TW202134213A - 具有水解磷脂酸受體作動活性之化合物及其醫藥用途 - Google Patents

具有水解磷脂酸受體作動活性之化合物及其醫藥用途 Download PDF

Info

Publication number
TW202134213A
TW202134213A TW109141808A TW109141808A TW202134213A TW 202134213 A TW202134213 A TW 202134213A TW 109141808 A TW109141808 A TW 109141808A TW 109141808 A TW109141808 A TW 109141808A TW 202134213 A TW202134213 A TW 202134213A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
indole
carboxylic acid
cyclopentylamino
compound
Prior art date
Application number
TW109141808A
Other languages
English (en)
Inventor
岩城雄三
遠藤俊充
久須美健介
Original Assignee
日商小野藥品工業股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 日商小野藥品工業股份有限公司 filed Critical 日商小野藥品工業股份有限公司
Publication of TW202134213A publication Critical patent/TW202134213A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Abstract

本發明之課題在於提供一種以對LPA3具有作動活性之化合物作為有效成分之醫藥品。 本發明之發明者等人經過努力研究，關於能夠解決該課題之物質，發現了對LPA3具有作動活性的以下之通式(IY)所表示之化合物等，從而完成了本發明：

Description

具有水解磷脂酸受體作動活性之化合物及其醫藥用途
本發明係關於一種下述通式(IY)所表示之化合物或其鹽、以及該等之醫藥用途，該化合物具有水解磷脂酸受體、尤其是水解磷脂酸受體亞型3(以下有時簡記為LPA3)之作動活性。
水解磷脂酸(Lysophosphatidic acid，LPA)係由存在於細胞膜之磷脂酸(Phosphatidic acid，PA)、或存在於細胞外之水解磷脂醯膽鹼(Lysophosphatidylcholine，LPC)產生之生理活性脂質，藉由作用於屬於內皮分化基因(endothelial differentiation gene，EDG)型受體家族之G蛋白偶聯受體(G protein-coupled receptor，GPCR)(LPA1～LPA3)及屬於嘌呤受體家族(P2Y受體家族)之GPCR(LPA4～LPA6)之受體而表現出各種生理活性。LPA3為1999年鑑定出之第3號LPA受體分子，有報告稱其參與血小板之分化。又，據專利文獻1記載，具有LPA3受體作動活性之化合物可用作預防及/或治療血小板增多之疾病，例如原發性血小板血症、反應性血小板增多症等之藥劑。進而，據非專利文獻1記載，於肺纖維化症模型小鼠中確認了LPA3作動劑可改善病情。
例如，據專利文獻2記載，下述通式(A)所表示之化合物或該化合物之治療上容許之鹽抑制抗細胞凋亡Mcl-1蛋白之活性，可用於急性骨髄性白血病、宮頸癌、結腸直腸癌、胃癌、多發性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤等之治療： [化1]
Figure 02_image003
(式中，L1A 為鍵等；A1A 為C(O)OH、或其於生物學上之等效體等；B1A 、C1A 、D1A 、E1A 及F1A 中之1、2、3、4個或者分別獨立為R1A 、R2A 、R3A 或R4A 等，其餘為H、OH、CN、F、Cl、Br或I；R4A 為烷基、烯基或炔基，分別未經取代或者經1、2、3、4或5個獨立選擇之R5A 、OR5A 、SR5A 、S(O)R5A 、SO2 R5A 、NH2 、NHR5A 等取代；R5A 為R6A 、R7A 、R8A 等；R6A 為不縮合或者與苯、雜芳烴或R6AA 縮合之苯基；R7A 為不縮合或者與苯、雜芳烴或R7AA 縮合之雜芳基；R8A 為分別不縮合或者與苯、雜芳烴或R8AA 縮合之環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基。關於基之定義，僅摘錄了必要部分)。
又，據專利文獻3記載，下述通式(B)所表示之化合物可用於青光眼、乾眼症、血管新生等由S1P受體介導之疾病之治療： [化2]
Figure 02_image005
(式中，A1B 及A2B 為(CH2 )mB 等；mB為0或1～6之整數；BB 為(CH2 )nB 等；nB為0或1～6之整數；XB 為NR5B 等；YB 為R6B 等；oB為0或1～3之整數；pB為0或1～4之整數；R1B 、R2B 、R3B 、R4B 為氫、碳數1～12之直鏈或支鏈烷基、碳數3～6之環烷基、芳基、鹵素、C1～C12鹵烷基、羥基、C1～C12烷氧基、羧基等；R5B 為氫等；R6B 為碳數3～6之環烷基等。關於基之定義，僅摘錄了必要部分)。
然而，關於本發明所揭示之下述化合物或其鹽及該等之醫藥用途，於任何之先前技術中均無記載。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2014/172705號說明書 [專利文獻2]國際公開第2008/130970號說明書 [專利文獻3]國際公開第2007/112322號說明書 [非專利文獻]
[非專利文獻1]第93屆日本生化學會大會流程・演講紀要集 Page[P-088](2020.09)
[發明所欲解決之問題]
本發明之課題在於提供一種以對LPA3具有作動活性之化合物作為有效成分之醫藥品。 [解決問題之技術手段]
本發明者等人為了解決上述課題，經過不斷努力研究，結果發現下述通式(IY)所表示之化合物或其鹽可解決上述課題。
即，本發明係關於下列技術方案： [1]一種化合物或其鹽，該化合物係以通式(IY)表示， [化3]
Figure 02_image007
(式中，R1Y 表示C1～4烷基、或-CR8 R9 -ring1，R8 及R9 分別獨立表示氫原子、或C1～4烷基，ring1表示可經1～5個R13Y 取代之3～15員之碳環、或可經1～5個R13Y 取代之3～15員之雜環，R13Y 表示鹵素、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4鹵烷基、C1～4鹵烷氧基、C3～6環烷基、羥基、羧基、胺基、(C1～4烷基)羰基胺基、(C1～4烷基)羰基、胺甲醯基、(C1～4烷基)胺基羰基、二(C1～4烷基)胺基羰基、氰基、C1～4烷基磺醯基、C1～4烷硫基、C1～4鹵烷硫基、硝基、5～6員之雜環、或-O-(CH2 )rY -R17 ，R17 表示羧基、C1～4烷氧基羰基、-CONHSO2 R10Y 、-CONHR19 、磺基(-SO3 H基)、-SO2 NHCOR20 、具有酸性度較高之氫之5員環、氰基、二-(C1～4烷基)-羥基甲基、可經1～3個R18 取代之3～15員之碳環、或可經1～3個R18 取代之3～15員之雜環，R18 表示鹵素、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、C1～4鹵烷基、C1～4鹵烷氧基、羥基、氰基、C1～4烷基磺醯基、胺基、C1～4烷氧基羰基、或側氧基，複數個R13Y 可相同亦可不同，rY 表示1～5之整數，複數個R18 可相同亦可不同，R2Y 表示羧基、C1～4烷氧基羰基、-CONHSO2 R10Y 、-CONHR19 、磺基(-SO3 H基)、-SO2 NHCOR20 、或具有酸性度較高之氫之5員環，R10Y 表示C1～4烷基、C1～4鹵烷基、C3～6環烷基、二-(C1～4烷基)胺基、可經1～3個R16 取代之5～6員之碳環、或可經1～3個R16 取代之5～6員之雜環，R16 表示鹵素、C1～4烷基、或C1～4烷氧基，複數個R16 可相同亦可不同，R19 表示氫原子、羥基、C1～4烷基、或C1～4烷氧基，R20 表示C1～4烷基、C1～4鹵烷基、C3～6環烷基、二-(C1～4烷基)胺基、可經1～3個R21 取代之5～6員之碳環、或可經1～3個R21 取代之5～6員之雜環，R21 表示鹵素、C1～4烷基、或C1～4烷氧基，複數個R21 可相同亦可不同，R3 表示可經1～5個R11 取代之3～5員之飽和碳環、或可經1～5個R11 取代之3～5員之飽和雜環，R11 表示鹵素、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、C1～4鹵烷基、C1～4鹵烷氧基、羥基、氰基、C1～4烷基磺醯基、或胺基，複數個R11 可相同亦可不同，2個R11 可一起形成C1～3伸烷基，R4Y 及R5Y 分別獨立表示鹵素、C1～4烷基、C1～4鹵烷基、C3～6環烷基、C2～4烯基、或者可經1～3個R15 取代之5～6員之碳環、或可經1～3個R15 取代之5～6員之雜環，R15 表示鹵素、C1～4烷基、或C1～4烷氧基，複數個R15 可相同亦可不同，吡咯環之4位及5位之碳原子、R4Y 及R5Y 可一起形成可經1～3個R12 取代之5～6員之碳環、或可經1～3個R12 取代之5～6員之雜環，R12 表示鹵素、C1～4烷基、C2～4烯基、C2～4炔基、C1～4烷氧基、C1～4鹵烷基、C1～4鹵烷氧基、C3～6環烷基、羥基、氰基、C1～4烷基磺醯基、或C1～4二烷基磷醯基，複數個R12 可相同亦可不同，R6 及R7 分別獨立表示氫原子、C1～4烷基、或C1～4鹵烷基。此處，各氫原子亦可為氘原子或氚原子。惟，不包括3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(2-氟苯基)甲基]-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-6-甲氧基-1-[(4-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸、1-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-[(環戊基胺基)甲基]-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸、1-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-[(環丙基胺基)甲基]-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-6-甲氧基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環丙基胺基)甲基]-6-甲氧基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-乙基-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-6-甲氧基-1-[(2-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-6-甲基-1-[(4-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環丙基胺基)甲基]-6-甲基-1-[(4-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(2-氟苯基)甲基]-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環丙基胺基)甲基]-1-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(3-氟苯基)甲基]-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-6-甲基-1-[(2-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環丙基胺基)甲基]-6-甲基-1-[(2-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(3-氟苯基)甲基]-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環丙基胺基)甲基]-1-[(3-氟苯基)甲基]-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(4-乙烯基苯基)甲基]-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(2-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(4-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(2,5-二甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(4-乙烯基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環丙基胺基)甲基]-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環丙基胺基)甲基]-1-[(2-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環丙基胺基)甲基]-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環丙基胺基)甲基]-1-[(4-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環丙基胺基)甲基]-1-[(4-乙烯基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、1-[(2-氯苯基)甲基]-3-[(環戊基胺基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、1-[(2-氯苯基)甲基]-3-[(環丙基胺基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、1-[(3-氯苯基)甲基]-3-[(環戊基胺基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、1-[(4-氯苯基)甲基]-3-[(環戊基胺基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、1-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-[(環戊基胺基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、1-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-[(環丙基胺基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、及3-[(環戊基胺基)甲基]-1,6-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸)； [2]如[1]記載之化合物或其鹽，其中該化合物係以通式(I)表示， [化4]
Figure 02_image009
(式中，R1 表示C1～4烷基、或-CR8 R9 -ring1，R8 及R9 分別獨立表示氫原子、或C1～4烷基，ring1表示可經1～5個R13 取代之3～15員之碳環、或可經1～5個R13 取代之3～15員之雜環，R13 表示鹵素、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4鹵烷基、C1～4鹵烷氧基、C3～6環烷基、羥基、氰基、C1～4烷基磺醯基、或-O-(CH2 )r-COOH基，複數個R13 可相同亦可不同，r表示2～5之整數，R2 表示羧基、C1～4烷氧基羰基、或-CONHSO2 R10 ，R10 表示C1～4烷基、C3～6環烷基、可經1～3個R16 取代之5～6員之碳環或5～6員之雜環，R16 表示鹵素、C1～4烷基、或C1～4烷氧基，複數個R16 可相同亦可不同，R3 表示可經1～5個R11 取代之3～5員之飽和碳環、或可經1～5個R11 取代之3～5員之飽和雜環，R11 表示鹵素、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、C1～4鹵烷基、C1～4鹵烷氧基、羥基、氰基、C1～4烷基磺醯基、或胺基，複數個R11 可相同亦可不同，2個R11 可一起形成C1～3伸烷基，R4 及R5 分別獨立表示鹵素、C1～4烷基、C2～4烯基、或者可經1～3個R15 取代之5～6員之碳環、或可經1～3個R15 取代之5～6員之雜環，R15 表示鹵素、C1～4烷基、或C1～4烷氧基，複數個R15 可相同亦可不同，吡咯環之4位及5位之碳原子、R4 及R5 可一起形成可經1～3個R12 取代之5～6員之碳環、或可經1～3個R12 取代之5～6員之雜環，R12 表示鹵素、C1～4烷基、C2～4烯基、C2～4炔基、C1～4烷氧基、C1～4鹵烷基、C1～4鹵烷氧基、C3～6環烷基、羥基、氰基、C1～4烷基磺醯基、或C1～4二烷基磷醯基，複數個R12 可相同亦可不同，R6 及R7 分別獨立表示氫原子、C1～4烷基、或C1～4鹵烷基。此處，各氫原子亦可為氘原子或氚原子。惟，不包括3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(2-氟苯基)甲基]-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-6-甲氧基-1-[(4-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸、1-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-[(環戊基胺基)甲基]-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸、1-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-[(環丙基胺基)甲基]-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-6-甲氧基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環丙基胺基)甲基]-6-甲氧基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-乙基-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-6-甲氧基-1-[(2-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-6-甲基-1-[(4-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環丙基胺基)甲基]-6-甲基-1-[(4-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(2-氟苯基)甲基]-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環丙基胺基)甲基]-1-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(3-氟苯基)甲基]-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-6-甲基-1-[(2-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環丙基胺基)甲基]-6-甲基-1-[(2-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(3-氟苯基)甲基]-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環丙基胺基)甲基]-1-[(3-氟苯基)甲基]-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(4-乙烯基苯基)甲基]-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(2-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(4-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(2,5-二甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(4-乙烯基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環丙基胺基)甲基]-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環丙基胺基)甲基]-1-[(2-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環丙基胺基)甲基]-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環丙基胺基)甲基]-1-[(4-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環丙基胺基)甲基]-1-[(4-乙烯基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、1-[(2-氯苯基)甲基]-3-[(環戊基胺基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、1-[(2-氯苯基)甲基]-3-[(環丙基胺基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、1-[(3-氯苯基)甲基]-3-[(環戊基胺基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、1-[(4-氯苯基)甲基]-3-[(環戊基胺基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、1-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-[(環戊基胺基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、1-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-[(環丙基胺基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、及3-[(環戊基胺基)甲基]-1,6-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸)； [3]如[1]或[2]記載之化合物或其鹽，其中R3 為可經1～5個R11 取代之環丁基環； [4]如[1]至[3]中任一項記載之化合物或其鹽，其中該化合物係以通式(I-1)表示， [化5]
Figure 02_image011
(式中，X1 表示CR14-1 、NR14-1 、或氮原子，X2 表示CR14-2 、NR14-2 、或氮原子，X3 表示CR14-3 、NR14-3 、或氮原子，X4 表示CR14-4 、NR14-4 、或氮原子，R14-1 、R14-2 、R14-3 及R14-4 分別獨立表示氫原子、鹵素、C1～4烷基、C2～4烯基、C2～4炔基、C1～4烷氧基、C1～4鹵烷基、C1～4鹵烷氧基、C3～6環烷基、羥基、氰基、C1～4烷基磺醯基、或C1～4二烷基磷醯基，m表示0～5之整數， [化6]
Figure 02_image013
表示單鍵或雙鍵，其他符號表示與[1]或[2]中相同之含義)； [5]如[1]至[4]中任一項記載之化合物或其鹽，其中該化合物係以通式(I-1-3)表示， [化7]
Figure 02_image015
(式中，p表示0～5之整數，n表示0～3之整數，其他符號表示與[1]、[2]或[4]中相同之含義)； [5-1]如[5]記載之化合物或其鹽，其中ring1為可經1～3個R13 取代之飽和之3～15員之碳環； [6]如[1]至[5]中任一項記載之化合物或其鹽，其中該化合物係以通式(I-1-1)表示， [化8]
Figure 02_image017
(式中，ring1-1表示5～6員之碳環或5～6員之雜環，其他符號表示與[1]、[2]、[4]或[5]中相同之含義)； [7]如[6]記載之化合物或其鹽，其中ring1-1為5～6員之碳環； [8]如[1]至[3]記載之化合物或其鹽，其中該化合物係以通式(I-2)表示， [化9]
Figure 02_image019
(式中，X5 表示CR14-5 、NR14-5 、氮原子、或可經氧化之硫原子，X6 表示CR14-6 、NR14-6 、或氮原子，X7 表示CR14-7 、NR14-7 、氮原子、或可經氧化之硫原子，R14-5 、R14-6 及R14-7 分別獨立表示氫原子、鹵素、C1～4烷基、C2～4烯基、C2～4炔基、C1～4烷氧基、C1～4鹵烷基、C1～4鹵烷氧基、C3～6環烷基、羥基、氰基、C1～4烷基磺醯基、或C1～4二烷基磷醯基，m表示0～5之整數，其他符號表示與[1]或[2]中相同之含義。惟， [化10]
Figure 02_image021
與 [化11]
Figure 02_image023
不同時表示雙鍵)； [9]如[1]至[3]中任一項記載之化合物或其鹽，其中該化合物係以通式(I-3)表示， [化12]
Figure 02_image025
(式中，ring2表示5～6員之碳環或5～6員之雜環，p表示0～5之整數，q表示0～3之整數，m表示0～5之整數，其他符號表示與[1]或[2]中相同之含義)； [10]如[1]至[3]中任一項記載之化合物或其鹽，其中該化合物係以通式(I-4)表示， [化13]
Figure 02_image027
(式中，R4-1 表示鹵素、C1～4烷基、或C2～4烯基，p表示0～5之整數，m表示0～5之整數，其他符號表示與[1]或[2]中相同之含義)； [11]如[1]或[2]記載之化合物或其鹽，其中化合物為 (1)3-[(環丁基胺基)甲基]-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸、 (2)3-[(環丁基胺基)甲基]-1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、 (3)3-[(環丁基胺基)甲基]-1-乙基-1H-吲哚-2-羧酸、 (4)3-[(環丁基胺基)甲基]-1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-2-羧酸、 (5)1-(2-氯苄基)-3-[(環丁基胺基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、 (6)5-溴-3-[(環丁基胺基)甲基]-4-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡咯-2-羧酸、 (7)3-[(環丁基胺基)甲基]-1-(3-環丙基苄基)-1H-吲哚-2-羧酸、 (8)1-(4-甲基苄基)-3-{[(2-甲基環丁基)胺基]甲基}-1H-吲哚-2-羧酸、 (9)3-[(環丁基胺基)甲基]-1-(4-甲基苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸、 (10)3-[(環丁基胺基)甲基]-1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-1H-吲哚-2-羧酸、 (11)6-[(環丁基胺基)甲基]-4-(4-甲基苄基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧酸、 (12)1-(4-甲基苄基)-3-[(3-硫雜環丁基胺基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、 (13)3-[1-(環丁基胺基)乙基]-1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-2-羧酸、 (14)3-[(環丁基胺基)甲基]-4-(3-氟苯基)-5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡咯-2-羧酸、 (15)3-[(環丁基胺基)甲基]-5-甲基-1-(4-甲基苄基)-4-乙烯基-1H-吡咯-2-羧酸、 (16)3-[(環丁基胺基)甲基]-1-(4-甲基苄基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸、或 (17)7-氰基-3-[(環丁基胺基)甲基]-1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-2-羧酸； [12]一種醫藥組合物，其係含有如上述[1]記載之通式(IY)所表示之化合物或其鹽與藥學上容許之載體而成； [12-1]如[12]記載之醫藥組合物，其中通式(IY)所表示之化合物或其鹽為通式(I-1-2) [化14]
Figure 02_image029
(R3-1 表示可經1～5個R11 取代之3～5員之飽和碳環，其他符號表示與[1]、[2]、[5]或[6]中相同之含義)所表示之化合物或其鹽； [13]如[12]或[12-1]記載之醫藥組合物，其為LPA3作動劑； [14]如[12]、[12-1]或[13]記載之醫藥組合物，其為LPA3相關疾病之預防及/或治療劑； [15]如[14]記載之醫藥組合物，其中LPA3相關疾病為原發性血小板血症、反應性血小板增多症、再生不良性貧血、骨髓化生不良症候群、或敗血症； [16]一種LPA3相關疾病之預防及/或治療方法，其特徵在於：對哺乳動物投予如上述[1]記載之通式(IY)所表示之化合物或其鹽之有效量； [17]如上述[1]記載之通式(IY)所表示之化合物或其鹽，其係用於LPA3相關疾病之預防及/或治療；及 [18]一種如上述[1]記載之通式(IY)所表示之化合物或其鹽之用途，其係用於製造LPA3相關疾病之預防及/或治療劑； 等。 [發明之效果]
本發明化合物對LPA3具有作動活性，因此可用作原發性血小板血症、反應性血小板增多症等之預防及/或治療劑之有效成分。
於本發明中，「鹵素」包含例如氟、氯、溴、碘原子。
於本發明中，「C1～4烷基」包含甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、及2,2-二甲基乙基。
於本發明中，「C2～4烯基」包含乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-乙基-1-乙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、及2-甲基-2-丙烯基。
於本發明中，「C2～4炔基」包含乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、及3-丁炔基。
於本發明中，「C1～4鹵烷基」包含氟甲基、氟乙基、氟丙基、氟-1-甲基乙基、氟丁基、氟-1-甲基丙基、氟-2-甲基丙基、氟-2,2-二甲基乙基、二氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氟-1-甲基乙基、二氟丁基、二氟-1-甲基丙基、二氟-2-甲基丙基、二氟-2,2-二甲基乙基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、三氟-1-甲基乙基、三氟丁基、三氟-1-甲基丙基、三氟-2-甲基丙基、三氟-2,2-二甲基乙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、氯-1-甲基乙基、氯丁基、氯-1-甲基丙基、氯-2-甲基丙基、氯-2,2-二甲基乙基、二氯甲基、二氯乙基、二氯丙基、二氯-1-甲基乙基、二氯丁基、二氯-1-甲基丙基、二氯-2-甲基丙基、二氯-2,2-二甲基乙基、三氯甲基、三氯乙基、三氯丙基、三氯-1-甲基乙基、三氯丁基、三氯-1-甲基丙基、三氯-2-甲基丙基、及三氯-2,2-二甲基乙基。
於本發明中，「(C1～4烷基)羰基胺基」包含甲基羰基胺基、乙基羰基胺基、丙基羰基胺基、1-甲基乙基羰基胺基、丁基羰基胺基、1-甲基丙基羰基胺基、2-甲基丙基羰基胺基、及2,2-二甲基乙基羰基胺基。
於本發明中，「(C1～4烷基)羰基」包含甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、1-甲基乙基羰基、丁基羰基、1-甲基丙基羰基、2-甲基丙基羰基、及2,2-二甲基乙基羰基。
於本發明中，「(C1～4烷基)胺基羰基」包含甲基胺基羰基、乙基胺基羰基、丙基胺基羰基、1-甲基乙基胺基羰基、丁基胺基羰基、1-甲基丙基胺基羰基、2-甲基丙基胺基羰基、及2,2-二甲基乙基胺基羰基。
於本發明中，「二-(C1～4烷基)胺基」包含二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二(1-甲基乙基)胺基、二丁基胺基、二(1-甲基丙基)胺基、二(2-甲基丙基)胺基、及二(2,2-二甲基乙基)胺基。
於本發明中，「二(C1～4烷基)胺基羰基」包含二甲基胺基羰基、二乙基胺基羰基、二丙基胺基羰基、二(1-甲基乙基)胺基羰基、二丁基胺基羰基、二(1-甲基丙基)胺基羰基、二(2-甲基丙基)胺基羰基、及二(2,2-二甲基乙基)胺基羰基。
於本發明中，「二-(C1～4烷基)-羥基甲基」包含二甲基羥基甲基、二乙基羥基甲基、二丙基羥基甲基、二(1-甲基乙基)羥基甲基、二丁基羥基甲基、二(1-甲基丙基)羥基甲基、二(2-甲基丙基)羥基甲基、及二(2,2-二甲基乙基)羥基甲基。
於本發明中，「C1～3伸烷基」包含亞甲基、伸乙基、伸丙基、或甲基伸乙基。
於本發明中，「C1～4烷氧基」包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、及2,2-二甲基乙氧基。
於本發明中，「C1～4烷氧基羰基」包含甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、1-甲基乙氧基羰基、丁氧基羰基、1-甲基丙氧基羰基、2-甲基丙氧基羰基、及2,2-二甲基乙氧基羰基。
於本發明中，「C1～4鹵烷氧基」包含氟甲氧基、氟乙氧基、氟丙氧基、氟-1-甲基乙氧基、氟丁氧基、氟-1-甲基丙氧基、氟-2-甲基丙氧基、氟-2,2-二甲基乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、二氟丙氧基、二氟-1-甲基乙氧基、二氟丁氧基、二氟-1-甲基丙氧基、二氟-2-甲基丙氧基、二氟-2,2-二甲基乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟丙氧基、三氟-1-甲基乙氧基、三氟丁氧基、三氟-1-甲基丙氧基、三氟-2-甲基丙氧基、三氟-2,2-二甲基乙氧基、氯甲氧基、氯乙氧基、氯丙氧基、氯-1-甲基乙氧基、氯丁氧基、氯-1-甲基丙氧基、氯-2-甲基丙氧基、氯-2,2-二甲基乙氧基、二氯甲氧基、二氯乙氧基、二氯丙氧基、二氯-1-甲基乙氧基、二氯丁氧基、二氯-1-甲基丙氧基、二氯-2-甲基丙氧基、二氯-2,2-二甲基乙氧基、三氯甲氧基、三氯乙氧基、三氯丙氧基、三氯-1-甲基乙氧基、三氯丁氧基、三氯-1-甲基丙氧基、三氯-2-甲基丙氧基、及三氯-2,2-二甲基乙氧基。
於本發明中，「C1～4烷硫基」包含甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基、及2,2-二甲基乙硫基。
於本發明中，「C1～4鹵烷硫基」包含單氟甲硫基、單氟乙硫基、單氟丙硫基、單氟-1-甲基乙硫基、單氟丁硫基、單氟-1-甲基丙硫基、單氟-2-甲基丙硫基、單氟-2,2-二甲基乙硫基、二氟甲硫基、二氟乙硫基、二氟丙硫基、二氟-1-甲基乙硫基、二氟丁硫基、二氟-1-甲基丙硫基、二氟-2-甲基丙硫基、二氟-2,2-二甲基乙硫基、三氟甲硫基、三氟乙硫基、三氟丙硫基、三氟-1-甲基乙硫基、三氟丁硫基、三氟-1-甲基丙硫基、三氟-2-甲基丙硫基、三氟-2,2-二甲基乙硫基、全氟乙硫基、全氟丙硫基、全氟-1-甲基乙硫基、全氟丁硫基、全氟-1-甲基丙硫基、全氟-2-甲基丙硫基、全氟-2,2-二甲基乙硫基、單氯甲硫基、單氯乙硫基、單氯丙硫基、單氯-1-甲基乙硫基、單氯丁硫基、單氯-1-甲基丙硫基、單氯-2-甲基丙硫基、單氯-2,2-二甲基乙硫基、二氯甲硫基、二氯乙硫基、二氯丙硫基、二氯-1-甲基乙硫基、二氯丁硫基、二氯-1-甲基丙硫基、二氯-2-甲基丙硫基、二氯-2,2-二甲基乙硫基、三氯甲硫基、三氯乙硫基、三氯丙硫基、三氯-1-甲基乙硫基、三氯丁硫基、三氯-1-甲基丙硫基、三氯-2-甲基丙硫基、三氯-2,2-二甲基乙硫基、全氯乙硫基、全氯丙硫基、全氯-1-甲基乙硫基、全氯丁硫基、全氯-1-甲基丙硫基、全氯-2-甲基丙硫基、及全氯-2,2-二甲基乙硫基。
於本發明中，「3～15員之碳環」包含單環、二環或三環式之不飽和、部分飽和、或飽和之3～15員之碳環。作為單環、二環或三環式之不飽和之3～15員之碳環，例如可列舉：苯、并環戊二烯、萘、薁、菲、蒽、苊、及聯伸苯環等。作為單環、二環或三環式之部分飽和、或飽和之3～15員之碳環，例如可列舉：環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環戊烯、環己烯、環戊二烯、環己二烯、茚、茀、全氫并環戊二烯、全氫茚、全氫萘、全氫薁、全氫茀、全氫菲、全氫蒽、全氫苊、全氫聯伸苯、及金剛烷環等。
於本發明中，「3～15員之雜環」包含單環、二環或三環式之含有1～4個氮原子、1～2個氧原子及/或1個硫原子之不飽和、部分飽和、或飽和之3～15員之雜環。作為單環、二環或三環式之含有1～4個氮原子、1～2個氧原子及/或1個硫原子之不飽和之3～15員之雜環，例如可列舉：吡咯、咪唑、***、四唑、吡唑、吡啶、吡𠯤、嘧啶、嗒𠯤、氮呯、二氮呯、呋喃、吡喃、㗁庚英、氧氮呯(oxazepine)、噻吩、噻炔(噻喃)、噻庚因、㗁唑、異㗁唑、噻唑、異噻唑、㗁二唑、㗁 𠯤、㗁二𠯤、氧氮呯(oxaazepine)、氧二氮呯、噻二唑、噻𠯤、噻二𠯤、噻氮呯、噻二氮呯、吲哚、異吲哚、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、吲唑、喹啉、異喹啉、呔𠯤、㖠啶、喹㗁啉、喹唑啉、㖕啉、苯并㗁唑、苯并㗁二唑、苯并噻唑、苯并咪唑、咔唑、及吖啶環等。作為單環、二環或三環式之含有1～4個氮原子、1～2個氧原子及/或1個硫原子之部分飽和、或飽和之3～15員之雜環，例如可列舉：氮丙啶、環氧乙烷、吖丁啶、氧雜環丁烷、硫雜環丙烷、硫雜環丁烷、吡咯啉、吡咯啶、咪唑啉、咪唑啶、***啉、***啶、四唑啉、四唑啶、吡唑啉、吡唑啶、哌啶、哌𠯤、四氫吡啶、四氫嘧啶、四氫嗒𠯤、二氫呋喃、四氫呋喃、二氫吡喃、四氫吡喃、二氫噻吩、四氫噻吩、二氫噻炔(二氫噻喃)、四氫噻炔(四氫噻喃)、㗁唑啉(二氫㗁唑)、㗁唑啶(四氫㗁唑)、二氫異㗁唑、四氫異㗁唑、㗁二唑啉(二氫㗁二唑)、㗁二唑啶(四氫㗁二唑)、噻唑啉(二氫噻唑)、噻唑啶(四氫噻唑)、二氫異噻唑、四氫異噻唑、嗎啉、硫代嗎啉、吲哚啉、異吲哚啉、二氫苯并呋喃、全氫苯并呋喃、二氫異苯并呋喃、全氫異苯并呋喃、二氫苯并噻吩、全氫苯并噻吩、二氫異苯并噻吩、全氫異苯并噻吩、二氫吲唑、全氫吲唑、二氫喹啉、四氫喹啉、全氫喹啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉、全氫異喹啉、二氫呔𠯤、四氫呔𠯤、全氫呔𠯤、二氫㖠啶、四氫㖠啶、全氫㖠啶、二氫喹㗁啉、四氫喹㗁啉、全氫喹㗁啉、二氫喹唑啉、四氫喹唑啉、全氫喹唑啉、二氫㖕啉、四氫㖕啉、全氫㖕啉、二氫苯并㗁唑、全氫苯并㗁唑、二氫苯并噻唑、全氫苯并噻唑、二氫苯并咪唑、全氫苯并咪唑、苯并氧氮呯、苯并氧二氮呯、苯并噻氮呯、苯并噻二氮呯、苯并氮呯、苯并二氮呯、吲哚并氧氮呯、吲哚并四氫氧氮呯、吲哚并氧二氮呯、吲哚并四氫氧二氮呯、吲哚并噻氮呯、吲哚并四氫噻氮呯、吲哚并噻二氮呯、吲哚并四氫噻二氮呯、吲哚并氮呯、吲哚并四氫氮呯、吲哚并二氮呯、吲哚并四氫二氮呯、苯并呋呫、苯并噻二唑、苯并***、樟腦、咪唑并噻唑、二氫咔唑、四氫咔唑、全氫咔唑、二氫吖啶、四氫吖啶、全氫吖啶、二氧雜環戊烷、二㗁烷、及二㗁 𠯤環等。
於本發明中，「5～6員之碳環」包含單環之不飽和、部分飽和、或飽和之5～6員之碳環。作為單環之不飽和之5～6員之碳環，例如可列舉：苯環。作為單環之部分飽和、或飽和之5～6員之碳環，例如可列舉：環戊烷、環己烷、環戊烯、環己烯、環戊二烯、及環己二烯環等。
於本發明中，「5～6員之雜環」包含單環之含有1～4個氮原子、1～2個氧原子及/或1個硫原子之不飽和、部分飽和、或飽和之5～6員之雜環。作為單環之含有1～4個氮原子、1～2個氧原子及/或1個硫原子之不飽和之5～6員之雜環，例如可列舉：吡咯、咪唑、***、四唑、吡唑、吡啶、吡𠯤、嘧啶、嗒𠯤、呋喃、吡喃、噻吩、噻炔(噻喃)、㗁唑、異㗁唑、噻唑、異噻唑、㗁二唑、㗁 𠯤、㗁二𠯤、噻二唑、噻𠯤、及噻二𠯤環等。作為單環之含有1～4個氮原子、1～2個氧原子及/或1個硫原子之部分飽和、或飽和之5～6員之雜環，例如可列舉：吡咯啉、吡咯啶、咪唑啉、咪唑啶、***啉、***啶、四唑啉、四唑啶、吡唑啉、吡唑啶、哌啶、哌𠯤、四氫吡啶、四氫嘧啶、四氫嗒𠯤、二氫呋喃、四氫呋喃、二氫吡喃、四氫吡喃、二氫噻吩、四氫噻吩、二氫噻炔(二氫噻喃)、四氫噻炔(四氫噻喃)、㗁唑啉(二氫㗁唑)、㗁唑啶(四氫㗁唑)、二氫異㗁唑、四氫異㗁唑、㗁二唑啉(二氫㗁二唑)、㗁二唑啶(四氫㗁二唑)、噻唑啉(二氫噻唑)、噻唑啶(四氫噻唑)、二氫異噻唑、四氫異噻唑、嗎啉、硫代嗎啉、二氧雜環戊烷、二㗁烷、及二㗁 𠯤環等。
於本發明中，「3～5員之飽和碳環」包含環丙烷、環丁烷、及環戊烷環。
於本發明中，「3～5員之飽和雜環」包含氮丙啶、環氧乙烷、吖丁啶、氧雜環丁烷、硫雜環丙烷、硫雜環丁烷、吡咯啶、咪唑啶、***啶、四唑啶、吡唑啶、四氫呋喃、四氫噻吩、㗁唑啶(四氫㗁唑)、四氫異㗁唑、㗁二唑啶(四氫㗁二唑)、噻唑啶(四氫噻唑)、四氫異噻唑、及二氧雜環戊烷環。
於本發明中，「C3～6環烷基」包含環丙烷、環丁烷、環戊烷、及環己烷環。
於本發明中，「C1～4烷基磺醯基」包含甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、1-甲基乙基磺醯基、丁基磺醯基、1-甲基丙基磺醯基、2-甲基丙基磺醯基、及2,2-二甲基乙基磺醯基。
於本發明中，「C1～4二烷基磷醯基」包含甲基磷醯基、乙基磷醯基、丙基磷醯基、1-甲基乙基磷醯基、丁基磷醯基、1-甲基丙基磷醯基、2-甲基丙基磷醯基、及2,2-二甲基乙基磷醯基。
於本發明中，「可經氧化之硫原子」包含-S-、-S(O)-、及-SO2 -。
於本發明中，作為通式(I)或通式(IY)中記載之吡咯環之4位及5位之碳原子、R4 或R4Y 、及R5 或R5Y 一起形成之5～6員之碳環，例如可列舉：環戊烯、環戊二烯、環己烯、環己二烯、及苯環等。
於本發明中，作為通式(I)或通式(IY)中記載之吡咯環之4位及5位之碳原子、R4 或R4Y 、及R5 或R5Y 一起形成之5～6員之雜環，例如可列舉：吡啶、嘧啶、噻吩、及噻唑環等。
於本發明中，作為通式(I)或通式(IY)中記載之吡咯環與其取代基R4 或R4Y 及R5 或R5Y 一起形成之二環式雜環，例如可列舉：吲哚、四氫環戊吡咯、四氫吲哚、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、噻吩并吡咯、及吡咯并噻唑環等。
於本發明中，2個R11 一起形成C1～3伸烷基之情形時，該2個R11 可為對相同元素進行取代之R11 ，亦可為對不同元素進行取代之R11 。例如作為2個R11 一起形成C1～3伸烷基時之環丁烷環，可列舉以下之結構。 [化15]
Figure 02_image031
於本發明中，具有酸性度較高之氫之5員環包括具有pKa為10以下之氫之5員環。作為具有酸性度較高之氫之5員環，例如可列舉：4-羥基-1,2,5-㗁二唑-3-基、4-羥基-1,2,5-噻二唑-3-基、5-側氧-4,5-二氫-1H-四唑-1-基、3,5-二側氧-1,2,4-㗁二唑啶-2-基、5-側氧-4,5-二氫-1,2,4-噻二唑-3-基、5-側硫-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基、5-側硫-4,5-二氫-1H-1,2,4-***-3-基、5-側硫-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基、1H-1,2,3-***-5-基、2,4-二側氧-1,3-㗁唑啶-5-基、2,4-二側氧-1,3-噻唑啶-5-基、3-羥基-1,2-㗁唑-5-基、3-羥基-1,2-噻唑-5-基、3-羥基-1,2-㗁唑-4-基、3-羥基-1,2-噻唑-4-基、4H-1,2,4-***-3-基、1-羥基-1H-1,2,3-***-5-基、3-羥基-1H-吡唑-5-基、1-羥基-1H-吡唑-5-基、1-羥基-1H-咪唑-2-基、1-羥基-1H-咪唑-5-基、1,1-二氧化-4-側氧-1,2,5-噻二唑烷-2-基、1,1-二氧化-3-側氧-1,2,4-噻二唑烷-4-基、4-羥基-2-側氧-2,5-二氫-3-呋喃基、4-羥基-2-側氧-3-環戊烯-1-基、1-氧化-4-側氧-3,4-二氫-2H-1λ4 ,2,5-噻二唑-1-基、5-四唑基、及5-側氧-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基等。
該具有酸性度較高之氫之5員環可經1～2個取代基取代。作為取代基，例如可列舉：甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丙基甲基、異丙基甲基、三氟甲基、及二氟甲基等。於經2個取代基取代之情形時，2個取代基可相同亦可不同。又，2個取代基可一起形成環丙基、環丁基、及環戊基環。
於本發明中，作為R1Y 較佳為R1 ，進而較佳為或者作為R1 較佳為-CR8 R9 -ring1，更佳為-CH2 -ring1，進而較佳為可經1～5個R13Y (較佳為1～5個R13 )取代之苄基。
於本發明中，作為R8 較佳為氫原子。
於本發明中，作為R9 較佳為氫原子。
於本發明中，作為ring1較佳為可經1～5個R13Y (較佳為1～5個R13 )取代之5～6員之碳環或5～6員之雜環，更佳為可經1～3個R13Y (較佳為1～3個R13 )取代之5～6員之碳環，最佳為可經1～5個R13Y (較佳為1～5個R13 )取代之苯。作為ring1，亦較佳為可經1～3個R13Y (較佳為1～3個R13 )取代之5～6員之雜環。作為ring1，亦較佳為可經1～3個R13Y (較佳為1～3個R13 )取代之飽和之3～15員之碳環。作為該飽和之3～15員之碳環，更佳為環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、或環庚烷，最佳為環丙烷、環丁烷、或環戊烷。
於本發明中，作為ring1-1較佳為可經1～3個R13 取代之5～6員之碳環，最佳為可經1～5個R13 取代之苯。
於本發明中，作為R13Y 較佳為R13 ，進而較佳為或者作為R13 較佳為鹵素、C1～4烷基、C1～4鹵烷基、C1～4鹵烷氧基、C3～6環烷基、或氰基。
於本發明中，作為R2Y 較佳為R2 ，進而較佳為或者作為R2 較佳為羧基。
於本發明中，作為R3 較佳為可經1～5個R11 取代之3～5員之飽和碳環，更佳為可經1～5個R11 取代之環丁烷環。於一實施形態中，3～5員之飽和碳環上之氫原子亦可為氘原子或氚原子。
於本發明中，作為R11 較佳為鹵素、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、或氰基。
於本發明中，作為R10Y 較佳為R10 ，進而較佳為或者作為R10 較佳為C1～4烷基、C3～6環烷基、或二-(C1～4烷基)胺基。
於本發明中，作為R19 較佳為氫原子、或C1～4烷氧基。
於本發明中，作為R20 較佳為C1～4烷基、C3～6環烷基、或二-(C1～4烷基)胺基。
於本發明中，作為R4Y 較佳為R4 ，進而較佳為或者作為R4 較佳為鹵素、C1～4烷基、或C2～4烯基，更佳為鹵素、或C1～4烷基。又，亦較佳為可經1～3個R15 取代之5～6員之碳環或5～6員之雜環。
於本發明中，作為R5Y 較佳為R5 ，進而較佳為或者作為R5 較佳為鹵素、或C1～4烷基。
於本發明中，作為R15 較佳為鹵素、或C1～4烷氧基。
於本發明中，作為R4 與R5 或R4Y 與R5Y 一起形成之5～6員之碳環或5～6員之雜環，較佳為苯、環戊烷、環己烷、吡啶、嘧啶、噻吩、或噻唑環，更佳為苯、環戊烷、環己烷、或噻吩環，最佳為苯環。
於本發明中，作為通式(I)或通式(IY)中記載之吡咯環與其取代基R4 與R5 或R4Y 與R5Y 一起形成之雜環，較佳為吲哚、四氫環戊吡咯、四氫吲哚、或噻吩并吡咯，更佳為吲哚環。
於本發明中，作為R12 較佳為鹵素、C1～4烷基、C2～4炔基、C1～4烷氧基、氰基、或C1～4烷基磺醯基。
於本發明中，作為R6 較佳為氫原子、或C1～4烷基，更佳為氫原子。
於本發明中，作為R7 較佳為氫原子、或C1～4烷基，更佳為氫原子。
於本發明中，作為R14-1 較佳為氫原子、鹵素、C1～4烷基、C2～4炔基、C1～4烷氧基、氰基、或C1～4烷基磺醯基。
於本發明中，作為R14-2 較佳為氫原子、鹵素、C1～4烷基、C2～4炔基、C1～4烷氧基、氰基、或C1～4烷基磺醯基。
於本發明中，作為R14-3 較佳為氫原子、鹵素、C1～4烷基、C2～4炔基、C1～4烷氧基、氰基、或C1～4烷基磺醯基。
於本發明中，作為R14-4 較佳為氫原子、鹵素、C1～4烷基、C2～4炔基、C1～4烷氧基、氰基、或C1～4烷基磺醯基。
於本發明中，作為R14-5 較佳為氫原子、鹵素、C1～4烷基、C2～4炔基、C1～4烷氧基、氰基、或C1～4烷基磺醯基。
於本發明中，作為R14-6 較佳為氫原子、鹵素、C1～4烷基、C2～4炔基、C1～4烷氧基、氰基、或C1～4烷基磺醯基。
於本發明中，作為R14-7 較佳為氫原子、鹵素、C1～4烷基、C2～4炔基、C1～4烷氧基、氰基、或C1～4烷基磺醯基。
於本發明中，作為ring2較佳為可經1～3個R15 取代之5～6員之碳環，更佳為可經1～3個R15 取代之苯環。作為ring2，亦較佳為可經1～3個R15 取代之5～6員之雜環。
於本發明中，作為p較佳為0～3之整數。
於本發明中，作為m較佳為0～2之整數。
於本發明中，作為n較佳為0～1之整數。
於本發明中，作為q較佳為0～1之整數。
於本發明中，作為rY 較佳為1～4之整數。
於本發明中，作為具有酸性度較高之氫之5員環較佳為5-四唑基、或5-側氧-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基。
於本發明中，作為通式(IY)所表示之化合物較佳為通式(I)，進而較佳為通式(I-1)所表示之化合物、通式(I-2)所表示之化合物、通式(I-3)所表示之化合物、或通式(I-4)所表示之化合物，更佳為通式(I-1-1)所表示之化合物。
於本發明中，作為通式(IY)所表示之化合物，亦較佳為通式(I-1-2) [化16]
Figure 02_image033
(R3-1 表示可經1～5個R11 取代之3～5員之飽和碳環，其他符號表示與上述相同之含義)所表示之化合物。
於本發明中，作為通式(IY)所表示之化合物，亦較佳為通式(I-1-3) [化17]
Figure 02_image035
(所有符號表示與上述相同之含義)所表示之化合物。
於本發明中，作為化合物，可較佳地列舉：例如 (1)3-[(環丁基胺基)甲基]-1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、 (2)3-[(環丁基胺基)甲基]-1-乙基-1H-吲哚-2-羧酸、 (3)3-[(環丁基胺基)甲基]-1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-2-羧酸、 (4)1-(2-氯苄基)-3-[(環丁基胺基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、 (5)3-[(環戊基胺基)甲基]-1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-2-羧酸、 (6)3-[(環丙基胺基)甲基]-1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-2-羧酸、 (7)5-溴-3-[(環丁基胺基)甲基]-4-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡咯-2-羧酸、 (8)3-[(環丁基胺基)甲基]-1-(3-環丙基苄基)-1H-吲哚-2-羧酸、 (9)1-(4-甲基苄基)-3-{[(2-甲基環丁基)胺基]甲基}-1H-吲哚-2-羧酸、 (10)3-[(環丁基胺基)甲基]-1-(4-甲基苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸、 (11)3-[(環丁基胺基)甲基]-1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-1H-吲哚-2-羧酸、 (12)6-[(環丁基胺基)甲基]-4-(4-甲基苄基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧酸、 (13)1-(2-氯苄基)-3-[(環戊基胺基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、 (14)1-(4-甲基苄基)-3-[(3-硫雜環丁基胺基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、 (15)1-(2-氯苄基)-3-[(環丙基胺基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、 (16)3-[1-(環丁基胺基)乙基]-1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-2-羧酸、 (17)3-[(環丁基胺基)甲基]-4-(3-氟苯基)-5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡咯-2-羧酸、 (18)3-[(環丁基胺基)甲基]-5-甲基-1-(4-甲基苄基)-4-乙烯基-1H-吡咯-2-羧酸、 (19)3-[(環丁基胺基)甲基]-1-(4-甲基苄基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸、或 (20)7-氰基-3-[(環丁基胺基)甲基]-1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-2-羧酸、 或其鹽。
於本發明中，作為通式(I)或通式(IY)所表示之化合物，較佳為3-[(環丁基胺基)甲基]-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸、或其鹽。
於本發明中，作為通式(I)或通式(IY)所表示之化合物，亦較佳為3-[(環丁基胺基)甲基]-1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、或其鹽。
於本發明中，作為通式(I)或通式(IY)所表示之化合物，亦較佳為3-[(環丁基胺基)甲基]-1-乙基-1H-吲哚-2-羧酸、或其鹽。
於本發明中，作為通式(I)或通式(IY)所表示之化合物，亦較佳為3-[(環丁基胺基)甲基]-1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-2-羧酸、或其鹽。
於本發明中，作為通式(I)或通式(IY)所表示之化合物，亦較佳為1-(2-氯苄基)-3-[(環丁基胺基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、或其鹽。
於本發明中，作為通式(I)或通式(IY)所表示之化合物，亦較佳為5-溴-3-[(環丁基胺基)甲基]-4-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡咯-2-羧酸、或其鹽。
於本發明中，作為通式(I)或通式(IY)所表示之化合物，亦較佳為3-[(環丁基胺基)甲基]-1-(3-環丙基苄基)-1H-吲哚-2-羧酸、或其鹽。
於本發明中，作為通式(I)或通式(IY)所表示之化合物，亦較佳為1-(4-甲基苄基)-3-{[(2-甲基環丁基)胺基]甲基}-1H-吲哚-2-羧酸、或其鹽。
於本發明中，作為通式(I)或通式(IY)所表示之化合物，亦較佳為3-[(環丁基胺基)甲基]-1-(4-甲基苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸、或其鹽。
於本發明中，作為通式(I)或通式(IY)所表示之化合物，亦較佳為3-[(環丁基胺基)甲基]-1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-1H-吲哚-2-羧酸、或其鹽。
於本發明中，作為通式(I)或通式(IY)所表示之化合物，亦較佳為6-[(環丁基胺基)甲基]-4-(4-甲基苄基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧酸、或其鹽。
於本發明中，作為通式(I)或通式(IY)所表示之化合物，亦較佳為1-(4-甲基苄基)-3-[(3-硫雜環丁基胺基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、或其鹽。
於本發明中，作為通式(I)或通式(IY)所表示之化合物，亦較佳為3-[1-(環丁基胺基)乙基]-1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-2-羧酸、或其鹽。
於本發明中，作為通式(I)或通式(IY)所表示之化合物，亦較佳為3-[(環丁基胺基)甲基]-4-(3-氟苯基)-5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡咯-2-羧酸、或其鹽。
於本發明中，作為通式(I)或通式(IY)所表示之化合物，亦較佳為3-[(環丁基胺基)甲基]-5-甲基-1-(4-甲基苄基)-4-乙烯基-1H-吡咯-2-羧酸、或其鹽。
於本發明中，作為通式(I)或通式(IY)所表示之化合物，亦較佳為3-[(環丁基胺基)甲基]-1-(4-甲基苄基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸、或其鹽。
於本發明中，作為通式(I)或通式(IY)所表示之化合物，亦較佳為7-氰基-3-[(環丁基胺基)甲基]-1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-2-羧酸、或其鹽。
[異構物] 於本發明中，只要無特別說明，包含所有之異構物。例如烷基、烷氧基等包含直鏈者及支鏈者。進而，雙鍵、環、縮合環中之異構物(E、Z、順式體、反式體)、由於存在不對稱碳等而產生之異構物(R、S體、α、β體、鏡像異構物、非鏡像異構物)、具有旋光性之光學活性體(D、L、d、l體)、藉由層析分離而產生之極性體(高極性體、低極性體)、平衡化合物、旋轉異構物、該等之任意比率之混合物、外消旋混合物全部包含於本發明中。又，於本發明中，基於互變異構之異構物亦全部包含在內。
[鹽、溶劑合物] 本發明中揭示之通式(IY)所表示之化合物之鹽包含藥理學上容許之所有鹽。藥理學上容許之鹽較佳為毒性較低且水溶性。作為適宜之鹽，例如可列舉：酸加成鹽(例如無機酸鹽[例：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽等]、有機酸鹽[例：乙酸鹽、三氟乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡萄糖酸鹽等]、與酸性天然胺基酸之鹽[例：天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽等]等)等。
進而，鹽亦包含四級銨鹽。所謂四級銨鹽，表示通式(IY)所表示之化合物之氮原子藉由R0 基而被四級化者。此處，R0 基表示例如可經苯基取代之C1-8烷基等。
通式(IY)所表示之化合物可藉由公知方法轉化成上述鹽或N-氧化物、溶劑合物。
所謂通式(IY)所表示之化合物之N-氧化物，表示通式(IY)所表示之化合物之氮原子經氧化者。又，該N-氧化物亦可形成例如上述酸加成物鹽等之類的鹽。
通式(IY)所表示之化合物、其鹽、或其N-氧化物可與例如水或醇系溶劑(例如乙醇等)等形成溶劑合物。溶劑合物較佳為低毒性且水溶性。
通式(IY)所表示之化合物及其鹽可以未進行溶劑合之形態存在，亦可以與水、乙醇等藥學上容許之溶劑進行溶劑合後之形態存在。作為溶劑合物較佳為水合物。通式(IY)所表示之化合物及其鹽可藉由公知方法轉化成溶劑合物。
通式(IY)所表示之化合物及其鹽可與適宜之共晶體形成劑來形成共晶體。作為共晶體，較佳為與藥學上容許之共晶體形成劑所形成之於藥學上容許者。典型而言，將2種以上之不同分子藉由異於離子鍵之分子間相互作用而形成之晶體定義為共晶體。又，共晶體亦可為中性分子與鹽之複合體。共晶體可藉由公知方法、例如藉由熔解結晶化、藉由自溶劑之再結晶、或藉由將成分一起進行物理粉碎而製備。作為適宜之共晶體形成劑，包含國際公開第2006/007448號說明書中記載者。
於本發明中，但凡提及本發明化合物，均包含通式(IY)所表示之化合物、其鹽、其溶劑合物(例如水合物)、其N-氧化物、或其共晶體、或通式(IY)所表示之化合物之鹽之溶劑合物(例如水合物)、其N-氧化物、或其共晶體。
[前藥] 通式(IY)所表示之化合物可作為前藥來投予。所謂通式(IY)所表示之化合物之前藥，指於生物體內藉由利用酵素或胃酸等之反應而轉化成通式(IY)所表示之化合物之化合物。作為通式(IY)所表示之化合物之前藥，例如於通式(IY)所表示之化合物含有胺基之情形時，可列舉：該胺基經過醯化、烷基化、磷酸化之化合物(例如通式(IY)所表示之化合物之胺基經過二十烷醯化、丙胺醯化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、特戊醯氧基甲基化、乙醯氧基甲基化、第三丁基化之化合物等)等；於通式(IY)所表示之化合物含有羥基之情形時，該羥基經過醯化、烷基化、磷酸化、硼酸化之化合物(例如通式(IY)所表示之化合物之羥基經過乙醯化、棕櫚醯化、丙醯化、特戊醯化、琥珀醯化、反丁烯二醯化、丙胺醯化、二甲基胺基甲基羰基化之化合物等)等。又，通式(IY)所表示之化合物之前藥可為如廣川書店「醫藥品之開發」第7卷「分子設計」163-198頁(1990年刊)中記載之於生理條件下轉化成通式(IY)所表示之化合物者。該等通式(IY)所表示之化合物之前藥可藉由本身公知之方法製造。又，與通式(IY)所表示之化合物同樣地，通式(IY)所表示之化合物之前藥亦可形成例如上述酸加成物鹽等之類的鹽，亦可與例如水或醇系溶劑(例如乙醇等)等形成溶劑合物。
[標記化合物] 於本發明中，通式(IY)所表示之化合物或其鹽亦包含構成該等之各原子之一部分或全部經其同位素取代之所謂標記化合物。該等標記化合物可藉由本身公知之方法製造。作為用於標記之同位素，可較佳地使用例如2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、16 N、17 O、18 O、35 S、36 Cl、77 Br、125 I等，但並不限定於此。
[製造方法] [本發明化合物之製造方法] 通式(IY)所表示之化合物或其鹽可藉由公知方法例如以下所示之方法、依據該等之方法、實施例所示之方法、依據實施例之方法、或Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations, 第2版 (Richard C.Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)中記載之方法等，適當加以改良、組合而製造，但並不限定於此。再者，於以下之各製造方法中，原料化合物亦可使用已經形成為鹽者。作為此種鹽，可列舉上述作為通式(IY)所表示之化合物之鹽所記載者。
通式(IY)所表示之本發明化合物之中，R1Y 、R4Y 及R5Y 分別為R1 、R4 及R5 、且R2Y 為羧基之化合物即通式(IA) [化18]
Figure 02_image037
(式中，所有符號表示與上述相同之含義)所表示之化合物可藉由對R2Y 為C1～4烷氧基羰基之本發明化合物即通式(IIA) [化19]
Figure 02_image039
(式中，R100 表示C1～4烷基，其他符號表示與上述相同之含義)所表示之化合物進行水解反應而製造。
該水解反應(羧基之去保護反應)為公知，例如可列舉鹼性水解等。藉由鹼性水解進行之去保護反應例如於有機溶劑(甲醇、四氫呋喃、二㗁烷等)中，使用鹼金屬之氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等)、鹼土金屬之氫氧化物(氫氧化鋇、氫氧化鈣等)或碳酸鹽(碳酸鈉、碳酸鉀等)或其水溶液或該等之混合物，於0～100℃之溫度下進行。
進而，可視需要於該反應後，繼續藉由公知方法進行轉化成目標鹽之操作。
通式(IY)所表示之本發明化合物之中，R1Y 、R10Y 、R4Y 及R5Y 分別為R1 、R10 、R4 及R5 、且R2Y 為-CONHSO2 R10 之化合物即通式(IB) [化20]
Figure 02_image041
(式中，所有符號表示與上述相同之含義)所表示之化合物可藉由對通式(IIB) [化21]
Figure 02_image043
(式中，P1 表示胺基之保護基，其他符號表示與上述相同之含義)所表示之化合物之胺基之保護基(P1 )進行去保護反應而製造。
作為胺基之保護基，例如可列舉：苄氧基羰基、第三丁氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、1-甲基-1-(4-聯苯基)乙氧基羰基(Bpoc)、三氟乙醯基、9-茀基甲氧基羰基、苄基(Bn)、對甲氧基苄基、苄氧基甲基(BOM)、及2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基(SEM)等。
胺基之保護基之去保護反應為公知，例如可列舉： (1)藉由鹼性水解進行之去保護反應、 (2)於酸性條件下進行之去保護反應、 (3)藉由氫解進行之去保護反應、 (4)矽烷基之去保護反應、 (5)使用金屬進行之去保護反應、 (6)使用金屬錯合物進行之去保護反應等。
若具體地說明該等方法， (1)藉由鹼性水解進行之去保護反應例如於有機溶劑(甲醇、四氫呋喃、二㗁烷等)中，使用鹼金屬之氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等)、鹼土金屬之氫氧化物(氫氧化鋇、氫氧化鈣等)或碳酸鹽(碳酸鈉、碳酸鉀等)或其水溶液或該等之混合物，於0～40℃之溫度下進行。
(2)於酸條件下進行之去保護反應例如於有機溶劑(二氯甲烷、氯仿、二㗁烷、乙酸乙酯、苯甲醚等)中，於有機酸(乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等)或無機酸(鹽酸、硫酸等)或該等之混合物(氫溴酸/乙酸等)中，於0～100℃之溫度下進行。
(3)藉由氫解進行之去保護反應例如於溶劑(醚系溶劑(四氫呋喃、二㗁烷、二甲氧基乙烷、二***等)、醇系溶劑(甲醇、乙醇等)、苯系溶劑(苯、甲苯等)、酮系溶劑(丙酮、甲基乙基酮等)、腈系溶劑(乙腈等)、醯胺系溶劑(二甲基甲醯胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸或該等之兩者以上之混合溶劑等)中，於存在觸媒(鈀-碳、鈀黑、氫氧化鈀、氧化鉑、雷氏鎳等)之情況下，於常壓或加壓下之氫氣氛圍下或者存在甲酸銨之情況下，於0～200℃之溫度下進行。
(4)矽烷基之去保護反應例如於能夠與水混合之有機溶劑(四氫呋喃、乙腈等)中，使用氟化四丁基銨，於0～40℃之溫度下進行。
(5)使用金屬進行之去保護反應例如於酸性溶劑(乙酸、pH4.2～7.2之緩衝液或該等溶液與四氫呋喃等有機溶劑之混合溶劑)中，於存在粉末鋅之情況下，視需要一面施加超音波，一面於0～40℃之溫度下進行。
(6)使用金屬錯合物進行之去保護反應例如於有機溶劑(二氯甲烷、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二㗁烷、乙醇等)、水或該等之混合溶劑中，於存在捕捉試劑(氫化三丁基錫、三乙基矽烷、達米酮、嗎啉、二乙胺、吡咯啶等)、有機酸(乙酸、甲酸、2-乙基己酸等)及/或有機酸鹽(2-乙基己酸鈉、2-乙基己酸鉀等)之情況下，於存在或不存在膦系試劑(三苯基膦等)之情況下，使用金屬錯合物(四(三苯基膦)鈀(0)、二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)、乙酸鈀(II)、氯化三(三苯基膦)銠(I)等)，於0～40℃之溫度下進行。
又，除上述以外，亦可藉由例如「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 第2版 (Richard C.Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」及「P.G.M.Wuts, T.W.Greene, Green's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 第4版, New York, 2007」中記載之方法，進行去保護反應。
作為業者不難理解，藉由靈活運用該等去保護反應，可容易地製造目標之通式(IB)所表示之化合物。
進而，可視需要於該反應後，繼續藉由公知方法進行轉化成目標鹽之操作。
通式(IIA)所表示之本發明化合物之中，R7 為氫原子或氘原子之化合物、即通式(IIA-1)所表示之化合物可藉由以下之反應步驟式1所記載之方法製造。於反應步驟式1中，X1 表示鹵素原子、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、羥基，其他符號表示與上述相同之含義。 [化22]
Figure 02_image045
通式(IV)所表示之化合物可藉由對通式(III)所表示之化合物進行醯化反應而製造。
於R6 為氫原子或氘原子之情形時，例如可藉由在有機溶劑(例：1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、或該等之混合溶劑等)中，於存在脫水氯化劑(例：***、亞硫醯氯等)之情況下，添加甲醯化劑(例：N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基甲醯苯胺、或對應之氘置換試劑)，於0℃～回流溫度下進行反應而製造。
於R6 為C1～4烷基或C1～4鹵烷基之情形時，例如可藉由在有機溶劑(例：二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、或該等之混合溶劑等)中，於存在活化劑(例：三氟乙酸酐、多磷酸等)之情況下，添加對應之羧酸，於0℃～回流溫度下進行反應而製造。
通式(V)所表示之化合物可藉由使用通式(IV)所表示之化合物與通式(VI)所表示之化合物，進行烷基化反應而製造。
該烷基化反應為公知，(1)於X1 為鹵素原子、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽之情形時，可藉由置換反應之方法進行；(2)於X1 為羥基之情形時，可藉由光延反應之方法進行。
(1)置換反應例如藉由在有機溶劑(例如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、氯仿、二氯甲烷、二***、四氫呋喃、甲基第三丁醚)中，於存在鹼金屬之氫化物(例如氫化鈉)、或碳酸鹽(例如碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉)或其水溶液或該等之混合物之情況下，於0～100℃下反應而進行。
(2)光延反應例如藉由在有機溶劑(例如二氯甲烷、二***、四氫呋喃、乙腈、苯、甲苯)中，(1)於存在偶氮化合物(例如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二異丙酯、1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)、1,1'-偶氮雙(N,N-二甲基甲醯胺))及膦化合物(例如三苯基膦、三丁基膦、三甲基膦、聚合物擔載三苯基膦)之情況下，或(2)於存在偶極體化合物(氰基亞甲基三丁基磷烷、氰基亞甲基三甲基磷烷)之情況下，於0～100℃下反應而進行。
通式(IIA-1)所表示之化合物可藉由使用通式(V)所表示之化合物與通式(VII)所表示之化合物，進行還原胺基化反應而製造。
該還原胺基化反應為公知，可將反應生成之亞胺單離後進行還原，或亦可於反應系中生成亞胺，不單離(單槽法)而進行還原。該亞胺之生成反應為公知，例如可於有機溶劑(例：甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、或該等之混合溶劑等)中，於存在或不存在脫水劑(例：無水硫酸鎂、分子篩(molecular sieve)(商品名)等)之情況下，於存在或不存在酸(例：鹽酸、乙酸等)之情況下，於20℃～回流溫度下進行。亞胺之還原反應亦公知，例如可於有機溶劑(例：四氫呋喃、二***、二氯乙烷、二氯甲烷、二甲基甲醯胺、乙酸、甲醇、乙醇、或該等之混合物等)中，於存在還原劑(例：三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、硼氫化鋅、氫化二異丁基鋁、2-甲基吡啶硼烷錯合物等、或對應之氘置換試劑)之情況下，於0～40℃之溫度下進行；或可於溶劑(例：醚系(例：四氫呋喃、二㗁烷、二甲氧基乙烷、二***等)、醇系(例：甲醇、乙醇等)、苯系(例：苯、甲苯等)、腈系(例：乙腈等)、醯胺系(例：二甲基甲醯胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸、或該等之混合溶劑等)中，於存在觸媒(例：鈀-碳、鈀黑、氫氧化鈀、氧化鉑、雷氏鎳等)之情況下，於常壓或加壓下之氫氣或氘氣氛圍下，於0～200℃之溫度下進行。又，不將亞胺單離而進行之還原胺基化反應為公知，例如可於有機溶劑(例：二氯乙烷、二氯甲烷、二甲基甲醯胺、乙酸、或該等之混合物等)中，於存在還原劑(例：三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、2-甲基吡啶硼烷錯合物等、或對應之氘置換試劑)之情況下，於0～40℃之溫度下進行。
又，例如亦可於有機溶劑(例：二氯乙烷、乙腈、或該等之混合溶劑等)中，於存在或不存在三級胺(例：三乙胺、二異丙基乙基胺等)、及路易斯酸(例：四氯化鈦等)之情況下，於-50℃～80℃下反應，進而，於存在還原劑(例：三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、2-甲基吡啶硼烷錯合物等、或對應之氘置換試劑)之情況下，於0～80℃之溫度下進行。
進而，可視需要於該反應後，繼續藉由公知方法進行轉換成目標鹽之操作。
通式(IIA)所表示之本發明化合物之中，R7 為C1～4烷基或C1～4鹵烷基之化合物、即通式(IIA-2)所表示之化合物可藉由以下之反應步驟式2所記載之方法製造。於反應步驟式2中，R7-1 表示C1～4烷基或C1～4鹵烷基，M表示有機金屬(例如鹵化鎂、鋰等)或有機矽(例如三甲基矽烷等)，其他符號表示與上述相同之含義。 [化23]
Figure 02_image047
通式(IIA-2)所表示之化合物可藉由使用通式(V)所表示之化合物、通式(VII)所表示之化合物、及通式(XIV)所表示之化合物，進行反應1而製造。
反應1為亞胺之生成反應與其次之R7-1 -M對亞胺之親核反應，可將反應生成之亞胺單離後進行親核反應，或亦可於反應系中生成亞胺，並不單離(藉由單槽法)而進行親核反應。該亞胺之生成反應為公知，例如可於有機溶劑(例：甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、或該等之混合溶劑等)中，於存在或不存在脫水劑(例：無水硫酸鎂、molecular sieve(商品名)等)之情況下，於存在或不存在酸(例：鹽酸、乙酸等)之情況下，於20℃～回流溫度下進行。
又，例如亦可藉由在有機溶劑(例：二氯乙烷、二氯甲烷、或該等之混合溶劑等)中，於存在三級胺(例：三乙胺、二異丙基乙基胺等)之情況下，使用路易斯酸(例：四氯化鈦等)，於0～40℃下反應而進行。
R7-1 -M對亞胺之親核反應亦公知，例如藉由在有機溶劑(例：四氫呋喃、二***、二氯乙烷、二氯甲烷、二甲基甲醯胺、或該等之混合物等)中，於存在或不存在活化劑(例：三氟化硼二***錯合物、三氟乙酸、氟化氫鉀等)之情況下，使與R7-1 對應之有機金屬試劑，例如溴化烷基(R7-1 )鎂、烷基(R7-1 )鋰等在-78℃～回流溫度下反應而進行。又，亦藉由使與R7-1 對應之有機矽試劑，例如Ruppert試劑(三氟甲基三甲基矽烷)於-78℃～回流溫度下反應而進行。
進而，可視需要於該反應後，繼續藉由公知方法進行轉換成目標鹽之操作。
又，通式(IIA)所表示之化合物亦可使用通式(V)所表示之化合物，藉由反應步驟式3而製造。
於反應步驟式3中，LG表示脫離基(例如鹵素、對甲苯磺醯氧基、或甲磺醯氧基等)，其他符號表示與上述相同之含義。 [化24]
Figure 02_image049
通式(VIII)所表示之化合物可藉由使用通式(V)所表示之化合物，進行還原反應或R7-1 -M向羰基之親核反應而製造。
該還原反應為公知，例如可藉由在有機溶劑中(甲醇、乙醇、四氫呋喃、己烷等)中，使還原劑(硼氫化鈉、硼氫化鋰、氫化鋁鋰、氫化二異丁基鋁等)於-78～80℃之溫度下反應而進行。
該R7-1 -M向羰基之親核反應亦公知，例如藉由在有機溶劑(四氫呋喃、二***等)中，於存在或不存在氯化鈰之情況下，使與R7-1 對應之有機金屬試劑例如溴化烷基(R7-1 )鎂、烷基(R7-1 )鋰等在-78℃～室溫下反應而進行。又，可藉由在有機溶劑(四氫呋喃、二***等)中，於存在氟化四丁基銨之情況下，使與R7-1 對應之有機矽試劑例如Ruppert試劑(三氟甲基三甲基矽烷)於-78℃～室溫下反應而進行。
通式(IX)所表示之化合物可藉由使用通式(VIII)所表示之化合物，進行向脫離基之轉化反應而製造。
該向脫離基之轉化反應為已知，於LG為鹵素之情形時，例如可藉由在有機溶劑(例如二氯甲烷、乙腈、甲苯)中，添加鹵化劑(例如三溴化磷、亞硫醯氯等)，於-50℃～回流溫度下反應而進行。又，例如亦可藉由在有機溶劑(例如二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃)中，於存在三苯基膦之情況下，添加鹵化劑(例如碘、四溴化碳、四氯化碳等)，於-50℃～回流溫度下反應而進行。
於LG為對甲苯磺醯氧基或甲磺醯氧基等之情形時，例如可藉由在有機溶劑(例如四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯)中，於存在或不存在鹼[烷基胺(例如三乙胺、二異丙基乙基胺等)、芳香族胺(例如吡啶、4-二甲基胺基吡啶等)、或鹼金屬之氫化物(例如氫化鈉、氫化鉀等)]之情況下，添加磺醯氯(例如甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯等)，於-78～50℃下反應而進行。
通式(X)所表示之化合物可藉由使用通式(IX)所表示之化合物，進行疊氮化反應而製造。
該疊氮化反應為公知，例如可藉由在有機溶劑(例如四氫呋喃、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈)中，於存在或不存在活化劑(例如碘化鈉)之情況下，添加疊氮化劑(例如疊氮化鈉、疊氮化鉀)，於-50℃～回流溫度下反應而進行。
通式(XI)所表示之化合物可藉由使用通式(X)所表示之化合物，進行還原反應而製造。
該還原反應為公知，例如可列舉：(1)使用氫之還原反應、(2)氫化還原反應、(3)使用矽烷之還原反應、(4)施陶丁格(Staudinger)反應、(5)使用金屬之還原反應。
若具體地說明該等方法， (1)使用氫之還原反應例如於有機溶劑(例如甲醇、二㗁烷、四氫呋喃)中，添加氫氣，於存在觸媒(例如鈀-碳)之情況下，於0～100℃下進行。
(2)氫化還原反應例如藉由在有機溶劑(例如甲醇、二甲醚)中，使用氫化還原劑(例如硼氫化鈉、硼氫化鋅、氰基氫化鈉、三乙基硼氫化鋰)，於0～100℃之溫度下反應而進行。
(3)使用矽烷之還原反應例如藉由在有機溶劑(例如二㗁烷、甲苯)中，使用矽烷化合物(例如苯基矽烷、三乙基矽烷、三(三甲基矽烷基)矽烷)，於0～100℃之溫度下反應而進行。
(4)施陶丁格反應係於有機溶劑(例如甲醇、二氯甲烷、四氫呋喃)中，使用膦化合物(例如三苯基膦、三丁基膦、三甲基膦)，於0～100℃下進行。
(5)使用金屬之還原反應係藉由在酸性溶劑(例如乙酸、乙酸銨、pH4.2～7.2之緩衝液、或該等溶液與四氫呋喃等有機溶劑之混合液)中，使用金屬(例如銅、鋅)，於0～100℃之溫度下反應而進行。
通式(IIA)所表示之化合物可藉由使用通式(XI)所表示之化合物，進行還原胺基化反應而製造。
該還原胺基化反應為公知，可使用R3 對應之羰基化合物而進行。可將反應生成之亞胺單離後進行還原，或亦可於反應系中生成亞胺，不單離(單槽法)而進行還原。該亞胺之生成反應為公知，例如可於有機溶劑(例：甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、或該等之混合溶劑等)中，於存在或不存在脫水劑(例：無水硫酸鎂、molecular sieve(商品名)等)之情況下，於存在或不存在酸(例：鹽酸、乙酸等)之情況下，於20℃～回流溫度下進行。亞胺之還原反應亦公知，例如可於有機溶劑(例：四氫呋喃、二***、二氯乙烷、二氯甲烷、二甲基甲醯胺、乙酸、甲醇、乙醇、或該等之混合物等)中，於存在還原劑(例：三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、硼氫化鋅、氫化二異丁基鋁、2-甲基吡啶硼烷錯合物等、或對應之氘置換試劑)之情況下，於0～40℃之溫度下進行，或可於溶劑(例：醚系(例：四氫呋喃、二㗁烷、二甲氧基乙烷、二***等)、醇系(例：甲醇、乙醇等)、苯系(例：苯、甲苯等)、腈系(例：乙腈等)、醯胺系(例：二甲基甲醯胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸、或該等之混合溶劑等)中，於存在觸媒(例：鈀-碳、鈀黑、氫氧化鈀、氧化鉑、雷氏鎳等)之情況下，於常壓或加壓下之氫氣或氘氣氛圍下，於0～200℃之溫度下進行。又，不將亞胺單離而進行之還原胺基化反應為公知，例如可於有機溶劑(例：二氯乙烷、二氯甲烷、二甲基甲醯胺、乙酸、或該等之混合物等)中，於存在還原劑(例：三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、2-甲基吡啶硼烷錯合物等、或對應之氘置換試劑)之情況下，於0～40℃之溫度下進行。
又，例如亦可於有機溶劑(例：二氯乙烷、乙腈、或該等之混合溶劑等)中，於存在或不存在三級胺(例：三乙胺、二異丙基乙基胺等)、及路易斯酸(例：四氯化鈦等)之情況下，於-50℃～80℃下反應，進而，於存在還原劑(例：三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、2-甲基吡啶硼烷錯合物等、或對應之氘置換試劑)之情況下，於0～80℃之溫度下進行。
通式(IIB)所表示之化合物可藉由以下之反應步驟式4所記載之方法製造。於反應步驟式4中，X2 表示例如鹵素原子、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、第三丁氧基羰氧基等，其他符號表示與上述相同之含義。 [化25]
Figure 02_image051
通式(XII)所表示之化合物可藉由使用通式(II)所表示之化合物與通式(XV)所表示之化合物，進行胺基之保護反應而製造。
胺基之保護反應為公知，例如可利用「P.G.M.Wuts, T.W.Greene, Green's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 第4版, New York, 2007」中記載之保護基導入反應而導入胺基之保護基。
通式(XIII)所表示之化合物可藉由使用通式(XII)所表示之化合物，進行水解反應而製造。
該水解反應為公知，例如與上述作為製造通式(IA)所表示之化合物之方法所記載之「水解反應」相同內容之反應。
通式(IIB)所表示之化合物可藉由使用通式(XIII)所表示之化合物與通式(XVI)所表示之化合物，進行醯基磺醯胺化反應而製造。
該醯基磺醯胺化反應為公知，例如可列舉： (1)使用醯鹵之方法、 (2)使用混合酸酐之方法、 (3)使用縮合劑之方法等。
若具體地說明該等方法， (1)使用醯鹵之方法例如藉由在有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、二***、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等)中或無溶劑之情況下，使羧酸與醯鹵化劑(草醯氯、亞硫醯氯等)於約-20℃～回流溫度下反應而獲得醯鹵，於存在鹼(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲基胺基吡啶、二異丙基乙基胺等)之情況下，使上述獲得之醯鹵與R10 對應之磺醯胺(NH2 SO2 R10 )於有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、二***、四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯等)中，於約0～40℃之溫度下反應而進行。又，亦可藉由在有機溶劑(二㗁烷、四氫呋喃、二氯甲烷等)中，於存在或不存在相轉移觸媒(氯化四丁基銨、氯化三乙基苄基銨、氯化三正辛基甲基銨、氯化三甲基癸基銨、溴化四甲基銨等四級銨鹽等)之情況下，使用鹼性水溶液(碳酸氫鈉溶液或氫氧化鈉溶液等)，使所獲得之醯鹵與R10 對應之磺醯胺(NH2 SO2 R10 )於約0～40℃下反應而進行。
(2)使用混合酸酐之方法例如藉由在有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、二***、四氫呋喃等)中或無溶劑之情況下，於存在鹼(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲基胺基吡啶、二異丙基乙基胺等)之情況下，使羧酸與醯鹵(特戊醯氯、甲苯磺醯氯、甲磺醯氯等)、或酸衍生物(氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯等)於約0～40℃下反應而獲得混合酸酐，於有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、二***、四氫呋喃等)中，使上述獲得之混合酸酐與R10 對應之磺醯胺(NH2 SO2 R10 )於約0～40℃下反應而進行。
(3)使用縮合劑之方法例如藉由在有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、二甲基甲醯胺、二***、四氫呋喃等)中或無溶劑之情況下，於存在或不存在鹼(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲基胺基吡啶等)之情況下，使用縮合劑(1,3-二環己基碳二醯亞胺(DCC)、1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]碳二醯亞胺(EDC)、1,1'-羰基二咪唑(CDI)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘、1-丙基膦酸環酐(1-propanephosphonic acid cyclic anhydride、PPA)等)，於使用或不使用1-羥基苯并***(HOBt)之情況下，使羧酸與R10 對應之磺醯胺(NH2 SO2 R10 )於約0～40℃下反應而進行。
即便通式(IA)、通式(IIA)、通式(IB)及通式(IIB)所表示之化合物、以及反應步驟式1、反應步驟式2、反應步驟式3及反應步驟式4中所示之化合物中之取代基即R1 、R10 、R4 及R5 分別為R1Y 、R10Y 、R4Y 及R5Y ，上述所有之反應亦可同樣地進行。
本發明化合物之中，具有光學活性之化合物可使用具有光學活性之起始原料或試劑而製造，或者可藉由將外消旋體之製造中間物進行光學拆分，繼而導入至本發明化合物中，或將外消旋體之本發明化合物進行光學拆分而製造。
光學拆分之方法為公知，例如可列舉：與其他光學活性之化合物形成鹽、錯合物等，進行再結晶後，單離目標化合物；或者直接使用手性管柱等進行分離之方法等。
用作原料化合物之通式(III)、(VI)、(VII)、(XIV)、(XV)及(XVI)所表示之化合物其本身公知，或可藉由組合運用公知方法例如Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations, 第2版 (Richard C.Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)中記載之方法等容易地製造。
於本說明書所例示之各反應中，加熱時可採用水浴、油浴、砂浴或微波等任意之加熱手法。
於本說明書所例示之各反應中，可適當地使用擔載於高分子聚合物(例如聚苯乙烯、聚丙稀醯胺、聚丙烯、聚乙二醇等)上之固相擔載試劑。
本說明書所例示之各反應之產物可藉由通常之純化方法，例如常壓下或減壓下之蒸餾、使用矽膠、離子交換樹脂、清除樹脂或矽酸鎂之各種層析法(例如高效液相層析法、薄層層析法或管柱層析法等)、或者清洗或再結晶等方法進行純化。可於各反應中分別進行純化，亦可於若干反應結束後進行純化。
[毒性] 本發明化合物之毒性較低，因此可安全地作為醫藥品使用。
[於醫藥品中之應用] 本發明化合物對LPA3具有作動活性，因此對於哺乳動物、特別是人類，可用作處理LPA3相關疾病之預防及/或治療劑。作為LPA3相關疾病，可例示血小板增多之疾病。作為血小板增多之疾病，例如可列舉：原發性血小板血症、反應性血小板增多症等。
作為LPA3相關疾病，亦可例示紅血球減少之疾病。作為紅血球減少之疾病，例如可列舉：再生不良性貧血、骨髓化生不良症候群等。
作為LPA3相關疾病，亦可例示特發性間質性肺炎。作為特發性間質性肺炎，例如可列舉：特發性肺纖維化症等。
作為LPA3相關疾病，亦可例示敗血症。
將本發明化合物應用於醫藥時，本發明化合物不僅可作為單劑使用，例如(1)為了補充及/或增強其預防、治療及/或症狀改善效果，(2)為了改善其動態、吸收、減少投予量，及/或(3)為了減輕其副作用，亦可與其他有效成分、例如以下列舉之藥物等加以組合而作為併用劑使用。
本發明化合物與該等其他藥劑之併用劑可以於單個製劑中調配兩成分之調配劑之形態投予，亦可採用以同一投予路徑或不同投予路徑分開投予各製劑之形態。於分開投予各製劑之情形時，無需一定同時投予，可視需要設置時間差投予。又，於設置時間差投予之情形時，投予順序無特別限制，適當調節以獲得所需藥效即可。
與本發明化合物組合使用之該等其他藥劑之投予量可依據該藥劑或類似藥於臨床上使用之用量，適當進行增減。又，本發明化合物與其他藥劑之調配比可考慮到投予對象之年齡或體重、投予方法、投予時間、對象疾病、症狀等，適當進行調節。大體上，相對於1重量份之本發明化合物，於0.01至100重量份之範圍內組合其他藥劑即可。可使用複數種其他藥劑。又，其他藥劑除了上述列舉者之外，亦可為具有相同機制之藥物。此種藥物不僅為迄今已發現者，亦包括會於今後發現者。
本發明化合物之投予量根據年齡、體重、症狀、治療效果、投予方法、處理時間等而異，通常情況下一名成人每次於0.1 mg至300 mg之範圍內每天1次至數次地經口投予，或者一名成人每次於0.1 mg至150 mg之範圍內每天1次至數次地非經口投予、或每天1小時至24小時之範圍內靜脈內持續投予即可。
當然，如上所述，投予量根據各條件而變動，因此，有比上述投予量少之量即可之情況，亦有需要超出範圍投予之情況。
本發明化合物以單劑之形式、或以本發明化合物與其他藥劑組合而成之併用劑之形式，用於上述疾病之預防及/或治療之目的時，通常將作為有效成分之該物質與各種添加劑或溶劑等藥學上容許之載體一起進行製劑化後，以經口或非經口之形式投予至全身或局部。此處，所謂藥學上容許之載體，意指通常於醫藥品之製劑中使用之有效成分以外之物質。藥學上容許之載體較佳為於該製劑之投予量下不顯示藥理作用，無害、且不妨礙有效成分之治療效果者。又，亦可基於提高有效成分及製劑之有用性、易於製劑化、謀求品質穩定化、或提昇使用性等目的而使用藥學上容許之載體。具體而言，適當根據目的而選擇如於藥事日報社2000年刊「醫藥品添加物事典」(日本醫藥品添加劑協會編輯)等中記載之物質即可。
[製劑] 於投予本發明化合物等或本發明化合物與其他藥劑之併用劑時，可以經口投予用之固體劑或液劑、經口投予用之緩釋性製劑或控釋製劑、或者非經口投予用之注射劑、輸液、外用劑、吸入劑或栓劑等形式使用。
作為經口投予用之固體劑，例如可列舉：錠劑、丸劑、膠囊劑、散劑及顆粒劑等，膠囊劑可列舉硬膠囊及軟膠囊等。
關於該固體劑，例如可將本發明化合物與藥學上容許之載體一起進行製劑化。此處，作為可用於該固體劑之製劑化之藥學上容許之載體，例如可列舉：賦形劑(例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纖維素及澱粉等)、結合劑(例如羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮及矽酸鋁鎂等)、崩解劑(例如纖維素乙醇酸鈣等)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂等)、穩定劑、增溶劑(例如麩胺酸、天冬胺酸等)等。又，可視需要利用包衣劑(例如白糖、明膠、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等)進行包覆，或可利用2層以上之層進行包覆。進而，亦可內包於含明膠之膠囊中。
經口投予用之液劑可為水劑、懸浮劑、乳劑、糖漿劑及酏劑等任意形態，例如可使本發明化合物溶解、懸浮或乳化於稀釋劑(例如純化水、乙醇或該等之混合液等)而製劑化。進而，該液劑亦可含有濕潤劑、懸浮化劑、乳化劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、保存劑或緩衝劑等。
經口投予用之緩釋性製劑可含有例如凝膠形成物質，作為該凝膠形成物質，例如可列舉：***膠、瓊脂、聚乙烯吡咯啶酮、海藻酸鈉、海藻酸丙二醇酯、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、瓜爾膠、明膠、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、甲基纖維素或羥乙基甲基纖維素等。
非經口投予用之注射劑或輸液可為水溶液、懸浮液或乳濁液之任意形態，又，亦可與藥學上容許之載體一起製成固體劑，用時藉由添加溶劑(例如注射用蒸餾水、生理鹽水、葡萄糖溶液及等張液(例如氯化鈉、氯化鉀、甘油、甘露醇、山梨糖醇、硼酸、硼砂及丙二醇等溶液)等)進行溶解、懸浮或乳濁而使用。此處，作為「藥學上容許之載體」，例如可列舉：穩定劑(例如各種胺基酸、白蛋白、球蛋白、明膠、甘露醇、葡萄糖、葡聚糖、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、抗壞血酸、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、乙二胺四乙酸鈉、檸檬酸鈉及二丁基羥基甲苯等)、增溶劑(例如醇(例如乙醇等)、多元醇(例如丙二醇、聚乙二醇等)及非離子性界面活性劑(例如polysorbate20(註冊商標)、polysorbate80(註冊商標)及HCO-50等)等)、懸浮化劑(例如單硬脂酸甘油酯、單硬脂酸鋁、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素及月桂基硫酸鈉等)、乳化劑(例如***膠、海藻酸鈉及黃耆膠等)、鎮痛劑(例如苄醇、氯丁醇及山梨糖醇等)、緩衝劑(例如磷酸緩衝液、乙酸緩衝液、硼酸緩衝液、碳酸緩衝液、檸檬酸緩衝液、三羥甲基胺基甲烷(Trsi)緩衝液、麩胺酸緩衝液及ε-胺基己酸緩衝液等)、保存劑(例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、氯丁醇、苄醇、氯化苄烷銨、去氫乙酸鈉、乙二胺四乙酸鈉、硼酸及硼砂等)、防腐劑(例如氯化苄烷銨、對羥基苯甲酸及氯丁醇等)、pH調整劑(例如鹽酸、氫氧化鈉、磷酸及乙酸等)及抗氧化劑等。作為抗氧化劑，可使用例如(1)抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、重硫酸鈉、偏重亞硫酸鈉及亞硫酸鈉等之類的水溶性抗氧化劑、(2)抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、卵磷脂、沒食子酸丙酯及α-生育酚等之類的油溶性抗氧化劑、及(3)檸檬酸、乙二胺四乙酸、山梨糖醇、酒石酸及磷酸等之類的金屬螯合物劑等。
該注射劑或輸液可藉由在其最終步驟中進行滅菌或無菌操作法，例如利用過濾器等過濾並滅菌、繼而填充至無菌容器而製造。又，亦可將該注射劑或輸液藉由真空乾燥及冷凍乾燥製成無菌粉末(可含有藥學上容許之載體之粉末)，用時溶解於適宜之溶劑而使用。
作為非經口投予用之外用劑之劑形，例如可列舉：噴劑、吸入劑、霧劑、氣溶膠劑、軟膏劑、凝膠劑、霜劑、濕布劑、貼劑、擦劑及滴鼻劑等。
該噴劑、吸入劑及霧劑除含有一般使用之稀釋劑以外，亦可含有亞硫酸氫鈉之類的穩定劑及如賦予等張性之緩衝劑，例如氯化鈉、檸檬酸鈉或檸檬酸之類的等張劑。再者，霧劑之製造方法例如於美國專利第2868691號及美國專利第3095355號中有詳細記載。
作為該吸入劑，可列舉吸入用液劑或吸入用粉末劑，該液劑亦可為用時使之溶解或懸浮於水或其他適宜之介質而使用之形態。該等吸入劑可依據公知方法製造，例如於吸入用液劑之情形時，視需要適當混合防腐劑(例如氯化苄烷銨及對羥苯甲酸酯等)、著色劑、緩衝化劑(例如磷酸鈉及乙酸鈉等)、等張化劑(例如氯化鈉及濃甘油等)、增黏劑(例如羧基乙烯基聚合物等)及吸收促進劑等而製備，另一方面，於吸入用粉末劑之情形時，視需要適當混合潤滑劑(例如硬脂酸及其鹽等)、結合劑(例如澱粉及糊精等)、賦形劑(例如乳糖及纖維素等)、著色劑、防腐劑(例如氯化苄烷銨及對羥苯甲酸酯等)及吸收促進劑等而製備。投予吸入用液劑時，通常使用噴霧器(例如atomizer及nebulizer等)，另一方面，投予吸入用粉末劑時，通常使用粉末藥劑用吸入投予器。
該軟膏劑可藉由公知或通常採用之處方製備，例如將本發明化合物混合或溶融於軟膏基劑而製備。此處，軟膏基劑選擇公知或通常使用者，例如可將選自高級脂肪酸或高級脂肪酸酯(例如己二酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、己二酸酯、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、硬脂酸酯及油酸酯等)、蠟類(例如蜂蠟、鯨蠟及地蠟等)、界面活性劑(例如聚氧乙烯烷基醚磷酸酯等)、高級醇(例如鯨蠟醇、硬脂醇及鯨蠟硬脂醇等)、矽油(例如二甲基聚矽氧烷等)、烴類(例如親水凡士林、白凡士林、純化羊毛脂及液態石蠟等)、二醇類(例如乙二醇、二乙二醇、丙二醇、聚乙二醇及Macrogol等)、植物油(例如蓖麻油、橄欖油、芝麻油及松節油等)、動物油(例如貂油、蛋黃油、角鯊烷及角鯊烯等)、水、吸收促進劑或防疹劑中之1種以上混合使用。進而，亦可含有保濕劑、保存劑、穩定化劑、抗氧化劑或著香劑等。
凝膠劑可藉由公知或通常採用之處方製備，例如將本發明化合物溶融於凝膠基劑而製備。此處，凝膠基劑選擇公知或通常使用者，例如可將選自低級醇(例如乙醇及異丙醇等)、凝膠化劑(例如羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素及乙基纖維素等)、中和劑(例如三乙醇胺及二異丙醇胺等)、界面活性劑(例如單硬脂酸聚乙二醇酯等)、膠類、水、吸收促進劑及防疹劑中之1種以上混合使用。進而，亦可含有保存劑、抗氧化劑或著香劑等。
霜劑可藉由公知或通常採用之處方製備，例如將本發明化合物溶融或乳化於霜基劑而製造。此處，霜基劑選擇公知或通常使用者，例如可將選自高級脂肪酸酯、低級醇、烴類、多元醇(例如丙二醇及1,3-丁二醇等)、高級醇(例如2-己基癸醇及鯨蠟醇等)、乳化劑(例如聚氧乙烯烷基醚類及脂肪酸酯類等)、水、吸收促進劑及防疹劑中之1種以上混合使用。進而，亦可含有保存劑、抗氧化劑或著香劑等。
濕布劑可藉由公知或通常採用之處方製備，例如將本發明化合物溶融於濕布基劑而製成混練物後展延塗佈於支持體上而製備。此處，濕布基劑選擇公知或通常使用者，例如可將選自增黏劑(例如聚丙烯酸、聚乙烯吡咯啶酮、***膠、澱粉、明膠及甲基纖維素等)、濕潤劑(例如脲、甘油及丙二醇等)、填充劑(例如高嶺土、氧化鋅、滑石、鈣及鎂等)、水、增溶劑、黏著賦予劑及防疹劑中之1種以上混合使用。進而，亦可含有保存劑、抗氧化劑或著香劑等。
貼劑可藉由公知或通常採用之處方製備，例如將本發明化合物溶融於貼劑用基劑後展延塗佈於支持體上而製備。此處，貼劑用基劑選擇公知或通常使用者，例如可將選自高分子基劑、油脂、高級脂肪酸、黏著賦予劑及防疹劑中之1種以上混合使用。進而，亦可含有保存劑、抗氧化劑或著香劑等。
擦劑可藉由公知或通常採用之處方製備，例如將本發明化合物溶解、懸浮或乳化於選自水、醇(例如乙醇及聚乙二醇等)、高級脂肪酸、甘油、皂、乳化劑及懸浮化劑等中之1種以上而製備。進而，亦可含有保存劑、抗氧化劑或著香劑等。
只要未另作解釋，本說明書中使用之全部之技術用語、科學用語及簡寫均具有與屬於本發明之領域中之業者之一般性理解相同之含義。
又，於本說明書中，明確引用之全部之專利文獻及非專利文獻或參考文獻之內容均可作為本說明書之一部分而引用於此。
藉由以下之實施例而更詳細地說明本發明，但本發明之範圍並不限定於此。業者可基於本發明之記載而進行各種變更或修飾，該等變更或修飾亦包含於本發明中。 [實施例]
以下，藉由實施例及生物學實施例詳細地說明本發明，但本發明並不限定於該等。本發明之化合物名及實施例所示之化合物名係藉由ACD/Name(6.00版本，Advanced Chemistry Development Inc.公司製造)、或Chemdraw Ultra(12.0版本，Cambridge Soft公司製造)命名。
LCMS係使用Waters i-class(A)或Shimadzu Nexera X2(B)系統，於以下之條件下實施。 管柱：YMC Triart C 18 2.0 mm×30 mm、1.9 μm；流量：1.0 mL/min；溫度：30℃；流動相A：0.1%三氟乙酸(以下簡記為TFA)水溶液；流動相B：0.1%TFA乙腈溶液：梯度(記載流動相(A)：流動相(B)之比率)： 0～0.10分鐘：(95%：5%)；0.10～1.20分鐘：(95%：5%)至(5%：95%)；1.20～1.50分鐘：(5%：95%)。
NMR部分所示之數值為使用所記載之測定溶劑時之1 H-NMR之測定值(化學位移值)。
參考例 1 ： 3- 甲醯基 -1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 將***(2.7 mL)之二甲基甲醯胺(以下簡記為DMF)(8 mL)溶液於冰浴下攪拌30分鐘後，添加吲哚-2-羧酸乙酯(5.0 g)之DMF(8.5 mL)溶液，將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘、60℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫後，注入水(30 mL)，繼而添加2N氫氧化鈉進行中和。將所獲得之固體進行過濾，利用DMF/水(2/1)洗淨後，加以乾燥，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物(5.5 g)。 TLC : Rf 0.23 (己烷：乙酸乙酯＝4：1)；1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.48, 4.53, 7.31-7.50, 8.45-8.53, 9.31, 10.76。
參考例 2 ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 於參考例1中製造之化合物(2.0 g)之1,2-二氯乙烷(以下簡記為DCE)(15 mL)溶液中添加環丁基胺(1.3 g)、乙酸(2 mL)，於45℃下徹夜攪拌。將反應混合物冷卻至室溫後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(3.9 g)，於室溫下攪拌4小時。於反應混合物中添加乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液後，將所獲得之固體進行過濾，加以乾燥，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物(1.3 g)。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：0.88； MS (ESI, Pos.) : 273 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.37, 1.46-1.69, 1.96-2.07, 3.15-3.25, 4.05, 4.36, 7.06, 7.25, 7.42, 7.78, 11.57。
實施例 1 ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 [化26]
Figure 02_image053
於參考例2中製造之化合物(20 mg)之DMF(1 mL)溶液中，於冰浴下添加氫化鈉(60%、2.9 mg)，於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中添加1-(溴甲基)環丙烷(9.9 mg)，於60℃下徹夜攪拌。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯與水進行萃取。將有機層利用硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮，於獲得之殘渣中添加甲醇(0.5 mL)、四氫呋喃(以下簡記為THF)(0.5 mL)、5N氫氧化鈉(0.2 mL)，於60℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加1N鹽酸(1 mL)與乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮，藉由HPLC對所獲得之殘渣進行純化(管柱：YMC Triart C 18 30mm×75mm、5 μm；流量：40 mL/min；流動相A：0.1%TFA水溶液；流動相B：0.1%TFA乙腈溶液：梯度(記載流動相(A)：流動相(B)之比率)：0～0.50分鐘：(90%：10%)；0.50～9.00分鐘：(90%：10%)至(20%：80%)；9.01～11.00分鐘：(0%：100%))，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物(8.5 mg)。 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.76； MS (ESI, Pos.) : 299 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.19-1.28, 1.72-1.84, 2.12-2.25, 3.69-3.79, 4.41, 4.54, 7.22, 7.37, 7.67, 7.84, 8.95。
實施例 1(1) ～實施例 1(4) 使用等效之胺基化合物代替環丁基胺，使用等效之溴化合物或碘化合物代替1-(溴甲基)環丙烷，進行與參考例2→實施例1相同之操作，獲得以下之化合物。
實施例 1(1) ： 3-[( 環戊基胺基 ) 甲基 ]-1- 乙基 -1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.69； MS (ESI, Pos.) : 287 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.22, 1.51-1.57, 1.64-1.74, 1.87-1.94, 3.37-3.44, 4.23, 4.67, 7.09, 7.21, 7.48, 7.71, 10.88。
實施例 1(2) ： 1- 丁基 -3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.81； MS (ESI, Pos.) : 301 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.23-1.30, 1.62-1.69, 1.72-1.84, 2.12-2.24, 3.69-3.79, 4.40, 4.61, 7.22, 7.38, 7.64, 7.83, 8.94。
實施例 1(3) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-[(2,2- 二氟環丙基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 [化27]
Figure 02_image055
LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.76； MS (ESI, Pos.) : 335 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.44-1.52, 1.55-1.63, 1.72-1.84, 2.12-2.25, 3.69-3.78, 4.40, 4.70, 4.89, 7.24, 7.40, 7.66, 7.85, 9.13。
實施例 1(4) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1- 乙基 -1H- 吲哚 -2- 羧酸 [化28]
Figure 02_image057
LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.70； MS (ESI, Pos.) : 273 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ1.21, 1.65-1.84, 2.01-2.20, 3.50-3.64, 4.10, 4.66, 7.07, 7.20, 7.47, 7.67, 11.08。
參考例 3 ： 3- 甲醯基 -1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 於參考例1中製造之化合物(1.0 g)之DMF(10 mL)溶液中，添加碳酸鉀(1.9 g)、1-(溴甲基)-4-甲基苯(940 mg)，將反應混合物於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所獲得之殘渣進行純化(己烷：乙酸乙酯＝19：1→9：1→4：1)，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物(1.41 g)。 TLC : Rf 0.38 (己烷：乙酸乙酯＝4：1)；1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.39, 2.29, 4.45, 5.78, 6.96, 7.08, 7.32-7.43, 8.50-8.57, 10.64。
參考例 4 ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 於參考例3中製造之化合物(350 mg)之DCE(5 mL)溶液中，添加環丁基胺(155 mg)、乙酸(0.5 mL)，於45℃下攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(462 mg)，於室溫下徹夜攪拌。於反應混合物中添加水、飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所獲得之殘渣進行純化(己烷：乙酸乙酯＝1：1→0：1)，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物(330 mg)。 TLC : Rf 0.59 (氯仿：甲醇＝9：1)；1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.36, 1.52-1.80, 2.07-2.20, 3.30-3.44, 4.14, 4.36, 5.73, 6.89, 7.03, 7.13-7.22, 7.25-7.37, 7.78。
實施例 2 ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 [化29]
Figure 02_image059
於參考例4中製造之化合物(330 mg)之甲醇(9 mL)、1,2-二甲氧基乙烷(4.5 mL)溶液中，添加2N氫氧化鈉水溶液(4.5 mL)，於50℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，利用2N鹽酸(4.5 mL)進行中和，添加水後，將所獲得之固體進行過濾，加以乾燥，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物(250 mg)。 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.79； MS (ESI, Pos.) : 349 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.70-1.87, 2.13-2.25, 3.60-3.75, 4.32, 5.91, 6.99, 7.05, 7.16, 7.26, 7.51, 7.81, 10.00。
實施例 2(1) ～實施例 2(82) 使用等效之吲哚化合物或吡咯化合物代替吲哚-2-羧酸乙酯，使用等效之溴化合物或氯化合物代替1-(溴甲基)-4-甲基苯，使用等效之胺基化合物代替環丁基胺，進行與參考例1→參考例3→參考例4→實施例2相同之操作，獲得以下之化合物。
實施例 2(1) ： 1-(2- 氯苄基 )-3-[( 環戊基胺基 ) 甲基 ]-4- 氟 -1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.86； MS (ESI, Pos.) : 401 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.49-1.79, 1.85-2.03, 3.41-3.57, 4.40, 6.06, 6.19, 6.83-6.94, 7.02-7.27, 7.46, 10.75。
實施例 2(2) ： 1-(2- 氯苄基 )-3-[( 環戊基胺基 ) 甲基 ]-5- 甲基 -1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.88； MS (ESI, Pos.) : 397 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.46-1.79, 1.83-2.00, 2.37, 3.38-3.51, 4.28, 6.02, 6.12, 6.95-7.13, 7.15-7.23, 7.45, 7.56, 10.83。
實施例 2(3) ： 1-(2- 氯苄基 )-3-[( 環戊基胺基 ) 甲基 ]-7- 氟 -1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.86； MS (ESI, Pos.) : 401 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.52-1.61, 1.67-1.77, 1.89-2.00, 3.43-3.51, 4.33, 6.11, 6.20, 6.94, 7.04-7.11, 7.21, 7.47, 7.65, 10.68。
實施例 2(4) ： 1-(2- 氯苄基 )-3-[( 環戊基胺基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.87； MS (ESI, Pos.) : 397 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.53-1.61, 1.66-1.76, 1.93-2.10, 2.70, 3.50-3.57, 4.45, 6.02, 6.19, 6.85, 7.00-7.08, 7.21, 7.47, 10.64。
實施例 2(5) ： 1-(2- 氯苄基 )-3-[( 環戊基胺基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.88； MS (ESI, Pos.) : 397 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.51-1.60, 1.66-1.76, 1.88-1.97, 2.34, 3.40-3.48, 4.30, 5.96, 6.88, 7.00, 7.06, 7.22, 7.48, 7.65, 10.71。
實施例 2(6) ： 1-(2- 氯苄基 )-3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 [化30]
Figure 02_image061
LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.81； MS (ESI, Pos.) : 369 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.70-1.88, 2.10-2.24, 3.60-3.70, 4.23, 6.08, 6.18, 7.07, 7.10-7.26, 7.48, 7.78, 11.10。
實施例 2(7) ： 3-[( 環戊基胺基 ) 甲基 ]-1-(2- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.81； MS (ESI, Pos.) : 363 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.50-1.60, 1.66-1.75, 1.88-1.97, 2.39, 3.39-3.48, 4.32, 5.98, 6.86, 7.04, 7.08-7.18, 7.24, 7.78, 10.90。
實施例 2(8) ： 3-[( 環戊基胺基 ) 甲基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 [化31]
Figure 02_image063
LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.82； MS (ESI, Pos.) : 397 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.50-1.59, 1.66-1.74, 1.87-1.94, 2.19, 3.39-3.45, 4.27, 5.95, 7.00-7.04, 7.08, 7.15, 7.41, 7.72, 10.84。
實施例 2(9) ： 1-(3- 氯苄基 )-3-[( 環戊基胺基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.82； MS (ESI, Pos.) : 383 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.50-1.59, 1.65-1.75, 1.86-1.95, 3.38-3.46, 4.30, 6.01, 7.08-7.15, 7.18, 7.21-7.30, 7.43, 7.76, 10.81。
實施例 2(10) ： 1-(4- 氯苄基 )-3-[( 環戊基胺基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.83； MS (ESI, Pos.) : 383 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.50-1.59, 1.65-1.74, 1.87-1.96, 3.38-3.46, 4.28, 5.98, 7.10, 7.12-7.19, 7.29, 7.41, 7.74, 10.81。
實施例 2(11) ： 3-[( 環戊基胺基 ) 甲基 ]-1-(2- 甲氧基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.80； MS (ESI, Pos.) : 379 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.51-1.59, 1.67-1.74, 1.88-1.96, 3.40-3.47, 3.88, 4.30, 5.95, 6.23, 6.65, 6.99, 7.09, 7.11-7.16, 7.22, 7.76, 10.87。
實施例 2(12) ： 3-[( 環戊基胺基 ) 甲基 ]-1-(3- 甲氧基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.79； MS (ESI, Pos.) : 379 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.49-1.59, 1.64-1.75, 1.86-1.96, 3.38-3.47, 3.65, 4.29, 5.97, 6.63-6.69, 6.73, 7.06-7.19, 7.41, 7.74, 10.78。
實施例 2(13) ： 1- 苄基 -3-[( 環戊基胺基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.78； MS (ESI, Pos.) : 349 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.49-1.60, 1.64-1.75, 1.87-1.97, 3.38-3.48, 4.29, 6.00, 7.07-7.12, 7.13-7.18, 7.19-7.24, 7.42, 7.74, 10.75。
實施例 2(14) ： 3-[( 環戊基胺基 ) 甲基 ]-1-(3- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.81； MS (ESI, Neg.) : 361 (M-H)- 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.30-1.52, 1.56-1.96, 2.22, 3.16-3.32, 4.45, 5.94, 6.81-7.00, 7.03-7.35, 7.60, 11.00。
實施例 2(15) ： 4- 氯 -1-(2- 氯苄基 )-3-[( 環戊基胺基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.90； MS (ESI, Pos.) : 417 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.51-1.61, 1.63-1.75, 1.92-2.02, 3.45-3.54, 4.71, 6.06, 6.17, 7.08, 7.12-7.18, 7.22, 7.26, 7.48, 10.58。
實施例 2(16) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(3,4- 二甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.83； MS (ESI, Pos.) : 363 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.67-1.86, 2.07-2.19, 3.53-3.67, 4.18, 5.93, 6.81, 6.93, 6.97, 7.08, 7.15, 7.40, 7.70, 11.12。
實施例 2(17) ： 1-(4- 甲基苄基 )-3-[(3- 氧雜環丁基胺基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.77； MS (ESI, Pos.) : 351 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 2.20, 4.23, 4.25-4.31, 4.62-4.70, 5.94, 6.98-7.04, 7.09, 7.18, 7.44, 7.71, 11.70。
實施例 2(18) ： 3-[( 環丙基胺基 ) 甲基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 [化32]
Figure 02_image065
LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.82； MS (ESI, Pos.) : 335 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 0.73-0.84, 2.20, 2.70-2.77, 4.62, 5.87, 6.95, 7.04, 7.20, 7.32, 7.56, 7.88, 9.20。
實施例 2(19) ： 1-(4- 甲基苄基 )-3-{[(3- 甲基環丁基 ) 胺基 ] 甲基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.88； MS (ESI, Pos.) : 363 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.71-1.93, 2.06-2.14, 2.21, 2.30-2.45, 3.51-3.89, 4.39-4.45, 5.87, 6.93-6.98, 7.02-7.07, 7.19-7.24, 7.33, 7.58, 7.82-7.87, 8.90-9.22。
實施例 2(20) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(2- 氟 -4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.86； MS (ESI, Pos.) : 367 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.72-1.84, 2.11-2.25, 3.63-3.72, 4.30, 5.96, 6.48, 6.79, 7.01, 7.17, 7.26, 7.44, 7.80, 10.10。
實施例 2(21) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-[4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.91； MS (ESI, Pos.) : 417 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.70-1.84, 2.10-2.22, 2.36, 3.66-3.76, 4.40, 5.95, 7.16, 7.22, 7.29-7.36, 7.48, 7.60, 7.85, 9.41。
實施例 2(22) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(2,4- 二甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.88； MS (ESI, Pos.) : 363 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.73-1.85, 2.14-2.26, 2.37, 3.67-3.82, 4.36-4.48, 5.81-5.97, 6.68-6.71, 6.96-7.08, 7.14-7.26, 7.29-7.34, 7.39-7.43, 7.81-7.92, 9.12。
實施例 2(23) ： 1-(3- 氯 -4- 甲基苄基 )-3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.89； MS (ESI, Pos.) : 383 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.72-1.84, 2.12-2.25, 2.37-2.48, 3.69-3.80, 4.37-4.48, 5.86-5.99, 6.80-6.83, 6.91-7.00, 7.08-7.12, 7.19-7.41, 7.44-7.59, 7.83-7.92, 9.30。
實施例 2(24) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(2- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.84； MS (ESI, Pos.) : 349 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.75-1.85, 2.15-2.26, 2.42, 3.74-3.82, 4.47, 5.88, 5.96, 6.90, 7.08, 7.21, 7.25, 7.33, 7.45, 7.91, 9.06。
實施例 2(25) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(3- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.84； MS (ESI, Pos.) : 349 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.72-1.84, 2.12-2.23, 3.70-3.76, 4.41, 5.89, 6.79, 6.92, 7.01, 7.12, 7.21, 7.32, 7.55, 7.85, 9.27。
實施例 2(26) ： 1- 苄基 -3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.80； MS (ESI, Pos.) : 335 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.72-1.84, 2.12-2.24, 3.69-3.78, 4.40, 5.94, 7.06, 7.17-7.27, 7.32, 7.57, 7.85, 9.29。
實施例 2(27) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(2- 氟苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.81； MS (ESI, Pos.) : 353 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.73-1.85, 2.12-2.25, 3.69-3.79, 4.41, 5.98, 6.52, 6.99, 7.18-7.29, 7.34, 7.54, 7.87, 9.35。
實施例 2(28) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(3- 氟苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.81； MS (ESI, Pos.) : 353 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.73-1.85, 2.12-2.25, 3.70-3.80, 4.42, 5.95, 6.82, 6.92, 7.04, 7.22, 7.28-7.36, 7.57, 7.86, 9.27。
實施例 2(29) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(4- 氟苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.81； MS (ESI, Pos.) : 353 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.72-1.85, 2.12-2.24, 3.69-3.78, 4.40, 5.91, 7.07-7.15, 7.21, 7.33, 7.59, 7.85, 9.30。
實施例 2(30) ： 4- 溴 -3-[( 環戊基胺基 ) 甲基 ]-1-(3- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.91； MS (ESI, Pos.) : 441 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.47-1.78, 1.85-2.05, 2.18, 3.33-3.50, 4.72, 5.94, 6.83, 6.92-7.14,7.28, 7.46, 10.59。
實施例 2(31) ： 3-[( 環戊基胺基 ) 甲基 ]-4,5- 二甲基 -1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吡咯 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.84； MS (ESI, Pos.) : 341 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.45-1.74, 1.76-1.98, 2.22, 3.33-3.44, 3.78, 5.69, 6.83, 7.03, 11.26。
實施例 2(32) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-4,5- 二甲基 -1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吡咯 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.81； MS (ESI, Pos.) : 327 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.68-1.81, 1.88, 1.94, 1.99-2.16, 2.23, 3.44-3.51, 3.69, 5.68, 6.83, 7.05, 11.38。
實施例 2(33) ： 4- 溴 -3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-5- 甲基 -1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吡咯 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.85； MS (ESI, Pos.) : 391 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.65-1.84, 1.92-2.28, 3.40-3.57, 3.76, 5.78, 6.86, 7.06, 11.25。
實施例 2(34) ： 5- 溴 -3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吡咯 -2- 羧酸 [化33]
Figure 02_image067
LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.81； MS (ESI, Neg.) : 389 (M-H)- 。1 H-NMR (CD3 OD) : δ 1.80-1.97, 2.05, 2.12-2.37, 3.64-3.79, 3.96, 5.79, 6.93, 7.03。
實施例 2(35) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-4- 氟 -1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.83； MS (ESI, Pos.) : 367 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.70-1.83, 2.07-2.19, 2.20, 3.60-3.67, 4.25, 5.94, 6.83, 7.00-7.05, 7.08-7.13, 7.27, 10.87。
實施例 2(36) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(2,6- 二氟苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：0.95； MS (ESI, Pos.) : 371 (M+H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.43-1.88, 2.02-2.14, 2.38-2.54, 3.44-3.58, 4.46, 6.32, 6.75-6.87, 7.09-7.28, 7.40, 7.57, 11.33。
實施例 2(37) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-[2-( 三氟甲氧基 ) 苄基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.02； MS (ESI, Pos.) : 419 (M+H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.43-1.82, 2.01-2.13, 2.23-2.40, 3.40-3.53, 4.37, 6.01, 6.58, 6.95-7.03, 7.12-7.32, 7.54-7.62, 11.14。
實施例 2(38) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-[4-( 二氟甲基 ) 苄基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：0.97； MS (ESI, Pos.) : 385 (M+H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.45-2.14, 2.15-2.32, 3.37-3.53, 4.35, 5.96, 6.50, 7.09-7.62, 10.70。
實施例 2(39) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-[3-( 三氟甲氧基 ) 苄基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.02； MS (ESI, Pos.) : 419 (M+H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.45-1.78, 1.98-2.11, 2.24-2.38, 3.40-3.52, 4.39, 5.99, 6.94-7.09, 7.13-7.32, 7.58, 11.21。
實施例 2(40) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-[4-( 三氟甲氧基 ) 苄基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.02； MS (ESI, Pos.) : 419 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.37-1.83, 2.00-2.14, 2.23-2.39, 3.41-3.54, 4.39, 5.93, 7.00-7.08, 7.11-7.28, 7.57, 11.12。
實施例 2(41) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(3- 環丙基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 [化34]
Figure 02_image069
LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.05； MS (ESI, Pos.) : 375 (M+H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 0.52-0.61, 0.79-0.91, 1.45-1.90, 1.95-2.12, 2.17-2.34, 3.33-3.47, 4.40, 5.97, 6.76-6.92, 6.89, 7.06, 7.16, 7.24, 7.32, 7.54, 10.82。
實施例 2(42) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-5- 氟 -1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.00； MS (ESI, Pos.) : 367 (M+H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.50-1.82, 1.98-2.11, 2.23, 2.27-2.40, 3.38-3.50, 4.24, 5.93, 6.93, 6.97-7.04, 7.14, 7.20, 11.12。
實施例 2(43) ： 5- 溴 -3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.05； MS (ESI, Pos.) : 427 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.70-1.86, 2.10-2.20, 3.56-3.68, 4.18, 5.95, 6.98-7.07, 7.26, 7.41, 7.98, 10.87。
實施例 2(44) ： 3-[( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基胺基 ) 甲基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：0.99； MS (ESI, Pos.) : 361 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.86, 2.21, 2.53-2.58, 4.23, 5.95, 6.98, 7.03, 7.11, 7.20, 7.46, 7.77, 12.05。
實施例 2(45) ： 1-(4- 甲基苄基 )-3-{[(1- 甲基環丁基 ) 胺基 ] 甲基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：0.98； MS (ESI, Pos.) : 363 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.52, 1.82-1.96, 2.21, 2.33-2.45, 4.17, 5.97, 7.00-7.07, 7.09, 7.18, 7.44, 7.77, 11.14。
實施例 2(46) ： 1-(4- 甲基苄基 )-3-{[(2- 甲基環丁基 ) 胺基 ] 甲基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸 [化35]
Figure 02_image071
LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.00； MS (ESI, Pos.) : 363 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.07, 1.18, 1.28-1.40, 1.43-1.55, 1.90-2.35, 2.42-2.72, 3.10-3.22, 3.61-3.72, 4.19, 5.88-6.05, 7.01-7.05, 7.06-7.12, 7.13-7.20, 7.39-7.46, 7.69-7.74, 11.20。
實施例 2(47) ： 3-{[(3,3- 二甲基環丁基 ) 胺基 ] 甲基 }-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.03； MS (ESI, Pos.) : 377 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.11, 1.91-2.06, 2.20, 3.57-3.71, 4.16, 5.96, 7.02, 7.08, 7.16, 7.42, 7.69, 11.03。
實施例 2(48) ： 1-(4- 甲基苄基 )-3-[( 螺 [3.3] 庚 -2- 基胺基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.04； MS (ESI, Pos.) : 389 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.72-1.82, 1.88-2.01, 2.04-2.14, 2.18-2.28, 3.41-3.53, 4.15, 5.95, 7.02, 7.08, 7.16, 7.42, 7.68, 11.04。
實施例 2(49) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 羧酸 [化36]
Figure 02_image073
LCMS(B)滯留時間(分鐘)：0.89； MS (ESI, Pos.) : 350 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.69-1.85, 2.05-2.19, 2.20, 3.56-3.67, 4.18, 6.00, 7.00, 7.06, 7.18, 8.17, 8.35, 10.96。
實施例 2(50) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 羧酸 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：0.70； MS (ESI, Pos.) : 350 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.68-1.85, 2.08-2.19, 2.22, 3.57-3.67, 4.19, 6.03, 7.06, 7.11, 7.68, 8.16, 8.83, 10.64。
實施例 2(51) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(4- 環丙基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.00； MS (ESI, Pos.) : 375 (M+H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 0.52-0.60, 0.82-0.90, 1.45-1.82, 1.97-2.10, 2.25-2.40, 3.39-3.50, 4.35, 5.95, 6.89, 7.02, 7.13, 7.22, 7.32, 7.55, 11.15。
實施例 2(52) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-[3-( 二氟甲氧基 ) 苄基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：0.98； MS (ESI, Pos.) : 401 (M+H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.54-1.85, 2.00-2.12, 2.24-2.37, 3.41-3.53, 4.38, 5.97, 6.39, 6.84-7.00, 7.14-7.32, 7.58, 11.03。
實施例 2(53) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-[2-( 二氟甲氧基 ) 苄基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 [化37]
Figure 02_image075
LCMS(B)滯留時間(分鐘)：0.98； MS (ESI, Pos.) : 401 (M+H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.42-1.82, 2.02-2.13, 2.25-2.39, 3.42-3.52, 4.35, 5.95, 6.57, 6.71, 6.92, 7.10-7.28, 7.58, 11.12。
實施例 2(54) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-[3-( 二氟甲基 ) 苄基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：0.96； MS (ESI, Pos.) : 385 (M+H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.45-1.78, 1.97-2.09, 2.23-2.37, 3.40-3.52, 4.38, 6.02, 6.52, 7.17, 7.20-7.33, 7.58, 11.18。
實施例 2(55) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(2- 環丙基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.00； MS (ESI, Pos.) : 375 (M+H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 0.76-0.86, 0.99-1.09, 1.48-1.85, 1.96-2.13, 2.18-2.33, 3.38-3.51, 4.34, 5.30, 6.15-6.25, 6.87, 7.03-7.24, 7.57, 10.99。
實施例 2(56) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-[2-( 二氟甲基 ) 苄基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：0.97； MS (ESI, Pos.) : 385 (M+H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.47-1.82, 1.96-2.08, 2.17-2.32, 3.37-3.48, 4.31, 6.02, 6.49, 7.07, 7.11-7.30, 7.52-7.62, 11.06。
實施例 2(57) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-[4-( 二氟甲氧基 ) 苄基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.02； MS (ESI, Pos.) : 401 (M+H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.42-1.82, 2.04-2.14, 2.25-2.39, 3.42-3.53, 4.37, 5.92, 6.38, 6.94, 7.13, 7.14-7.20, 7.22-7.32, 7.57, 11.12。
實施例 2(58) ： 6- 溴 -3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.03； MS (ESI, Pos.) : 427 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.70-1.85, 2.09-2.19, 2.22, 3.55-3.68, 4.18, 5.96, 7.01, 7.05, 7.22, 7.66, 7.69, 10.95。
實施例 2(59) ： 7- 溴 -3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.03； MS (ESI, Pos.) : 427 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.70-1.84, 2.09-2.19, 2.20, 3.55-3.67, 4.18, 6.44, 6.72, 7.00, 7.04, 7.38, 7.79, 10.88。
實施例 2(60) ： 6-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-4-(4- 甲基苄基 )-4H- 噻吩并 [3,2-b] 吡咯 -5- 羧酸 [化38]
Figure 02_image077
LCMS(B)滯留時間(分鐘)：0.95； MS (ESI, Pos.) : 355 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.68-1.84, 2.02-2.20, 2.22, 3.51-3.62, 3.95, 5.85, 7.05, 7.11, 7.12, 7.34, 11.38。
實施例 2(61) ： 5- 氯 -3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.04； MS (ESI, Pos.) : 383 (M+H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.50-1.82, 2.00-2.11, 2.23, 2.25-2.39, 3.38-3.49, 4.23, 5.91, 6.97, 7.01, 7.12, 7.18, 7.47, 11.10。
實施例 2(62) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-[4-( 甲基磺醯基 ) 苄基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：0.87； MS (ESI, Pos.) : 413 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.71-1.86, 2.10-2.21, 3.15, 3.58-3.68, 4.21, 6.13, 7.12, 7.19, 7.31,7.42, 7.74, 7.80, 11.06。
實施例 2(63) ： 6- 氯 -3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.02； MS (ESI, Pos.) : 383 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.69-1.86, 2.09-2.19, 2.22, 3.55-3.67, 4.18, 5.96, 7.02, 7.05, 7.10, 7.53, 7.74, 10.96。
實施例 2(64) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-[2-( 甲基磺醯基 ) 苄基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：0.91； MS (ESI, Pos.) : 413 (M+H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.45-1.80, 2.02-2.12, 2.15-2.28, 3.40, 3.40-3.52, 4.31, 6.26, 6.33, 7.19-7.39, 7.57, 8.07, 10.97。
實施例 2(65) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-6- 氟 -1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：0.98； MS (ESI, Pos.) : 367 (M+H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.48-1.82, 2.00-2.11, 2.23, 2.25-2.40, 3.40-3.50, 4.28, 5.88, 6.88, 6.95, 7.01, 7.45, 11.15。
實施例 2(66) ： 7- 氯 -3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.02； MS (ESI, Pos.) : 383 (M+H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.45-1.80, 1.90-2.03, 2.17-2.31, 3.31-3.42, 4.26, 6.45, 6.87, 6.97, 7.04, 7.20, 7.44, 11.08。
實施例 2(67) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-7- 氟 -1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：0.98； MS (ESI, Pos.) : 367 (M+H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.47-1.80, 1.95-2.07, 2.22, 2.23-2.38, 3.35-3.46, 4.31, 6.13, 6.90, 6.96-7.08, 7.29, 11.14。
實施例 2(68) ： 4- 氯 -3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.02； MS (ESI, Pos.) : 383 (M+H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.55-1.83, 2.06-2.18, 2.23, 2.24-2.37, 3.54-3.65, 4.84, 5.87, 6.96-7.02, 7.03-7.10, 7.15-7.19, 10.84。
實施例 2(69) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-1,4,5,6- 四氫環戊 [b] 吡咯 -2- 羧酸 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.04； MS (ESI, Pos.) : 339 (M+H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.50-1.71, 1.73-1.89, 1.91-2.04, 2.18, 2.21-2.44, 2.46-2.71, 3.32-3.43, 3.94, 5.33, 6.87, 6.98, 7.16-7.22, 9.33。
實施例 2(70) ： 1-(2- 氯苄基 )-3-[( 環戊基胺基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 [化39]
Figure 02_image079
LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.84； MS (ESI, Pos.) : 383 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.48-1.80, 1.86-2.02, 3.40-3.55, 4.37, 6.06, 6.16, 7.06, 7.10-7.28, 7.47, 7.82, 10.56。
實施例 2(71) ： 1-(4- 甲基苄基 )-3-[(3- 硫雜環丁基胺基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 [化40]
Figure 02_image081
LCMS(B)滯留時間(分鐘)：0.96； MS (ESI, Pos.) : 367 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 2.21, 3.10-3.17, 3.47-3.55, 4.17, 4.35-4.45, 5.94, 6.99-7.05, 7.09, 7.18, 7.44, 7.71, 11.42。
實施例 2(72) ： 1-(2- 氯苄基 )-3-[( 環丙基胺基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 [化41]
Figure 02_image083
LCMS(B)滯留時間(分鐘)：0.97； MS (ESI, Pos.) : 355 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 0.71-0.83, 2.62-2.69, 4.42, 6.05, 6.13, 7.05, 7.14, 7.17-7.23, 7.26, 7.47, 7.82, 11.05。
實施例 2(73) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-[3-(1- 吡咯啶基 ) 苄基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：0.98； MS (ESI, Pos.) : 404 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.67-1.84, 1.86-1.95, 2.10-2.20, 3.07-3.14, 3.53-3.64, 4.19, 5.94, 6.30, 6.33, 6.40, 6.97, 7.08, 7.16, 7.44, 7.70, 11.16。
實施例 2(74) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(2- 噻吩基甲基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：0.92； MS (ESI, Pos.) : 341 (M+H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.45-1.86, 2.01-2.13, 2.33-2.49, 3.41-3.56, 4.41, 6.15, 6.84, 7.01, 7.07, 7.17, 7.30, 7.48, 7.58, 11.25。
實施例 2(75) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-[2-( 甲硫基 ) 苄基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：0.96； MS (ESI, Pos.) : 381 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.71-1.88, 2.10-2.34, 2.58, 3.60-3.70, 4.23, 6.00, 6.07, 6.89, 7.08-7.23, 7.33, 7.76, 11.10。
實施例 2(76) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-[(5- 甲基 -3- 吡啶基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：0.73； MS (ESI, Pos.) : 350 (M+H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.60-1.85, 1.98-2.19, 2.21, 2.25-2.39, 3.45-3.58, 4.33, 5.93, 7.16, 7.22-7.33, 7.58, 8.18, 8.25, 11.05。
實施例 2(77) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-[(4- 環丙基 -1,3- 噻唑 -2- 基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：0.92； MS (ESI, Pos.) : 382 (M+H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 0.76-1.08, 1.58-1.88, 1.90-2.17, 2.26-2.43, 3.44-3.59, 4.40, 6.14, 6.51, 7.19, 7.31, 7.53, 7.57, 10.33。
實施例 2(78) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-{4-[( 三氟甲基 ) 硫基 ] 苄基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.09； MS (ESI, Pos.) : 435 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.68-1.87, 2.08-2.22, 3.57-3.69, 4.20, 6.09, 7.11, 7.19, 7.23, 7.42, 7.60, 7.74, 11.06。
實施例 2(79) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-[3-(3- 苯基丙氧基 ) 苄基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：1.00； MS (ESI, Pos.) : 469 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.68-1.84, 1.92-1.99, 2.11-2.19, 2.69, 3.57-3.65, 3.87, 4.20, 5.99, 6.68-6.71, 6.74, 7.08-7.22, 7.27, 7.43, 7.72, 11.08。
實施例 2(80) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(3- 硝基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：0.94； MS (ESI, Pos.) : 380 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.69-1.86, 2.10-2.22, 3.57-3.69, 4.23, 6.14, 7.13, 7.21, 7.48, 7.54-7.64, 7.76, 7.98, 8.07, 11.05。
實施例 2(81) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-[(2- 異丙基 -1,3- 噻唑 -4- 基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：0.93； MS (ESI, Pos.) : 384 (M+H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.34, 1.55-1.87, 1.90-2.16, 2.25-2.42, 3.25, 3.43-3.56, 4.37, 6.06, 6.56, 7.16, 7.27, 7.49, 7.57, 10.76。
實施例 2(82) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-{4-[(3- 甲基 -3- 氧雜環丁基 ) 甲氧基 ] 苄基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.81； MS (ESI, Pos.) : 435 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.36, 1.52-1.91, 1.98-2.14, 2.25-2.44, 3.39-3.55, 3.86, 4.33-4.44, 4.54, 5.92, 6.74, 7.10, 7.12-7.38, 7.56, 11.07。
參考例 5 ： 1-[4-( 苄氧基 ) 苄基 ]-3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 於參考例2中合成之化合物(1.0 g)之甲苯(10 mL)溶液中，添加4-苄氧基苄醇(1.6 g)與氰基亞甲基三丁基磷烷(1.8 g)，於60℃下徹夜攪拌。將反應混合物冷卻至室溫後，進行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法對所獲得之殘渣進行純化(己烷：乙酸乙酯＝1：1→0：1)，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物(1.1 g)。 TLC : Rf 0.25 (乙酸乙酯：甲醇＝19：1)； LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.94； MS (ESI, Pos.) : 469 (M+H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.37, 1.55-1.81, 2.08-2.19, 3.31-3.42, 4.14, 4.38, 4.99, 5.70, 6.81-6.87, 6.92-6.99, 7.15-7.22, 7.27-7.42, 7.78。
參考例 6 ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(4- 羥基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 於參考例5中製造之化合物(1.1 g)之甲醇(50 mL)溶液中，添加10%鈀-活性碳(50%wet、200 mg)，於氫氣氛圍下、室溫下攪拌4小時。將反應混合物利用Celite(商品名)進行過濾後，濃縮濾液。於獲得之殘渣中添加甲醇(50 mL)、10%鈀-活性碳(50%wet、200 mg)，於氫氣氛圍下、室溫下攪拌2小時。將反應混合物利用Celite(商品名)進行過濾後，濃縮濾液，藉由矽膠管柱層析法對所獲得之殘渣進行純化(己烷：乙酸乙酯＝1：1→0：1)，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物(487 mg)。 TLC : Rf 0.42 (氯仿：甲醇＝9：1)；1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.31, 1.58-1.90, 2.16-2.28, 3.36-3.49, 4.07, 4.31, 5.59, 6.26-6.34, 6.54-6.62, 7.03-7.10, 7.18-7.34, 7.72。
實施例 3 ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(4- 羥基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 使用參考例6中製造之化合物，進行與實施例2相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.71； MS (ESI, Pos.) : 351 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.71-1.84, 2.11-2.23, 3.66-3.75, 4.34, 5.80, 6.61, 6.95, 7.17, 7.29, 7.58, 7.80, 9.29, 9.55。
實施例 3(1) ～實施例 3(2) 使用等效之醇化合物代替4-苄氧基苄醇，進行與參考例5→參考例6→實施例3相同之操作，獲得以下之化合物。
實施例 3(1) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(2- 羥基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.74； MS (ESI, Pos.) : 351 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.68-1.83, 2.07-2.20, 3.57-3.65, 4.18, 5.78, 6.64, 6.71, 6.95, 7.02, 7.07, 7.14, 7.38, 7.70, 10.32, 11.17。
實施例 3(2) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(3- 羥基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.72； MS (ESI, Pos.) : 351 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.69-1.83, 2.09-2.20, 3.56-3.64, 4.16, 5.92, 6.48, 6.52-6.57, 7.00, 7.08, 7.16, 7.39, 7.69, 9.26, 11.08。
參考例 7 ： 1-[2-( 苄氧基 ) 苄基 ]-3- 甲醯基 -1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 於參考例1中合成之化合物(1.5 g)之THF(30 mL)溶液中，添加2-苄氧基苄醇(3.0 g)與三苯基膦(3.6 g)。將反應混合物於冰浴中冷卻，添加偶氮二羧酸二乙酯(2.2M甲苯溶液，6.3 mL)，於室溫下徹夜攪拌。將反應混合物進行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法對所獲得之殘渣進行純化(己烷：乙酸乙酯＝19：1→9：1→4：1)，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物(1.9 g)。 TLC : Rf 0.33 (己烷：乙酸乙酯＝4：1)； LCMS(A)滯留時間(分鐘)：1.24； MS (ESI, Pos.) : 436(M+Na)+ 。
參考例 8 ： 1-[2-( 苄氧基 ) 苄基 ]-3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 使用參考例7中製造之化合物，進行與參考例4相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 TLC : Rf 0.31 (乙酸乙酯：甲醇＝9：1)； LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.96； MS (ESI, Pos.) : 398(M-c- BuNH2 +H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.29, 1.54-1.80, 2.09-2.20, 3.32-3.44, 4.17, 4.32, 5.18, 5.82, 6.29-6.35, 6.66-6.75, 6.95, 7.11-7.53, 7.77-7.82。
參考例 9 ： 1-[2-( 苄氧基 ) 苄基 ]-3-{[ 環丁基 ( 三氟乙醯基 ) 胺基 ] 甲基 }-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 於參考例8中合成之化合物(97 mg)之二氯甲烷(以下簡記為DCM)(30 mL)溶液中，添加三氟乙酸酐(0.043 mL)與三乙胺(0.087 mL)，於室溫下攪拌3小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法對所獲得之殘渣進行純化(己烷：乙酸乙酯＝1：1→1：9)，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物(71 mg)。 TLC : Rf 0.23 (己烷：乙酸乙酯＝9：1)； LCMS(A)滯留時間(分鐘)：1.38； MS (ESI, Pos.) : 587(M+Na)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.26, 1.43-1.70, 1.91-2.41, 4.21-4.65, 4.33, 5.18, 5.29-5.53, 5.81, 6.30, 6.73, 6.96, 7.05-7.30, 7.32-7.60。
參考例 10 ： 3-{[ 環丁基 ( 三氟乙醯基 ) 胺基 ] 甲基 }-1-(2- 羥基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 於參考例9中製造之化合物(71 mg)之甲醇(5 mL)溶液中，添加10%鈀-活性碳(50%wet、20 mg)，於氫氣氛圍下、室溫下攪拌3小時。將反應混合物利用Celite(商品名)進行過濾後，濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法對所獲得之殘渣進行純化(己烷：乙酸乙酯＝9：1→7：3→1：1)，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物(43 mg)。 TLC : Rf 0.33 (己烷：乙酸乙酯＝1：1)； LCMS(A)滯留時間(分鐘)：1.18； MS (ESI, Pos.) : 497(M+Na)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.38, 1.45-1.70, 1.89-2.34, 4.18-4.64, 4.44, 5.24-5.48, 5.70, 6.30, 6.69-6.85, 7.05-7.18, 7.24-7.58。
實施例 4 ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(2- 乙氧基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 於參考例10中製造之化合物(20 mg)之DMF(1 mL)溶液中，添加碳酸鉀(18 mg)與碘乙烷(9.9 mg)，並於室溫下徹夜攪拌。於反應混合物中添加乙酸乙酯與水進行萃取。將有機層利用硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮，於獲得之殘渣中添加甲醇(0.5 mL)、THF(0.5 mL)、5N氫氧化鈉(0.4 mL)，於60℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加2N鹽酸(1 mL)與乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮，藉由HPLC對所獲得之殘渣進行純化(管柱：YMC Triart C 18 30mm×75mm、5 μm；流量：40 mL/min；流動相A：0.1%TFA水溶液；流動相B：0.1%TFA乙腈溶液：梯度(記載流動相(A)：流動相(B)之比率)：0～0.50分鐘：(90%：10%)；0.50～9.00分鐘：(90%：10%)至(20%：80%)；9.01～11.00分鐘：(0%：100%))，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物(7.1 mg)。 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.87； MS (ESI, Pos.) : 379 (M+H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.39, 1.73-1.85, 2.14-2.25, 3.72-3.81, 4.13, 4.45, 5.86, 6.24, 6.68, 7.00, 7.16, 7.22, 7.31, 7.42, 7.88, 9.07。
實施例 4(1) ： 1-[2-(4- 羧基丁氧基 ) 苄基 ]-3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 使用5-溴戊酸甲酯代替碘乙烷，進行與實施例4相同之操作，獲得具有以下物性之標題化合物。 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.81； MS (ESI, Pos.) : 451 (M+H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.70-1.85, 2.13-2.25, 2.34, 2.53, 3.70-3.79, 4.08, 4.42, 5.87, 6.20, 6.67, 7.01, 7.15, 7.21, 7.29, 7.38, 7.86, 9.35, 12.16。
參考例 11 ： 1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 於吲哚-2-羧酸乙酯(3.8 g)之DMF(50 mL)溶液中添加氫化鈉(60%、840 mg)，並於室溫下攪拌30分鐘。於反應混合物中添加1-(溴甲基)-4-甲基苯(3.9 g)，於室溫下攪拌2小時。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液與乙酸乙酯進行萃取，依序利用飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗浄。將有機層利用硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物(5.8 g)。 TLC : Rf 0.73 (己烷：乙酸乙酯＝4：1)；1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.36, 2.27, 4.33, 5.81, 6.95, 7.05, 7.15, 7.25-7.41, 7.70。
參考例 12 ： 3- 乙醯基 -1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 於參考例11中製造之化合物(800 mg)之乙腈(20 mL)溶液中，添加乙酸(0.4 mL)、多磷酸(100 mg)、三氟乙酸酐(0.95 mL)，於室溫下徹夜攪拌。於反應混合物中添加第三丁基甲基醚，添加1N氫氧化鈉進行中和後，進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所獲得之殘渣進行純化(己烷：乙酸乙酯＝19：1→9：1→4：1)，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物(620 mg)。 TLC : Rf 0.36 (己烷：乙酸乙酯＝4：1)；1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.30, 2.29, 2.62, 4.38, 5.48, 7.00, 7.08, 7.24-7.37, 8.04-8.11。
參考例 13 ： 3-[1-( 環丁基胺基 ) 乙基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 於參考例12中製造之化合物(200 mg)之DCE(3 mL)溶液中，添加正鈦酸四乙酯(0.25 mL)、環丁基胺(59 mg)，於60℃下徹夜攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，添加硼氫化鈉(45 mg)與甲醇(0.75 mL)，於室溫下攪拌4小時。於反應混合物中添加甲醇，利用Celite(商品名)進行過濾，濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法對所獲得之殘渣進行純化(己烷：乙酸乙酯＝4：1→1：1→0：1→乙酸乙酯：甲醇＝9：1)，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物(130 mg)。 TLC : Rf 0.12 (乙酸乙酯)；1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.33, 1.42-1.92, 1.55, 2.09-2.23, 2.28, 3.13-3.27, 4.33, 4.75, 5.65, 6.90, 7.05, 7.08-7.17, 7.22-7.35, 8.05。
實施例 5 ： 3-[1-( 環丁基胺基 ) 乙基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 [化42]
Figure 02_image085
使用參考例13中製造之化合物，進行與實施例2相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.85； MS (ESI, Pos.) : 292(M-c- BuNH2 +H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.51, 1.52-1.75, 1.78-1.91, 1.94-2.27, 4.53-4.67, 5.68, 6.16, 6.91-7.09, 7.14, 7.38, 7.66, 9.13, 13.93。
實施例 5(1) ： 1- 苄基 -3-[1-( 環丁基胺基 ) 乙基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 使用苄基溴代替1-(溴甲基)-4-甲基苯，進行與參考例11→參考例12→參考例13→實施例5相同之操作，獲得具有以下物性之標題化合物。 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.83； MS (ESI, Pos.) : 349 (M+H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.35-1.94, 2.03-2.27, 2.38-2.59, 3.35-3.58, 4.61-4.76, 5.87, 6.31, 7.06-7.44, 7.58, 10.80, 12.72。
參考例 14 ： 4- 溴 -5- 甲基 -1H- 吡咯 -2- 羧酸乙酯 於5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(2.5 g)之DCM(35 mL)溶液中，於冰浴下添加N-溴丁二醯亞胺(2.9 g)，將反應混合物於冰浴下攪拌1個半小時。將反應混合物注入至2N氫氧化鈉(100 mL)中，添加乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和硫代硫酸鈉水溶液進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗浄，經硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物(3.8 g)。 TLC : Rf 0.51 (己烷：乙酸乙酯＝4：1)；1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.34, 2.27, 4.29, 6.83, 9.05。
參考例 15 ： 4- 溴 -3- 碘 -5- 甲基 -1H- 吡咯 -2- 羧酸乙酯 於參考例14中製造之化合物(2.5 g)之丙酮(35 mL)溶液中，添加1,3-二碘-5,5-二甲基乙內醯脲(2.9 g)，將反應混合物於室溫下攪拌2小時。進而，添加1,3-二碘-5,5-二甲基乙內醯脲(800 mg)，於室溫下攪拌2小時。於反應混合物中添加乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和硫代硫酸鈉水溶液進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗浄，經硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物(3.9 g)。 TLC : Rf 0.47 (己烷：乙酸乙酯＝4：1)；1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.39, 2.36, 4.35, 9.24。
參考例 16 ： 4- 溴 -3- 碘 -5- 甲基 -1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吡咯 -2- 羧酸乙酯 於參考例15中製造之化合物(2.0 g)之DMF(20 mL)溶液中，於冰浴下添加氫化鈉(60%、246 mg)，將反應混合物於冰浴下攪拌10分鐘、室溫下攪拌30分鐘。於冰浴下添加1-(溴甲基)-4-甲基苯(1.1 g)，於冰浴下攪拌10分鐘、室溫下攪拌2小時。進而，添加1-(溴甲基)-4-甲基苯(150 mg)、氫化鈉(60%、34 mg)，於室溫下攪拌2小時。於反應混合物中添加乙酸乙酯、飽和氯化銨水溶液、飽和鹽水進行萃取。將有機層利用硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所獲得之殘渣進行純化(己烷：乙酸乙酯＝19：1→9：1→4：1)，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物(2.0 g)。 TLC : Rf 0.70 (己烷：乙酸乙酯＝4：1)；1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.33, 2.26, 2.30, 4.27, 5.58, 6.82, 7.09。
參考例 17 ： 4- 溴 -5- 甲基 -1-(4- 甲基苄基 )-3- 乙烯基 -1H- 吡咯 -2- 羧酸乙酯 於參考例16中製造之化合物(1.0 g)之甲苯(12 mL)溶液中，添加三丁基(乙烯基)錫(0.95 mL)、二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(152 mg)，將反應混合物於95℃下攪拌7小時。將反應混合物冷卻至室溫後，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所獲得之殘渣進行純化(己烷：乙酸乙酯＝19：1→9：1)，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物(700 mg)。 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：1.30； MS (ESI, Pos.) : 362 (M+H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.27, 2.20, 2.30, 4.23, 5.40, 5.55, 5.97, 6.83, 7.02-7.14。
參考例 18 ： 4- 溴 -3- 甲醯基 -5- 甲基 -1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吡咯 -2- 羧酸乙酯 於參考例17中製造之化合物(700 mg)之THF(15 mL)、水(5 mL)溶液中，添加過碘酸鈉(1.2 g)、氧化鋨(VIII)(4%水溶液、6滴)，將反應混合物於室溫下徹夜攪拌。進而，添加過碘酸鈉(827 mg)、氧化鋨(VIII)(4%水溶液、3滴)，於室溫下攪拌5小時。於反應混合物中添加乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗浄，經硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所獲得之殘渣進行純化(己烷：乙酸乙酯＝9：1→4：1)，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物(300 mg)。 TLC : Rf 0.46 (己烷：乙酸乙酯＝4：1)；1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.32, 2.21, 2.31, 4.33, 5.59, 6.84, 7.11, 10.42。
參考例 19 ： 3- 甲醯基 -4-(4- 甲氧基苯基 )-5- 甲基 -1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吡咯 -2- 羧酸乙酯 於參考例18中製造之化合物(19 mg)之DMF(0.7 mL)溶液中，添加水(0.17 mL)、4-甲氧基苯基硼酸(10 mg)、碳酸鉀(11 mg)、四(三苯基膦)鈀(0)(9 mg)，使用微波於100℃下攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯與飽和鹽水進行萃取。將有機層利用硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物。將所獲得之標題化合物直接用於其次之反應。 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：1.18； MS (ESI, Pos.) : 414(M+Na)+ 。
參考例 20 ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-4-(4- 甲氧基苯基 )-5- 甲基 -1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吡咯 -2- 羧酸乙酯 使用參考例19中製造之化合物，進行與參考例4相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：1.01； MS (ESI, Pos.) : 447 (M+H)+ 。
實施例 6 ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-4-(4- 甲氧基苯基 )-5- 甲基 -1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吡咯 -2- 羧酸 使用參考例20中製造之化合物，進行與實施例2相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.93； MS (ESI, Pos.) : 419 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.62-1.80, 1.86-2.12, 3.34-3.50, 3.62, 3.75, 5.77, 6.88-6.98, 7.03-7.13, 11.50。
實施例 6(1) ～實施例 6(7) 使用等效之硼酸化合物代替4-甲氧基苯基硼酸，進行與參考例19→參考例20→實施例6相同之操作，獲得以下之化合物。
實施例 6(1) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-5- 甲基 -1-(4- 甲基苄基 )-4- 苯基 -1H- 吡咯 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.93； MS (ESI, Pos.) : 389 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.60-1.80, 1.86-2.10, 2.23, 3.36-3.52, 3.64, 5.79, 6.93, 7.08, 7.15-7.22, 7.23-7.31, 7.34-7.43, 11.54。
實施例 6(2) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-4-(3- 氟苯基 )-5- 甲基 -1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吡咯 -2- 羧酸 [化43]
Figure 02_image087
LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.94； MS (ESI, Pos.) : 407 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.64-1.79, 1.94-2.09, 2.24, 3.43-3.51, 3.69, 5.78, 6.94, 7.02-7.16, 7.41-7.47, 11.23。
實施例 6(3) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-4-(2- 氟苯基 )-5- 甲基 -1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吡咯 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.93； MS (ESI, Pos.) : 407 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.59-1.76, 1.90-2.02, 2.25, 3.37-3.46, 3.57-3.74, 5.70-5.85, 6.93, 7.10, 7.19-7.32, 7.34-7.43。
實施例 6(4) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-5- 甲基 -1-(4- 甲基苄基 )-4-(3- 噻吩基 )-1H- 吡咯 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.92； MS (ESI, Pos.) : 395 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.53-1.73, 1.74-1.90, 1.92-2.12, 2.22, 3.35-3.45, 3.56, 5.78, 6.92, 7.02-7.12, 7.21, 7.53。
實施例 6(5) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-5- 甲基 -1-(4- 甲基苄基 )-4-(2- 噻吩基 )-1H- 吡咯 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.92； MS (ESI, Pos.) : 395 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.63-1.79, 1.89-2.13, 2.23, 3.37-3.52, 3.72, 5.79, 6.88, 6.93, 7.04-7.12, 7.52, 11.45。
實施例 6(6) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-4- 異丙烯基 -5- 甲基 -1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吡咯 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.88； MS (ESI, Neg.) : 351 (M-H)- 。1 H-NMR (CD3 OD) : δ 1.80-1.97, 2.05, 2.10-2.34, 3.60-3.74, 3.91, 4.76-4.80, 5.28-5.32, 5.73, 6.86, 7.04。
實施例 6(7) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-5- 甲基 -1-(4- 甲基苄基 )-4- 乙烯基 -1H- 吡咯 -2- 羧酸 [化44]
Figure 02_image089
LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.83； MS (ESI, Neg.) : 337 (M-H)- 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.80-1.97, 2.14, 2.15-2.37, 3.63-3.77, 4.05, 5.18, 5.28, 5.76, 6.65, 6.85, 7.05。
參考例 21 ： 4,5,6,7- 四氫 -1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 於4,5,6,7-四氫-1H-吲哚(3.0 g)之DCE(50 mL)溶液中添加三氯乙醯氯(1.4 g)，於85℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，進行減壓濃縮後，添加乙醇(40 mL)與乙醇鈉(約20%乙醇溶液，0.85 mL)。將反應混合物於室溫下徹夜攪拌後，進行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法對所獲得之殘渣進行純化(己烷：乙酸乙酯＝9：1→4：1→2：1)，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物(500 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.33, 1.67-1.87, 2.44-2.64, 4.28, 6.66, 8.61。
參考例 22 ： 3- 甲醯基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 使用參考例21中製造之化合物，進行與參考例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.31, 1.65-1.83, 2.31, 2.41-2.50, 2.78-2.88, 4.31, 5.51, 6.84, 7.10, 10.52。
參考例 23 ： 3- 甲醯基 -1-(4- 甲基苄基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 於參考例22中製造之化合物(50 mg)之DMF(1 mL)溶液中，添加碳酸銫(147 mg)、1-(溴甲基)-4-甲基苯(63 mg)，使用微波於100℃下攪拌30分鐘。於反應混合物中添加水與乙酸乙酯進行萃取後，利用飽和鹽水洗浄。將有機層利用硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法對所獲得之殘渣進行純化(己烷：乙酸乙酯＝10：0→7：3)，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物(69 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.31, 1.66-1.84, 2.31, 2.41-2.50, 2.79-2.86, 4.31, 5.51, 6.84, 7.10, 10.52。
參考例 24 ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 使用參考例23中製造之化合物，進行與參考例4相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.91； MS (ESI, Pos.) : 381 (M+H)+ 。
實施例 7 ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H- 吲哚 -2- 羧酸 [化45]
Figure 02_image091
使用參考例24中製造之化合物，進行與實施例2相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.87； MS (ESI, Pos.) : 353 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.50-1.83, 1.92-2.18, 2.22, 2.22-2.38, 3.40-3.52, 3.62, 5.60, 6.87, 7.04, 11.52。
參考例 25 ： 5- 溴 -3- 甲醯基 -1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 使用5-溴吲哚-2-羧酸乙酯，進行與參考例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.16； MS (ESI, Pos.) : 296 (M+H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ1.48, 4.54, 7.35, 7.52, 8.67, 9.28, 10.71。
參考例 26 ： 5- 溴 -3- 甲醯基 -1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 使用參考例25中製造之化合物，進行與參考例16相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 TLC : Rf 0.53 (己烷：乙酸乙酯＝4：1)；1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.40, 2.29, 4.46, 5.75, 6.93, 7.08, 7.26, 7.46, 8.72, 10.59。
參考例 27 ： 3- 甲醯基 -1-(4- 甲基苄基 )-5-( 甲基磺醯基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 於參考例26中製造之化合物(140 mg)之N-甲基吡咯啶酮(以下簡記為NMP)(2 mL)溶液中，添加甲亞磺酸鈉(143 mg)、碘化銅(I)(266 mg)，使用微波於130℃下攪拌1小時。添加乙酸乙酯與飽和氯化銨水溶液，將反應混合物利用Celite(商品名)過濾後，進行萃取。將有機層利用硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所獲得之殘渣進行純化(己烷：乙酸乙酯＝9：1→4：1→2：1)，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物(58 mg)。 TLC : Rf 0.53 (己烷：乙酸乙酯＝1：1)；1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.41, 2.30, 3.11, 4.49, 5.82, 6.95, 7.10, 7.55, 7.93, 9.17, 10.63。
參考例 28 ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-5-( 甲基磺醯基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 使用參考例27中製造之化合物，進行與參考例4相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.04； MS (ESI, Pos.) : 455 (M+H)+ 。
實施例 8 ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-5-( 甲基磺醯基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 使用參考例28中製造之化合物，進行與實施例2相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：0.91； MS (ESI, Pos.) : 427 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.72-1.88, 2.12-2.24, 3.17, 3.63-3.73, 4.28, 6.04, 7.02-7.07, 7.64-7.71, 8.38, 10.82。
實施例 8(1) ～實施例 8(2) 使用等效之吲哚化合物代替5-溴吲哚-2-羧酸乙酯，進行與參考例25→參考例26→參考例27→參考例28→實施例8相同之操作，獲得以下之化合物。
實施例 8(1) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-7-( 甲基磺醯基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：0.92； MS (ESI, Pos.) : 427 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.68-1.82, 2.05-2.16, 2.19, 3.01, 3.53-3.63, 4.23, 6.51, 6.57, 6.97, 7.36, 7.93, 8.21, 10.87。
實施例 8(2) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-4-( 甲基磺醯基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：0.93； MS (ESI, Pos.) : 427 (M+H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.50-1.85, 1.90-2.37, 3.04, 3.73-3.87, 4.79, 5.72, 6.80-6.92, 7.25, 7.53, 7.82, 10.47。
參考例 29 ： 6- 溴 -3- 甲醯基 -1H- 吲哚 -2- 羧酸甲酯 使用6-溴吲哚-2-羧酸甲酯，進行與參考例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 TLC : Rf 0.58 (己烷：乙酸乙酯＝1：1)；1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 4.00, 7.45, 7.72, 8.18, 10.58, 12.99。
參考例 30 ： 6- 溴 -3- 甲醯基 -1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸甲酯 使用參考例29中製造之化合物，進行與參考例16相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 TLC : Rf 0.60 (己烷：乙酸乙酯＝2：1)； LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.34； MS (ESI, Pos.) : 386 (M+H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 2.31, 3.98, 5.73, 6.94, 7.10, 7.45, 7.57, 8.40, 10.58。
參考例 31 ： 6- 氰基 -3- 甲醯基 -1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸甲酯 於參考例30中製造之化合物(120 mg)之NMP(0.7 mL)溶液中，添加氰化銅(I)(83 mg)、四(三苯基膦)鈀(0)(36 mg)，使用微波於150℃下攪拌30分鐘。於反應混合物中添加乙酸乙酯與飽和氯化銨水溶液進行萃取。將有機層利用硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所獲得之殘渣進行純化(己烷：乙酸乙酯＝9：1→4：1→2：1)，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物(86 mg)。 TLC : Rf 0.46 (己烷：乙酸乙酯＝2：1)； LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.23； MS (ESI, Pos.) : 333 (M+H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 2.32, 4.03, 5.78, 6.95, 7.12, 7.56, 7.73, 8.64, 10.58。
參考例 32 ： 6- 氰基 -3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸甲酯 使用參考例31中製造之化合物，進行與參考例4相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.06； MS (ESI, Pos.) : 388 (M+H)+ 。
實施例 9 ： 6- 氰基 -3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 使用參考例32中製造之化合物，進行與實施例2相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：0.97； MS (ESI, Pos.) : 374 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.69-1.85, 2.10-2.19, 2.21, 3.59-3.67, 4.23, 6.02, 7.02-7.11, 7.43, 7.91, 8.09, 10.74。
實施例 9(1) ： 7- 氰基 -3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 [化46]
Figure 02_image093
使用等效之吲哚化合物代替6-溴吲哚-2-羧酸甲酯，進行與參考例29→參考例30→參考例31→參考例32→實施例9相同之操作，獲得以下之化合物。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：0.96； MS (ESI, Pos.) : 374 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.69-1.88, 2.10-2.20, 2.22, 3.59-3.70, 4.25, 6.35, 6.80, 7.04, 7.27, 7.68, 8.16, 10.82。
參考例 33 ： 6- 溴 -4H- 吡咯并 [2,3-d][1,3] 噻唑 -5- 羧酸乙酯 使用4H-吡咯并[2,3-d][1,3]噻唑-5-羧酸乙酯，進行與參考例14相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.08； MS (ESI, Pos.) : 277 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.33, 4.32, 9.16, 13.19。
參考例 34 ： 6- 溴 -4-(4- 甲基苄基 )-4H- 吡咯并 [2,3-d][1,3] 噻唑 -5- 羧酸乙酯 使用參考例33中製造之化合物，進行與參考例3相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.40； MS (ESI, Pos.) : 379 (M+H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.37, 2.28, 4.35, 5.86, 7.06, 7.12, 8.74。
參考例 35 ： 4-(4- 甲基苄基 )-6- 乙烯基 -4H- 吡咯并 [2,3-d][1,3] 噻唑 -5- 羧酸乙酯 使用參考例34中製造之化合物，進行與參考例17相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.43； MS (ESI, Pos.) : 327 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.26, 2.23, 4.29, 5.49, 5.53, 5.77, 6.99, 7.08, 7.46, 9.27。
參考例 36 ： 6- 甲醯基 -4-(4- 甲基苄基 )-4H- 吡咯并 [2,3-d][1,3] 噻唑 -5- 羧酸乙酯 使用參考例35中製造之化合物，進行與參考例18相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.29； MS (ESI, Pos.) : 329 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.31, 2.24, 4.39, 5.85, 7.08-7.14, 9.31, 10.38。
參考例 37 ： 6-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-4-(4- 甲基苄基 )-4H- 吡咯并 [2,3-d][1,3] 噻唑 -5- 羧酸乙酯 使用參考例36中製造之化合物，進行與參考例4相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.07； MS (ESI, Pos.) : 384 (M+H)+ 。
實施例 10 ： 6-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-4-(4- 甲基苄基 )-4H- 吡咯并 [2,3-d][1,3] 噻唑 -5- 羧酸 使用參考例37中製造之化合物，進行與實施例2相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：0.88； MS (ESI, Pos.) : 356 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.72-1.85, 2.08-2.26, 3.65-3.80, 4.35, 5.83, 7.04-7.12, 8.84, 9.20。
實施例 10(1) ～實施例 10(2) 使用等效之吡咯化合物代替4H-吡咯并[2,3-d][1,3]噻唑-5-羧酸乙酯，進行與參考例33→參考例34→參考例35→參考例36→參考例37→實施例10相同之操作，獲得以下之化合物。
實施例 10(1) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2- 羧酸 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.56； MS (ESI, Pos.) : 350 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.66-1.84, 2.07-2.28, 3.55-3.70, 4.24, 5.93, 6.99-7.07, 7.43, 8.18, 8.98, 10.91。
實施例 10(2) ： 5-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-7-(4- 甲基苄基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -6- 羧酸 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：0.81； MS (ESI, Pos.) : 351 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.70-1.85, 2.10-2.19, 2.21, 3.60-3.72, 4.26, 5.97, 7.03, 7.09, 8.14, 8.87, 9.23, 10.75。
參考例 38 ： 5- 溴 -3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 使用參考例26中製造之化合物，進行與參考例4相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.13； MS (ESI, Pos.) : 455 (M+H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.35, 1.60-1.93, 1.96, 2.09-2.20, 2.28, 3.38-3.50, 4.15, 4.38, 4.72, 5.70, 6.86, 7.05, 7.20, 7.38, 7.93。
參考例 39 ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-5-( 二甲基磷醯基 )-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 於參考例38中製造之化合物(30 mg)之DMF(0.45 mL)溶液中，添加氧化二甲基膦(15 mg)、碳酸鉀(27 mg)、雙(三第三丁基膦)鈀(0)(3.4 mg)，於100℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，將產生之固體進行過濾，減壓濃縮所獲得之濾液，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物。將所獲得之標題化合物直接用於其次之反應。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：0.97； MS (ESI, Pos.) : 453 (M+H)+ 。
實施例 11 ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-5-( 二甲基磷醯基 )-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 使用參考例39中製造之化合物，進行與實施例2相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：0.84； MS (ESI, Pos.) : 425 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.67, 1.76-1.85, 2.15-2.26, 3.75-3.84, 4.48, 5.90, 6.96, 7.06, 7.66, 7.72, 8.32, 9.01。
參考例 40 ： 7- 溴 -3- 甲醯基 -1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 使用7-溴吲哚-2-羧酸乙酯，進行與參考例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 TLC : Rf 0.79 (己烷：乙酸乙酯＝1：1)；
參考例 41 ： 7- 溴 -3- 甲醯基 -1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 使用參考例40中製造之化合物，進行與參考例11相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 TLC : Rf 0.74 (己烷：乙酸乙酯＝2：1)； LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.39； MS (ESI, Pos.) : 400 (M+H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.33, 2.29, 4.41, 6.28, 6.82, 7.07, 7.19, 7.59, 8.57, 10.50。
參考例 42 ： 3- 甲醯基 -1-(4- 甲基苄基 )-7-[( 三甲基矽烷基 ) 乙炔基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 於參考例41中製造之化合物(73 mg)之DMF(0.9 mL)溶液中，添加三乙胺(0.076 mL)、三甲基矽烷基乙炔(27 mg)、碘化銅(I)(3.5 mg)、二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(13 mg)，於70℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯與飽和氯化銨水溶液進行萃取。將有機層利用硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所獲得之殘渣進行純化(己烷：乙酸乙酯＝10：0→19：1→9：1)，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物(25 mg)。 TLC : Rf 0.43 (己烷：乙酸乙酯＝4：1)； LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.52； MS (ESI, Pos.) : 418 (M+H)+ 。
參考例 43 ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-7-[( 三甲基矽烷基 ) 乙炔基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 使用參考例42中製造之化合物，進行與參考例4相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.30； MS (ESI, Pos.) : 473 (M+H)+ 。
實施例 12 ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-7- 乙炔基 -1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 使用參考例43中製造之化合物，進行與實施例2相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：0.99； MS (ESI, Pos.) : 373 (M+H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.48-1.75, 1.86-1.99, 2.12-2.28, 3.29-3.40, 4.25, 6.54, 6.92, 6.96, 7.09, 7.45, 7.56, 11.05。
實施例 13 ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-7- 乙基 -1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 於實施例12中製造之化合物(8 mg)之乙醇(1.5 mL)溶液中添加10%鈀-活性碳(50%wet、4 mg)，於氫氣氛圍下、室溫下攪拌1小時。將反應混合物利用Celite(商品名)進行過濾後，濃縮濾液，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物(8 mg)。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.02； MS (ESI, Pos.) : 377 (M+H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.25, 1.42-1.66, 1.88-2.01, 2.07-2.27, 2.81-2.94, 3.27-3.40, 4.26, 6.22, 6.70, 6.94, 7.03, 7.10, 7.40。
參考例 44 ： 3-[(E)-( 羥基亞胺基 ) 甲基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 於參考例3中製造之化合物(943 mg)之乙醇(9.4 mL)溶液中，添加吡啶(0.48 mL)、羥基胺鹽酸鹽(408 mg)，於65℃下攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，進行減壓濃縮，於獲得之殘渣中添加水。將產生之固體進行過濾，利用2N鹽酸及水洗浄，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物(1.0 g)。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.26； MS (ESI, Pos.) : 337 (M+H)+ 。
參考例 45 ： 3-( 胺基甲基 )-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 於參考例44中製造之化合物(1.0 g)中添加乙酸(9.4 mL)及鋅(768 mg)，於70℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加DCM，利用5N氫氧化鈉進行中和後，進行萃取。將有機層利用硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。於獲得之殘渣中添加己烷及乙酸乙酯，洗淨漿料。將產生之固體進行過濾，減壓乾燥，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物(981 mg)。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.03； MS (ESI, Pos.) : 306(M-NH3+H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.32, 2.28, 4.34, 4.35, 5.70, 6.89, 7.04, 7.18, 7.30-7.35, 7.79。
參考例 46 ： 3-{[(1- 氘 ) 環丁基胺基 ] 甲基 }-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 於硼氘化鈉(66 mg)之乙腈(3 mL)溶液中，於冰浴下添加乙酸-d4(0.28 mL)。於室溫下攪拌30分鐘後，添加環丁酮(65 mg)、二異丙基乙基胺(0.21 mL)、參考例45中製造之化合物(300 mg)，於室溫下攪拌30分鐘。添加DCE(3 mL)，進而於室溫下徹夜攪拌後，添加水與乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。藉由HPLC對所獲得之殘渣進行純化(管柱：YMC Triart C 18 50mm×100mm、5 μm；流量：100 mL/min；流動相A：0.1%TFA水溶液；流動相B：0.1%TFA乙腈溶液：梯度(記載流動相(A)：流動相(B)之比率)：0～0.50分鐘：(90%：10%)；0.50～12.00分鐘：(90%：10%)至(0%：100%)；12.01～18.00分鐘：(0%：100%))，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物(134 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.36, 1.55-1.77, 2.08-2.17, 2.27, 4.15, 4.37, 5.73, 6.90, 7.03, 7.18, 7.27-7.35, 7.79。
實施例 14 ： 3-{[(1- 氘 ) 環丁基胺基 ] 甲基 }-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 使用參考例46中製造之化合物，進行與實施例2相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.01； MS (ESI, Pos.) : 350 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.68-1.86, 2.08-2.20, 2.21, 4.17, 5.96, 7.00-7.05, 7.08, 7.16, 7.42, 7.70, 11.09。
參考例 47 ： 3-( 氘 ) 甲醯基 -1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 於N,N-二甲基甲醯胺-d7(0.82 mL)之DCE(5 mL)溶液中添加***(0.99 mL)，於室溫下攪拌10分鐘後，添加吲哚-2-羧酸乙酯(1.0 g)之DCE(5 mL)溶液，將反應混合物於60℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加重水(1 mL)、乙酸乙酯、飽和鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液。將產生之固體進行過濾，減壓乾燥，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物(590 mg)。 TLC : Rf 0.24 (己烷：乙酸乙酯＝2：1)；1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.41, 4.46, 7.31, 7.40, 7.58, 8.25, 12.81。
參考例 48 ： 3-( 氘 ) 甲醯基 -1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 使用參考例47中製造之化合物，進行與參考例3相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 TLC : Rf 0.39 (己烷：乙酸乙酯＝4：1)； LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.31； MS (ESI, Pos.) : 323 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.31, 2.23, 4.42, 5.80, 7.00, 7.10, 7.36, 7.41, 7.69, 8.32。
參考例 49 ： 3-[( 環丁基胺基 )( 二氘 ) 甲基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 於參考例48中製造之化合物(50 mg)之DCE(1 mL)溶液中，添加環丁基胺(17 mg)、乙酸-d4(0.1 mL)，於45℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加硼氘化鈉(10 mg)之乙酸-d4(0.1 mL)溶液，於室溫下徹夜攪拌。於反應混合物中添加乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液進行萃取。將有機層利用硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物。將所獲得之標題化合物直接用於其次之反應。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.11； MS (ESI, Pos.) : 379 (M+H)+ 。
實施例 15 ： 3-[( 環丁基胺基 )( 二氘 ) 甲基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 使用參考例49中製造之化合物，進行與實施例2相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.02； MS (ESI, Pos.) : 351 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.70-1.87, 2.12-2.25, 3.62-3.74, 5.92, 7.00, 7.05, 7.16, 7.26, 7.50, 7.80, 10.06。
參考例 50 ： 3-[(E)-( 羥基亞胺基 )( 氘 ) 甲基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 使用參考例48中製造之化合物，進行與參考例44相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 TLC : Rf 0.20 (己烷：乙酸乙酯＝4：1)；1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.28, 2.22, 4.35, 5.76, 6.92, 7.07, 7.23, 7.37, 7.61, 8.25, 11.21。
參考例 51 ： 3-[ 胺基 ( 二氘 ) 甲基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 使用參考例50中製造之化合物、並使用乙酸-d4代替乙酸，進行與參考例45相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.01； MS (ESI, Pos.) : 308(M-NH3 +H)+ 。
參考例 52 ： 3-{[(1- 氘 ) 環丁基胺基 ]( 二氘 ) 甲基 }-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 使用參考例51中製造之化合物，進行與參考例46相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.10； MS (ESI, Pos.) : 380 (M+H)+ 。
實施例 16 ： 3-{[(1- 氘 ) 環丁基胺基 ]( 二氘 ) 甲基 }-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 使用參考例52中製造之化合物，進行與實施例2相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.02； MS (ESI, Pos.) : 352 (M+H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.53-2.12, 2.22, 2.29-2.43, 5.88, 6.95-7.03, 7.17, 7.23-7.29, 7.34, 7.56, 10.28。
實施例 17 ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-4- 異丙基 -5- 甲基 -1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吡咯 -2- 羧酸 使用實施例6(6)中製造之化合物，進行與實施例13相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：0.88； MS (ESI, Neg.) : 353 (M-H)- 。1 H-NMR (CD3 OD) : δ 1.26, 1.81-1.99, 2.10, 2.12-2.37, 2.92-3.05, 3.62-3.78, 3.98, 5.72, 6.81, 7.03。
實施例 18 ： ( ξ )-3-[1-( 環丁基胺基 ) 乙基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 利用SFC(使用管柱：大賽璐股份有限公司製造之CHIRALPAK IC(10 mm×250 mm)、流動相：CO2 ：(0.1%二乙胺/乙醇)＝8：2、流速：30 mL/min、壓力：100 bar、波長：220 nm、管柱溫度：35℃)對實施例5中製造之化合物(21 mg)進行光學拆分。獲得上述光學拆分條件下之第二峰(滯留時間：約15.00分鐘)作為具有以下物性值之標題化合物(8 mg)。 SFC滯留時間(分鐘)：15.00； MS (ESI, Pos.) : 363 (M+H)+ 。1 H-NMR (CD3 OD) : δ 1.61-1.92, 1.95-2.12, 2.15-2.27, 3.46-3.59, 4.74, 5.69, 6.10, 6.94-7.04, 7.13, 7.24, 7.43, 7.64。
參考例 53 ： 3-({[( 苄氧基 ) 羰基 ]( 環丁基 ) 胺基 } 甲基 )-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 於參考例4中製造之化合物(4.2 g)之乙腈(25 mL)溶液中，添加氯甲酸苄酯(2.3 g)、二異丙基乙基胺(3.9 mL)，於室溫下攪拌4小時。於反應混合物中添加乙酸乙酯、飽和氯化銨水溶液進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗浄，經硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物。將所獲得之標題化合物直接用於其次之反應。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.49； MS (ESI, Pos.) : 511 (M+H)+ 。
參考例 54 ： 3-({[( 苄氧基 ) 羰基 ]( 環丁基 ) 胺基 } 甲基 )-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸 使用參考例53中製造之化合物，進行與實施例2相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物(4.6 g)。 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：1.36； MS (ESI, Pos.) : 483 (M+H)+ 。
參考例 55 ：環丁基 ({1-(4- 甲基苄基 )-2-[( 甲基磺醯基 ) 胺甲醯基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 ) 胺基甲酸苄酯 於參考例54中製造之化合物(60 mg)之THF溶液(1 mL)中添加1,1'-羰基二咪唑(30 mg)，於60℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(47 mg)、甲磺醯胺(18 mg)，於55℃下攪拌2小時。將反應混合物進行減壓濃縮，藉由HPLC對所獲得之殘渣進行純化(管柱：YMC Triart C 18 50 mm×100 mm、5 μm；流量：100 mL/min；流動相A：0.1%TFA水溶液；流動相B：0.1%TFA乙腈溶液：梯度(記載流動相(A)：流動相(B)之比率)：0～0.50分鐘：(90%：10%)；0.50～12.00分鐘：(90%：10%)至(0%：100%)；12.01～18.00分鐘：(0%：100%))，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物(44 mg)。 LCMS(A)滯留時間(分鐘)：1.39； MS (ESI, Pos.) : 560 (M+H)+ 。
實施例 19 ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-N-( 甲基磺醯基 )-1H- 吲哚 -2- 甲醯胺 於參考例55中製造之化合物(22 mg)之甲醇溶液(1.5 mL)中，添加10%鈀-活性碳(50%wet、25 mg)、甲酸銨(25 mg)，於50℃下攪拌4小時。將反應混合物利用Celite(商品名)進行過濾後，濃縮濾液，藉由HPLC對所獲得之殘渣進行純化(管柱：YMC Triart C 18 50 mm×100 mm、5 μm；流量：100 mL/min；流動相A：0.1%TFA水溶液；流動相B：0.1%TFA乙腈溶液：梯度(記載流動相(A)：流動相(B)之比率)：0～0.50分鐘：(90%：10%)；0.50～12.00分鐘：(90%：10%)至(0%：100%)；12.01～18.00分鐘：(0%：100%))，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物(9.6 mg)。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.03； MS (ESI, Pos.) : 426 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.69-1.85, 2.10-2.36, 3.00, 3.67-3.80, 4.26, 5.87, 7.01-7.08, 7.14, 7.23, 7.50, 7.79, 9.98。
實施例 19(1) ～實施例 19(6) 使用等效之磺醯胺化合物代替甲磺醯胺，進行與參考例55→實施例19相同之操作，獲得以下之化合物。
實施例 19(1) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-N-( 環丙基磺醯基 )-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 甲醯胺 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.06； MS (ESI, Pos.) : 452 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 0.79-0.97, 1.68-1.83, 2.08-2.30, 2.90-3.013.63-3.70, 4.23, 5.89, 7.01-7.10, 7.14, 7.22, 7.51, 7.77, 10.02。
實施例 19(2) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-N-(4- 吡啶基磺醯基 )-1H- 吲哚 -2- 甲醯胺 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.03； MS (ESI, Pos.) : 489 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.74-1.89, 2.14-2.37, 3.76-3.89, 4.33, 5.78, 6.88, 6.97, 7.15, 7.24, 7.52, 7.76-7.81, 9.70。
實施例 19(3) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-N-( 二甲基胺磺醯基 )-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 甲醯胺 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.06； MS (ESI, Pos.) : 455 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.69-1.85, 2.09-2.30, 2.64, 3.64-3.75, 4.25, 5.92, 7.02, 7.05, 7.14, 7.22, 7.48, 7.78, 10.13。
實施例 19(4) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-N-(1,3- 噻唑 -2- 基磺醯基 )-1H- 吲哚 -2- 甲醯胺 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.09； MS (ESI, Pos.) : 495 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.73-1.86, 2.15-2.24, 2.29-2.40, 3.78-3.87, 4.36, 5.78, 6.96, 7.01, 7.16, 7.24, 7.51, 7.80, 7.91, 7.95, 9.62。
實施例 19(5) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-N-(4- 嗎啉基磺醯基 )-1H- 吲哚 -2- 甲醯胺 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.05； MS (ESI, Pos.) : 497 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.69-1.84, 2.10-2.28, 3.00-3.11, 3.51-3.59, 3.64-3.77, 4.26, 5.92, 7.01, 7.04, 7.14, 7.23, 7.50, 7.79, 9.98。
實施例 19(6) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-N-(2- 噻吩基磺醯基 )-1H- 吲哚 -2- 甲醯胺 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.13； MS (ESI, Pos.) : 494 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.72-1.89, 2.13-2.38, 3.72-3.85, 4.27, 5.83, 6.96, 6.99, 7.07, 7.14, 7.23, 7.52, 7.60, 7.73, 7.78, 9.84。
參考例 56 ： {[2- 胺甲醯基 -1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 } 環丁基胺基甲酸苄酯 於參考例54中製造之化合物(800 mg)之THF(5 mL)溶液中添加1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺(886 mg)，於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中添加氨(0.5 mol/L之1,4-二㗁烷溶液，30 mL)，於室溫下攪拌1小時後，添加甲醇。將反應混合物進行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法對所獲得之殘渣進行純化(己烷：乙酸乙酯＝9：1→4：1→2：1)，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物(773 mg)。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.31； MS (ESI, Pos.) : 482 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.35-1.53, 1.82-1.94, 2.00-2.14, 2.20, 3.91-4.03, 4.87, 5.16, 5.51, 6.93, 6.98, 7.03, 7.15, 7.29-7.47, 7.86, 8.08。
實施例 20 ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 甲醯胺 使用參考例56中製造之化合物(20 mg)，進行與實施例19相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物(0.9 mg)。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：0.90； MS (ESI, Pos.) : 348 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.49-1.69, 1.72-1.83, 2.03-2.12, 2.22, 3.10-3.20, 3.88, 5.79, 6.98, 7.05, 7.10, 7.20, 7.46, 7.60, 7.69, 9.94。
實施例 20(1) ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-N- 甲氧基 -1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 甲醯胺 使用等效之胺基化合物代替氨，進行與參考例56→實施例20相同之操作，獲得具有以下物性之標題化合物。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：0.89； MS (ESI, Pos.) : 378 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.54-1.75, 1.79-1.94, 2.03-2.17, 2.22, 3.20-3.31, 3.91, 5.74, 7.00, 7.06, 7.12, 7.23, 7.50, 7.71, 8.17。
參考例 57 ： {[2- 氰基 -1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 } 環丁基胺基甲酸苄酯 於參考例56中製造之化合物(700 mg)之DCM(6 mL)溶液中，添加吡啶(0.94 mL)、三氟乙酸酐(0.81 mL)，於室溫下攪拌2小時。於反應混合物中添加乙酸乙酯、0.5N鹽酸進行萃取。將有機層利用0.5N鹽酸、飽和鹽水洗浄，經硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法對所獲得之殘渣進行純化(己烷：乙酸乙酯＝9：1→4：1)，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物(495 mg)。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.43； MS (ESI, Pos.) : 464 (M+H)+ 。1 H-NMR (CDCl3 ) : δ 1.48-1.65, 2.04-2.22, 2.29, 4.23-4.40, 4.91, 5.22, 5.38, 7.01, 7.05-7.14, 7.25-7.42, 7.56-7.68。
參考例 58 ：環丁基 {[1-(4- 甲基苄基 )-2-(1H- 四唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 } 胺基甲酸苄酯 於參考例57中製造之化合物(235 mg)之DMF(2.5 mL)溶液中，添加氯化銨(136 mg)、疊氮化鈉(165 mg)，使用微波於120℃下攪拌2小時。於反應混合物中添加乙酸乙酯、0.5N鹽酸進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗浄，經硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物(250 mg)。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.43； MS (ESI, Pos.) : 507 (M+H)+ 。
實施例 21 ： N-{[1-(4- 甲基苄基 )-2-(1H- 四唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 } 環丁烷胺 使用參考例58中製造之化合物(50 mg)，進行與實施例19相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物(12 mg)。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.01； MS (ESI, Pos.) : 373 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.72-1.91, 2.14-2.36, 3.74-3.86, 4.37, 6.12, 6.94, 6.99, 7.11-7.20, 7.45, 7.76, 9.69。
參考例 59 ：環丁基 {[2-(N'- 羥基甲脒基 )-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 } 胺基甲酸苄酯 於參考例57中製造之化合物(105 mg)之乙醇(1 mL)溶液中，添加羥基胺鹽酸鹽(157 mg)、三乙胺(0.32 mL)，於75℃下攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯、飽和鹽水進行萃取。將有機層利用硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法對所獲得之殘渣進行純化(己烷：乙酸乙酯＝9：1→4：1→2：1)，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物(16 mg)。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.12； MS (ESI, Pos.) : 519(M+Na)+ 。
參考例 60 ：環丁基 {[1-(4- 甲基苄基 )-2-(5- 側氧 -4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 } 胺基甲酸苄酯 於參考例59中製造之化合物(16 mg)之DMSO(0.2 mL)、1,4-二㗁烷(0.3 mL)溶液中，添加1,1'-羰基二咪唑(7.7 mg)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(12 mg)，於80℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯、飽和氯化銨水溶液進行萃取。將有機層利用硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物。將所獲得之標題化合物直接用於其次之反應。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.35； MS (ESI, Pos.) : 545(M+Na)+ 。
實施例 22 ： 3-{3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 基 }-1,2,4- 㗁二唑 -5(4H)- 酮 使用參考例60中製造之化合物，進行與實施例19相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物(5.4 mg)。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.01； MS (ESI, Pos.) : 389 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.70-1.92, 2.11-2.28, 3.65-3.75, 4.33, 5.89, 6.96, 7.04, 7.15, 7.22, 7.46, 7.78。
參考例 61 ： 2- 氯 -1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -3- 甲醛 於2-氯-1H-吲哚-3-甲醛(500 mg)之DMF(5 mL)溶液中，添加碳酸鉀(770 mg)、1-(溴甲基)-4-甲基苯(541 mg)，於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中添加水，將所獲得之固體進行過濾，加以乾燥，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物。將所獲得之標題化合物直接用於其次之反應。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.27； MS (ESI, Pos.) : 284 (M+H)+ 。
參考例 62 ： 2- 巰基 -1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -3- 甲醛 於參考例61中製造之化合物之甲醇(12 mL)溶液中添加硫化氫鈉(334 mg)水溶液(3 mL)，於室溫下攪拌5小時。於反應混合物中添加DMF(10 mL)，於室溫下徹夜攪拌後，添加硫化氫鈉(334 mg)。將反應混合物於50℃下攪拌30分鐘，冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯、水、鹽酸進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗浄，經硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物。將所獲得之標題化合物直接用於其次之反應。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：1.32； MS (ESI, Pos.) : 282 (M+H)+ 。
參考例 63 ： 3- 甲醯基 -1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 磺酸 於參考例62中製造之化合物之乙腈(20 mL)溶液中，添加乙酸(7.5 mL)、30%過氧化氫水溶液(3.5 mL)，於室溫下徹夜攪拌。於反應混合物中添加乙酸乙酯、水，利用Celite(商品名)過濾後，進行萃取。將有機層利用硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。藉由HPLC對所獲得之殘渣進行純化(管柱：YMC Triart C 18 50 mm×100 mm、5 μm；流量：100 mL/min；流動相A：0.1%TFA水溶液；流動相B：0.1%TFA乙腈溶液：梯度(記載流動相(A)：流動相(B)之比率)：0～0.50分鐘：(70%：30%)；0.50～12.00分鐘：(70%：30%)至(40%：60%)；12.01～18.00分鐘：(0%：100%))，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物(22 mg)。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：0.92； MS (ESI, Pos.) : 330 (M+H)+ 。
實施例 23 ： 3-[( 環丁基胺基 ) 甲基 ]-1-(4- 甲基苄基 )-1H- 吲哚 -2- 磺酸 使用參考例63中製造之化合物(5 mg)，進行與參考例4相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物(0.6 mg)。 LCMS(B)滯留時間(分鐘)：0.99； MS (ESI, Pos.) : 385 (M+H)+ 。1 H-NMR (DMSO-d6 ) : δ 1.68-1.83, 2.12-2.27, 3.69-3.79, 4.40, 5.74, 7.04, 7.09-7.18, 7.72, 8.50。
生物學實施例 1 ：使用水解磷脂酸受體亞型表現細胞之 LPA3 作動活性測定實驗 [操作] (A法)將以源於大鼠肝細胞癌之RH7777細胞為宿主，分別穩定表現人LPA3受體之各細胞株(Multispan, Inc., Cat No.C1048-6、C1050-6及C1053-6)供於實驗。將細胞培養至亞融合後剝離，以成為4×105 cells/mL之方式懸浮於培養基(包含10%FBS(Fetal Bovine Serum，胎牛血清)、1%青黴素/鏈黴素、30 μg/mL嘌呤黴素之DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium，杜氏改良Eagle培養基))。以每孔100 μL接種於96孔底透微孔板(96Well Optical Bottom Plates，Asahi Techno Glass公司，MT4940-010)，於5%CO2 、37℃之條件下培養1天。
於測定當天去除培養基，以每孔100 μL添加含0.2%FBS之培養基，培養4～6小時。其後，去除培養基，以每孔100 μL添加分析緩衝液(包含0.02 mol/L HEPES、2.5 mmol/L丙磺舒、0.1%BSA(Bovine Serum Albumin，牛血清白蛋白)、5 μmol/L Fluo-4、淬滅緩衝液(Quenching Buffer)、普洛尼克(Pluronic)F-127之Hank's平衡鹽溶液)，於5%CO2 、37℃下培養約1小時。將微孔板設置於螢光藥物篩選系統(浜松光子學公司(Hamamatsu Photonics))，於測定開始30秒後添加受驗物質或僅包含二甲基亞碸(以下簡記為DMSO)之細胞添加溶液25 μL後，進而於3分鐘後添加配體25 μL，其後進行4分鐘測定。測定激發波長480 nm下之螢光波長540 nm，以螢光強度變化來表示細胞內Ca2+ 濃度。
再者，受驗物質之促效劑作用係將添加有僅包含DMSO之細胞添加溶液之細胞於添加配體時顯示之Ratio上升值設為100%時，作為添加受驗物質後之Ratio上升度而算出。又，EC50 值係由促效劑活性超過50%前後之濃度下之活性(%)，使用Microsoft Excel算出為50%作用濃度。
(B法)將以中國倉鼠卵巢之CHO細胞之LPA1受體經減弱後之細胞為宿主，穩定表現人LPA3受體之細胞株供於實驗。將冷凍保存之細胞融解，以成為1×105 cells/mL之方式懸浮於上樣緩衝液(包含0.02 mol/L HEPES、2.5 mmol/L丙磺舒、0.1%BSA、5 μmol/L Fluo-4、淬滅緩衝液、普洛尼克F-127之Hank's平衡鹽溶液)。於5%CO2 、37℃之條件下靜置1小時後，將緩衝液置換成分析緩衝液(包含0.02 mol/L HEPES、2.5 mmol/L丙磺舒、0.1%BSA之Hank's平衡鹽溶液)，以每孔10 μL接種於384孔底透微孔板(384Well microplate，低容量(low volume)，康寧公司(Corning)，3540)。
將微孔板設置於螢光藥物篩選系統(浜松光子學公司)，於測定開始15秒後添加陽性對照、受驗物質或僅包含DMSO之細胞添加溶液10 μL，進行1分鐘測定。測定激發波長480 nm下之螢光波長540 nm，以螢光強度變化來表示細胞內Ca2+ 濃度。
再者，受驗物質之促效劑作用係將添加有僅包含DMSO之細胞添加溶液之細胞所顯示之Ratio上升值設為100%時，作為添加受驗物質後之Ratio上升度而算出。又，EC50 值係由促效劑活性超過50%前後之濃度下之活性(%)，使用Microsoft Excel算出為50%作用濃度。
[結果] 本發明化合物於上述A法或B法之LPA3作動活性測定實驗中顯示1 μmol/L以下之EC50 值，表現出強有力之LPA3作動活性。
例如實施例1(3)中製造之化合物顯示0.5 μmol/L(A法)或0.2 μmol/L(B法)之EC50 值、實施例1(4)中製造之化合物顯示0.6 μmol/L(A法)或0.6 μmol/L(B法)之EC50 值、實施例2中製造之化合物顯示0.06 μmol/L(A法)之EC50 值、實施例2(6)中製造之化合物顯示0.05 μmol/L(B法)之EC50 值、實施例2(8)中製造之化合物顯示0.2 μmol/L(A法)之EC50 值、實施例2(18)中製造之化合物顯示1.0 μmol/L(A法)之EC50 值、實施例2(34)中製造之化合物顯示0.04 μmol/L(A法)之EC50 值、實施例2(41)中製造之化合物顯示0.04 μmol/L(B法)之EC50 值、實施例2(46)中製造之化合物顯示0.1 μmol/L(B法)之EC50 值、實施例2(49)中製造之化合物顯示0.1 μmol/L(B法)之EC50 值、實施例2(53)中製造之化合物顯示0.1 μmol/L(B法)之EC50 值、實施例2(60)中製造之化合物顯示0.03 μmol/L(B法)之EC50 值、實施例2(70)中製造之化合物顯示0.2 μmol/L(B法)之EC50 值、實施例2(71)中製造之化合物顯示0.06 μmol/L(B法)之EC50 值、實施例2(72)中製造之化合物顯示0.1 μmol/L(B法)之EC50 值、實施例2(74)中製造之化合物顯示0.03 μmol/L(B法)之EC50 值、實施例2(75)中製造之化合物顯示0.06 μmol/L(B法)之EC50 值、實施例5中製造之化合物顯示0.1 μmol/L(A法)之EC50 值、實施例6(2)中製造之化合物顯示0.9 μmol/L(A法)之EC50 值、實施例6(7)中製造之化合物顯示1.0 μmol/L(A法)之EC50 值、實施例7中製造之化合物顯示0.1 μmol/L(A法)之EC50 值、實施例9(1)中製造之化合物顯示0.2 μmol/L(B法)之EC50 值、實施例19中製造之化合物顯示0.06 μmol/L(B法)之EC50 值、實施例21中製造之化合物顯示0.04 μmol/L(B法)之EC50 值。
製劑例 1 ： 含有5 mg之3-[(環丁基胺基)甲基]-1-(3-環丙基苄基)-1H-吲哚-2-羧酸之錠劑 可藉由常規方法將以下之各成分混合後進行打錠，獲得每錠中含有5 mg活性成分之錠劑1萬錠。 ●    3-[(環丁基胺基)甲基]-1-(3-環丙基苄基)-1H-吲哚-2-羧酸：50 g ●    羧甲基纖維素鈣(崩解劑)：20 g ●    硬脂酸鎂(潤滑劑)：10 g ●    微晶纖維素：920 g
製劑例 2 ： 含有5 mg之3-[(環丁基胺基)甲基]-1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-2-羧酸之錠劑 可藉由常規方法將以下之各成分混合後進行打錠，獲得每錠中含有5 mg活性成分之錠劑1萬錠。 ●    3-[(環丁基胺基)甲基]-1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-2-羧酸：50 g ●    羧甲基纖維素鈣(崩解劑)：20 g ●    硬脂酸鎂(潤滑劑)：10 g ●    微晶纖維素：920 g
製劑例 3 ： 含有20 mg之3-[(環丁基胺基)甲基]-1-(4-甲基苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸之注射劑 可藉由常規方法將以下之各成分混合後，藉由常規方法對溶液進行滅菌，以每安瓿5 mL填充至安瓿內，藉由常規方法進行冷凍乾燥，獲得每安瓿中含有20 mg活性成分之安瓿1萬瓶。 ●    3-[(環丁基胺基)甲基]-1-(4-甲基苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸：200 g ●    甘露醇：20 g ●    蒸餾水：50 L [產業上之可利用性]
本發明化合物對LPA3具有作動活性，因此包含其作為有效成分之醫藥品可用作原發性血小板血症、反應性血小板增多症等之預防及/或治療劑。

Claims (18)

  1. 一種化合物或其鹽，該化合物係以通式(IY)表示， [化1]
    Figure 03_image095
    (式中，R1Y 表示C1～4烷基、或-CR8 R9 -ring1，R8 及R9 分別獨立表示氫原子、或C1～4烷基，ring1表示可經1～5個R13Y 取代之3～15員之碳環、或可經1～5個R13Y 取代之3～15員之雜環，R13Y 表示鹵素、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4鹵烷基、C1～4鹵烷氧基、C3～6環烷基、羥基、羧基、胺基、(C1～4烷基)羰基胺基、(C1～4烷基)羰基、胺甲醯基、(C1～4烷基)胺基羰基、二(C1～4烷基)胺基羰基、氰基、C1～4烷基磺醯基、C1～4烷硫基、C1～4鹵烷硫基、硝基、5～6員之雜環、或-O-(CH2 )rY -R17 ，R17 表示羧基、C1～4烷氧基羰基、-CONHSO2 R10Y 、-CONHR19 、磺基(-SO3 H基)、-SO2 NHCOR20 、具有酸性度較高之氫之5員環、氰基、二-(C1～4烷基)-羥基甲基、可經1～3個R18 取代之3～15員之碳環、或可經1～3個R18 取代之3～15員之雜環，R18 表示鹵素、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、C1～4鹵烷基、C1～4鹵烷氧基、羥基、氰基、C1～4烷基磺醯基、胺基、C1～4烷氧基羰基、或側氧基，複數個R13Y 可相同亦可不同，rY 表示1～5之整數，複數個R18 可相同亦可不同，R2Y 表示羧基、C1～4烷氧基羰基、-CONHSO2 R10Y 、-CONHR19 、磺基(-SO3 H基)、-SO2 NHCOR20 、或具有酸性度較高之氫之5員環，R10Y 表示C1～4烷基、C1～4鹵烷基、C3～6環烷基、二-(C1～4烷基)胺基、可經1～3個R16 取代之5～6員之碳環、或可經1～3個R16 取代之5～6員之雜環，R16 表示鹵素、C1～4烷基、或C1～4烷氧基，複數個R16 可相同亦可不同，R19 表示氫原子、羥基、C1～4烷基、或C1～4烷氧基，R20 表示C1～4烷基、C1～4鹵烷基、C3～6環烷基、二-(C1～4烷基)胺基、可經1～3個R21 取代之5～6員之碳環、或可經1～3個R21 取代之5～6員之雜環，R21 表示鹵素、C1～4烷基、或C1～4烷氧基，複數個R21 可相同亦可不同，R3 表示可經1～5個R11 取代之3～5員之飽和碳環、或可經1～5個R11 取代之3～5員之飽和雜環，R11 表示鹵素、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、C1～4鹵烷基、C1～4鹵烷氧基、羥基、氰基、C1～4烷基磺醯基、或胺基，複數個R11 可相同亦可不同，2個R11 可一起形成C1～3伸烷基，R4Y 及R5Y 分別獨立表示鹵素、C1～4烷基、C1～4鹵烷基、C3～6環烷基、C2～4烯基、或者可經1～3個R15 取代之5～6員之碳環、或可經1～3個R15 取代之5～6員之雜環，R15 表示鹵素、C1～4烷基、或C1～4烷氧基，複數個R15 可相同亦可不同，吡咯環之4位及5位之碳原子、R4Y 及R5Y 可一起形成可經1～3個R12 取代之5～6員之碳環、或可經1～3個R12 取代之5～6員之雜環，R12 表示鹵素、C1～4烷基、C2～4烯基、C2～4炔基、C1～4烷氧基、C1～4鹵烷基、C1～4鹵烷氧基、C3～6環烷基、羥基、氰基、C1～4烷基磺醯基、或C1～4二烷基磷醯基，複數個R12 可相同亦可不同，R6 及R7 分別獨立表示氫原子、C1～4烷基、或C1～4鹵烷基；此處，各氫原子亦可為氘原子或氚原子；惟，不包括3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(2-氟苯基)甲基]-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-6-甲氧基-1-[(4-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸、1-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-[(環戊基胺基)甲基]-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸、1-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-[(環丙基胺基)甲基]-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-6-甲氧基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環丙基胺基)甲基]-6-甲氧基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-乙基-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-6-甲氧基-1-[(2-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-6-甲基-1-[(4-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環丙基胺基)甲基]-6-甲基-1-[(4-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(2-氟苯基)甲基]-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環丙基胺基)甲基]-1-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(3-氟苯基)甲基]-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-6-甲基-1-[(2-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環丙基胺基)甲基]-6-甲基-1-[(2-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(3-氟苯基)甲基]-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環丙基胺基)甲基]-1-[(3-氟苯基)甲基]-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(4-乙烯基苯基)甲基]-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(2-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(4-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(2,5-二甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(4-乙烯基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環丙基胺基)甲基]-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環丙基胺基)甲基]-1-[(2-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環丙基胺基)甲基]-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環丙基胺基)甲基]-1-[(4-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環丙基胺基)甲基]-1-[(4-乙烯基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、1-[(2-氯苯基)甲基]-3-[(環戊基胺基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、1-[(2-氯苯基)甲基]-3-[(環丙基胺基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、1-[(3-氯苯基)甲基]-3-[(環戊基胺基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、1-[(4-氯苯基)甲基]-3-[(環戊基胺基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、1-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-[(環戊基胺基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、1-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-[(環丙基胺基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、及3-[(環戊基胺基)甲基]-1,6-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸)。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中該化合物係以通式(I)表示， [化2]
    Figure 03_image097
    (式中，R1 表示C1～4烷基、或-CR8 R9 -ring1，R8 及R9 分別獨立表示氫原子、或C1～4烷基，ring1表示可經1～5個R13 取代之3～15員之碳環、或可經1～5個R13 取代之3～15員之雜環，R13 表示鹵素、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4鹵烷基、C1～4鹵烷氧基、C3～6環烷基、羥基、氰基、C1～4烷基磺醯基、或-O-(CH2 )r-COOH基，複數個R13 可相同亦可不同，r表示2～5之整數，R2 表示羧基、C1～4烷氧基羰基、或-CONHSO2 R10 ，R10 表示C1～4烷基、C3～6環烷基、可經1～3個R16 取代之5～6員之碳環或5～6員之雜環，R16 表示鹵素、C1～4烷基、或C1～4烷氧基，複數個R16 可相同亦可不同，R3 表示可經1～5個R11 取代之3～5員之飽和碳環、或可經1～5個R11 取代之3～5員之飽和雜環，R11 表示鹵素、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、C1～4鹵烷基、C1～4鹵烷氧基、羥基、氰基、C1～4烷基磺醯基、或胺基，複數個R11 可相同亦可不同，2個R11 可一起形成C1～3伸烷基，R4 及R5 分別獨立表示鹵素、C1～4烷基、C2～4烯基、或者可經1～3個R15 取代之5～6員之碳環、或可經1～3個R15 取代之5～6員之雜環，R15 表示鹵素、C1～4烷基、或C1～4烷氧基，複數個R15 可相同亦可不同，吡咯環之4位及5位之碳原子、R4 及R5 可一起形成可經1～3個R12 取代之5～6員之碳環、或可經1～3個R12 取代之5～6員之雜環，R12 表示鹵素、C1～4烷基、C2～4烯基、C2～4炔基、C1～4烷氧基、C1～4鹵烷基、C1～4鹵烷氧基、C3～6環烷基、羥基、氰基、C1～4烷基磺醯基、或C1～4二烷基磷醯基，複數個R12 可相同亦可不同，R6 及R7 分別獨立表示氫原子、C1～4烷基、或C1～4鹵烷基；此處，各氫原子亦可為氘原子或氚原子；惟，不包括3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(2-氟苯基)甲基]-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-6-甲氧基-1-[(4-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸、1-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-[(環戊基胺基)甲基]-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸、1-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-[(環丙基胺基)甲基]-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-6-甲氧基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環丙基胺基)甲基]-6-甲氧基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-乙基-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-6-甲氧基-1-[(2-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-6-甲基-1-[(4-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環丙基胺基)甲基]-6-甲基-1-[(4-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(2-氟苯基)甲基]-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環丙基胺基)甲基]-1-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(3-氟苯基)甲基]-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-6-甲基-1-[(2-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環丙基胺基)甲基]-6-甲基-1-[(2-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(3-氟苯基)甲基]-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環丙基胺基)甲基]-1-[(3-氟苯基)甲基]-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(4-乙烯基苯基)甲基]-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(2-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(4-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(2,5-二甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環戊基胺基)甲基]-1-[(4-乙烯基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環丙基胺基)甲基]-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環丙基胺基)甲基]-1-[(2-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環丙基胺基)甲基]-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環丙基胺基)甲基]-1-[(4-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、3-[(環丙基胺基)甲基]-1-[(4-乙烯基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、1-[(2-氯苯基)甲基]-3-[(環戊基胺基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、1-[(2-氯苯基)甲基]-3-[(環丙基胺基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、1-[(3-氯苯基)甲基]-3-[(環戊基胺基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、1-[(4-氯苯基)甲基]-3-[(環戊基胺基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、1-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-[(環戊基胺基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、1-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-[(環丙基胺基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、及3-[(環戊基胺基)甲基]-1,6-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸)。
  3. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中R3 為可經1～5個R11 取代之環丁基環。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽，其中該化合物係以通式(I-1)表示， [化3]
    Figure 03_image099
    (式中，X1 表示CR14-1 、NR14-1 、或氮原子，X2 表示CR14-2 、NR14-2 、或氮原子，X3 表示CR14-3 、NR14-3 、或氮原子，X4 表示CR14-4 、NR14-4 、或氮原子，R14-1 、R14-2 、R14-3 及R14-4 分別獨立表示氫原子、鹵素、C1～4烷基、C2～4烯基、C2～4炔基、C1～4烷氧基、C1～4鹵烷基、C1～4鹵烷氧基、C3～6環烷基、羥基、氰基、C1～4烷基磺醯基、或C1～4二烷基磷醯基，m表示0～5之整數， [化4]
    Figure 03_image101
    表示單鍵或雙鍵，其他符號表示與請求項1或請求項2中相同之含義)。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中該化合物係以通式(I-1-3)表示， [化5]
    Figure 03_image103
    (式中，p表示0～5之整數，n表示0～3之整數，其他符號表示與請求項1、2或4中相同之含義)。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其鹽，其中該化合物係以通式(I-1-1)表示， [化6]
    Figure 03_image105
    (式中，ring1-1表示5～6員之碳環或5～6員之雜環，其他符號表示與請求項1、2、4或5中相同之含義)。
  7. 如請求項6之化合物或其鹽，其中ring1-1為5～6員之碳環。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽，其中該化合物係以通式(I-2)表示， [化7]
    Figure 03_image107
    (式中，X5 表示CR14-5 、NR14-5 、氮原子、或可經氧化之硫原子，X6 表示CR14-6 、NR14-6 、或氮原子，X7 表示CR14-7 、NR14-7 、氮原子、或可經氧化之硫原子，R14-5 、R14-6 及R14-7 分別獨立表示氫原子、鹵素、C1～4烷基、C2～4烯基、C2～4炔基、C1～4烷氧基、C1～4鹵烷基、C1～4鹵烷氧基、C3～6環烷基、羥基、氰基、C1～4烷基磺醯基、或C1～4二烷基磷醯基，m表示0～5之整數，其他符號表示與請求項1或請求項2中相同之含義；惟， [化8]
    Figure 03_image109
    與 [化9]
    Figure 03_image111
    不同時表示雙鍵)。
  9. 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽，其中該化合物係以通式(I-3)表示， [化10]
    Figure 03_image113
    (式中，ring2表示5～6員之碳環或5～6員之雜環，p表示0～5之整數，q表示0～3之整數，m表示0～5之整數，其他符號表示與請求項1或請求項2中相同之含義)。
  10. 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽，其中該化合物係以通式(I-4)表示， [化11]
    Figure 03_image115
    (式中，R4-1 表示鹵素、C1～4烷基、或C2～4烯基，p表示0～5之整數，m表示0～5之整數，其他符號表示與請求項1或請求項2中相同之含義)。
  11. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中化合物為(1)3-[(環丁基胺基)甲基]-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸、 (2)3-[(環丁基胺基)甲基]-1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、 (3)3-[(環丁基胺基)甲基]-1-乙基-1H-吲哚-2-羧酸、 (4)3-[(環丁基胺基)甲基]-1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-2-羧酸、 (5)1-(2-氯苄基)-3-[(環丁基胺基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、 (6)5-溴-3-[(環丁基胺基)甲基]-4-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡咯-2-羧酸、 (7)3-[(環丁基胺基)甲基]-1-(3-環丙基苄基)-1H-吲哚-2-羧酸、 (8)1-(4-甲基苄基)-3-{[(2-甲基環丁基)胺基]甲基}-1H-吲哚-2-羧酸、 (9)3-[(環丁基胺基)甲基]-1-(4-甲基苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸、 (10)3-[(環丁基胺基)甲基]-1-[2-(二氟甲氧基)苄基]-1H-吲哚-2-羧酸、 (11)6-[(環丁基胺基)甲基]-4-(4-甲基苄基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧酸、 (12)1-(4-甲基苄基)-3-[(3-硫雜環丁基胺基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、 (13)3-[1-(環丁基胺基)乙基]-1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-2-羧酸、 (14)3-[(環丁基胺基)甲基]-4-(3-氟苯基)-5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡咯-2-羧酸、 (15)3-[(環丁基胺基)甲基]-5-甲基-1-(4-甲基苄基)-4-乙烯基-1H-吡咯-2-羧酸、 (16)3-[(環丁基胺基)甲基]-1-(4-甲基苄基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-羧酸、或 (17)7-氰基-3-[(環丁基胺基)甲基]-1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-2-羧酸。
  12. 一種醫藥組合物，其係含有如請求項1之通式(IY)所表示之化合物或其鹽與藥學上容許之載體而成。
  13. 如請求項12之醫藥組合物，其為LPA3作動劑。
  14. 如請求項12或13之醫藥組合物，其為LPA3相關疾病之預防及/或治療劑。
  15. 如請求項14之醫藥組合物，其中LPA3相關疾病為原發性血小板血症、反應性血小板增多症、再生不良性貧血、骨髓化生不良症候群、或敗血症。
  16. 一種LPA3相關疾病之預防及/或治療方法，其特徵在於：對哺乳動物投予有效量之如請求項1之通式(IY)所表示之化合物或其鹽。
  17. 如請求項1之通式(IY)所表示之化合物或其鹽，其係用於LPA3相關疾病之預防及/或治療。
  18. 一種如請求項1之通式(IY)所表示之化合物或其鹽之用途，其係用於製造LPA3相關疾病之預防及/或治療劑。
TW109141808A 2019-11-29 2020-11-27 具有水解磷脂酸受體作動活性之化合物及其醫藥用途 TW202134213A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2019216336 2019-11-29
JP2019-216336 2019-11-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202134213A true TW202134213A (zh) 2021-09-16

Family

ID=76129626

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109141808A TW202134213A (zh) 2019-11-29 2020-11-27 具有水解磷脂酸受體作動活性之化合物及其醫藥用途

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20230014137A1 (zh)
EP (1) EP4066895A1 (zh)
JP (1) JPWO2021107125A1 (zh)
TW (1) TW202134213A (zh)
WO (1) WO2021107125A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022045183A1 (ja) * 2020-08-26 2022-03-03 小野薬品工業株式会社 特発性肺線維症予防および／または治療剤

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE555319A (zh) 1956-03-21 1900-01-01
US3095355A (en) 1961-10-12 1963-06-25 Revlon Aerosol composition
WO2006007448A2 (en) 2004-06-17 2006-01-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions and related methods of use
US8097644B2 (en) 2006-03-28 2012-01-17 Allergan, Inc. Indole compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist
CN101711235A (zh) 2007-04-16 2010-05-19 雅培制药有限公司 7-未取代的吲哚mcl-1抑制剂
GB2474120B (en) * 2009-10-01 2011-12-21 Amira Pharmaceuticals Inc Compounds as Lysophosphatidic acid receptor antagonists
EP2648714B1 (en) * 2010-12-07 2015-11-18 Amira Pharmaceuticals, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists and uses thereof
MX2014001732A (es) * 2011-08-15 2014-07-09 Intermune Inc Antagonistas del receptor de acido lisofosfatidico.
TW201446244A (zh) 2013-04-19 2014-12-16 Hsinyu Lee Ｌｐａｒ３途逕之抑制劑或激活劑用於調節血小板生成之醫藥用途
AR108838A1 (es) * 2016-06-21 2018-10-03 Bristol Myers Squibb Co Ácidos de carbamoiloximetil triazol ciclohexilo como antagonistas de lpa

Also Published As

Publication number Publication date
EP4066895A1 (en) 2022-10-05
US20230014137A1 (en) 2023-01-19
JPWO2021107125A1 (zh) 2021-06-03
WO2021107125A1 (ja) 2021-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111377917B (zh) 杂环类化合物、中间体、其制备方法及应用
TWI738753B (zh) 雜環化合物
AU2021237841B2 (en) Biaryl derivatives as YAP/TAZ-TEAD protein-protein interaction inhibitors
CN105209468B (zh) 取代的7‑氮杂二环化合物以及它们作为食欲素受体调节剂的用途
JP6622299B2 (ja) テトラヒドロイソキノリン誘導体
JP6082409B2 (ja) ３−アリール−５−置換イソキノリン−１−オン化合物及びその治療的使用
ES2641478T3 (es) Derivados de 3-acetilamino-1-(fenil-heteroaril-aminocarbonil o fenil-heteroaril-carbonilamino)benceno para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos
TW201920115A (zh) 化合物、組合物及方法
TW201819378A (zh) 作為αｖ整合素抑制劑之含環丁烷及氮雜環丁烷之單及螺環化合物
AU2014315109A1 (en) Spirocyclic compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors
TW201623233A (zh) 含氮雜環化合物
TW201910328A (zh) 雜環化合物
TW201710255A (zh) 雜環化合物
WO2019101086A1 (zh) 卤代烯丙基胺类ssao/vap-1抑制剂及其应用
JP6811233B2 (ja) Ｔｎｆアルファの修飾因子として有用な環状化合物
JP6559699B2 (ja) 置換含窒素複素環誘導体、それを含む医薬組成物及びその抗腫瘍性の適用
CN111032641A (zh) 经取代的5-氰基吲哚化合物及其用途
CA3172478A1 (en) Bcl-2 inhibitor
TW202012379A (zh) 化合物
TW202229240A (zh) 新穎化合物
JP2023513373A (ja) Ｐ２ｘ３修飾薬
KR20130122531A (ko) Ｍｇｌｕｒ５ 양성 알로스테릭 조절물로서 치환된 ６­메틸니코틴아미드
WO2022166860A1 (zh) Pim激酶抑制剂
TW202134213A (zh) 具有水解磷脂酸受體作動活性之化合物及其醫藥用途
CN117794898A (zh) 3-吡咯基磺酰胺化合物作为gpr17拮抗剂