetvl) r7-( 2- metoksy- 4, 6- dimetylfe^ a lpyridin- 3- yllaminotetrahvdro- 2- ruranon
(Hvite krystaller) .
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.03-0.08 (m, 2H), 0.23-0.34 (m, 2H), 0.80-0.92 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 2.21-2.47 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.15-3.23 (m, 1H), 3.25-3.33 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.08-4.21 (m, 3H), 6.54 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.10 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 140
A^- cvklopropylmetvl- A7-[ 7-( 2, 4- dimetoksy- 6- metylfenyl)- 2-(' metvlsulfanyn-pyrazolori. 5- g1pvridin- 3- yl1- AM:etrah^^
(Gul olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.01 (m, 2H), 0.30-0.35 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.01 (s, 1.5H), 2.02 (s, 1.5H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.88-2.92 (m, 2H), 3.04-3.10 (iri, 1H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.65-3.70 (m, 4H), 3.74-3.85 (m, 2H), 3.84 (s. 3H), 6.42 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.50 (dd, J= 1.2,6.8 Hz., 1H), 7.05 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.37-7.40 (m, 1H).
Eksempel 141 Ar- r7-( 2. 4- dimetoksv- 6- metylfenyl)- 2-(' metvlsulfanvDpvrazolo[ 1. 5- a1pyridin- 3- y^ propy 1- A^- tetrahy dro- 3 - furanvlmetvlamin
(Gul olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.89 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.34-L44 (m, 2H), 1.58-1.66 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H), 2.01 (s, 1.5H), 2.02 (s, 1.5H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.97-3.04 (m, 3H), 3.14-3.20 (m, 2H), 3.56-3.60 (m, 1H), 3.63-3.70 (m, 4H), 3.74-3.83 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.42 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.50 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 142
Ar- cvklopropvlmetvl- Ar-[ 7-( 2. 4- dimetoksv- 6- metvlfenyl)- 2-( metylsulfanyl)-pvrazolof 1. 5- fllpvridin- 3- yll- Ar- tetrahydro- 2- furanylamin
(Lysegule krystaller)
'H NMR (400MHz, CDCI3) 8 -0.06-0.00 (m, 2H), 0.26-0.35 (m, 2H), 0.82-0.90 (m, 1H), 1.57-1.72 (m, 1H), 1.74-1.88 (m, 2H), 1.90-1.99 (m, 1H), 2.01 (s, 1.5H), 2.02 (s, 1.5H), 2.44 (s, 3H), 2.97 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.05-3.12 (m, 1H), 3.38-3.45 (m, 1H), 3.66 (s, 1.5H), 3.67 (s, 1.5H), 3.67-3.72 (m, 2H), 3.80-3.92 (m, 5H), 6.42 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.48-6.52 (m, 1H), 7.04 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H).
Eksempel 143
Ar-[ 7-( 2, 4- dimetoksy- 6- metylfenyl)- 2-( metylsulfanynpvrazolo[ l, 5- alpyridin- 3- vl] propvl- A^ tetrahydro^- furanylamin
(Lysegule krystaller)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.88 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.35-1.44 (m, 2H), 1.58-1.68
(m, 1H), 1.76-1.87 (m, 2H), 1.88-1.99 (m, 1H), 2.01 (s, 1.5H), 2.02 (s, 1.5H), 2.43 (s, 3H), 2.98-3.04 (m, 1H), 3.05-3.10 (m, 2H), 3.30-3.36 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.66-3.72 (m, 1H), 3.80-3.86 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.42 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.50 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H).
Eksempel 144
AA- cvklopropvlmetyl- Ar- r7-( 2. 6- dimetoksy- 4- metvlfenvl)-pvrazolori. S- alpvridin- B- vn- A^- G- fiirvlmeMVarnin
(Gul olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.04 (m, 2H), 0.30-0.37 (m, 2H), 0.80-0.92 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.95 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.69 (s, 6H), 4.21 (s, 2H), 6.38-6.42 (m, 1H), 6.49 (s, 2H), 6.57 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, lH), 7.02 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.37 (dd, J= 1.5, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 145
Ar- r7-( 2- metoksv- 4, 6- dimetylfenvl)- 2-( metvlsulfanvl) pvrazolori. 5- glpvridin- 3- v^ propvl- A^- tetrahvdro- 3- furanylmetvlamin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.89 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.34-1.43 (m, 2H), 1.55-1.66 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, lH), 1.99 (s, 1.5H), 2.00 (s, 1.5H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.96-3.05 (m, 3H), 3.14-3.20 (m, 1H), 3.58 (dd, J= 5.6, 8.4 Hz, 1H), 3.63-3.70 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.74-3.84 (m, 2H), 6.51 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.05 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H).
Eksempel 146
ALcvklopropylmetvl- AA-[ 7-( 2- metoksy- 4. 6- dimetvlfenvn- 2-( metvlsulfanyl)^ pvrazolo[ l, 5- alpyridin- 3- vll- Ar-( 2- tetrahvdro- 2- furanylety
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.03-0.00 (m, 2H), 0.26-0.32 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.38-1.50 (m, 1H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.64-1.76 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H),
1.91-1.98 (m, 1H), 1.98 (s, 1.5H), 1.99 (s, 1.5H), 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.93 ( d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.20-3.34 (m, 2H), 3.66-3.73 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.80-3.86 (m, 1H), 3.88-3.96 (m, 1H), 6.49 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.03 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 147
A/- cyklopropylmetyl- A7-|" 7-( 2- metoksy- 4, 6- dimetylfenvl)- 2-(' metvlsulfanyl')-pyrazolofl. S- fllpvridin- S- vll- A^ rS- pyridylmetyDamin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.04-0.01 (m, 2H), 0.28-0.35 (m, 2H), 0.80-0.89 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.87-2.97 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 6.48 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 7:03 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H).
Eksempel 148
A^ cvklopropvlmetvl- A7-[ 7-( 2, 6- dimetoksv- 4- metvlfenvl). 2-( metvlsulfanvDpyrazolo[ 1. 5- lflpvridin- 3- vl1- Ar-( 2- fiirylmetvl') amin
(Gul olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.04-0.06 (m, 2H), 0.28-0.36 (m, 2H), 0.80-0.93 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.00 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 6H), 4.31 (s, 2H), 6.08-6.12 (m, 1H), 6.24 (dd, J= 1.8, 3.1 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 6.55 (dd, J= 1.4, 6.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 6.8, 8.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 0.7, 1.8 Hz, 1H).
Eksempel 149
Ar- cvklopropvlmetvl- Af-[ 7-( 2, 6- dimetoksy- 4- metylfenvl)- 2-( metvlsulfanvn^ pwazolofl. S- fllpvridin- S- vll- A^ frS- metyl^- mrvOmetyllamin
(Gul olje)
<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.06 (m, 2H), 0.28-0.36 (m, 2H), 0.80-0.93 (m^ 1H), 2.22 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.00 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 6H), 4.25 (s, 2H), 5.78-5.82 (m, 1H), 5.97 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 6.55 (dd, J= 1.4, 6.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J= 6.8, 8.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 1.4, 8.9 Hz, 1H).
Referanseeksempel 150
N- cvldopropylme1yl- N-[ 7-( 2- metoksy pvrazolofLS- alpyridin- S- vll- A^- fl/^- S- pmolvlmetvnamin
(Gul olje)
NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.06- -0.03'(m, 2H), 0.28-0.34 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.88 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 6.07-6.10 (m, 1H), 6.09 (dd, J= 2.4, 5.6 Hz, 1H), 6.50 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.70-6.72 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.04 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 8.70-8.80 (m, 1H).
Eksempel 151
ALcyldopropvlmetvl- Af-[ 7-( 2- metoksv- 4, 6- dimetylfenyn- 2-( metylsulfa^ pyrazolof 1. 5- fl] pvridin- 3- yl"|- A7-( li/- 4- pyrazolylmetyl) amin
(Gul olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.00-0.02 (m, 2H), 0.33-0.39 (m, 2H), 0.82-0.92 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.95 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 6.14 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.53 (dd, J= 1.2,6.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.08 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 1.2 Hz, 1H).
Eksempel 152
A^ cyklopropvlmetvl- Af-[ 7-( 2- metoksv- 4. 6- dimetvlfenvlV2-( me pvrazolofl. 5- lf1pvridin- 3- yl1- Af-( 4- pvridvlmetyl') amin
(Gul olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.06- -0.02 (m, 2H), 0.29-0.36 (m, 2H), 0.81-0.90 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.83-2.95 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 6.49 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.05 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.43 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 6.0 Hz, 2H).
Eksempel 153
Ar- cvklopropvlmervl- A7- r2. 2- dilfuoretvl)- A,,- r7-(' 2- metoksv- 4. 6- dimetvlfenvl)- 2-( metvlsulfanyl) pvrazolo[ 1, 5- a1pvridin- 3- yl1amin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.04 (m, 2H), 0.28-0.38 (m, 2H), 0.78-0.90 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.99 (dd, J= 1.6,6.8 Hz, 2H), 3.49 (dd, J = 4.4, 9.6 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 5.76 (tt, J= 4.6, 56.4 Hz, 1H), 6.52 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.08 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 1.6, 8.8 Hi, 1H).
Eksempel 154
Af-(' 2. 2- difluoretvlVAr- r7-( 2- metoksv- 4. 6- dimetvlfenyl)- 2-( metvlsulfanvl) pvr^ a| pyridin- 3 - yll- A^- tetrahvdro- 3 - furanvlmetvlamin
(Gul olje)
<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.58-1.66 (m, 1H), 1.90-1.98 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 2.18-2.26 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.06-3.14 (m, 1H), 3.22-3.28 (m, 1H), 3.36-3.46 (m, 2H), 3.56-3.62 (m, 1H), 3.64-3.72 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.72-3.84 (m, 2H), 5.74 (tt, J= 4.4, 56.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.12 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
Referanseeksempel 155
A^- cyldopropvlmetvl- A^- r7- r2-( fluormetoksv)- 4. 6- dimetvlfenvll- 2-(' metvlsulfanvn pvrazolor 1. 5- glpvridin- 3- vll- A^- tetrahvdro- 3- furanvlmetylamin
(Lysegul olje)
NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.06-0.01 (m, 2H), 0.28-0.35 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 1H), 1.59-1.70 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.84-2.94 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.58-3.70 (m, 2H), 3.72-3.85 (m, 2H), 5.40 (dd, J= 2.4, 75 Hz, 1H), 5.53 (dd, J= 2.4, 75 Hz, 1H), 6.50 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.05 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
Referanseeksempel 156
Ar- cvklopropvlmetvl- Af- r7-( 2- metoksv- 4. 6- dime1vlfenvlV2-( metvlsd pvrazolor 1 . S- glpyridin- S- vll- iV- IY 1 - metyl- lff- 2^ imidazolvl) metyl1amin
(Lysegult amorft stoff)
<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.08-0.02 (m, 2H), 0.23-0.33 (m, 2H), 0.75-0.85 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.85-2.91 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.43 (s, 2H), 6.49 (dd, J= 1.3,6.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.79 (d, J 1.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 157
A73- cvklopropylmetyl- A73- r6-( dimetylamino)- 3- pyridvl1metyl- 7-( 2- metoksv- 4. 6-dimetvlfenvn- 2-( metvlsulfanvnpvrazolor 1. 5- fllpvridin- 3- amin
(Lysegult amorft stoff)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.12- -0.02 (m, 2H), 0.22-0.32 (m, 2H), 0.75-0.86 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.80-2.92 (m, 2H), 3.04 (s, 6H), 3.65 (s, 3H), 4.19 (s, 2H), 6.44 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.47 (dd, J= 1.3,6.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.00 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J 2.4, 8.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 2.4 Hz, 1H).
Referanseeksempel 158
2- r7-(' 2- metoksv- 4. 6- dimetvlfenvn- 2-( metvlsulfanvnDvrazolori. 5- a1pyridin- 3-y 11 amino- 1 - mety lety lbenzoat
(Gul olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.41-1.49 (m, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.35-3.49 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 5.25-5.36 (m, 1H), 6.52 (dd, J= 6.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.01 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.0 Hz, 2H).
Eksempel 159
Ar- cyldopropylmeryl- Ar-[ 7-( 2- metoksy- 4. 6- dimetylfenvl)- 2-( metylsulfanvl)-pyrazolof 1. 5- fllpyridm- 3- vll- Ar- tetrahvdro- 2Ær- 4- pvranylmetylamin
Etter oppløsning av A<7->cyklopropylmetyl-A<7->[7-(2-metoksy-4,6-dimetylfenyl)-2-(metylsulfanyl)pyrazolo[l,5-fl]pyridin-3-yl]amin (100 mg) i tetrahydrofuran (2 ml), ble tetrahydro-2//-4-pyrankarbaldehyd (78 mg) [CAS No.50675-18-8] dg natriumtriacetoksyborhydrid (87 mg) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time. Mettet vandig natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt til reaksjonsblandingen, ekstraksjon ble utført med etylacetat,og ekstraktet ble vasket med såltoppløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat og filtrering, ble løsningsmiddelet konsentrert under redusert trykk, resten ble renset by silikagel-kolonnekromatografi, og tittelforbindelsen (70 mg) ble oppnådd fra w-heksan:etylacetat (7:1) fraksjonen som en gul olje.
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.05-0.00 (m, 2H), 0.27-0.35 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.22-1.33 (m, 2H), 1.50-1.62 (m, 1H), 1.75-1.82 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.43 (s„3H), 2.88 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.05 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.28-3.35 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.90-3.96 (m, 2H), 6.50 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.04 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
Forbindelsene i henhold til eksempler 160 til 198 ble syntetisert i samsvar med fremstillingsmetoden i henhold til eksempel 159.
Eksempel 160
AA-[ 7-( 4- klor- 2, 6- dimetoksvfenylV2-( metylsulfanyl') pvrazolori, 5- g1pvridin- 3- vll- A7-cyklopropvlmetyl- Ar- tetrahvdro- 2/ f- 4- pvranvlamin
(Gul olje)
!H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.06 (m, 2H), 0.26-0.36 (m, 2H), 0.72-0.88 (m, 1H), 1.50-1.65 (m, 2H), 1.84-1.94 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 3.04 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 3.30-3.39 (m, 1H), 3.44 (dt, J= 1.5, 12.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.96-4.04 (m, 2H), 6,61 (br d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 7.10 (dd, J= 6.9, 8.9 Hz, 1H), 7.45 (br d, J= 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 488 MH<+>
Eksempel 161
Ar- cvklopropvlmetvl- A,- r7-( 2- metoksv- 4. 6- dimetvlfenvl)- 2-( metvlsulfanvl)-pvrazolori. 5- glpwidin- 3- vl1- A/- tetrahvdro- 2i/- 4- pvranvlamin
(Lysegult amorft stoff)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.08- -0.04 (m, 2H), 0.22-0.26 (m, 2H), 0.70-0.80 (m, 1H), 1.46-1.60 (m, 2H), 1.80-1.86 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.99 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.26-3.34 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.92-3.98 (m, 2H), 6.50 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.05 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 162
Ar- r7-( 2- metoksv- 4. 6- dimetvlfenvlV2-( metvlsulfanvl) pvrazolori. 5- a1pvridin- 3- vl1-^ propvl- Ar- tetrahvdro- 2/ j,- 4- pvranvlamin
(Lysegule krystaller)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.87 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.26-1.36 (m, 2H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.80-1.86 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.09 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3:16-
3.24 (m, 1H), 3.38 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.92-3.98 (m, 2H), 6.49-6.52 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.34-7.38 (m, 1H).
Eksempel 163
#-( 3- fluorpropyl>N-[ 7-( 2- metoksv-^ g lpyridm- 3- yll- Ar- tetrahydro- 2Ær- 4- pvranylamin
(Lysegule krystaller)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.50-1.73 (m, 4H), 1.80-1.86 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 3.14-3.23 (m, 1H), 3.30 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.37 (dt, J= 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.92-4.00 (m, 2H), 4.55 (td, J= 5.6,47.6 Hz, 2H), 6.53 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.07 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 164
Ar- cyklopropylmetyl- AA-[ 7-( 2. 6- dimetoksv- 4- metylfenvn- 2-( metylsulfany Pvrazolori. 5- g1pvridin- 3- vl1- Ar- tetrahvdro- 2//- 4- pyranvlamin
(Lysegult amorft stoff)
!H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.04-0.00 (m, 2H), 0.24-0.30 (m, 2H), 0.70-0.80 (m, 1H), 1.48-1.62 (m, 2H), 1.80-1.86 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.99 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.90-3.98 (m, 2H), 6.49 (s, 2H), 6.58 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 165
ALr7-( 2. 6- dimetoksv- 4- metylfenvlV2- fmetv^^ propyl- Af- tetrahydro- 2/ f- 4- pyranylamin
(Lysegule krystaller)
<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.86 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.28-1.36 (m, 2H), 1.49-1.60 (m, 2H), 1.80-1.86 (m, 2H), 2.43 (s, 6H), 3.09 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.15-3.24 (m, 1H), 3.33-3.40 (m, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.92-3.98 (m, 2H), 6.49 (s, 2H), 6.57-6.60 (m, 1H), 7.02-7.06 (m, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H).
Eksempel 166
#- r7-( 2. 6- dimetoksv- 4- metvlfenviy2-( m^
( 3- fluorpropvl)- Ar- tetrahv( lro- 2/ jr- 4- pvranvlamin
(Lysegule krystaller)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.50-1.73 (m, 4H), 1.80-1.86 (m, 2H), 2.42 (s, 1.5H), 2.43 (s, 1.5H), 2:44 (s, 3H), 3.14-3.23 (m, 1H), 3.29 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.37 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.92-3.99 (m, 2H), 4.54 (td, J= 5.6,47.6 Hz, 2H), 6.49 (s, 2H), 6.58-6.62 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H).
Eksempel 167
ALr7-( 4- metoksv- 2, 6- dimetylfenyiy2 propvl- AA- tetrahvdro- 2i/- 4- pvranvlamin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.87 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.24-1.37 (m, 2H), 1.46-1.60 (m, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 2.01 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 3.09 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.38 (dt, J= 2.0,12.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.92-3.99 (m, 2H), 6,44 (dd, J= 1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 7.05 (dd, J= 6.8,9.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 1.4, 8.9 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 440 MH<+>
Eksempel 168
Af- cvklopropvlmeM- Ar- r7- r4- metoksv- 2. 6- dimetvlfenvn- 2-( metvlsulfanvl)-pvrazolor 1. 5- alpvridin- 3- vl1- ALtetrahvdro- 2//- 4- pvranvlamin
(Gule krystaller)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.06 (m, 2H), 0.28-0.37 (m, 2H), 0.78-0.90 (m, 1H), 1.55-1.68 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 2H), 2.11 (s, 6H), 2.51 (s, 3H), 3.09 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.49 (dt, J= 2.0,12.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.02-4.09 (m, 2H), 6,54 (dd, J= 1.4, 6.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 7.15 (dd, J= 6.7, 8.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 1.4, 8.9 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 452 MPT"
Eksempel 169
Ar- G- fluorpropvlVAr- r7-(' 4- metoksv- 2. 6- dimetvlfenvlV2-( metvlsulfanvlWr^
<2lpvridin- 3- vl1- A^- tetrahvdro- 2//- 4- pvranvlamin
(Lysebrun olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.48-1.65 (m, 2H), 1.66-1.74 (m, 2H), 1.78-1.87 (m, 2H), 2.01 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 3.14-3.24 (m, 1H), 3.29 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.37 (dt, J = 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.92-4.00 (m, 2H), 4.49 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6,46 (dd, J= 1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 7.07 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 1.4, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 458 MH+
Eksempel 170 A7- r7-( 4- klor- 2. 6- dimetoksvfenvlV2-( meMsulfanvl) pvrazolori. 5- g1pvridm- 3- vl1- A7-(' 3-fluorpropyl)- A) r- tetrahvdro- 2//- 4- pvranvlamin
(Gule krystaller)
NMR (400MHz, CDC13) 8 1.48-1.65 (m, 2H), 1.66-1.74 (m, 2H), 1.78-1.87 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.16-3.23 (m, 1H), 3.28 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.36 (dt, J= 1.8, 12.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.90-4.00 (m, 2H), 4.48 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.60 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 6,57 (dd, J= 1.4, 6.9 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 7.06 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 1.4, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 171
N -\ 7 -( 4- klor- 2. 6- dimetoksvfenvlV2-(' metvlsulfanvDpvrazolor 1 . S- glpvridin- S- vn- A7-propvl- A7- tetrahvdro- 2//- 4- pvranylamin
(Gule krystaller)
]H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.86 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 1.25-1.38 (m, 2H), 1.47-1.60 (m, 2H), 1.78-1.87 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.08 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 3.14-3.24 (m, 1H), 3.37 (dt, J= 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.91-3.99 (m, 2H), 6,55 (dd, J= 1.4, 6.9 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 7.04 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 1.4, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 476 MH<+>
Eksempel 172
Ar- r7-( 2- klor- 6- metoksv- 4- metvlfenvn- 2-( metvlsulfanvl) pvrazolofl. 5- fl1pvridin- 3- vl^ Ar- cyklopropvlmetvl- Af- tetrahvdro- 2/ 7- 4- pvranvlamin
(Lysegrønne krystaller)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.05-0.00 (m, 2H), 0.20-0.26 (m, 2H), 0.70-0.90 (m, 1H), 1.50-1.62 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.99 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.25-3.44 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.90-3.95 (m, 2H), 6.56 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.96 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 12,9.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 173
A7-[ 7-( 2- klor- 6- metoksy- 4- metvlfenvl)- 2- rmetvlsulfanvl) pvrazolori. 5- fllpvridin- 3- vll-A^- propyl- Ar- tetrahydro- 2//^ 4- pvranvlamin
(Lysegule krystaller)
<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.86 (t, J= 12 Hz, 3H), 1.25-1.36 (m, 2H), 1.50-1.70 (m, 2H), 1.78-1.88 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.09 (t, J= 1. 6 Hz, 2H), 3.15-3.22 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.93-3.96 (m, 2H), 6.56 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.96 (br s, 1H), 7.06 (dd, J = 7.2, 9.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 174
Ar- cvldopropvlme1vl- Ar-[ 7-( 4- metoksy- 2. 6- dimetvlfenvl')- 2-( metvlsulfanvl)-pvrazolof 1. 5- lf" lpyridin- 3- yl'|- A,-( 1 - metyl- 4- piperidyDamin
(Gule krystaller)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.06 (m, 2H), 0.27-0.36 (m, 2H), 0.78-0.92 (m, 1H), 1.56-1.68 (m, 2H), 1.83-1.93 (m, 1H), 1.98-2.10 (m, 3H), 2.11 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.88-2.97 (m, 2H), 3.10 (d, J= 6. 6 Hz, 2H), 3.12-3.22 (m, 1H), 3.95
(s, 3H), 6,53 (dd, J= 1.4, 6.7 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 7.13 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 1.4, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 465 MH<+>
Eksempel 175
l-( 4-( cyklopropylmetv0r7-( 4- metoksy- 2, 6-^ pvrazolo[ 1. 5- glpyridin- 3- vllaminopiperidino')- 1 -etanon
(Lysegul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.06 (m, 2H), 0.28-0.38 (m, 2H), 0.78-0.90 (m, 1H), 1.43-1.56 (m, 2H), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.86 (dt, J= 2.8, 14.0 Hz, 1H), 3.09 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 3.19 (dt, J= 2.8, 14.0 Hz, 1H), 3.38-3.50 (m, 1H), 3.82-3.92 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.48-4.58 (m, 1H), 6,56 (dd, J= 1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 2H), 7.16 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 493 MH<+>
Referanseeksempel 176
Ar- cvklopropvlmetvl- Ar- r7-(' 2- metoksv- 4. 6- dimetvlfenvl)- 2-( metvlsulfanvl)-pyrazolor 1, 5- a1pvridin- 3- vll- Ar- tetrahvdro- 2- tiofenvlamin
(Lysegul olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.04-0.06 (m,2H), 0.26-0.36 (m, 2H), 0.78-0.88 (m,
1H), 1.85-1.95 (m, 1H), 2.03 (s, 1.5H), 2.04 (s, 1.5H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.76-2.84 (m, 1H), 2.85-2.92 (m, 2H), 2.93-3.01 (m, 1H), 3.02-3.08 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.01-4.12 (m, 1H), 6,57 (dd,J= 1.4, 6.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.12 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 1.4, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 177
A7- cyklopropvlmetyl- A7- r7-( 2- metoksv- 4. 6- dimetvlfenyl)- 2-( metvlsulfanvl')-pyrazolo[ 1. 5- alpyridin- 3- vll- A7- tetrahvdro- 2//- 3- pvranylamin
(Gult faststoff)
<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.04 (m, 2H), 0.26-0.36 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 1H), 1.32-1.44 (m, 1H), 1.62-1.78 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.04-2.18 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.98-3.10 (m, 2H), 3.20-3.38 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.82-3.92 (m, 1H), 4.12-4.22 (m, 1H), 6.60 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.15 (dd, J= 7. 2, 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
MS (ESI)m/z 452 MH<+>
Eksempel 178
AiG- farvlmetvlVA^- rø- meto
<2l pvridin- 3- vll- A7- tetrahvdro- 2//- 4- pvranvlamin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.50-1.66 (m, 2H), 1.84-1.94 (m, 2H), 1.97 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 3.24-3.34 (m, 1H), 3.39 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.92-4.02 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 6.42 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.03 (dd, J= 6.8, 8.7 Hz, 1H), 7.17-7.30 (m, 3H).
Eksempel 179
A^ få- ftirylmetylVA^- fé- meto g1 pvridin- 3- vll- Af- tetrahvdro- 2iy- 4- pvranylamin
(Gult amorft stoff)
lH NMR (400MHz, CDC13) 8 1.50-1.66 (m, 2H), 1,82-1.94 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.22-3.33 (m, 1H), 3.38 (brt, J= 12.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.90-4.02 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 6.28-6.33 (m, 1H), 6.49 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.03 (dd, J= 6.8, 8.9 Hz, 1H), 7.18-7.30 (m, 3H).
Eksempel 180
A^- r7- f2. 6- dimetoksy- 4- meMfenyl)- 2-( me^ tetrahvdro- 2- ifiranvlmetvl-^
(Hvite krystaller)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.47-1.66 (m, 4H), 1.73-1.94 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.97-3.05 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.30-3.47 (m, 3H), 3.62-3.85 (m, 3H), 3.70 (s, 6H), 3.90-3.99 (m, 2H), 6.49 (s, 2H), 6.59 (dd, J= 1.3,6.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 181
Ar- cvklopropvlmetvl- A7- r7- r2- metoksv- 4. 6- dimetvlfenvl')- 2-( metvlsulfanvlV pvrazolori. S- lflpwidm- S- vll- A^- tetrahvdro- S- furanvlamin
(Hvitt faststoff)
<]>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.15- -0.03 (m, 2H), 0.18-0.31 (m, 2H), 0.70-0.81 (m, 1H), 1.78-2.05 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.80-2.98 (m, 2H), 3.55-3.67 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.75-3.95 (m, 3H), 4.08-4.18 (m, 1H), 6.52 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.07 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 182
A^ 7- f2- metoksy- 4, 6- dimetylfenyl)- 2- fmety^^ tetrahydro- 3 - furanyl- N- tetrahydro- 3 - furanvlmetvlamin
(Hvitt faststoff)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.54-1.68 (m, 1H), 1.76-2.18 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.98-3.24 (m, 2H), 3.49-4.07 (m, 9H), 3.68 (s, 3H), 6.54 (d,
J= 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.09 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 183
Ar- cyldopropvlmeWl- Ar-[ 7-( 2, 6- dimetoksv- 4- metvlfenvD- 2-( metvlsulfa^ pyrazolol" 1, 5- alpyridin- 3- yl1- Af- tetrahydro- 2/ f- 3- pyranvlamin
(Gul olje)
NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.04 (m, 2H), 0.28-0.34 (m, 2H), 0.74-0.84 1H), 1.28-1.38 (m, 1H), 1.60-1.70 (m, 2H), 2.04-2.12 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.98-3.06 (m, 2H), 3.20-3.34 (m, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.80-3.86 (m, 1H), 4.10-4.18 (m, 1H), 6.54 (s, 2H), 6.64 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, .7=1.2, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 184
Af- cyklopropylmetyl- Ar- f7-( 2. 4- dimetoksv- 6- metvlfenvl)- 2-( metylsulfanyl)-pvrazolo| j 1, 5- a1pyridin- 3- yl1- A7- tetrahydro- 2i/- 3- pyranvlamin
(Gul olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.04 (m, 2H), 0.28-0.34 (m, 2H), 0.76-0.86 (m, 1H), 1.30-1.42 (m, 1H), 1.60-1.74 (m, 2H), 2.06-2.16 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 3.00-3.10 (m, 2H), 3.20-3.38 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.84-3.90 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.12-4.20 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.58 (dd, J= 1.2, 7.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 185
Ar- cyklopropvlmetyl- Af-[ 7-( 2. 4- dimetoksy- 6- metylfenyl)- 2-( metvlsulfany pyrazolol" 1. 5- lf1pvridin- 3- yll- A^- tetrahvdro- 27f- 4- pyranylamin
(Gul olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.04 (m, 2H), 0.26-0.34 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 1H), 1.52-1.68 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.02-3.10 (m, 2H), 3.32-3.40 (rri, 1H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.98-4.08 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.58 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 186
Ar- cvklopropvlmetvl- Ar- r7-( 4- metoksv- 2. 6- dimetvlfenvlV2-( metvlsulfanvlV pyrazolof 1. 5- fl1pyridin- 3- vl1- A^ tetrahvdro- 2i7- 3- pvranvlamin
(Gul olje)
<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.04 (m, 2H), 0.28-0.36 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 1H), 1.32-1.44 (m, 1H), 1.66-1.78 (m, 2H), 2.10 (s, 6H), 2.10-2.18 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 3.02-3.12 (m, 2H), 3.24-3.40 (m, 3H), 3.84-3.94 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.14-4.20
(m, 1H), 6.50 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 7.15 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 187
AA- cvklopropvlmetvl- Ar- r7-( 2. 6- dimetoksv- 4- metvlfenvlV2-( metvlsulfanvl)-pvrazolo[ l, 5- a1pvridin- 3- vl1- AM:etrahv(^
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.00 (m, 2H), 0.32-0.38 (m, 2H), 0.82-0.92 (m, 1H), 1.24-1.35 (m, 2H), 1.55-1.60 (m, 1H), 1.87-1.95 (m, 2H), 2.46 (s, 6H), 2.90 (d, J 6.8 Hz, 2H), 3.06 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.32 (dt, J= 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.92-3.98 (m, 2H), 6.52 (s, 2H), 6.60 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 188
Ar- r7-( 2- metoksv- 4. 6- dimetylfenvl)- 2- rmetylsulfanyl) pyrazolofl, 5- g tetrahydro- 3- furanylmetvl- AMefr^
(Hvitt amorft stoff)
<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.48-1.65 (m, 2H), 1.74-1.95 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 2.09-2.19 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.01-3.25 (m, 3H), 3.31-3.41 (m, 2H), 3.54-3.84 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.91-4.00 (m, 2H), 6.52 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.07 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
Referanseeksempel 189
Ar- cyklopropvlmetvl- Ar- n. 4- dihvdro- 2iy- 2- pvranylmetvn- A?"- r7-( 2- metoksv- 4, 6-dimetylfenvl)- 2-( metvlsulfanvl) pvrazolor 1, 5- fllpvridin- 3- yl1amin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.05-0.00 (m, 2H), 0.28-0.34 (m, 2H), 0.83-0.92 (m, 1H), 1.58-1.70 (m, 1H), 1.90-2.04 (m, 2H), 1.99 (s, 1.5H), 2.01 (s, 1.5H), 2.04-2.13 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.97 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.17-3.23 (m, 1H), 3.46-3.52 (m, 1H), 3.69 (s, 1.5H), 3.70 (s, 1.5H), 3.77-3.83 (m, 1H), 4.60-4.65 (m, 1H), 6.33 (br d, J= 6 A Hz, 1H), 6.50-6.53 (m, 1H), 6.65 (br s, 1H), 6.74 (br s, 1H), 7.03-7.08 (m, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H).
Eksempel 190
A7- cyklopropvlmetyl- A,-[ 7-( 2- metoksv- 4. 6- dimetvlfenyl)- 2-(' metvlsulfanvlV pyrazolo|" l, 5- fl] pyridin- 3- vll- Ar- r( 2- metoksv- 3- pvridyl') metvl1amin
(Gul olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.08-0.02 (m, 2H), 0.27-0.37 (m, 2H), 0.82-0.93 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.88-3.00 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.92 (s,
3H), 4.34 (s, 2H), 6.48 (dd, J= 1.3,6.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J= 2.0, 7.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J= 2.0, 4.8 Hz, 1H).
Eksempel 191
Å7-[ 7-( Z6- dimetoksv- 4- metvlfenvl)- 2-( metvlsulf^^ tetrahydro- 2/ M- pyrany^
(Hvitt amorft stoff)
!H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.16-1.28 (m, 2H), 1.39-1.65 (m, 3H), 1.71-1.86 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.98-3.15 (m, 3H), 3.22-3.40 (m, 4H), 3.71 (s, 6H), 3.86-3.99 (m, 4H), 6.50 (s, 2H), 6.60 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H),7.31 (d, J= 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 192
A^-( 2. 2- dilfuoretvlVAr- r7-(' 2- metoksv- 4. 6- dimetvlfenvn- 2-(' metvlsulfanvl yyrazolor 1. 5-a1pvridin- 3- vl1- Ay- tetrahvdro- 2/ i- 4- pvranvlamin
(Hvitt faststoff)
!H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.44-1.58 (m, 2H), 1.80-1.86 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.18-3.28 (m, 1H), 3.32-3.42 (m, 2H), 3.44-3.54 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.92-3.98 (m, 2H), 5.67(tt, J= 4.4, 56.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.12 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 193
A7- f2. 2- dilfuoretvlVAr- r7-(' 2- metoksv- 4. 6- dimetvlfenvlV2- r metvlsulfanvDpvrazolor 1. 5-a 1pvridin- 3- yl1- Ar- tetrahy( ko- 2//- 4- pyranvlmetvlamin
(Brun olje)
!H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.20-1.32 (m, 2H), 1.50-1.62 (m, 1H), 1.76-1.82 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.06 (d, J= 7.2,2H), 3.28-3.48 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.92-3.98 (m, 2H), 5.74(tt, J= 4.4, 56.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.11 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 194 A^- butyl- Ar- f7-( 2, 6- dimetoksv- 4- me1vlfenyl)- 2- etvlpyrazolori. 5- alpvridm- 3- vll-^ tetrahydro- 2//- 4- pvranvlmetylamin
(Gul olje)
!H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.85 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.19-1.40 (m, 6H), 1.48-1.60 (m, 1H), 1.74-1.80 (m, 2H), 2.43 (s, 6H), 2.95 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.01 (t, J= 6.8 Hz,
2H), 3.30 (dt, J= 2.0, 11.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.88-3.95 (m, 2H), 6.48 (s, 2H), 6.57 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J= 12, 8.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 195
Ar- cvklobutylmetyl- Ar- r7-( 2. 6- dimetoksy- 4- me1vlfenvlV2- etylpvrazolor 3- yll- A7- tetrahvdro- 2//- 4- pyranylmetylamin
(Gul olje)
!H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.18-1.29 (m, 2H), 1.48-1.63 (m, 3H), 1.70-1.80 (m, 4H), 1.81-1.90 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.93 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.04 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 3.30 (dt, J= 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.89-3.94 (m, 2H), 6.48 (s, 2H), 6.57 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, 7= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 196
A^- cyklopropylmetvl- A^ r7-( 2- metoksv- 4. 6- dimetylfenyl)- 2-( metvlsulfanyl)-pyrazolor 1. 5- fllpvridin- 3- vl1- Ar- tetTahvdro- 2//- 3- pvranvlmetylamin
(Gul olje)
NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.06 (m, 2H), 0.28-0.42 (m, 2H), 0.82-0.92 (m, 1H), 1.22-1.32 (m, 1H), 1.52-1.66 (m, 2H), 1.72-1.80 (m, 1H), 1.86-1.94 (m, 1H), 2.04 (br s, 3H), 2.45 (br s, 3H), 2.47 (br s, 3H), 2.86-2.94 (m, 2H), 2.96-3.04 (m, 1H), 3.14-3.22 (m, 1H), 3.24-3.30 (m, 1H), 3.40-3.46 (m, 1H), 3.72 (br s, 3H), 3.84-3.90 (m, 1H), 4.12-4.18 (m, 1H), 6.54 (dd, J= 1.6,6.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.07 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI)m/z466MH<+>
Eksempel 197
Ar- cvklopropvlmetvl- A^-[ 7-( 2. 6- dimetoksv- 4- metvlfenvn- 2-( metvlsulfanvlV pvrazolo[ 1. 5- alpvridin- 3- vll- Ar- tetrahydro- 2/ f- 3- pvranvlmetylamin
(Gul olje)
<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.04 (m, 2H), 0.30-0.36 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.18-1.28 (m, 1H), 1.52-1.60 (m, 2H), 1.66-1.76 (m, 1H), 1.82-1.90 (m, 1H), 2.45 (s, 6H), 2.84-2.92 (m, 2H), 2.94-2.98 (m, 1H), 3.10-3.18 (m, 1H), 3.18-3.26 (m, 1H), 3.36-3.44 (m, 1H), 3.70 (s, 6H), 3.80-3.86 (m, 1H), 4.08-4.12 (m, 1H), 6.49 (s, 2H), 6.57 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 198
ALcvklopropvlmetvl- A/-( 5. 6- dmvdro- 2//- 3- pvranvlmetvl)- A,- r7-( 2- metoksv- 4. 6-dimetvlfenyn- 2-(' metvlsulfanvl) pvrazolor 1, 5- alpyridin- 3- yl] arnin
(Gul olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.04 (m, 2H), 0:28-0.38 (m, 2H), 0.80-0.88 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 2.06-2.14 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.84-2.96 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.71-3.76 (m, 4H), 4.30-4.34 (m, 2H), 5.75 (br s, 1H), 6.53 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.07 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI)m/z464MH<+>
Eksempel 199
A^ 7-( 2- metoksv- 4. 6- dime1vlfenviy2-( metvte^^
( 2- oksetanylmetvl) amin
Etter oppløsning av tert-butyl Ar<->[7-(2-metoksy-4,6-dimetylfenyl)-2-(metylsulfanyl)-pyrazolo[l,5-fl]pyridin-3-yl]karbamat (100 mg) i AyV-dimetylformamid (2 ml), ble natriumhydrid (60%, 15 mg) tilsatt under avkjøling på is, blandingen ble omrørt i 30 minutter, 2-oksetanylmetyl-4-metyl-l-benzensulfonat (70 mg) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time ved 40°C. 2-oksetanylmetyl-4-metyl-l-benzensulfonat (23 mg) [CAS No. 115845-51-7] og natriumhydrid (60%, 5 mg) ble igjen tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, ekstraksjon ble utført med etylacetat og ekstraktet ble vasket med såltoppløsning. Etter tørking av det oppnådde organiske laget over vannfritt magnesiumsulfat og filtrering av dette, ble løsningsmiddelet konsentrert under redusert trykk for å oppnå rått tert-butyl ^-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylfenyl)-2-(metylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-A/-(2-oksetanylmetyl)karbamat. Dette ble oppløst i etylacetat (2 ml) uten rensing, en 4 N saltsyre/etylacetat-oppløsning (1 ml) ble tilsatt,og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med 5 N vandig natriumhydroksyd under avkjøling på is, og deretter ble ekstraksjon utført med etylacetat og det organiske laget ble vasket med såltoppløsning. Etter tørking av det oppnådde organiske laget over vannfritt magnesiumsulfat og filtering av dette, ble løsnings-middelet konsentrert under redusert trykk, resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi, og tittelforbindelsen (8 mg) ble oppnådd fra n-heksan:etylacetat (3:1) fraksjonen som en gul olje.
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.94-2.04 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 2.24-2.34 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.24-3.35 (m, 2H), 3.49-3.62 (m, 2H), 4.46-4.54 (m, 1H), 6.48-6.54 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.00-7.06 (m, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H).
MS(ESI) m/z 383 MH<+>
Eksempel 200
Af- cvklopropvlmetvl- Af-[ 7-( 2- metoksv- 4, 6- dimetvlfenvl)- 2-( metylsulfanyl)-<py>razolof 1. 5- fl1pvridin- 3- vl]- A,-(' 2- oksetanvlmetvl) amin
Etter oppløsning av Ar-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylfenyl)-2-(metylsulfanyl)-pyrazolo-[l,5-a]pyridin-3-yl]-A7-(2-oksetanylmetyl)amin (8 mg) i AyV-dimetylformamid (2 ml), ble natriumhydrid (60%, 1,6 mg) tilsatt under avkjøling på is, og deretter ble cyklo-propylmetylbrom (3,8 ul) tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, ekstraksjon ble utført med etylacetat og ekstraktet ble vasket med såltoppløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat og filtrering, ble løsningsmiddelet konsentrert under redusert trykk, resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi, og tittelforbindelsen (1,8 mg) ble oppnådd fra n-heksan:etylacetat (10:1) fraksjonen som en gul olje.
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.22-0.26 (m, 2H), 0.54-0.60 (m, 2H), 1.06-1.16 (m, 1H), 1.99 (s, 1.5H), 2.00 (s, 1.5H), 2.00-2.08 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.43 (br s, 3H), 3.28-3.40 (m, 4H), 3.44-3.50 (m, 1H), 3.56-3.64 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.20-4.26 (m, 1H), 6.45-6.52 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.97-7.04 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 1H).
Forbindelsen i henhold til eksempel 201 ble syntetisert i samsvar med fremstillingsmetoden i henhold til eksempler 199 til 200.
Eksempel 201
Ar- cvUopropvlmetvl- Ar- n. 3- dioksolan- 2- vlmetvl)- A7- r7-( 2- metoksv- 4. 6- dimetvlfenvl)- 2- Cmetylsulfanyl') pvrazolo|" 1. 5- fllpvridin- 3- vnamin
(Gul olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.04 (m, 2H), 0.24-0.36 (m, 2H), 0.82-0.94 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.00-3.08 (m, 2H), 3.39 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.80-3.90 (m, 2H), 3.92-4.00 (m, 2H), 5.00 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 6.51 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.06 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 454 MH<*>
Eksempel 202
1 -(' cvklopropvlmetvl) r7-( 2- metoksy- 4. 6- dimetvlfenvl)- 2-( metylsulfanvl) pvrazolo|" 1. 5-alpvridin- 3- vllamino- 2- propanol
(Gul olje)
Cyklopropankarboksyaldehyd (0,047 ml) og 3 M svovelsyre (0,21 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 2-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylfenyl)-2-(metylsulfanyl)pyrazolo[l, 5- a]-pyridin-3-yl]amino-l-metyletylbenzoat (100 mg) i tetrahydrofuran (0,7 ml) under av-kjøling på is, og deretter ble natriumborhydrid (16 mg) sakte tilsatt dertil ved den samme temperaturen. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur, og deretter ble 5 N vandig natriumhydroksyd (0,3 ml) tilsatt under avkjøling på is for å gjøre reaksjonsblandingen basisk. Metanol (2,1 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og etter oppvarming til tilbakeløp i 1 time, ble den returnert til romtemperatur, ekstraksjonen ble utført med etylacetat, og ekstraktet ble vasket med såltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (etylacetat:/z-heksan = 1:5) for å oppnå, tittelforbindelsen (80 mg) som en gul olje.
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.03-0.07 (m, 2H), 0.32-0.45 (m, 2H), 0.83-0.92 (m, 1H), 1.08-1.14 (m, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.69-2.78 (m, 1H), 2.83-2.91 (m, 1H), 2.96-3.04 (m, 1H), 3.42-3.50 (m, 1H), 3.56-3.68 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 6.54 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.09 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 203
1 -( cyklopropylmetvl) r7-(' 2- metoksy- 4. 6- dimetvlfenvl)- 2-( metvlsulfanvl) pyrazolo|" 1, 5-fl| pyridin- 3- yl1amino- 3- fluor- 2- propanol
(Brunaktig olje)
p-toluensulfonsyrehydrat (40 mg) og epifluorhydrin (0,15 ml) [CAS No.503-09-3] ble tilsatt til en oppløsning av A7-cyklopropylmetyl-A7-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylfenyl)-2-(metylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]amin (50 mg) i 1,2-dimetoksyetan (0,40 ml), og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningsmiddelet avdestillert under redusert trykk. Den oppnådde resten ble renset ved basisk silikagel-kolonnekromatografi (etylacetacfw-heksan = 1:5) for å oppnå tittelforbindelsen (24 mg) som en brunaktig olje.
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.03-0.09 (m, 2H), 0.34-0.46 (m, 2H), 0.84-0.94 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.87-2.94 (m, 1H), 2.97-3.04 (rn* 1H), 3.06-3.14 (m, 1H), 3.48-3.55 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.68-3.79 (m, 2H), 4.30-4.57 (m, 2H), 6.55 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.11 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
Forbindelsene i henhold til eksempler 204 til 206 ble syntetisert i samsvar med fremstillingsmetodene i henhold til eksempler 202 og 203.
Eksempel 204
l-( cvklopropvlmetvl')[ 7-( 2- metoksv- 4, 6- dimetvlfenvl')- 2-(' metvlsulfanvnpvrazolo[ 1. 5-glpvridin- 3- vllamino- 3- metoksv- 2- propanol
(Gul olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.05-0.07 (m, 2H), 0.32-0.44 (m, 2H), 0.84-0.93 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.86-2.93 (m, 1H), 2.96-3.06 (m, 2H),
3.35 (s, 3H), 3.36-3.51 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 6.54 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 205
r2^- l-( cvklopropvlmetvl) r7-( 2- metoksv- 4. 6- dimetvlfenvn- 2-(' me1vlsulfarivlV pvrazolori. 5- q1pvridin- 3- vllamino- 3- metoksypropan- 2- ol
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.05-0.07 (m, 2H), 0.32-0.44 (m, 2H), 0.84-0.93 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.86-2.93 (m, 1H), 2.96-3.06 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.36-3.51 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 6.54 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.08 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 206
4-f cvklopropvlmetvl¥7-( 2- metoksv- 4. 6- dimetvlfenvlV2-( metvlsulfanvnpvrazolor 1. 5-al pyridin- 3- yllamino- 2- butanol
(Lysegul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.01-0.11 (m, 2H), 0.27-0.39 (m, 2H), 0.72-0.83 (m, 1H), 1.17-1.21 (m, 3H), 1.47-1.68 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.88-3.02 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 1H), 3.61-3.75 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.02-4.12 (m, 1H), 6.54 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.09 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 207
4- r3- rdi( cvklopropvlmetvl) amino1- 2-( metvlsulfanvl) pvrazolori. 5- fltlpvridin- 7- vll- 3-metoksvbenzonitril
Etter oppløsning av A</->[7-(4-brom-2-metoksyfenyl)-2-(metylsulfanyl)pyrazolo[l,5-ajpyridin-3-ylj-A^iV-dicyklopropylmetylamin (60 mg) i AyV-dimetylformamid (0,26 ml), ble sinkcyanid (31 mg) og tetrakis (trifenylfosfin)palladium (0) kompleks (23 mg) tilsatt, og blandingen ble oppvarmet og omrørt ved 95°C i 12 timer og deretter avkjølt til romtemperatur, og etylacetat ble tilsatt. Etter frafiltrering av den den presipiterte uoppløselige delen, ble ekstraksjon utført med etylacetat. Det oppnådde organiske laget ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmiddelet ble avdestillert under redusert trykk. Den oppnådde resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (etylacetatirt-heksan = 1:8) for å oppnå tittelforbindelsen (32 mg) som en gul olje.
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.00-0.07 (m, 4H), 0.28-0.35 (m, 4H), 0.78-0.87 (m,
2H), 2.46 (s, 3H), 2.95-3.02 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 6.62 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 1.1, 7.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 1. 1 Hz, 1H).
Forbindelsene i henhold til eksempler 208 til 210 ble syntetisert i overensstemmelse med fremstillingsmetoden i henhold til eksempel 207.
Eksempel 208
4-[ 3-[( cvklopropylmetyQ( tetrah^ pyrazolor 1, 5- alpyridin- 7- yl]- 3- metoksvbenzonitril
(Gult amorft stoff)
*H NMR (400MHz, CDC13) 5 -0.03-0.08 (m, 2H), 0.30-0.41 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 1H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.87-1.98 (m, 1H), 2.16-2.29 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.84-2.94 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 1H), 3.20-3.28 (m, 1H), 3.59-3.87 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 6.64 ( dd, J= 1.9, 6.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 1.1, 7.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 1.9, 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7.8 Hz, 1H).
Eksempel 209
4- r3- rdi( cvklopropvlmetvnammol- 2- rmetvlsulfanvnpvrazolori. 5- g1pvridin- 7- vl1- 3-metoksv- 5- metvlbenzonitril
(Lysegule krystaller)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.03-0.08 (m, 4H), 0.25-0.37 (m, 4H), 0.78-0.91 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.94-3.06 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 6.48 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 210
4- r3- f( cyklopropylmetyl)( tetrahydro- 3-pyrazolo|" 1. 5- lf1pyridin- 7- vl1- 3- metoksv- 5- metvlbenzonitril
(Lysegule krystaller)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.06-0.03 (m, 2H), 0.27-0.36 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 1H), 1.58-1.70 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.19-2.32 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.84-2.96 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 1H), 3.21-3.29 (m, 1H), 3.58-3.86 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 6.49 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.44 (dd, 7= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 211
5- (( cvklopropvlmetvlX7-(' 2, 6- dimetoksv- 4- metvlfenvl')- 2-( metvlsulfanvl) pvrazolofl. 5-g) pyridin- 3 - yll aminometyl)- 2- furonitril
Sinkcyanid (31 mg) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) kompleks (52 mg) ble tilsatt til en oppløsning av Ar<->[(5-brom-2-furyl)metyl]-A'-cyklopropylmetyl-AA<->[7-(2,6-dimetoksy-4-metylfenyl)-2-(metylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]amin(122 mg) i en blanding av AyV-dimetylformamid (3 ml) og N-metyl-2-pyrrolidinon (3 ml), og blandingen ble oppvarmet ved 155°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, vann ble tilsatt, ekstraksjon ble utført med etylacetat, ekstraktet ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og såltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmiddelet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi, og tittelforbindelsen (23 mg) ble oppnådd fra n-heksan:etylacetat (1:4) fraksjonen som en gul olje.
!H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.01-0.08 (m, 2H), 0.33-0.40 (m, 2H), 0.80-0.93 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.00 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 6H), 4.37 (s, 2H), 6.27 (d, ./= 3.7 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 6.59 (dd, J= 1.5, 7.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 7.0, 8.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 1.4, 8.9 Hz, 1H).
Eksempel 212
AW- dicvkloproDvlmetvl- ALr7- r2- metoksv- 6- metvl- 4-( 1. 3- tiazol- 2- vnfenvl1- 2-( metvlsulfanvl) pvrazolor 1. 5- glpvridin- 3- vl1amin
Etter oppløsning av A</->[7-(4-brom-2-metoksy-6-metylfenyl)-2-(metylsulfanyl)-pyrazolofljS-ajpyridin-S-ylj-A^A^-dicyklopropylmetylamin (45 mg) i toluen (0,60 ml), ble tributylstannyltiazol (52 mg) og tetrakis (trifenylfosfin)palladium (0) kompleks
(9 mg) tilsatt, blandingen ble oppvarmet og omrørt ved 120°C i 2 timer og deretter av-kjølt til romtemperatur, og etylacetat ble tilsatt. Etter frafiltrering av den presipiterte uoppløselige delen, ble løsningsmiddelet avdestillert under redusert trykk. Den oppnådde resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (etylacetat:»-heksan =1:5) for å oppnå tittelforbindelsen (30 mg) som hvite krystaller.
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.03-0.08 (m, 4H), 0.25-0.38 (m, 4H), 0.80-0.92 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.95-3.07 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 6.53 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.91 (d, J= 3.2 Hz, 1H).
Forbindelsen i henhold til eksempel 213 ble syntetisert i samsvar med fremstillingsmetoden i henhold til eksempel 212.
Eksempel 213
AUv~- dicvklopropvlmetvl- A^- r7- r2- metoksv- 6- metvl- 4-( 3- pvridvnfenvl1- 2- rmetvl-sulfanvDpvrazolof 1. 5- g1pvridin- 3- vllamin
(Lysegult faststoff)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.08 (m, 4H), 0.28-0.38 (m, 4H), 0.81-0.92 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.96-3.08 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 6.55 (d, J= 6;8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.07 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.40 (dd, J= 4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.63 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H).
Eksempel 214
3-(( cvklopropylmetyl) r7-( 2- metoksy alpvridin- 3- vllaminometvl)- 2- pvridinol
(Hvite krystaller)
Etter oppløsning av A/-cyklopropylmetyl-A7-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylfenyl)-2-(metyl- ^ • sulfanyl)pyrazolo[l3-a]pyridin-3-yl]-A'-[(2-metoksy-3-pyridyl)metyl]amin (63 mg) i etanol (1 ml), ble en 4 N saltsyre/etylacetat-oppløsning (1 ml) tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Mettet vandig natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt til reaksjonsblandingen for nøytralisering under avkjøling på is, og ekstraksjon ble utført med etylacetat. Det oppnådde organiske laget ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmiddelet ble avdestillert under redusert trykk. Den oppnådde resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (etylacetat) for å oppnå tittelforbindelsen (49 mg) som hvite krystaller.
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.05-0.06 (m, 2H), 0.27-0.38 (m, 2H), 0.84-0.97 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.91-3.03 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 6.27 (dd, J= 6.4, 6.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.05 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.85 (d, .7=6.4 Hz, 1H).
Forbindelsen i henhold til eksempel 215 ble syntetisert i samsvar med fremstillingsmetoden i henhold til eksempel 214.
Eksempel 215
3-(( cyklopropvlmetvl) r7-( 2- metoksv- 4. 6- dimetvlfenvn- 2-(' metvlsulfanvnpvrazolo|" 1. 5-fl1pyridin- 3- yl] aminometvO- 2- pyrazinol
(Lysegule krystaller)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.00-0.09 (m, 2H), 0.30-0.49 (m, 2H), 0.78-0.91 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.94-3.03 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 6.57 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.14 (dd, J= 6.8, 8.8
Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.83 (br s, 2H).
Eksempel 216
2- r3- rdi( cvklopropylmetvl>) amino1- 2-( metvlsulfanvl) pvrazolo ri. 5- fl1pvridin- 7- vll- 3. 5-dimetylfenol
En 1 M bortribromid/diklormetan-oppløsning (0,42 ml) ble tilsatt til en oppløsning av A^,A7-dicyklopropylmetyl-A,-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylfenyl)-2-(metylsulfanyl)-pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]amin (35 mg) i diklormetan (10 ml) ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære, og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til isvann, ekstraksjon ble utført med etylacetat, og det organiske laget ble vasket med såltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi, og tittelforbindelsen (17 mg) ble oppnådd fra n-heksan:etylacetat (6:1) fraksjonen som hvite krystaller.
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.02 (m, 4H), 0.24-0.30 (m, 4H), 0.74-0.82 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.88-3.00 (m, 4H), 6.64 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.09 (dd, J= 6.8, 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H).
MS(ESI)m/z 408 MH<+>
Eksempel 217
A^- dicvMopropylmelyl- N- r^ <p>vrazoloj" 1, 5- a1pyridin- 3- yl] amin
Etter tilsetning av etanol (2 ul), trifenylfosfin (15 mg) og dietylazodikarboksylat (9 ul) til en oppløsning av 2-[3-[di(cyklopropylmetyl)amino]-2-(metylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-7-yl]-3,5-dimetylfenol (15 mg) i tetrahydrofuran (0,45 ml) under en nitrogen atmosfære, ble blandingen omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til vann, ekstraksjon ble utført etylacetat, og det organiske laget ble vasket med såltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi, og tittelforbindelsen (3,7 mg) ble oppnådd fra n-heksan:etylacetat (9:1) fraksjonen som en gul olje.
<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.04 (m, 4H), 0.26-0.32 (m, 4H), 0.80-0.92 (m, 2H), 1.06 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.45. (s,3H), 3.02 (d, J= 6.4 Hz, 4H), 3.84-4.04 (m, 2H), 6.51 (dd, J= 0.8, 8.4 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.04 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 0.8, 8.8 Hz, 1H).
Forbindelsene i henhold til eksempler 218 til 223 ble syntetisert i samsvar med fremstillingsmetoden i henhold til eksempel 218.
Eksempel 218
ArJv"- dicvklopropvlmetvl- A7- r7- r2-( 2- fluoretoksvV4. 6- dimetvlfenvl1- 2-( metvlsulfanvl) pvrazolo|" l, 5- fl1pvridm- 3- yl1amin
(Gul olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.04 (m, 4H), 0.26-0.34 (m, 4H), 0.82-0.92 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.02 (d, J= 6.4 Hz, 4H), 3.94-4.50 (m, 4H), 6.53 (dd, J= 0.8, 7.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.05 (dd, J= 12, 8.8
Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.8 Hz, 1H).
Referanseeksempel 219
Ar- r7-[ 2-( cvklopropvlmetoksvV4, 6- dimetvlfenvll- 2-( metylsulfanvl') pvrazolo[ 1. 5-alpvridin- 3- vll- A^ A^- dicvklopropvlmetvlamin
(Gul olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.08 (m, 6H), 0.28-0.38 (m, 6H), 0.86-0.96 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.05 (d, J= 6.8 Hz, 4H), 3.71 (dd, J= 6.4, 10.0 Hz, 1H), 3.81 (dd, J= 6.4, 10.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J= 1.6,6.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.08 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 220
Ar. Aj'- dicvklopropvlmetvl-./ V- r7- r2- r2- metoksvetoksvV4. 6- dimetvlfenvn- 2-( metvlsulfanvl) pvrazolo[ l, 5- fllpvridin- 3- yllamin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.04 (m, 4H), 0.26-0.34 (m, 4H), 0.78-0.88 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.00 (d, J= 12 Hz, 4H), 3.11 (s, 3H), 3.28-3.36 (m, 1H), 3.38-3.44 (m, 1H), 3.90-3.96 (m, 1H), 3.44-4.10 (m, 1H), 6.50 (dd, J= 1.2, 7.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.02 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, .7=1.2, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 466 MHT<*>"
Eksempel 221
A7, ALdicvklopropvlme1vl- Ar-[ 7-( 2- isopropoksv- 4, 6- dimetvlfenyl)- 2-( metylsulfanvn p vrazolo r 1. 5 - alp vridin- 3 - yl] amin
(Gul olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.02 (m, 4H), 0.26-0.34 (m, 4H), 0.82-0.92 (m, 2H), 0.96 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.15 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.98-3.08 (m, 4H), 4.24-4.36 (m, 1H), 6.51 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.05 (dd, J= 12, 8.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI)m/z450MH<+>
Eksempel 222
2- r3- fdi( cyklopropylmetyl) aminol- 2-( metvlsulfanyl) pyrazolo|" 1. 5- alpyridin- 7- yll- 3. 5-dimet<y>lfenoks<y>met<y>lc<y>anid
(Gul olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.04 (m, 4H), 0.26-0.34 (m, 4H), 0.80-0.92 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.01 (d, J= 6.4 Hz, 4H), 4.57 (dd, J= 16.0,25.6 Hz, 2H), 6.50 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.06 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 447 MH<+>
Eksempel 223
A^- dicvklopropvlmelyl-^ \ H - 1 - pvrrolvletoksvV fenvl1- 2-( metylsulfanvDpvrazolori. 5- alpvridm- 3- vllamin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 6 -0.02-0.04 (m, 4H), 0.24-0.34 (m, 4H), 0.78-0.88 (m, 2H), 1.56-1.64 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 2.20-2.32 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.42-2.58 (m, 2H), 2.94-3.04 (m, 4H), 3.92-4.06 (m, 2H), 6.47 (dd, J= 1.6, 7.2 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.00 (dd, J= 7.2, 9.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 505 MH<*>
Eksempel 224
A7- cyklopropvl- Ar- cvklopropvlmetvl- A7-[ 7-( 2- metoksv- 4. 6- dimetvlfenvl)- 2-( metylsulfanyPpvrazolof 1, 5- alpvridin- 3- vl] amin
Etter oppløsning av A7-cyklopropylmetyl-A7-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylfenyl)-2-(metylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]amin (100 mg) i metanol (10 ml), ble ((1-etoksycyklopropyl)oksy)trimetylsilan (60 ul), eddiksyre (298 uI)og natriumcyanoborhydrid (171 mg) tilsatt og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til romtemperatur ble mettet vandig natriumhydrogenkarbonat tilsatt, ekstraksjon ble utført med etylacetat, og det organiske laget ble vasket med såltoppløsning. Etter tørking av det oppnådde organiske laget over vannfritt magnesiumsulfat og filtering av dette, ble løsningsmiddelet konsentrert under redusert trykk, resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi, og tittelforbindelsen (74 mg) ble oppnådd fra n-heksan:etylacetat (10:1) fraksjonen som en gul olje.
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.01-0.04 (m, 2H), 0.26-0.36 (m, 2H), 0.46-0.52 (m, 4H), 0.80-0.90 (m, lH), 2.00 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.88-2.94 (m, 1H), 2.98-3.06 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 6.50 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.02 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
Forbindelsen i henhold til eksempel 225 ble syntetisert i samsvar med fremstillingsmetoden i henhold til eksempel 224.
Eksempel 225
Ar- cvklopropvl- A^- r7-( 2- metoksy- 4. 6- dimetylfenvlV2- fmetvlsulfanvl) pvrazolo|" l, 5-<2lpvridin- 3- vll- Ar- tefrahvdro- 2- furanvlmetvlamin
(Lysegul olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.42-0.57 (m, 4H), 1.55-1.64 (m, 1H), 1.75-1.95 (m, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.86-2.92 (m, 1H), 3.06-3.13 (m, 1H),
3.42-3.48 (m, 1H), 3,64-3.71 (m, 4H), 3.79-3.88 (m, 2H), 6.50 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.04 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 226
AG- cvldopropvlmetvl- AG- r7- f2- meto pyrazolol 1, 5- alpvridin- 3- vl"| nikotinamid
Trietylamin (0,038 ml) og klornikotinsyre-hydroklorid (20 mg) ble tilsatt en opp-løsning av A7-cyklopropylmetyl-A7-[7-(2-metoksy-4,6-dimetylfenyl)-2-(metylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]amin (33 mg) i diklormetan (0,8 ml) under avkjøling på is, og blandingen ble omrørt ved den samme temperaturen i 1 time. Mettet vandig natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt under avkjøling på is, ekstraksjon ble utført med etylacetat, og ekstraktet ble vasket med såltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (etylacetat:«-heksan = 3:2) for å oppnå tittelforbindelsen (36 mg) som hvite krystaller,
!H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.08-0.33 (m, 2H), 0.37-0.54 (m, 2H), 1.03-1.17 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.52-3.62 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.87-3.97 (m, 1H), 6.57 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.95 (dd, J= 4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, 7= 1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H).
Forbindelsen i henhold til eksempel 227 ble syntetisert i samsvar med fremstillingsmetoden i henhold til eksempel 226.
Eksempel 227
ATI -|" 7-( 2- metoksv- 4. 6- dimetvlfenvl)- 2-(' metvlsulfanvl) pvrazolo[ 1, 5- g1pvridin- 3- vll-M -( 3 - pyridy lmety IV1 - cvklopropankarboks vamid
(Hvit amorf substans)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.61-0.71 (m, 2H), 1.01-1.11 (m, 2H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 4.57 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 5.25 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.77 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.41 (d, J= 4.8 Hz, 1H).
Eksempel 228
A/ JV- dicyklopropylmeM- Ar- f7- f2- metoksy- 4^ pvrazolori, 5- glpvridin- 3- vl1amin
m-klorperbenzosyre (234 mg) ble tilsatt til en oppløsning av A^A^-dicyklopropylmetyl-A'-[7-(2-metoksy-4J6-dimetylfenyl)-2-(metylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-amin (200 mg) i diklormetan (10 ml) ved 0°C, og blandingen ble omrørt i 2 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, ekstraksjon ble utført med etylacetat, ekstraktet ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og såltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmiddelet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi (20 g), og tittelforbindelsen (162 mg) ble oppnådd fra n-heksan:etylacetat (1:1) fraksjonen som en lysegul olje. <*>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.08 (m, 4H), 0.28-0.38 (m, 4H), 0.80-0.94 (m, 2H), 1.94 (s, 1.5 H), 2.00 (s, 1.5H), 2.39 (s, 3H), 2.96 (s, 1.5H), 2.97 (s, 1.5H), 3.04-3.16 (m, 4H), 3.64 (s, 1.5H), 3.66 (s, 1.5H), 6.66 (s, 0.5H), 6.67 (s, 0.5H), 6,72 (dd, J = 2.6, 6.9 Hz, 0.5H), 6,73 (dd, J= 2.6,6.9 Hz, 0.5H), 6.74 (s, 0.5H), 6.76 (s, 0.5H), 7.15 (dd, J-6.8, 8.9 Hz, 0.5H), 7.16 (dd, J= 6.8, 8.9 Hz, 0.5H), 7.60-7.68 (m, 1H). Eksempel 229 A(. Ar- dicyldopropvlmetvl- Ar- r7- r2- metoksv- 4. 6- dimetvlfenvl)- 2- rmetvlsulfonvl)-pyrazolol 1, 5- alpvridin- 3- vllamin m-klorperbenzosyre (91 mg) ble tilsatt til en oppløsning av AyV-dicyklopropylmetyl-A<L>[7-(2-metoksy-4,6-dimetylfenyl)-2-(metylsulfinyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]amin (162 mg) i diklormetan (10 ml) ved 0°C, og blandingen ble omrørt i 4 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, ekstraksjon ble utført med etylacetat, ekstraktet ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og såltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmiddelet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi (10 g), og tittelforbindelsen (9 mg) ble oppnådd fra w-heksan:etylacetat (1:2) fraksjonen som en gul olje.
<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.08 (m, 4H), 0.24-0.34 (m, 4H), 0.79-0.92 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.08 (dd, J= 3.7, 6.8 Hz, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 6.66 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.78 (dd, J= 1.4, 6.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 6.9, 8.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 1.4, 8.9 Hz, 1H).
Eksempel 230
A/ JV- dicvklopropvlmetvl- Ar- r2- metoksv- 7- r2- metoksv- 4. 6- dimetvlfenvl) pvrazolori. 5-a] pyridin- 3- vllariiin
2-metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylfenyl)-3-nitrosopyrazolo[ 1,5-a]pyridin (200 mg) ble suspendert i etanol (10 ml), bg deretter ble vann (5 ml), eddiksyre (0,5 ml) og sinkpulver (200 mg) tilsatt og blandingen ble oppvarmet og omrørt ved 60°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert, vann ble tilsatt til filtratet, ekstraksjon ble utført med etylacetat og det organiske laget ble vasket med mettet vandig natriumhydrogen-
karbonat og såltoppløsning. Det oppnådde organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og deretter ble løsningsmiddelet konsentrert under redusert trykk for å oppnå 2-metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylfenyl)pyrazolo[l,5-<a!]-pyridin-3-amin som et råprodukt. Dette ble oppløst i tetrahydrofuran (5 ml) uten rensing, og etter tilsetning av cyklopropankarboksyaldehyd (0,166 ml) og 3 M vandig svovelsyre (0,739 ml), ble natriumborhydrid (56 mg) tilsatt i fem porsjoner under kraftig omrøring på is, og omrøring ble fortsatt i 1 time. Mettet vandig natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt til reaksjonsblandingen, ekstraksjon ble utført med etylacetat, og ekstraktet ble vasket med såltoppløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat og filtrering, ble løsningsmiddelet konsentrert under redusert trykk, resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi, og tittelforbindelsen (240 mg) ble oppnådd fra n-heksan:etylacetat (30:1) fraksjonen som en gul olje.
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.04 (m, 4H), 0.26-0.34 (m, 4H), 0.80-0.90 (m, 2H), 2.00 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.87-2.98 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.44 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.02 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, .7=1.6, 8.8 Hz, 1H).
Forbindelsene i henhold til eksempler 231 til 236 ble syntetisert i samsvar med frem-stilingsmetoden i henhold til eksempel 230.
Eksempel 231
N - r2- metoksv- 7-(' 2- metoksv- 4. 6- dimetvlfenvl) pvrazolor 1. 5- alpyridin- 3 - yll - N. N-ditetrahvdro- 2//- 4- pvranvlamin
(Lysebrunt pulver)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.42-1.56 (m, 4H), 1.72-1.80 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 3.33-3.43 (m, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.90-3.96 (m, 4H), 6.43 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.04 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 232
AUVr- dicyklopropvlmetvl- Ar- r7-( 2. 6- dimetoksv- 4- metvlfenvl')- 2- metoksvpvrazolori, 5-al pyridin- 3- yllamin
(Hvite krystaller)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.03-0.05 (m, 4H), 0.27-0.34 (m, 4H), 0.78-0.91 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.87-2.96 (m, 4H), 3.71 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 6.47 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 7.01 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 233
MA/- dicvklopropvlmetyl- A7- r7-( 2. 4- dimetoksy- 6- metvlfenyl)- 2- metoksvpyrazolori. 5-al pyridin- 3 - yl] amin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDCI3) 8 -0.05-0.05 (m, 4H), 0.23-0.33 (m, 4H), 0.79-0.91 (m, 2H), 2.02 (s, 3H)„2.85-2.99 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.40 (dd, J= 1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 1.5, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 234
ALr7-( 2- klor- 6- metoksv- 4- metylfenyn- 2- metoksvpyrazolo[ 1. 5- a] pyridin- 3- vlV dicvklopropvlmetvlamin
(Hvite krystaller)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.04-0.06 (m, 4H), 0.24-0.35 (m, 4H), 0.79-0.90 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.86-2.99 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.46 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.03 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 235
AW- dicyklopropvlmetvl- iy- r2- metoksv- 7- r4- metoksy- 2. 6- dimetvlfenvl') pyrazolor 1, 5-fllpyridin- 3 - vllamin
(Lysegule krystaller)
!H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.05-0.02 (m, 4H), 0.25-0.31 (m, 4H), 0.79-0.90 (m, 2H), 2.03 (s, 6H), 2.86-2.98 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.33 (dd, J= 1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 7.01 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 1.5, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 236
Af- r7-( 2- ldor- 4- metoksvfenvl)- 2- metoksvpyrazolo[ 1. 5- alpvridin- 3- vl1- A' rJV"-dievklopropylmetvlamin
(Gul olje)
<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.05 (m, 4H), 0.27-0.33 (m, 4H), 0.78-0.89 (m, 2H), 2.86-2.97 (m, 4H), 3.88(s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.47 (dd, J= 1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.6, 8.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 1.5, 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.6 Hz, 1H).
Eksempel 237
7erf- butvl A/- r7-( 2, 4- dimetoksv- 6- metvlfenvn- 2- metoksypyrazolof 1. 5- a| pyridin- 3-vnkarbamat
Etter oppløsning av férr-butyl A<7>'-(7-brom-2-metoksypyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)-karbamat (300 mg) i 1,2-dimetoksyetan (10 ml) og vann (5 ml), ble 6-mety 1-2,4-dimetoksyfenylborsyre (258 mg), tetrakis (trifenylfosfin)palladium (0) kompleks (203 mg) og bariumhydroksyd-oktahydrat (415 mg) tilsatt og blandingen ble oppvarmet og omrørt ved 80°C i 3 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, ekstraksjon ble ut-ført med etylacetat og ekstraktet ble vasket med såltoppløsning. Etter tørking av det oppnådde organiske laget over vannfritt magnesiumsulfat og filtrering av dette, ble løsningsmiddelet konsentrert under redusert trykk, resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi, og tittelforbindelsen (230 mg) ble oppnådd fra n-heksan:etylacetat (5:1) fraksjonen som en brun olje.
<J>H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.53 (s, 9H), 2.02 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.42 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.49 (dd, J= 1.2,6.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.26-7.33 (m, 1H).
Eksempel 238
Ar- cvklopropvlmetvl- Ar- r7-( 2. 4- dimetoksy- 6- metvlfenylV2- metoksvpvrazolo{" 1. 5-q] pyridin- 3 - yl] - A^- tetrahydro- 2- furanvlmetvlamin
Etter oppløsning av tert-butyl A7-[7-(2,4-dimetoksy-6-metylfenyl)-2-metoksypyrazolo-[l,5-<3]pyridin-3-yl]karbamat (50 mg) i AyV-dimetylformamid (2 ml), ble natriumhydrid (60%, 15 mg) tilsatt under avkjøling på is, og deretter ble 2-tetrahydrofuranyl-metylklorid (16 ul) tilsatt og blandingen ble omrørt i 3 timer ved 60°C under en nitro-genstrøm. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, ekstraksjon ble utført med etylacetat og ekstraktet ble vasket såltoppløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat og filtrering, ble løsningsmiddelet konsentrert under redusert trykk for å oppnå tert-butyl AA<->[7-(2,4-dimetoksy-6-metylfenyl)-2-metoksypyrazolo[l,5-a]-pyridin-3-yl]-ALtetrahydro-2-furanylmetylkarbamat. Råproduktet ble oppløst i etylacetat (2 ml) uten rensing, en 4 N saltsyre/etylacetat-oppløsning (4 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 40°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med 5 N vandig natriumhydroksyd under avkjøling på is, og deretter ble ekstraksjon utført med etylacetat og det organiske laget ble vasket med vann og såltoppløsning. Det oppnådde organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmiddelet ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå Ar<->[7-(2,4-dimetoksy-6-metylfenyl)-2-metoksypyrazolo[ 1,5-^ metylamin som et råprodukt. Dette ble oppløst i tetrahydrofuran (2 ml) uten rensing, og etter tilsetning av cyklopropankarboksyaldehyd (27 ul) og 3 M vandig svovelsyre (0,121 ml), ble natriumborhydrid (9 mg) ble tilsatt i fem porsjoner under kraftig om-røring på is, og omrøring ble fortsatt i 30 minutter. Mettet vandig natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt til reaksjonsblandingen, ekstraksjon ble utført med etylacetat, løsningsmiddelet ble konsentrert, resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi, og tittelforbindelsen (31 mg) ble oppnådd fra n-heksan:etylacetat (5:1) fraksjonen som en gul olje.
<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.06-0.01 (m, 2H), 0.25-0.32 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.52-1.70 (m, 1H), 1.74-1.95 (m, 3H), 2.01 (s, 1.5H), 2.03 (s, 1.5H), 2.80-3.06
(m, 3H), 3.26-3.35 (m, 1H), 3.65-3.72 (m, 4H), 3.80-3.90 (m, 8H), 6.38-6.42 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H).
Forbindelsene i henhold til eksempler 239 til 255 i det etterfølgende ble syntetisert i samsvar med fremstillingsmetodene i henhold til eksempler 237 og 238.
Eksempel 239
Ar- cvklopropvlmetvl- A7-|" 2- metoksv- 7-(' 2- metoksv- 4. 6- dimetvlfenyl) pvrazolo[ 1. 5-g lpvridin- S- vll- A^- tetrahvdro- S- furanvlmetvlamin
(Lysegul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.08-0.04 (m, 2H), 0.22-0.36 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 1H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.85-1.97 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 2.21-2.31 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.75-2.89 (m, 2H), 2.92-3.03 (m, 1H), 3.09-3.19 (m, 1H), 3.54-3.82 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.41 (dd, J= 1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.03 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.31 ( åå, J= 1.5, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 240
A7-[ 7-( 2- klor- 6- metoksv- 4- metvlfenvl')- 2- metoksvpvrazolori, 5- glpvridin- 3- vl1- A7-cyklopropylmetyl- A^- tetrahvdro- 3- ftiranylmetylamin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.06-0.03 (m, 2H), 0.26-0.35 (m, 2H), 0.78-0.87 (m, 1H), 1.57-1.68 (m, 1H), 1.85-1.97 (m, 1H), 2.20-2.31 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.78-2.88 (m, 2H), 2.93-3.03 (m, 1H), 3.10-3.19 (m, 1H), 3.56-3.84 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.47 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.04 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 241
Ar-|" 7-( 2- klor- 4- metoksvfenvl)- 2- metoksvpyrazolo|" 1. 5- lf1pvridin- 3- vll- A/cvklopropylmetyl- A^- tetrahvd^ o- 3- furanvlmetylamin
(Gul olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.08 (m, 2H), 0.28-0.38 (m, 2H), 0.75-0.87 (m, 1H), 1.58-1.69 (m, 1H), 1.84-1.95 (m, 1H), 2.16-2.29 (m, 1H), 2.78-2.86 (m, 2H), 2.93-3.01 (m, 1H), 3.09-3.18 (m, 1H), 3.57-3.85 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.48 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 242
Ar- r7-( 2- klor- 4- metoksvfenvl)- 2- metoksvpvrazolori. 5- a1pvridin- 3- yll- A7- cvklopropylmetyl- A^- tetrahydro- 2- furanvlmetvlamin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 5 -0.03-0.04 (m, 2H), 0.27-0.34 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 1H), 1.49-1.68 (m, 2H), 1.71-1.95 (m, 2H), 2.82-2.95 (m, 2H), 2.98-3.05 (m, 1H), 3.27-3.35 (m, 1H), 3.53-3.72 (m, 1H), 3.78-3.88 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.48 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 1H).
Eksempel 243
A^- cvklopropvlmetvl- A7- r7-( 2. 4- dimetoksv- 6- metvlfenvlV2- metoksvpvrazolori. 5-glpyridin- 3 - yl]- AMetrahydro- 3 - furanylmetylamin
(Lysegul olje)
<*>H NMR (400MHz, CDC13) 5 -0.06-0.02 (m, 2H), 0.25-0.35 (m, 2H), 0.77-0.86 (m, 1H), 1.55-1.70 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 1H), 2.02 (s, 1.5H), 2.03 (s, 1.5H), 2.22-2.30 (m, 1H), 2.76-2.88 (m, 2H), 2.93-3.02 (m, 1H), 3.10-3.18 (m, 1H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.63-3.68 (m, 1H), 3.68 (s, 1.5H), 3.69 (s, 1.5H), 3.73-3.85 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.41 (dd, J= 1.2,6.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H).
Eksempel 244
A/- cyklopropvlmetvl- A7- r7-(' 2, 6- dimetoksv- 4- metylfenvl')- 2- metoksypyrazolo[ l, 5-alpyridin- 3- yll- A^- tetrahydro- 3- furanvlmetylamin
(Gult amorft stoff)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.04 (m, 2H), 0.28-0.36 (m, 2H), 0.78-0.90 (m, 1H), 1.58-1.70 (m, 1H), 1.85-1.96 (m, lH), 2.20-2.33 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.83 ( d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.98 (dd, J= 8.5,12.0 Hz, 1H), 3.14 (dd, J= 6.7, 12.0 Hz, 1H), 3.59 (dd, J= 5.9, 8.5 Hz, 1H), 3.62-3.86 (m, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 6.49 (dd, J= 1.5, 6.7 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 7.03 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 1.5, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 245
Ar- cyklopropvlmetvl- AL[ 7-( 2. 6- dimetoksy- 4- me1ylfenvl)- 2- metoksypyrazolo[ 1. 5-g1pyridm- 3- vl1- Ar- tetrahvdro- 2- furanylmetylamin
(Gule krystaller)
NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.04 (m, 2H), 0.28-0.36 (m, 2H), 0.80-0.93 (m,
1H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.73-1.96 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.83-2.96 (m, 2H), 3.02 (dd, J= 7.0, 12.0 Hz, 1H), 3.33 (dd, J= 5.7, 12.0 Hz, 1H), 3.64-3.76 (m, 1H), 3.72 (s, 6H), 3.80-3.92 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.49 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 7.03 (dd, J= 6.8, 8.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 1.5,8.8 Hz, 1H).
Eksempel 246
A/- cvklopropvlmetvl- Ar- r2- metoksy- 7-( 2- metoksv- 4. 6- dimet^ alpyridin- 3- vll- ALtetTahvdro- 2- furanvlmetvlam
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.08-0.03 (m, 2H), 0.22-0.33 (m, 2H), 0.80-0.92 1H), 1.56-1.70 (m, 1H), 1.73-1.96 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.80-3.06 (m, 3H), 3.25-3.37 (m, 1H), 3.63-3.72 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.79-3.91 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.40 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.02 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 247
AA- cyklopropvlmetvl- A^- r7-( 2. 6- dimetoksv- 4- metvlfenvl)- 2- metoksypyrazolofl. 5-alpyridin- 3- yll- N- O- furylmetvDamin
(Gule krystaller)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.04 (m, 2H), 0.28-0.36 (m, 2H), 0.80-0.92 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.87 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 6.34-6.38 (m, 1H), 6.48 (dd, J= 1.5, 6.9 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 7.00 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.22-7.32 (m, 3H).
Eksempel 248
Ar- cyklopropvlmetvl- AA- r7-( 2, 6- dimetoksv- 4- metvlfenyl')- 2- metoksvpvrazolo[ l, 5-glpvridin- 3- vl1- A^-( 2- furylmetvl) amin
(Gul olje)
lK NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.06 (m, 2H), 0.28-0.37 (m, 2H), 0.80-0.94 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.93 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 4.24 (s, 2H), 6.07 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J= 1.8, 3.1 Hz, 1H), 6.46 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 6.98 (dd, 7= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 1.5, 8.8 Hz, 1H), 7.24-7.34 (m, 1H).
Eksempel 249
Af-[ 7-( 2- klor- 6- metoksv- 4- meMfenviy2- metota cyklopropvlmetvl- A^- tetrahy
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.04 (m, 2H), 0.28-0.36 (m, 2H), 0.82-0.92 (m, 1H), 1.60-1.72 (m, 2H), 1.78-1.98 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.84-2.98 (m, 2H), 3.02-3.08 (m, 1H), 3.30-3.38 (m, 1H), 3.68-3.74 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.82-3.92 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.49 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.06 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 1.6, 9.2 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 456 MHT1"
Eksempel 250
Ar-[ 2- metoksy- 7-( 2- metoksv- 4<6- dimetylfenyl) pyrazolo[ l, 5- g] p^ A^-tetrahvdro-3-fliranvlmetvlamin
(Gul olje)
<]>H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.89 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.32-1.42 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 1H), 1.99 (s, 1.5H),-2.00 (s, 1.5H), 2.18-2.28 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.88-2.96 (m, 3H), 3.05-3.12 (m, 1H), 3.53-3.58 (m, 1H), 3.63-3.69 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.72-3.83 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.41 (dd, J= 1.6,6.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.03 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H).
Eksempel 251
AH2- metoksy- 7-( 2- metoksy- 4. 6- dimetylfenyl) pyrazolo^ A^- tetrahydro- 2- furanylmetylamm
(Gul olje)
!H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.87 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.35-1.44 (m, 2H), 1.58-1.66 (m, 1H), 1.74-1.96 (m, 3H), 1.99 (s, 1.5H), 2.00 (s, 1.5H), 2.41 (s, 3H), 2.94 (dd, J= 6.8, 12.4 Hz, 1H), 2.99 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 3.25 (ddd, J= 4.0, 5.6, 12.4 Hz, 1H), 3.64-3.70 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.80-3.85 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.40 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.03 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.34 (td, J= 1.8, 6.8 Hz, 1H).
Eksempel 252
ALcvldopropvlmetvl- Ar-[ 2- metoksv- 7-( 4- metoksv- 2. 6- dimetylfenvl) pvrazolo[^ fl lpyridin- S- vll- A^- tetrahydro- S- ftiranylmetvlamin
(Gul olje)
<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.10-0.00 (m, 2H), 0.22-0.32 (m, 2H), 0.76-0.86 (m, 1H), 1.58-1.69 (m, 1H), 1.86-1.97 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.20-2.31 (m, 1H), 2.79-2.86 (m, 2H), 2.93-3.02 (m, 1H), 3.10-3.19 (m, 1H), 3.55-3.61 (m, 1H), 3.63-3.71 (m, 1H), 3.72^3.85 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.34 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 7.02 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 253
A7- cyklopropylmetyl- A7- 7- [ 2-( lfuormetoksy)- 4. 6- dimetylfenyn- 2- metoksypyrazolo[ 1, 5-g] pyridin- 3 - vl- A^ tetrahvdro- 3-furanvlmetvlamin
(Gul olje)
<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.04-0.06 (m, 2H), 0.24-0.36 (m, 2H), 0.78-0.90 (m, 1H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.90-1.98 (m, 1H), 2.08 (br s, 3H), 2.22-2.32 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.96-3.04 (m, 1H), 3.14-3.20 (m, 1H), 3.58-3.86 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 5.38-5.66 (m, 2H), 6.45 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.06 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
1
Eksempel 254
Af- cvklopropvl- Ar- r7-( 2. 6- dimetoksv- 4- me1vlfenvlV2- metoksvpvra2olori. 5- glpvridm 3- vl1- Ar- n. 3- dioksolan- 2- ylmetyl) amin
(Gul olje)
*H NMR (400MHz, CDCI3) 8 -0.02-0.04 (m, 2H), 0.28-0.32 (m, 2H), 0.82-0.92 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.94 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.30 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.82-3.86 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.92-3.98 (m, 2H), 4.91 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 7.02 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI)m/z454MH<+>
Eksempel 255
Af- cvklopropyl- AA- f7-( 2, 6- dimetoksv- 4- metvlfenvl')- 2- metoksypvrazolo|" 1. 5- alpvridin-3- vll- A?- r2-( 1. 3- dioksolan- 2- vnetvnamin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.04 (m, 2H), 0.28-0.34 (m, 2H), 0.82-0.92 (m, 1H), 1.74-1.82 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.87 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.22 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.82-3.90 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.92-4.00 (m, 2H), 4.97 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 6.47 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 7.00 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, .7=1.6, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI)m/z468MH<+>
Eksempel 256
Ar- cvklopropvlmetyl- AL[" 2- metoksv- 7-( 2- metoksv- 4. 6- dimetylfenvl) pvrazolo|" 1. 5-a1pvridin- 3- vll- Ar- te1rahvdro- 2i7- 4- pyranvlmetvlamin
Etter oppløsning av A</->cyklopropylmetyl-A<7->t2-metoksy-7-(2-metoksy-4,6-dimetylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]amin (134 mg) i tetrahydrofuran (10 ml), ble tetrahydro-27/-4-pyrankarbaldehyd (131 mg) og natriumtriacetoksyborhydrid (243 mg) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Mettet vandig natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt til den oppnådde reaksjonsblandingen, ekstraksjon ble utført med etylacetat, og ekstraktet ble vasket med såltoppløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat og filtrering, ble løsningsmiddelet konsentrert under redusert trykk, resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi, og tittelforbindelsen (120 mg) ble oppnådd fra n-heksan:etylacetat (4:1) fraksjonen som et gult amorft stoff.
<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.03-0.12 (m, 2H), 0.30-0.44 (m, 2H), 0.84-0.97 (m, 1H), 1.30-1.44 (m, 2H), 1.58-1.74 (m, 1H), 1.78-1.90 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.82-2.96 (m, 2H), 2.97-3.10 (m, 2H), 3.38 (dt, J= 2.0,12.0 Hz, 2H), 3.79 (s,
3H), 3.93 (s, 3H), 3.96-4.06 (m, 2H), 6.49 (dd, /= 1.3,6.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.10 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
Forbindelsene i henhold til eksempler 257 til 266 i det etterfølgende ble syntetisert i samsvar med fremstillingsmetoden i henhold til eksempel 256.
Eksempel 257
A?- cvklopropvlmetvl- A/- r2- metoksv- 7-( 2- metoksv- 4. 6- dimetvlfenvnpvrazolori. 5-flilpvridin- 3- vll- A/- tetrahvdro- 2//- 4- pvranvlamin
(Gul olje)
*H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.10- -0.01 (m, 2H), 0.20-0.28 (m, 2H), 0.70-0.80 (m, 1H), 1.44-1.56 (m, 2H), 1.78-1.85 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.41 (s. 3H), 2.87-2.99 (m, 2H), 3.14-3.34 (m, 2H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.92-3.98 (m, 2H), 6.41 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.03 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 258
A/- r7-( 2- klor- 4- metoksvfenvl')- 2- metoksvpvrazolori. 5- g1pvridin- 3- vll- A/cvklopropvlmetvl- A/- tetrahvdro- 2//- 4- pvranylamin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.05-0.04 (m, 2H), 0.21-0.30 (m, 2H), 0.68-0.78 (m, 1H), 1.41-1.55 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 2H), 2.89-2.96 (m, 2H), 3.12-3.22 (m, 1H), 3.32-3.42 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.88-3.98 (m, 2H), 6.49 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 259
A7- cvklopropvlmetvl- A/- r7-( 2. 4- dimetoksv- 6- metvlfenvlV2- metoksvpvrazolori. 5-flflpvridin- 3- vll- A/- tetrahvdro- 2i/- 4- pvranvlamin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.06- -0.02 (m, 2H), 0.20-0.28 (m, 2H), 0.70-0.80 (m, 1H), 1.44-1.55 (m, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.88-3.00 (m, 2H), 3.14-3.24 (m, 1H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.92-3.98 (m, 2H), 6.41 (dd, J= 1.6,6:8 Hz, 1H), 6.44 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 260
A7- cvklopropvlmetvl- A/- r7-( 2. 6- dimetoksv- 4- metvlfenvl)- 2- metoksvpvrazolori. 5-a1pvridin- 3- vll- Ar- tetrahvdro- 2//- 4- pvranylamin
(Gule krystaller)
!H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.03-0.06 (m, 2H), 0.24-0.33 (m, 2H), 0.72-0.85 (m, 1H), 1.46-1.60 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.97 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 3.16-3.28 (m, 1H), 3.41 (dt, J= 1.8,12.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 3.93-4.03 (m, 2H), 6.52 (dd, /= 1.5, 7.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 7.06 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 1.3, 8.9 Hz, 1H).
Eksempel 261
N- cvklopropylmetyl- A^- metoksv-^ al pyridin- 3- vll- AA- tetrahvdro- 2iy- 3- pyranylamin
(Gul olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.06 (m, 2H), 0.26-0.38 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 1H), 1.32-1.44 (m, 1H), 1.62-1.76 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.09-2.16 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.94-3.08 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.84-3.92 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.12-4.22 (m, 1H), 6.51 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.13.
(dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 1.6, 9.2 Hz, 1H).
Eksempel 262
A^- cvklopropvlmetvl- Ar- f7-( 2. 6- dimetoksv- 4- metvlfenvl)- 2- metoksvpvrazoloi" l, 5-al pyridin- 3- vll- Ar- tetrahvdro- 2/ f- 4- pyranvlmetvlamin
(Gule krystaller)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.04-0.08 (m, 2H), 0.28-0.40 (m, 2H), 0.80-0.94 (m, 1H), 1.20-1.38 (m, 2H), 1.52-1.70 (m, 1H), 1.74-1.84 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.84 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.33 (dt, J= 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 3.90-4.00 (m, 2H), 6.52 (dd, J= 1.4, 6.9 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 7.04 (dd, J= 6.8," 8.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 1.4, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 263
A^- r7-( 2- klor- 6- metoksv- 4- metvlfenyl)- 2- metoksvpvrazolori, 5- lf1pvridin- 3- vll- Ar-cvklopropvlmetvl- A7- tetrahvdro- 2flr- 4- pvranylamin
(Gult faststoff)
!H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.02 (m, 2H), 0.28-0.32 (m, 2H), 0.74-0.84 (m, 1H), 1.50-1.64 (m, 2H), 1.84-1.92 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.99 (br d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.96-4.04 (m, 2H), 6.53 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.09 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 456 MH+
Eksempel 264
A/- cvklopropvlmetvl- A7- r2- metoksv- 7- f4- metoksv- 2. 6- dimetvlfenvnpvrazolori. 5-fl1pvridin- 3- vl1- Ar- tetrahvdro- 2//- 4- pvranvlamin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.10- -0.05 (m, 2H), 0.17-0.24 (m, 2H), 0.67-0.78 (m, 1H), 1.42-1.55 (m, 2H), 1.77-1.87 (m, 2H), 2.02 (s, 6H), 2.90-2.96 (m, 2H), 3.13-3.23 (m, 1H), 3.33-3.43 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.90-3.99 (m, 2H), 6.35 (dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 7.02 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 265
Af- r2- metoksv- 7-( 2- metoksy- 4, 6- dimelvlfenvl) pwazolo[ l;5- alpvridin- 3- vl1- A7-tetrahvdro- 2//- 4- pyranyl
(Hvitt amorft stoff)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.16-1.29 (m, 2H), 1.39-1.59 (m, 3H), 1.64-1.84 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.90-3.04 (m, 3H), 3.20-3.40 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.86-3.97 (m, 4H), 6.41 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.02 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
Referanseeksempel 266
A/- cvklopropvlmetyl- A/- r7-(' 2. 6- dimetoksv- 4- metvlfenvl)- 2- metoksvpvrazolori<5-flf1pvridin- 3- vll- AA-( 1. 3- oksazol- 2- vlmetvl) amin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.10 (m, 2H), 0.28-0.38 (m, 2H), 0.82-0.96 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.97 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.84 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 6.44-6.53 (m, 1H), 6.49 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.01 (dd, J 6.7, 8.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H), 7.55 (s, lH).
MS(ESI) m/z 449 MH<T>
Eksempel 267
ALr7-(' 2- metoksv- 4, 6- dimetylfenylV2-( metvlsulfanvl) pyrazolon^ 5- fllpvridin- 3- vll-^
( 2- pyridvDamin
Etter oppløsning av [7-(2-metoksy-4,6-dimetylfenyl)-2-(metylsulfanyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]amin (40 mg) i toluen (1 ml) ble 2-brompyridin (0,013 ml), natrium t-butoksyd (25 mg) og diklorbis(tri-o-tolylfosfin)palladium-kompleks (3 mg) tilsatt, og blandingen ble oppvarmet og omrørt ved 120°C i 5 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, vann ble tilsatt og ekstraksjon ble utført med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med såltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi, og tittelforbindelsen (12 mg) ble oppnådd fra ety lacetat:«-heksan (1:2) fraksjonen som hvite krystaller.
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 2.05 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 6.61 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.89 (ddd, J= 0.8, 4.8, 7.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 0.8, 8.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H),7.54 (ddd, J= 0.8, 7.2, 8.4 Hz, 1H), 8.31 (dd,J=0.8, 4.8 Hz, 1H).
Eksempel 268
A7- cvklopropvlmeM- Ar- r7-( 2- metoksv- 4. 6- dimetvlfenvlV2-( metvlsulfanvnp lo[ 1. 5- glpvridin- 3- vll- A/-( 2- pyridvl') amin
Tittelforbindelsen (4 mg) ble oppnådd som lysegule krystaller på den samme måten som eksempel 267 ved anvendelse av A'-cyklopropylmetyl-AA-[2-etyl-7-(2-metoksy-4,6-dimetylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]amin (50 mg), med Pd2(dba)3CHCl3 som katalysator, og også ved anvendelse av 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,r-binafyl og natriunW-butoksyd.
]H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.05-0.17 (m, 2H), 0.29-0.41 (m, 2H), 1.09-1.20 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 6.18 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J= 4.8, 7.2 Hz, 1H), 6.62 (dd, J= 0.8, 6.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.12 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 0.8, 8.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 7.2, 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 4.8 Hz, 1H).
Forbindelsene i henhold til eksempler 269 og 270 ble syntetisert i samsvar med fremstillingsmetodene i henhold til eksempler 267 og 268.
Eksempel 269
Af-|" 7-( 2. 6- dimetoksy- 4- metvlfenvl)- 2-( meWlsulfanvnpwazolori. 5- glpyridin- 3- vll-^^ propvl^-( 2- pvridvl) amin
(Lysegule krystaller)
<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.90-0.96 (m, 3H), 1.60-1.75 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 6.14 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 6.55 (dd, J= 4.8, 7.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 7.2, 8.8 Hz, 1H), 8.21 (d, 7= 4.8 Hz, 1H).
Eksempel 270
A7- cvklopropvlmetvl- A7- r7-( r2. 6- dimetoksv- 4- metvlfenvl)- 2- metoksvpvrazolori. 5-q lpvridin- 3- vll- A7-( 2- pvridvl) amin
(Lysegule krystaller)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.09-0.17 (m, 2H), 0.32-0.40 (m, 2H), 1.09-1.21 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.87 (s, 6H), 6.28 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 6.53 (dd, J= 5.0, 7.2 Hz, 1H), 6.61 (dd, J= 1.3,6.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz,
1H), 7.12 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 7.2, 8.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 5.0 Hz, 1H).
Eksempel 271
3-( 2„ 5- dietyl- IH - l - pyrrolvl)- 7-( 2. 6- dimetoksv- 4- metvlfenvn- 2- etvlpvrazolor 1. 5- glpvridin
Etter oppløsning av 7-(2,6-dimetoksy-4-metylfenyl)-2-etyl-3-nitropyrazolo[l,5-a]-pyridin (600 mg) i en blanding av etanol (30 ml) og vann (30 ml), ble eddiksyre (3 ml) og sinkpulver (600 mg) tilsatt og blandingen ble omrørt ved 60°C i 2 timer. Etanolen i den oppnådde reaksjonsblandingen ble avdestillert under redusert trykk, og deretter ble mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og etylacetat tilsatt til resten og ekstraksjon ble utført med etylacetat. De oppnådde organiskejagene ble kombinert, vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmiddelet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå 7-(2,6-dimetoksy-4-metylfenyl)-2-etylpyrazolo[l,5-ø]pyridin-3-amin (500 mg) som et råprodukt.
Det oppnådde rå 7-(2,6-dimetoksy-4-metylfenyl)-2-etylpyrazolo[l,5-a]pyridin-3-amin (160 mg) ble oppløst i toluen (50 ml), og deretter ble 3,6-oktandion (1 g) og eddiksyre (15 ml) tilsatt og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Toluenet i den oppnådde reaksjonsblandingen ble avdestillert under redusert trykk, og deretter ble mettet vandig natriumhydrogenkarbonat tilsatt til resten og ekstraksjon ble utført med etylacetat. Det ekstraherte organiske laget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmiddelet ble avdestillert under redusert trykk. Den oppnådde resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi, og tittelforbindelsen (19 mg) ble oppnådd fra n-heksan:etylacetat (10:1) fraksjonen som hvite krystaller.
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 2.25 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.26 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.55 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 6H), 5.99 (s, 2H), 6.54 (s, 2H), 6.73 (dd. J= 2.0,6.4 Hz, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H).
Forbindelsene i henhold til eksempler 272 til 276 ble syntetisert i samsvar med fremstillingsmetoden i henhold til eksempel 25.
Eksempel 272
A3- cvklopropylmetyl- AG- tefrahvdro- 3- furanvlmetyl- 7-[ 6-( dimetylamm pvridvl1- 2- etvlpyrazolori. 5- fllpvridin- 3- amin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.05-0.05 (m, 2H), 0.35-0.42 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.55-1.70 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.77 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.90 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.06-3.11 (m, 1H), 3.14 (s, 6H), 3.17-3.25 (m, 2H), 3.60-3.84 (m, 4H), 6.46 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 1.6, 9.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H).
Eksempel 273
A3- cvldopropvlmetvl- AG- tetrah^ 3- pvridvll- 2- etvlpvrazolor 1. 5- a1pvridin- 3- amin
(Gul olje)
<]>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.05-0.00 (m, 2H), 0.30-0.40 (m, 2H), 0.75-0.90 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7. 2 Hz, 3H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.85-1.97 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.22-2.32 (m, 1H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.05-3.15 (m, 7H), 3.20-3.28 (m, 1H), 3.59-3.88 (m, 4H), 6.31 (s, 2H), 6.46 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.00 (dd. J = 6.8,9.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 274
Af- cvklopropvlmetvl- Ar- n3- dioksolan- 2- ylmetvl)- AA- r2- etvl- 7- r4- metoksv- 2. 6-dimetvlfenvl) pyrazolo[ 1. 5- alpyridin- 3- yllamin
(Gul olje)
<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.04-0.04 (m, 2H), 0.34-0.38 (m, 2H), 0.84-0.96 (m, 1H), 1.25 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 2.05 (s, 6H), 2.81 (q, J= 7. 6 Hz, 2H), 3.07 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.41 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 3.86-3.90 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.98-4.04 (m, 2H), 6.47 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 7.05 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 275
ÅG- cvklopropvlmetyl- ÅG-( 13- dioksolan- 2- yl^ pvridvn- 2- etylpyrazolo[ l, 5- fllpvirdin- 3- amin
(Gul olje)
<X>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.04 (m, 2H), 0.32-0.38 (m, 2H), 0.80-0.92 (m, 1H), 1.28 (t, J= 7. 6 Hz, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.81 (q, J= 7. 6 Hz, 2H), 3.03 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.15 (s, 6H), 3.36 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 3.80-3.88 (m, 2H), 3.92-4.00 (m, 2H), 4.91 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.53 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H).
Eksempel 276
ÅG- cvklopropvlme1yl- ÅG-( 13- cfoksol^ 3- pvridvll- 2- etvlpvrazolon. 5- fl1pvridin- 3- amin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.04 (m, 2H), 0.32-0.38 (m, 2H), 0.82-0.92 (m, 1H), 1.26 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.81 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 3.07 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.16 (s, 6H), 3.04 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 3.82-3.90 (m, 2H), 3.96-4.02 (m, 2H), 4.96 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.48 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
Forbindelsene i henhold til eksempler 277 til 286 ble syntetisert i samsvar med fremstillingsmetoden i henhold til eksempel 47.
Eksempel 277
År- r7-( 2<6- dimetoksy- 4- metylfenvlV2- eM tetrahydro- 2//- 4- pyranvlmetvlamin
(Gul olje)
<]>H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.87 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.20 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.22-1.32 (m, 2H), 1.39 (ddq, J= 7.3,7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.51-1.63 (m, 1H), 1.70-1.78 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.74 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.93-2.98 (m, 2H), 2.97 (dd, J= 7.3, 7.3 Hz, 2H), 3.26-3.35 (m, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.90-3.97 (m, 2H), 6.51 (s, 2H), 6.59 (dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 278
A^- butvl- Ar-[ 7-( 2. 6- dimetoksv- 4- metvlfenyl)- 2- etvlpvrazolori. 5- fl1pvridin- 3- yl1- A7-tetrahvdro- 2//- 4- pvranvlmetvlamin
(Gul olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.86 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.20 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.16-1.42 (m, 6H), 1.49-1.63 (m, 1H), 1.66-1.80 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.73 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.95 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 3.30 (dt, J= 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.88-4.00 (m, 2H), 6.51 (s, 2H), 6.59 (dd, J= 1.4, 6.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 1.4, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI)m/z466MH<+>
Eksempel 279
ALcvldobu1ylme1yl- Af-[ 7-( 2. 6- dimetoksv- 4- metvlfenvl')- 2- etvlpvrazolori. 5- glpvridin-3- yl]- A;- tetrahvdro- 2//- 4- pvranvlmetvlamin
(Gul olje)
!H NMR (400MHz, CDCI3) 8 1.21 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.17-1.32 (m, 2H), 1.50-1.66 (m, 3H), 1.67-1.94 (m, 6H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.72 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.93 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 3.04 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 3.31 (dt, J= 1.9, 12.0 Hz, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.88-4.00 (m, 2H), 6.51 (s, 2H), 6.59 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 7.00 ( dd, J= 7.0, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 1.5, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI)m/z478MH<+>
Eksempel 280
A^- butyl- År-[ 2- etyl- 7-( 2A6- trimetoksyfen^^ 2//- 4- pvranvlmetvlamin
(Lysegule krystaller)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.85 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 1.21 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.22-1.40 (m, 6H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.70-1.77 (m, 2H), 2.73 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.95 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.00 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.26-3.34 (m, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.90-3.96 (m, 2H), 6.24 (s, 2H), 6.58 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 281
Af- cvklobutvlmetvl- A7-[ 2- e1vl- 7-( 2. 4, 6- trimetoksvfenvl') pvrazolo[ 1. 5- a1pvridin- 3- vll-A/- tetrahvdro- 2//- 4- pyranylmetvlamin
(Lysegule krystaller)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.21 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.23-1.30 (m, 2H), 1.52-1.62 (m, 3H), 1.71-1.82 (m, 4H), 1.82-1.92 (m, 2H), 2.27-2.36 (m, 1H), 2.72 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.93 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.03 (d, J= 12 Hz, 2H), 3.26-3.34 (m, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.90-3.96 (m, 2H), 6.24 (s, 2H), 6.57 (dd, .7= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 282
A/- cyklopropvlmetvl- Af-[ 2- etyl- 7-( 2A6- trime A/- tetrahvdro- 2//- 4- pvranvlmetvlamin
(Lysegule krystaller)
<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.03 (m, 2H), 0.34-0.40 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.23 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.23-1.34 (m, 2H), 1.54-1.64 (m, 1H), 1.73-1.80 (m, 2H), 2.78 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.89 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.05 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.27-3.36 (m, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 3.92-3.97 (m, 2H), 6.26 (s, 2H), 6.59 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 283
Ar- r7- r2. 6- dimetoksv- 4- metvlfenvl)- 2- eMpvrazolori. 5- alpvridin- 3- vl1- A7jV-ditetrahvdro- 2/ f- 4- pvranvlmetvlamin
(Gult amorft stoff)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.21 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.20-1.31 (m, 4H), 1.52-1.60 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.74 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.93 (d, J= 6.8 Hz, 4H), 3.26-3.34 (m, 4H), 3.71 (s, 6H), 3.90-3.96 (m, 4H), 6.52 (s, 2H), 6.62 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 284
A3- cvklopropylmetyl- AG- tetrahvdro- 2//- 4- pyranylmety metyl- 3- pvridyl]- 2- etvlpyrazolo|" 1. 5- a] pvridm- 3- amin
(Gul olje)
JH NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.04 (m, 2H), 0.33-0.41 (m, 2H), 0.78-0.91 (m,
1H), 1.28 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.23-1.36 (m, 2H), 1.54-1.67 (m, 1H), 1.72-1.82 (m,
2H), 2.10 (s, 3H), 2.80 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.90 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.07 (d, J= 7.1
Hz, 2H), 3.17 (s, 6H), 3.33 (dt, J= 2.0,12.0 Hz, 2H), 3.92-4.00 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.55 (dd, J= 1.5, 6.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 1.4, 8.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H).
Eksempel 285
AG- cyldopropyimetyl- AG- tetrahyd dimetyl- 3- pyridvn- 2- etylpyrazolori, 5- a] pyridin- 3- amin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.08- -0.02 (m, 2H), 0.29-0.35 (m, 2H), 0.76-0.87 (m, 1H), 1.21 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.22-1.34 (m, 2H), 1.54-1.66 (m, 1H), 1.72-1.81 (m,
2H), 1.96 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.75 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.84-2.90 (m, 2H), 3.02-3.07
(m, 2H), 3.12 (s, 6H), 3.27-3.36 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.44 (dd, J
= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 286
Af- cyklopropylmetyl- Ar- r7-( 2, 4- dimetoksy- 6- metylfenyl)- 2- etylpyrazolo[ 1. 5- fllpyridm^ 3- vn- A7- tetrahydro- 2/^- 4- pvranvlmetvlamin
(Gul olje)
!H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.05-0.00 (m, 2H), 0.31-0.36 (m, 2H), 0.77-0.87 (m,
1H), 1.21 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.22-1.32 (m, 2H), 1.56-1.64 (m, 1H), 1.72-1.80 (m,
2H), 2.00 (s, 3H), 2.72-2.79 (m, 2H), 2.87 (d, J= 6A Hz, 2H), 3.04 (d, J= 6.8 Hz,
2H), 3.27-3.35 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.90-3.96 (m, 2H), 6.43 (d, J= 2.0
Hz, 1H), 6.47 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.49 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 6.8, 8.8
Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
Forbindelsene i henhold til eksempler 287 til 292 ble syntetisert i samsvar med fremstillingsmetodene i henhold til eksempler 102 og 103.
Eksempel 287
A?- cvklopropvlmetvl- A/- r7-( 2- metoksv- 4. 6- dimetvlfenvl)- 2- rmetvlsulfanvn-pvrazolor 1. 5- glpvridin- 3- vll- A/- rr3- metvl- 5- isoksazolvl') metvnamin
(Lysegul olje)
JH NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.01-0.06 (m, 2H), 0.31-0.38 (m, 2H), 0.82-0.92 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.97-3.03 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.43 (s, 2H), 5.95 (s, 1H), 6.49 (dd, J= 1.3,6.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.03 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 288
A3- cvklopropvlmetyl- AG-[ 6-( dime1vlaminoV2- pvridyllmetvlT7-( 2- metoksv- 4, 6-dimetvlfenvlV2-( metvlsulfanvnpvrazolor 1. 5- a1pvridin- 3- amin
(Gul olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.05-0.02 (m, 2H), 0.25-0.32 (m, 2H), 0.84-0.93 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.94-3.00 (m, 2H), 3.04 (s, 6H), 3.66 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 6.34 (d, 7= 8.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.99 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 7.3, 8.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 289
ALcvklopropvlmetvl- Ar-( 5- isoksazolvlmetvlVA7- r7-( 2- metoksv- 4«6- dimetvlfenvlV2-( metvlsulfanvnpvrazolori. 5- fllpvridin- 3- vllamin
(Lysegul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.08 (m, 2H), 0.31-0.41 (m, 2H), 0.83-0.93 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.98-3.08 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 6.14 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.51 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.04 (dd, .7=6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, .7= 1.3, 8.8 Hz, 1H), 8.10(d,J= 1.2 Hz, 1H).
Eksempel 290
Ar<-> r7- r2. 6- dimetoksv- 4- metvlfenvlV2-( metvlsulfanvD<p>wazolori. 5- lflpvridin^
( 1. 3- dioksolan- 2- vlmetvn- A7- propvlamin
(Lysegule krystaller)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.87 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.40 (tq, J= 7.2, 7.2 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.14 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.29 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.82-3.88 (m, 2H), 3.92-4.00 (m, 2H), 4.92 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 6.57 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 291
A^- cvklopropvlmetvl- Ar- r7- r2. 6- dimetoksv- 4- metvlfenvl)- 2- rmetvlsulfanvn-Pvrazolofl. S- alpvridm- S- vll- A^- fl. S- dioksolan^- vlmetynamin
(Lysegul olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.04-0.06 (m, 2H), 0.28-0.34 (m, 2H), 0.82-0.92 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.02 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.36 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.78-3.84 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 2H), 4.92 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 6.47 (s, 2H),
6.56 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J= 7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 292
ALr7-( 2. 6- dimetoksv- 4- metylfenvlV2-( m ( l, 3- dioksolan- 2- ylmetvlVAf- tetrahydro- 3- ruranylmetyl^
(Gul olje)
*H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.56-1.66 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 1H), 2.20-2.32 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.08-3.16 (m, 1H), 3.22-3.32 (m, 3H), 3.56-3.68 (m, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.72-3.84 (m, 2H), 3.84-3.88 (m, 2H), 3.94-3.98 (m, 2H), 4.93 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 6.59 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
Forbindelsene i henhold til eksempler 293 og 294 ble syntetisert i samsvar med fremstillingsmetoden i henhold til eksempel 159.
Eksempel 293
AA- r7-( 2. 6- dimetoksv- 4- metylfenvl)- 2- rmetvlsulfanvl) pyrazolori. 5- fl1pvridin- 3- vll- A7-( 1, 3 - dioksolan- 2- ylmetvn- A/- tetrahvdro- 2. flr- 4- pvranvlmetylamin
(Gul olje)
!H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.22-1.32 (m, 2H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.76-1.84 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.09 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.25 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 3.24-3.36 (m, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.82-3.88 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 4H), 4.92 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 6.59 (dd, J= 1.2,6.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, .7=8.8 Hz, 1H).
Eksempel 294
ALr7-( 2. 6- dimetoksv- 4- metvlfenvn- 2-( metvlsulfanvnpvrazolori. 5- alpvridin- 3- vll-A7. A/- ditetrahvdro- 27/- 4- pvranylmetvlamin
(Lysegult amorft stoff)
!H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.21-1.32 (m, 4H), 1.48-1.61 (m, 2H), 1.74-1.83 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.89-2.95 (m, 4H), 3.26-3.35 (m, 4H), 3.70 (s, 6H), 3.89-3.96 (m, 4H), 6.48 (s, 2H), 6.59 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
Forbindelsene i henhold til eksempler 295 til 298 ble syntetisert i samsvar med fremstillingsmetodene i henhold til eksempler 237 og 238.
Eksempel 295
Af- r7-( 2. 6- dimetoksv- 4- metvlfenvlV2- metota^ dioksolan- 2- ylme1vl)- AM:efrahvdro- 3- r^
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.54-1.66 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 1H), 2,18-2.32 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.98-3.06 (m, 1H), 3.14-3.24 (m, 3H), 3.52-3.68 (m, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.72-3.84 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.90-3.98 (m, 2H), 4.91 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 7.04 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 296
AG- cvklopropvlmetvl- AG- tetrahvdro-^^ 3- pvridvll- 2- metoksvpvrazolon. 5- glpvirdin- 3- amin
(Gul olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.09-0.01 (m, 2H), 0.23-0.33 (m, 2H), 0.75-0.86 (m, 1H), 1.58-1.69 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.79-2.85 (m, 2H), 2.94-3.01 (m, 1H), 3.10-3.18 (m, 1H), 3.13 (s, 6H), 3.55-3.61 (m, 1H), 3.63-3.70 (m, 1H), 3.71-3.83 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.29 (s, 1H), 6.34 (dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 297
A3- cvklopropvlmetvl- A3- tetrahvdro- 3- furanvlmetvl- 7-|" 6- rdimetvlamin pvridvl"|- 2- metoksvpvrazolo[ 1. 5- alpvridin- 3- amin
(Gul olje)
NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.06-0.05 (m, 2H), 0.25-0.36 (m, 2H), 0.75-0.87 (m, 1H), 1.57-1.68 (m, 1H), 1.84-1.96 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.15-2.29 (m, 1H), 2.78-2.85 (m, 2H), 2.92-3.01 (m, 1H), 3.08-3.17 (m, 1H), 3.15 (s, 6H), 3.56-3.69 (m, 2H), 3.70-3.83 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 6.41 (dd, J= 1.3,6.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 7.01 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H).
Eksempel 298
Af- cvklopropylme1vl- Af-( l, 3- dioksolan- 2- vlmetvl)- A/- r2- metoksv- 7-( 4- metoksv- 2. 6-dimetvlfenvl) pvrazolofl. 5- fllpyridin- 3- vllamin
(Gul olje)
<J>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.04-0.06 (m, 2H), 0.24-0.34 (m, 2H), 0.84-0.96 (m, 1H), 2.07 (s, 6H), 2.99 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.35 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 3.84-3.92 (m, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.94-4.04 (m, 2H), 4.98 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.07 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.8 Hz, 1H).
Forbindelsene i henhold til eksempler 299 til 312 ble syntetisert i samsvar med fremstillingsmetoden i henhold til eksempel 256.
Eksempel 299
AM?ulvl- A^ 7-( Z6- dimetoksv- 4- metvlfe^^ tetrahvQJo- 2/ 7- 4- pvranylmetvlamin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) S 0.83-0.89 (m, 3H), 1.18-1.38 (m, 6H), 1.55-1.60 (m, 1H), 1.68-1.77 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.86 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.90-2.95 (m, 2H), 3.25-3.32 (m, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.85 (s, 3H), 3.88-3.96 (m, 2H), 6.46-6.49 (m, 1H), 6.49 (s, 2H), 7.00 (dd, J= 6.4, 8.8 Hz, 1H), 7.22-7.24 (m, 1H).
Eksempel 300
A7- cvklobutvlmetvl- A7- r7-(' 2. 6- dimetoksv- 4- metvlfenvlV2- metoksvpvrazolori. 5-q1pvridin- 3- vl1- Ar- tetrahvdro- 2/ Y- 4- pvranvlmetvlamin
(Lysegule krystaller)
JH NMR (400MHz, CDC13) 8 1.18-1.30 (m, 2H), 1.50-1.62 (m, 3H), 1.70-1.90 (m, 6H), 2.28-2.36 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.84 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.95 (d, J= 12 Hz, 2H), 3.25-3.33 (m, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.85 (s, 3H), 3.88-3.94 (m, 2H), 6.47 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 7.00 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 301
AA- r7- r2. 6- dimetoksv- 4- metvlfenvlV2- metoksvpvrazolori. 5- fllpvridin- 3- vl1- A^-( 1. 3-dioksolan- 2- vlmetvlVAr- tetrahvdro- 2/^ 4- pvranvlmetvlamin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.20-1.32 (m, 2H), 1.50-1.62 (m, 1H), 1.74-1.82 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.99 (d, J= 12 Hz, 2H), 3.18 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 3.24-3.32 (m, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.80-3.86 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.90-3.98 (m, 4H), 4.89 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6,50 (s, 2H), 7.03 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 302
Ar- butvl- Ar- r7-( 2. 6- dimetoksv- 4- metvlfenvl)- 2- metoksvpvrazolori. 5-^ tetrahydro- 2#- 4- pyranylamin
(Hvite krystaller)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.79-0.87 (m, 3H), 1.23-1.36 (m, 4H), 1.45-1.54 (m, 2H), 1.77-1.86 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.01-3.13 (m, 3H), 3.32-3.41 (m, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.90-3.98 (m, 2H), 6.49 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 7.02 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 303
Ar- cvklobutvlmetvl- Ar-[ 7-( 2. 6- dimetoksy- 4- metvlfenvlV2- m olpvridin- 3- vl1- A^ teljahvdro- 2//- 4- pvranvlarriiri
(Hvitt amorft stoff)
<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.43-1.85 (m, 6H), 2.19-2.29 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 3.00-3.10 (m, 3H), 3.31-3.40 (m, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.85 (s, 3H), 3.90-3.98 (m, 2H), 6.48 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 7.02 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J 1.3, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 304
ALr7- f2- klor- 4- metoksyfenvlV2- metoksypyr^ furarivlmetvl- A/- tetrahvdro- 2//- 4- pvranvlamin
(Lysegult amorft stoff)
]H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.41-1.65 (m, 3H), 1.74-1.91 (m, 3H), 2.08-2.17 (m, 1H), 2.93-3.08 (m, 2H), 3.11-3.18 (m, 1H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.54-3.72 (m, 3H), 3.75-3.83 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.90-3.97 (m, 2H), 6.50 (dd, J= 1.3,6.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 1H).
Eksempel 305
ÅLr7- te- ldor- 4- metoksyfenyiy2- metoksvpvrazoto^ 2//- 4- pvranvl- A7- tetrahvdro- 2Ær- 4- pvranvlmetvlamin
(Lysegult amorft stoff)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.17-1.30 (m, 2H), 1.36-1.54 (m, 3H), 1.65-1.74 (m, 2H), 1.75-1.83 (m, 2H), 2.91-3.05 (m, 3H), 3.20-3.29 (m, 2H), 3.30-3.39 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.85-3.97 (m, 4H), 6.50 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H).
Eksempel 306
ALbutvl- A^- r2- metoksv- 7-( 2. 4. 6- trimetoksvfenvnpvrazolori. 5- dpvridin- 3- vl1- A7-tetrahvdro- 2iy- 4- pvranylmetylamin
(Gul olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 0.85 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 1.19-1.36 (m, 6H), 1.49-1.55 (m, 1H), 1.70-1.77 (m, 2H), 2.87 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.93 (t, J= 7. 2 Hz, 2H), 3.25-3.32 (m, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.89-3.94 (m, 2H), 6.24 (s, 2H), 6.48 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 307
AT- cyklobutylmetyl^ vll- Ar- tetrahvdro- 2/^- 4- pvranvlme1vlamin
(Gul olje)
!H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.20-1.30 (m, 2H), 1.49-1.60 (m, 3H), 1.70-1.86 (m, 6H), 2.28-2.35 (m, 1H), 2.83 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.95 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.25-3.32 (m, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.88-3.94 (m, 2H), 6.23 (s, 2H), 6.47 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 308
N- cvklopropvlmetyl- A^ re- metoks^ 3- vll- A/- tetrahvdro- 2//- 4- pvranvlmetvlamin
(Gul olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.02 (m, 2H), 0.28-0.34 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.18-1.32 (m, 2H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.72-1.77 (m, 2H), 2.80 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.94 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.25-3.32 (m, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.88-3.94 (m, 2H), 6.24 (s, 2H), 6.47 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 309
AG- cvklopropvlmetvl- AG- tetrah^ dimetvl- 3- pvridyll- 2- metoksvpvrazolori. 5- glpyridin- 3- amin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.04 (m, 2H), 0.30-0.38 (m, 2H), 0.82-0.96 (m, 1H), 1.28-1.43 (m, 2H), 1.57-1.72 (m, 1H), 1.79-1.89 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.87 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 3.03 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 3.21 (s, 6H), 3.38 (dt, J= 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.96-4.05 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.42 (dd, J= 1.5, 6.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 1.4, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 310
ÅG- cvklopropvlmeM- AG- tetrah^ metyl- 3- pvridyll- 2- metoksvpvrazolo[ 1. 5- alpvridin- 3- amin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.03-0.08 (m, 2H), 0.29-0.38 (m, 2H), 0.78-0.94 (m, 1H), 1.24-1.38 (m, 2H), 1.50-1.66 (m, 1H), 1.73-1.84 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.84.(d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.98 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 3.19 (s, 6H), 3.33 (dt, J= 1.6,12.0 Hz, 2H),. 3.93 (s, 3H), 3.90-4.00 (m, 2H), 6.45 (dd, J= 0.6, 6.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 7.05 (dd, J= 6.8, 7.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 0.7, 8.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H).
Eksempel 311
A^ 7-( 2- klor- 4- metoksvfenviy2- m^ ditetrahydro- 2//- 4- pvranvlmetvlamin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.18-1.31 (m, 4H), 1.46-1.58 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 4H), 2.81-2.88 (m, 4H), 3.24-3.34 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.89-3.96 (m, 4H), 6.50 (dd, J= 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 1H).
Eksempel 312
A/- cvklopropvlmetvl- A/-|" 7-( 2, 4- dimetoksy- 6- metylfenvl)- 2- metoksvpvrazolo[" l, 5-a lpyridin- 3- yll- Ar- tetrahydro- 2/ f- 4- pyranylmetylamin
(Gul olje)
'H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.05-0.00 (m, 2H), 0.23-0.34 (m, 2H), 0.76-0.86 (m, 1H), 1.22-1.33 (m, 2H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.68-1.80 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.74-2.86(m, 2H), 2.89-3.00 (m, 2H), 3.29 (dt, J= 2.0, 11.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.88-3.94 (m, 2H), 6.39 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J= 6.8, 9.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 1.2, 9.2 Hz, 1H).
Forbindelsene i henhold til eksempler 313 til 314 ble syntetisert i samsvar med fremstillingsmetoden i henhold til eksempel 40.
Eksempel 313
A/- cvklopropvlmetvl- Ar- r2- e1vl- 7-(' 4- etvl- 2. 6- dimetoksvfenvl) pyrazolo[ l, 5- glpvridm^ vll- A^- tetrahydro- 3- furanylmetylamin
(Gul olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.04-0.02 (m, 2H), 0.32-0.40 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 1H), 1.12-1.36 (m, 6H), 1.56-1.64 (m, 1H), 1.82-1.92 (m, 1H), 2.18-2.30 (m, 1H), 2.66-2.78 (m, 4H), 2.84-2.92 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 1H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.76-3.82 (m, 4H), 3.69 (s, 6H), 6.51 (s, 2H), 6.57 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H).
Eksempel 314
A7- cvldopropvlmetvl- Af- r2- etvl- 7-( 4- etvl- 2, 6- dimetoksyfenyl) pyrazolo[ 1. 5- Qlpvrid^ vll- A7- tetrahvdro- 2//- 4- pvranvlmetylamin
(Gul olje)
<!>H NMR (400MHz, CDC13) 8 -0.02-0.04 (m, 2H), 0.34-0.40 (m, 2H), 0.80-0.88 (m, 1H), 1.22-1.36 (m, 2H), 1.24 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.35 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.54-1.66 (m, 1H), 1.74-1.82 (m, 2H), 2.74 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.79 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.90 (d,
J= 6.8 Hz, 2H), 3.60 (d, J= 12 Hz, 2H), 3.30-3.38 (m, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.92-3.98 (m, 2H), 6.55 (s, 2H), 6.61 (dd, J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J= 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, .7=1.2, 8.8 Hz, 1H).
I eksemplene, referanseeksemplene og fremstillingseksempelene gjennom hele den foreliggende beskrivelse kan aldehydforbindelser, halogenerte forbindelser og sulfonater slik som dihydro-2H-pyran-3(4H)on [CAS NO.23462-75-1], (R)-3-tetrahydropyrankarboksyaldehyd [CAS NO. 143810-10-0], (S)-3-tetrahydropyran-karboksyaldehyd [CAS NO. 141822-85-7], (±)-3-tetrahydropyrankarboksyaldehyd [CAS NO.77342-93-9], 3-formyl-5,6-dihydro-2H-pyran [CAS NO. 13417-49-7], 2-oksazolkarboksyaldehyd [CAS N0.65373-52-6], 6-dimetylamino-2-pyridinkarboksy-aldehyd [CAS NO.208110-83-2], 6-dimetylamino-3-pyridinkarboksyaldehyd [CAS NO. 149805-92-5], 3-metyl-5-isoksazolmetanol-metansulfonat [CAS NO.96603-41-7], 3-(fenylmetoksy)-l-butanol- 4-metylbenzensulfonat [CAS NO.96556-29-5], [(2-brom-l-metyletoksy)metyl]-benzen [CAS NO. 135364-12-4], 5-(brommetyl)isoksazol [CAS NO.69735-35-9] og lignende anvendes som utgangsmaterialer.
[Testeksempler]
Forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse ble evaluert med hensyn til kortikotropin-frigjørende faktor reseptor (CRFR) bindingsaffinitet og inhibering av cAMP-produksjon. Testmetodene og resultatene var som følger.
Testeksempel 1
<CRFR-bindingsforsøk >
(1) Fremstilling av CRFR-uttrykkende celler
Membranrfaksjonen av cellen som i høy grad uttrykker human CRFR1 ble anvendt som forsøksmaterial for et CRFR-bindingsforsøk. De CRFR -uttrykkende celler ble fremstilt på den følgende måte. Full-lengde CRFRl-genet ble anskaffet fra et men-neskehjerne cDNA bibliotek (QuickClone, Clontech) ved hjelp av PCR. De oppnådde DNA-fragmenter ble innskutt i kloningsvektorer og basesekvensene ble bestemt. cDNA som har den korrekte basesekvens ble deretter re-koblet til en ekspresjons-vektor (pcDNA3.1, Invitrogen). CRFRl-ekspresjonsvektoren ble innført i HEK293-celler, og de resistente cellene som vokste i cellemedium inneholdende G418 (1 mg/ml) ble klonet ved begrensende fortynning. Fra disse klonede cellene ble klonene med høy bindingsaffinitet mellom membranrfaksjonen og " sauvagine " per enhet protein i bindingsforsøket beskrevet nedenfor valgt ut og anvendt for sluttforsøket.
(2) Fremstilling av membranfraksjon
De klonede cellene oppnådd i (1) ble samlet og sprengt med en ultralydgene-rator i sonikatbuffer (D-PBS(-) 10 m MgCl2,2 mM EGTA). Suspensjonen oppnådd fra ultralydsprengingen ble sentrifugert (46 000 x g, 10 minutter), og presipitatet ble resuspendert i sonikatbuffer og den samme prosedyren ble gjentatt. Sluttpresipitatet ble deretter suspendert i bindingsbuffer (D-PBS(-) 10 mm MgCl2,2mM EGTA, 1,5% BSA, 0,15 mM bacitracin, 1 x proteaseinhibi-tor-cocktail (COMPLETE, Boehringer)),og anvendt som membranrfaksjonen etter justering av proteinkonsentrasjonen til 1,6 mg/ml.
(3) Bindingsforsøk
Sauvagine-bindingsforsøket ble utført ved å følge protokollen i henhold til SPA™
(Amersham Pharmacia), ved anvendelse av en 96-brønns plate. Forsøket ble utført i samsvar med instruksjonsmanualen for SPA-perler. Etter at 40 mg av membranfraksjon-proteinet, 0,5 mg SPA-perler og 50 pM ,<25>I-sauvagine (Amersham Pharmacia) var hensatt ved romtemperatur i 2 timer i nærvær av testforbindelsen, ble blandingen sentrifugert (1000 x g, 5 minutter) og radioaktiviteten i hver brønn ble målt med en TopCount (Packard).
(4) Beregning av bindingsaffinitet
Radioaktiviteten for ikke-radioaktivt sauvagine tilsatt i et 1000-ganger overskudd ble subtrahert fra hver verdi som den ikke-spesifikke binding, og radioaktiviteten av en prøve uten tilsetning av testsubstansen (kontroll) ble definert som 100%, med hver verdi representert som en prosentandel (% av kontroll). Et diagram ble tegnet opp med konsentrasjonen av testsubstansen plottet på den horisontale aksen og prosentandelen (% av kontroll) plottet på den vertikale aksen, og konsentrasjonen som resulterte i en 50% verdi for prosentandelen (% av kontroll) ble bestemt fra diagrammet for å beregne IC50-verdien.
Testeksempel 2
Forsøk med inhibering av <cAMP-produksjon ved anvendelse AtT-20 celler>
(1) Testprosedyre
AtT-20 cellene var av en muse-hypofysetumor-avledet cellelinje som er kjent for å respondere på kortikotropin-frigjørende faktor (CRF, Corticotropin-Releasing Factor), som fører til aktivering av det intracellulære adenylatcyklasesystem, produksjon av cyklisk AMP (cAMP),og frigjøring av adenokotrikotropt hormon (ACTH) (Biochem. Biophys. Res. Com. 106,1364-1371,1982). For forsøket ble cellene (1 x IO<5>) suspendert i D-MEM-medium (0,1% FBS) og sådd i en 96-brønns plate, fosfodi-esterase-inhibitor (IBMX, Calbiochem) ble tilsatt til en sluttkonsentrasjon på 1 mM, og ble dyrket ved 37°C i 30 minutter. En fortynning av testforbindelsen ble tilsatt, dyrking ble fortsatt i 30 minutter ved 37°C, og CRF (30 nM) ble tilsatt og dyrking ble fortsatt i 30 minutter ved 37°C. Cellene ble samlet ved sentrifugering (500 x g, 5 minutter) og lysert med lysebuffer (0,2% dodekyltrimetylammoniumbromid), og den intracellulære cAMP-produksjon ble kvantifisert ved hjelp HTRF-metoden. Et cAMP-kit HTRF (CIS Diagnostics Co., Ltd.) ble anvendt for cAMP-kvantifiseringen.
(2) Beregning av inhibering av cAMP-produksjon
De oppnådde data ble bearbeidet på den følgende måte. cAMP -produksjonen av celler hvortil 30 nM CRF var blitt tilsatt ble definert som 100% (kontroll), og verdien for hver prøve ble representert som en prosentandel (% av kontroll). Et diagram ble tegnet opp med konsentrasjonen av testsubstansen plottet på den horisontale aksen og prosentandelen (% av kontroll) plottet på den vertikale aksen, og konsentrasjonen som resulterte i en 50% verdi for prosentandelen (% av kontroll) ble bestemt fra diagrammet for å beregne IC5o-verdien.
<Testresultater>
I testeksempel 1 utviste forbindelsen i henhold til oppfinnelsen fremragende bindingsaffinitet for CRFR, med en IC50-verdi på 5-5000 nM. I testeksempel 2 utviste forbindelsen i henhold til oppfinnelsen fremragende inhibering mot CRF-avhengig cAMP produksjon. Noen av resultatene er vist nedenfor i tabell 1.
Industriell anvendelighet
Som forklart i det foregående, tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse nye pyrazolo[l,5-a]pyridinforbindelser som har CRF -reseptor-antagonistisk aktivitet, deres salter og nye farmasøytiske preparater omfattende disse. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen eller deres salter utviser fremragende antagonisme mot CRF-reseptorer og spesielt mot CRF 1-reseptor, mens de har lav toksisitet og høy sikkerhet, og er derfor svært anvendbare som legemidler. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen og farmasøytiske preparater omfattende disse er anvendbare for behandling eller forebygging av sykdommer assosiert med CRF og/eller CRF-reseptorer, og de er spesielt anvendbare som terapeutiske eller profylaktiske midler for depresjon og depressive symptomer (betydelig depresjon, enkeltepisode med depresjon, tilbakevendende depresjon, depresjonsindusert barnemishandling, postpartum depresjon, etc.), mani, angst, generalisert angstsykdom, panikksykdom, fobier, obsessiv-kompulsiv sykdom, posttraumatisk stressykdom, Tourettes syndrom, autisme, affeksjonssykdom, dystymi, bipolar sykdom, cyklotym personlighet, schizofreni, peptisk ulcus, irritabelt tarmsyndrom, ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, diare, konstipasjon, postoperativ ileus, stress-assosierte gastrointestinale sykdommer, nervøs brekning, og lignende.

Claims (34)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den er representert ved den generelle formel: [hvori R<1> representerer formelen -G^R<18> (hvori G<1> representerer en enkeltbinding, metylen, oksygen, svovel, sulfinyl eller sulfonyl; og Rla representerer hydrogen eller CM0 alkyl); R<2>, R3 og R<4> hver uavhengig representerer hydrogen, eller formelen -G<2->R<2a> (hvori G<2 >representerer oksygen; R<2a> representerer C 1.5 alkyl); R<5> og R<6> hver uavhengig representerer formelen -X<5->X<6->X<7> (hvori X<5> representerer en enkeltbinding eller -CO-; X<6> representerer en enkeltbinding, -NR<3a->, oksygen, svovel, sulfinyl, sulfonyl eller C^o alkylen; X<7>og R<3a> hver uavhengig representerer hydrogen, Ci.10 alkyl eller C3.8 cykloalkyl; og X<7> kan også representere tetrahydrofuranyl, dioksolanyl, tetrahydropyranyl, furyl, morfolinyl, imidazolyl, tetrahydrotienyl, dihydropyranyl, oksetanyl, pyridyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidyl, dioksolanyl, pyrazinyl eller isoksazolyl); R<5> og R<6> kan sammen danne en pyrrolring; og Ar representer fenyl eller pyridyl; med den betingelse at Rla, R3<a>, X6, X7 og Ar kan hver uavhengig ha 1 til 4 grupper valgt fra substituentgruppe A nedenfor, <Substituentgruppe A> Gruppen bestående av metylendioksy, etylendioksy og formelen -V<1->V<2->V<3> (hvori V<1 >representerer en enkeltbinding, C1.6 alkylen, oksygen, svovel eller karbonyl; V representerer en enkeltbinding eller G1.6 alkylen; og V<3> representerer Ci_6 alkyl, C3.8 cykloalkyl, tetrahydropyrrolyl, tiazolyl, pyridyl, hydrogen, halogen, hydroksyl, cyano, Ci_6 alkoksy eller formelen -N(R<3c>)R<3d> (hvori R<3c> og R<3d> hver uavhengig representerer hydrogen eller Ci.6 alkyl))], et salt derav eller et hydrat av de foregående.
2. Forbindelse som angitt i krav 1, et salt av forbindelsen eller et hydrat av de foregående, hvori R<1> er formelen -G10-R1<0> (hvori G<10> representerer en enkeltbinding, metylen, oksygen, svovel, sulfinyl eller sulfonyl og R<10> representerer Ci.6 alkyl eventuelt substituert med 1 til 3 halogen, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl eller C3.8 cykloalkyl).
3. Forbindelse som angitt i krav 2, et salt av forbindelsen eller et hydrat av de foregående, hvori R<10> er metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, trifluormetyl, difluormetyl, monofluormetyl, cyklopropyl eller cyklobutyl.
4. Forbindelse som angitt i krav 1, et salt av forbindelsen eller et hydrat av de foregående, hvori R<1> er metoksy.
5. Forbindelse som angitt i krav 1, et salt av forbindelsen eller et hydrat av de foregående, hvori R<1> er etyl.
6. Forbindelse som angitt i krav 1, et salt av forbindelsen eller et hydrat av de foregående, hvori R<1> er metyltio.
7. Forbindelse som angitt i ett av kravene 1 til 6, et salt av forbindelsen eller et hydrat av de foregående, hvori R<2>, R3 og R<4> er hydrogen.
8. Forbindelse som angitt i ett av kravene 1 til 7, et salt av forbindelsen eller et hydrat av de foregående, hvori Ar er fenyl eller pyridyl, og Ar kan ha 1 til 4 grupper valgt fra substituentgruppe B nedenfor; <Substituentgruppe B> Gruppen bestående av halogen, cyano, hydroksyl, metylendioksy, etylendioksy, formelen -V<4->V<5> (hvori V<4> representerer en enkeltbinding, oksygen eller svovel og V<5 >representerer Ci.6 alkyl eller C3.8 cykloalkyl) og formelen -N(R<5a>)R<5b> (hvori R<5a>og R<5b >hver uavhengig representerer hydrogen eller Ci.6 alkyl).
9. Forbindelse som angitt i ett av kravene 1 til 8, et salt av forbindelsen eller et hydrat av de foregående, hvori Ar er fenyl eller pyridyl, og Ar kan eventuelt ha 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe B i krav 8.
10. Forbindelse som angitt i krav 8 eller 9, et salt av forbindelsen eller et hydrat av de foregående, hvori substituentgruppe B er gruppen bestående av halogen, cyano, Ci.6 alkyl, C3.8 cykloalkyl, dimetylamino og Cj.6 alkoksy.
11. Forbindelse som angitt i ett av kravene 1 til 7, et salt av forbindelsen eller et hydrat av de foregående, hvori Ar er formelen: (hvori R40 og R4<1> hver uavhengig representerer metoksy, etoksy, etyl, metyl, dimetylamino eller halogen, R<42> representerer hydrogen, metoksy, metyl, dimetylamino eller halogen, og Z<1> og Z<2> representerer hver uavhengig metin eller nitrogen hvor Z<1> og Z<2 >ikke representerer nitrogen samtidig).
12. Forbindelse som angitt i krav 11, et salt av forbindelsen eller et hydrat av de foregående, hvori Z og Z er metin.
13. Forbindelse som angitt i ett av kravene 1 til 12, et salt av forbindelsen eller et hydrat av de foregående, hvori X<5> er en enkeltbinding, og X<6> er en enkeltbinding eller Ci_6 alkylen som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe A.
14. Forbindelse som angitt i ett av kravene 1 til 12, et salt av forbindelsen eller et hydrat av de foregående, hvori X er en enkeltbinding, og X er en enkeltbinding eller Ci.6 alkylen som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe C nedenfor, <Substituentgruppe O Gruppen bestående av halogen, hydroksyl, Ci_6 alkoksy, C3.8 cykloalkyl og Ci_6 alkyl.
15. Forbindelse som angitt i ett av kravene 1 til 12, et salt av forbindelsen eller et hydrat av de foregående, hvori X<5> er en enkeltbinding, og X<6> er en enkeltbinding, 1,2-etylen eller metylen.
16. Forbindelse som angitt i ett av kravene 1 til 15, et salt av forbindelsen eller et hydrat av de foregående, hvori X<7> er Cmo alkyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe A, C3.8 cykloalkyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe A, tefrahydrofuranyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe A, dioksolanyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe A, tetrahydropyranyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe A, furyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe A, morfolinyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe A, imidazolyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe A, tetrahydrotienyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe A, dihydropyranyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe A, oksetanyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe A, pyridyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe A, fenyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe A, pyrrolidinyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe A, piperidinyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe A, dioksolanyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe A, pyrazinyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe A, eller isoksazolyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe A.
17. Forbindelse som angitt i ett av kravene 1 til 15, et salt av forbindelsen eller et hydrat av de foregående, hvori X er Cmo alkyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe D nedenfor, C3.8 cykloalkyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe D nedenfor, tefrahydrofuranyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe D nedenfor, dioksolanyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe D nedenfor, tetrahydropyranyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe D nedenfor, furyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe D nedenfor, morfolinyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe D nedenfor, imidazolyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe D nedenfor, tetrahydrotienyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe D nedenfor, dihydropyranyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe D nedenfor, oksetanyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe D nedenfor, pyridyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe D nedenfor, fenyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe D nedenfor, pyrrolidinyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe D nedenfor, piperidinyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe D nedenfor, dioksolanyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe D nedenfor, pyrazinyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe D nedenfor, eller isoksazolyl som eventuelt har 1 til 3 grupper valgt fra substituentgruppe D nedenfor; <Substituentgruppe D> Gruppen bestående av halogen, hydroksyl, C\. 6 alkoksy, C3.8 cykloalkyl, dimetylamino og alkyl.
18. Forbindelse som angitt i ett av kravene 1 til 15, et salt av forbindelsen eller et hydrat av de foregående, hvori X<7> er hydrogen, Cmo alkyl som eventuelt har 1 eller 2 grupper valgt fra substituentgruppe E nedenfor, C3_8 cykloalkyl som eventuelt har 1 eller 2 grupper valgt fra substituentgruppe E nedenfor, tetrahydrofuranyl som eventuelt har 1 eller 2 grupper valgt fra substituentgruppe E nedenfor, tetrahydrotienyl som eventuelt har 1 eller 2 grupper valgt fra substituentgruppe E nedenfor, dihydropyranyl som eventuelt har 1 eller 2 grupper valgt fra substituentgruppe E nedenfor, tetrahydropyranyl som eventuelt har 1 eller 2 grupper valgt fra substituentgruppe E nedenfor, dioksolanyl som eventuelt har 1 eller 2 grupper valgt fra substituentgruppe E nedenfor, furyl som eventuelt har 1 eller 2 grupper valgt fra substituentgruppe E nedenfor, pyrrolidinyl som eventuelt har 1 eller 2 grupper valgt fra substituentgruppe E nedenfor, piperidyl som eventuelt har 1 eller 2 grupper valgt fra substituentgruppe E nedenfor, isoksazolyl som eventuelt har 1 eller 2 grupper valgt frå substituentgruppe E nedenfor, morfolinyl som eventuelt har 1 eller 2 grupper valgt fra substituentgruppe E nedenfor, eller pyridyl som eventuelt har 1 eller 2 grupper valgt fra substituentgruppe E nedenfor; <Substituentgruppe E> Gruppen bestående av hydroksyl, metyl, etyl, metoksy, dimetylamino, cyano, klor og fluor.
19. Forbindelse som angitt i krav 18, et salt av forbindelsen eller et hydrat av de foregående, hvori substituentgruppe E er gruppen bestående av metyl, metoksy, dimetylamino, klor og fluor.
20. En forbindelse som angitt i ett av kravene 1 til 15, et salt av forbindelsen eller et hydrat av de foregående, hvori X<7> er hydrogen, CMo alkyl, C3.8 cykloalkyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, dioksolanyl, furyl, pyrrolidinyl, piperidyl, isoksazolyl, morfolinyl eller pyridyl.
21. Forbindelse som angitt i ett av kravene 1 til 15, et salt av forbindelsen eller et hydrat av de foregående, hvori X<7> er hydrogen, Cmo alkyl, C3.8 cykloalkyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, dioksolanyl, furyl, pyridyl eller piperidyl.
22. Forbindelse, karakterisert ved at den er representert ved den generelle formel: [hvori R representerer hydrogen, nitro, -NO eller -NHR (hvori R representerer hydrogen, t-butoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl); R<7c> representerer metylen, oksygen eller svovel; og R representerer halogen, formelen: (hvori R8a og R8<b> hver uavhengig representerer hydrogen eller Ci_6 alkyl, eller R8a og R<8D>kan sammen danne 1,2-etylen, 1,3-propylen eller 2,3-dimetylbutan-2,3-diyl), formelen: (hvori R<8>c, R8dog R<8c> hver uavhengig representerer Ci_6 alkyl) eller formelen: (hvori R40 og R4<1> hver uavhengig representerer metoksy, etoksy, etyl, dimetylamino, metyl eller halogen, R representerer hydrogen, metoksy, metyl eller halogen, og Z og Z representerer hver uavhengig metin eller nitrogen hvor Z ogZ ikke representerer nitrogen samtidig)], et salt derav eller et hydrat av de foregående.
23. Forbindelse som angitt i krav 22, et salt av forbindelsen eller et hydrat av de foregående, hvori R<7a> er hydrogen.
24. Forbindelse, karakterisert ved at den er representert ved den generelle formel: [hvori R<5> og R<6> har de samme definisjoner som henholdsvis R<5> og R6 i krav 1; R<7c> representerer metylen, oksygen eller svovel; og R<7e> representerer halogen, formelen: (hvori R8a og R8<b> hver uavhengig representerer hydrogen eller Ci.6 alkyl, eller R8a og R8bkan sammen danne 1,2-etylen, 1,3-propylen eller 2,3-dimetylbutan-2,3-diyl), eller formelen: (hvori R<8>c, R8d og R<8e> hver uavhengig representerer Ci_6 alkyl)], et salt derav eller et hydrat av de foregående.
25. Kortikotropin-frigjørende faktor (CRF) reseptor-antagonist, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse som angitt i krav 1.
26. Kortikotropin-frigjørende faktor (CRF)-1 reseptor-antagonist eller kortikotropin-frigjørende faktor (CRF)-2 reseptor-antagonist, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse som angitt i krav 1.
27. Terapeutisk eller profylaktisk middel for en sykdom assosiert med kortikotropin-frigjørende faktor (CRF), karakterisert ved or det omfatter en forbindelse som angitt i krav 1.
28. Terapeutisk eller profylaktisk middel for depresjon, depressivt symptom, mani, angst, generalisert angstsykdom, panikksykdom, fobier, obsessiv-kompulsiv sykdom, posttraumatisk stressykdom, Tourettes syndrom, autisme, affeksjonssykdom, dystymi, bipolar sykdom, cyklotym personlighet eller schizofreni, karakterisert ved ar det omfatter en forbindelse som angitt i krav 1.
29. Terapeutisk eller profylaktisk middel for et depressivt symptom som er betydelig depresjon, enkeltepisode med depresjon, tilbakevendende depresjon, depresjonsindusert barnemishandling eller postpartum depresjon, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse som angitt i krav 1.
30. Terapeutisk eller profylaktisk middel for peptisk ulcus, irritabel tarm-syndrom, ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, diare, konstipasjon, postoperativ ileus, stress-assosierte gastrointestinale sykdommer eller nervøs brekning, karakterisert ved at åst omfatter en forbindelse som angitt i krav 1.
31. Terapeutisk eller profylaktisk middel for Alzheimers sykdom, senil demens av typen Alzheimer, nevrodegenerativ sykdom, multi-infarkt demens, senil demens, nervøs anoreksi, spiseforstyrrelse, fedme, diabetes, alkoholavhengighet, farmakofili, symptomer på legemiddelawenning, symptomer på alkoholawenning, søvnforstyr-relse, insomni, migrene, stress-indusert hodepine, muskelkontraksjon-indusert hodepine, ischemisk nevronal skade, eksitotoksisk nevronal skade, slag, progressiv superanukleær lammelse, amyotrofisk lateralsklerose, multiple sklerose, muskelspasme, kronisk tretthetssyndrom, psykososial dvergvekst, epilepsi, hodetraume, ryggmargsskade, keirospasme, spasmodisk torticollis, cervikobrakialt syndrom, primær glaukom, Menieres syndrom, autonom ubalanse, alopesi, nevrose, hypertensjon, kardiovaskulær sykdom, tackykardi, kongestiv hjertesvikt, hyperventilasjonssyndrom, bronkial astma, apneusi, plutselig uventet spedbarnsdød, inflammatorisk sykdom, smerte, allergose, impotens, menopausal sykdom, fertilisasjonssykdom, infertilitet, cancer, HIV-infeksjonsindusert inmiundysfunksjon, stress-indusert immundysfunksjon, hemoragisk stress, Cushings syndrom, tyroideafunksjonssykdom, encefalomyelitt, akromegali, inkontinens eller osteoporose, karakterisert ved a/det omfatter en forbindelse som angitt i krav 1.
32. Anvendelse av en forbindelse som angitt i krav 1 eller et salt derav for fremstilling av en kortikotropin-frigjørende faktor (CRF) reseptor-antagonist.
33. Anvendelse av en forbindelse som angitt i krav 1 eller et salt derav for fremstilling av en kortikotropin-frigjørende faktor (CRF)-l reseptor-antagonist eller kortikotropin-frigjørende faktor (CRF)-2 reseptor-antagonist.
34. Anvendelse av en forbindelse som angitt i krav 1 eller et salt derav for fremstilling av et terapeutisk eller profylaktisk middel for depresjon, depressivt symptom, mani, angst, generalisert angstsykdom, panikksykdom, fobi, obsessiv-kompulsiv sykdom, posttraumatisk stressykdom, Tourettes syndrom, autisme, affeksjonssykdom, dystymi, bipolar sykdom, cyklotym personlighet, schizofreni, peptisk ulcus, irritabel tarm-syndrom, ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, diare, konstipasjon, postoperativ ileus, stress-assosierte gastrointestinale sykdommer eller nervøs brekning.
NO20034788A 2001-04-27 2003-10-24 Pyrazolo[1,5-A]pyridiner, anvendelser derav, og medisiner inneholdende de samme NO326783B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001133207 2001-04-27
PCT/JP2002/004173 WO2002088121A1 (fr) 2001-04-27 2002-04-25 Pyrazolo[1,5-a] pyridines et medicaments les contenant

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20034788D0 NO20034788D0 (no) 2003-10-24
NO20034788L NO20034788L (no) 2003-12-29
NO326783B1 true NO326783B1 (no) 2009-02-16

Family

ID=18981104

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20034788A NO326783B1 (no) 2001-04-27 2003-10-24 Pyrazolo[1,5-A]pyridiner, anvendelser derav, og medisiner inneholdende de samme

Country Status (21)

Country Link
US (3) US7091215B2 (no)
EP (1) EP1389618B1 (no)
JP (2) JP4206273B2 (no)
KR (2) KR100876622B1 (no)
CN (1) CN1290846C (no)
AT (1) ATE512962T1 (no)
AU (1) AU2002251546B2 (no)
BR (1) BR0209252A (no)
CA (1) CA2443802C (no)
CZ (1) CZ301491B6 (no)
ES (1) ES2366082T3 (no)
HU (1) HUP0401292A3 (no)
IL (2) IL158624A0 (no)
MX (1) MXPA03009738A (no)
NO (1) NO326783B1 (no)
NZ (1) NZ529333A (no)
PL (1) PL214231B1 (no)
RU (1) RU2308457C2 (no)
TW (1) TWI292760B (no)
WO (1) WO2002088121A1 (no)
ZA (1) ZA200308860B (no)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
CA2443802C (en) 2001-04-27 2010-04-13 Eisai Co., Ltd. Pyrazolo[1,5-a]pyridines and medicines containing the same
CA2478715A1 (en) 2002-03-13 2003-09-25 Pharmacia & Upjohn Company Novel pyrazolo [1,5-a]pyridine derivatives and their use as neurotransmitter modulators
US7176216B2 (en) 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
EP1555265B1 (en) * 2002-10-22 2009-03-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. 7-phenyl pyrazolopyridine compounds
DE10311300A1 (de) * 2003-03-14 2004-09-23 Bayer Cropscience Ag 2,4,6-Phenylsubstituierte cyclische Ketoenole
CA2562578C (en) * 2004-04-12 2013-04-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for production of pyrazole-fused ring derivatives
WO2007028129A1 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Pfizer Inc. Hydroxy substituted 1h-imidazopyridines and methods
FR2892924B1 (fr) * 2005-11-09 2008-01-18 Oreal Composition pour la teinture des fibres keratiniques comprenant au moins un derive 3-amino pyrazolopyridine
FR2893027B1 (fr) * 2005-11-09 2010-12-17 Oreal Composition pour la teinture des fibres keratiniques comprenant au moins un derive 3-amino pyazolopyridine cationique
US7578855B2 (en) 2005-11-09 2009-08-25 L'ORéAL S.A. Composition for dyeing keratin fibers comprising at least one cationic 3-amino-pyrazolopyridine derivative, and methods of use thereof
US7635394B2 (en) * 2005-11-09 2009-12-22 L'oreal S.A. Composition for the dyeing of keratin fibers comprising at least one 3-amino-pyrazolopyridine derivatives
JP2010510987A (ja) * 2006-11-27 2010-04-08 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ヘテロアリールアミド誘導体
EP2155744A1 (en) * 2007-04-10 2010-02-24 Lundbeck, H., A/S Heteroaryl amide analogues as p2x7 antagonists
FR2915879B1 (fr) 2007-05-09 2009-07-03 Oreal Composition tinctoriale comprenant une base d'oxydation aminopyrazolopyridine, un coupleur et un polyol particulier
FR2915880B1 (fr) 2007-05-09 2009-07-03 Oreal Procede de coloration des fibres keratiniques comprenant l'application d'une base d'oxydation aminopyrazolopyridine en l'absence d'agent oxydant
RU2498985C2 (ru) * 2007-12-19 2013-11-20 Дженентек, Инк. 8-анилиноимидазопиридины и способы их использования
CA2721670C (en) * 2008-04-15 2013-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. 3-phenylpyrazolo[5,1-b]thiazole compound
JP5371535B2 (ja) * 2009-04-24 2013-12-18 矢崎総業株式会社 クランプ、及び電子部品内蔵ユニット
FR2950344B1 (fr) * 2009-09-18 2011-11-25 Sanofi Aventis Derives de 5-phenyl-pyrazolopyridine, leur preparation et leur aplication en therapeutique.
FR2950345B1 (fr) * 2009-09-18 2011-09-23 Sanofi Aventis Derives acetyleniques de 5-phenyl-pyrazolopyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
AR078521A1 (es) * 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
JPWO2011043387A1 (ja) * 2009-10-08 2013-03-04 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピラゾロオキサゾール化合物
US8487102B2 (en) * 2010-04-20 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrazolopyridine compounds as dual NK1/NK3 receptor antagonists
US9351973B2 (en) 2011-09-22 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
KR102148681B1 (ko) * 2013-02-21 2020-08-27 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 Pi3 키나제 모듈레이터로서의 헤테로방향족 화합물
GB201321733D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5011399B1 (no) * 1970-12-17 1975-04-30
JPS5320360B2 (no) * 1973-05-30 1978-06-26
FR2594438B1 (fr) * 1986-02-14 1990-01-26 Labaz Sanofi Nv Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant
US5190862A (en) * 1987-04-01 1993-03-02 Boehringer Mannheim Gmbh Chromogenic compounds and the use thereof as enzyme substrates
US4925849A (en) 1987-06-15 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pharmaceutically useful pyrazolopyridines
US5338743A (en) 1988-06-06 1994-08-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use of the adenosine antagonist
JPH085790B2 (ja) * 1988-11-11 1996-01-24 杏林製薬株式会社 記憶障害改善薬
DE3942355A1 (de) * 1989-12-21 1991-06-27 Boehringer Mannheim Gmbh N- und o-substituierte aminophenolderivate, zwischenprodukte zu deren herstellung, deren verwendung als hydrolasesubstrate, ein entsprechendes bestimmungsverfahren und hierfuer geeignetes diagnostisches mittel
DE3942357A1 (de) 1989-12-21 1991-06-27 Boehringer Mannheim Gmbh 3-aminopyrazolo-heterocyclen, deren verwendung zur bestimmung von wasserstoffperoxid, wasserstoffperoxid-bildenden systemen, peroxidase, peroxidatisch wirksamen substanzen oder von elektronenreichen aromatischen verbindungen, entsprechende bestimmungsverfahren und hierfuer geeignete mittel
DE3942356A1 (de) 1989-12-21 1991-06-27 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von 1-arylsemicarbaziden zur stabilisierung von enzymsubstraten, entsprechende verfahren und diagnostisches mittel enthaltend einen solchen stabilisator
EP0497258B1 (en) 1991-01-29 2002-01-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Use of adenosine antagonists in the prevention and treatment of pancreatitis and ulcer
JPH051063A (ja) * 1991-06-24 1993-01-08 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ピラゾロピリジン誘導体及びその製造法
JPH0568913A (ja) 1991-09-11 1993-03-23 Yoshikazu Yui 生ゴミの自動脱水封入装置
FR2687675B1 (fr) 1992-01-31 1997-04-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives bicycliques de la pyridine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
AU4293393A (en) 1992-06-17 1994-01-04 Upjohn Company, The Pyridino-, pyrrolidino- and azepino-substituted oximes useful as anti-atherosclerosis and anti-hypercholesterolemic agents
JPH0616667A (ja) * 1992-07-01 1994-01-25 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ピラゾロ［１，５−ａピリジン誘導体の新規製造方法
TW370529B (en) 1992-12-17 1999-09-21 Pfizer Pyrazolopyrimidines
DK0674631T3 (da) 1992-12-17 2000-04-10 Pfizer Substituerede pyrazoler som CRF-antogonister
TW336932B (en) 1992-12-17 1998-07-21 Pfizer Amino-substituted pyrazoles
KR0170567B1 (ko) 1992-12-17 1999-02-18 알렌 제이. 스피겔 부신피질자극호르몬-유리 인자 길항물질 활성을 갖는 피라졸 및 피라졸로피리미딘
US6765008B1 (en) 1992-12-17 2004-07-20 Pfizer Inc Pyrrolopyrimidines as CRF antagonists
FR2701708B1 (fr) 1993-02-19 1995-05-19 Sanofi Elf Dérivés de 2-amido-4-phénylthiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d'un médicament.
DE4311460A1 (de) 1993-04-08 1994-10-13 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur kolorimetrischen Bestimmung eines Analyten mittels Benzylalkoholdehydrogenase und einem chromogenen Redoxindikator
JP3398152B2 (ja) 1993-10-12 2003-04-21 ブリストル‐マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー １ｎ−アルキル−ｎ−アリールピリミジンアミンおよびその誘導体
FR2714059B1 (fr) 1993-12-21 1996-03-08 Sanofi Elf Dérivés amino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JP2891544B2 (ja) 1994-06-16 1999-05-17 ファイザー・インコーポレーテッド ピラゾロおよびピロロピリジン類
US5701900A (en) 1995-05-01 1997-12-30 Cedars-Sinai Medical Center Ultrasonic transducer orientation sensing and display apparatus and method
DE69736513T2 (de) 1996-02-07 2007-04-05 Neurocrine Biosciences, Inc., San Diego Pyrazolopyrimidine als crf rezeptor-antagonisten
ATE208395T1 (de) 1996-02-07 2001-11-15 Janssen Pharmaceutica Nv Thiophenopyrimidine
US6022978A (en) 1996-06-11 2000-02-08 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
AU735401B2 (en) * 1996-08-28 2001-07-05 Pfizer Inc. Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
JP2001511813A (ja) 1997-02-18 2001-08-14 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド Ｃｒｆレセプターアンタゴニストおよびそれらに関連する方法
AU746706B2 (en) 1997-07-03 2002-05-02 Du Pont Pharmaceuticals Company Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders
EP0937081A1 (en) 1997-08-22 1999-08-25 Du Pont Pharmaceuticals Company NITROGEN SUBSTITUTED IMIDAZO 4,5-c]PYRAZOLES AS CORTICOTROPIN RELEASING HORMONE ANTAGONISTS
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
US6271380B1 (en) 1998-12-30 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company 1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-7-ones, 3H-imidazo-[4,5-c]pyridin-4-ones and corresponding thiones as corticotropin releasing factor (CRF) receptor ligands
WO2000059908A2 (en) 1999-04-06 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolopyrimidines as crf antagonists
AU4331500A (en) 1999-04-06 2000-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolotriazines as crf antagonists
JP3795305B2 (ja) 1999-07-19 2006-07-12 田辺製薬株式会社 医薬組成物
FR2801308B1 (fr) * 1999-11-19 2003-05-09 Oreal COMPOSITIONS DE TEINTURE DE FIBRES KERATINIQUES CONTENANT DE DES 3-AMINO PYRAZOLO-[1,(-a]-PYRIDINES, PROCEDE DE TEINTURE, NOUVELLES 3-AMINO PYRAZOLO-[1,5-a]-PYRIDINES
EP1244666A1 (en) 1999-12-17 2002-10-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazopyrimidinyl and imidazopyridinyl derivatives
CA2419626A1 (en) 2000-07-14 2002-01-24 Rajagopal Bakthavatachalam Imidazo¬1,2-a|pyrazines for the treatment of neurological disorders
MY129000A (en) 2000-08-31 2007-03-30 Tanabe Seiyaku Co INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION
RU2003126188A (ru) 2001-01-26 2005-03-27 Бристол-Маерс Сквибб Компани (Us) Имидазолильные производные как ингибиторы кортикотропин-рилизинг фактора
FR2822692B1 (fr) * 2001-03-27 2005-01-28 Oreal Composition pour la teinture d'oxydation contenant au moins une base d'oxydation 3-amino pyrazolo-[1,5-a]-pyridine et au moins un coupleur aminophenol particulier
CA2443802C (en) 2001-04-27 2010-04-13 Eisai Co., Ltd. Pyrazolo[1,5-a]pyridines and medicines containing the same
MY140707A (en) 2002-02-28 2010-01-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof
CA2478715A1 (en) 2002-03-13 2003-09-25 Pharmacia & Upjohn Company Novel pyrazolo [1,5-a]pyridine derivatives and their use as neurotransmitter modulators
US7176216B2 (en) * 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP4977668B2 (ja) 2012-07-18
HUP0401292A3 (en) 2011-01-28
US20060217348A1 (en) 2006-09-28
BR0209252A (pt) 2004-07-20
PL214231B1 (pl) 2013-07-31
PL367067A1 (en) 2005-02-21
EP1389618A1 (en) 2004-02-18
RU2308457C2 (ru) 2007-10-20
WO2002088121A1 (fr) 2002-11-07
MXPA03009738A (es) 2004-01-29
US20070249663A1 (en) 2007-10-25
ZA200308860B (en) 2005-04-26
AU2002251546B2 (en) 2007-01-18
ES2366082T3 (es) 2011-10-17
KR100876622B1 (ko) 2008-12-31
US20040122039A1 (en) 2004-06-24
CA2443802C (en) 2010-04-13
NO20034788L (no) 2003-12-29
CZ20032937A3 (cs) 2004-03-17
CN1505630A (zh) 2004-06-16
EP1389618A4 (en) 2005-07-20
KR20080031501A (ko) 2008-04-08
KR100881647B1 (ko) 2009-02-04
NZ529333A (en) 2005-01-28
JP4206273B2 (ja) 2009-01-07
US7091215B2 (en) 2006-08-15
IL158624A0 (en) 2004-05-12
NO20034788D0 (no) 2003-10-24
ATE512962T1 (de) 2011-07-15
CZ301491B6 (cs) 2010-03-24
US7285666B2 (en) 2007-10-23
JP2009051843A (ja) 2009-03-12
TWI292760B (en) 2008-01-21
IL158624A (en) 2011-04-28
US7625925B2 (en) 2009-12-01
JPWO2002088121A1 (ja) 2004-08-19
EP1389618B1 (en) 2011-06-15
HUP0401292A2 (hu) 2004-12-28
CA2443802A1 (en) 2002-11-07
KR20040008163A (ko) 2004-01-28
RU2003134371A (ru) 2005-06-27
CN1290846C (zh) 2006-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7285666B2 (en) Pyrazolo[1,5-a] pyridines and medicines containing the same
CA3124898C (en) Heterocyclic compound, intermediate, preparation method therefor and application thereof
KR102476459B1 (ko) 리신 특이적 데메틸라제-1의 억제제
AU2005332339B2 (en) Furanopyridine derivatives as ACK1 and Lck modulators
AU2015240535A1 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
AU2014315109A1 (en) Spirocyclic compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors
IL296582A (en) bcl-2 inhibitor
JP2024508547A (ja) ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン誘導体、組成物およびその治療的使用
CN110655520A (zh) 嘧啶并环化合物及其制备方法和应用
AU2017323112B2 (en) Pyrido five-element aromatic ring compound, preparation method therefor and use thereof
CA3130154A1 (en) Pyrazolopyridine derivatives as inhibitors of pask
TW202134213A (zh) 具有水解磷脂酸受體作動活性之化合物及其醫藥用途
KR102384924B1 (ko) 신규한 1h-피라졸로피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
WO2024052690A1 (en) Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2024052692A1 (en) Novel compounds as ck2 inhibitors
CN116715668A (zh) 一类含氮杂环类细胞周期抑制剂化合物、制备方法和用途
NZ733108B2 (en) 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees