KR20080031501A - 피라졸로[1,5-ａ]피리딘 화합물 및 그 의약 - Google Patents

피라졸로[1,5-ａ]피리딘 화합물 및 그 의약 Download PDF

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고교쿠 신
무츠코 오노
요시노리 다카하시
히사시 시바타
미츠히로 이노
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그 염 또는 이들의 수화물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008015367903-PAT00001
식 중, R1은 메톡시기, 에틸기, 메틸티오기 등을 의미하고, R2, R3 및 R4는 각각 수소 원자, 할로겐 원자 등을 의미하며, R5 및 R6은 각각 화학식 -X5-X6-X7(식 중, X5는 단결합 또는 -CO-, X6은 단결합, -NR3a- 등, X7 및 R3a는 각각 수소 원자, C1-10 알킬기 등을 의미한다)로 표시되는 기를 의미하고, Ar은 페닐기, 피리딜기 등을 의미한다.
피라졸로[1,5-Ａ]피리딘, 부신피질 자극 호르몬 방출 인자 수용체, CRF, 길항 활성, 신경 펩티드

Description

피라졸로[1,5-Ａ]피리딘 화합물 및 그 의약{PYRAZOLO[1,5-A]PYRIDINES AND MEDICINES CONTAINING THE SAME}
본 발명은 부신피질 자극 호르몬 방출 인자(Corticotropin-releasing-factor) 수용체 길항 활성을 갖는 신규 화합물, 그 염, 이들의 수화물, 이들의 제조법 및 그 의약 용도에 관한 것이다.
부신피질 자극 호르몬 방출 인자(Corticotropin-releasing factor; 이하, 「CRF」라 함)는 41 개의 아미노산으로 이루어지는 신경 펩티드이며, 처음으로 양의 시상하부에서 단리되고[Science, 213, 1394 (1981)], 계속해서 래트[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80, 4851 (1983)], 사람[EMBO J. 5, 775 (1983)]에게서 존재가 확인되었다. CRF는 하수체, 시상하부에 가장 많이 존재하고, 대뇌피질, 소뇌 등의 뇌 내에 널리 분포하고 있다. 또한, 말초 조직에서는 태반, 부신, 폐, 간장, 췌장이나 소화관에 존재하는 것으로 확인되었다[J. Clin. Endocrinol. Metab., 65, 176 (1987); J. Clin. Endocrinol. Metab., 67, 768 (1988), Regul. Pept., 18, 173 (1987); Peptides, 5(Suppl. 1), 71 (1984)]. CRF 수용체에는 CRF1과 CRF2의 2 개의 서브타입이 존재하고, CRF1 수용체는 대뇌피질, 소뇌, 후구, 하수체, 편도핵 등 에 많이 분포하는 것으로 보고되었다. 최근, CRF2 수용체에는 CRF2α, CRF2β라는 2 개의 서브타입의 존재가 확인되었고, CRF2α수용체는 시상하부, 중격야(中隔野), 맥락총(脈絡叢)에 많이 분포되며, CRF2β수용체는 주로 골격근 등의 말초 조직에 분포하고, 중추에서는 뇌혈관에 분포하는 것으로 밝혀졌다[J. Neuroscience, 15(10) 6340 (1995); Endocrinology, 137, 72 (1996); BBA, 1352, 129 (1997)]. 각 수용체는 분포가 다르기 때문에 그 역할도 다른 것이 시사된다. CRF는 시상하부에서 생성·분비되어, 스트레스에 의한 부신피질 자극 호르몬(ACTH)의 방출을 재촉한다[Recent Prog. Horm. Res., 39, 245 (1983)]. 내분비에 대한 역할 이외에, CRF는 뇌 내에서 신경 전달 물질 또는 신경 조절 물질로서 기능하며, 스트레스에 대한 전기 생리적, 자율신경 및 행동 등을 통합한다[Brain Res. Rev., 15, 71 (1990); Pharmacol. Rev., 43, 425 (1991)].
현재, CRF는 여러 가지 질환에 관여한다고 생각되며, 이하와 같은 보고가 있다.
울병 환자의 뇌척수액 중 CRF는 정상인에 비해 높은 값이다[Am. J. Psychiatry, 144(7), 873 (1987)]; 울병 환자의 시상하부의 CRF-mRNA 레벨은 정상인에 비해 높은 값이다[Am. J. Psychiatry, 152, 1372 (1995)]; 자살자의 대뇌피질의 CRF 수용체는 감소된다[Arch. Gen. Psychiatry, 45, 577 (1988)]; 울병 환자에서는 CRF를 투여했을 때 혈장 중의 ACTH의 상승이 적다[N. Engl. J. Med., 314, 1329 (1986))]; 강박성 장해, 심리적 외상후 스트레스 장해, 츄렛 증후군 등의 어떤 종류의 불안 환자의 뇌척수액 중 CRF는 정상인에 비해 높은 값이다[Arch. Gen. Psychiatry, 51, 794 (1994); Am. J. Psychiatry, 154, 624 (1997); Biol. Psychiatry, 39, 776 (1996)]; 패닉 장해 환자에서는 CRF를 투여했을 때 혈장 중 ACTH의 상승이 적다[Am. J. Psychiatry, 143, 896 (1986)]; 실험 동물의 뇌 내에 CRF를 투여하면 불안 행동이 확인된다[Brain Res., 574, 70 (1992); J. Neurosci., 10(1), 176 (1992)]. 또한, CRF 과잉 발현 마우스에서는 정상 동물과 비교하여 불안 행동이 많이 확인된다[J. Neurosci., 14(5), 2579 (1994)]; 항불안제 투여에 의해 청반핵의 CRF는 감소한다[J. Pharmaco. Exp. Ther., 258, 349 (1991)]. 또한, 펩티드성 CRF 안타고니스트의 α-helical CRF(9-41)는 동물 모델에서 항불안 작용을 발휘한다[Brain Res., 509, 80 (1990); Regulatory Peptides, 18, 37 (1987); J. Neurosci., 14(5), 2579 (1994)]; 알콜이나 코카인 등의 의존성 약품의 금단에 의한 이상 행동을 펩티드성 CRF 안타고니스트의 α-helical CRF(9-41)는 억제한다[Psychopharmacology, 103, 227 (1991)]; CRF는 래트의 성행동을 억제한다[Nature, 305, 232 (1983)]; CRF는 래트의 수면을 감소시키기 때문에 수면 장해에 관여한다고 생각된다[Pharmacol. Biochem. Behav., 26, 699 (1987)]; 뇌허혈이나 NMDA 수용체의 활성화에 의한 뇌의 장해나 뇌파 이상을 펩티드성 CRF 안타고니스트의 α-helical CRF(9-41)는 억제한다[Brain Res., 545, 339 (1991), Brain Res., 656, 405 (1994)]; CRF는 뇌파를 각성하여, 경련을 유발한다[Brain Res., 278, 332 (1983)]; 정신 분열병 환자의 뇌척수액 중 CRF는 정상인에 비해 높은 값이다[Am. J. Psychiatry, 144(7), 873 (1987)]; 알츠하이머병, 파킨슨병, 진행성 핵상 마비 환자의 대뇌피질의 CRF는 감소한다[Neurology, 37, 905 (1987)]; 헌팅턴 병의 신경절에서는 CRF는 감소한다[Brain Res., 437, 355 (1987); Neurology, 37, 905 (1987)]. 또한, 래트에게서 CRF 투여에 의해 학습·기억이 높아지는 것이 밝혀졌다[Nature, 378, 284 (1995); Neuroendocrinology, 57, 1071 (1993)]; 근위축성 측삭 경화증 환자의 뇌척수액 중 CRF는 저하한다. CRF 과잉 발현 마우스에서는 ACTH와 부신피질 스테로이드의 과잉 분비가 발생하여, 근육의 위축, 탈모, 불임 등의 쿳싱 증후군 유사의 이상이 확인된다[Endocrinology, 130(6), 3378 (1992)]; 신경성 식사부진증 환자의 뇌척수액 중 CRF는 정상인에 비해 높은 값이며, 신경성 식사부진증 환자에서는 CRF를 투여했을 때 혈장 중 ACTH의 상승이 적다[J. Clin. Endocrinol. Metab., 62, 319 (1986)]; 실험 동물에게서 CRF는 섭식을 억제한다[Neuropharmacology, 22(3A), 337 (1983)]. 또한, 펩티드성 CRF 안타고니스트의 α-helical CRF(9-41)는 동물 모델에서 스트레스 부하에 의한 섭식 저하를 개선하였다[Brain Res. Bull., 17(3), 285 (1986)]; CRF는 유전성 비만 동물에게서 체중 증가를 억제하였다[Physiol. Behav., 45, 565 (1989)]; CRF값의 낮음과 비만 증후군이 관계하는 것이 시사되었다[Endocrinology, 130, 1931 (1992)]; 세로토닌 재취득 억제제의 섭식 억제 및 체중 감소 작용은 CRF의 유리를 통해 있을 가능성이 시사되어 있다[Pharmacol. Rev., 43, 425 (1991)]; CRF는 중추성 또는 말초성에 작용하여, 위의 수축성을 약하게 하여, 위 배출능을 저하한다[Regulatory Peptides, 21, 173 (1988); Am. J. Physiol., 253, G241 (1987)]. 또한, 복부의 수술에 의한 위의 기능 저하에 대하여, 펩티드성 CRF 안타고니스트의 α-helical CRF(9-41)는 회복 작용을 갖는다[Am. J. Physiol., 262, G616 (1992)]; CRF는 위의 중탄산 이온 의 분비를 촉진하여, 위산 분비를 감소하는 동시에 한냉 구속 스트레스 궤양을 억제한다[Am. J. Physiol., 258, G152 (1990)]. 또한, 비구속 스트레스 동물에서는 CRF 투여에 의해 궤양은 증가한다[Life Sci., 45, 907 (1989)]; CRF는 소장 수송을 억제하고, 대장 수송을 촉진하여 배변을 야기한다. 또한, 펩티드성 CRF 안타고니스트의 α-helical CRF(9-41)는 구속 스트레스에 의한 위산 분비 저하, 위 배출 저하, 소장 수송 저하 및 대장 수송 항진에 대하여 억제 작용을 갖는다[Gastroenterology, 95, 1510 (1988)]; 건강한 정상인에게서 정신적 스트레스는 불안이나 장 확장에 의한 가스, 복통을 증가시키고, CRF는 불쾌의 역치를 내린다[Gastroenterol., 109, 1772 (1995); Neurogastroenterol. Mot., 8, 9 (1996)]; 과민성 장중후군 환자는 건강한 정상인에 비하여, CRF 투여에 의해 대장 운동이 과잉으로 항진한다[Gut, 42, 845 (1998)]; CRF 투여에 의해 혈압, 심박수, 체온이 상승한다. 또한, 펩티드성 CRF 안타고니스트의 α-helical CRF(9-41)는 스트레스에 의한 혈압, 심박수, 체온 상승을 억제한다[J. Physiol., 460, 221 (1993)]; 실험 동물의 염증 부위나 류머티즘성 관절염 환자의 관절액 중에서 국소적으로 CRF의 생성이 증가한다[Science, 254, 421 (1991); J. Clin. Invest., 90, 2555 (1992); J. Immunol., 151, 1587 (1993)]; CRF는 비만 세포의 탈과립을 야기하여, 혈관 투과성을 항진한다[Endocrinology, 139(1), 403 (1998); J. Pharmacol. Exp. Ther., 288(3), 1349 (1999)]; 자기 면역성 갑상선염 환자에서도 CRF가 검출된다[Am. J. Pathol., 145, 1159 (1994)]; 실험적 자기 면역성 뇌척추막염 래트에 CRF를 투여하면, 마비 등의 증상의 진행은 현저하게 억제되었다[J. Immumol., 158, 5751 (1997)]; 선단 거대증 환자의 하수체 선종 배양계에서 urocortin(CRF의 유연체)은 성장 호르몬 분비를 증가시켰다[Endocri. J, 44, 627 (1997)]. 또한, CRF는 백혈구에서의 인터루킨 1이나 인터루킨 2 등의 시토킨 분비를 자극한다[J. Neuroimmunol., 23, 256 (1989); Neurosci. Lett., 120, 151 (1990)]; CRF 투여 및 스트레스 부하에 의해 T 림프구의 증식, 천연 킬러 세포 활성은 저하한다. 펩티드성 CRF 안타고니스트의 α-helical CRF(9-41)는 CRF 투여 및 스트레스 부하에 의한 이들 면역 세포의 기능 저하를 개선한다[Endocrinology, 128(3), 1329 (1991)]; CRF 투여에 의해 호흡이 현저히 증가한다[Eur. J. Pharmacol., 182, 405 (1990)]. 장기간 인공 호흡기를 장착한 고령의 환자에서는 CRF 투여에 의해 호흡의 증가 악화와 불면이 확인되었다[Acta Endocrinol. Copenh., 127, 200(1992)].
상기 연구 보고로부터 CRF 안타고니스트는 대울병, 단발성 울병, 재발성 울병, 울병에 의한 유아 학대, 산후 울병을 포함하는 울병 및 억울 증상, 조병 불안증, 전반성 불안 장해, 패닉 장해, 공포증, 강박성 장해, 심리적 외상후 스트레스 장해, 츄렛 증후군, 자폐증, 감정 장해, 정서 장해, 쌍극성 장해, 순환 성격, 분열병, 알츠하이머병, 알츠하이머형 노인성 치매, 파킨슨병·헌팅턴병 등의 신경 변성 질환, 다발 경색성 치매, 노년기의 치매, 신경성 식사부진증, 식욕 항진 및 다른 섭식 장해, 비만, 당뇨병, 알콜 의존증, 코카인, 헤로인, 벤조디아제핀 등에 대한 약물 기호, 약품 또는 알콜 금단 증상, 수면 장해, 불면증, 편두통, 스트레스성 두통, 근긴장성 두통, 허혈성 신경 장해, 흥분독성 신경 장해, 뇌졸중, 진행성 핵상 마비, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 근육 경련, 만성 피로 증후군, 정신 사회적 발육부전, 간질, 두부 외상, 척수 외상, 서경, 경성사경, 근육경련, 경견완 증후군, 원발성 녹내장, 메니에르 증후군, 자율신경 실조증, 탈모증, 심장 신경증, 위장 신경증, 방광 신경증을 포함하는 신경증, 소화성 궤양, 과민성 장증후군, 궤양성 대장염, 크론병, 설사, 변비, 수술후 장폐색증, 스트레스에 따르는 위장 기능 이상 및 신경성 구토, 고혈압, 신경성 협심증을 포함하는 심장 혈관 장해, 빈맥, 울혈성 심마비, 과호흡 증후군, 기관지 천식, 무호흡 증후군, 유아 돌연사 증후군, 염증성 장해(예컨대, 류머티즘양 관절염, 골관절염, 요통 등), 동통, 알레르기성 질환(예컨대, 아토피성 피부염, 습진, 담마진, 건선 등), 임포텐스, 갱년기 장해, 수정 장해, 불임증, 암, HIV 감염시의 면역 기능 이상, 스트레스에 의한 면역 기능 이상, 출혈성 스트레스, 쿳싱 증후군, 갑상선 기능 이상, 뇌척수염, 선단 거대증, 실금, 골조송증 등의 치료·예방에 우수한 효과를 발휘하는 것이라 기대할 수 있다. CRF 안타고니스트로서, 예컨대, 사람이나 다른 포유류의 CRF의 아미노산 배열의 일부를 개변 또는 결손시킨 펩티드형의 CRF 수용체 안타고니스트에 관한 보고가 있어, 해당 안타고니스트의 ACTH 방출 억제 작용이나 항불안 작용을 나타낸다고 되어 있다[science, 224, 889 (1984); J. Pharmacol. Exp. Ther., 269, 564 (1994); Brain Research Reviews, 15, 71 (1990)]. 그러나, 펩티드 유도체는 생체 내에서의 화학적 안정성이나 경구 흡수성, 생체 이용률, 뇌내 이행성 등의 약물 동태학적 관점에서 의약품으로서의 이용 가치는 낮다고 말하지 않을 수가 없다.
한편, 비펩티드형의 CRF 안타고니스트에 관해서는 이하와 같은 보고가 있다.
[1] 화학식 1
Figure 112008015367903-PAT00002
[식 중, R1은 NR4R5 등을 나타내고; R2는 C1-6 알킬기 등을 나타내며; R3은 C1-6 알킬기 등을 나타내고; R4는 C1-6 알킬기 등을 나타내며; R5는 C1-8 알킬기 등을 나타내고; Ar은 페닐기 등을 나타낸다]로 표시되는 화합물, 그 입체 이성체 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 산부가염(WO97/29109);
[2] 화학식 2
Figure 112008015367903-PAT00003
[식 중, 파선은 단결합 또는 이중결합을 나타내고; A는 CR7 등을 나타내며; B는 NR1R2 등을 나타내고; J 및 K는 동일하거나 또는 상이하고 질소 원자 등을 나타내며; D 및 E는 동일하거나 또는 상이하고, 질소 원자 등을 나타내며; G는 질소 원자 등을 나타내고; R1은 C1-6 알킬기 등을 나타내며; R2는 C1-12 알킬기 등을 나타내고; R7은 수소 원자 등을 나타낸다]로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염(WO98/08847);
[3] WO95/10506에 기재되어 있는 아닐리노피리미딘 화합물, WO95/34563에 기재되어 있는 피라졸로피리딘 화합물, WO94/13661에 기재되어 있는 피라졸 화합물, WO94/13643에 기재되어 있는 피라졸 및 피라졸로피리미딘 화합물, WO94/18644에 기재되어 있는 아미노피라졸, WO94/13677에 기재되어 있는 피라졸로피리미딘 화합물, WO94/13676에 기재되어 있는 피롤로피리미딘 화합물, EP-659747, EP-611766에 기재되어 있는 티아졸 화합물, 문헌[J. Med. Chem., 39, 4358 (1996)에 기재되어 있는 아닐리노피리미딘 화합물, 문헌[ibid. 39, 4354(1996)에 기재되어 있는 아닐리노트리아진 화합물 및 WO97/29110에 기재되어 있는 티에노피리미딘 화합물 등. 또한,
[4] 피라졸로[1,5-a]피리딘 화합물로서, 예컨대 EP433854, EP433853 또는 US5445943에 기재되어 있는 화합물이 있다.
상기한 바와 같이, 의약으로서 유용한 CRF 수용체 안타고니스트의 제공이 요망되고 있지만, 우수한 CRF 수용체 안타고니스트 작용을 나타내고, 또한, 의약으로서 약리 활성, 투여량, 안전성 등의 점을 만족시켜 임상으로 유효하게 작용하는 약제는 아직 발견되지 않았다. 즉, 본 발명의 목적은 그와 같은 우수한 CRF 수용체 안타고니스트를 탐색하여 발견하는 것에 있다.
본 발명자들은 상기 사정을 감안하여 예의 검토를 거듭하여, 정력적으로 연구를 행한 결과, 우수한 CRF 수용체 안타고니스트 작용을 갖는 신규한 피라졸로[1,5-a]피리딘 화합물을 발견하였다.
본 발명은,
<1> 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그 염 또는 이들의 수화물:
화학식 I
Figure 112008015367903-PAT00004
식 중, R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기 또는 화학식 -G1- R1a(식 중, G1은 단결합, 메틸렌기, 산소 원자, 황 원자, 술피닐기, 술포닐기, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NR1b-, -C(O)-NR1b-, -S(O)2-NR1b-, -NR1b-C(O)- 또는 -NR1b-S(O)2-을 의미하고;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-10 알킬기, C2-10 알켄일기, C2-10 알킨일기, C3-8 시클로알킬기 또는 C5-8 시클로알켄일기를 의미한다)로 표시되는 기를 의미하고;
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 히드록실기, C6-14 아릴기, 5 내지 14원 헤테로아릴기 또는 화학식 -G2-R2a(식 중, G2는 단결합, C1-6 알킬렌기, 산소 원자, 황 원자, 술피닐기, 술포닐기, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NR2b-, -C(O)-NR2b-, -S(O)2-NR2b-, -NR2b-C(O)- 또는 -NR2b-S(O)2-을 의미하고;
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소 원자, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기, C2-10 알켄일기, C2-10 알킨일기, C3-8 시클로알킬기 또는 C3-8 시클로알켄일기를 의미한다)로 표시되는 기를 의미하며;
R2와 R3 또는 R3과 R4는 결합에 의해 하나가 되어, 고리 중에 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함할 수도 있고, 또한, 고리 중에 카르보닐기를 포함할 수도 있는 5 내지 7원의 고리를 형성할 수도 있으며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 화학식 -X5-X6-X7(식 중, X5는 단결합 또는 -C0-을 의미하고;
X6은 단결합, -NR3a-, 산소 원자, 황 원자, 술피닐기, 술포닐기, C1-10 알킬렌기, C2-10 알켄일렌기 또는 C2-10 알킨일렌기를 의미하며;
X7 및 R3a는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-10 알킬기, C2-10 알켄일기, C2-10 알킨일기, C3-8 시클로알킬기, C5-8 시클로알켄일기, C6-14 아릴기, 5 내지 14원 헤테로아릴기, 4 내지 14원 헤테로환식기, 9 내지 11원 벤젠 축합환식기, 8 내지 11원 헤테로아릴 축합환식기 또는 이환식 7 내지 12원 탄화수소환식기를 의미한다)로 표시되는 기를 의미하고;
R5와 R6은 결합하여 하나가 되어, 고리 중에 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함할 수도 있고, 또한, 고리 중에 카르보닐기를 포함할 수도 있는 5 내지 10원의 고리를 형성할 수도 있으며;
R6과 R2는 결합하여 하나가 되어, 고리 중에 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포 함할 수도 있고, 또한, 고리 중에 카르보닐기를 포함할 수도 있는 6 내지 7원의 고리를 형성할 수도 있으며;
Ar은 C6-14 아릴기, 5 내지 14원 헤테로아릴기, 9 내지 11원 벤젠 축합환식기 또는 8 내지 11원 헤테로아릴 축합환식기를 의미하고;
단, R1a, R1b, R3a, X6, X7 및 Ar은 각각 독립적으로 하기 치환기 A군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 기를 가질 수도 있다:
<치환기 A군>
메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기 및 화학식 -V1-V2-V3(식 중, V1은 단결합, C1-6 알킬렌기, C2-6 알켄일렌기, C2-6 알킨일렌기, 산소 원자, 황 원자, 카르보닐기, -CO-O-, -O-CO- 또는 -NR3b-를 의미하고;
V2는 단결합 또는 C1-6 알킬렌기를 의미하며;
V3 및 R3b는 각각 독립적으로 C1-6 알킬기, C2-6 알켄일기, C2-6 알킨일기, C3-8 시클로알킬기, C5-8 시클로알켄일기, C6-14 아릴기, 5 내지 14원 헤테로아릴기, 4 내지 14원 헤테로환식기, 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, C1-6 알콕시기 또는 화학식 -N(R3c)R3d(식 중, R3c 및 R3d는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미한다)로 표시되는 기를 의미한다)로 표시되는 기로 이루어진 군;
<2> R1이 화학식 -G10-R10(식 중, G10은 단결합, 메틸렌기, 산소 원자, 황 원자, 술피닐기 또는 술포닐기를 의미하고, R10은 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기, C2-6 알켄일기, C2-6 알킨일기 또는 C3-8 시클로알킬기를 의미한다)로 표시되는 기인 <1>에 기재된 화합물 또는 그 염 또는 이들의 수화물;
<3> R10이 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 모노플루오로메틸기, 시클로프로필기 또는 시클로부틸기인 <2>에 기재된 화합물 또는 그 염 또는 이들의 수화물;
<4> R1이 메톡시기인 <1>에 기재된 화합물 또는 그 염 또는 이들의 수화물;
<5> R1이 에틸기인 <1>에 기재된 화합물 또는 그 염 또는 이들의 수화물;
<6> R1이 메틸티오기인 <1>에 기재된 화합물 또는 그 염 또는 이들의 수화물;
<7> R2, R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 히드록실기, 또는 화학식 -G20-R20(식 중, G20은 단결합, 산소 원자, 황 원자, 술피닐기 또는 술포닐기를 의미하고, R20은 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기, C2-10 알켄일기, C2-10 알킨일기 또는 C3-8 시클로알킬기를 의미한다)로 표시되는 기인 <1> 내지 <6> 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염 또 는 이들의 수화물;
<8> R2, R3 및 R4가 수소 원자인 <1> 내지 <6> 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염 또는 이들의 수화물;
<9> Ar이 페닐기, 1,3-벤조디옥솔일기, 나프틸기, 피리딜기, 피라질기, 피리미딜기, 피리다질기, 티에닐기, 푸란일, 이미다졸일기, 티아졸일기, 퀴놀린일기, 이소퀴놀린일기, 인돌린일기, 벤조프란일기, 벤조티에닐기, 옥사졸일기 또는 이소옥사졸일기이며, 또한, Ar이 하기 치환기 B군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 가질 수도 있는 기인 <1> 내지 <8> 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염 또는 이들의 수화물:
<치환기 B군>
할로겐 원자, 시아노기, 히드록실기, 니트로기, 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기, 화학식 -V4-V5(식 중, V4는 단결합, 산소 원자, 황 원자, 술피닐기 또는 술포닐기를 의미하고, V5는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기 또는 C3-8 시클로알킬기를 의미한다)로 표시되는 기 및 화학식 -N(R5a)R5b(식 중, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미한다)로 표시되는 기로 이루어진 군;
<10> Ar이 페닐기 또는 피리딜기이며, 또한, Ar이 <9>에 기재된 상기 치환기 B군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 <1> 내지 <9> 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염 또는 이들의 수화물;
<11> 상기 치환기 B군이 할로겐 원자, 시아노기, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기, C3-8 시클로알킬기, 디메틸아미노기 및 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6 알콕시기로 이루어진 군인 <9> 또는 <10>에 기재된 화합물 또는 그 염 또는 이들의 수화물;
<12> Ar이 하기 화학식
Figure 112008015367903-PAT00005
(식 중, R40 및 R41은 각각 독립적으로 메톡시기, 에톡시기, 에틸기, 메틸기, 디메틸아미노기 또는 할로겐 원자를 의미하고, R42는 수소 원자, 메톡시기, 메틸기, 디메틸아미노기 또는 할로겐 원자를 의미하며, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 메틴기 또는 질소 원자를 의미한다)으로 표시되는 기인 <1> 내지 <8> 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염 또는 이들의 수화물;
<13> Z1 및 Z2가 메틴기인 <12>에 기재된 화합물 또는 그 염 또는 이들의 수화물;
<14> X5가 단결합이며, X6이 단결합, 상기 치환기 A군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬렌기, 상기 치환기 A군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기를 가질 수도 있는 C2-6 알켄일렌기 또는 상기 치환기 A군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기를 가질 수도 있는 C2-6 알킨일렌기인 <1> 내지 <13> 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염 또는 이들의 수화물;
<15> X5가 단결합이며, X6이 단결합 또는 하기 치환기 C군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬렌기인 <1> 내지 <13> 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염 또는 이들의 수화물:
<치환기 C군>
할로겐 원자, 히드록실기, C1-6 알콕시기, 니트릴기, C3-8 시클로알킬기, 및 C1-6 알킬기로 이루어진 군;
<16> X5가 단결합이며, X6이 단결합이고, 1,2-에틸렌기 또는 메틸렌기인 <1> 내지 <13> 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염 또는 이들의 수화물;
<17> X7이 상기 치환기 A군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기를 가질 수도 있는 C1-10 알킬기, 상기 치환기 A군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기를 가질 수도 있는 C2-10 알켄일기, 상기 치환기 A군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기를 가질 수도 있는 C2-10 알킨일기, 상기 치환기 A군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기를 가질 수도 있는 C3-8 시클로알킬기, 상기 치환기 A군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기를 가질 수도 있는 C5-8 시클로알켄일기, 상기 치환기 A군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기를 가질 수도 있는 C6-14 아릴기, 상기 치환기 A군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기를 가질 수도 있는 5 내지 14원 헤테로아릴기, 상기 치환기 A군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기를 가질 수도 있는 4 내지 14원 헤테로환식기 또는 상기 치환기 A군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기를 가질 수도 있는 이환식 7 내지 12원 탄화수소환식기인 <1> 내지 <16> 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염 또는 이들의 수화물;
<18> X7이 상기 치환기 A군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기를 가질 수도 있는 C1-10 알킬기, 상기 치환기 A군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기를 가질 수도 있는 C3-8 시클로알킬기, 상기 치환기 A군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기를 가질 수도 있는 5 내지 6원 헤테로아릴기 또는 상기 치환기 A군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기를 가질 수도 있는 4 내지 7원 헤테로환식기인 <1> 내지 <16> 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염 또는 이들의 수화물;
<19> X7이 하기 치환기 D군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기를 가질 수도 있는 C1-10 알킬기, 하기 치환기 D군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기를 가질 수도 있는 C3-8 시클로알킬기, 하기 치환기 D군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기를 가 질 수도 있는 5 내지 6원 헤테로아릴기 또는 하기 치환기 D군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기를 가질 수도 있는 4 내지 7원 헤테로환식기인 <1> 내지 <16> 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염 또는 이들의 수화물;
<치환기 D군>
할로겐 원자, 히드록실기, C1-6 알콕시기, 니트릴기, C3-8 시클로알킬기, 디메틸아미노기 및 C1-6 알킬기로 이루어진 군;
<20> X7이 수소 원자, 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 C1-10 알킬기, 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 C3-8 시클로알킬기, 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 테트라히드로푸란일기, 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 테트라히드로티오펜일기, 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 디히드로피란일기, 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 테트라히드로피란일기, 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 디옥솔란일기, 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 피롤리딘-2-온일기, 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 디히드로푸란-2-온일기, 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 푸란일기, 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 티에닐기, 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 피롤리딘일기, 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 피페리딜기, 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 옥사졸일기, 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 이소옥사졸일기, 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 티아졸일기, 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 피롤일기, 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 피라졸일기, 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 모르폴린일기, 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 디옥산일기 또는 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 피리딜기인 <1> 내지 <16> 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염 또는 이들의 수화물;
<치환기 E군>
히드록실기, 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 디메틸아미노기, 시아노기, 염소 원자 및 불소 원자로 이루어진 군;
<21> 상기 치환기 E군이 메틸기, 메톡시기, 디메틸아미노기, 염소 원자 및 불소 원자로 이루어진 군인 <20>에 기재된 화합물 또는 그 염 또는 이들의 수화물;
<22> X7이 수소 원자, C1-10 알킬기, C3-8 시클로알킬기, 테트라히드로푸란일기, 테트라히드로티오펜일기, 디히드로피란일기, 테트라히드로피란일기, 디옥솔란 일기, 피롤리딘-2-온일기, 디히드로푸란-2-온일기, 푸란일기, 티에닐기, 피롤리딘일기, 피페리딜기, 옥사졸일기, 이소옥사졸일기, 티아졸일기, 피롤일기, 피라졸일기, 모르폴린일기, 디옥산일기 또는 피리딜기인 <1> 내지 <16> 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염 또는 이들의 수화물;
<23> X7이 수소 원자, C1-10 알킬기, C3-8 시클로알킬기, 테트라히드로푸란일기, 테트라히드로티오펜일기, 테트라히드로피란일기, 디옥솔란일기, 푸란일기, 티에닐기, 옥사졸일기, 디옥산일기, 피리딜기, 피페리딜기 또는 티아졸일기인 <1> 내지 <16> 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염 또는 이들의 수화물;
<24> 하기 화학식 IIa로 표시되는 화합물 또는 그 염 또는 이들의 수화물:
화학식 IIa
Figure 112008015367903-PAT00006
식 중, R7a는 수소 원자, 니트로기, -NO 또는 -NHR7d(식 중, R7d는 수소 원자, t-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 의미한다)로 표시되는 기를 의미하고;
R7c는 메틸렌기, 산소 원자 또는 황 원자를 의미하며;
R7b는 수소 원자, 할로겐 원자, 하기 화학식
Figure 112008015367903-PAT00007
(식 중, R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미하고, 또는 R8a 및 R8b는 결합하여 하나가 되어, 1,2-에틸렌기, 1,3-프로필렌기 또는 2,3-디메틸-부탄-2,3-디일기를 형성할 수도 있다)으로 표시되는 기, 하기 화학식
Figure 112008015367903-PAT00008
(식 중, R8c, R8d 및 R8e는 각각 독립적으로 C1-6 알킬기를 의미한다)으로 표시되는 기 또는 하기 화학식
Figure 112008015367903-PAT00009
(식 중, R40 및 R41은 각각 독립적으로 메톡시기, 에톡시기, 에틸기, 디메틸아미노기, 메틸기 또는 할로겐 원자를 의미하고, R42는 수소 원자, 메톡시기, 메틸기 또는 할로겐 원자를 의미하며, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 메틴기 또는 질소 원자를 의미한다)으로 표시되는 기를 의미하고, 단, 상기 정의에서 하기 ① 내지 ③ 의 경우의 화합물은 제외된다:
① R7c가 산소 원자이고, R7b가 수소 원자이며, 또한, R7a가 수소 원자, 니트로기, -NO 또는 -NH2인 경우, ② R7c가 황 원자이며, R7b가 수소 원자이며, 또한, R7a가 니트로기 또는 -NH2인 경우, 또는 ③ R7c가 메틸렌기이며, R7b가 수소 원자이며, 또한, R7a가 -NO인 경우;
<25> R7a 및 R7b가 수소 원자인 <24>에 기재된 화합물 또는 그 염 또는 이들의 수화물;
<26> R7b가 수소 원자가 아닌 <24>에 기재된 화합물 또는 그 염 또는 이들의 수화물;
<27> 하기 화학식 IIb로 표시되는 화합물 또는 그 염 또는 이들의 수화물:
화학식 IIb
Figure 112008015367903-PAT00010
식 중, R5 및 R6은 <1>에 기재된 R5 및 R6과 각각 동일한 의미를 나타내고;
R7c는 메틸렌기, 산소 원자 또는 황 원자를 의미하며;
R7e는 할로겐 원자, 하기 화학식
Figure 112008015367903-PAT00011
(식 중, R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미하고, 또는 R8a 및 R8b는 결합하여 하나가 되어, 1,2-에틸렌기, 1,3-프로필렌기 또는 2,3-디메틸-부탄-2,3-디일기를 형성할 수도 있다)으로 표시되는 기, 또는 하기 화학식
Figure 112008015367903-PAT00012
(식 중, R8c, R8d 및 R8e는 각각 독립적으로 C1-6알킬기를 의미한다)으로 표시되는 기를 의미한다;
<28> <1>에 기재된 화합물을 함유하여 이루어지는 부신피질 자극 호르몬 방출 인자(Corticotropin-releasing factor; CRF) 수용체 안타고니스트;
<29> <1>에 기재된 화합물을 함유하여 이루어지는 부신피질 자극 호르몬 방출 인자(CRF) 1 수용체 또는 부신피질 자극 호르몬 방출 인자(CRF) 2 수용체의 안타고니스트;
<30> <1>에 기재된 화합물을 함유하여 이루어지는 부신피질 자극 호르몬 방출 인자(CRF)가 관여하는 질환의 치료제 또는 예방제;
<31> <1>에 기재된 화합물을 함유하여 이루어지는 울병, 억울 증상, 조병, 불안증, 전반성 불안 장해, 패닉 장해, 공포증, 강박성 장해, 심리적 외상후 스트레스 장해, 츄렛 증후군, 자폐증, 감정 장해, 정서 장해, 쌍극성 장해, 순환 성격 또는 분열병의 치료제 또는 예방제;
<32> <1>에 기재된 화합물을 함유하여 이루어지는 대울병, 단발성 울병, 재발성 울병, 울병에 의한 유아 학대 또는 산후 울병을 포함하는 억울 증상의 치료제 또는 예방제;
<33> <1>에 기재된 화합물을 함유하여 이루어지는 소화성 궤양, 과민성 장증후군, 궤양성 대장염, 크론병, 설사, 변비, 수술후 장폐색증, 스트레스에 따르는 위장 기능 이상 또는 신경성 구토의 치료제 또는 예방제;
<34> <1>에 기재된 화합물을 함유하여 이루어지는 알츠하이머병, 알츠하이머형 노인성 치매, 신경 변성 질환, 다발 경색성 치매, 노년기의 치매, 신경성 식사부진증, 섭식 장해, 비만, 당뇨병, 알콜 의존증, 약물 기호, 약품 금단 증상, 알콜 금단 증상, 수면 장해, 불면증, 편두통, 스트레스성 두통, 근긴장성 두통, 허혈성 신경 장해, 흥분독성 신경 장해, 뇌졸중, 진행성 핵상 마비, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 근육 경련, 만성 피로 증후군, 정신사회적 발육부전, 간질, 두부 외상, 척수 외상, 서경, 경성사경, 근육경련, 경견완 증후군, 원발성 녹내장, 메니에르 증후군, 자율신경 실조증, 탈모증, 신경증, 고혈압, 심장 혈관 장해, 빈맥, 울혈성 심마비, 과호흡 증후군, 기관지 천식, 무호흡 증후군, 유아 돌연사 증후군, 염증성 장해, 동통, 알레르기성 질환, 임포텐스, 갱년기 장해, 수정 장해, 불임증, 암, HIV 감염시의 면역 기능 이상, 스트레스에 의한 면역 기능 이상, 출혈성 스트레스, 쿳싱 증후군, 갑상선 기능 이상, 뇌척수염, 선단 거대증, 실금, 골조송증의 치료제 또는 예방제;
<35> 부신피질 자극 호르몬 방출 인자(CRF) 수용체의 안타고니스트의 제조를 위한 <1>에 기재된 화합물 또는 그 염의 용도;
<36> 부신피질 자극 호르몬 방출 인자(CRF)1 수용체 또는 부신피질 자극 호르몬 방출 인자(CRF)2 수용체의 안타고니스트의 제조를 위한 <1>에 기재된 화합물 또는 그 염의 용도;
<37> 울병, 억울 증상, 조병, 불안증, 전반성 불안 장해, 패닉 장해, 공포증, 강박성 장해, 심리적 외상후 스트레스 장해, 츄렛 증후군, 자폐증, 감정 장해, 정서 장해, 쌍극성 장해, 순환 성격 또는 분열병, 소화성 궤양, 과민성 장증후군, 궤양성 대장염, 크론병, 설사, 변비, 수술후 장폐색증, 스트레스에 따르는 위장 기능 이상 및 신경성 구토의 치료제 또는 예방제의 제조를 위해 <1>에 기재된 화합물 또는 그 염의 용도; 및
<38> 부신피질 자극 호르몬 방출 인자(CRF) 수용체가 관여하는 질환을 갖는 환자에 대하여, 치료상 유효량의 <1>에 기재된 화합물 또는 그 염을 단회 또는 복수회 투여하는 CRF 수용체가 관여하는 질환의 치료법 또는 예방법에 있다.
발명의 상세한 설명
이하, 본 발명의 내용에 관해서 상세히 설명한다.
본 명세서 중에서, 화합물의 구조식이 편의상 일정한 이성체를 나타내는 경 우가 있지만, 본 발명에는 화합물의 구조상 발생하는 모든 기하 이성체, 비대칭 탄소에 기초하는 광학 이성체, 입체 이성체, 호변 이성체 등의 이성체 및 이성체 혼합물을 포함하고, 편의상의 화학식의 기재에 한정되는 것이 아니라, 어느 한쪽의 이성체이거나 혼합물일 수도 있다. 따라서, 본 발명의 화합물에는 분자 내에 비대칭 탄소 원자를 갖고, 광학 활성체 및 라세미체가 존재하는 것이 있을 수 있지만, 본 발명에서는 한정되지 않고, 모두가 포함된다. 또한, 결정다형이 존재하는 경우도 있지만 마찬가지로 한정되지 않고, 어느 하나의 결정형이 단일이거나 결정형 혼합물일 수도 있고, 그리고, 본 발명에 다른 화합물에는 무수물과 수화물이 포함된다. 또한, 본 발명에 따른 화합물이 생체 내에서 분해되어 발생하는, 소위 대사물도 본 발명의 특허 청구의 범위에 포함된다.
이하에, 본 명세서에 기재된 기호, 용어 등의 의미를 설명하고, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서에서,「CRF 수용체 안타고니스트」란, CRF 수용체를 불활성화할 수 있는 물질을 의미한다. 또한, 해당 물질에는 CRF의 생리학적 작용을 감약 또는 억제할 수 있는 물질도 포함된다.
본 명세서에서,「CRF가 관여하는 질환」또는「CRF 수용체가 관여하는 질환」에 포함되는 질환으로서는, 예컨대 울병, 억울 증상(대울병, 단발성 울병, 재발성 울병, 울병에 의한 유아 학대 또는 산후 울병 등), 조병, 불안증, 전반성 불안 장해, 패닉 장해, 공포증, 강박성 장해, 심리적 외상후 스트레스 장해, 츄렛 증후군, 자폐증, 감정 장해, 정서 장해, 쌍극성 장해, 순환 성격, 분열병, 소화성 궤양, 과 민성 장증후군, 궤양성 대장염, 크론병, 설사, 변비, 수술후 장폐색증, 스트레스에 따르는 위장 기능 이상 또는 신경성 구토, 알츠하이머병, 알츠하이머형 노인성 치매, 신경 변성 질환, 다발 경색성 치매, 노년기의 치매, 신경성 식사부진증, 섭식 장해, 비만, 당뇨병, 알콜 의존증, 약물 기호, 약품 금단 증상, 알콜 금단 증상, 수면 장해, 불면증, 편두통, 스트레스성 두통, 근긴장성 두통, 허혈성 신경 장해, 흥분독성 신경 장해, 뇌졸중, 진행성 핵상 마비, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 근육 경련, 만성 피로 증후군, 정신사회적 발육부전, 간질, 두부 외상, 척수 외상, 서경, 경성사경, 근육경련, 경견완 증후군, 원발성 녹내장, 메니에르 증후군, 자율신경 실조증, 탈모증, 신경증, 고혈압, 심장 혈관 장해, 빈맥, 울혈성 심마비, 과호흡 증후군, 기관지 천식, 무호흡 증후군, 유아 돌연사 증후군, 염증성 장해, 동통, 알레르기성 질환, 임포텐스, 갱년기 장해, 수정 장해, 불임증, 암, HIV 감염시의 면역 기능 이상, 스트레스에 의한 면역 기능 이상, 출혈성 스트레스, 쿳싱 증후군, 갑상선 기능 이상, 뇌척수염, 선단 거대증, 실금, 골조송증 등을 들 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 상기 질환의 치료 또는 예방에 유효하다.
본 명세서에서,「신경 변성 질환」이란, 급성 변성 질환 또는 만성 변성 질환을 나타내며, 구체적으로는 예컨대 지주막하 출혈, 뇌혈관 장해 급성기 등에 의한 신경 장해, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 척수 소뇌 변성증 등을 나타낸다. 본 명세서에서,「섭식 장해」란, 식욕 항진, 거식증 등을 나타낸다. 본 명세서에서,「심장 혈관 장해」란, 신경성 협심증 등을 나타낸다. 본 명세서에서「염증성 장해」란, 예컨대 류머티즘양 관절염, 골관절염, 요 통 등을 나타내며,「알레르기성 질환」이란, 예컨대 아토피성 피부염, 습진, 담마진, 건선 등을 나타낸다.
본 명세서에서,「n-」이란 norma1을,「sec-」란 secondary를,「tert-」또는 「t-」란 tertiary를 각각 나타낸다.
본 명세서에서, 할로겐 원자란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 등의 원자를 나타내고, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자이다.
본 명세서에서, C1-6 알킬기와 C1-10 알킬기란, 각각 탄소수가 1 내지 6개의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기와 1 내지 10개의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기를 나타내며, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 1,1-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 2-에틸프로필기, n-헥실기, 1-메틸-2-에틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1-프로필프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기 등의 기이며, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기 또는 tert-부틸기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기이다.
본 명세서에서, C2-6 알켄일기와 C2-10 알켄일기란, 각각 탄소수가 2 내지 6개의 직쇄형 또는 분지쇄형 알켄일기와 2 내지 10개의 직쇄형 또는 분기쇄형 알켄일 기를 나타내며, 해당 기에 대한 바람직한 기의 적합한 예는 비닐기, 알릴기, 1-프로펜일기, 2-프로펜일기, 이소프로펜일기, 2-메틸-1-프로펜일기, 3-메틸-1-프로펜일기, 2-메틸-2-프로펜일기, 3-메틸-2-프로펜일기, 1-부텐일기, 2-부텐일기, 3-부텐일기, 1-펜텐일기, 1-헥센일기, 1,3-헥산디엔일기, 1,6-헥산디엔일기 등이다.
본 명세서에서, C2-6 알킨일기와 C2-10 알킨일기란, 각각 탄소수가 2 내지 6개의 알킨일기와 2 내지 10개의 알킨일기를 나타내고, 해당 기에 대한 적합한 예는 에틴일기, 1-프로핀일기, 2-프로핀일기, 1-부틴일기, 2-부틴일기, 3-부틴일기, 3-메틸-1-프로핀일기, 1-에틴일-2프로핀일기, 2-메틸-3-프로핀일기, 1-펜틴일기, 1-헥신일기, 1,3-헥산디인일기, 1,6-헥산디인일기 등이다.
본 명세서에서 이용하는「C1-6 알킬렌기」란, 상기 정의「C1-6 알킬기」로부터 임의의 위치의 수소 원자를 다시 1개 제외하여 유도되는 2가의 기를 의미하고, 구체적으로는 예컨대, 메틸렌기, 에틸렌기, 메틸에틸렌기, 프로필렌기, 에틸에틸렌기, 1,1-디메틸에틸렌기, 1,2-디메틸에틸렌기, 트리메틸렌기, 1-메틸트리메틸렌기, 1-에틸트리메틸렌기, 2-메틸트리메틸렌기, 1,1-디메틸트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 메틸렌기, 1,2-에틸렌기이고, 보다 바람직하게는 메틸렌기이다.
본 명세서에서 이용하는「C2-6 알켄일렌기」란, 상기 정의「C2-6 알켄일기」로부터 다시 수소 원자를 1개 제외하여 유도되는 2가의 기를 의미하고, 구체적으로는 예컨대, 비닐렌기, 프로펜일렌기, 부텐일렌기, 펜텐일렌기, 헥센일렌기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 비닐렌기, 프로펜일렌기, 부텐일렌기, 펜텐일렌기이고, 보다 바람직하게는 비닐렌기, 프로펜일렌기, 부텐일렌기이며, 더욱 바람직하게는 1,2-비닐렌기, 1,3-프로펜일렌기이다.
본 명세서에서 이용하는「C2-6 알킨일렌기」란, 상기 정의의 「C2-6 알킨일렌기」로부터 다시 수소 원자를 1개 제외하여 유도되는 1가의 기를 의미하고, 구체적으로는 예컨대, 에틴일렌기, 프로핀일렌기, 부틴일렌기, 펜틴일렌기, 헥신일렌기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 에틴일렌기, 프로핀일렌기, 부틴일렌기, 펜틴일렌기이며, 보다 바람직하게는 에틴일렌기, 프로핀일렌기, 부틴일렌기이며, 더욱 바람직하게는 에틴일렌기, 프로핀일렌기이며, 가장 바람직하게는 에틴일렌기이다.
본 명세서에서, C3-8 시클로알킬기란, 3 내지 8개의 탄소 원자의 환상 지방족 탄화수소기를 나타내며, 예컨대 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기이며, 보다 바람직하게는 시클로프로필기이다.
본 명세서에서 이용하는「C5-8 시클로알켄일기」란, 5 내지 8개의 탄소 원자로 구성된 시클로알켄일기를 나타내며, 예컨대 시클로펜텐-3-일, 시클로헥센-1-일, 시클로헥센-3-일 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, C1-6 알콕시기와 C1-10 알콕시기란, 각각 상기 정의의「C1-6 알킬기」가 결합한 옥시기와 상기 정의의「C1-10 알킬기」가 결합한 옥시기를 나타내 며, 예컨대 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, sec-프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, sec-펜틸옥시기, n-헥속시기, 이소헥속시기, 1,1-디메틸프로필옥시기, 1,2-디메틸프로폭시기, 2,2-디메틸프로필옥시기, 2-에틸프로폭시기, 1-메틸-2-에틸프로폭시기, 1-에틸-2-메틸프로폭시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기, 1,1-디메틸부톡시기, 1,2-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 2,3-디메틸부틸옥시기, 1,3-디메틸부틸옥시기, 2-에틸부톡시기, 1,3-디메틸부톡시기, 2-메틸펜톡시기, 3-메틸펜톡시기, 헥실옥시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, sec-프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시, sec-부톡시기, tert-부톡시기이며, 보다 바람직하게는 메톡시기이다.
본 명세서에서, C1-6 알킬티오기와 C1-10 알킬티오기란, 각각 상기 정의의「C1-6 알킬기」가 결합한 티오기와 상기 정의의「C1-10 알킬기」가 결합한 티오기를 나타내고, 예컨대 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, 이소프로필티오기, n-부틸티오기, 이소부틸티오기, sec-부틸티오기, tert-부틸티오기, n-펜틸티오기, 1,1-디메틸프로필티오기, 1,2-디메틸프로필티오기, 2,2-디메틸프로필티오기, 1-에틸프로필티오기, 2-에틸프로필티오기, n-헥실기, 1-메틸-2-에틸프로필티오기, 1-에틸-2-메틸프로필티오기, 1,1,2-트리메틸프로필티오기, 1-프로필프로필티오기, 1-메틸부틸티오기, 2-메틸부틸티오기, 1,1-디메틸부틸티오기, 1,2-디메틸부틸티오기, 2,2-디메틸부틸티오기, 1,3-디메틸부틸티오기, 2,3-디메틸부틸티오기, 2-에틸부틸티오 기, 2-메틸펜틸티오기, 3-메틸펜틸티오기 등의 기를 들 수 있다.
본 명세서에서 C1-6 알킬술피닐기란, 상기 정의의「C1-6 알킬기」가 결합한 술피닐기를 나타내고, 예컨대 메틸술피닐기, 에틸술피닐기, n-프로필술피닐기, 이소프로필술피닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 C1-6 알킬술포닐기란, 상기 정의의「C1-6 알킬기」가 결합한 술포닐기를 나타내고, 예컨대 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, n-프로필술포닐기, 이소프로필술포닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, C6-14 아릴기란, 탄소수 6 내지 14개의 방향족성의 탄화수소환식을 의미하고, 단환식기일 수도 있으며, 이환식기, 삼환식기 등의 축합환일 수도 있다. 해당 기에 대한 적합한 예를 들면, 페닐기, 인덴일기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 아즈렌일기, 헵타렌일기, 비페닐기, 인다센일기, 아세나프틸기, 플루오렌일기, 페나렌일기, 페난트렌일기, 안트라센일기, 시클로펜타시클로옥텐일기, 벤조시클로옥텐일기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 페닐기, 1-나프틸기 또는 2-나프틸기를 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 페닐기이다.
본 명세서에서, 5 내지 14원 헤테로아릴기란, N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 1개의 복소 원자를 포함하여 이루어지는 단환식, 이환식 또는 삼환식이며, 또한, 5 내지 14원의 방향족성의 복소환식을 의미한다. 해당 기에 대한 구체적인 예를 들면, 질소 함유 헤테로아릴기로서 피롤일기, 피리딜기, 피리다진일기, 피리미딘일기, 피라진일기, 트리아졸일기, 테트라졸일기, 벤조트리아졸일기, 피라졸일기, 이미다졸일기, 벤즈이미다졸일기, 인돌일기, 이소인돌일기, 인돌리딘일기, 푸린일기, 인다졸일기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴놀리딘일기, 프탈라질기, 나프틸리딘일기, 퀴녹살일기, 퀴나졸린일기, 신놀린일기, 푸테리딘일기, 이미다조트리아딘일기, 피라지노피리다진일기, 아크리딘일기, 페난트리딘일기, 카르바졸일기, 카르바졸린일기, 페리미디닐기, 페난트롤린일기, 페나시닐기, 이미다조피리딘일기, 이미다조피리미딘일기, 피라졸로피리딘일기, 피라졸로피리딘일기 등; 황 함유 헤테로아릴기로서 티에닐기, 벤조티에닐기 등; 산소 함유 헤테로아릴기로서 푸릴기, 피란일기, 시클로펜타피란일기, 벤조푸릴기, 이소벤조푸릴기 등; 2개 이상의 이종 복소 원자를 포함하여 이루어지는 헤테로아릴기로서 티아졸일기, 이소티아졸일기, 벤조티아졸일기, 벤즈티아디아졸일기, 페노티아디닐기, 이속사졸일기, 프라자닐기, 페녹사진일기, 옥사졸일기, 이속사조일기, 벤조옥사졸일기, 옥사디아졸일기, 피라졸로옥사졸일기, 이미다조티아졸일기, 티에노프라닐기, 프로피롤일기, 피리드옥사디닐기, 벤조[1,2,5]티아디아졸일기 등을 들 수 있다.
해당「5 내지 14원 헤테로아릴기」는, 바람직하게는 피롤일기, 피리딜기, 피리다진일기, 피리미딘일기, 피라진일기, 트리아졸일기, 테트라졸일기, 피라졸일기, 이미다졸일기, 인돌일기, 티에닐기, 벤조티에닐기, 푸릴기, 벤조프란일기, 티아졸일기, 이소티아졸일기, 옥사졸일기, 이속사조일기, 옥사디아졸일기이며, 보다 바람직하게는 피리딜기, 티에닐기, 푸릴기, 티아졸일기, 옥사졸일기이다.
본 명세서에서, 5 내지 6원 헤테로아릴기란, 상기 정의「5 내지 14원 헤테로아릴기」로 표시되는 기 중 5 내지 6원인 헤테로아릴기를 의미하고, 구체적으로는 예컨대 피롤일기, 피리딜기, 피리다진일기, 피리미딘일기, 피라진일기, 트리아졸일기, 테트라졸일기, 피라졸일기, 이미다졸일기, 티에닐기, 푸릴기, 티아졸일기, 이소티아졸일기, 옥사졸일기, 이속사조일기, 옥사디아졸일기 등을 의미하고, 보다 바람직하게는 피리딜기, 티에닐기, 푸릴기, 티아졸일기 또는 옥사졸일기이다.
본 명세서 중에서 표시되는「9 내지 11원 벤젠 축합환식기」란, 환식기의 고리를 구성하는 원자의 수가 9 내지 11이며, 벤젠 고리에 비방향족환이 축합한 이환식기를 의미한다. 해당「9 내지 11원 벤젠 축합환식기」에서,「9 내지 11원 벤젠 축합환」란, 화학식
Figure 112008015367903-PAT00013
(식 중, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5는 카르보닐기, 산소 원자, 황 원자, 메틸렌기 또는 화학식 -NR31-(식 중, R31은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미한다)로 표시되는 고리를 의미하고, 해당「9 내지 11원 벤젠 축합환」에서 바람직하게는, 화학식
Figure 112008015367903-PAT00014
(식 중, Y1, Y2, Y3 및 Y4는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)로 표시되는 고 리를 의미하고, 보다 바람직하게는 화학식
Figure 112008015367903-PAT00015
으로 표시되는 고리를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는
Figure 112008015367903-PAT00016
으로 표시되는 고리를 들 수 있다.
「9 내지 11원 벤젠 축합환식기」란, 이「9 내지 11원 벤젠 축합환」으로부터 임의의 위치의 수소 원자를 1개 제외하여 유도되는 1가의 기를 의미한다.
본 명세서 중에서 표시되는「8 내지 11원 헤테로아릴 축합환식기」란, 환식기의 고리를 구성하는 원자의 수가 8 내지 11이며, 피리딘, 티오펜, 푸란 등의「5 내지 6원 방향족 복소환」에 비방향족환이 축합된 이환식기를 의미한다.
본 명세서 중에서 표시되는「단환식 4 내지 8원 비방향족 복소환식기」란,
① 환식기의 고리를 구성하는 원자의 수가 4 내지 8이고,
② 환식기의 고리를 구성하는 원자 중에 1 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하며,
③ 고리 중에 이중 결합을 1 내지 2개 포함할 수도 있고,
④ 고리 중에 카르보닐기를 1 내지 3개 포함할 수도 있으며,
⑤ 단환식인 비방향족성의 환식기를 의미한다.
이「단환식 4 내지 8원 비방향족 복소환식기」에서의「단환식 4 내지 8원 비방향족 복소환」이란 구체적으로는 예컨대, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 아제판 고리, 피리돈 고리, 피라진온 고리, 테트라히드로푸란 고리, 테트라히드로티오펜 고리, 테트라히드로피란 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리, 피페라진 고리, 티아졸리딘 고리, 디옥산 고리, 이미다졸린 고리, 티아졸린 고리, 아제티딘 고리, 옥세탄 고리, 티에탄 고리, 디옥솔란 고리, 피페리딘-4-온 고리, 피페리딘-3-온 고리, 피페리딘-2-온 고리, 피롤리딘-2-온 고리, 테트라히드로푸란-2-온 고리, 3,4-디히드로-2H-피란 고리 등을 들 수 있다.
「단환식 4 내지 8원 비방향족 복소환식기」란, 이「단환식 4 내지 8원 비방향족 복소환」으로부터 임의의 위치의 수소 원자를 1개 제외하여 유도되는 1가의 기를 의미한다.
본 명세서 중에서 표시되는「이환식 7 내지 12원 탄화수소환」이란, 고리를 구성하는 원자가 7 내지 12개의 탄소 원자인 이환인 탄화수소환을 의미한다.
구체적으로는 예컨대,
(1) 화학식
Figure 112008015367903-PAT00017
(식 중, M1a, M2a, M3a는 각각 독립적으로 화학식 -(CH2)m1-(식 중, m1은 0 내지 2를 의미한다)를 의미하고, 단, M1a, M2a 및 M3a가 전부 화학식 -(CH2)0-인 경우는 제외한다)로 표시되는 탄화수소환,
(2) 화학식
Figure 112008015367903-PAT00018
(식 중, M6a는, 화학식 -(CH2)m3-(식 중, m3은 0 내지 3을 의미한다)를 의미한다)로 표시되는 탄화수소환,
(3) 화학식
Figure 112008015367903-PAT00019
(식 중, M4a, M5a는 각각 독립적으로 화학식 -(CH2)m2-(식 중, m2는 0 내지 3을 의미한다)를 의미한다)로 표시되는 탄화수소환을 의미한다.
이「이환식 7 내지 12원 탄화수소환」이란 구체적으로는 예컨대, 비시클로[3.1.0]헥산, 비시클로[4.1.0]헵탄, 스피로[2.4]헵탄, 스피로[2.5]옥탄, 비시클로[4.4.0]데칸(데카히드로나프탈렌), 옥타히드로인덴(비시클로[4.3.0]노난), 비시 클로[3.3.1]노난, 비시클로[3.2.1]옥탄, 스피로[4.5]데칸, 스피로[3.5]노난, 노르보르난, 아다만탄, 비시클로[1.1.0]부탄, 스피로[2.2]펜탄, 비시클로[2.1.0]펜탄, 비시클로[3.1.0]헥산, 비시클로[4.1.0]헵탄, 노르트리시클란, 쿼드라시클란, 비시클로[3.3.0]옥탄, 비시클로[2.2.2]옥탄, 퍼히드로퀴나센, 비시클로[3.3.3]운데칸, 퍼히드로안트라센 등을 들 수 있다.
해당「이환식 7 내지 12원 탄화수소환」으로서 바람직하게는 비시클로[4.4.0]데칸(데카히드로나프탈렌), 옥타히드로인덴(비시클로[4.3.0]노난), 비시클로[3.3.1]노난, 비시클로[3.2.1]옥탄, 스피로[5.4]데칸, 스피로[3.5]노난을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 비시클로[4.4.0]데칸(데카히드로나프탈렌), 옥타히드로인덴(비시클로[4.3.0]노난)을 들 수 있다.
본 명세서 중에서 표시되는「이환식 7 내지 12원 탄화수소환식기」란, 상기 「이환식 7 내지 12원 탄화수소환」으로부터 임의의 위치의 수소 원자를 1개 제외하여 유도되는 1가의 기를 의미한다.
본 명세서 중에서 표시되는「이환식 7 내지 12원 비방향족 복소환식기」란,
① 환식기의 고리를 구성하는 원자의 수가 7 내지 12이고,
② 환식기의 고리를 구성하는 원자 중 헤테로 원자를 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하며,
③ 고리 중에 이중결합을 1 내지 3개 포함할 수도 있고,
④ 고리 중에 카르보닐기를 1 내지 3개 포함할 수도 있으며,
⑤ 이환식인 비방향족성의 환식기를 의미한다.
즉, 7 내지 12원인 이환식 복소환식기란, 상기「이환식 7 내지 12원 탄화수소환」에서, ① 고리 중, 임의의 1 내지 3개의 메틴기 또는 메틸렌기를 산소 원자, 황 원자, 질소 원자 또는 화학식 -NH-로 치환하고, 계속해서 ② 고리 중 임의의 위치의 수소 원자를 1개 제외하는 것에 의해 유도되는 1가의 기를 의미한다.
본 명세서 중에 있어서 표시되는「4 내지 14원 헤테로환식기」란, 4 내지 14원이며,
① 환식기의 고리를 구성하는 원자의 수가 4 내지 14이고,
② 환식기의 고리를 구성하는 원자 중 헤테로 원자를 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하며,
③ 고리 중에 이중결합을 1 내지 3개 포함할 수도 있고,
④ 고리 중에 카르보닐기를 1 내지 3개 포함할 수도 있으며,
⑤ 단환식, 이환식, 삼환식인 복소환식기를 의미한다.
구체적으로는, 예컨대 상기「단환식 4 내지 8원 비방향족 복소환식기」또는「이환식 7 내지 12원 비방향족 복소환식기」로 표시되는 기를 의미한다.
해당「4 내지 14원 헤테로환식기」에서 바람직하게는, 하기 정의「4 내지 7원 헤테로환식기」로서 표시되는 기이며, 보다 바람직하게는 테트라히드로푸란일기, 테트라히드로티오펜일기, 테트라히드로피란일기, 디옥솔란일기, 피롤리딘-2-온-일기, 디히드로푸란-2-온-일기, 피페리딘일기를 들 수 있다.
본 명세서 중에서 표시되는「4 내지 7원 헤테로환식기」란, 상기 정의「4 내지 14원 헤테로환식기」로 표시되는 기 중, 4 내지 7원인 헤테로환식기를 의미한 다. 구체적으로, 예컨대 화학식
Figure 112008015367903-PAT00020
(식 중, X10은 황 원자, 산소 원자 또는 -NX12(식 중, X12는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미한다)로 표시되는 기를 의미하고, X11은 메틸렌기, 황 원자, 산소 원자 또는 -NX13(식 중, X13은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미한다)로 표시되는 기를 의미하며, s는 1 내지 3의 정수를 의미한다)로 표시되는 고리로부터 임의의 위치의 수소 원자를 1개 제외하여 유도되는 1가의 기를 의미하고, 바람직하게는 테트라히드로푸란일기, 테트라히드로티오펜일기, 테트라히드로피란일기, 디옥솔란일기, 피롤리딘-2-온일기, 디히드로푸란-2-온일기, 피페리딘일기를 들 수 있다. 본 명세서에서, 「테트라히드로푸란일기」란, 테트라히드로푸란 고리로부터 임의의 위치의 수소 원자를 1개 제외하여 유도되는 1가의 기를 의미하고, 구체적으로는, 테트라히드로푸란-2-일기 또는 테트라히드로푸란-3-일기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서,「테트라히드로티오펜일기」란, 테트라히드로티오펜 고리로부터 임의의 위치의 수소 원자를 1개 제외하여 유도되는 1가의 기를 의미하고, 구체적으로는, 테트라히드로티오펜-2-일기 또는 테트라히드로, 티오펜-3-일기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서,「테트라히드로피란일기」란, 테트라히드로피란 고리로부터 임의의 위치의 수소 원자를 1개 제외하여 유도되는 1가의 기를 의미하고, 구체적으로는, 테트라히드로피란-2-일기, 테트라히드로피란-3-일기 또는 테트라히드로피란-4-일기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서「디옥솔란일기」란, 디옥솔란 고리로부터 임의의 위치의 수소 원자를 1개 제외하여 유도되는 1가의 기를 의미하고, 구체적으로는, 디옥솔란-2-일기 또는 디옥솔란-4-일기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서,「피롤리딘-2-온-일기」란, 피롤리딘-2-온 고리로부터 임의의 위치의 수소 원자를 1개 제외하여 유도되는 1가의 기를 의미하고, 구체적으로는, 피롤리딘-2-온-1-일기, 피롤리딘-2-온-3-일기, 피롤리딘-2-온-4-일기, 피롤리딘-2-온-5-일기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서,「푸란일기」란, 푸란 고리로부터 임의의 위치의 수소 원자를 1개 제외하여 유도되는 1가의 기를 의미하고, 구체적으로는, 2-푸란일기 또는 3-푸란일기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서,「티에닐기」란, 티오펜 고리로부터 임의의 위치의 수소 원자를 1개 제외하여 유도되는 1가의 기를 의미하고, 구체적으로는, 2-티에닐기 또는 3-티에닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서,「피롤리딘일기」란, 피롤리딘 고리로부터 임의의 위치의 수소 원자를 1개 제외하여 유도되는 1가의 기를 의미하고, 구체적으로는, 1-피롤리딘일기, 2-피롤리딘일기 또는 3-피롤리딘일기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서,「피페리딜기」란, 피페리딘 고리로부터 임의의 위치의 수소 원자를 1개 제외하여 유도되는 1가의 기를 의미하고, 구체적으로는, 1-피롤리딘일기, 2-피롤리딘일기 또는 3-피롤리딘일기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서,「옥사졸일기」란, 옥사졸 고리로부터 임의의 위치의 수소 원자를 1개 제외하여 유도되는 1가의 기를 의미하고, 구체적으로는, 2-옥사졸일기, 4-옥사졸일기 또는 5-옥사졸일기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서,「이소옥사졸일기」란, 이소옥사졸 고리로부터 임의의 위치의 수소 원자를 1개 제외하여 유도되는 1가의 기를 의미하고, 구체적으로는, 3-이소옥사졸일기, 4-이소옥사졸일기 또는 5-이소옥사졸일기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서,「티아졸일기」란, 티아졸 고리로부터 임의의 위치의 수소 원자를 1개 제외하여 유도되는 1가의 기를 의미하고, 구체적으로는, 2-티아졸일기, 4-티아졸일기 또는 5-티아졸일기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서,「피롤일기」란, 피롤 고리로부터 임의의 위치의 수소 원자를 1개 제외하여 유도되는 1가의 기를 의미하고, 구체적으로는, 1-피롤일기, 2-피롤일기, 3-피롤일기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서,「피라졸일기」란, 피라졸 고리로부터 임의의 위치의 수소 원자를 1개 제외하여 유도되는 1가의 기를 의미하고, 구체적으로는, 1-피라졸일기, 3-피라졸일기, 4-피라졸일기 또는 5-피라졸일기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서,「모르폴린일기」란, 모르폴린 고리로부터 임의의 위치의 수소 원자를 1개 제외하여 유도되는 1가의 기를 의미하고, 구체적으로는, 4-모르폴린 일기, 2-모르폴린일기 또는 3-모르폴린일기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서,「피리딜기」란, 피리딘 고리로부터 임의의 위치의 수소 원자를 1개 제외하여 유도되는 1가의 기를 의미하고, 구체적으로는, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서,「디옥산일기」란, 1,3-디옥산 고리 또는1,4-디옥산 고리로부터 임의의 위치의 수소 원자를 1개 제외하여 유도되는 1가의 기를 의미하고, 구체적으로는, 1,3-디옥산-2-일기, 1,3-디옥산-4-일기, 1,3-디옥산-5-일기 또는1,4-디옥산-2-일기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서,「디히드로피란일기」란, 3,4-디히드로-2H-피란 고리 또는 3,6-디히드로-2H-피란 고리로부터 임의의 위치의 수소 원자를 1개 제외하여 유도되는 1가의 기를 의미하고, 구체적으로는, 3,4-디히드로-2H-피란-2-일기, 3,4-디히드로-2H-피란-3-일기, 3,4-디히드로-2H-피란-4-일기, 3,4-디히드로-2H-피란-5-일기, 3,4-디히드로-2H-피란-6-일기, 3,6-디히드로-2H-피란-2-일기, 3,6-디히드로-2H-피란-3-일기, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일기, 3,6-디히드로-2H-피란-5-일기 또는 3,6-디히드로-2H-피란-6-일기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서,「디히드로푸란-2-온일기」란, 디히드로푸란-2-온 고리로부터 임의의 위치의 수소 원자를 1개 제외하여 유도되는 1가의 기를 의미하고, 구체적으로는, 디히드로푸란-2-온-3-일기, 디히드로푸란-2-온-4-일기 또는 디히드로푸란-2-온-5-일기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 I 중에서,「R2와 R3 또는 R3과 R4는 결합에 의해 하나가 되어, 고리 중에 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함할 수도 있고, 또한, 고리 중에 카르보닐기를 포함할 수도 있는 5 내지 7원의 고리를 형성할 수도 있는」화합물이란, R2, R3이 결합하는 부위에서 상기 화학식 I 중의 피라졸로[1,5-a]피리딘 고리가 고리 M1과 축합하는 화학식
Figure 112008015367903-PAT00021
(식 중, R1, R4, R5, R6, Ar은 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, 고리 M1은 고리 중에 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함할 수도 있으며, 또한, 고리 중에 카르보닐기를 포함할 수도 있는 5 내지 7원의 고리를 의미하고, 또한, 고리 M1은 상기 치환기 A군으로부터 선택되는 기를 가질 수도 있는 고리를 의미한다)로 표시되는 화합물, 또는 R4, R3이 결합하고 있는 부위에서 상기 화학식 I 중의 피라졸로[1,5-a]피리딘 고리가 고리 M1과 축합하는 화학식
Figure 112008015367903-PAT00022
(식 중, R1, R2, R5, R6, Ar은 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, 고리 M1은 고리 중에 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함할 수도 있으며, 또한, 고리 중에 카르보닐기를 포함할 수도 있는 5 내지 7원의 고리를 의미하고, 또한, 고리 M1은 상기 치환기 A군으로부터 선택되는 기를 가질 수도 있는 고리를 의미한다)로 표시되는 화합물을 의미한다.
해당「고리 M1」에서, 바람직하게는 상기 치환기 A군으로부터 선택되는 기를 가질 수도 있는 피리딘 고리, 상기 치환기 A군으로부터 선택되는 기를 가질 수도 있는 벤젠 고리, 상기 치환기 A군으로부터 선택되는 기를 가질 수도 있는 티오펜 고리, 상기 치환기 A군으로부터 선택되는 기를 가질 수도 있는 시클로헥산 고리, 상기 치환기 A군으로부터 선택되는 기를 가질 수도 있는 피리딘 고리 또는 상기 치환기 A군으로부터 선택되는 기를 가질 수도 있는 피페리딘-2-온 고리를 들 수 있다.
상기 화학식 I 중에서,「R5와 R6은 결합하여 하나가 되어, 고리 중에 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함할 수도 있고, 또한, 고리 중에 카르보닐기를 포함할 수 도 있는 5 내지 10원의 고리를 형성할 수도 있는」화합물이란, 화학식 I 중의 R5와 R6이 결합하여 고리 M2를 형성하는, 화학식
Figure 112008015367903-PAT00023
(식 중, R1, R2, R3, R4, Ar은 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, 고리 M2는 고리 중에 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함할 수도 있으며, 또한, 고리 중에 카르보닐기를 포함할 수도 있는 5 내지 10원의 고리를 의미하고, 또한, 고리 M2는 상기 치환기 A군으로부터 선택되는 기를 가질 수도 있는 고리를 의미한다)로 표시되는 화합물을 의미한다.
해당「M2 고리」에서 바람직하게는, 상기 치환기 A군으로부터 선택되는 기를 가질 수도 있는 상기「5 내지 14원 헤테로아릴기」, 상기 치환기 A군으로부터 선택되는 기를 가질 수도 있는 상기「4 내지 14원 헤테로환식기」, 상기 치환기 A군으로부터 선택되는 기를 가질 수도 있는 상기「9 내지 11원 벤젠 축합환식기」, 상기 치환기 A군으로부터 선택되는 기를 가질 수도 있는 상기「8 내지 11원 헤테로아릴 축합환식기」를 들 수 있다.
상기 화학식 I 중에서,「R6과 R2가 결합하여 하나가 되어, 고리 중에 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함할 수도 있고, 또한, 고리 중에 카르보닐기를 포함할 수도 있는 6 내지 7원의 고리를 형성할 수도 있는」화합물이란, R6과 R2가 결합하여 하나가 되어 M3이 되어, 고리를 형성하는, 화학식
Figure 112008015367903-PAT00024
(식 중, R1, R3, R4, R5, Ar은 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, M3은 치환기를 가질 수도 있는1, 2-에틸렌기, 치환기를 가질 수도 있는1,3-프로필렌기, 치환기를 가질 수도 있는1,2-비닐렌기 또는 치환기를 가질 수도 있는아미드기 등을 의미한다)로 표시되는 화합물을 의미한다.
본 명세서에서,「염」이란, 본 발명에 따른 화합물과 염을 형성하고, 또한, 약리학적으로 허용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 할로겐화수소산염(예컨대, 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 등), 무기산염(예컨대, 황산염, 질산염, 과염소산염, 인산염, 탄산염, 중탄산염 등), 유기카르복실산염(예컨대, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 옥살산염, 말레산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 시트르산염 등), 유기술폰산염(예컨대, 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 캄파술폰산염 등), 아미노산염(예컨대, 아스파라그산염, 글루타민산염 등), 4차 아민염, 알칼리 금속염(예컨대, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리토류 금속염(마그네슘염, 칼슘염 등) 등을 들 수 있고, 해당「약리학적으로 허용할 수 있는 염」으로서 보다 바람직하게는 염산염, 옥살산염, 트리플루오로아세트산염 등이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 대표적인 제조법에 관해서 이하에 나타낸다. 또, 이하의 제조 반응식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8a, R8b, R8c, R8d 및 Ar은 각각 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, X는 할로겐 원자(예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등)를 의미하며, XBS는 OR8a 및 OR8b로 치환된 붕소 원자 또는 R8c, R8d 및 R8e로 치환된 주석 원자를 의미한다. Y는 NRy, O, S(O)n을 의미하고, A는 NO 또는 NO2를 의미한다. ProtN으로 나타내는 기는 아미노기의 보호기를, ProtO로 나타내는 기는 히드록실기의 보호기를 의미한다. AK는 Ar 또는 X를 의미한다(Ar과 X는 각각 상기 정의와 동의의를 의미한다), Ar 고리는 상기 정의와 동일한 의미를 나타내고, Het 고리는 치환기를 가질 수도 있는 5 내지 14원 헤테로아릴기 또는 9 내지 11원 벤젠 축합환식기 등을 의미하며, R1c, R1d는 각각 치환기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬기, C2-6 알켄일기, C2-6 알킨일기 또는 C3-8 시클로알킬기 등을 의미한다. Rca는 각각 치환기를 가질 수도 있는 C11-6 알킬기 등을 의미하고, Lev는 할로겐 원자 또는 트리플루오로메탄술포닐기 등의 이탈기 등을 의미한다. Rar, Rhet는 각각 시아노기, C1-6 알킬기, C2-6 알켄일기, C2-6 알킨일기, 할로겐화 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 할로겐화 C1-6 알콕시기, C2-6 알켄일옥시기 또는 C2-6 알킨일옥시기 등을 의미한다. Rrr은 시아노기, C1-6 알콕시기, 치환기를 가질 수도 있는 아릴기 또는 치환기를 가질 수도 있는 5 내지 14원 헤테로아릴기 등을 의미하고, RX1은 C1-6 알킬기, C2-6 알켄일기, C2-6 알킨일기, 할로겐화 C1-6 알킬기, 벤질기, Boc 등의 Y원자의 보호기로서 위치 부여되는 치환기 등을 의미한다. Ry, R6O는 각각 치환기 A군으로부터 선택되는 치환기 등을 의미하고, n은 0 내지 2의 정수를 의미하고, m은 0 내지 6의 정수를 나타낸다. 또한, 이하에 기재하는 「실온」이란, 0 내지 40℃ 부근을 말한다.
제조 방법 1
Figure 112008015367903-PAT00025
공정 A: 할로겐체(1)를 팔라듐 촉매와 요오드화구리(I) 등의 촉매 존재 하에, 아세틸렌 유도체와 염기 존재 하에, 또한, 불활성 용매 중에서 0 내지 250℃에 서 반응시킴으로써 아세틸렌 유도체(2)를 얻을 수 있다. 이용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않으며, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아니솔, N,N-디메틸포름아미드, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, n-부탄올, 에탄올, 메탄올, 1-메틸-2-피롤리딘온, 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 이용하는 염기는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 불화세슘, 불화칼륨, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민, 디에틸아민 등을 들 수 있다. 더욱 이들 염기를 용매로서 사용할 수도 있다. 이용하는 팔라듐이나 니켈 금속 착체는 역시 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2/PPh3, PdCl2, PdCl2(dppf), Ni(dpp)2Cl2 등이다.
공정 B: 아세틸렌체(2)를 -50℃ 내지 실온 사이에서 용매 중(예컨대, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디클로로메탄, 1,2-디메톡시에탄, 물 등)에서 N-아미노화제(예컨대, 히드록실아민 O-술폰산, O-메시틸렌술포닐히드록시아민 등)에서 처리하여 얻어지는 N-아미노피리디늄염을 염기 존재 하에, 0℃ 내지 250℃ 사이에서 반응시킴으로써 폐환체(3)를 얻을 수 있다. 이용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않으며, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 벤젠, 톨루엔, 크실 렌, 아니솔, N,N-디메틸포름아미드, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, n-부탄올, 에탄올, 메탄올, 1-메틸-2-피롤리딘온 등이다. 이용하는 염기는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 불화세슘, 불화칼륨, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 니트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등이다.
제조 방법 2
Figure 112008015367903-PAT00026
공정 A: 제조 방법 1에서 얻은 피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체(3)를 -78℃ 내지 실온에서, 불활성 용매 중, 알킬리튬 시약(예컨대, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등)으로 처리한 후, 할로겐화제와 반응시킴으로써 7-할로겐체(4)를 얻을 수 있다. 이용하는 할로겐화제는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 브롬, 요 오드, N-클로로숙신산이미드, N-브로모숙신산이미드, N-요오도숙신산이미드, 헥사클로로에탄, 1,2-디브로모에탄, 1,2-디브로모-1,1,2,2-테트라클로로에탄, 1,2-디요오도에탄 등이다. 이용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않으며, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 헥산, 펜탄, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등이다.
공정 B: 할로겐체(4)를 헤테로아릴-붕산 또는 아릴-붕산 화합물 또는 아릴-금속 화합물 등(예컨대, 헤테로아릴-주석 화합물, 아릴-주석 화합물 등)으로 팔라듐이나 니켈 착체를 이용하여, 0℃ 내지 250℃ 사이에서 반응시킴으로써 아릴기 또는 헤테로아릴기가 치환한 유도체(5)를 얻을 수 있다. 이용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않으며, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 아니솔, N,N-디메틸포름아미드, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, n-부탄올, 에탄올, 메탄올, 1-메틸-2-피롤리딘온, 물, 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 또한, 이용하는 염기로서는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화바륨, 불화세슘, 불화칼륨, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민 등이다. 이용하는 팔라듐이나 니켈 금속 착체도 또한, 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2/PPh3, PdCl2, PdCl2(dppf), Ni(dpp)2Cl2 등이다.
공정 C: 피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체(5)를 니트로화제와 용매 중 또는 무용매로 반응시킴으로써 3-니트로피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체(6)를 얻을 수 있다. 이용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않으며, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 무수아세트산, 아세트산, 황산, 무수트리플루오로아세트산, 트리플루오로아세트산, 아세토니트릴, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다. 이용하는 니트로화제는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 질산구리삼수화물, 질산, 발연 질산, 질산나트륨, BF4NO2, NH4 +NO3 - 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 -50℃ 내지 200℃ 사이이다.
또한, 피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체(5)를 니트로소화제와 반응시키면, 3-니트로소피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체(6)를 얻을 수 있다. 본 반응도 용매 중 또는 무용매로 행해지고, 이용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않으며, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 무수아세트산, 아세트산, 염산, 황산, 무수트리플루오로아세트산, 트리플루오로아세트산, 아세토니트릴, 1,2-디메톡시에탄 등의 용매나, 이들의 물, 에탄올과의 혼액 등을 들 수 있다. 이용하는 니트로소화제는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 아질산나트륨, BF4NO 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 -20℃ 내지 200℃이다.
공정 D: 니트로 유도체 또는 니트로소 유도체(6)를 산 존재 하 또는 비존재 하로, 또한, 용매 중 또는 무용매로 금속(분말)과 반응시킴으로써 3-아미노피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체(7)를 얻을 수 있다. 반응 온도는 통상 -10℃ 내지 150℃이다. 이용하는 산은 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 아세트산, 염산, 황산 등이다. 이용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않으며, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 메탄올, 에탄올, n-부탄올, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독 또는 혼합 용매로서 이용된다. 이용하는 금속(분말)으로서는 Zn, Fe, SnCl2, NiCl2 등을 들 수 있다.
다른 방법으로서, 니트로 또는 니트로소 유도체(6)를 수소 분위기 하에서 수소 첨가 반응시킴으로써 3-아미노-피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체(7)를 얻을 수 있다. 수소의 압력은 통상 1 내지 100 기압으로, 반응 온도는 통상 0 내지 200℃이다. 반응은 용매 중 또는 무용매로 행해지고, 이용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않으며, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세트산에틸, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 또한, 본 반응은 산의 존재 하 또는 비존재 하에서, 또한, 금속 촉매를 이용하여 행해진다. 이용하는 산과 금속 촉매는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 적합한 산으로서는 아세트산, 염산 등을 들 수 있고, 적합한 금속 촉매로서는 Pd-C, PtO2, Pt-C, Raney-Ni 등을 들 수 있다. 본 반응에서는 포름산암모늄 등을 메탄올 등의 용매 중에서 가열함으로써 계내에서 수소를 발생시키는 것에 의해서도 3-아미노피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체(7)를 얻을 수 있다.
공정 E: 3-아미노피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체(7)를 카르보닐 유도체(예컨대, 디에틸케톤 등) 또는 알데히드 유도체(예컨대, 프로피온알데히드 등)와 환원제 존재 하에서 반응시켜, 화학식 I 또는 화학식 I'로 표시되는 피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체를 얻을 수 있다. 이 때 이용하는 카르보닐 유도체의 몰수에 의해 화합물 I 또는 화합물 I'을 얻을 수 있다. 본 반응은 산 존재 하 또는 비존재 하로, 용매 중 또는 무용매, 또한, 무기염 존재 하 또는 비존재 하로 행해진다. 이용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않으며, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독 또는 혼합 용매로서 이용할 수 있다. 이용하는 산, 무기염, 및 환원제는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 산으로서는 아세트산, 황산 등이, 무기염으로서는 황산나트륨 등이, 환원제로서는 트리아세톡시수소 화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨, 시아노트리히드로붕산나트륨 등을 각각 들 수 있다. 반응 온도는 통상 -10℃ 내지 150℃이다.
제조 방법 3
Figure 112008015367903-PAT00027
공정 A: 피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체(4)를 상기 제조 방법 2의 공정 C와 같은 니트로화 반응 또는 니트로소화 반응시킴으로써 화합물(8)을 얻을 수 있다.
공정 B: 할로겐체(8)를 상기 제조 방법 2의 공정 B와 같은 크로스커플링 반응시킴으로써 아릴기 또는 헤테로아릴기가 치환된 유도체(6)를 얻을 수 있다.
제조 방법 4
Figure 112008015367903-PAT00028
공정 A: 3-아미노피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체(7)를 아미노기의 보호 시약(예컨대, 이탄산 디-tert-부틸 등)과 반응시킴으로써 3번 위치의 아미노기가 카르바메이트기(예컨대, t-부톡시카르보닐기 등)로 보호된 3-아미노피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체(9)를 얻을 수 있다. 반응은 용매 중 또는 무용매, 또한, 염기 존재 하 또는 비존재 하로 행해진다. 이용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않으며, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 이용하는 염기는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 트리에틸아민, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 4-(디메틸아미노)피리딘, 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드 등이다. 반응 온도는 통상 -70℃ 내지 150℃이다. 보호기(반응식 중 「ProtN」)에서의 적합한 예로서는 Boc 이외에, 9-플루오렌일메톡시카르보닐(Fmoc), 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐(Troc) 등을 들 수 있고, 그 때에는 그 보호기에 알맞은 시약과 반응에 의해서 아미노기가 보호된다.
공정 B: 3-아미노피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체(9)를 알킬화제(예컨대, 치환기를 가질 수도 있는 알킬할라이드 등)로 반응시킴으로써 피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체(10)를 얻을 수 있다. 반응은 용매 중 또는 무용매로, 또한, 염기 존재 하 또는 비존재 하로 행해진다. 이용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않으며, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등을 들 수 있다. 이용하는 염기는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 적 합하게는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 -70℃ 내지 200℃이다.
공정 C: 아미노기가 보호된 3-아미노-피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체(10)를 탈보호 반응시킴으로써 3-모노알킬아미노피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체(I')를 얻을 수 있다. 본 반응은 탈보호 시약 존재하거나 비존재할 수도 있다. 이용하는 탈보호 시약은 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 염산, 황산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 요오도트리메틸실란, 염화알루미늄(III), 트리메틸실릴트리플레이트 등을 들 수 있다. 보호기로서 Boc 이외의 기(예컨대, Fmoc, Troc 등)를 이용한 경우에는, 그 보호기에 알맞은 시약 및 반응에 의해서 탈보호된다. 또한, 본 반응은 용매 중 또는 무용매로 행해지고, 용매 중에서 행하는 경우 이용하는 용매는 적합하게는 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 니트로메탄, 페놀, 아니솔, 티오페놀 등으로, 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않으며, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 반응 온도는 통상 -70℃ 내지 200℃이다.
공정 D: 피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체(I')를 카르보닐 유도체(예컨대, 디에틸케톤 등), 알데히드 유도체(예컨대, 프로피온알데히드 등) 또는 카르보닐 등가체(예를 들면, ((1-에톡시시클로프로필)옥시)트리메틸실란 등)와, 환원제 존재하에서 반응시킴으로써 피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체(I)를 얻을 수 있다. 반응 온도는 통상 -10℃ 내지 150℃이다. 본 반응은 산 존재 하 또는 비존재 하, 또한, 용매 중 또는 무용매, 더욱, 무기염 존재 하 또는 비존재 하에서 행해진다. 이용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않으며, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 에탄올, 메탄올, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독 또는 혼합 용매로서 이용할 수 있다. 이용하는 산, 무기염 및 환원제는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 산으로서는 아세트산, 황산 등이, 무기염으로서는 황산나트륨 등이, 환원제로서는 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨, 시아노트리히드로붕산나트륨 등을 각각 들 수 있다.
또한, 피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체(I')를 아실화제와, 염기 존재 하 또는 비존재 하, 용매 중 또는 무용매로 반응시킴으로써 피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체(I)를 얻을 수 있다. 반응 온도는 통상 -20℃ 내지 150℃이다. 이용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않으며, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 에탄올, 메탄올, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독 또는 혼합 용매로서 이용할 수 있다. 이용하는 염기는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아 민, 4-(디메틸아미노)피리딘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 각각 들 수 있다.
제조 방법 5
Figure 112008015367903-PAT00029
공정 A: 니트로 유도체 또는 니트로소 유도체(8)를 금속(분말)과 반응시킴으로써 3-아미노피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체(11)를 얻을 수 있다. 반응 온도는 통상 -10℃ 내지 150℃이다. 본 반응은 산 존재 하 또는 비존재 하로, 또한, 용매 중 또는 무용매로 행해진다. 이용하는 산은 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 아세트산, 염산, 황산 등을 들 수 있다. 이용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않으며, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 메탄올, 에탄올, n-부탄올, 테트라히드로푸란, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독 또는 혼합 용매로서 이용할 수 있다. 이용하는 금속(분말)으로서는 아연, 철, SnCl2, NiCl2 등을 들 수 있다.
공정 B: 3-아미노피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체(11)를 상기 제조 방법 4의 공정 A와 같은 반응을 행하여, 아미노기를 보호함으로써 화합물(12)을 얻을 수 있 다.
공정 C: 할로겐체(12)를 상기 제조 방법 2의 공정 B와 같은 팔라듐 촉매를 이용하여 크로스커플링 반응시킴으로써 화합물(9)을 얻을 수 있다.
제조 방법 6
Figure 112008015367903-PAT00030
공정 A: 카르복실산 유도체(13)와 아지드화제(예컨대, 디페닐포스포릴아지드(DPPA) 등)를 용매 중 또는 무용매로, 또한, 염기 존재 하 또는 비존재 하로, -70 내지 250℃의 온도로 반응시켜, 산 아지드 유도체로 하여, 해당 산 아지드 유도체를 0 내지 250℃로 가열하여 커티우스(Curtius) 전이 반응 등의 전이 반응을 일으켜, 계내에서 이소시아네이트를 발생시키고, 계속해서 t-부탄올 등과의 반응시킴으로써 t-부톡시카르보닐(Boc) 등의 카르바메이트기 등으로 보호된 3-아미노피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체((9) 또는 (12))를 얻을 수 있다. 이용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않으며, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디페닐에테르, t-부탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등으로, 이들은 단독으로 또는 혼합 용매로서 이용할 수 있다. 이용하는 염기는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아 민, 4-(디메틸아미노)피리딘, 피리딘 등을 들 수 있다. 다른 방법으로서, 상기 산 아지드 유도체를 합성하기 위해서, 카르복실산 유도체(9)를 산 클로라이드나 혼합산 무수물에 유도하고, 계속해서 아지드화제(예컨대, 아지화나트륨, 트리메틸실릴아지드 등)와 반응시킴으로써 산 아지드 유도체로 할 수도 있다. 또한, 또 한 가지 방법으로서, 호프만(Hofmann) 전위 반응, 슈미트(Schmidt) 전위 반응에 의해서도 목적으로 하는 화합물((9) 또는 (12))을 얻을 수 있다.
제조 방법 7
Figure 112008015367903-PAT00031
공정 A: 화합물(12)을 상기 제조 방법 4의 공정 B와 같이 하여 알킬화함으로써 화합물(13)을 얻을 수 있다.
공정 B: 화합물(13)을 상기 제조 방법 4의 공정 C와 같이 보호기를 탈보호함으로써 화합물(14)을 얻을 수 있다.
공정 C: 화합물(14)을 상기 제조 방법 4의 공정 D와 같이 하여 알킬화 또는 아실화함으로써 화합물(15)을 얻을 수 있다.
공정 D: 화합물(11)을 상기 제조 방법 2의 공정 E와 같이 하여 알킬화함으로 써 화합물(15)을 얻을 수 있다.
공정 E: 화합물(15)을 상기 제조 방법 2의 공정 B와 같이 하여 팔라듐 착체 등을 이용한 크로스커플링을 행하여 화합물(I)을 얻을 수 있다.
제조 방법 8
Figure 112008015367903-PAT00032
공정 A: 화합물(19)은 문헌(Heterocycles, 1977, 6, 379)에 기재되어 있는 방법에 따라서 제조하였다. 즉, 화합물(17)을 화합물(18)과 반응시킴으로써 화합물(19)을 얻을 수 있다.
공정 B: 화합물(20)은 상기 제조 방법 2의 공정 D에 준하여 화합물(19)을 환원 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
공정 C: 3번 위치의 아미노기가 보호된 화합물(21)은 상기 제조 방법 4의 공정 A에 준하여 화합물(20)로부터 얻을 수 있다.
공정 D: 할로겐체(12')는 상기 제조 방법 2의 공정 A에 준하여 할로겐을 7번 위치에 도입함으로써 3번 위치의 아미노기가 보호된 화합물(21)로부터 얻을 수 있다.
제조 방법 9
Figure 112008015367903-PAT00033
공정 A: 화합물(Is)을 용매 중 또는 무용매로, m-클로로퍼벤조산 등의 산화제를 이용하여 산화함으로써 술폭시드(Is1)를 얻을 수 있다. 반응 온도는 통상 170℃ 내지 150℃이다. 이용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않으며, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 아세톤, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 니트로메탄, 메탄올, 에탄올, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독 또는 혼합 용매로서 이용된다. 이용되는 산화제로서는 m-클로로퍼벤조산, 트리플루오로퍼아세트산, 비스(트리메틸실릴)과산, 과요오드산나트륨, 사산화이질소, 질산일황산에 의한 혼합산, 크롬산 등을 들 수 있다.
공정 B: 술폭시드(Is1)를 용매 중 또는 무용매로, m-클로로퍼벤조산 등의 산화제를 이용하여 산화함으로써 술폰(Is2)을 얻을 수 있다. 반응 온도는 통상 -70℃ 내지 150℃이다. 이용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않으며, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 아세톤, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 디클로로메탄, 클로 로포름, 벤젠, 메탄올, 에탄올, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독 또는 혼합 용매로서 이용된다. 이용되는 산화제로서는 m-클로로퍼벤조산, 크롬산, 사산화오스뮴, 과망간산칼륨 등을 들 수 있다.
제조 방법 10
Figure 112008015367903-PAT00034
공정 A: 2-피리딜아세트산 에스테르(22)와 히드록시아민-O-술폰산(23)을 염기 존재 하 또는 비존재 하에 용매 중에서 반응시킴으로써 2-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체(24)를 얻을 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃ 내지 100℃이다. 이용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않으며, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 아세톤, 아세트산, 메탄올, 에탄올, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독 또는 혼합 용매로서 이용된다.
공정 B: 2-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체(24)를 용매 중 또는 무용매로, 염기 존재 하 또는 비존재 하에 알킬화제와 반응시킴으로써 화합물(25)을 얻을 수 있다. 반응 온도는 통상 O℃ 내지 100℃이다. 이용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않으며, 출발 물질을 어느 정도 용 해시키는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 아세톤, 메탄올, 에탄올, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독 또는 혼합 용매로서 이용된다. 또한, 알킬화제로서 디메틸황산, 알킬 할라이드, 디아조메탄, 트리메틸실릴디아조메탄 등을 들 수 있다. 이용하는 염기는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민 등을 들 수 있다.
공정 C: 화합물(25)을 이용하여 상기 제조 방법 2의 공정 A와 같이 하여 화합물(26)을 얻을 수 있다.
공정 D: 화합물(26)을 이용하여 상기 제조 방법 2의 공정 C와 같이 하여 화합물(8')을 얻을 수 있다.
제조 방법 11
Figure 112008015367903-PAT00035
공정 A: 화학식(Ia1), 화학식(Ih1)으로 나타내는 피라졸로[1,5-a]피리딘 유도 체의 7번 위치 또는 3번 위치 N 상에 치환하고 있는 고리 상의 이탈기 Lev를 원하는 치환기 Rar, Rrr로 전환시키는는 공정이며, 이하와 같은 반응을 이용할 수 있다. ① 화학식(Ia1), 화학식(Ih1)으로 나타내는 피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체를 시안화제1구리, 시안화아연 등의 금속 시안화물 또는 시안화칼륨 등과, 용매 중 또는 무용매로, 촉매 존재 하 또는 비존재 하에, 가열 반응시킴으로써 화학식(Ia2), 화학식(Ih2)으로 나타내는 피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체를 얻을 수 있다. 반응 온도는 통상 40℃ 내지 250℃이다. 이용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않으며, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리딘온, 1,3-디메틸-2-이미다졸리딘온, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 피리딘, 퀴놀린 등을 들 수 있고, 이들은 단독 또는 혼합 용매로서 이용된다. 이용하는 촉매는 출발 원료, 용매 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 18-크라운-6 등의 크라운에테르 등을 들 수 있다. ② 화학식(Ia1), 화학식(Ih1)으로 나타내는 피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체를 팔라듐이나 니켈 금속 착체 존재 하에 유기붕산 유도체, 유기주석 유도체나, 시안화제1구리, 시안화아연 등의 금속 시안화물 또는 시안화칼륨 등과, 용매 중 또는 무용매로, 염기 존재 하 또는 비존재 하에 반응시킴으로써 화학식(Ia2), 화학식(Ih2)으로 나타내는 피라졸 로[1,5-a]피리딘 유도체를 얻을 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃ 내지 150℃이다. 이용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않으며, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리딘온, 1,3-디메틸-2-이미다졸리딘온, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에탄올, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독 또는 혼합 용매로서 이용된다. 또한, 이용되는 팔라듐이나 니켈 금속 착체로서는 예를 들면 Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2/PPh3, Pd2(dba)3, PdCl2, PdCl2(dPPf), Ni(dPP)2Cl2등을 들 수 있다. 또한, 이용하는 염기는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 불화세슘, 불화칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화바륨, 트리에틸아민 등을 들 수 있다.
제조 방법 12
Figure 112008015367903-PAT00036
공정 A: 화학식(Ia3)으로 나타내는 YRx1기를 갖는 화합물에 있어서 Rx1을 각각의 보호기라 간주하고, 그 탈보호를 하는 조건에 의해서 Rx1기를 이탈시키는 공정이 다. 예를 들면 YRx1기가 C1-6 알콕시기인 경우에는 용매 중 또는 무용매로, 삼브롬화붕소 등의 탈보호 시약을 작용시킴으로써 화학식(Ia4)으로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다. 본 반응은 탈보호 시약의 존재하거나 비존재할 수도 있다. 이용하는 탈보호제는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르지만, 적합하게는 삼브롬화붕소, 요오도트리메틸실란, 삼불화붕소 디에틸 에테르 착체, 염산 등을 들 수 있다. 또한, 이용하는 용매는 출발 원료,시약 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않으며, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 아세트산에틸, 메탄올, 에탄올, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독 또는 혼합 용매로서 이용된다.
또한, 이 공정은 Y가 각각 NRy, 또는 S(O)n의 경우에서는 각각에 있어서의 보호기라 간주되는 Rx1기를 탈보호하는 것도 포함된다.
공정 B: 예를 들면, 페놀성 히드록실기를 갖는 화학식(Ia4)으로 나타내는 화합물을 염기 존재 하 또는 비존재 하에 용매 중 또는 무용매로, 알킬화제(예컨대, 치환기를 가질 수도 있는 알킬 할라이드 등)와 반응시킴으로써 Ry기를 도입한 화학식(Ia5)으로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다. 반응은 용매 중 또는 무용매로, 또한, 염기 존재하 또는 비존재 하에 행해진다. 이용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않으며, 출발 물질을 어느 정도 용해시키 는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세톤, 에탄올, 메탄올, 물 등을 들 수 있다. 이용하는 염기는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 -70℃ 내지 200℃이다.
또한, 다른 방법으로서, 치환기를 가질 수도 있는 알콜 유도체를 이용하여, 디에틸아조디카르복실레이트 등의 디아조 화합물과, 트리페닐포스핀 등의 유기인 화합물 존재 하, 용매의 존재 하 또는 비존재 하에 반응 온도 170℃ 내지 100℃ 사이에서, 미츠노부(Mitsunobu) 반응을 시키는 것에 의해서도 Ry기를 도입한 화학식(Ia5)으로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다. 이용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않으며, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등을 들 수 있다.
또한, 이 공정은 Y가 각각, NRy, S(O)n의 경우에서는 각각에 따른 치환기의 도입 방법에 의해서 치환기를 도입할 수 있다.
제조 방법 13
Figure 112008015367903-PAT00037
공정 A: 3번 위치의 N 상의 치환기 R6O 상에 벤조에이트기 등으로 보호된 히드록실기가 존재하는 화합물(IO)을 탈보호 반응시킴으로써 3번 위치의 N 상의 치환기 R6O 상에 히드록실기가 존재하는 화합물(IO1)을 얻을 수 있다. 본 반응은 탈보호 시약 존재하거나 비존재할 수도 있다. 이용하는 탈보호 시약은 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등을 들 수 있다. 또한, 본 반응은 용매 중 또는 무용매로 행해지고, 용매 중에서 행하는 경우 이용하는 용매는 반응을 억제하지 않으며, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 메탄올, 에탄올, n-부탄올, 물 등이다. 또한, 반응 온도는 통상 0℃ 내지 200℃이다. 또한, 보호기로서 벤조에이트기 이외의 기(예컨대, 메톡시메틸기, 벤질기, 아세틸기 등)를 이용한 경우에는 그 보호기에 알맞은 시약을 이용한 반응에 의해서 탈보호된다.
제조 방법 14
Figure 112008015367903-PAT00038
공정 A: 화합물(12), (5)을 n-부틸리튬 등의 유기리튬 시약을 이용하여 할로겐 원자를 음이온으로 하여, 용매 중 또는 무용매로, 트리에톡시보란 등의 붕산에스테르 유도체 또는, 염화트리메틸주석 등의 할로겐화 유기주석 화합물 등으로 반응시킴으로써 화학식(27), (28)으로 나타내는 유기붕산 유도체, 또는 유기주석 유도체를 얻을 수 있다. 반응 온도는 통상 -100℃ 내지 실온까지이다. 이용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않으며, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, n-헥산, n-펜탄, 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 또한, 이용하는 유기리튬 시약으로서는 출발 원료나 사용하는 용매에 따라 다르지만, 적합하게는 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등이다. 또한, 이용하는 붕산에스테르로서는 출발 원료, 사용하는 용매 등으로 다르지만, 적합하게는 트리메톡시보란, 트리에톡시보란, 트리이소프로필옥시보란 등을 들 수 있다. 또한, 이용하는 유기주석 화합물로서는 출발 원료, 사용하는 용매 등으로 다르지만, 적합하 게는 염화트리메틸주석, 염화트리부틸주석, 브롬화트리부틸주석 등을 들 수 있다. 또한, 유기리튬 시약을 이용하는 대신에, 금속마그네슘을 이용하여 할라이드를 그리냐드(Grignard) 시약으로 하여, 붕산에스테르 또는 디보란 화합물 또는 할로겐화유기주석 시약과, 용매 존재 하 또는 비존재 하에 반응시키는 것에 의해서도 화학식(27), (28)으로 나타내는 유기붕산 유도체, 또는 유기주석 유도체를 얻을 수 있다.
또한, 다른 방법으로서, 화합물(12), (15)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 착체(0) 등의 Pd 촉매 존재 하, 염기 존재 하 또는 비존재 하에 용매 중 또는 무용매로, 비스(피나콜레이트)디보란 등의 디보란 또는, 헥사메틸렌이주석(IV) 등의 유기주석 화합물 등과 커플링 반응시킴으로써 화학식(27), (28)으로 나타내는 유기붕산 유도체, 또는 유기주석 유도체를 얻을 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃ 내지 200℃까지이다. 이용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않으며, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 디옥산, 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄, 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
공정 B: 화합물(27), (28)을 상기 제조 방법 2의 공정 B와 같이 하여 커플링함으로써 화합물 (9) 및 (I)을 얻을 수 있다.
제조 방법 15
Figure 112008015367903-PAT00039
공정 A: 피라졸로[1,5-a」피리딘 유도체(I')를 아릴 할라이드(예컨대, 브로모벤젠 등)이나 헤테로아릴 할라이드(예컨대, 2-브로모피리딘 등)과, 트리-t-부틸포스핀 등의 유기인 화합물 존재 하 또는 비존재 하에 Pd2(dba)3 착체 등의 Pd 촉매 하에서 반응시킴으로써 R6이 아릴기 또는 헤테로아릴기인 피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체(I)를 얻을 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃ 내지 250℃이다. 본 반응은 염기 존재 하 또는 비존재 하에 또한, 용매 중 또는 무용매로 행해진다. 이용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않으며, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독 또는 혼합 용매로서 이용할 수 있다. 이용하는 염기는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 나트륨 t-부톡시드, 칼륨 부톡시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산바륨, 탄산세슘 등을 들 수 있다. 또한, 이용되는 유기인 화합물로서는 트리-t-부틸포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 디-t-부틸-o-비페닐포스핀 등을 들 수 있다. 또한, 또한, 이용되는 Pd 촉매로서는 디 클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐 착체, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 착체, Pd2(dba3), Pd2(dba)3CHCl3, Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2 등을 들 수 있다.
이상이 본 발명에 따른 화합물(I)의 제조 방법의 대표예이지만, 본 발명 화합물의 제조에서의 원료 화합물·각종 시약은 염이나 수화물을 형성할 수도 있고, 모두 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않는 한 특별히 한정되지 않는다. 이용하는 용매에 관해서도 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또한, 반응을 억제하지 않으며, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않는 것은 물론이다. 본 발명에 따른 화합물(I)이 유리체로서 얻어지는 경우, 상기한 화합물(I)이 형성할 수도 있는 염의 상태로 통상법에 따라서 전환시킬 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물(I)에 관해서 얻어지는 여러 가지의 이성체(예컨대, 기하이성체, 비대칭탄소에 기초하는 광학이성체, 회전이성체, 입체이성체, 호변이성체 등)는 통상의 분리 수단, 예컨대 재결정, 디아스테레오머염법, 효소분할법, 여러 가지의 크로마토그래피(예컨대, 박층 크로마토그래피, 칼럼 크로마토그래피, 가스 크로마토그래피 등)를 이용하는 것에 의해 정제하여 단리할 수 있다.
상기 화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그 염은 CRF 수용체에 대하여 특히 CRF 1 수용체에 대하여 우수한 길항 작용을 지니고, 저독성이며, 또한, 안전성이 높고, 의약으로서의 유용성도 높다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 그 염을 이용함으로써 부신피질 자극 호르몬 방출 인자(Corticotropin-releasing factor; CRF) 수용체 안타고니스트, 및, 부신피질 자극 호르몬 방출 인자(CRF) 1 수용체 또는 부신피질 자극 호르몬 방출 인자(CRF) 2 수용체의 안타고니스트를 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 그 염을 이용함으로써 (i) 부신피질 자극 호르몬 방출 인자(CRF)가 관여하는 질환의 치료제 또는 예방제, (ii) 울병, 억울 증상, 조병, 불안증, 전반성 불안 장해, 패닉 장해, 공포증, 강박성 장해, 심리적 외상후 스트레스 장해, 츄렛 증후군, 자폐증, 감정 장해, 정서 장해, 쌍극성 장해, 순환 성격 또는 분열병의 치료제 또는 예방제, (iii) 억울 증상이 대울병, 단발성 울병, 재발성 울병, 울병에 의한 유아 학대 또는 산후 울병의 치료제 또는 예방제, (iv) 소화성 궤양, 과민성장 증후군, 궤양성 대장염, 크론병, 설사, 변비, 수술후 장폐색증, 스트레스에 따르는 위장 기능 이상 및 신경성 구토의 치료제 또는 예방제, (v) 알츠하이머병, 알츠하이머형 노인성 치매, 신경 변성 질환, 다발 경색성 치매, 노년기의 치매, 신경성 식사부진증, 섭식 장해, 비만, 당뇨병, 알콜 의존증, 약물 기호, 약품 금단 증상, 알콜 금단 증상, 수면 장해, 불면증, 편두통, 스트레스성 두통, 근긴장성 두통, 허혈성 신경 장해, 흥분독성 신경 장해, 뇌졸중, 진행성 핵상 마비, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 근육 경련, 만성 피로 증후군, 정신사회적 발육부전, 간질, 두부 외상, 척수 외상, 서경, 경성사경, 근육경련, 경견완 증후군, 원발성 녹내장, 메니에르 증후군, 자율신경 실조증, 탈모증, 신경증, 고혈압, 심장 혈관 장해, 빈맥, 울혈성 심마비, 과호흡 증후군, 기관지 천식, 무호흡 증후군, 유아 돌연사 증후군, 염증성 장해, 동통, 알레르기성 질환, 임포텐스, 갱년기 장해, 수정 장해, 불임증, 암, HIV 감염시의 면역 기능 이상, 스트레스에 의한 면역 기능 이상, 출혈성 스트레스, 쿳싱 증후군, 갑상선 기능 이상, 뇌척수염, 선단 거대증, 실금, 골조송증의 치료제 또는 예방제라는 의약 조성물(제제)을 얻을 수 있다.
또한, 부신피질 자극 호르몬 방출 인자(CRF) 수용체가 관여하는 질환을 갖는 환자에 대하여 치료상 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그 염을 단회 또는 복수회 투여함으로써 CRF 수용체가 관여하는 질환의 치료 또는 예방이 가능하다.
본 발명에 따른 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그 염 또는 이들의 수화물은 그대로 이용하거나, 또는 자체 공지의 약학적으로 허용할 수 있는 담체 등과 혼합하여 관용되는 방법에 의해 제제화하는 것이 가능하다. 바람직한 제형태로서는 정제, 산제, 세립제, 과립제, 피복정제, 캡슐제, 시럽제, 트로키제, 흡입제, 좌제, 주사제, 연고제, 안연고제, 점안제, 점비제, 점이제, 팝제, 로션제 등을 들 수 있다. 제제화에는 통상 이용되는 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제 및 필요에 따라 안정화제, 유화제, 흡수촉진제, 계면활성제, pH 조정제, 방부제, 항산화제 등을 사용할 수 있고, 일반적으로 의약품 제제의 원료로서 이용되는 성분을 배합하여 통상법에 의해 제제화할 수 있다.
이들 성분으로서는 예컨대 대두유, 우지, 합성글리세라이드 등의 동식물유; 유동 파라핀, 스쿠알랜, 고형 파라핀 등의 탄화수소; 미리스트산옥틸도데실, 미리스트산이소프로필 등의 에스테르유; 세토스테아릴알콜, 베헤닐알콜 등의 고급 알콜; 실리콘 수지; 실리콘유; 폴리옥시에틸렌지방산 에스테르, 소르비탄지방산 에스 테르, 글리세린지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌블록코폴리머 등의 계면활성제; 히드록시에틸 셀룰로스, 폴리아크릴산, 카르복시비닐폴리머, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스 등의 수용성 고분자; 에탄올, 이소프로판올 등의 저급 알콜; 글리세린, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 소르비톨 등의 다가 알콜; 글루코스, 자당 등의 당; 무수규산, 규산알루미늄마그네슘, 규산알루미늄 등의 무기분체; 정제수 등을 들 수 있다. 부형제로서는 예컨대 젖당, 콘스타치, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비트, 결정 셀룰로스, 이산화규소 등; 결합제로서는 예컨대 폴리비닐알콜, 폴리비닐에테르, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 아라비아 고무, 트라가칸트, 젤라틴, 셸랙, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리프로필렌글리콜·폴리옥시에틸렌·블록폴리머, 메글루민, 시트르산칼슘, 덱스트린, 펙틴 등; 붕괴제로서는 예컨대 전분, 한천, 젤라틴 분말, 결정 셀룰로스, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 시트르산칼슘, 덱스트린, 펙틴, 카르복시메틸셀룰로스·칼슘 등; 활택제로서는 예컨대 스테아르산마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 경화 식물유 등; 착색제로서는 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것이면 어떠한 것일 수도 있고; 교미교취제로서는 코코아 분말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피 분말 등; 항산화제로서는 아스코르브산, α-토코페롤 등 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것이 각각 이용된다.
경구제제는 본 발명에 따른 화합물 또는 그 염에 부형제, 또한, 필요에 따라서 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제 등을 가한 후, 통상법에 의해 산 제, 세립제, 과립제, 정제, 피복정제, 캡슐제 등으로 한다.
정제·과립제의 경우에는 당의, 젤라틴의, 기타 필요에 따라 적절하게 코팅하는 것은 물론 지장이 없다.
시럽제, 주사용 제제, 점안제 등의 액제의 경우는 pH 조정제, 용해제, 등장화제 등과, 필요에 따라서 용해보조제, 안정화제, 완충제, 현탁화제, 항산화제 등을 가하여, 통상법에 의해 제제화한다. 해당 액제의 경우 동결 건조물로 하는 것도 가능하고, 또한, 주사제는 정맥, 피하, 근육 내에 투여할 수 있다. 현탁화제에서의 적합한 예로서는 메틸셀룰로스, 폴리솔베이트80, 히드록시에틸셀룰로스, 아라비아고무, 트라가칸트 분말, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트 등; 용해보조제에서의 적합한 예로서는 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리솔베이트 80, 니코틴산아미드, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트 등; 안정화제에서의 적합한 예로서는 아황산나트륨, 메타아황산나트륨, 에테르 등; 보존제에서의 적합한 예로서는 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 소르브산, 페놀, 크레졸, 클로로크레졸 등을 들 수 있다.
외용제의 경우는 특별히 제법이 한정되지 않고, 통상법에 의해 제조할 수 있다. 사용하는 기제 원료로서는 의약품, 의약부외품, 화장품 등에 통상 사용되는 각종 원료를 이용하는 것이 가능하고, 예컨대 동식물유, 광물유, 에스테르유, 왁스류, 고급 알콜류, 지방산류, 실리콘유, 계면활성제, 인지질류, 알콜류, 다가알콜류, 수용성고분자류, 점토광물류, 정제수 등의 원료를 들 수 있고, 필요에 따라, pH 조정제, 항산화제, 킬레이트제, 방부방미제, 착색료, 향료 등을 첨가할 수 있 다. 또한, 필요에 따라 분화 유도 작용을 갖는 성분, 혈류촉진제, 살균제, 소염제, 세포부활제, 비타민류, 아미노산, 보습제, 각질용해제 등의 성분을 배합할 수도 있다.
본 발명에 따른 화합물(I), 그 염 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로서 포함하여 이루어지는 의약 제제는 포유류(예컨대, 사람, 마우스, 래트, 모르모트, 토끼, 개, 말, 원숭이 등)에서의 치료·예방, 특히, 사람에서의 치료·예방에 유용하다. 본 발명에 따른 의약의 투여량은 증상의 정도, 연령, 성별, 체중, 투여 형태·염의 종류, 약제에 대한 감수성차, 질환이 구체적인 종류 등에 따라서 다르지만, 사람에서의 경우, 통상, 성인의 경우는 1일당 경구 투여로 약30 ㎍ 내지 10 g, 바람직하게는 100 ㎍ 내지 500 mg, 더욱 바람직하게는 100 ㎍ 내지 100 mg를, 주사 투여로 약 1 내지 3000 ㎍/kg, 바람직하게는 3 내지 1000 ㎍/kg를 각각 1회 또는 수회에 나누어 투여한다.
본 발명에 따르면 CRF 수용체 길항 작용을 갖는 신규인 피라졸로[1,5-a]피리딘 화합물, 그 염, 이들을 함유하여 이루어지는 신규한 의약 조성물을 제공할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물 또는 그 염은 CRF 수용체에 대하여, 특히 CRF 1 수용체에 대하여 우수한 길항 작용을 지니고, 저독성이며, 또한, 안전성이 높고, 의약으로서의 유용성도 높다. 본 발명에 따른 화합물 등과 이들을 함유하여 이루어지는 의약 조성물은 CRF 및/또는 CRF 수용체가 관여하는 질환의 치료 또는 예방에 유용하며, 특히, 울병, 억울 증상(대울병, 단발성울병, 재발성 울병, 울병에 의한 유아 학대, 산후 울병 등), 조병, 불안증, 전반성 불안 장해, 패닉 장해, 공포증, 강박성 장해, 심리적 외상후 스트레스 장해, 츄렛 증후군, 자폐증, 감정 장해, 정서 장해, 쌍극성 장해, 순환성격, 분열병, 소화성 궤양, 과민성 장증후군, 궤양성 대장염, 크론병, 설사, 변비, 수술후 장폐색증, 스트레스에 따르는 위장 기능 이상 및 신경성 구토 등의 치료·예방제로서 유용하다.
이하에 나타내는 제조예, 실시예 및 시험예는 예시적인 것이며, 본 발명에 따른 화합물은 어떠한 경우도 이하의 구체예에 제한되는 것이 아니다. 당업자는 이하에 나타내는 실시예뿐만 아니라 본 명세서에 따른 특허 청구의 범위에 여러 가지 변경을 가하여 본 발명을 최대한으로 실시할 수 있으며, 이러한 변경은 본 명세서에 따른 특허 청구의 범위에 포함되는 것이다.
제조예 1
2-(1-부틴일)피리딘
2-브로모피리딘(50 g)을 디에틸아민(500 ㎖)에 용해시키고, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(2.2 g), 요오드화구리(0.3 g)를 가한 후, 1-부틴(100 g)을 가스로서 도입시키면서 실온에서 4 시간 교반하였다. 질소를 버블링한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 불용물을 셀라이트 여과로 여과하여 분별한 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에서 용매를 농축시켰으며, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 n-헥산:아세트산에틸(5:1) 분획으로부터 표기 화합물(35 g)을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.26(t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.45(q, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16-7.20(m, 1H), 7.35-7.38(m, 1H), 7.59-7.63(m, 1H), 8.53-8.54(m, 1H).
제조예 2
2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘
2-(1-부틴일)피리딘(12.8 g)을 디클로로메탄(60 ㎖)에 용해하여, O-메시틸렌 술포닐히드록시아민(참고 문헌; Synthesis, 1997, 1)(20 g) 중의 디클로로메탄(132 ㎖) 용액을 빙냉 하에서 적가하여, 30 분간 더 교반하였다. 반응액에 디에틸 에테르(2 ℓ)를 가하여 결정을 석출시키고, 이것을 여과하여 수취한 후, 감압 하에서 건조시켰으며, N-아미노-2-(1-부틴일)피리디늄 메시틸렌 술포네이트(12.6 g)를 무색 결정으로서 얻었다.
얻어진 N-아미노-2-(1-부틴일)피리디늄 메시틸렌술포네이트 중 6.1 g을 테트라히드로푸란(600 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 칼륨 tert-부톡시드(3.55 g)를 가하였으며, 격렬하게 30 분간 교반하였다. 반응액에 얼음물을 가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 수층을 아세트산에틸로 다시 추출하여, 불용물을 셀라이트 여과로 여과 분별한 후, 유기층을 합하여 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에서 용매를 농축시켰으며, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 n-헥산:아세트산에틸(10:1) 분획으로부터 표기 화합물(0.63 g)을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.36(t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.86(q, J = 7.6 Hz, 2H), 6,30(s, 1H), 6.65(ddd, J = 1.6, 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.04(ddd, J = 1.2, 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41(ddd, J = 1.2, 1.2, 8.8 Hz, 1H), 8.37(ddd, J = 1.2, 1.2, 6.8 Hz, 1H).
제조예 3
7-브로모-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘
2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘(80 mg)을 테트라히드로푸란(1 ㎖)에 용해한 후, 질소 기류하, -78℃에서 n-부틸리튬헥산 용액(1.6 M; 0.58 ㎖)을 적가하여, 30 분간 더 교반하였다. 반응액에 1,2-디브로모-1,2,2-테트라클로로에탄(196 mg) 중의 테트라히드로푸란(0.5 ㎖) 용액을 가하여, 30 분간 더 교반하였다. 실온으로 승온하여, 물을 가한 후, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에서 용매를 농축시켰으며, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 n-헥산:아세트산에틸(20:1) 분획으로부터 표기 화합물(90 mg)을 담갈색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.36(t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.93(q, J = 7.6 Hz, 2H), 6,49(s, 1H), 6.94(dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 6.99(dd, J = 1.6, 7.2Hz, 1H), 7.44(dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H).
제조예 4
7-(2,4-디클로로페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘
7-브로모-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘(300 mg)을 에탄올(2 ㎖), 톨루엔(4 ㎖)에 용해한 후, 2,4-디클로로페닐붕산(508 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 착체(0)(154 mg), 2 M 탄산나트륨 수용액(1.33 ㎖)을 가하고, 질소 기류 하에 80℃에서 3 시간 가열 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였으며, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에서 용매를 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 n-헥산:아세트산에틸(100:1) 분획으로부터 표기 화합물(380 mg)을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.30(t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.82(q, J = 7.6 Hz, 2H), 6,42(s, 1H), 6.64(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.12(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.38(dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.48(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.55(d, J = 2.0 Hz, 1H).
제조예 5
7-(2,4-디클로로페닐)-2-에틸-3-니트로피라졸로[1,5-a]피리딘
7-(2,4-디클로로페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘(280 mg)을 아세토니트릴(20 ㎖)에 용해시키고, 빙냉 하에 교반하였으며 니트로늄테트라플루오로보레이트(255 mg)를 30 분마다 4회 가하였다. 반응액을 얼음물에 가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여 과한 후, 감압 하에서 용매를 농축시켰으며, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 n-헥산:아세트산에틸(20:1) 분획으로부터 표기 화합물(115 mg)을 황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.30(t, J = 7.6 Hz, 3H), 3.15(q, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07(dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.43(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.60(t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.70(dd, J = 7.2, 8.8 Hz, 1H), 8.44(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
제조예 6
7-브로모-2-에틸-3-니트로피라졸로[1,5-a]피리딘
7-브로모-2-에틸피라졸로[1,5-2]피리딘(1.1 g)을 아세토니트릴(20 ㎖)에 용해시키고, 빙냉 하에 교반하였으며, 니트로늄테트라플루오로보레이트(1.3 g)를 가하고, 30 분간 교반하였다. 반응액을 얼음물에 가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에서 용매를 농축시켰으며, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 n-헥산:아세트산에틸(10:1) 분획으로부터 표기 화합물(670 mg)을 황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.42(t, J = 7.6 Hz, 3H), 3.27(q, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39(dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.50(dd, J = 7.6, 8.8 Hz, 1H), 8.38(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
제조예 7
7-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-에틸-3-니트로피라졸로[1,5-a]피리딘
7-브로모-2-에틸-3-니트로피라졸로[1,5-a]피리딘(100 mg)을 1,2-디메톡시에탄(6 ㎖), 물(1 ㎖)에 용해시킨 후, 2-클로로-4-메톡시페닐붕산(138 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 착체(0)(86 mg), 수산화바륨 팔수화물(233 mg)을 가하고, 질소 기류 하에 80℃에서 3 시간 가열 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였으며, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에서 용매를 농축시켰으며, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, n-헥산:아세트산에틸(30:1) 분획으로부터 표기 화합물(90 mg)을 황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.30(t, J = 7.6 Hz, 3H), 3.15(q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 6.96(dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.07(dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.10(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68(dd, J = 7.2, 8.8 Hz, 1H), 8.40(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
제조예 8
2-에틸-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘
2-브로모-3-메톡시피리딘(18.0 g) 중의 디에틸아민(250 ㎖) 용액에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(671 mg), 요오드화구리(91 mg)를 가하고, 실온에서 1-부틴(15.5 g)을 버블링시켰으며, 20 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압 하 에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였으며, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(500 g)에 의해 n-헥산:아세트산에틸(2:1) 분획으로부터 2-(1-부틴일)-4-메톡시피리딘(10.0 g)을 갈색 유상물로서 얻었다.
얻어진 2-(1-부틴일)-4-메톡시피리딘(10.0 g) 중의 디클로로메탄(100 ㎖) 용액에 0℃에서 O-메시틸렌술포닐히드록시아민(16.0 g) 중의 디클로로메탄(100 ㎖) 용액을 적가하고, 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 디에틸에테르(250 ㎖)를 가하고, 석출한 고체를 흡인 추출하였으며, 건조시킨 후, N-아미노-2-(1-부틴일)-4-메톡시피리디늄 메시틸렌술포네이트를 백색의 염(20.7 g)으로서 얻었다.
N-아미노-2-(1-부틴일)-4-메톡시피리디늄 메시틸렌술포네이트(20.7 g) 중의 테트라히드로푸란(300 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(15 ㎖) 용액에 칼륨 tert-부톡시드(11.1 g)를 가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 빙냉 하에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였으며, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(200 g)에 의해 n-헥산:아세트산에틸(3:1) 분획으로부터 표기 화합물(6.44 g)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.35(t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.84(q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 6.32(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.42(s, 1H), 6.57(t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.03(dd, J = 0.7, 7.0 Hz, 1H).
제조예 9
7-브로모-2-에틸-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘
2-에틸-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘(303 mg) 중의 테트라히드로푸란(15 ㎖) 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(1.31 ㎖)을 서서히 적가하였다. -78℃에서 1 시간 교반한 후, 1,2-디브로모에탄(0.18 ㎖)을 가하고, 또 1 시간 교반하였다. 포화염화암모늄 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였으며, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(20 g)에 의해 n-헥산:아세트산에틸(5:1) 분획으로부터 표기 화합물(282 mg)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.35(t, J = 7.7 Hz, 3H), 2.91(q, J = 7.7 Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 6.28(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 6.85(d, J = 8.1 Hz, 1H).
제조예 10
7-브로모-2-에틸-4-메톡시-3-니트로피라졸로[1,5-a]피리딘
7-브로모-2-에틸-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘(282 mg) 중의 아세토니트릴(20 ㎖) 용액에 0℃에서 니트로늄테트라플루오로보레이트(176 mg)를 가하고, 20 분 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였으며, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(20 g)에 의해 n-헥산:아세트산에틸(3:1) 분획으로부터 표기 화합물(159 mg)을 황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.39(t, J = 7.5 Hz, 3H), 3.13(q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.99(s, 3H), 6.72(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19(d, J = 8.3 Hz, 1H).
제조예 11
2-에틸-4-메톡시-7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-3-니트로피라졸로[1,5-a]피리딘
7-브로모-2-에틸-4-메톡시-3-니트로피라졸로[1,5-a]피리딘(159 mg) 중의 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르(15 ㎖), 물(7.5 ㎖) 혼합 용액에 4,6-디메틸-2-메톡시페닐붕산(191 mg), 수산화바륨 팔수화물(334 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 착체(0)(123 mg)를 가하고, 80℃에서 30 분간 가열하였다. 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였으며, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(20 g)에 의해 n-헥산:아세트산에틸(5:1) 분획으로부터 표기 화합물(185 mg)을 황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.24(t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.98(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.99(q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.66(s, 3H), 4.03(s, 3H), 6.68(s, 1H), 6.78(s, 1H), 6.81(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90(d, J = 8.1 Hz, 1H).
제조예 12
tert-부틸 N-[2-메틸티오피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]카르바메이트
2-메틸티오-3-니트로피라졸로[1,5-a]피리딘(참고 문헌; Heterocycles, 1977, 6, 379)(400 mg)을 에탄올(20 ㎖)에 현탁시키고, 물(10 ㎖), 아세트산(2 ㎖), 아연 분말(800 mg)을 가하였으며, 80℃에서 30 분간 가열 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액에 물을 가하였으며, 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에서 용매를 농축시켰으며, 2-메틸티오피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민을 미정제 생성물로서 얻었다. 이것을 디클로로메탄(5 ㎖)에 용해시킨 후, 트리에틸아민(0.4 ㎖)을 가하고, 계속해서 빙냉 하에 이탄산 디-tert-부틸(625 mg)을 가하여 실온에서 더욱 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였으며, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조 여과한 후, 감압 하에서 용매를 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 n-헥산:아세트산에틸(5:1) 분획으로부터 표기 화합물(230 mg)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.53(brs, 9H), 2.60(s, 3H), 6.00-6.15(m, 1H), 6.69(t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.11(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.50(m, 1H), 8,83(d, J = 6.8 Hz, 1H).
제조예 13
tert-부틸 N-[7-요오도-2-메틸티오피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]카르바메이트
tert-부틸 N-[2-메틸티오피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]카르바메이트(21.6 g)를 테트라히드로푸란(1 ℓ)에 용해시킨 후, 질소 기류 하에 -78℃에서 n-부틸리튬헥산 용액(1.6 M; 130 ㎖)을 적가하고, 다시 30 분간 교반하였다. 반응액에 1,2-디요오도에탄(24 g)의 테트라히드로푸란(50 ㎖) 용액을 가하여, 다시 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 가한 후, 실온으로 승온하고, 아세트산에틸로 추출하여 물, 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에서 용매를 농축시켰으며, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 n-헥산:아세트산에틸(5:1) 분획으로부터 표기 화합물을 황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.52(s, 9H), 2.64(s, 3H), 6.02-6.10(m, 1H), 6.81(dd, J = 7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.22(dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 7.42-7.50(m, 1H).
제조예 14
7-브로모-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘
질소 기류 하에 2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘(7.15 g)[CAS No.59942-88-0]의 테트라히드로푸란(140 ㎖) 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬헥산 용액(1.6 M; 46 ㎖)을 적가한 후, 30 분간 교반하였다. 1,2-디브로모-1,1,2,2-테트라 클로로에탄(18.9 g) 중의 테트라히드로푸란(30 ㎖) 용액을 -78℃에서 적가하여, 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온하고, 물을 가한 후, 아세트산에틸로 추출하였으며, 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에서 용매를 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 n-헥산:아세트산에틸(50:1) 분획으로부터 표기 화합물(7.1 g)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ4.03(s, 3H), 6.02(s, 1H), 6.91-6.97(m, 2H), 7.31(dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H).
제조예 15
2-메톡시-7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-3-니트로소피라졸로[1,5-a]피리딘
7-브로모-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘(400 mg)을 아세트산(4 ㎖)에 용해시키고, 아질산나트륨(134 mg)의 수용액(2 ㎖)을 가하여, 실온에서 30 분간 교반하였다. 석출한 결정을 여과 수취하여, 물로 세정하였다. 얻어진 미정제 7-브로모-2-메톡시-3-니트로소피라졸로[1,5-a]피리딘을 정제하지 않고 1,2-디메톡시에탄(40 ㎖), 물(20 ㎖)에 용해시킨 후, 4,6-디메틸-2-메톡시페닐붕산(475 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 착체(0)(203 mg), 수산화바륨 팔수화물(829 mg)을 가하였으며, 80℃에서 1 시간 가열 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였으며, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에서 용매를 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 n-헥산:아세트산에틸(5:1) 분획으로부터 표기 화합물(200 mg)을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ2.05(s, 3H), 2.43(s, 3H), 3.70(s, 3H), 4.20(s, 3H), 6.70(s, 1H), 6.79(s, 1H), 6.08(dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.80(dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 8.30(dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H).
제조예 16
7-브로모-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민
7-브로모-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘(1 g)을 아세트산(10 ㎖)에 용해시키고, 아질산나트륨(334 mg)의 수용액(5 ㎖)을 가하여, 실온에서 20 분간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 에탄올(60 ㎖), 물(30 ㎖)을 가한 후, 아연 분말(1 g)을 가하고, 60℃에서 30 분간 가열 교반하였다. 불용물을 여과 분별하고, 물을 가하였으며, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 여과한 후, 감압 하에서 용매를 농축시켰으며, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 n-헥산:아세트산에틸(3:1) 분획으로부터 표기 화합물(750 mg)을 갈색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ4.13(s, 3H), 6.78(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.81(dd, J = 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.24(dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H).
제조예 17
tert-부틸 N-(7-브로모-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)카르바메이트
7-브로모-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민(81 Omg)을 디클로로메탄(20 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.7 ㎖)을 가하였으며, 계속해서 빙냉 하에 이탄산 디-tert-부틸(923 ㎕)을 가하고, 실온에서 더욱 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였으며, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조 여과한 후, 감압 하에서 용매를 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 n-헥산:아세트산에틸(10:1) 분획으로부터 표기 화합물(1.05 g)을 황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.49(s, 9H), 4.12(s, 3H), 6.89(dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 6.94(dd, J = 7.6, 8.8 Hz, 1H), 7.30-7.39(m, 1H).
제조예 18
3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘7-일붕산
tert-부틸 N-(7-요오도-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)카르바메이트(200 mg)를 테트라히드로푸란(2 ㎖)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰으며, n-부틸리튬(1.6 M; 0.66 ㎖)을 적가하였다. 그 온도로 1 시간 교반하여, 트리에톡시보란(109 ㎕)을 가하여 실온까지 승온시켰다. 얻어진 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰으며, 용매를 감압 하에 증류 제거하여 표기 화합물(106 mg)을 회백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.53(brs, 9H), 2.59(s, 3H), 6.05(brs, 1H), 6.66(ddd, J = 1.6, 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.04-7.12(m, 1H), 7.44(brs, 2H), 8.27(ddd, J = 1.6, 1.6, 7.2 Hz, 1H).
실시예 1
tert -부틸 N-[7-(2,4- 디클로로페닐 )-2- 에틸피라졸로[1,5-a]피리딘 -3-일] 카르바메이트
[7-(2,4-디클로로페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민(60 mg), 트리에틸아민(0.041 ㎖)을 디클로로메탄에 용해시킨 후, 빙냉 하에, 이탄산 디-tert-부틸(71 mg)을 가하고, 실온에서 더욱 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였으며, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조 여과한 후, 감압 하에서 용매를 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 n-헥산:아세트산에틸(10:1) 분획으로부터 표기 화합물(59 mg)을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400 NHz, CDCl3) δ1.26(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.68(s, 9H), 2.79(q, J = 7.6 Hz, 2H), 6.70(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.20(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39(dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.50(m, 2H), 7.56(d, J = 2.0 Hz, 1H).
실시예 2
N-[7-(2,4- 디클로로페닐 )-2- 에틸피라졸로[1,5-a]피리딘 -3-일]-N,N- 디프로필아민
7-(2,4-디클로로페닐)-2-에틸-3-니트로피라졸로[1,5-a]피리딘(110 mg)을 에탄올(6 ㎖)에 현탁시키고, 물(3 ㎖), 아세트산(1 ㎖), 아연 분말(220 mg)을 가하였으며, 60℃에서 1 시간 가열 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액에 물을 가하였으며, 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에서 용매를 농축하여 [7-(2,4-디클로로페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민(90 mg)을 미정제 결정으로서 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(1 ㎖)에 용해시키고, 프로피온알데히드(0.059 ㎖), 3 M 황산 수용액(0.294 ㎖)을 가한 후, 빙냉 하에 격렬하게 교반하면서 수소화붕소나트륨(22.2 mg)을 5회에 나누어 가하였으며, 30 분간 더 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 디에틸에테르로 추출한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에서 용매를 농축시켰으며, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 n-헥산:아세트산에틸(100:1) 분획으로부터 표기 화합물(59 mg)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.88(t, J = 7.6 Hz, 6H), 1.23(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.34-1.44(m, 4H), 2.75(q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.02(t, J = 7.2Hz, 4H), 6.57(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.01(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 6.57(dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.50(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.54(d, J = 2.0 Hz, 1H).
실시예 3
N-[7-(2- 클로로 -4- 메톡시페닐 )-2- 에틸피라졸로[1,5-a]피리딘 -3-일]-N,N- 디프로필아민
7-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-에틸-3-니트로피라졸로[1,5-a]피리딘(5 mg)을 에탄올(2 ㎖)에 현탁시키고, 물(1 ㎖), 아세트산(0.5 ㎖), 아연 분말(10 mg)을 가하였으며, 80℃에서 30 분간 가열 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액에 물을 가하였으며, 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에서 용매를 농축하여 [7-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민의 미정제 결정을 얻었다. 이것을 정제하지 않고 테트라히드로푸란(1 ㎖)에 용해시키고, 프로피온알데히드(0.015 ㎖), 3 M 황산 수용액(0.071 ㎖)을 가한 후, 빙냉 하에 격렬하게 교반하면서 수소화붕소나트륨(5.4 mg)을 5회에 나누어 가하여, 30 분간 더 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 디에틸에테르로 추출한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에서 용매를 농축시켰으며, 잔류물을 분취 TLC[n-헥산:아세트산에틸(5:1), Rf=0.5]로 정제하여, 표기 화합물(6 mg)을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.88(t, J = 7.6 Hz, 6H), 1.23(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.34-1.44(m, 4H), 2.76(q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.02(t, J = 7.6 Hz, 4H), 3.87(s, 3H), 6.56(dd, J = 1.6, 6.4 Hz, 1H), 6.92(dd, J = 2.8, 8.6 Hz, 1H), 6.99(dd, J = 6.4, 8.6 Hz, 1H), 7.06(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.32(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45(dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H).
실시예 1, 2, 3의 제조 방법에 준하여, 실시예 4 내지 22의 화합물을 합성하였다.
실시예 4
N-[2-에틸-7-(2- 메톡시 -4.6- 디메틸페닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-일]-N,N- 디프로필아민
담황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.87(t, J = 7.6 Hz, 6 H), 1.19(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.34-1.44(m, 4H), 1.98(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.74(q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.02(t, J = 7.6 Hz, 4H), 3.68(s, 3H), 6.49(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 6.76(s, 1H), 6.99(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 6.99(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
실시예 5
N-[7-(2,6- 디메톡시 -4- 메틸페닐 )-2- 에틸피라졸로[1,5-a]피리딘 -3-일]-N,N- 디 프로필아민
담황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.87(t, J = 7.6 Hz, 6H), 1.21(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.34-1.44(m, 4H), 2.43(s, 3H), 2.74(q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.01(t, J = 7.6 Hz, 4H), 3.70(s, 6H), 6.51(s, 2H), 6.57(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.99(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 6.99(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
실시예 6
N-[7-(2,4- 디메톡시페닐 -2- 에틸피라졸로[1,5-a]피리딘 -3-일]-N,N- 디프로필아민
담황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.87(t, J = 7.6 Hz, 6 H), 1.24(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.34-1.44(m, 4H), 2.75(q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.01(t, J = 7.6 Hz, 4H), 3.75(s, 3H), 3.87(s, 3H), 6.58-6.62(m, 3H), 6.98(dd, J = 6.8, 9.2 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.49(d, J = 9.2Hz, 1H).
실시예 7
N-[2-에틸-7-(4- 메톡시 -2- 메틸페닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-일]-N,N- 디프로필아민
담황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.88(t, J = 7.6 Hz, 6H), 1.23(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.34-1.44(m, 4H), 2.10(s, 3H), 2.75(q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.01(t, J = 7.6 Hz, 4H), 3.86(s, 3H), 6.49(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.82(dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.86(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.99(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.32(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 8
N,N- 디시클로프로필메틸 -N-[2-에틸-7-(2- 메톡시 -4,6- 디메틸페닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-일]아민
무색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.04(m, 4H), 0.30-0.36(m, 4H), 0.80-0.90(m, 2H), 1.22(t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.97(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.72-2.84(m, 2H), 2.99(d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.68(s, 3H), 6.48(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 6.77(s, 1H), 6.99(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
실시예 9
N,N- 디시클로프로필메틸 -N-[2-에틸-7-(4- 메톡시 -2- 메틸페닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-일]아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.06(m, 4H), 0.30-0.38(m, 4H), 0.78-0.90(m, 2H), 1.26(t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.08(s, 3H), 2.81(q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.00(d, J = 6.6 Hz, 4H), 3.86(s, 3H), 6,49(dd, J = 1.4, 6.7 Hz, 1H), 6.80-6.90(m, 2H), 6.99(dd, J = 6.8, 9.0 Hz, 1H), 7.34(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 1.4, 8.9 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 390 MH+
실시예 10
N-[7-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N,N-디시클로프로필메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.06(m, 4H), 0.30-0.37(m, 4H), 0.76-0.88(m, 2H), 1.25(t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.79(q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.98(d, J = 6.6 Hz, 4H), 3.75(s, 3H), 6,57(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.97(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.01(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05(dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 7.46(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.48(d, J = 1.3 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 410 MH+
실시예 11
N,N-디시클로프로필메틸-N-[2-에틸-7-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)피라졸로[1, 5-a]피리딘-3-일]아민
황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.06(m, 4H), 0.30-0.40(m, 4H), 0.81-0.94(m, 2H), 1.24(t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.04(s, 6H), 2.81(q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.03(d, J = 6.6 Hz, 4H), 3.87(s, 3H), 6,45(dd, J = 1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.73(s, 2H), 7.02(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.49(dd, J = 1.4, 8.9 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 404 MH+
실시예 12
N,N-디시클로프로필메틸-N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.00-0.04(m, 4H), 0.30-0.36(m, 4H), 0.80-0.90(m, 2H), 1.23(t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.43(s, 3H), 2.78(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.98(d, J = 6.8 Hz, 4H), 3.69(s, 6H), 6.51(s, 2H), 6.56(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.98(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 13
N,N-디시클로프로필메틸-N-[7-(2,4-디메톡시-6-메틸페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
무색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02--0.03(m, 2H), 0.29-0.35(m, 2H), 0.80-0.90(m, 1H), 1.23(t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.00(s, 3H), 2.74-2.84(m, 2H), 2.99(d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 3.86(s, 3H), 6.44(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.47-6.50(m, 2H), 6.98(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.45(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 14
N,N-디시클로프로필메닐-N-[2-에틸-7-(2,4,6-트리메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
담황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.00-0.04(m, 4H), 0.30-0.36(m, 4H), 0.80-0.90(m, 2H), 1.23(t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.79(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.99(d, J = 6.8 Hz, 4H), 3.69(s, 6H), 3.88(s, 3H), 6.25(s, 2H), 6.55(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.98(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 15
N,N-디시클로프로필메틸-N-[7-(2,4-디메톡시페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.00-0.05(m, 4H), 0.32-0.38(m, 4H), 0.80- 0.90(m, 2H), 1.26(t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.80(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.98(d, J = 6.8 Hz, 4H), 3.74(s, 3H), 3.87(s, 3H), 6.57-6.63(m, 3H), 6.97(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H).
실시예 16
N,N-디시클로프로필메틸-N-[2-에틸-7-(2-메톡시-4-메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.00-0.05(m, 4H), 0.32-0.38(m, 4H), 0.80-0.90(m, 2H), 1.26(t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.43(s, 3H), 2.80(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.99(d, J = 6.8 Hz, 4H), 3.75(s, 3H), 6.59(dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H), 6.86(s, 1H), 6.89(brd, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45(dd, J = 0.8, 8.8 Hz, 1H).
실시예 17
N,N-디시클로프로필메틸-N-[2-에틸-7-(2-메톡시-4-트리플루오로메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.01-0.06(m, 4H), 0.32-0.37(m, 4H), 0.78-0.80(m, 2H), 1.26(t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.80(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.99(d, J = 6.8 Hz, 4H), 3.81(s, 3H), 6.61(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.00(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.24(brs, 1H), 7.34(brd J = 7.6 Hz, 1H), 7.51(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.65(d, J = 7.6 Hz, 1H).
실시예 18
N-[7-(4- 클로로 -2,6- 디메톡시페닐 )-2- 에틸피라졸로[1,5-a]피리딘 -3-일]-N,N-디시클로프로필메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.06(m, 4H), 0.30-0.38(m, 4H), 0.78-0.91(m, 2H), 1.23(t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.79(q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.99(d, J = 6.6 Hz, 4H), 3.70(s, 6 H), 6,54(dd, J = 1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.69(s, 2H), 6.98(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 440 MH+
실시예 19
N-[7-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N,N-디시클로프로필메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.06(m, 4H), 0.30-0.38(m, 4H), 0.77-0.90(m, 2H), 1.26(t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.80(q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.99(d, J = 6.6 Hz, 4H), 3.86(s, 3H), 6,55(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.92(dd, J = 2.6, 8.6 Hz, 1H), 6.99(dd, J = 6.8, 9.0 Hz, 1H), 7.06(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 410 MH+
실시예 20
N,N-디시클로프로필메틸-N-[7-(2,4-디클로로-6-메톡시페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
백색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.06(m, 4H), 0.30-0.40(m, 4H), 0.79-0.92(m, 2H), 1.24(t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.80(dq, J = 2.2, 7.5 Hz, 2H), 3.00(d, J = 6.8 Hz, 4H), 3.72(s, 3H), 6,55(dd, J = 1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.94(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.01(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.17(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52(dd, J = 1.4, 8.9 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 444 MH+
실시예 21
N,N-디시클로프로필메틸-N-[2-에틸-7-(4-메톡시-2-트리플루오로메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.03-0.03(m, 4H), 0.30-0.36(m, 4H), 0.78-0.86(m, 2H), 1.21(t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.70-2.82(m, 2H, 2.98(d, J = 6.4 Hz, 4H), 3.91(s, 3H), 6.49(d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.98(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H) 7.16(dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.26-7.32(m, 1H), 7.45-7.51(m, 2H).
실시예 22
N-[7-(2- 클로로 -6- 메톡시 -4- 메틸페닐 )-2- 에틸피라졸로[1,5-a]피리딘 -3-일]-N,N-디 시클로프로필메틸 아민
담황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.00-0.04(m, 4H), 0.32-0.36(m, 4H), 0.80-0.92(m, 2H), 1.23(t, J = 8.0 Hz, 3H), 2.42(s, 3H), 2.76-2.84(m, 2H), 3.00(d, J = 6.4 Hz, 4H), 3.70(s, 3H), 6.55(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.76(brs, 1H), 6.98(brs, 1H), 7.01(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.50(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 23
N-[7-(2,4-디클로로페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-(3-헥실)아민
[7-(2,4-디클로로페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민(30 mg)을 아세트산(1 ㎖)에 용해시키고, 3-헥산온(0.024 ㎖), 황산나트륨(139 mg)을 가하였으며, 실온에서 30 분간 교반하였다. 트리아세톡시수소화붕소나트륨(41.5 mg)을 가하 고, 2 시간 더 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에서 용매를 농축시켰으며, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 n-헥산:아세트산에틸(30:1) 분획으로부터 표기 화합물(21 mg)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.86-0.93(m, 3H), 0.97(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.22-1.30(m, 5H), 1.40-1.54(m, 4H), 2.72-2.80(m, 2H), 2.94-3.02(m, 1H), 6.54-6.60(m, 1H), 6.98-7.06(m, 1H), 7.25-7.27(m, 1H), 7.36(dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.48(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54(d, J = 2.0 Hz, 1H).
실시예 24
N-[7-(2,4-디클로로페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-(2-메톡시에틸)아민
tert-부틸 N-[7-(2,4-디클로로페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]카르바메이트(57 mg)를 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)에 용해시키고, 빙냉 하에 수소화나트륨(60%; 7.3 mg)을 가한 후, 2-브로모에틸메틸에테르(0.015 ㎖)를 가하였으며, 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에서 용매를 농축시켰으며, 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 정제하지 않고 아세트산에틸(1 ㎖)에 용해시키고, 4 규정 농도 염산/아세트산에틸 용액(2 ㎖)을 가하였으며, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 빙냉하면서 5 규정 농도 수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조 여과한 후, 감압 하에서 용매를 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 n-헥산:아세트산에틸(5:1) 분획으로부터 표기 화합물(46 mg)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.26(t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.77(q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.25(t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.41(s, 3H), 3.50(t, J = 4.8 Hz, 2H), 6.57(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.03(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.47(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50-7.53(m, 1H), 7.54(d, J = 2.0 Hz, 1H).
실시예 25
N-[7-(2,4-디클로로페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-(2-메톡시에틸)-N-프로필아민
N-[7-(2,4-디클로로페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-(2-메톡시에틸)아민(14 mg)을 테트라히드로푸란(1 ㎖)에 용해시키고, 프로피온알데히드(0.016 ㎖), 3 M 황산 수용액(0.77 ㎖)을 가한 후, 빙냉 하에 격렬하게 교반하면서 수소화붕소나트륨(5.8 mg)을 5회에 나누어 가하였으며, 30 분간 더 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 디에틸에테르로 추출한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에서 용매를 농축시켰으며, 잔류물을 분취 TLC[n-헥산:아세트산에틸(5:1), Rf=0.5]로 정제하 여 표기 화합물(9.5 mg)을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.87(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.23(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.34-1.44(m, 2H), 2.75(q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.08(dd, J = 6.4, 7.2Hz, 2H), 3.28(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.29(s, 3H), 3.35(t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.59(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.03(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.50(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.54(d, J = 2.0 Hz, 1H).
실시예 25의 제조 방법에 준하여, 실시예 26 내지 39의 화합물을 합성하였다.
실시예 26
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2,4-디클로로페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-(2-메톡시에틸)아민
담황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.01-0.03(m, 2H), 0.34-0.38(m, 2H), 0.80-0.90(m, 1H), 1.25(t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.77(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.98(d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.29(s, 3H), 3.37(brs, 4H), 6.58(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.03(dd, J = 6.8, 9.2 Hz, 1H), 7.38(dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.50(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 7.55(d, J = 2.0 Hz, 1H).
실시예 27
N-[7-(2,4-디클로로페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-이소부틸-N-(2-메톡시에틸)아민
담황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.91(d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.24(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.52-1.62(m, 1H), 2.76(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.92(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.23(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.29(s, 3H), 3.37(t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.57-6.60(m, 1H), 7.04(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.50(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52-7.55(m, 1H), 7.54(d, J = 2.0 Hz, 1H).
실시예 28
N-[2-에틸-7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-이소부틸-N-(2-메톡시에틸)아민
담황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.85-0.95(m, 6H), 1.16-1.26(m, 3H), 1.52-1.62(m, 1H), 1.97(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.70-2.80(m, 2H), 2.87-2.95(m, 2H), 3.20-3.40(m, 4H), 3.68(s, 3H), 6.47-6.54(m, 1H), 6.69(s, 1H), 6.77(s, 1H), 6.98-7.06(m, 1H), 7.42-7.50(m, 1H).
실시예 29
N-[2-에틸-7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-이소부틸-N-(2-메톡시에틸)아민
담황색 유상물
MS(ESI) m/z 396 MH+
실시예 30
N-[2-에틸-7-(2- 메톡시 -4,6- 디메틸페닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-일]-N-(3-플루오로프로필)-N- 프로필아민
담황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.88(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.20(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.38-1.46(m, 2H), 1.68-1.82(m, 2H), 1.98(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.73(q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.00-3.05(m, 2H), 3.22(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.68(s, 3H), 4.52(td, J = 6.0, 47.6 Hz, 2H), 6.52(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 6.77(s, 1H), 7.02(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 31
N-[2-에틸-7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-프로필-N-테트라히드로-2-프란일메틸아민
담황색 유상물
MS(ESI) m/z 422 MH+
실시예 32
N-시클로프로필메틸-N-[2-에틸-7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-프로필아민
담황색 유상물
MS(ESI) m/z 392 MH+
실시예 33
N- 시클로프로필메틸 -N-[2-에틸-7-(2- 메톡시 -4,6- 디메틸페닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-일]-N-(2- 메톡시에틸 )아민
담황색 유상물
MS(ESI) m/z 408 MH+
실시예 34
N-시클로프로필메틸-N-[2-에틸-7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-(3-플루오로프로필)아민
담황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.02(m, 2H), 0.32-0.38(m, 2H), 0.80-0.90(m, 2H), 1.20(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.70-1.82(m, 2H), 1.97(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.74(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.92(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.30(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.68(s, 3H), 4.55(td, J = 6.0, 47.2 Hz, 2H), 6.51(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 6.77(s, 1H), 7.02(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
실시예 35
N- 시클로프로필메틸 -N-[2-에틸-7-(2- 메톡시 -4,6- 디메틸페닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-일]-N- 테트라히드로 -2- 프란일메틸아민
담황색 유상물
MS(ESI) m/z 434 MH+
실시예 36
N-시클로프로필메틸-N-[2-에틸-7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-3-프란일메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.03(m, 2H), 0.33-0.40(m, 2H), 0.80-0.90(m, 1H), 1.21(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.60-1.70(m, 1H), 1.88-1.98(m, 1H), 1.99(s, 3H), 2.23-2.32(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.76(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.92(d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.06-3.13(m, 1H), 3.21-3.28(m, 1H), 3.60-3.65(m, 1H), 3.66-3.72(m, 4H), 3.73-3.86(m, 2H), 6.52(brd, J = 6.8 Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 6.78(s, 1H), 7.03(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.45(brd, J = 8.8 Hz, 1H).
실시예 37
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a] 피리딘-3-일]-N-테트라히드로-3-프란일메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.04(m, 2H), 0.34-0.40(m, 2H), 0.80-0.90(m, 1H), 1.21(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.55-1.67(m, 1H), 1.86-1.96(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.74(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.04-3.11(m, 1H), 3.20-3.26(m, 1H), 3.58-3.84(m, 7H), 6.51(s, 2H), 6.57-6.60(m, 1H), 6.98-7.04(m, 1H), 7.40-7.44(m, 1H).
실시예 38
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2-프란일메틸아민
담황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.01-0.04(m, 2H), 0.32-0.38(m, 2H), 0.80-0.90(m, 1H), 1.22(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.62-1.70(m, 1H), 1.75-1.95(m, 3H), 2.43(s, 3H), 2.77(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.96(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.03-3.10(m, 1H), 3.40-3.46(m, 1H), 3.64-3.72(m, 4H), 3.80-3.90(m, 2H), 6.51(s, 2H), 6.57(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.00(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
실시예 39
N-시클로프로필-N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.04(m, 2H), 0.32-0.38(m, 2H), 0.80-0.90(m, 1H), 1.22(t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.41(s, 3H), 2.77(q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.01(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.35(d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.68(s, 6H), 3.78-3.84(m, 2H), 3.94-3.98(m, 2H), 4.90(t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.49(s, 2H), 6.56(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.00(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
실시예 40
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2,4-디메톡시-6-메틸페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-3-프란일메틸아민
N-(7-브로모-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-N-시클로프로필메틸-N-테트라히드로-3-프란일메틸아민(150 mg)을 1,2-디메톡시에탄(20 ㎖), 물(10 ㎖)에 용해시킨 후, 2,4-디메톡시-6-메틸페닐붕산(155 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 착체(0)(92 mg), 수산화바륨 팔수화물(250 mg)을 가하고, 80℃에서 1 시간 가열 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였으며, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰으며, 여과한 후, 감압 하에서 용매를 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, n-헥산:아세트산에틸(6:1) 분획으로부터 표기 화합물(88 mg)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.04(m, 2H), 0.32-0.41(m, 2H), 0.80-0.92(m, 1H), 1.23(t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.58-1.70(m, 1H), 1.87-2.00(m, 1H), 2.02(s, 3H), 2.22-2.34(m, 1H), 2.76(dq, J = 1.8, 7.5 Hz, 2H), 2.92(dd, J = 1.7, 6.8 Hz, 2H), 3.06-3.14(m, 1H), 3.20-3.29(m, 1H), 3.60-3.65(m, 1H), 3.66-3.88(m, 3H), 3.68(s, 3H), 3.87(s, 3H), 6.45(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.52(dd, J = 0.9, 6.8 Hz, 1H), 7.03(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.42-7.48(m, 1H).
실시예 40의 제조 방법에 준하여, 실시예 41 내지 46의 화합물을 합성하였다.
실시예 41
N-시클로프로필메틸-N-[2-에틸-7-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-3-프란일메틸아민
황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.03-0.06(m, 2H), 0.33-0.42(m, 2H), 0.80-0.92(m, 1H), 1.23(t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.60-1.73(m, 1H), 1.90-2.02(m, 1H), 2.04(s, 6H), 2.24-2.38(m, 1H), 2.78(q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.94(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.13(dd, J = 8.6, 12.0 Hz, 1H), 3.27(dd, J = 6.6, 12.0 Hz, 1H), 3.64(dd, J = 5.5, 8.6 Hz, 1H), 3.68-3.90(m, 3H), 3.87(s, 3H), 6.48(dd, J = 1.3, 6.6 Hz, 1H), 6.74(s, 2H), 7.05(dd, J = 6.6, 8.8 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
실시예 42
N-[7-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-시클로프로필메틸-N-테트라히드로-3-프란일메틸아민
담갈색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.06(m, 2H), 0.34-0.42(m, 2H), 0.78-0.90(m, 1H), 1.25(t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.58-1.69(m, 1H), 1.85-1.96(m, 1H), 2.18-2.32(m, 1H), 2.76(q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.90(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.08(dd, J = 8.6, 12.0 Hz, 1H), 3.23(dd, J = 6.8, 12.0 Hz, 1H), 3.58-3.86(m, 4H), 3.76(s, 3H), 6.61(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.98-7.04(m, 2H), 7.06(dd, J = 1.9, 8.1Hz, 1H), 7.45(dd, J = 1.3, 8.9 Hz, 1H), 7.46(d, J = 8.1Hz, 1H).
실시예 43
N-시클로프로필메틸-N-[2-에틸-7-(2-[2-(플루오로메톡시)-4,6-디메틸벤질]옥시-4,6-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-3-프란일메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.08-0.02(m, 2H), 0.28-0.36(m, 2H), 0.72-0.85(m, 1H), 1.17(t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.56-1.70(m, 1H), 1.84-1.96(m, 1H), 1.88(s, 3H), 1.96(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.16-2.26(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.64-2.78(m, 2H), 2.80-2.94(m, 2H), 3.02-3.10(m, 1H), 3.14-3.25(m, 1H), 3.56-3.86(m, 4H), 4.87(d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.03(d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.38(s, 1H), 5.52(s, 1H), 6.42(dd, J = 1.4, 6.9 Hz, 1H), 6.60(s, 1H), 6.70(s, 1H), 6.78(s, 1H), 6.91(s, 1H), 6.90-6.97(m, 1H), 7.37(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
실시예 44
N-[7-(2-클로로-6-메톡시-4-메틸페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-시클로프로필메틸-N-테트라히드로-3-프란일메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.06(m, 2H), 0.32-0.42(m, 2H), 0.78-0.92(m, 1H), 1.22(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.58-1.70(m, 1H), 1.86-1.98(m, 1H), 2.22-2.34(m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.70-2.82(m, 2H), 2.91(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 2H), 3.04-3.14(m, 1H), 3.24(dd, J = 6.7, 12.0 Hz, 1H), 3.59-3.87(m, 4H), 3.70(s, 3H), 6.58(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 6.98(s, 1H), 7.04(dd, J = 6.8, 8.9 Hz, 1H), 7.44-7.51(m, 1H).
실시예 45
N-시클로프로필메틸-N-2-에틸-7-[2-(플루오로메톡시)-4,6-디메틸페닐]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-N-테트라히드로-3-프란일메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.03-0.08(m, 2H), 0.33-0.44(m, 2H), 0.80-0.94(m, 1H), 1.23(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.60-1.74(m, 1H), 1.89-2.01(m, 1H), 2.08(s, 3H), 2.22-2.36(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.72-2.83(m, 2H), 2.93(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.08-3.16(m, 1H), 3.22-3.31(m, 1H), 3.58-3.92(m, 4H), 5.32(d, J = 2.6 Hz, 0.5H), 5.45(d, J = 2.7 Hz, 0.5H), 5.54(d, J = 2.7 Hz, 0.5H), 5.68(d, J = 2.7 Hz, 0.5H), 6.56(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 7.01(s, 1H), 7.07(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.49(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
실시예 46
N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-프로필-N-테트라히드로-3-프란일메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.88(t, J = 7.3Hz, 3H), 1.21(t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.34-1.46(m, 2H), 1.54-1.68(m, 1H), 1.85-1.96(m, 1H), 2.18-2.32(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.73(q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.94-3.05(m, 3H),3.14(dd, J = 6.6, 12.0 Hz, 1H), 3.58(dd, J = 5.5, 8.4 Hz, 1H), 3.62-3.85(m, 3H), 3.69(s, 6H), 6.51(s, 2H), 6.59(dd, J = 1.5, 6.8 Hz, 1H), 7.01(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 438 MH+
실시예 47
N-시클로프로필메틸-N-[2-에틸-7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-4-피라닐메틸아민
N-시클로프로필메틸-N-[2-에틸-7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민(255 mg)을 테트라히드로푸란(2 ㎖)에 용해시키고, 테트라히드로-2H-4-피란카르브알데히드(173 mg)[CAS No.50675-18-8], 트리아세톡시수소화붕소나트륨(241 mg)을 가하였으며, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 감압 하에서 용매를 농축시켰으며, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 n-헥산:아세트산에틸(5:1) 분획으로부터 표기 화합물(134 mg)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.04-0.00(m, 2H), 0.31-0.35(m, 2H), 0.76-0.88(m, 1H), 1.20(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.24-1.34(m, 2H), 1.54-1.65(m, 1H), 1.72-1.80(m, 2H), 1.98(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.74(dq, J = 1.6, 7.6 Hz, 2H), 2.88(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.04(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.31(dt, J = 2.0, 11.6 Hz, 2H), 3.68(s, 3H), 3.92-3.98(m, 2H), 6.51(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 6.77(s, 1H), 7.01(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 47의 제조 방법에 준하여, 실시예 48 내지 61의 화합물을 합성하였다.
실시예 48
N-시클로프로필메틸-N-[2-에틸-7-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-4-피라닐아민
백색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.05(m, 2H), 0.34-0.42(m, 2H), 0.78-0.90(m, 1H), 1.31(t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.56-1.70(m, 2H), 1.88-1.98(m, 2H), 2.12(s, 6H), 2.86(q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.10(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.33-3.44(m, 1H), 3.50(dt, J = 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 4.04-4.12(m, 2H), 6,56(dd, J = 1.4, 6.7 Hz, 1H), 6.82(s, 2H), 7.13(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 1.4, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 434 MH+
실시예 49
N-[7-(4-클로로-2,6-디메톡시페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-시클로프로필메틸-N-테트라히드로-2H-4-피라닐아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.06(m, 2H), 0.30-0.40(m, 2H), 0.75-0.88(m, 1H), 1.29(t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.51-1.64(m, 2H), 1.83-1.92(m, 2H), 2.83(q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.05(d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.26-3.38(m, 1H), 3.44(dt, J = 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.77(s, 6H), 3.98-4.06(m, 2H), 6,64(dd, J = 1.4, 6.9 Hz, 1H), 6.76(s, 2H), 7.08(dd, J = 6.9, 8.8 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 1.4, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 470 MH+
실시예 50
N-[2-에틸-7-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-프로필-N-테트라히드로-2H-4-피라닐아민
백색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.85(t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.19(t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.25-1.38(m, 2H), 1.46-1.60(m, 2H), 1.74-1.83(m, 2H), 2.01(s, 6H), 2.72(q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.08(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.11-3.22(m, 1H), 3.37(dt, J = 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.84(s, 3H), 3.92-4.00(m, 2H), 6,45(dd, J = 1.4, 6.6 Hz, 1H), 6.70(s, 2H), 7.02(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 1.4, 8.9 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 422 MH+
실시예 51
N-[7-(4-클로로-2,6-디메톡시페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-프로필-N-테트라히드로-2H-4-피라닐아민
황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.84(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.20(t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.23-1.37(m, 2H), 1.46-1.60(m, 2H), 1.74-1.84(m, 2H), 2.73(q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.07(t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.10-3.21(m, 1H), 3.36(dt, J = 1.8, 12.0 Hz, 2H), 3.70(s, 6H), 3.90-3.99(m, 2H), 6,57(dd, J = 1.4, 6.9 Hz, 1H), 6.69(s, 2H), 7.01(dd, J = 6.9, 8.9 Hz, 1H), 7.40(dd, J = 1.4, 8.9 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 458 MH+
실시예 52
N- 시클로프로필메틸 -N-[2-에틸-7-(2- 메톡시 -4,6- 디메틸페닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-일]-N- 테트라히드로 -2H-4- 피라닐아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.10--0.04(m, 2H), 0.24-0.32(m, 2H), 0.70-0.80(m, 1H), 1.21(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.46-1.60(m, 2H), 1.76-1.84(m, 2H), 1.97(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.70-2.80(m, 2H), 2.98(d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.22-3.30(m, 1H), 3.34-3.42(m, 2H), 3.68(s, 3H), 3.92-3.99(m, 2H), 6.51(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 6.77(s, 1H), 7.02(dd, J = 6.8, 9.2Hz, 1H), 7.40(dd, J = 1.2, 9.2 Hz, 1H).
실시예 53
N-[2-에틸-7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-(3-플루오로프로필)-N-테트라히드로-2H-4-피라닐아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.19(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.48-1.60(m, 2H), 1.60-1.74(m, 2H), 1.76-1.84(m, 2H), 1.97(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.68-2.76(m, 2H), 3.12-3.20(m, 1H), 3.29(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.36(dt, J = 1.6, 11.6 Hz, 2H), 3.69(s, 3H), 3.94-4.00(m, 2H), 4.51(td, J = 5.6, 47.6 Hz, 2H), 6.54(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 6.77(s, 1H), 7.05(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
실시예 54
[2-에틸-7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-(2-메톡시에틸)-N-테트라히드로-2H-4-피라닐아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.20(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.47-1.58(m, 2H), 1.77-1.84(m, 2H), 1.98(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.68-2.76(m, 2H), 3.16-3.25(m, 1H), 3.26(s, 3H), 3.27-3.40(m, 6H), 3.69(s, 3H), 3.92-3.99(m, 2H), 6.53(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 6.77(s, 1H), 7.05(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
실시예 55
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-4-피라닐아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.06--0.01(m, 2H), 0.26-0.32(m, 2H), 0.70-0.80(m, 1H), 1.22(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.46-1.62(m, 2H), 1.76-1.84(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.75(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.97(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.22-3.30(m, 1H), 3.32-3.40(m, 2H), 3.69(s, 6H), 3.92-3.98(m, 2H), 6.51(s, 2H), 6.58(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.01(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 56
N-[7-(2,6- 디메톡시 -4- 메틸페닐 )-2- 에틸피라졸로[1,5-a]피리딘 -3-일]-N-(3-플루오로프로필)-N- 테트라히드로 -2H-4- 피라닐아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.20(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.49-1.60(m, 2H), 1.61-1.74(m, 2H), 1.77-1.84(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.72(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.12-3.20(m, 1H), 3.28(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.36(dt, J = 2.0, 12.4 Hz, 2H), 3.70(s, 6H), 3.93-3.99(m, 2H), 4.50(td, J = 6.0, 47.2 Hz, 2H), 6.51(s, 2H), 6.62(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.04(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.38(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
실시예 57
N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-(2-메톡시에틸)-N-테트라히드로-2H-4-피라닐아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.21(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.47-1.59(m, 2H), 1.77-1.84(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.72(q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.15-3.24(m, 1H), 3.26(s, 3H), 3.27-3.40(m, 6H), 3.70(s, 3H), 3.92-3.98(m, 2H), 6.51(s, 2H), 6.61(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.04(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.38(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 58
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2,4-디메톡시-6-메틸페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-4-피라닐아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.10--0.01(m, 2H), 0.23-0.32(m, 2H), 0.70-0.80(m, 1H), 1.22(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.46-1.58(m, 2H), 1.77-1.85(m, 2H), 2.00(s, 3H), 2.68-2.82(m, 2H), 2.98(d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.22-3.31(m, 1H), 3.38(dt, J = 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.68(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.73-4.00(m, 2H), 6.44(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.48(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.51(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.01(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
실시예 59
N-[7-(2,4-디메톡시-6-메틸페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-(3-플루오로프로필)-N-테트라히드로-2H-4-피라닐아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.20(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.48-1.60(m, 2H), 1.60-1.74(m, 2H), 1.76-1.84(m, 2H), 2.00(s, 3H), 2.72(q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.12-3.20(m, 1H), 3.29(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.36(dt, J = 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.68(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.93-4.00(m, 2H), 4.51(td, J = 6.0, 47.2 Hz, 2H), 6.44(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.48(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.04(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.38(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 60
N-시클로프로필메틸-N-[2-에틸-7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a] 피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-3-피라닐아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.06(m, 2H), 0.32-0.42(m, 2H), 0.78-0.88(m, 1H), 1.30(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.30-1.44(m, 1H), 1.66-1.76(m, 2H), 2.06(s, 3H), 2.06-2.18(m, 1H), 2.49(s, 3H), 2.83(q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.06(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.18-3.38(m, 3H), 3.77(s, 3H), 3.86-3.96(m, 1H), 4.12-4.20(m, 1H), 6.61(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 6.86(s, 1H), 7.12(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
실시예 61
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-4-피라닐메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.01-0.03(m, 2H), 0.34-0.40(m, 2H), 0.80-0.90(m, 1H), 1.23(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.20-1.34(m, 2H), 1.56-1.62(m, 1H), 1.74-1.80(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.77(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.89(d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.06(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.32(dt, J = 2.0, 11.6 Hz, 2H), 3.71(s, 6H), 3.92-3.98(m, 2H), 6.53(s, 2H), 6.60(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.01(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.45(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
실시예 62
N,N-디시클로프로필메틸-N-[2-에틸-4-메톡시-7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
2-에틸-4-메톡시-7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-3-니트로피라졸로[1,5-a]피리딘(185 mg)을 에탄올(7 ㎖) 및 물(7.5 ㎖)의 혼합 용액에 용해시키고, 아세트산(0.3 ㎖), 아연 분말(185 mg)을 가하였으며, 60℃에서 20 분간 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 이용하여 여과하고, 얻어진 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였으며, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 용매를 증류 제거하였으며, 2-에틸-4-메톡시-7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민의 미정제 생성물을 얻었다.
얻어진 미정제 2-에틸-4-메톡시-7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민 중의 테트라히드로푸란(10 ㎖) 용액에 시클로프로판카르복시알데히드(0.20 ㎖), 3 M 황산(0.87 ㎖)을 가하고, 0℃에서 수소화붕소나트륨(79 mg)을 서서히 가하였으며, 실온으로 하여 30 분 교반하였다. 빙냉 하에 5 N 수산화나트륨 수용액을 가하고, 반응 혼합물을 염기성으로 하였으며, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(20 g)에 의해 n-헥산아세트산에틸(6:1) 분획으로부터 표기 화합물(185 mg)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.32-0.46(m, 8H), 0.70-0.88(m, 2H), 1.20(t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.97(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.74-2.97(m, 6H), 3.67(s, 3H), 3.93(s, 3H), 6,34(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.38(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 6.75(s, 1H).
MS(ESI) m/z 434 MH+
실시예 63
N-[2-에틸-4-메톡시-7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-(1-에틸프로필)아민
2-에틸-4-메톡시-7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민(100 mg) 중의 아세트산(10 ㎖) 용액에 3-펜탄온(0.04 ㎖)을 가하고, 실온에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨(85.0 mg)을 서서히 가하여, 3 시간 교반하였다. 빙냉 하에 5 N 수산화나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였으며, 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10 g)에 의해 n-헥산:아세트산에틸(5:1) 분획으로부터 표기 화합물(69 mg)을 황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.94(t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.96(t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.21(t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.42-1.55(m, 4H), 1.98(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.70(q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.87-2.96(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.92(s, 3H), 6,20(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.28(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.74(s, 1H).
MS(ESI) m/z 396 MH+
실시예 64
tert-부틸 N-[7-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸티오피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]카르바메이트
tert-부틸 N-[2-메틸티오피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]카르바메이트(220 mg)를 테트라히드로푸란(3 ㎖)에 용해시킨 후, 질소 기류 하에 -78℃에서 n-부틸리튬헥산 용액(1.6 M; 1.51 ㎖)을 적가하고, 30 분간 더 교반하였다. 반응액에 1,2-디브로모, 1,2,2-테트라클로로에탄(384 mg)의 테트라히드로푸란(2 ㎖) 용액을 가하여 더욱 30분간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 가한 후, 실온으로 승온하여, 아세트산에틸로 추출하여 물, 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에서 용매를 농축시켰으며, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 n-헥산:아세트산에틸(10:1) 분획으로부터 tert-부틸 N-[7-브로모-2-메틸티오피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]카르바메이트를 황색 결정으로서 얻었다. 이것을 1,2-디메톡시에탄(6 ㎖), 물(1 ㎖)에 용해시킨 후, 2,4-디클로로페닐붕산(191 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 착체(0)(116 mg), 수산화바륨 팔수화물(315 mg)을 가하고, 질소 기류 하에 80℃에서 4 시간 가열 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였으며, 포화 식염수 로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에서 용매를 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 n-헥산:아세트산에틸(20:1) 분획으로부터 표기 화합물(160mg)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.58(s, 9H), 2.46(s, 3H), 6.67(m, 1H), 7.16(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.36(dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.43(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54(d, J = 2.0 Hz, 1H).
실시예 65
tert-부틸 N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]카르바메이트
tert-부틸 N-[7-요오도-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]카르바메이트(2.0 g)를 1,2-디메톡시에탄(60 ㎖), 물(30 ㎖)에 용해시킨 후, 4,6-디메틸-2-메톡시페닐붕산(1.33 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 착체(0)(865 mg), 수산화바륨 팔수화물(2.34 g)을 가하고, 80℃에서 3 시간 가열 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였으며, 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에서 용매를 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 n-헥산:아세트산에틸(20:1) 분획으로부터 표기 화합물(2.1 g)을 황색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.54(brs, 9H), 1.98(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.42(s, 3H), 3.64(s, 3H), 6.02-6.12(m, 1H), 6.58(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.13(dd, J = 6.8, 9.2 Hz, 1H), 7.42-7.48(m, 1H).
실시예 66
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
tert-부틸 N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]카르바메이트(400 mg)를 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해시키고, 빙냉 하에서 수소화나트륨(60%; 58 mg)을 가한 후, (브로모메틸)시클로프로판(111 ㎕)을 가하여, 40℃에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에서 용매를 농축하여 미정제 tert-부틸 N-시클로프로필메틸-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]카르바메이트를 얻었다. 이것을 정제하지 않고 아세트산에틸(10 ㎖)에 용해시키고, 4규정 염산/아세트산에틸 용액(20 ㎖)을 가하였으며, 40℃에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 빙냉하면서 5 규정 농도 수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조 여과시킨 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 표기 화합물(368 mg)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.18-0.23(m, 2H), 1.50-0.55(m, 1H), 1.1.04- 1.13(m, 1H), 1.98(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.99(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.66(s, 3H), 6.51(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.66(brs, 1H), 6.74(brs, 1H), 7.00(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 67
N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N,N-디프로필아민
tert-부틸 N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]카르바메이트(50 mg)를 4 규정 농도 염산/아세트산에틸 용액(2 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 5 규정 농도 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 농축시켰으며, 7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(1 ㎖)에 용해시키고, 프로피온알데히드(0.078 ㎖), 3 M 황산 수용액(0.363 ㎖)을 가한 후, 빙냉 하에 격렬하게 교반하면서 수소화붕소나트륨(27 mg)을 5회에 나누어 가하였으며, 30 분간 더 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 중화시킨 다음, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, n-헥산:아세트산에틸(7:1) 분획으로부터 표기 화합물(20.6 mg)을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.88(t, J = 7.6 Hz, 6H), 1.34-1.44(m, 4H), 1.99(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.43(s, 3H), 3.01-3.06(m, 4H), 3.63(s, 3H), 6.49(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.75(s, 1H), 7.03(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
실시예 67의 제조 방법에 준하여, 실시예 68 내지 101의 화합물을 합성하였다.
실시예 68
N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N,N-디프로필아민
담황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.84-0.92(m, 6H), 1.34-1.44(m, 4H), 2.40-2.48(m, 6H), 3.00-3.10(m, 4H), 3.70(s, 6H), 6.49(s, 2H), 6.56-6.60(m, 1H), 6.99-7.05(m, 1H), 7.35-7.42(m, 1H).
실시예 69
N-[7-(2,6-디메톡시-3-피리딜)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N,N-디프로필아민
담황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.88(t, J = 6.8 Hz, 6H), 1.33-1.42(m, 4H), 2.50(s, 3H), 2.95-3.06(m, 4H), 3.93(s, 3H), 3.99(s, 3H), 6.42(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67-6.74(m, 1H), 6.98-7.06(m, 1H), 7.34-7.42(m, 1H), 7.98(d, J = 8.4 Hz, 1H).
실시예 70
N-[7-(6- 메톡시 -2- 메틸 -3- 피리딜 )-2-( 메틸술파닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-일]-N,N- 디프로필아민
담황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.88(t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.32-1.42(m, 4H), 2.30(s, 3H), 2.47(s, 3H), 3.00-3.06(m, 4H), 4.00(s, 3H), 6.48(d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.66(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03(dd, J = 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.42(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61(d, J = 8.4 Hz, 1H).
실시예 71
N3,N3-디프로필-7-[6-(디메틸아미노)-4-메틸-3-피리딜]-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민
담황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.82(t, J = 7.6 Hz, 6H), 1.19-1.70(m, 4H), 2.06(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.90-3.00(m, 4H), 3.13(s, 6H), 6.40-6.47(m, 2H), 6.92-7.02(m, 1H), 7.30-7.40(m, 1H), 8.08(s, 1H).
MS(ESI) m/z 398 MH+
실시예 72
N,N-디시클로프로필메틸-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
담황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.00-0.04(m, 4H), 0.28-0.34(m, 4H), 0.80-0.90(m, 2H), 1.99(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.97-3.04(m, 4H), 3.68(s, 3H), 6.49(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.76(s, 1H), 7.03(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
실시예 73
N,N-디이소부틸-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
담황색 유상물
MS(ESI) m/z 426 MH+
실시예 74
N-[7-(2,4- 디메톡시 -6- 메틸페닐 )-2-( 메틸술파닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-일]-N,N- 디프로필아민
담황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.88(t, J = 7.2 Hz, 6 H), 1.35-1.44(m, 4H), 2.02(s, 3H), 2.43(s, 3H), 3.03(t, J = 7.6 Hz, 4H), 3.67(s, 3H), 3.86(s, 3H), 6.42(brs, 1H), 6.46(brs, 1H), 6.47-6.51(m, 1H), 7.00-7.05(m, 1H), 7.37-7.40(m, 1H).
실시예 75
N-[7-(2-메톡시-4-메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N,N-디프로필아민
담황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.88(t, J = 7.6 Hz, 6H), 1.35-1.44(m, 4H), 2.44(s, 3H), 2.47(s, 3H), 3.03(t, J = 7.6 Hz, 4H), 3.77(s, 3H), 6.61(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.84(s, 1H), 7.02(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.37-7.40(m, 1H), 7.43(d, J = 7.6 Hz, 1H).
실시예 76
N,N- 디시클로프로필메틸 -N-[7-(2,6- 디메톡시 -4- 메틸페닐 )-2-( 메틸술파닐 ) 피라졸로 [ 1,5-a]피리딘 -3-일]아민
무색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.01-0.05(m, 4H), 0.28-0.34(m, 4H), 0.80-0.92(m, 2H), 2.43(m, 3H), 2.46(s, 3H), 3.00(d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.69(s, 6H), 6.49(s, 2H), 6.57(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 77
N-[7-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘3-일]-N,N-디시클로프로필메틸아민
담황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.02-0.06(m, 4H), 0.30-0.34(m, 4H), 0.80-0.90(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.99(d, J = 6.4 Hz, 4H), 3.76(s, 3H), 6.59(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.00-7.03(m, 21H), 7.06(dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.50(m, 2H).
실시예 78
N-[7-(2- 클로로 -4- 메톡시페닐 )-2-( 메틸술파닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-일]-N,N-디 시클로프로필메틸 아민
담황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.01-0.06(m, 4H), 0.28-0·35(m, 4H), 0.80-0.90(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.99(d, J = 6.4 Hz, 4H), 3.88(s, 3H), 6.55-6.58(m, 1H), 6.90-6.94(m, 1H), 7.01-7.07(m, 2H), 7.45-7.53(m, 2H).
실시예 79
N,N-디시클로프로필메틸-N-[7-(4-메톡시-2-메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
담황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.00-0.04(m, 4H), 0.28-0.34(m, 4H), 0.78-0.88(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.48(s, 3H), 2.99(d, J = 6.8 Hz, 4H), 3.87(s, 3H), 6.47-6.51(m, 1H), 6.81-6.86(m, 1H), 7.03(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.33(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.49(m, 1H).
실시예 80
N-[7-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N,N-디프로필아민
담황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.89(t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.30-1.46(m, 4H), 2.01(s, 6H), 2.41(s, 3H), 3.03(t, J = 7.1 Hz, 4H), 3.84(s, 3H), 6,43(brd, J = 6.4 Hz, 1H), 6.69(s, 2H), 6.98-7.07(m, 1H), 7.40(brd, J = 9.3 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 398 MH+
실시예 81
N,N-디시클로프로필메틸-N-[7-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
담황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.06-0.10(m, 4H), 0.22-0.36(m, 4H), 0.80-0.94(m, 2H), 2.01(s, 6H), 2.44(s, 3H), 3.01(d, J = 6.4 Hz, 4H), 3.85(s, 3H), 6,44(brd, J = 6.4 Hz, 1H), 6.70(s, 2H), 7.00-7.09(m, 1H), 7.47(brd, J = 8.6 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 422 MH+
실시예 82
N,N-디시클로프로필메틸-N-[7-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.00-0.04(m, 4H), 0.27-0.32(m, 4H), 0.80-0.90(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.95-3.05(m, 4H), 3.93(s, 3H), 6.50(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.15(dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.29(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 83
N-[7-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N,N-디시클로프로필메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.00-0.04(m, 4H), 0.28-0.34(m, 4H), 0.80-090(m, 2H), 2.48(s, 3H), 3.00(d, J = 6.4 Hz, 4H), 6.58(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.05(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.23-7.27(m, 1H), 7.40-7.42(m, 1H), 7.54(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.59(dd, J = 8.4 Hz, 1H).
실시예 84
N,N- 디시클로프로필메틸 -N-[7-(4- 메틸 -1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-2-( 메틸술파닐 )피라졸로[ 1,5-a]피리딘 -3-일]아민
황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.00-0.04(m, 4H), 0.28-0.33(m, 4H), 0.80-0.90(m, 2H), 1.95(s, 3H), 2.50(s, 3H), 3.00(d, J = 6.8 Hz, 4H), 6.04(s, 2H), 6.50(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.76(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
실시예 85
N-[7-(2,4-디메톡시페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N,N-디프로필아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.88(t, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.30-1.45(m, 4H), 2.48(s, 3H), 3.02(t, J = 7.3 Hz, 4H), 3.76(s, 3H), 3.88(s, 3H), 6.56-6.64(m, 3H), 7.01(dd, J = 6.9, 8.9 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 1.4, 8.8 Hz, 1H), 7.49(d, J = 8.9 Hz, 1H).
실시예 86
N,N-디시클로프로필메틸-N-[7-(2,4-디메톡시페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.08(m, 4H), 0.25-0.34(m, 4H), 0.75-0.88(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.97(d, J = 6.8 Hz, 4H), 3.72(s, 3H), 3.86(s, 3H), 6.54-6.60(m, 3H), 6,99(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 1.4, 8.8 Hz, 1H), 7.47(dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H).
실시예 87
N-[7-(4-클로로-2,6-디메톡시페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N,N-디프로필아민
황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.88(t, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.33-1.45(m, 4H), 2.43(s, 3H), 3.02(t, J = 7.3 Hz, 4H), 3.70(s, 6 H), 6,54(dd, J = 1.4, 6.9 Hz, 1H), 6.67(s, 2H), 7.02(dd, J = 6.9, 8.9 Hz, 1H), 7.40(dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 434 MH+
실시예 88
N-[7-(4-클로로-2,6-디메톡시페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N,N-디시클로프로필메틸아민
황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.06(m, 4H), 0.26-0.34(m, 4H), 0.77-0.91(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.99(d, J = 6.6 Hz, 4H), 3.69(s, 6H), 6,54(dd, J = 1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.66(s, 2H), 7.02(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.45(dd, J = 1.4, 8.9 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 458 MH+
실시예 89
N-[7-(2-클로로-6-메톡시-4-메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N,N-디프로필아민
황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.88(t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.33-1.45(m, 4H), 2.41(s, 3H), 2.43(s, 3H), 3.03(t, J = 7.4 Hz, 4H), 3.70(s, 3H), 6,55(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 6.95(s, 1H), 7.04(dd, J = 6.9, 8.9 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 1.4, 8.9 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 418 MH+
실시예 90
N-[7-(2-클로로-6-메톡시-4-메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N,N-디시클로프로필메틸아민
황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.08(m, 4H), 0.26-0.36(m, 4H), 0.78-0.92(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.45(s, 3H), 3.00(d, J = 6.6 Hz, 4H), 3.69(s, 3H), 6,55(dd, J = 1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 6.96(s, 1H), 7.04(dd, J = 6.8, 9.0 Hz, 1H), 7.49(dd, J = 1.4, 8.9 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 442 MH+
실시예 91
N,N-디시클로프로필메틸-N-[2-(메틸술파닐)-7-(2,4,6-트리메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
담황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.00-0.06(m, 4H), 0.28-0.34(m, 4H), 0.80-0.90(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.99(d, J = 6.4 Hz, 4H), 3.69(s, 6H), 3.89(s, 3H), 6.23(s, 2H), 6.56(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
실시예 92
N,N-디시클로프로필메틸-N-[7-(2,4-디메톡시-6-메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.01-0.04(m, 4H), 0.28-0.34(m, 4H), 0.80-0.92(m, 2H), 2.02(m, 3H), 2.45(s, 3H), 2.96-3.04(m, 4H), 3.67(s, 3H), 3.87(s.6 H), 6.42(d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.47(d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.49(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.03(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 93
N3,N3-디시클로프로필메틸-7-[6-(디메틸아미노)-2-메틸-3-피리딜]-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.00-0.40(m, 4H), 0.29-0.33(m, 4H), 0.80-0.90(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.51(s, 3H), 2.99(d, J = 6.8 Hz, 4H), 3.15(s, 6H), 6.42-6.48(m, 2H), 7.00-7.04(m, 1H), 7.44(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.8 Hz, 1H).
실시예 94
N3,N3-디시클로프로필메틸-7-[6-(디메틸아미노)-2,4-디메틸-3-피리딜]-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.01-0.02(m, 4H), 0.26-0.32(m, 4H), 0.80-0.90(m, 2H), 1.95(s, 3H), 2.15(s, 3H), 2.45(s, 3H), 3.00(d, J = 6.8 Hz, 4H), 3.13(s, 6H), 6.30(s, 1H), 6.43(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.01(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 95
N3,N3-디시클로프로필메틸-7-[6-(디메틸아미노)-3-피리딜]-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.00-0.70(m, 4H), 0.29-0.34(m, 4H), 0.80-0.85(m, 2H), 2.61(s, 3H), 2.95(d, J = 6.8 Hz, 4H), 3.17(s, 6H), 6.60-6.64(m, 2H), 7.01-7.05(m, 1H), 7.39-7.42(m, 1H), 8.28-8.31(m, 1H), 8.71-8.72(m, 1H).
실시예 96
N,N-디시클로프로필메틸-N-[7-(4-메톡시-6-메틸-3-피리딜)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.04-0.08(m, 4H), 0.26-0.37(m, 4H), 0.74-0.93(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.79(s, 3H), 2.97(d, J = 6.8 Hz, 4H), 3.88(s, 3H), 6,60(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 7.02(dd, J = 6.8, 8.9 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 1.4, 8.9 Hz, 1H), 8.80(s, 1H).
실시예 97
N,N-디시클로프로필메틸-N-[7-(4,6-디메틸-3-피리딜)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
갈색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.04-0.08(m, 4H), 0.24-0.36(m, 4H), 0.76-0.98(m, 2H), 2.11(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.60(s, 3H), 2.98(d, J = 6.8 Hz, 4H), 6,52(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 7.05(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 7.52(dd, J = 1.5, 8.9 Hz, 1H), 8.46(s, 1H).
실시예 98
N3,N3-디시클로프로필메틸-7-[6-(디메틸아미노)-4-메틸-3-피리딜]-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민
담황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.08(m, 4H), 0.26-0.36(m, 4H), 0.78-0.90(m, 2H), 2.09(s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.99(d, J = 6.5 Hz, 4H), 3.15(s, 6H), 6.45(s, 1H), 6,50(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.03(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.47(dd, J = 1.6, 8.9 Hz, 1H), 8.15(s, 1H).
실시예 99
N-[7-(2- 메톡시 -4,6- 디메틸페닐 )-2-( 메틸술파닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-일]-N,N- 디테트라히드로 -3- 프란일메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.55-1.66(m, 2H), 1.89-1.98(m, 2H), 1.98-2.01(m, 3H), 2.18-2.28(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.96-3.03(m, 2H), 3.11-3.19(m, 2H), 3.56-3.61(m, 2H), 3.64-3.70(m, 5H), 3.74-3.84(m, 4H), 6.53(d, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.76(s, 1H), 7.08(dd, J = 6. 8,8.8 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 100
N,N-디(3- 푸릴메틸 )-N-[7-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐 )-2-( 메틸술파닐 ) 피라졸로 [ 1,5-a]피리딘 -3-일]아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.97(s, 6H), 2.42(s, 3H), 3.84(s, 3H), 4.12(s, 4H), 6.28-6.33(m, 2H), 6.39(dd, J = 1.3, 8.1 Hz, 1H), 6.68(s, 2H), 6.95(dd, J = 6.8, 8.9 Hz, 1H), 7.13(dd, J = 1.4, 8.9 Hz, 1H), 7.20-7.25(m, 2H), 7.26- 7.32(m, 2H).
실시예 101
N-[7-(4- 브로모 -2- 메톡시페닐 )-2-( 메틸술파닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-일]-N,N-디 시클로프로필메틸 아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.00-0.08(m, 4H), 0.28-0.46(m, 4H), 0.78-0.89(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.95-3.03(m, 4H), 3.76(s, 3H), 6.59(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.16(s, 1H), 7.21(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
실시예 102
N-[7-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸티오피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-프로필아민
tert-부틸 N-[7-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸티오피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]카르바메이트(150 mg)를 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖)에 용해시키고, 빙냉 하에 수소화나트륨(60%; 21 mg)을 가한 후, 1-요오도프로판(0.041 ㎖)을 가하였으며, 30 분간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 조생성물을 얻었다. 이것을 정제하지 않고 아세트산에틸(1 ㎖)에 용해시키고, 4 규정 농도 염산/아세트산에틸용액(4 ㎖)을 가하였으 며, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 빙냉하면서 5 규정 농도 수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조 여과한 후, 감압 하에서 용매를 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 n-헥산:아세트산에틸(20:1) 분획으로부터 표기 화합물(6 Omg)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.99(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.63-1.72(m, 2H), 2.45(s, 3H), 3.20(t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.62(brd, J = 6.4 Hz, 1H), 7.06(dd, J = 6.4, 8.4 Hz, 1H), 7.36(dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.44(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63-7.69(m, 1H).
실시예 103
N-[7-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸티오피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N,N-디프로필아민
N-[7-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸티오피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-프로필아민(59 mg)을 테트라히드로푸란(1 ㎖)에 용해시키고, 프로피온알데히드(0.035 ㎖), 3 M 황산 수용액(0.16 ㎖)을 가한 후, 빙냉 하에 격렬하게 교반하면서 수소화붕소나트륨(12 mg)을 5회에 나누어 가하였으며, 30 분간 더 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 디에틸에테르로 추출한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에서 용매를 농축시켰으며, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 n-헥산아세트산 에틸(100:1) 분획으로부터 표기 화합물(49 mg)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.88(t, J = 7.6 Hz, 6 H), 1.33-1.44(m, 4H), 2.46(s, 3H), 3.02(t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.56(brd, J = 6.4 Hz, 1H), 7.03(dd, J = 6.4, 8.4 Hz, 1H), 7.36(dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.45(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54(d, J = 2.0 Hz, 1H).
실시예 102, 103의 제조 방법에 준하여, 실시예 104 내지 158의 화합물을 합성하였다.
실시예 104
N-이소부틸-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-프로필아민
담황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.85-0.95(m, 9H), 1.35-1.45(m, 2H), 1.50-1.60(m, 1H), 1.99(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.86(d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.98(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.68(s, 3H), 6.47-6.51(m, 1H), 6.67(s, 1H), 6.75(s, 1H), 7.00-7.06(m, 1H), 7.38-7.43(m, 1H).
실시예 105
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-프로필아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.03-0.01(m, 2H), 0.27-0.32(m, 2H), 0.80-0.90(m, 1H), 0.90(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.35-1.45(m, 2H), 1.99(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.93(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.10-3.15(m, 2H), 3.68(s, 3H), 6.49(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.75(s, 1H), 7.03(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
실시예 106
N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-(2-메톡시에틸)-N-프로필아민
담황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.88(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30-1.44(m, 2H), 1.99(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.43(s, 3H), 3.06-3.12(m, 2H), 3.28(s, 3H), 3.28-3.32(m, 2H), 3.35-3.40(m, 2H), 3.68(s, 3H), 6.51(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.75(s, 1H), 7.05(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 107
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-(2-메톡시에틸)아민
담황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.02(m, 2H), 0.28-0.32(m, 2H), 0.82-0.92(m, 2H), 1.99(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.98(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.29(s, 3H), 3.36-3.42(m, 4H), 3.68(s, 3H), 6.51(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.76(s, 1H), 7.05(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
실시예 108
N-이소부틸-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-(2-메톡시에틸)아민
담황색 유상물
MS(ESI) m/z 428 MH+
실시예 109
N-(3- 플루오로프로필 )-N-[7-(2- 메톡시 -4,6- 디메틸페닐 )-2-( 메틸술파닐 ) 피라졸로 [ 1,5-a]피리딘 -3-일]-N- 프로필아민
담황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.89(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36-1.45(m, 2H), 1.68-1.82(m, 2H), 1.99(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.43(s, 3H), 3.01-3.06(m, 2H), 3.23(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.68(s, 3H), 4.56(td, J = 6.0, 47.6 Hz, 2H), 6.51(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.75(s, 1H), 7.06(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 110
N-시클로프로필메틸-N-(3-플루오로프로필)-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
담황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.02(m, 2H), 0.28-0.36(m, 2H), 0.80-0.92(m, 1H), 1.70-1.84(m, 2H), 1.99(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.93(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.31(t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.68(s, 3H), 4.57(td, J = 6.0, 47.2Hz, 2H), 6.50(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.76(s, 1H), 7.05(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 111
N-(3- 플루오로프로필 )-N-이소부틸-N-[7-(2- 메톡시 -4,6- 디메틸페닐 )-2-( 메틸술파닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-일]아민
담황색 유상물
MS(ESI) m/z 430 MH+
실시예 112
N- 시클로프로필메틸 -N-[7-(2- 메톡시 -4,6- 디메틸페닐 )-2-( 메틸술파닐 ) 피라졸로 [ 1,5-a]피리딘 -3-일]-N- 테트라히드로 -2- 프란일메틸아민
담황색 유상물
MS(ESI) m/z 452 MH+
실시예 113
N-이소부틸-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2-프란일메틸아민
담황색 유상물
MS(ESI) m/z 454 MH+
실시예 114
N-[7-(2- 메톡시 -4,6- 디메틸페닐 )-2-( 메틸술파닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-일]-N-(2- 모르폴리노에틸 )-N- 프로필아민
담황색 유상물
MS(ESI) m/z 469 MH+
실시예 115
N1-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N2,N2-디메틸-N1-프로필-1,2-에탄디아민
담황색 유상물
MS(ESI) m/z 427 MH+
실시예 116
N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-프로필-N-(2-테트라히드로-1H-1-피롤일에틸)아민
담황색 유상물
MS(ESI) m/z 453 MH+
실시예 117
N-[7-(2- 메톡시 -4,6- 디메틸페닐 )-2-( 메틸술파닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-일]-N-프로필-N-(2- 피리딜메틸 )아민
담황색 유상물
MS(ESI) m/z 447 MH+
실시예 118
N-시클로프로필메틸-N-[7-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-프로필아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.04-0.05(m, 2H), 0.26-0.37(m, 2H), 0.82-0.98(m, 1H), 0.96(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.38-1.52(m, 2H), 2.06(s, 6H), 2.47(s, 3H), 2.98(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.12-3.20(m, 2H), 3.90(s, 3H), 6.44-6.50(m, 1H), 6.74(s, 2H), 7.03-7.12(m, 1H), 7.44-7.52(m, 1H).
MS(ESI) m/z 410 MH+
실시예 119
N-이소부틸-N-[7-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐 )-2-( 메틸술파닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-일]-N- 프로필아민
황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.89(t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.93(d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.33-1.45(m, 2H), 1.52-1.64(m, 1H), 2.01(s, 6H), 2.41(s, 3H), 2.87(d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.98(t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.84(s, 3H), 6.42(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.69(s, 2H), 7.03(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 412 MH+
실시예 120
N-시클로프로필메틸-N-이소부틸-N-[7-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.05(m, 2H), 0.32-0.39(m, 2H), 0.87-0.99(m, 1H), 1.01(d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.60-1.74(m, 1H), 2.10(s, 6H), 2.49(s, 3H), 2.96(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02(d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 6.50(dd, J = 1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.77(s, 2H), 7.11(dd, J = 6.8, 9.0 Hz, 1H), 7.54(dd, J = 1.4, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 424 MH+
실시예 121
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-[(3-메틸-3-옥세타닐)메틸]아민
담황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.04-0.04(m, 2H), 0.30-0.40(m, 2H), 0.76-0.86(m, 1H), 0.87(s, 3H), 1.97(s, 1.5H), 1.98(s, 1.5H), 2.40(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.86-3.01(m, 2H), 3.20-3.25(m, 1H), 3.52-3.74(m, 8H), 6.55(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.76(s, 1H), 7.11(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44-7.48(m, 1H).
실시예 122
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2-프란일메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.02(m, 2H), 0.29-0.34(m, 2H), 0.80-0.90(m, 1H), 1.62-1.72(m, 1H), 1.75-1.85(m, 2H), 1.86-1.96(m, 1H), 2.43(m, 3H), 2.44(s, 3H), 2.96(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.05-3.11(m, 1H), 3.40-3.45(m, 1H), 3.65-3.72(m, 4H), 3.80-3.90(m, 2H), 6.49(s, 2H), 6.57(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.04(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 123
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-3-프란일메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.04-0.02(m, 2H), 0.28-0.34(m, 2H), 0.80-0.88(m, 1H), 1.60-1.70(m, 1H), 1.88-1.98(m, 1H), 1.98(s, 1.5H), 1.99(s, 1.5H), 2.20-2.30(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.88-2.92(m, 2H), 3.04-3.10(m, 1H), 3.20-3.26(m, 1H), 3.60-3.64(m, 1H), 3.65-3.70(m, 4H), 3.74-3.84(m, 2H), 6.50(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.75(s, 1H), 7.05(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39-7.41(m, 1H).
실시예 124
N-에틸-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-3-프란일메틸아민
담황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.97(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.55-1.66(m, 1H), 1.87-1.97(m, 1H), 1.98(s, 1.5H), 1.99(s, 1.5H), 2.20-2.28(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.43(s, 3H), 3.02(dd, J = 8.4, 12.0 Hz, 1H), 3.10(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.19(dd, J = 6.4, 12.0 Hz, 1H), 3.57(dd, J = 5.6, 8.4 Hz, 1H), 3.63-3.71(m, 4H), 3.72-3.84(m, 2H), 6.51(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.75(s, 1H), 7.05(dd, J = 6.8, 9.2 Hz, 1H), 7.35(dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H).
실시예 125
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-3-프란일메틸아민
담황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.00-0.05(m, 2H), 0.30-0.38(m, 2H), 0.80-0.90(m, 1H), 1.55-1.70(m, 1H), 1.86-1.96(m, 1H), 2.22-2.30(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.90(d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04-3.10(m, 1H), 3.21-3.26(m, 1H), 3.60-3.68(m, 2H), 3.70(s, 6H), 3.73-3.84(m, 2H), 6.49(s, 2H), 6.57-6.60(m, 1H), 7.02-7.07(m, 1H), 7.36-7.40(m, 1H).
실시예 126
1-(2-(시클로프로필메틸)[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아미노에틸)-2-피롤리딘온
담황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.07-0.03(m, 2H), 0.27-0.47(m, 2H), 0.78- 0.88(m, 1H), 1.86-1.96(m, 2H), 1.99(s, 3H), 2.28-2.36(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.88-2.98(m, 2H), 3.32-3.43(m, 6H), 3.68(s, 3H), 6.51(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.76(s, 1H), 7.05(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
실시예 127
N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-프로필-N-테트라히드로-3-프란일메틸아민
백색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.89(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.39(ddq, J = 7.3, 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.57-1.67(m, 1H), 1.87-1.97(m, 1H), 2.18-2.31(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.97-3.04(m, 1H), 3.01(dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 3.12-3.20(m, 1H), 3.55-3.84(m, 4H), 3.70(s, 6H), 6.49(s, 2H),6 .58(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 7.05(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.35(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
실시예 128
N-[7-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐 )-2-( 메틸술파닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-일]-N-프로필-N- 테트라히드로 -3- 프란일메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.90(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.32-1.45(m, 2H), 1.56-1.68(m, 1H), 1.87-2.00(m, 1H), 2.01(s, 6H), 2.15-2.30(m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.96-3.06(m, 3H), 3.17(dd, J = 6.6, 12.0 Hz, 1H), 3.59(dd, J = 5.7, 8.4 Hz, 1H), 3.62-3.71(m, 1H), 3.72-3.84(m, 2H), 3.85(s, 3H), 6.45(dd, J = 1.4, 6.8 Hz, 1H), 6.69(s, 2H), 7.05(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.36(dd, J = 1.3, 8.9 Hz, 1H).
실시예 129
N-시클로프로필메틸-N-[7-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-3-프란일메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.03-0.05(m, 2H), 0.30-0.38(m, 2H), 0.82-0.94(m, 1H), 1.62-1.75(m, 1H), 1.92-2.04(m, 1H), 2.05(s, 3H), 2.06(s, 3H), 2.24-2.37(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.95(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.12(dd, J = 8.7, 12.0 Hz, 1H), 3.29(dd, J = 6.6, 12.0 Hz, 1H), 3.66(dd, J = 5.7, 8.6 Hz, 1H), 3.71(dd, J = 7.4, 8.4 Hz, 1H), 3.81(dd, J = 7.2, 8.8 Hz, 1H), 3.84-3.90(m, 1H), 3.89(s, 3H), 6.49(dd, J = 1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.74(s, 2H), 7.09(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H).
실시예 130
N-[7-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐 )-2-( 메틸술파닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-일]-N-프로필-N- 테트라히드로 -2- 프란일메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.89(t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.32-1.46(m, 2H), 1.58-1.70(m, 1H), 1.74-1.99(m, 3H), 2.00(s, 3H), 2.01(s, 3H), 2.41(s, 3H), 3.01(dd, J = 6.8, 12.0 Hz, 1H), 3.09(t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.33(dd, J = 5.6, 12.0 Hz, 1H), 3.64-3.74(m, 1H), 3.77-3.90(m, 2H), 3.85(s, 3H), 6.44(dd, J = 1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.69(s, 2H), 7.05(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 1.4, 8.8 Hz, 1H).
실시예 131
N- 시클로프로필메틸 -N-[7-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐 )-2-( 메틸술파닐 ) 피라졸로 [ 1,5-a]피리딘 -3-일]-N- 테트라히드로 -2- 프란일메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.Q 5(m, 2H), 0.28-0.38(m, 2H), 0.80-0.97(m, 1H), 1.67-1.78(m, 1H), 1.79-2.06(m, 3H), 2.05(s, 3H), 2.06(s, 3H), 2.46(s, 3H), 3.02(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.14(dd, J = 7.0, 13.0 Hz, 1H), 3.47(dd, J = 5.5, 13.0 Hz, 1H), 3.70-3.80(m, 1H), 3.82-3.98(m, 2H), 3.89(s, 3H), 6.48(dd, J = 1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.74(s, 2H), 7.09(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.51(dd, J = 1.4, 8.8 Hz, 1H).
실시예 132
N-[7-(4-클로로-2,6-디메톡시페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-프로필-N-테트라히드로-2-프란일메틸아민
황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.88(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30-1.46(m, 2H), 1.54-1.70(m, 1H), 1.72-2.00(m, 3H), 2.43(s, 3H), 2.95-3.12(m, 3H), 3.25-3.38(m, 1H), 3.62-3.76(m, 1H), 3.70(s, 6H), 3.77-3.90(m, 2H), 6.55(dd, J = 1.4, 6.8 Hz, 1H), 6.67(s, 2H), 7.04(dd, J = 6.8, 8.9 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 1.4, 8.9 Hz, 1H).
실시예 133
N-[7-(4-클로로-2,6-디메톡시페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-시클로프로필메틸-N-테트라히드로-2-프란일메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.05(m, 2H), 0.28-0.36(m, 2H), 0.77-0.92(m, 1H), 1.62-1.72(m, 1H), 1.73-1.99(m, 3H), 2.44(s, 3H), 2.96(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.00-3.12(m, 1H), 3.35-3.46(m, 1H), 3.62-3.76(m, 1H), 3.70(s, 6H), 3.77-3.92(m, 2H), 6.55(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.67(s, 2H), 7.04(dd, J = 6.9, 8.8 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
실시예 134
N-(3-푸릴메틸)-N-[7-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-프로필아민
담황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.88(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.34-1.46(m, 2H), 1.99(s, 6H), 2.42(s, 3H), 3.07(t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.84(s, 3H), 4.09(s, 2H), 6.32(d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.41(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.68(s, 2H), 7.00(dd, J = 6.8, 8.9 Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 7.25-7.30(m, 2H).
실시예 135
N-시클로프로필메틸-N-(3-푸릴메틸)-N-[7-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.08(m, 2H), 0.30-0.40(m, 2H), 0.82-0.96(m, 1H), 2.04(s, 6H), 2.48(s, 3H), 3.00(d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 4.24(s, 2H), 6.42(s, 1H), 6.47(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.74(s, 2H), 7.06(dd, J = 6.8, 8.9 Hz, 1H), 7.30-7.36(m, 2H), 7.41(dd, J = 1.3, 8.9 Hz, 1H).
실시예 136
N-(3-푸릴메틸)-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-프로필아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.87(t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.33-1.46(m, 2H), 1.97(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.43(s, 3H), 3.06(t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 4.09(s, 2H), 6.32-6.38(m, 1H), 6.48(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 6.75(s, 1H), 7.00(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.20-7.32(m, 3H).
실시예 137
N-시클로프로필메틸-N-(3-푸릴메틸)-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.03-0.06(m, 2H), 0.28-0.38(m, 2H), 0.80-0.93(m, 1H), 2.00(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.97(dd, J = 2.1, 6.7 Hz, 2H), 3.69(s, 3H), 4.22(s, 2H), 6.38-6.42(m, 1H), 6.51(dd, J = 1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 6.78(s, 1H), 7.05(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.26-7.34(m, 2H), 7.39(dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H).
실시예 138
N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-프로필-N-테트라히드로-2-프란일메틸아민
백색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.87(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.40(ddq, J = 7.3, 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.58-1.68(m, 1H), 1.72-1.98(m, 3H), 2.44(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.96-3.04(m, 1H), 3.07(dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 3.31-3.38(m, 1H), 3.63-3.73(m, 1H), 3.69(s, 6H), 3.78-3.89(m, 2H), 6.49(s, 2H), 6.57(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 7.04(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
실시예 139
3-(시클로프로필메틸)[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아미노테트라히드로-2-플라논
백색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.03-0.08(m, 2H), 0.23-0.34(m, 2H), 0.80-0.92(m, 1H), 1.98(s, 3H), 2.21-2.47(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.43(s, 3H), 3.15-3.23(m, 1H), 3.25-3.33(m, 1H), 3.67(s, 3H), 4.08-4.21(m, 3H), 6.54(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.76(s, 1H), 7.10(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.65(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
실시예 140
N- 시클로프로필메틸 -N-[7-(2,4- 디메톡시 -6- 메틸페닐 )-2-( 메틸술파닐 ) 피라졸로 [ 1,5-a]피리딘 -3-일]-N- 테트라히드로 -3- 프란일메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.01(m, 2H), 0.30-0.35(m, 2H), 0.80-0.90(m, 1H), 1.60-1.70(m, 1H), 1.88-1.98(m, 2H), 2.01(s, 1.5H), 2.02(s, 1.5H), 2.20-2.30(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.88-2.92(m, 2H), 3.04-3.10(m, 1H), 3.20-3.27(m, 1H), 3.60-3.65(m, 1H), 3.65-3.70(m, 4H), 3.74-3.85(m, 2H), 3.84(s.3H), 6.42(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.46(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.50(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.05(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.37-7.40(m, 1H).
실시예 141
N-[7-(2,4-디메톡시-6-메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-프로필-N-테트라히드로-3-프란일메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.89(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.34-1.44(m, 2H), 1.58-1.66(m, 1H), 1.88-1.96(m, 1H), 2.01(s, 1.5H), 2.02(s, 1.5H), 2.20-2.30(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.97-3.04(m, 3H), 3.14-3.20(m, 2H), 3.56-3.60(m, 1H), 3.63-3.70(m, 4H), 3.74-3.83(m, 2H), 3.87(s, 3H), 6.42(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.46(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.50(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.05(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.35(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
실시예 142
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2,4-디메톡시-6-메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2-프란일아민
담황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.06-0.00(m, 2H), 0.26-0.35(m, 2H), 0.82-0.90(m, 1H), 1.57-1.72(m, 1H), 1.74-1.88(m, 2H), 1.90-1.99(m, 1H), 2.01(s, 1.5H), 2.02(s, 1.5H), 2.44(s, 3H), 2.97(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.05-3.12(m, 1H), 3.38-3.45(m, 1H), 3.66(s, 1.5H), 3.67(s, 1.5H), 3.67-3.72(m, 2H), 3.80-3.92(m, 5H), 6.42(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.46(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.48-6.52(m, 1H), 7.04(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.42-7.47(m, 1H).
실시예 143
N-[7-(2,4-디메톡시-6-메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-프로필-N-테트라히드로-2-프란일아민
담황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.88(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.35-1.44(m, 2H), 1.58-1.68(m, 1H), 1.76-1.87(m, 2H), 1.88-1.99(m, 1H), 2.01(s, 1.5H), 2.02(s, 1.5H), 2.43(s, 3H), 2.98-3.04(m, 1H), 3.05-3.10(m, 2H), 3.30-3.36(m, 1H), 3.66(s, 3H), 3.66-3.72(m, 1H), 3.80-3.86(m, 2H), 3.87(s, 3H), 6.42(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.46(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.50(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.04(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40-7.44(m, 1H).
실시예 144
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-(3-푸릴메틸)-아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.04(m, 2H), 0.30-0.37(m, 2H), 0.80-0.92(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.95(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.69(s, 6H), 4.21(s, 2H), 6.38-6.42(m, 1H), 6.49(s, 2H), 6.57(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.28-7.32(m, 2H), 7.37(dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H).
실시예 145
N-[7-(2- 메톡시 -4,6- 디메틸페닐 )-2-( 메틸술파닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-일]-N-프로필-N- 테트라히드로 -3- 프란일메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.89(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34-1.43(m, 2H), 1.55-1.66(m, 1H), 1.88-1.98(m, 1H), 1.99(s, 1.5H), 2.00(s, 1.5H), 2.20- 2.30(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.96-3.05(m, 3H), 3.14-3.20(m, 1H), 3.58(dd, J = 5.6, 8.4 Hz, 1H), 3.63-3.70(m, 1H), 3.68(s, 3H), 3.74-3.84(m, 2H), 6.51(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.75(s, 1H), 7.05(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.35(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H).
실시예 146
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-(2-테트라히드로-2-프란일에틸)아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.03-0.00(m, 2H), 0.26-0.32(m, 2H), 0.80-0.90(m, 1H), 1.38-1.50(m, 1H), 1.50-1.60(m, 1H), 1.64-1.76(m, 1H), 1.80-1.90(m, 1H), 1.91-1.98(m, 1H), 1.98(s, 1.5H), 1.99(s, 1.5H), 2.40(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.93(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.20-3.34(m, 2H), 3.66-3.73(m, 1H), 3.68(s, 3H), 3.80-3.86(m, 1H), 3.88-3.96(m, 1H), 6.49(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.75(s, 1H), 7.03(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 147
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-(3-피리딜메틸)아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.04-0.01(m, 2H), 0.28-0.35(m, 2H), 0.80-0.89(m, 1H), 1.94(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.87-2.97(m, 2H), 3.65(s, 3H), 4.36(s, 2H), 6.48(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 6.74(s, 1H), 7.03(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.17(dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.38(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.74(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.42(d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.61(s, 1H).
실시예 148
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-(2-푸릴메틸)아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.04-0.06(m, 2H), 0.28-0.36(m, 2H), 0.80-0.93(m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.45(s, 3H), 3.00(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.68(s, 6H), 4.31(s, 2H), 6.08-6.12(m, 1H), 6.24(dd, J = 1.8, 3.1 Hz, 1H), 6.48(s, 2H), 6.55(dd, J = 1.4, 6.8 Hz, 1H), 6.99(dd, J = 6.8, 8.9 Hz, 1H), 7.24(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.32(dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H).
실시예 149
N- 시클로프로필메틸 -N-[7-(2,6- 디메톡시 -4- 메틸페닐 )-2-( 메틸술파닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리딘3-일]-N-[(5- 메틸 -2- 푸릴 ) 메틸 ]아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.06(m, 2H), 0.28-0.36(m, 2H), 0.80-0.93(m, 1H), 2.22(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.45(s, 3H), 3.00(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.68(s, 6H), 4.25(s, 2H), 5.78-5.82(m, 1H), 5.97(d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.48(s, 2H), 6.55(dd, J = 1.4, 6.9 Hz, 1H), 6.98(dd, J = 6.8, 8.9 Hz, 1H), 7.25(dd, J = 1.4, 8.9 Hz, 1H).
실시예 150
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-(1H-3-피롤일메틸)아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.06--0.03(m, 2H), 0.28-0.34(m, 2H), 0.78-0.88(m, 1H), 1.97(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.88(d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.66(s, 3H), 4.34(s, 2H), 6.07-6.10(m, 1H), 6.09(dd, J = 2.4, 5.6 Hz, 1H), 6.50(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 6.70-6.72(m, 1H), 6.74(s, 1H), 7.04(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.35(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 8.70-8.80(m, 1H).
실시예 151
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸 로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-(1H-4-피라졸일메틸)아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.00-0.02(m, 2H), 0.33-0.39(m, 2H), 0.82-0.92(m, 1H), 1.98(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.47(s, 3H), 2.95(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 4.49(s, 2H), 6.14(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.53(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 6.70(s, 1H), 7.08(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.48(d, J = 1.2 Hz, 1H).
실시예 152
N- 시클로프로필메틸 -N-[7-(2- 메톡시 -4,6- 디메틸페닐 )-2-( 메틸술파닐 ) 피라졸로 [ 1,5-a]피리딘 -3-일]-N-(4- 피리딜메틸 )아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.06--0.02(m, 2H), 0.29-0.36(m, 2H), 0.81-0.90(m, 1H), 1.95(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.83-2.95(m, 2H), 3.65(s, 3H), 4.37(s, 2H),6 .49(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 6.73(s, 1H), 7.05(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39(d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.43(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H), 8.47(d, J = 6.0 Hz, 2H).
실시예 153
N-시클로프로필메틸-N-(2,2-디플루오로에틸)-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페 닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.04(m, 2H), 0.28-0.38(m, 2H), 0.78-0.90(m, 1H), 1.97(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.99(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 2H), 3.49(dd, J = 4.4, 9.6 Hz, 2H), 3.66(s, 3H), 5.76(tt, J = 4.6, 56.4 Hz, 1H), 6.52(dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 6.74(s, 1H), 7.08(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 154
N-(2,2- 디플루오로에틸 )-N-[7-(2- 메톡시 -4,6- 디메틸페닐 )-2-( 메틸술파닐 ) 피라졸로 [ 1,5-a]피리딘 -3-일]-N- 테트라히드로 -3- 프란일메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.58-1.66(m, 1H), 1.90-1.98(m, 1H), 1.99(s, 3H), 2.18-2.26(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.06-3.14(m, 1H), 3.22-3.28(m, 1H), 3.36-3.46(m, 2H), 3.56-3.62(m, 1H), 3.64-3.72(m, 1H), 3.68(s, 3H), 3.72-3.84(m, 2H), 5.74(tt, J = 4.4, 56.4 Hz, 1H), 6.56(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.76(s, 1H), 7.12(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.36(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
실시예 155
N-시클로프로필메틸-N-[7-[2-(플루오로메톡시)-4,6-디메틸페닐]-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-3-프란일메틸아민
담황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.06-0.01(m, 2H), 0.28-0.35(m, 2H), 0.78-0.88(m, 1H), 1.59-1.70(m, 1H), 1.88-1.98(m, 1H), 2.04(s, 3H), 2.20-2.30(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.84-2.94(m, 2H), 3.02-3.10(m, 1H), 3.20-3.27(m, 1H), 3.58-3.70(m, 2H), 3.72-3.85(m, 2H), 5.40(dd, J = 2.4, 75 Hz, 1H), 5.53(dd, J = 2.4, 75 Hz, 1H),6 .50(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 6.94(s, 1H), 7.05(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
실시예 156
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-[(1-메틸-1H-2-이미다졸일)메틸]아민
담황색 비정질
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.08-0.02(m, 2H), 0.23-0.33(m, 2H), 0.75-0.85(m, 1H), 1.98(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.85-2.91(m, 2H), 3.65(s, 3H), 3.66(s, 3H), 4.43(s, 2H), 6.49(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 6.74(s, 1H), 6.79(d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.91(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.26(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
실시예 157
N3-시클로프로필메틸-N3-[6-(디메틸아미노)-3-피리딜]메틸-7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민
담황색 비정질
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.12--0.02(m, 2H), 0.22-0.32(m, 2H), 0.75-0.86(m, 1H), 1.95(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.80-2.92(m, 2H), 3.04(s, 6H), 3.65(s, 3H), 4.19(s, 2H), 6.44(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 6.73(s, 1H), 7.00(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 8.11(d, J = 2.4 Hz, 1H).
실시예 158
2-[7-(2- 메톡시 -4,6- 디메틸페닐 )-2-( 메틸술파닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-일]아미노-1- 메틸에틸벤조에이트
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.41-1.49(m, 3H), 1.96(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.35-3.49(m, 2H), 3.66(s, 3H), 5.25-5.36(m, 1H), 6.52(dd, J = 6.8 Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 6.75(s, 1H), 7.01(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.38(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.46(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57(dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 8.07(d, J = 8.0 Hz, 2H).
실시예 159
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-4-피라닐메틸아민
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민(100 mg)을 테트라히드로푸란(2 ㎖)에 용해시키고, 테트라히드로-2H-4-피란카르브알데히드(78 mg)[CAS No.50675-18-8], 트리아세톡시수소화붕소나트륨(87 mg)을 가하였으며, 1 시간 교반한 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 감압 하에서 용매를 농축하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 n-헥산:아세트산에틸(7:1) 분획으로부터 표기 화합물(70 mg)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.05-0.00(m, 2H), 0.27-0.35(m, 2H), 0.80-0.90(m, 1H), 1.22-1.33(m, 2H), 1.50-1.62(m, 1H), 1.75-1.82(m, 2H), 2.00(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.88(d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.05(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.28-3.35(m, 2H), 3.69(s, 3H), 3.90-3.96(m, 2H), 6.50(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 6.76(s, 1H), 7.04(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
실시예 159의 제조 방법에 준하여, 실시예 160 내지 198의 화합물을 합성하 였다.
실시예 160
N-[7-(4-클로로-2,6-디메톡시페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-시클로프로필메틸-N-테트라히드로-2H-4-피라닐아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.06(m, 2H), 0.26-0.36(m, 2H), 0.72-0.88(m, 1H), 1.50-1.65(m, 2H), 1.84-1.94(m, 2H), 2.49(s, 3H), 3.04(d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.30-3.39(m, 1H), 3.44(dt, J = 1.5, 12.0 Hz, 2H), 3.75(s, 6H), 3.96-4.04(m, 2H), 6,61(brd, J = 6.8 Hz, 1H), 6.73(s, 2H), 7.10(dd, J = 6.9, 8.9 Hz, 1H), 7.45(brd, J = 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 488 MH+
실시예 161
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-4-피라닐아민
담황색 비정질
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.08--0.04(m, 2H), 0.22-0.26(m, 2H), 0.70-0.80(m, 1H), 1.46-1.60(m, 2H), 1.80-1.86(m, 2H), 1.99(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.99(d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.26-3.34(m, 1H), 3.35-3.43(m, 2H), 3.68(s, 3H), 3.92-3.98(m, 2H), 6.50(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.75(s, 1H), 7.05(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.38(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
실시예 162
N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-프로필-N-테트라히드로-2H-4-피라닐아민
담황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.87(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26-1.36(m, 2H), 1.50-1.60(m, 2H), 1.80-1.86(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.42(s, 3H), 3.09(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.16-3.24(m, 1H), 3.38(t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.69(s, 3H), 3.92-3.98(m, 2H), 6.49-6.52(m, 1H), 6.67(s, 1H), 6.75(s, 1H), 7.02-7.08(m, 1H), 7.34-7.38(m, 1H).
실시예 163
N-(3- 플루오로프로필 )-N-[7-(2- 메톡시 -4,6- 디메틸페닐 )-2-( 메틸술파닐 ) 피라졸로 [ 1,5-a]피리딘 -3-일]-N- 테트라히드로 -2H-4- 피라닐아민
담황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.50-1.73(m, 4H), 1.80-1.86(m, 2H), 1.99(s, 3H), 3.14-3.23(m, 1H), 3.30(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.37(dt, J = 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.69(s, 3H), 3.92-4.00(m, 2H), 4.55(td, J = 5.6, 47.6 Hz, 2H), 6.53(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.75(s, 1H), 7.07(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.33(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
실시예 164
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-4-피라닐아민
담황색 비정질
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.04-0.00(m, 2H), 0.24-0.30(m, 2H), 0.70-0.80(m, 1H), 1.48-1.62(m, 2H), 1.80-1.86(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.99(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.25-3.40(m, 2H), 3.69(s, 6H), 3.90-3.98(m, 2H), 6.49(s, 2H), 6.58(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.04(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
실시예 165
N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-프로필-N-테트라히드로-2H-4-피라닐아민
담황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.86(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28-1.36(m, 2H), 1.49-1.60(m, 2H), 1.80-1.86(m, 2H), 2.43(s, 6H), 3.09(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.15-3.24(m, 1H), 3.33-3.40(m, 2H), 3.70(s, 6H), 3.92-3.98(m, 2H), 6.49(s, 2H), 6.57-6.60(m, 1H), 7.02-7.06(m, 1H), 7.32-7.36(m, 1H).
실시예 166
N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-(3-플루오로프로필)-N-테트라히드로-2H-4-피라닐아민
담황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.50-1.73(m, 4H), 1.80-1.86(m, 2H), 2.42(s, 1.5H), 2.43(s, 1.5H), 2.44(s, 3H), 3.14-3.23(m, 1H), 3.29(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.37(t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.70(s, 6H), 3.92-3.99(m, 2H), 4.54(td, J = 5.6, 47.6 Hz, 2H), 6.49(s, 2H), 6.58-6.62(m, 1H), 7.04-7.08(m, 1H), 7.29-7.33(m, 1H).
실시예 167
N-[7-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-프로필-N-테트라히드로-2H-4-피라닐아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.87(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.24-1.37(m, 2H), 1.46-1.60(m, 2H), 1.78-1.86(m, 2H), 2.01(s, 6H), 2.40(s, 3H), 3.09(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.15-3.25(m, 1H), 3.38(dt, J = 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 3.92-3.99(m, 2H), 6,44(dd, J = 1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.69(s, 2H), 7.05(dd, J = 6.8, 9.0 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 1.4, 8.9 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 440 MH+
실시예 168
N- 시클로프로필메틸 -N-[7-(4- 메톡시 -2,6- 디메틸페닐 )-2-( 메틸술파닐 ) 피라졸로 [ 1,5-a]피리딘 -3-일]-N- 테트라히드로 -2H-4- 피라닐아민
황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.06(m, 2H), 0.28-0.37(m, 2H), 0.78-0.90(m, 1H), 1.55-1.68(m, 2H), 1.89-1.98(m, 2H), 2.11(s, 6H), 2.51(s, 3H), 3.09(d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.35-3.45(m, 1H), 3.49(dt, J = 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 4.02-4.09(m, 2H), 6,54(dd, J = 1.4, 6.6 Hz, 1H), 6.79(s, 2H), 7.15(dd, J = 6.7, 8.9 Hz, 1H), 7.49(dd, J = 1.4, 8.9 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 452 MH+
실시예 169
N-(3-플루오로프로필)-N-[7-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H--4-피라닐아민
담갈색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.48-1.65(m, 2H), 1.66-1.74(m, 2H), 1.78-1.87(m, 2H), 2.01(s, 6H), 2.40(s, 3H), 3.14-3.24(m, 1H), 3.29(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.37(dt, J = 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 3.92-4.00(m, 2H), 4.49(t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.61(t, J = 5.8 Hz, 1H), 6,46(dd, J = 1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.69(s, 2H), 7.07(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.34(dd, J = 1.4, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 458 MH+
실시예 170
N-[7-(4- 클로로 -2,6- 디메톡시페닐 )-2-( 메틸술파닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-일]-N-(3- 플루오로프로필 )-N- 테트라히드로 -2H-4- 피라닐아민
황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.48-1.65(m, 2H), 1.66-1.74(m, 2H), 1.78-1.87(m, 2H), 2.42(s, 3H), 3.16-3.23(m, 1H), 3.28(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.36(dt, J = 1.8, 12.0 Hz, 2H), 3.70(s, 6H), 3.90-4.00(m, 2H), 4.48(t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.60(t, J = 5.8 Hz, 1H), 6,57(dd, J = 1.4, 6.9 Hz, 1H), 6.67(s, 2H), 7.06(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.33(dd, J = 1.4, 8.8 Hz, 1H).
실시예 171
N-[7-(4-클로로-2,6-디메톡시페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-프로필-N-테트라히드로-2H-4-피라닐아민
황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.86(t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.25-1.38(m, 2H), 1.47-1.60(m, 2H), 1.78-1.87(m, 2H), 2.42(s, 3H), 3.08(t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.14-3.24(m, 1H), 3.37(dt, J = 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.70(s, 6H), 3.91-3.99(m, 2H), 6,55(dd, J = 1.4, 6.9 Hz, 1H), 6.67(s, 2H), 7.04(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.36(dd, J = 1.4, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 476 MH+
실시예 172
N-[7-(2-클로로-6-메톡시-4-메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-시클로프로필메틸-N-테트라히드로-2H-4-피라닐아민
담록색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.05-0.00(m, 2H), 0.20-0.26(m, 2H), 0.70-0.90(m, 1H), 1.50-1.62(m, 2H), 1.80-1.88(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.99(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.25-3.44(m, 3H), 3.70(s, 3H), 3.90-3.95(m, 2H), 6.56(dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 6.96(d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.06(dd, J = 7.2, 9.2 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 173
N-[7-(2-클로로-6-메톡시-4-메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-프로필-N-테트라히드로-2H-4-피라닐아민
담황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.86(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25-1.36(m, 2H), 1.50-1.70(m, 2H), 1.78-1.88(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.42(s, 3H), 3.09(t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.15-3.22(m, 1H), 3.34-3.40(m, 2H), 3.70(s, 3H), 3.93-3.96(m, 2H), 6.56(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 6.96(brs, 1H), 7.06(dd, J = 7.2, 9.2 Hz, 1H), 7.39(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 174
N-시클로프로필메틸-N-[7-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-(1-메틸-4-피페리딜)아민
황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.06(m, 2H), 0.27-0.36(m, 2H), 0.78-0.92(m, 1H), 1.56-1.68(m, 2H), 1.83-1.93(m, 1H), 1.98-2.10(m, 3H), 2.11(s, 6H), 2.33(s, 3H), 2.51(s, 3H), 2.88-2.97(m, 2H), 3.10(d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.12-3.22(m, 1H), 3.95(s, 3H), 6,53(dd, J = 1.4, 6.7 Hz, 1H), 6.79(s, 2H), 7.13(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.49(dd, J = 1.4, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 465 MH+
실시예 175
1-(4-(시클로프로필메틸)[7-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아미노피페리디노)-1-에타논
담황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.06(m, 2H), 0.28-0.38(m, 2H), 0.78-0.90(m, 1H), 1.43-1.56(m, 2H), 1.97-2.08(m, 2H), 2.11(s, 3H), 2.13(s, 3H), 2.15(s, 3H), 2.52(s, 3H), 2.86(dt, J = 2.8, 14.0 Hz, 1H), 3.09(d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.19(dt, J = 2.8, 14.0 Hz, 1H), 3.38-3.50(m, 1H), 3.82-3.92(m, 1H), 3.95(s, 3H), 4.48-4.58(m, 1H), 6,56(dd, J = 1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.80(s, 2H), 7.16(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.47(dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 493 MH+
실시예 176
N-시클포프로필메틸-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2-티오페닐아민
담황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.04-0.06(m, 2H), 0.26-0.36(m, 2H), 0.78-0.88(m, 1H), 1.85-1.95(m, 1H), 2.03(s, 1.5H), 2.04(s, 1.5H), 2.15-2.25(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.76-2.84(m, 1H), 2.85-2.92(m, 2H), 2.93-3.01(m, 1H), 3.02-3.08(m, 2H), 3.74(s, 3H), 4.01-4.12(m, 1H), 6,57(dd, J = 1.4, 6.8 Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 6.81(s, 1H), 7.12(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 1.4, 8.8 Hz, 1H).
실시예 177
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-3-피라닐아민
황색 고체
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.04(m, 2H), 0.26-0.36(m, 2H), 0.78-0.88(m, 1H), 1.32-1.44(m, 1H), 1.62-1.78(m, 2H), 2.06(s, 3H), 2.04-2.18(m, 1H), 2.48(s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.98-3.10(m, 2H), 3.20-3.38(m, 3H), 3.76(s, 3H), 3.82-3.92(m, 1H), 4.12-4.22(m, 1H), 6.60(dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 6.83(s, 1H), 7.15(dd, J = 7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.45(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 452 MH+
실시예 178
N-(3-푸릴메틸)-N-[7-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-4-피라닐아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.50-1.66(m, 2H), 1.84-1.94(m, 2H), 1.97(s, 6H), 2.40(s, 3H), 3.24-3.34(m, 1H), 3.39(t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.84(s, 3H), 3.92-4.02(m, 2H), 4.20(s, 2H), 6.28(s, 1H), 6.42(d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.68(s, 2H), 7.03(dd, J = 6.8, 8.7 Hz, 1H), 7.17-7.30(m, 3H).
실시예 179
N-(3-푸릴메틸)-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘3-일]-N-테트라히드로-2H-4-피라닐아민
황색 비정질
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.50-1.66(m, 2H), 1.82-1.94(m, 2H), 1.95(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.41(s, 3H), 3.22-3.33(m, 1H), 3.38(brt, J = 12.0 Hz, 2H), 3.66(s, 3H), 3.90-4.02(m, 2H), 4.20(s, 2H), 6.28-6.33(m, 1H), 6.49(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 6.74(s, 1H), 7.03(dd, J = 6.8, 8.9 Hz, 1H), 7.18-7.30(m, 3H).
실시예 180
N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2-프란일메틸-N-테트라히드로-2H-4-피라닐아민
백색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.47-1.66(m, 4H), 1.73-1.94(m, 4H), 2.43(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.97-3.05(m, 1H), 3.15-3.25(m, 1H), 3.30-3.47(m, 3H), 3.62-3.85(m, 3H), 3.70(s, 6H), 3.90-3.99(m, 2H), 6.49(s, 2H), 6.59(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 7.05(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.35(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
실시예 181
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-3-프란일아민
백색 고체
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.15--0.03(m, 2H), 0.18-0.31(m, 2H), 0.70-0.81(m, 1H), 1.78-2.05(m, 2H), 1.98(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.80-2.98(m, 2H), 3.55-3.67(m, 1H), 3.68(s, 3H), 3.75-3.95(m, 3H), 4.08-4.18(m, 1H), 6.52(d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 6.76(s, 1H), 7.07(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44(d, J = 8.8 Hz, 1H).
실시예 182
N-[7-(2- 메톡시 -4,6- 디메틸페닐 )-2-( 메틸술파닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-일]-N- 테트라히드로 -3- 프란일 -N- 테트라히드로 -3- 프란일메틸아민
백색 고체
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.54-1.68(m, 1H), 1.76-2.18(m, 4H), 1.98(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.98-3.24(m, 2H), 3.49-4.07(m, 9H), 3.68(s, 3H), 6.54(d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.76(s, 1H), 7.09(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.34(d, J = 8.8 Hz, 1H).
실시예 183
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-3-피라닐아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.04(m, 2H), 0.28-0.34(m, 2H), 0.74-0.84(m, 1H), 1.28-1.38(m, 1H), 1.60-1.70(m, 2H), 2.04-2.12(m, 1H), 2.48(s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.98-3.06(m, 2H), 3.20-3.34(m, 3H), 3.74(s, 6H), 3.80-3.86(m, 1H), 4.10-4.18(m, 1H), 6.54(s, 2H), 6.64(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.10(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
실시예 184
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2,4-디메톡시-6-메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-3-피라닐아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.04(m, 2H), 0.28-0.34(m, 2H), 0.76-0.86(m, 1H), 1.30-1.42(m, 1H), 1.60-1.74(m, 2H), 2.06-2.16(m, 1H), 2.50(s, 3H), 3.00-3.10(m, 2H), 3.20-3.38(m, 3H), 3.74(s, 3H), 3.84-3.90(m, 1H), 3.94(s, 3H), 4.12-4.20(m, 1H), 6.50(s, 1H), 6.53(s, 1H), 6.58(dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 7.12(dd, J = 7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
실시예 185
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2,4-디메톡시-6-메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-4-피라닐아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.04(m, 2H), 0.26-0.34(m, 2H), 0.78-0.88(m, 1H), 1.52-1.68(m, 2H), 1.86-1.96(m, 2H), 2.09(s, 3H), 2.51(s, 3H), 3.02-3.10(m, 2H), 3.32-3.40(m, 1H), 3.40-3.50(m, 2H), 3.75(s, 3H), 3.94(s, 3H), 3.98-4.08(m, 2H), 6.49(s, 1H), 6.54(s, 1H), 6.58(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.12(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
실시예 186
N-시클로프로필메틸-N-[7-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-3-피라닐아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.04(m, 2H), 0.28-0.36(m, 2H), 0.78-0.88(m, 1H), 1.32-1.44(m, 1H), 1.66-1.78(m, 2H), 2.10(s, 6H), 2.10-2.18(m, 1H), 2.50(s, 3H), 3.02-3.12(m, 2H), 3.24-3.40(m, 3H), 3.84-3.94(m, 1H), 3.94(s, 3H), 4.14-4.20(m, 1H), 6.50(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.78(s, 2H), 7.15(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
실시예 187
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-4-피라닐메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.00(m, 2H), 0.32-0.38(m, 2H), 0.82-0.92(m, 1H), 1.24-1.35(m, 2H), 1.55-1.60(m, 1H), 1.87-1.95(m, 2H), 2.46(s, 6H), 2.90(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.06(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.32(dt, J = 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.72(s, 6H), 3.92-3.98(m, 2H), 6.52(s, 2H), 6.60(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.05(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 188
N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-3-프란일메틸-N-테트라히드로-2H-4-피라닐아민
백색 비정질
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.48-1.65(m, 2H), 1.74-1.95(m, 4H), 1.99(s, 3H), 2.09-2.19(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.42(s, 3H), 3.01-3.25(m, 3H), 3.31-3.41(m, 2H), 3.54-3.84(m, 4H), 3.69(s, 3H), 3.91-4.00(m, 2H), 6.52(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.76(s, 1H), 7.07(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
실시예 189
N-시클로프로필메틸-N-(3,4-디히드로-2H-2-피라닐메틸)-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.05-0.00(m, 2H), 0.28-0.34(m, 2H), 0.83-0.92(m, 1H), 1.58-1.70(m, 1H), 1.90-2.04(m, 2H), 1.99(s, 1.5H), 2.01(s, 1.5H), 2.04-2.13(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.97(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.17-3.23(m, 1H), 3.46-3.52(m, 1H), 3.69(s, 1.5H), 3.70(s, 1.5H), 3.77-3.83(m, 1H), 4.60-4.65(m, 1H), 6.33(brd, J = 6.4 Hz, 1H), 6.50-6.53(m, 1H), 6.65(brs, 1H), 6.74(brs, 1H), 7.03-7.08(m, 1H), 7.43-7.47(m, 1H).
실시예 190
N- 시클로프로필메틸 -N-[7-(2- 메톡시 -4,6- 디메틸페닐 )-2-( 메틸술파닐 ) 피라졸로 [ 1,5-a]피리딘 -3-일]-N-[(2- 메톡시 -3- 피리딜 ) 메틸 ]아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.08-0.02(m, 2H), 0.27-0.37(m, 2H), 0.82-0.93(m, 1H), 1.96(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.88-3.00(m, 2H), 3.66(s, 3H), 3.92(s, 3H), 4.34(s, 2H), 6.48(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 6.74(s, 1H), 6.82(dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.86(dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 7.99(dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1H).
실시예 191
N-[7-(2,6- 디메톡시 -4- 메틸페닐 )-2-( 메틸술파닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-일]-N- 테트라히드로 -2H-4- 피라닐 -N- 테트라히드로 -2H-4- 피라닐메틸아민
백색 비정질
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.16-1.28(m, 2H), 1.39-1.65(m, 3H), 1.71-1.86(m, 4H), 2.43(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.98-3.15(m, 3H), 3.22-3.40(m, 4H), 3.71(s, 6H), 3.86-3.99(m, 4H), 6.50(s, 2H), 6.60(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.05(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.31(d, J = 8.8 Hz, 1H).
실시예 192
N-(2,2-디플루오로에틸)-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-4-피라닐아민
백색 고체
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.44-1.58(m, 2H), 1.80-1.86(m, 2H), 1.99(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.43(s, 3H), 3.18-3.28(m, 1H), 3.32-3.42(m, 2H), 3.44-3.54(m, 2H), 3.68(s, 3H), 3.92-3.98(m, 2H), 5.67(tt, J = 4.4, 56.4 Hz, 1H), 6.56(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.76(s, 1H), 7.12(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.35(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 193
N-(2,2-디플루오로에틸)-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-4-피라닐메틸아민
갈색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.20-1.32(m, 2H), 1.50-1.62(m, 1H), 1.76-1.82(m, 2H), 2.00(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.45(s, 3H), 3.06(d, J = 7.2, 2H), 3.28-3.48(m, 4H), 3.69(s, 3H), 3.92-3.98(m, 2H), 5.74(tt, J = 4.4, 56.4 Hz, 1H), 6.56(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.76(s, 1H), 7.11(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.36(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
실시예 194
N-부틸-N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-4-피라닐메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.85(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19-1.40(m, 6H), 1.48-1.60(m, 1H), 1.74-1.80(m, 2H), 2.43(s, 6H), 2.95(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.01(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.30(dt, J = 2.0, 11.6 Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 3.88-3.95(m, 2H), 6.48(s, 2H), 6.57(dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.33(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 195
N-시클로부틸메틸-N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-4-피라닐메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.18-1.29(m, 2H), 1.48-1.63(m, 3H), 1.70-1.80(m, 4H), 1.81-1.90(m, 2H), 2.30-2.40(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.93(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.04(d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.30(dt, J = 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.69(s, 6H), 3.89-3.94(m, 2H), 6.48(s, 2H), 6.57(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 196
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-3-피라닐메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.06(m, 2H), 0.28-0.42(m, 2H), 0.82-0.92(m, 1H), 1.22-1.32(m, 1H), 1.52-1.66(m, 2H), 1.72-1.80(m, 1H), 1.86-1.94(m, 1H), 2.04(brs, 3H), 2.45(brs, 3H), 2.47(brs, 3H), 2.86-2.94(m, 2H), 2.96-3.04(m, 1H), 3.14-3.22(m, 1H), 3.24-3.30(m, 1H), 3.40-3.46(m, 1H), 3.72(brs, 3H), 3.84-3.90(m, 1H), 4.12-4.18(m, 1H), 6.54(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 6.79(s, 1H), 7.07(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 466 MH+
실시예 197
N- 시클로프로필메틸 -N-[7-(2,6- 디메톡시 -4- 메틸페닐 )-2-( 메틸술파닐 ) 피라졸로 [ 1,5-a]피리딘 -3-일]-N- 테트라히드로 -2H-3- 피라닐메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.04(m, 2H), 0.30-0.36(m, 2H), 0.80-0.90(m, 1H), 1.18-1.28(m, 1H), 1.52-1.60(m, 2H), 1.66-1.76(m, 1H), 1.82-1.90(m, 1H), 2.45(s, 6H), 2.84-2.92(m, 2H), 2.94-2.98(m, 1H), 3.10-3.18(m, 1H), 3.18-3.26(m, 1H), 3.36-3.44(m, 1H), 3.70(s, 6H), 3.80-3.86(m, 1H), 4.08-4.12(m, 1H), 6.49(s, 2H), 6.57(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.03(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 198
N-시클로프로필메틸-N-(5,6-디히드로-2H-3-피라닐메틸)-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.04(m, 2H), 0.28-0.38(m, 2H), 0.80- 0.88(m, 1H), 2.01(s, 3H), 2.06-2.14(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.47(s, 3H), 2.84-2.96(m, 2H), 3.71(s, 3H), 3.71-3.76(m, 4H), 4.30-4.34(m, 2H), 5.75(brs, 1H), 6.53(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 6.78(s, 1H), 7.07(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 464 MH+
실시예 199
N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-(2-옥세타닐메틸)아민
tert-부틸 N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]카르바메이트(100mg)를 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)에 용해시키고, 빙냉 하에서 수소화나트륨(60%; 15 mg)을 가하고, 30 분 교반한 후, 2-옥세타닐메틸 4-메틸-1-벤젠술포네이트(70 mg)를 가하였으며, 40℃에서 1 시간 교반하였다. 재차, 2-옥세타닐메틸 4-메틸-1-벤젠술포네이트(23 mg)[CAS No.115845-51-7], 수소화나트륨(60%; 5 mg)을 가하여 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에서 용매를 농축하여 미정제 tert-부틸 N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-(2-옥세타닐메틸)카르바메이트를 얻었다. 이것을 정제하지 않고 아세트산에틸(2 ㎖)에 용해시켰으며, 4 규정 농도 염산/아세트산에틸용액(1 ㎖)을 가하고, 실온에서 1 시 간 교반하였다. 반응액을 빙냉하면서 5 규정 농도 수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 여과한 후, 감압 하에서 용매를 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 n-헥산:아세트산에틸(3:1) 분획으로부터 표기 화합물(8 mg)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.94-2.04(m, 1H), 2.00(s, 3H), 2.24-2.34(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.24-3.35(m, 2H), 3.49-3.62(m, 2H), 4.46-4.54(m, 1H), 6.48-6.54(m, 1H), 6.67(s, 1H), 6.75(s, 1H), 7.00-7.06(m, 1H), 7.44-7.50(m, 1H).
MS(ESI) m/z 383 MH+
실시예 200
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-(2-옥세타닐메틸)아민
N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-(2-옥세타닐메틸)아민(8 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)에 용해시키고, 빙냉 하에서 수소화나트륨(60%; 1.6 mg)을 가한 후, 시클로프로필메틸브롬화물(3.8 ㎕)을 가하였으며, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 감압 하에서 용매를 농축시켰으며, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그 래피로 정제하여 n-헥산:아세트산에틸(10:1) 분획으로부터 표기 화합물(1.8 mg)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.22-0.26(m, 2H), 0.54-0.60(m, 2H), 1.06-1.16(m, 1H), 1.99(s, 1.5H), 2.00(s, 1.5H), 2.00-2.08(m, 1H), 2.16-2.26(m, 1H), 2.39(s, 3H), 2.43(brs, 3H), 3.28-3.40(m, 4H), 3.44-3.50(m, 1H), 3.56-3.64(m, 1H), 3.67(s, 3H), 4.20-4.26(m, 1H), 6.45-6.52(m, 1H), 6.66(s, 1H), 6.75(s, 1H), 6.97-7.04(m, 1H), 7.50-7.56(m, 1H).
실시예 199, 200의 제조 방법에 준하여, 실시예 201의 화합물을 합성하였다.
실시예 201
N-시클로프로필메틸-N-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.04(m, 2H), 0.24-0.36(m, 2H), 0.82-0.94(m, 1H), 2.00(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.45(s, 3H), 3.00-3.08(m, 2H), 3.39(d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.68(s, 3H), 3.80-3.90(m, 2H), 3.92-4.00(m, 2H), 5.00(t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.51(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.75(s, 1H), 7.06(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.47(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 454 MH+
실시예 202
1-(시클로프로필메틸)[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아미노-2-프로판올
황색 유상물
2-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아미노-1-메틸에틸벤조에이트(100 mg) 중의 테트라히드로푸란(0.7 ㎖) 용액에, 빙냉 하에서 시클로프로판카르복시알데히드(0.047 ㎖), 3 M 황산(0.21 ㎖)을 가하고, 동온도로 수소화붕소나트륨(16 mg)을 서서히 가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 빙냉 하에 5 N 수산화나트륨 수용액(0.3 ㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 염기성으로 하였다. 이 반응 혼합물에 메탄올(2.1 ㎖)을 가하고, 1 시간 가열 환류한 후, 실온으로 하여 아세트산에틸로 추출하였으며, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰으며, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:n-헥산=1:5)로 정제하여 표기 화합물(80 mg)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.03-0.07(m, 2H), 0.32-0.45(m, 2H), 0.83-0.92(m, 1H), 1.08-1.14(m, 3H), 1.98(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.69-2.78(m, 1H), 2.83-2.91(m, 1H), 2.96-3.04(m, 1H), 3.42-3.50(m, 1H), 3.56-3.68(m, 1H), 3.68(s, 3H), 6.54(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.76(s, 1H), 7.09(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
실시예 203
1-(시클로프로필메틸)[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아미노-3-플루오로-2-프로판올
차색 유상물
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민(50 mg) 중의 1,2-디메톡시에탄(0.40 ㎖) 용액에 p-톨루엔술폰산 수화물(40 mg), 에피플루오로히드린(0.15 ㎖)[CAS No.503-09-3]을 가하여, 3 시간 가열 환류하였다. 실온으로 방냉한 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:n-헥산=1:5)로 정제하여 표기 화합물(24 mg)을 차색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.03-0.09(m, 2H), 0.34-0.46(m, 2H), 0.84-0.94(m, 1H), 1.99(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.87-2.94(m, 1H), 2.97-3.04(m, 1H), 3.06-3.14(m, 1H), 3.48-3.55(m, 1H), 3.68(s, 3H), 3.68-3.79(m, 2H), 4.30-4.57(m, 2H), 6.55(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 6.76(s, 1H), 7.11(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
실시예 202, 203의 제조 방법에 준하여, 실시예 204 내지 206의 화합물을 합성하였다.
실시예 204
1-(시클로프로필메틸)[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸 로[1,5-a]피리딘-3-일]아미노-3-메톡시-2-프로판올
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.05-0.07(m, 2H), 0.32-0.44(m, 2H), 0.84-0.93(m, 1H), 1.98(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.86-2.93(m, 1H), 2.96-3.06(m, 2H), 3.35(s, 3H), 3.36-3.51(m, 3H), 3.67(s, 3H), 6.54(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.76(s, 1H), 7.08(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
실시예 205
(2S)-1-(시클로프로필메틸)[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아미노-3-메톡시프로판-2-올
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.05-0.07(m, 2H), 0.32-0.44(m, 2H), 0.84-0.93(m, 1H), 1.98(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.86-2.93(m, 1H), 2.96-3.06(m, 2H), 3.35(s, 3H), 3.36-3.51(m, 3H), 3.67(s, 3H), 6.54(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.76(s, 1H), 7.08(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
실시예 206
4-(시클로프로필메틸)[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸 로[1,5-a]피리딘-3-일]아미노-2-부탄올
담황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.01-0.11(m, 2H), 0.27-0.39(m, 2H), 0.72-0.83(m, 1H), 1.17-1.21(m, 3H), 1.47-1.68(m, 2H), 1.99(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.88-3.02(m, 2H), 3.18-3.28(m, 1H), 3.61-3.75(m, 1H), 3.68(s, 3H), 4.02-4.12(m, 1H), 6.54(d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 6.76(s, 1H), 7.09(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.50(d, J = 8.8 Hz, 1H).
실시예 207
4-[3-[디(시클로프로필메틸)아미노]-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-3-메톡시벤조니트릴
N-[7-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N,N-디시클로프로필메틸아민(60 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(0.26 ㎖)에 용해시키고, 시안화아연(31 mg)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 착체(0)(23 mg)를 가하였으며, 95℃에서 12 시간 가열 교반하고, 실온까지 냉각하여 아세트산에틸을 가하였다. 석출한 불용물을 여과하여 제거한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 수세하고, 황산마그네슘으로 건조시켰으며, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:n-헥산=1:8)로 정제하여 표기 화합물(32 mg)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.00-0.07(m, 4H), 0.28-0.35(m, 4H), 0.78-0.87(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.95-3.02(m, 4H), 3.80(s, 3H), 6.62(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 7.04(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.25(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.38(dd, J = 1.1, 7.7 Hz, 1H), 7.52(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.67(d, J = 7.7 Hz, 1H).
실시예 207의 제조 방법에 준하여, 실시예 208 내지 210의 화합물을 합성하였다.
실시예 208
4-[3-[(시클로프로필메틸)(테트라히드로-3-프란일메틸)아미노]-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-3-메톡시벤조니트릴
황색 비정질
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.03-0.08(m, 2H), 0.30-0.41(m, 2H), 0.78-0.88(m, 1H), 1.60-1.70(m, 1H), 1.87-1.98(m, 1H), 2.16-2.29(m, 1H), 2.45(s, 3H), 2.84-2.94(m, 2H), 3.02-3.10(m, 1H), 3.20-3.28(m, 1H), 3.59-3.87(m, 4H), 3.81(s, 3H), 6.64(dd, J = 1.9, 6.8 Hz, 1H), 7.07(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.26(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.38(dd, J = 1.1, 7.8 Hz, 1H), 7.45(dd, J = 1.9, 8.8 Hz, 1H), 7.66(d, J = 7.8 Hz, 1H).
실시예 209
4-[3-[디(시클로프로필메틸)아미노]-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘- 7-일]-3-메톡시-5-메틸벤조니트릴
담황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.03-0.08(m, 4H), 0.25-0.37(m, 4H), 0.78-0.91(m, 2H), 2.06(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.94-3.06(m, 4H), 3.72(s, 3H), 6.48(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.06(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.52(d, J = 8.8 Hz, 1H).
실시예 210
4-[3-[(시클로프로필메틸)(테트라히드로-3-프란일메틸)아미노]-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-3-메톡시-5-메틸벤조니트릴
담황색 결정
1H MR(400 MHz, CDCl3) δ-0.06-0.03(m, 2H), 0.27-0.36(m, 2H), 0.78-0.88(m, 1H), 1.58-1.70(m, 1H), 1.88-1.98(m, 1H), 2.06(s, 3H), 2.19-2.32(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.84-2.96(m, 2H), 3.02-3.10(m, 1H), 3.21-3.29(m, 1H), 3.58-3.86(m, 4H), 3.72(s, 3H), 6.49(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 7.07(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.44(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
실시예 211
5-((시클로프로필메틸)[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아미노메틸)-2-플로니트릴
N-[(5-브로모-2-푸릴)메틸]-N-시클로프로필메틸-N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸 페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민(122 mg) 중의 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖) 및 N-메틸-2-피롤리딘온(3 ㎖)의 혼합 용액에 시안화아연(31 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 착체(0)(52 mg)를 가하고, 155℃에서 4 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물을 가하였으며, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰으며, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 n-헥산:아세트산에틸(1:4) 분획으로부터 표기 화합물(23 mg)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.01-0.08(m, 2H), 0.33-0.40(m, 2H), 0.80-0.93(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.45(s, 3H), 3.00(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.68(s, 6H), 4.37(s, 2H), 6.27(d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.48(s, 2H), 6.59(dd, J = 1.5, 7.0 Hz, 1H), 6.95(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.05(dd, J = 7.0, 8.8 Hz, 1H), 7.29(dd, J = 1.4, 8.9 Hz, 1H).
실시예 212
N,N-디시클로프로필메틸-N-[7-[2-메톡시-6-메틸-4-(1,3-티아졸-2-일)페닐]-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
N-[7-(4-브로모-2-메톡시-6-메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N,N-디시클로프로필메틸아민(45 mg)을 톨루엔(0.60 ㎖)에 용해시키고, 트리부틸스탄일티아졸(52 mg)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 착체(0)(9 mg)를 가 하였으며, 120℃에서 2 시간 가열 교반하고, 실온까지 냉각하였으며, 아세트산에틸을 가하였다. 석출한 불용물을 여과하여 제거한 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:n-헥산=1:5)로 정제하여 표기 화합물(30 mg)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.03-0.08(m, 4H), 0.25-0.38(m, 4H), 0.80-0.92(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.95-3.07(m, 4H), 3.79(s, 3H), 6.53(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.06(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.38(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.48(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.91(d, J = 3.2Hz, 1H).
실시예 212의 제조 방법에 준하여, 실시예 213의 화합물을 합성하였다.
실시예 213
N,N-디시클로프로필메틸-N-[7-[2-메톡시-6-메틸-4-(3-피리딜)페닐]-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
담황색 고체
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.08(m, 4H), 0.28-0.38(m, 4H), 0.81-0.92(m, 2H), 2.11(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.96-3.08(m, 4H), 3.77(s, 3H), 6.55(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 7.07(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 7.40(dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.50(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.63(d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.92(s, 1H).
실시예 214
3-((시클로프로필메틸)[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아미노메틸)-2-피리딘올
백색 결정
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]아민(63 mg)을 에탄올(1 ㎖)에 용해시키고, 4 규정 농도 염산/아세트산에틸 용액(1 ㎖)을 실온으로 가하였으며, 3 시간 가열 환류하였다. 빙냉 하에 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 중화시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 수세하고, 황산마그네슘으로 건조시켰으며, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하여, 표기 화합물(49 mg)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.05-0.06(m, 2H), 0.27-0.38(m, 2H), 0.84-0.97(m, 1H), 1.97(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.91-3.03(m, 2H), 3.66(s, 3H), 4.36(s, 2H), 6.27(dd, J = 6.4, 6.4 Hz, 1H), 6.50(d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 6.76(s, 1H), 7.05(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.23(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85(d, J = 6.4 Hz, 1H).
실시예 214의 제조 방법에 준하여, 실시예 215의 화합물을 합성하였다.
실시예 215
3-((시클로프로필메틸)[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아미노메틸)-2-피라디놀
담황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.00-0.09(m, 2H), 0.30-0.49(m, 2H), 0.78-0.91(m, 1H), 1.97(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.47(s, 3H), 2.94-3.03(m, 2H), 3.66(s, 3H), 4.69(s, 2H), 6.57(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 6.74(s, 1H), 7.14(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.55(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.83(brs, 2H).
실시예 216
2-[3-[디(시클로프로필메틸)아미노]-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-3,5-디메틸페놀
N,N-디시클로프로필메틸-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민(35 mg) 중의 디클로로메탄(10 ㎖)의 용액에 질소 분위기 하에서 실온에서 1 M 삼브롬화붕소/디클로로메탄 용액(0.42 ㎖)을 가하고, 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 가하고, 아세트산에틸로 추출하였으며, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰으며, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 n-헥산:아세트산에틸(6:1) 분획으로부터 정제하여 표기 화합물(17 mg)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.02(m, 4H), 0.24-0.30(m, 4H), 0.74-0.82(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.88-3.00(m, 4H), 6.64(d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.76(s, 1H), 7.09(dd, J = 6.8, 8.0 Hz, 1H), 7.48(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65(s, 1H).
MS(ESI) m/z 408 MH+
실시예 217
N,N-디시클로프로필메틸-N-[7-(2-에톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
2-[3-[디(시클로프로필메틸)아미노]-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-3,5-디메틸페놀(15 mg)의 테트라히드로푸란(0.45 ㎖) 용액에 질소 분위기 하에서 에탄올(2 ㎕), 트리페닐포스핀(15 mg), 디에틸아조디카르복실레이트(9 ㎕)를 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 가하고, 아세트산에틸로 추출하였으며, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰으며, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 n-헥산:아세트산에틸(9:1) 분획으로부터 정제하여 표기 화합물(3.7 mg)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.04(m, 4H), 0.26-0.32(m, 4H), 0.80-0.92(m, 2H), 1.06(t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.04(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.45(s, 3H), 3.02(d, J = 6.4 Hz, 4H), 3.84-4.04(m, 2H), 6.51(dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.76(s, 1H), 7.04(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.47(dd, J = 0.8, 8.8 Hz, 1H).
실시예 217의 제조 방법에 준하여, 실시예 218 내지 223의 화합물을 합성하였다.
실시예 218
N,N-디시클로프로필메틸-N-[7-[2-(2-플루오로에톡시)-4,6-디메틸페닐]-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.04(m, 4H), 0.26-0.34(m, 4H), 0.82-0.92(m, 2H), 2.04(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.02(d, J = 6.4 Hz, 4H), 3.94-4.50(m, 4H), 6.53(dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 6.82(s, 1H), 7.05(dd, J = 7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.47(d, J = 8.8 Hz, 1H).
실시예 219
N-[7-[2-(시클로프로필메톡시)-4,6-디메틸페닐]-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N,N-디시클로프로필메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.08(m, 6H), 0.28-0.38(m, 6H), 0.86- 0.96(m, 3H), 2.07(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.48(s, 3H), 3.05(d, J = 6.8 Hz, 4H), 3.71(dd, J = 6.4, 10.0 Hz, 1H), 3.81(dd, J = 6.4, 10.0 Hz, 1H), 6.55(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 6.80(s, 1H), 7.08(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.51(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 220
N,N-디시클로프로필메틸-N-[7-[2-(2-메톡시에톡시)-4,6-디메틸페닐]-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.04(m, 4H), 0.26-0.34(m, 4H), 0.78-0.88(m, 2H), 2.02(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.00(d, J = 7.2 Hz, 4H), 3.11(s, 3H), 3.28-3.36(m, 1H), 3.38-3.44(m, 1H), 3.90-3.96(m, 1H), 3.44-4.10(m, 1H), 6.50(dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 6.77(s, 1H), 7.02(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.45(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 466 MH+
실시예 221
N,N-디시클로프로필메틸-N-[7-(2-이소프로폭시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.02(m, 4H), 0.26-0.34(m, 4H), 0.82-0.92(m, 2H), 0.96(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.15(d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.04(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.98-3.08(m, 4H), 4.24-4.36(m, 1H), 6.51(d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 6.77(s, 1H), 7.05(dd, J = 7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.47(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 450 MH+
실시예 222
2-[3-[디(시클로프로필메틸)아미노]-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-3,5-디메틸페녹시메틸 시아나이드
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.04(m, 4H), 0.26-0.34(m, 4H), 0.80-0.92(m, 2H), 2.02(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.01(d, J = 6.4 Hz, 4H), 4.57(dd, J = 16.0, 25.6 Hz, 2H), 6.50(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 6.92(s, 1H), 7.06(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.50(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 447 MH+
실시예 223
N,N-디시클로프로필메틸-N-[7-[2,4-디메틸-6-(2-테트라히드로-1H-1-피롤일에톡시)페닐]-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.04(m, 4H), 0.24-0.34(m, 4H), 0.78-0.88(m, 2H), 1.56-1.64(m, 4H), 2.01(s, 3H), 2.20-2.32(m, 4H), 2.37(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.42-2.58(m, 2H), 2.94-3.04(m, 4H), 3.92-4.06(m, 2H), 6.47(dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 6.74(s, 1H), 7.00(dd, J = 7.2, 9.2 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 505 MH+
실시예 224
N-시클로프로필-N-시클로프로필메틸-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민(100 mg)을 메탄올(10 ㎖)에 용해시키고, ((1-에톡시시클로프로필)옥시)트리메틸실란(60 ㎕), 아세트산(298 ㎕), 수소화시아노붕소나트륨(171 mg)을 가하였으며, 6 시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하였으며, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에서 용매를 농축시켰으며, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 n-헥산:아세트산에틸(10:1) 분획으로부터 표기 화합물(74 mg)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.01-0.04(m, 2H), 0.26-0.36(m, 2H), 0.46-0.52(m, 4H), 0.80-0.90(m, 1H), 2.00(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.88-2.94(m, 1H), 2.98-3.06(m, 2H), 3.69(s, 3H), 6.50(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 6.76(s, 1H), 7.02(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 224의 제조 방법에 준하여, 실시예 225의 화합물을 합성하였다.
실시예 225
N-시클로프로필-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2-프란일메틸아민
담황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.42-0.57(m, 4H), 1.55-1.64(m, 1H), 1.75-1.95(m, 3H), 2.00(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.86-2.92(m, 1H), 3.06-3.13(m, 1H), 3.42-3.48(m, 1H), 3.64-3.71(m, 4H), 3.79-3.88(m, 2H), 6.50(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.75(s, 1H), 7.04(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 226
N3-시클로프로필메틸-N3-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]니코틴아미드
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민(33 mg)의 디클로로메탄(0.8 ㎖) 용액에 빙냉 하에서 트리에틸아민(0.038 ㎖), 클로로니코틴산 염산염(20 mg)을 가하고, 동온도로 1 시간 교반하였다. 빙냉 하에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였으며, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰으며, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:n-헥산=3:2)로 정제하여 표기 화합물(36 mg)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.08-0.33(m, 2H), 0.37-0.54(m, 2H), 1.03-1.17(m, 1H), 2.02(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.52-3.62(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.87-3.97(m, 1H), 6.57(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 6.69(s, 1H), 6.95(dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.17(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.27(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.31(d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.56(s, 1H).
실시예 226의 제조 방법에 준하여, 실시예 227의 화합물을 합성하였다.
실시예 227
N1-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N1-(3-피리딜메틸)-1-시클로프로판카르복시아미드
백색 비정질
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.61-0.71(m, 2H), 1.01-1.11(m, 2H), 1.45-1.52(m, 1H), 1.91(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.40(s, 3H), 3.67(s, 3H), 4.57(d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.25(d, J = 14.0 Hz, 1H), 6.58(d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 6.75(s, 1H), 6.77(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.11(dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.57(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 8.41(d, J = 4.8 Hz, 1H).
실시예 228
N,N-디시클로프로필메틸-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술피닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
N,N-디시클로프로필메틸-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민(200 mg) 중의 디클로로메탄(10 ㎖) 용액에 0℃에서 m-클로로퍼벤조산(234 mg)을 가하고, 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였으며, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(20 g)에 의해 n-헥산:아세트산에틸(1:1) 분획으로부터 표기 화합물(162 mg)을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.08(m, 4H), 0.28-0.38(m, 4H), 0.80-0.94(m, 2H), 1.94(s, 1.5H), 2.00(s, 1.5H), 2.39(s, 3H), 2.96(s, 1.5H), 2.97(s, 1.5H), 3.04-3.16(m, 4H), 3.64(s, 1.5H), 3.66(s, 1.5H), 6.66(s, 0.5H), 6.67(s, 0.5H), 6,72(dd, J = 2.6, 6.9 Hz, 0.5H), 6,73(dd, J = 2.6, 6.9 Hz, 0.5H), 6.74(s, 0.5H), 6.76(s, 0.5H), 7.15(dd, J = 6.8, 8.9 Hz, 0.5H), 7.16(dd, J = 6.8, 8.9 Hz, 0.5H), 7.60-7.68(m, 1H).
실시예 229
N,N-디시클로프로필메틸-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술포닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
N,N-디시클로프로필메틸-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술피닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민(162 mg) 중의 디클로로메탄(10 ㎖) 용액에 0℃에서 m-클로로퍼벤조산(91 mg)을 가하고, 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였으며, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10 g)에 의해 n-헥산:아세트산에틸(1:2) 분획으로부터 표기 화합물(9 mg)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.08(m, 4H), 0.24-0.34(m, 4H), 0.79-0.92(m, 2H), 1.96(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.08(dd, J = 3.7, 6.8 Hz, 4H), 3.21(s, 3H), 3.64(s, 3H), 6.66(s, 1H), 6.75(s, 1H), 6.78(dd, J = 1.4, 6.9 Hz, 1H), 7.19(dd, J = 6.9, 8.9 Hz, 1H), 7.72(dd, J = 1.4, 8.9 Hz, 1H).
실시예 230
N,N-디시클로프로필메틸-N-[2-메톡시-7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
2-메톡시-7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-3-니트로소피라졸로[1,5-a]피리딘(200 mg)을 에탄올(10 ㎖)에 현탁시키고, 물(5 ㎖), 아세트산(0.5 ㎖), 아연 분말(200 mg)을 가하였으며, 60℃에서 1 시간 가열 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액에 물을 가하였으며, 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 유기층을 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에서 용매를 농축시켰으며, 2-메톡시-7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민을 조성적체로서 얻었다. 이것을 정제하지 않고 테트라히드로푸란(5 ㎖)에 용해시키고, 시클로프로판카르복시알데히드(0.166 ㎖), 3 M 황산 수용액(0.739 ㎖)을 가한 후, 빙냉 하에 격렬하게 교반하면서 수소화붕소나트륨(56 mg)을 5회에 나누어 가하였으며, 1 시간 더 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조 여과한 후, 감압 하에서 용매를 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 n-헥산:아세트산에틸(30:1) 분획으로부터 표기 화합물(240 mg)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.04(m, 4H), 0.26-0.34(m, 4H), 0.80-0.90(m, 2H), 2.00(m, 3H), 2.41(s, 3H), 2.87-2.98(m, 4H), 3.70(s, 3H), 3.86(s, 3H), 6.44(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 6.77(s, 1H), 7.02(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 230의 제조 방법에 준하여, 실시예 231 내지 236의 화합물을 합성하였다.
실시예 231
N-[2-메톡시-7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N,N-디테트라히드로-2H-4-피라닐아민
담갈색 분말
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.42-1.56(m, 4H), 1.72-1.80(m, 4H), 1.99(s, 3H), 3.33-3.43(m, 6H), 3.70(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.90-3.96(m, 4H), 6.43(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 6.76(s, 1H), 7.04(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.26(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 232
N,N-디시클로프로필메틸-N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
백색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.03-0.05(m, 4H), 0.27-0.34(m, 4H), 0.78-0.91(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.87-2.96(m, 4H), 3.71(s, 6H), 3.87(s, 3H), 6.47(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.50(s, 2H), 7.01(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
실시예 233
N,N- 디시클로프로필메틸 -N-[7-(2,4- 디메톡시 -6- 메틸페닐 )-2- 메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 -3-일]아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.05-0.05(m, 4H), 0.23-0.33(m, 4H), 0.79-0.91(m, 2H), 2.02(s, 3H), 2.85-2.99(m, 4H), 3.68(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.87(s, 3H), 6.40(dd, J = 1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.43(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.47(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.01(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.38(dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H).
실시예 234
N-[7-(2- 클로로 -6- 메톡시 -4- 메틸페닐 )-2- 메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 -3-일]-N,N-디 시클로프로필메틸 아민
백색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.04-0.06(m, 4H), 0.24-0.35(m, 4H), 0.79-0.90(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.86-2.99(m, 4H), 3.71(s, 3H), 3.87(s, 3H), 6.46(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.74(s, 1H), 6.97(s, 1H), 7.03(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
실시예 235
N,N-디시클로프로필메틸-N-[2-메톡시-7-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
담황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.05-0.02(m, 4H), 0.25-0.31(m, 4H), 0.79-0.90(m, 2H), 2.03(s, 6H), 2.86-2.98(m, 4H), 3.85(s, 3H), 3.85(s, 3H), 6.33(dd, J = 1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.70(s, 2H), 7.01(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39(dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H).
실시예 236
N-[7-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N,N-디시클로프로필메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.05(m, 4H), 0.27-0.33(m, 4H), 0.78-0.89(m, 2H), 2.86-2.97(m, 4H), 3.88(s, 3H), 3.90(s, 3H), 6.47(dd, J = 1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.92(dd, J = 2.6, 8.6 Hz, 1H), 7.01(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.06(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H), 7.45(d, J = 8.6 Hz, 1H).
실시예 237
tert-부틸 N-[7-(2,4-디메톡시-6-메틸페닐)-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘- 3-일]카르바메이트
tert-부틸 N-(7-브로모-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)카르바메이트 (300 mg)를 1,2-디메톡시에탄(10 ㎖), 물(5 ㎖)에 용해시킨 후, 6-메틸-2,4-디메톡시페닐붕산(258 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 착체(0)(203 mg), 수산화바륨 팔수화물(415 mg)을 가하고, 80℃에서 3 시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였으며, 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에서 용매를 농축시켰으며, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 n-헥산:아세트산에틸(5:1) 분획으로부터 표기 화합물(230 mg)을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.53(s, 9H), 2.02(s, 3H), 3.66(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.90(s, 3H), 6.42(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.47(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.49(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.94(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.26-7.33(m, 1H).
실시예 238
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2,4-디메톡시-6-메틸페닐)-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2-프란일메틸아민
tert-부틸 N-[7-(2,4-디메톡시-6-메틸페닐)-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]카르바메이트(50 mg)를 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)에 용해시키고, 빙냉 하에서 수소화나트륨(60%; 15 mg)을 가한 후, 2-테트라히드로푸란일메틸 염화물(16 ㎕)을 가하고, 질소 기류 하에 60℃에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 감압 하에서 용매를 농축시켰으며, tert-부틸 N-[7-(2,4-디메톡시-6-메틸페닐)-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2-프란일메틸카르바메이트를 얻었다. 이 미정제 생성물을 정제하지 않고 아세트산에틸(2 ㎖)에 용해시키고, 4 규정 농도 염산/아세트산에틸 용액(4 ㎖)을 가하였으며, 40℃에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하면서 5 규정 농도 수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 여과한 후, 감압 하에서 용매를 농축시키고, N-[7-(2,4-디메톡시-6-메틸페닐)-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2-프란일메틸아민을 조성적체로서 얻었다. 이것을 정제하지 않고 테트라히드로푸란(2 ㎖)에 용해시키고, 시클로프로판카르복시알데히드(27 ㎕), 3 M 황산 수용액(0.121 ㎖)을 가한 후, 빙냉 하에 격렬하게 교반하면서 수소화붕소나트륨(9 mg)을 5회에 나누어 가하였으며, 30 분간 더 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 용매를 농축시켰으며, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 n-헥산:아세트산에틸(5:1) 분획으로부터 표기 화합물(31 mg)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.06-0.01(m, 2H), 0.25-0.32(m, 2H), 0.80-0.90(m, 1H), 1.52-1.70(m, 1H), 1.74-1.95(m, 3H), 2.01(s, 1.5 H), 2.03(s, 1.5H), 2.80-3.06(m, 3H), 3.26-3.35(m, 1H), 3.65-3.72(m, 4H), 3.80-3.90(m, 8H), 6.38-6.42(m, 1H), 6.44(s, 1H), 6.47(s, 1H), 6.99-7.05(m, 1H), 7.34-7.40(m, 1H).
실시예 237, 238의 제조 방법에 준하여, 이하 실시예 239 내지 255의 화합물을 합성하였다.
실시예 239
N-시클로프로필메틸-N-[2-메톡시-7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-3-프란일메틸아민
담황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.08-0.04(m, 2H), 0.22-0.36(m, 2H), 0.78-0.88(m, 1H), 1.60-1.70(m, 1H), 1.85-1.97(m, 1H), 2.00(s, 3H), 2.21-2.31(m, 1H), 2.41(s, 3H), 2.75-2.89(m, 2H), 2.92-3.03(m, 1H), 3.09-3.19(m, 1H), 3.54-3.82(m, 4H), 3.70(s, 3H), 3.85(s, 3H), 6.41(dd, J = 1.5, 6.8 Hz, 1H), 6.59(s, 1H), 6.76(s, 1H), 7.03(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H).
실시예 240
N-[7-(2-클로로-6-메톡시-4-메틸페닐)-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-시클로프로필메틸-N-테트라히드로-3-프란일메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.06-0.03(m, 2H), 0.26-0.35(m, 2H), 0.78-0.87(m, 1H), 1.57-1.68(m, 1H), 1.85-1.97(m, 1H), 2.20-2.31(m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.78-2.88(m, 2H), 2.93-3.03(m, 1H), 3.10-3.19(m, 1H), 3.56-3.84(m, 4H), 3.71(s, 3H), 3.86(s, 3H), 6.47(d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.74(s, 1H), 6.97(s, 1H), 7.04(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.34(d, J = 8.8 Hz, 1H).
실시예 241
N-[7-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-시클로프로필메틸-N-테트라히드로-3-프란일메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.08(m, 2H), 0.28-0.38(m, 2H), 0.75-0.87(m, 1H), 1.58-1.69(m, 1H), 1.84-1.95(m, 1H), 2.16-2.29(m, 1H), 2.78-2.86(m, 2H), 2.93-3.01(m, 1H), 3.09-3.18(m, 1H), 3.57-3.85(m, 4H), 3.88(s, 3H), 3.89(s, 3H), 6.48(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.92(dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.03(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.06(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.45(d, J = 8.8 Hz, 1H).
실시예 242
N-[7-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-시클로프로필메틸-N-테트라히드로-2-프란일메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.03-0.04(m, 2H), 0.27-0.34(m, 2H), 0.78-0.88(m, 1H), 1.49-1.68(m, 2H), 1.71-1.95(m, 2H), 2.82-2.95(m, 2H), 2.98-3.05(m, 1H), 3.27-3.35(m, 1H), 3.53-3.72(m, 1H), 3.78-3.88(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.90(s, 3H), 6.48(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.91(dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.03(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.06(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.44(d, J = 8.4 Hz, 1H).
실시예 243
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2,4-디메톡시-6-메틸페닐)-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-3-프란일메틸아민
담황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.06-0.02(m, 2H), 0.25-0.35(m, 2H), 0.77-0.86(m, 1H), 1.55-1.70(m, 1H), 1.86-1.96(m, 1H), 2.02(s, 1.5H), 2.03(s, 1.5H), 2.22-2.30(m, 1H), 2.76-2.88(m, 2H), 2.93-3.02(m, 1H), 3.10-3.18(m, 1H), 3.55-3.62(m, 1H), 3.63-3.68(m, 1H), 3.68(s, 1.5H), 3.69(s, 1.5H), 3.73-3.85(m, 2H), 3.86(s, 3H), 3.87(s, 3H), 6.41(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.43(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.47(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.28-7.32(m, 1H).
실시예 244
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-3-프란일메틸아민
황색 비정질
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.04(m, 2H), 0.28-0.36(m, 2H), 0.78-0.90(m, 1H), 1.58-1.70(m, 1H), 1.85-1.96(m, 1H), 2.20-2.33(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.83(d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.98(dd, J = 8.5, 12.0 Hz, 1H), 3.14(dd, J = 6.7, 12.0 Hz, 1H), 3.59(dd, J = 5.9, 8.5 Hz, 1H), 3.62-3.86(m, 3H), 3.72(s, 6H), 3.87(s, 3H), 6.49(dd, J = 1.5, 6.7 Hz, 1H), 6.51(s, 2H), 7.03(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.30(dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H).
실시예 245
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2-프란일메틸아민
황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.04(m, 2H), 0.28-0.36(m, 2H), 0.80-0.93(m, 1H), 1.60-1.72(m, 1H), 1.73-1.96(m, 3H), 2.45(s, 3H), 2.83-2.96(m, 2H), 3.02(dd, J = 7.0, 12.0 Hz, 1H), 3.33(dd, J = 5.7, 12.0 Hz, 1H), 3.64-3.76(m, 1H), 3.72(s, 6H), 3.80-3.92(m, 2H), 3.87(s, 3H), 6.49(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.51(s, 2H), 7.03(dd, J = 6.8, 8.9 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H).
실시예 246
N-시클로프로필메틸-N-[2-메톡시-7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2-프란일메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.08-0.03(m, 2H), 0.22-0.33(m, 2H), 0.80-0.92(m, 1H), 1.56-1.70(m, 1H), 1.73-1.96(m, 3H), 1.99(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.80-3.06(m, 3H), 3.25-3.37(m, 1H), 3.63-3.72(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.79-3.91(m, 2H), 3.85(s, 3H), 6.40(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 6.76(s, 1H), 7.02(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
실시예 247
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-(3-푸릴메틸)아민
황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.04(m, 2H), 0.28-0.36(m, 2H), 0.80-0.92(m, 1H), 2.45(s, 3H), 2.87(d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.71(s, 6H), 3.88(s, 3H), 4.11(s, 2H), 6.34-6.38(m, 1H), 6.48(dd, J = 1.5, 6.9 Hz, 1H), 6.50(s, 2H), 7.00(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.22-7.32(m, 3H).
실시예 248
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-(2-푸릴메틸)아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.06(m, 2H), 0.28-0.37(m, 2H), 0.80-0.94(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.93(d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.70(s, 6H), 3.86(s, 3H), 4.24(s, 2H), 6.07(d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.22(dd, J = 1.8, 3.1 Hz, 1H), 6.46(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.49(s, 2H), 6.98(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.21(dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H), 7.24-7.34(m, 1H).
실시예 249
N-[7-(2-클로로-6-메톡시-4-메틸페닐)-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-시클로프로필메틸-N-테트라히드로-2-프란일메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.04(m, 2H), 0.28-0.36(m, 2H), 0.82-0.92(m, 1H), 1.60-1.72(m, 2H), 1.78-1.98(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.84-2.98(m, 2H), 3.02-3.08(m, 1H), 3.30-3.38,(m, 1H), 3.68-3.74(m, 1H), 3.74(s, 3H), 3.82-3.92(m, 2H), 3.88(s, 3H), 6.49(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.99(s, 1H), 7.06(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 456 MH+
실시예 250
N-[2-메톡시-7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-프로필-N-테트라히드로-3-프란일메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.89(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.32-1.42(m, 2H), 1.56-1.66(m, 1H), 1.86-1.96(m, 1H), 1.99(s, 1.5H), 2.00(s, 1.5H), 2.18-2.28(m, 1H), 2.41(s, 3H), 2.88-2.96(m, 3H), 3.05-3.12(m, 1H), 3.53-3.58(m, 1H), 3.63-3.69(m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.72-3.83(m, 2H), 3.85(s, 3H), 6.41(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 6.76(s, 1H), 7.03(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.25-7.28(m, 1H).
실시예 251
N-[2-메톡시-7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-프로필-N-테트라히드로-2-프란일메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.87(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.35-1.44(m, 2H), 1.58-1.66(m, 1H), 1.74-1.96(m, 3H), 1.99(s, 1.5H), 2.00(s, 1.5H), 2.41(s, 3H), 2.94(dd, J = 6.8, 12.4 Hz, 1H), 2.99(t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.25(ddd, J = 4.0, 5.6, 12.4 Hz, 1H), 3.64-3.70(m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.80-3.85(m, 2H), 3.85(s, 3H), 6.40(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 6.76(s, 1H), 7.03(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.34(td, J = 1.8, 6.8 Hz, 1H).
실시예 252
N-시클로프로필메틸-N-[2-메톡시-7-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-3-프란일메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.10-0.00(m, 2H), 0.22-0.32(m, 2H), 0.76-0.86(m, 1H), 1.58-1.69(m, 1H), 1.86-1.97(m, 1H), 2.02(s, 3H), 2.03(s, 3H), 2.20-2.31(m, 1H), 2.79-2.86(m, 2H), 2.93-3.02(m, 1H), 3.10-3.19(m, 1H), 3.55-3.61(m, 1H), 3.63-3.71(m, 1H), 3.72-3.85(m, 2H), 3.84(s, 3H), 3.85(s, 3H), 6.34(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.70(s, 2H), 7.02(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.32(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
실시예 253
N-시클로프로필메틸-N-7-[2-(플루오로메톡시)-4,6-디메틸페닐]-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-N-테트라히드로-3-프란일메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.04-0.06(m, 2H), 0.24-0.36(m, 2H), 0.78-0.90(m, 1H), 1.60-1.72(m, 1H), 1.90-1.98(m, 1H), 2.08(brs, 3H), 2.22-2.32(m, 1H), 2.45(s, 3H), 2.80-2.90(m, 2H), 2.96-3.04(m, 1H), 3.14-3.20(m, 1H), 3.58-3.86(m, 4H), 3.86(s, 3H), 5.38-5.66(m, 2H), 6.45(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 6.99(s, 1H), 7.06(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.35(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
실시예 254
N-시클로프로필-N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.04(m, 2H), 0.28-0.32(m, 2H), 0.82-0.92(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.94(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.30(d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.70(s, 6H), 3.82-3.86(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.92-3.98(m, 2H), 4.91(t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.48(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.49(s, 2H), 7.02(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.38(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 454 MH+
실시예 255
N-시클로프로필-N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피 리딘-3-일]-N-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.04(m, 2H), 0.28-0.34(m, 2H), 0.82-0.92(m, 1H), 1.74-1.82(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.87(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.22(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71(s, 6H), 3.82-3.90(m, 2H), 3.86(s, 3H), 3.92-4.00(m, 2H), 4.97(t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.47(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.49(s, 2H), 7.00(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 468 MH+
실시예 256
N-시클로프로필메틸-N-[2-메톡시-7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-4-피라닐메틸아민
N-시클로프로필메틸-N-[2-메톡시-7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민(134 mg)을 테트라히드로푸란(10 ㎖)에 용해시키고, 테트라히드로-2H-4-피란카르브알데히드(131 mg), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(243 mg)을 가하였으며, 실온에서 1 시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시켰으며, 여과한 후, 감압 하에서 용매를 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 n-헥산:아세트산에틸(4:1) 분획으로부터 표기 화합물(120 mg)을 황색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.03-0.12(m, 2H), 0.30-0.44(m, 2H), 0.84-0.97(m, 1H), 1.30-1.44(m, 2H), 1.58-1.74(m, 1H), 1.78-1.90(m, 2H), 2.08(s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.82-2.96(m, 2H), 2.97-3.10(m, 2H), 3.38(dt, J = 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 3.93(s, 3H), 3.96-4.06(m, 2H), 6.49(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.85(s, 1H), 7.10(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
실시예 256의 제조 방법에 준하여, 이하 실시예 257 내지 266의 화합물을 합성하였다.
실시예 257
N-시클로프로필메틸-N-[2-메톡시-7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘3-일]-N-테트라히드로-2H-4-피라닐아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.1O--0.01(m, 2H), 0.20-0.28(m, 2H), 0.70-0.80(m, 1H), 1.44-1.56(m, 2H), 1.78-1.85(m, 2H), 2.00(s, 3H), 2.41(s.3H), 2.87-2.99(m, 2H), 3.14-3.34(m, 2H), 3.34-3.42(m, 2H), 3.70(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.92-3.98(m, 2H), 6.41(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 6.76(s, 1H), 7.03(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.32(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 258
N-[7-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-시클로프로필메틸-N-테트라히드로-2H-4-피라닐아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.05-0.04(m, 2H), 0.21-0.30(m, 2H), 0.68-0.78(m, 1H), 1.41-1.55(m, 2H), 1.75-1.85(m, 2H), 2.89-2.96(m, 2H), 3.12-3.22(m, 1H), 3.32-3.42(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.88-3.98(m, 2H), 6.49(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.92(dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.03(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.06(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H), 7,45(d, J = 8.8 Hz, 1H).
실시예 259
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2,4-디메톡시-6-메틸페닐)-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-4-피라닐아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.06--0.02(m, 2H), 0.20-0.28(m, 2H), 0.70-0.80(m, 1H), 1.44-1.55(m, 2H), 1.78-1.86(m, 2H), 2.02(s, 3H), 2.88-3.00(m, 2H), 3.14-3.24(m, 1H), 3.34-3.42(m, 2H), 3.69(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.92-3.98(m, 2H), 6.41(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.44(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.47(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 260
N- 시클로프로필메틸 -N-[7-(2,6- 디메톡시 -4- 메틸페닐 )-2- 메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 -3-일]-N- 테트라히드로 -2H-4- 피라닐아민
황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.03-0.06(m, 2H), 0.24-0.33(m, 2H), 0.72-0.85(m, 1H), 1.46-1.60(m, 2H), 1.80-1.90(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.97(d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.16-3.28(m, 1H), 3.41(dt, J = 1.8, 12.0 Hz, 2H), 3.74(s, 6H), 3.89(s, 3H), 3.93-4.03(m, 2H), 6.52(dd, J = 1.5, 7.0 Hz, 1H), 6.54(s, 2H), 7.06(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.34(dd, J = 1.3, 8.9 Hz, 1H).
실시예 261
N-시클로프로필메틸-N-[2-메톡시-7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-3-피라닐아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.06(m, 2H), 0.26-0.38(m, 2H), 0.78-0.88(m, 1H), 1.32-1.44(m, 1H), 1.62-1.76(m, 2H), 2.09(s, 3H), 2.09-2.16(m, 1H), 2.50(s, 3H), 2.94-3.08(m, 2H), 3.20-3.30(m, 3H), 3.79(s, 3H), 3.84-3.92(m, 1H), 3.94(s, 3H), 4.12-4.22(m, 1H), 6.51(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 6.85(s, 1H), 7.13(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39(dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H).
실시예 262
N- 시클로프로필메틸 -N-[7-(2,6- 디메톡시 -4- 메틸페닐 )-2- 메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-4-피라닐메틸아민
황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.04-0.08(m, 2H), 0.28-0.40(m, 2H), 0.80-0.94(m, 1H), 1.20-1.38(m, 2H), 1.52-1.70(m, 1H), 1.74-1.84(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.84(d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.97(d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.33(dt, J = 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.75(s, 6H), 3.89(s, 3H), 3.90-4.00(m, 2H), 6.52(dd, J = 1.4, 6.9 Hz, 1H), 6.54(s, 2H), 7.04(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.33(dd, J = 1.4, 8.8 Hz, 1H).
실시예 263
N-[7-(2-클로로-6-메톡시-4-메틸페닐)-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-시클로프로필메틸-N-테트라히드로-2H-4-피라닐아민
황색 고체
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.02(m, 2H), 0.28-0.32(m, 2H), 0.74-0.84(m, 1H), 1.50-1.64(m, 2H), 1.84-1.92(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.99(brd, J = 6.4 Hz, 2H), 3.20-3.30(m, 1H), 3.40-3.48(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.96-4.04(m, 2H), 6.53(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 7.02(s, 1H), 7.09(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 456 MH+
실시예 264
N-시클로프로필메틸-N-[2-메톡시-7-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-4-피라닐아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.10--0.05(m, 2H), 0.17-0.24(m, 2H), 0.67-0.78(m, 1H), 1.42-1.55(m, 2H), 1.77-1.87(m, 2H), 2.02(s, 6H), 2.90-2.96(m, 2H), 3.13-3.23(m, 1H), 3.33-3.43(m, 2H), 3.83(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.90-3.99(m, 2H), 6.35(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.70(s, 2H), 7.02(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.32(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
실시예 265
N-[2-메톡시-7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-4-피라닐-N-테트라히드로-2H-4-피라닐메틸아민
백색 비정질
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.16-1.29(m, 2H), 1.39-1.59(m, 3H), 1.64- 1.84(m, 4H), 1.99(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.90-3.04(m, 3H), 3.20-3.40(m, 4H), 3.70(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.86-3.97(m, 4H), 6.41(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 6.75(s, 1H), 7.02(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.21(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
실시예 266
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-(1,3-옥사졸-2-일메틸)아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.10(m, 2H), 0.28-0.38(m, 2H), 0.82-0.96(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.97(d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.69(s, 6H), 3.84(s, 3H), 4.38(s, 2H), 6.44-6.53(m, 1H), 6.49(s, 2H), 7.00(s, 1H), 7.01(dd, J = 6.7, 8.8 Hz, 1H), 7.27(dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H), 7.55(s, 1H).
MS(ESI) m/z 449 MH+
실시예 267
N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-(2-피리딜)아민
[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민(40 mg)을 톨루엔(1 ㎖)에 용해시키고, 2-브로모피리딘(0.013 ㎖), 나트륨t-부톡시드(25 mg), 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐 착체(3 mg)를 가하였으며, 120℃에서 5 시간 가열 교반하였다. 실온까지 냉각하고, 물을 가하였으며, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰으며, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 아세트산에틸:n-헥산(1:2) 분획으로부터 표기 화합물(12 mg)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ2.05(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.40(s, 3H), 3.70(s, 3H), 6.61(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 6.76(s, 1H), 6.89(ddd, J = 0.8, 4.8, 7.2 Hz, 1H), 6.97(dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 7.06(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.14(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.54(ddd, J = 0.8, 7.2, 8.4 Hz, 1H), 8.31(dd, J = 0.8, 4.8 Hz, 1H).
실시예 268
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-(2-피리딜)아민
N-시클로프로필메틸-N-[2-에틸-7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민(50 mg)을 이용하고, Pd2(dba)3CHCl3을 촉매로 하였으며, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸과 나트륨 t-부톡시드를 이용하여, 실시예 267과 같이 하여 표기 화합물(4 mg)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.05-0.17(m, 2H), 0.29-0.41(m, 2H), 1.09- 1.20(m, 1H), 2.04(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.42(s, 3H), 3.72(s, 3H), 6.18(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58(dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 6.62(dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 6.79(s, 1H), 7.12(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.23(dd, J = 0.8, 8.8 Hz, 1H), 7.29(dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 8.22(d, J = 4.8 Hz, 1H).
실시예 267, 268의 제조 방법에 준하여, 실시예 269 내지 270의 화합물을 합성하였다.
실시예 269
N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-프로필-N-(2-피리딜)아민
담황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.90-0.96(m, 3H), 1.60-1.75(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.45(s, 3H), 3.74(s, 6H), 6.14(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.52(s, 2H), 6.55(dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 6.69(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 7.11(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.15(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.25(dd, J = 7.2, 8.8 Hz, 1H), 8.21(d, J = 4.8 Hz, 1H).
실시예 270
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-(2-피리딜)아민
담황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.09-0.17(m, 2H), 0.32-0.40(m, 2H), 1.09-1.21(m, 1H), 2.45(s, 3H), 3.74(s, 6H), 3.87(s, 6H), 6.28(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52(s, 2H), 6.53(dd, J = 5.0, 7.2 Hz, 1H), 6.61(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 7.08(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.12(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.27(dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 8.18(d, J = 5.0 Hz, 1H).
실시예 271
3-(2,5-디에틸-1H-1-피롤일)-7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘
7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-에틸-3-니트로피라졸로[1,5-a]피리딘(600 mg)을 에탄올(30 ㎖)과 물(30 ㎖)의 혼합 용매에 용해시키고, 아세트산(3 ㎖)과 아연 분말(600 mg)을 가하였으며, 60℃에서 2 시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 감압 하에 에탄올을 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액과 아세트산에틸을 가하였으며, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 함께 수세하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰으며, 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민(500 mg)을 미정제 생성물로서 얻었다.
얻어진 미정제 7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민(160 mg)을 톨루엔(50 ㎖)에 용해시키고, 3,6-옥탄디온(1 g)과 아세트산(15 ㎖)을 가하였으며, 4 시간 가열 환류하였다. 얻어진 반응 혼합물로부터 감압 하에 톨루엔을 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하였으며, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출한 유기층을 수세하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰으며, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 n-헥산:아세트산에틸(10:1) 분획으로부터 표기 화합물(19 mg)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.07(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.08(t, J = 7.6 Hz, 6H), 2.25(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.26(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.45(s, 3H), 2.55(q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.73(s, 6H), 5.99(s, 2H), 6.54(s, 2H), 6.73(dd, J = 2.0, 6.4 Hz, 1H), 7.10-7.15(m, 2H).
실시예 25의 제조 방법에 준하여, 실시예 272 내지 276의 화합물을 합성하였다.
실시예 272
N3-시클로프로필메틸-N3-테트라히드로-3-프란일메틸-7-[6-(디메틸아미노)-4-메틸-3-피리딜]-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.05-0.05(m, 2H), 0.35-0.42(m, 2H), 0.80-0.90(m, 1H), 1.25(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.55-1.70(m, 1H), 1.85-1.95(m, 1H), 2.07(s, 3H), 2.20-2.30(m, 1H), 2.77(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.90(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.06-3.11(m, 1H), 3.14(s, 6H), 3.17-3.25(m, 2H), 3.60-3.84(m, 4H), 6.46(s, 1H), 6.53(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.45(dd, J = 1.6, 9. 2Hz, 1H), 8.16(s, 1H).
실시예 273
N3-시클로프로필메틸-N3-테트라히드로-3-프란일메틸-7-[6-(디메틸아미노)-2,4-디메틸-3-피리딜]-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.05-0.00(m, 2H), 0.30-0.40(m, 2H), 0.75-0.90(m, 1H), 1.21(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.60-1.70(m, 1H), 1.85-1.97(m, 4H), 2.14(s, 3H), 2.22-2.32(m, 1H), 2.75(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.91(d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.05-3.15(m, 7H), 3.20-3.28(m, 1H), 3.59-3.88(m, 4H), 6.31(s, 2H), 6.46(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.00(dd, J = 6.8, 9.2 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
실시예 274
N-시클로프로필메틸-N-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-N-[2-에틸-7-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.04-0.04(m, 2H), 0.34-0.38(m, 2H), 0.84- 0.96(m, 1H), 1.25(t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.05(s, 6H), 2.81(q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.07(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.41(d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.86-3.90(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.98-4.04(m, 2H), 6.47(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.73(s, 2H), 7.05(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.51(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
실시예 275
N3-시클로프로필메틸-N3-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-7-[6-(디메틸아미노)-4-메틸-3-피리딜]-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.04(m, 2H), 0.32-0.38(m, 2H), 0.80-0.92(m, 1H), 1.28(t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.08(s, 3H), 2.81(q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.03(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.15(s, 6H), 3.36(d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.80-3.88(m, 2H), 3.92-4.00(m, 2H), 4.91(t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.46(s, 1H), 6.53(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.49(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 8.16(s, 1H).
실시예 276
N3-시클로프로필메틸-N3-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-7-[6-(디메틸아미노)-2,4-디메틸-3-피리딜]-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.04(m, 2H), 0.32-0.38(m, 2H), 0.82-0.92(m, 1H), 1.26(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.99(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.81(q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.07(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.16(s, 6H), 3.04(d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.82-3.90(m, 2H), 3.96-4.02(m, 2H), 4.96(t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.34(s, 1H), 6.48(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.03(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.50(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
실시예 47의 제조 방법에 준하여, 실시예 277 내지 286의 화합물을 합성하였다.
실시예 277
N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-프로필-N-테트라히드로-2H-4-피라닐메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.87(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.20(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.22-1.32(m, 2H), 1.39(ddq, J = 7.3, 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.51-1.63(m, 1H), 1.70-1.78(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.74(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.93-2.98(m, 2H), 2.97(dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 3.26-3.35(m, 2H), 3.70(s, 6H), 3.90-3.97(m, 2H), 6.51(s, 2H), 6.59(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 7.00(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
실시예 278
N-부틸-N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-4-피라닐메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.86(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.16-1.42(m, 6H), 1.49-1.63(m, 1H), 1.66-1.80(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.73(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.95(d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.00(t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.30(dt, J = 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.70(s, 6H), 3.88-4.00(m, 2H), 6.51(s, 2H), 6.59(dd, J = 1.4, 6.9 Hz, 1H), 7.00(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 1.4, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 466 MH+
실시예 279
N-시클로부틸메틸-N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-4-피라닐메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.21(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.17-1.32(m, 2H), 1.50-1.66(m, 3H), 1.67-1.94(m, 6H), 2.25-2.40(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.72(q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.93(d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.04(d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.31(dt, J = 1.9, 12.0 Hz, 2H), 3.69(s, 6H), 3.88-4.00(m, 2H), 6.51(s, 2H), 6.59(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 7.00(dd, J = 7.0, 8.8 Hz, 1H), 7.39(dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 478 MH+
실시예 280
N-부틸-N-[2-에틸-7-(2,4,6-트리메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-4-피라닐메틸아민
담황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.85(t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.22-1.40(m, 6H), 1.50-1.60(m, 1H), 1.70-1.77(m, 2H), 2.73(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.95(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.00(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.26-3.34(m, 2H), 3.70(s, 6H), 3.88(s, 3H), 3.90-3.96(m, 2H), 6.24(s, 2H), 6.58(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.99(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 281
N-시클로부틸메틸-N-[2-에틸-7-(2,4,6-트리메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-4-피라닐메틸아민
담황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.21(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.23-1.30(m, 2H), 1.52-1.62(m, 3H), 1.71-1.82(m, 4H), 1.82-1.92(m, 2H), 2.27-2.36(m, 1H), 2.72(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.93(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.03(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26-3.34(m, 2H), 3.69(s, 6H), 3.88(s, 3H), 3.90-3.96(m, 2H), 6.24(s, 2H), 6.57(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.99(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
실시예 282
N-시클로프로필메틸-N-[2-에틸-7-(2,4,6-트리메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-4-피라닐메틸아민
담황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.03(m, 2H), 0.34-0.40(m, 2H), 0.80-0.90(m, 1H), 1.23(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.23-1.34(m, 2H), 1.54-1.64(m, 1H), 1.73-1.80(m, 2H), 2.78(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.89(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.05(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.27-3.36(m, 2H), 3.71(s, 6H), 3.89(s, 3H), 3.92-3.97(m, 2H), 6.26(s, 2H), 6.59(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.00(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 283
N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N,N-디테트라히드로-2H-4-피라닐메틸아민
황색 비정질
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.21(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.20-1.31(m, 4H), 1.52-1.60(m, 2H), 1.70-1.78(m, 4H), 2.44(s, 3H), 2.74(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.93(d, J = 6.8 Hz, 4H), 3.26-3.34(m, 4H), 3.71(s, 6H), 3.90-3.96(m, 4H), 6.52(s, 2H), 6.62(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 284
N3-시클로프로필메틸-N3-테트라히드로-2H-4-피라닐메틸-7-[6-(디메틸아미노)-4-메틸-3-피리딜]-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.04(m, 2H), 0.33-0.41(m, 2H), 0.78-0.91(m, 1H), 1.28(t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.23-1.36(m, 2H), 1.54-1.67(m, 1H), 1.72-1.82(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.80(q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.90(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.07(d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.17(s, 6H), 3.33(dt, J = 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.92-4.00(m, 2H),6.48(s, 1H),6.55(dd, J = 1.5,6.8 Hz, 1H),7.03(dd, J = 6.8,8.8 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 1.4, 8.8 Hz, 1H), 8.19(s, 1H).
실시예 285
N3-시클로프로필메틸-N3-테트라히드로-2H-4-피라닐메틸-7-[6-(디메틸아미노)-2,4-디메틸-3-피리딜]-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.08--0.02(m, 2H), 0.29-0.35(m, 2H), 0.76-0.87(m, 1H), 1.21(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.22-1.34(m, 2H), 1.54-1.66(m, 1H), 1.72-1.81(m, 2H), 1.96(s, 3H), 2.15(s, 3H), 2.75(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.84-2.90(m, 2H), 3.02-3.07(m, 2H), 3.12(s, 6H), 3.27-3.36(m, 2H), 3.90-3.98(m, 2H), 6.30(s, 1H), 6.44(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.98(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
실시예 286
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2,4-디메톡시-6-메틸페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-4-피라닐메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.05-0.00(m, 2H), 0.31-0.36(m, 2H), 0.77-0.87(m, 1H), 1.21(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.22-1.32(m, 2H), 1.56-1.64(m, 1H), 1.72-1.80(m, 2H), 2.00(s, 3H), 2.72-2.79(m, 2H), 2.87(d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.27-3.35(m, 2H), 3.67(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.90-3.96(m, 2H), 6.43(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.47(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.49(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.99(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
실시예 102, 103의 제조 방법에 준하여, 실시예 287 내지 292의 화합물을 합성하였다.
실시예 287
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-[(3-메틸-5-이속사졸일)메틸]아민
담황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.01-0.06(m, 2H), 0.31-0.38(m, 2H), 0.82-0.92(m, 1H), 1.96(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.97-3.03(m, 2H), 3.66(s, 3H), 4.43(s, 2H), 5.95(s, 1H), 6.49(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 6.73(s, 1H), 7.03(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.32(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
실시예 288
N3-시클로프로필메틸-N3-[6-(디메틸아미노)-2-피리딜]메틸-7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.05-0.02(m, 2H), 0.25-0.32(m, 2H), 0.84-0.93(m, 1H), 1.97(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.94-3.00(m, 2H), 3.04(s, 6H), 3.66(s, 3H), 4.37(s, 2H), 6.34(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.47(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 6.74(s, 1H), 6.99(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.01(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 7.3, 8.2 Hz, 1H), 7.47(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
실시예 289
N-시클로프로필메틸-N-(5-이속사졸일메틸)-N-[7-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
담황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.08(m, 2H), 0.31-0.41(m, 2H), 0.83-0.93(m, 1H), 1.96(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.98-3.08(m, 2H), 3.66(s, 3H), 4.52(s, 2H), 6.14(d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.51(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 6.75(s, 1H), 7.04(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H), 8.10(d, J = 1.2 Hz, 1H).
실시예 290
N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-N-프로필아민
담황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.87(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.40(tq, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 2.44(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.14(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.29(d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.81(s, 6H), 3.82-3.88(m, 2H), 3.92-4.00(m, 2H), 4.92(t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.48(s, 2H), 6.57(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.04(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.42(d, J = 8.8 Hz, 1H).
실시예 291
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)아민
담황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.04-0.06(m, 2H), 0.28-0.34(m, 2H), 0.82-0.92(m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.02(d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.36(d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.67(s, 6H), 3.78-3.84(m, 2H), 3.90-3.98(m, 2H), 4.92(t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.47(s, 2H), 6.56(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
실시예 292
N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-N-테트라히드로-3-프란일메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.56-1.66(m, 1H), 1.86-1.96(m, 1H), 2.20-2.32(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.08-3.16(m, 1H), 3.22-3.32(m, 3H), 3.56-3.68(m, 2H), 3.69(s, 6H), 3.72-3.84(m, 2H), 3.84-3.88(m, 2H), 3.94- 3.98(m, 2H), 4.93(t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.48(s, 2H), 6.59(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.06(dd, J = 7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.39(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 159의 제조 방법에 준하여, 실시예 293 내지 294의 화합물을 합성하였다.
실시예 293
N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-N-테트라히드로-2H-4-피라닐메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.22-1.32(m, 2H), 1.50-1.60(m, 1H), 1.76-1.84(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.09(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.25(d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.24-3.36(m, 2H), 3.70(s, 6H), 3.82-3.88(m, 2H), 3.90-3.98(m, 4H), 4.92(t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.49(s, 2H), 6.59(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.05(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40(d, J = 8.8 Hz, 1H).
실시예 294
N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-(메틸술파닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N,N-디테트라히드로-2H-4-피라닐메틸아민
담황색 비정질
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.21-1.32(m, 4H), 1.48-1.61(m, 2H), 1.74- 1.83(m, 4H), 2.43(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.89-2.95(m, 4H), 3.26-3.35(m, 4H), 3.70(s, 6H), 3.89-3.96(m, 4H), 6.48(s, 2H), 6.59(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 7.04(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
실시예 237, 238의 제조 방법에 준하여, 실시예 295 내지 298의 화합물을 합성하였다.
실시예 295
N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-N-테트라히드로-3-프란일메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.54-1.66(m, 1H), 1.86-1.96(m, 1H), 2.18-2.32(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.98-3.06(m, 1H), 3.14-3.24(m, 3H), 3.52-3.68(m, 2H), 3.71(s, 6H), 3.72-3.84(m, 2H), 3.86(s, 3H), 3.90-3.98(m, 2H), 4.91(t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.48(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.49(s, 2H), 7.04(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.30(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
실시예 296
N3-시클로프로필메틸-N3-테트라히드로-3-프란일메틸-7-[6-(디메틸아미노)-2,4-디메틸-3-피리딜]-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.09-0.01(m, 2H), 0.23-0.33(m, 2H), 0.75-0.86(m, 1H), 1.58-1.69(m, 1H), 1.86-1.96(m, 1H), 1.97(s, 3H), 2.15(s, 3H), 2.20-2.30(m, 1H), 2.79-2.85(m, 2H), 2.94-3.01(m, 1H), 3.10-3.18(m, 1H), 3.13(s, 6H), 3.55-3.61(m, 1H), 3.63-3.70(m, 1H), 3.71-3.83(m, 2H), 3.84(s, 3H), 6.29(s, 1H), 6.34(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.99(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.29(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
실시예 297
N3-시클로프로필메틸-N3-테트라히드로-3-프란일메틸-7-[6-(디메틸아미노)-4-메틸-3-피리딜]-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.06-0.05(m, 2H), 0.25-0.36(m, 2H), 0.75-0.87(m, 1H), 1.57-1.68(m, 1H), 1.84-1.96(m, 1H), 2.11(s, 3H), 2.15-2.29(m, 1H), 2.78-2.85(m, 2H), 2.92-3.01(m, 1H), 3.08-3.17(m, 1H), 3.15(s, 6H), 3.56-3.69(m, 2H), 3.70-3.83(m, 2H), 3.89(s, 3H), 6.41(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.44(s, 1H), 7.01(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H), 8.13(s, 1H).
실시예 298
N-시클로프로필메틸-N-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-N-[2-메톡시-7-(4-메톡시- 2,6-디메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.04-0.06(m, 2H), 0.24-0.34(m, 2H), 0.84-0.96(m, 1H), 2.07(s, 6H), 2.99(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35(d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.84-3.92(m, 2H), 3.89(s, 6H), 3.94-4.04(m, 2H), 4.98(t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.39(d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.74(s, 2H), 7.07(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44(d, J = 8.8 Hz, 1H).
실시예 256의 제조 방법에 준하여, 실시예 299 내지 312의 화합물을 합성하였다.
실시예 299
N-부틸-N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-4-피라닐메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.83-0.89(m, 3H), 1.18-1.38(m, 6H), 1.55-1.60(m, 1H), 1.68-1.77(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.86(d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90-2.95(m, 2H), 3.25-3.32(m, 2H), 3.71(s, 6H), 3.85(s, 3H), 3.88-3.96(m, 2H), 6.46-6.49(m, 1H), 6.49(s, 2H), 7.00(dd, J = 6.4, 8.8 Hz, 1H), 7.22-7.24(m, 1H).
실시예 300
N-시클로부틸메틸-N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-4-피라닐메틸아민
담황색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.18-1.30(m, 2H), 1.50-1.62(m, 3H), 1.70-1.90(m, 6H), 2.28-2.36(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.84(d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.95(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.25-3.33(m, 2H), 3.70(s, 6H), 3.85(s, 3H), 3.88-3.94(m, 2H), 6.47(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.49(s, 2H), 7.00(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.22(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
실시예 301
N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-N-테트라히드로-2H-4-피라닐메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.20-1.32(m, 2H), 1.50-1.62(m, 1H), 1.74-1.82(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.99(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.18(d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.24-3.32(m, 2H), 3.72(s, 6H), 3.80-3.86(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.90-3.98(m, 4H), 4.89(t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.49(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.50(s, 2H), 7.03(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.30(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 302
N-부틸-N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-4-피라닐아민
백색 결정
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.79-0.87(m, 3H), 1.23-1.36(m, 4H), 1.45-1.54(m, 2H), 1.77-1.86(m, 2H), 2.44(s, 3H), 3.01-3.13(m, 3H), 3.32-3.41(m, 2H), 3.72(s, 6H), 3.86(s, 3H), 3.90-3.98(m, 2H), 6.49(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.50(s, 2H), 7.02(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.25(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
실시예 303
N-시클로부틸메틸-N-[7-(2,6-디메톡시-4-메틸페닐)-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-4-피라닐아민
백색 비정질
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.43-1.85(m, 6H), 2.19-2.29(m, 1H), 2.44(s, 3H), 3.00-3.10(m, 3H), 3.31-3.40(m, 2H), 3.71(s, 6H), 3.85.(s, 3H), 3.90-3.98(m, 2H), 6.48(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.50(s, 2H), 7.02(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.24(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H).
실시예 304
N-[7-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-3-프란일메틸-N-테트라히드로-2H-4-피라닐아민
담황색 비정질
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.41-1.65(m, 3H), 1.74-1.91(m, 3H),2.08-2.17(m, 1H), 2.93-3.08(m, 2H), 3.11-3.18(m, 1H), 3.30-3.40(m, 2H), 3.54-3.72(m, 3H), 3.75-3.83(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.90-3.97(m, 2H), 6.50(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.91(dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.04(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.06(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.43(d, J = 8.4 Hz, 1H).
실시예 305
N-[7-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-4-피라닐-N-테트라히드로-2H-4-피라닐메틸아민
담황색 비정질
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.17-1.30(m, 2H), 1.36-1.54(m, 3H), 1.65-1.74(m, 2H), 1.75-1.83(m, 2H), 2.91-3.05(m, 3H), 3.20-3.29(m, 2H), 3.30-3.39(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.85-3.97(m, 4H), 6.50(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.91(dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.06(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.45(d, J = 8.4 Hz, 1H).
실시예 306
N-부틸-N-[2- 메톡시 -7-(2,4,6- 트리메톡시페닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-일]-N-테 트라히드 로-2H-4- 피라닐메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.85(t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.19-1.36(m, 6H), 1.49-1.55(m, 1H), 1.70-1.77(m, 2H), 2.87(d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.93(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.25-3.32(m, 2H), 3.71(s, 6H), 3.86(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.89-3.94(m, 2H), 6.24(s, 2H), 6.48(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.00(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.23(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 307
N- 시클로부틸메틸 -N-[2- 메톡시 -7-(2,4,6- 트리메톡시페닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-일]-N- 테트라히드로 -2H-4- 피라닐메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.20-1.30(m, 2H), 1.49-1.60(m, 3H), 1.70-1.86(m, 6H), 2.28-2.35(m, 1H), 2.83(d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.95(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.25-3.32(m, 2H), 3.70(s, 6H), 3.86(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.88-3.94(m, 2H), 6.23(s, 2H), 6.47(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.00(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.21(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 308
N-시클로프로필메틸-N-[2-메톡시-7-(2,4,6-트리메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-4-피라닐메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.02(m, 2H), 0.28-0.34(m, 2H), 0.80-0.90(m, 1H), 1.18-1.32(m, 2H), 1.50-1.60(m, 1H), 1.72-1.77(m, 2H), 2.80(d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.94(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.25-3.32(m, 2H), 3.71(s, 6H), 3.86(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.88-3.94(m, 2H), 6.24(s, 2H), 6.47(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.99(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.28(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
실시예 309
N3-시클로프로필메틸-N3-테트라히드로-2H-4-피라닐메틸-7-[6-(디메틸아미노)-2,4-디메틸-3-피리딜]-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.04(m, 2H), 0.30-0.38(m, 2H), 0.82-0.96(m, 1H), 1.28-1.43(m, 2H), 1.57-1.72(m, 1H), 1.79-1.89(m, 2H), 2.05(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.87(d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.03(d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.21(s, 6H), 3.38(dt, J = 2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 3.96-4.05(m, 2H), 6.38(s, 1H), 6.42(dd, J = 1.5, 6.8 Hz, 1H), 7.07(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.38(dd, J = 1.4, 8.8 Hz, 1H).
실시예 310
N3-시클로프로필메틸-N3-테트라히드로-2H-4-피라닐메틸-7-[6-(디메틸아미노)-4-메틸-3-피리딜]-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.03-0.08(m, 2H), 0.29-0.38(m, 2H), 0.78-0.94(m, 1H), 1.24-1.38(m, 2H), 1.50-1.66(m, 1H), 1.73-1.84(m, 2H), 2.15(s, 3H), 2.84(d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.98(d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.19(s, 6H), 3.33(dt, J = 1.6, 12.0 Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 3.90-4.00(m, 2H), 6.45(dd, J = 0.6, 6.8 Hz, 1H), 6.49(s, 1H), 7.05(dd, J = 6.8, 7.3 Hz, 1H), 7.36(dd, J = 0.7, 8.8 Hz, 1H), 8.19(s, 1H).
실시예 311
N-[7-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N,N-디테트라히드로-2H-4-피라닐메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.18-1.31(m, 4H), 1.46-1.58(m, 2H), 1.70-1.80(m, 4H), 2.81-2.88(m, 4H), 3.24-3.34(m, 4H), 3.88(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.89-3.96(m, 4H), 6.50(dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.91(dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.06(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25(dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.46(d, J = 8.4 Hz, 1H).
실시예 312
N-시클로프로필메틸-N-[7-(2,4-디메톡시-6-메틸페닐)-2-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-4-피라닐메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.05-0.00(m, 2H), 0.23-0.34(m, 2H), 0.76-0.86(m, 1H), 1.22-1.33(m, 2H), 1.50-1.60(m, 1H), 1.68-1.80(m, 2H), 2.02(s, 3H), 2.74-2.86(m, 2H), 2.89-3.00(m, 2H), 3.29(dt, J = 2.0, 11.6 Hz, 2H), 3.69(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.88-3.94(m, 2H), 6.39(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.42(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.46(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00(dd, J = 6.8, 9.2 Hz, 1H), 7.29(dd, J = 1.2, 9.2 Hz, 1H).
실시예 40의 제조 방법에 준하여, 실시예 313 내지 314의 화합물을 합성하였다.
실시예 313
N-시클로프로필메틸-N-[2-에틸-7-(4-에틸-2,6-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-N-테트라히드로-3-프란일메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.04-0.02(m, 2H), 0.32-0.40(m, 2H), 0.78-0.88(m, 1H), 1.12-1.36(m, 6H), 1.56-1.64(m, 1H), 1.82-1.92(m, 1H), 2.18-2.30(m, 1H), 2.66-2.78(m, 4H), 2.84-2.92(m, 2H), 3.02-3.10(m, 1H), 3.18-3.24(m, 1H), 3.76-3.82(m, 4H), 3.69(s, 6H), 6.51(s, 2H), 6.57(dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.99(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
실시예 314
N-시클로프로필메틸-N-[2-에틸-7-(4-에틸-2,6-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘3-일]-N-테트라히드로-2H-4-피라닐메틸아민
황색 유상물
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ-0.02-0.04(m, 2H), 0.34-0.40(m, 2H), 0.80-0.88(m, 1H), 1.22-1.36(m, 2H), 1.24(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.35(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.54-1.66(m, 1H), 1.74-1.82(m, 2H), 2.74(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.79(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.90(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.60(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.30-3.38(m, 2H), 3.73(s, 6H), 3.92-3.98(m, 2H), 6.55(s, 2H), 6.61(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.01(dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H).
또한, 본 명세서 중의 실시예 또는 제조예에서, 예컨대 디히드로-2H-피란-3(4H)-온[CAS NO. 23462-75-1], (R)-3-테트라히드로피란카르복시알데히드[CAS NO. 143810-10-0], (S)-3-테트라히드로피란카르복시알데히드[CAS NO. 141822-85-7], (±)-3-테트라히드로피란카르복시알데히드[CAS NO. 77342-93-9], 3-포르밀-5,6-디히드로-2H-피란[CAS NO. 13417-49-7], 2-옥사졸카르복시알데히드[CAS NO. 65373-52-6], 6-디메틸아미노-2-피리딘카르복시알데히드[CAS NO. 208110-83-2], 6-디메틸아미노-3-피리딘카르복시알데히드[CAS NO. 149805-92-5], 3-메틸-5-이속사졸메탄올 메탄술포네이트[CAS NO. 96603-41-7], 3-(페닐메톡시)-1-부탄올 4-메틸벤젠술포네이트[CAS NO. 96556-29-5], [(2-브로모-1-메틸에톡시)메틸]-벤젠[CAS NO. 135364-12-4], 5-(브로모메틸)이속사졸[CAS NO. 69735-35-9] 등의 알데히드 화합물, 할로겐 화합물, 술포네이트 화합물을 원료로서 이용할 수 있다.
[시험예]
본 발명의 화합물에 관하여, 코르티코트로핀 방출 호르몬 수용체(CRFR)로의 결합능 및 cAMP 생산 억제능을 평가하였다. 각각의 시험 방법과 그 결과는 이하와 같다.
시험예 1
<CRFR 결합 실험>
(1) CRFR 발현 세포의 제조:
CRFR 결합 실험의 실험 재료에는 사람 CRFR 1을 고발현시킨 세포의 막 분획을 이용하였다. CRFR 발현 세포는 이하와 같이 제조하였다. cDNA 라이브러리로서 human brain(QuickClone™, Clontech사)을 이용하여 CRFR 1의 전체 길이 유전자를 PCR법에 의해 얻었다. 얻어진 DNA 단편을 클로닝 벡터에 삽입하고, 염기 배열을 확인하였다. 올바른 염기 배열을 갖는 cDNA를 발현 벡터(pcDNA 3.1™, Invirogen사) 에 클로닝하였다. CRFR 1 발현 벡터를 HEK293 세포에 유전자 도입하고, G418(1 mg/㎖)을 포함한 세포 배양액 중에서 증식한 내성 세포를 한계 희석법에 의해 클론화하였다. 클론 세포로부터 이하에 나타내는 결합 실험에 의해, 단위 단백질량 당 막 분획과 sauvagine와의 결합능이 높은 클론을 최종적으로 선택하여 실험에 이용하였다.
(2) 막 분획의 조제:
(1)에서 얻어진 클론 세포를 모으고, sonicate buffer(D-PBS-10 mM MgCl2, 2 mM EGTA)로 초음파 발생기에 의해 세포 파쇄를 행하였다. 초음파 파쇄 후의 현탁액을 원심 분리하여(46,000 ×g, 10 분간), 그 침전물을 더욱 sonicate buffer에서 재현탁하여 동일한 조작을 반복하였다. 최종적으로, 침천물을 binding buffer(D-PBS-10 mM MgCl2, 2 mM EGTA, 1.5% BSA, 0.15 mM bacitracin, 1×protease inhibitor cocktail(COMPLETE™, Boehringer사)에 현탁하여 단백질 농도를 1.6 mg/㎖로 조제하고, 막 분획으로서 사용하였다.
(3) 결합 실험:
Sauvagine와의 결합 실험은 96웰 플레이트를 이용하여, SPA™(Amersham Pharmacia사)법에 의해 행하였다. 실험은 SPA beads 사용 설명서에 따랐다. 막 분획 단백질 40 mg, SPA beads 0.5 mg과 50 pM의 125I-sauvagine(Amersham Pharmacia사)를 피검 화합물 존재 하에서 2 시간 실온에서 방치하여, 원심(1,000 ×g, 5 분간) 후에 각 웰의 방사 활성을 Top Count™(Packard사)로 측정하였다.
(4) 결합능의 산출:
1,000 배 과잉량의 비방사 sauvagine를 가한 경우의 방사 활성을 비특이적인 결합으로서 각각의 값으로부터 차감, 피검 물질을 가하지 않은 방사 활성을 100 %(control)으로 하여, 각 값을 %(% of control)로 나타내었다. 피검 물질의 농도를 횡축에, %(% of control)를 종축에 플롯한 그래프로부터 %(% of control)에서 50%를 나타내는 농도를 구하여 IC50값으로서 산출하였다.
시험예 2
<AtT-20 세포를 이용한 cAMP 생산 억제 실험>
(1) 시험 조작:
AtT-20 세포는 마우스의 뇌하수체 종양 유래의 세포주이며, 코르티코트로핀 방출 호르몬(CRF)에 응답하여 세포내 아데닐산산시클라제계가 활성화하여 환상 AMP(cAMP)을 생산하고, 부신피질 호르몬(ACTH)을 방출하는 것으로 알려져 있다(Biochem. Biophys. Res. Com. 106. 1364-1371, 1982). 본 시험에서, 해당 세포(1 ×105)를 D-MEM 배지(0.1% FBS)에 현탁하고, 96웰 플레이트에 산포하였으며, 포스포디에스테라제 억제제(IBMX, Calbiochem사)를 최종 1 mM의 농도로 첨가하여 30 분간 37℃에서 배양하였다. 피검 화합물의 희석액을 가하여 30 분간 37℃에서 배양하고, CRF(30 nM)를 가하여 30 분간 37℃에서 배양하였다. 원심(500 ×g, 5 분간)에 의해 세포를 모으고, lysis buffer(0.2% dodecyl trimethyl ammmonium bromide)로 세포를 용해하였으며, HTRF법에 의해 세포내 cAMP의 생산량을 정량하였 다. cAMP의 정량에는 cAMP kit HTRF(CIS 다이아그노스틱(주))를 이용하였다.
(2) cAMP 생산 억제 활성의 산출:
얻어진 데이터의 처리는 이하와 같이 행하였다. 30 nM의 CRF를 첨가한 세포의 cAMP 생산량을 100%(control)으로 하여, 각 시료의 값을 %(% of control)로 나타내었다. 피검 물질의 농도를 횡축에, %(% of control)를 종축에 플롯한 그래프로부터 %(% of control)에서 50%를 나타내는 농도를 구하여 IC50값으로서 산출하였다.
<시험 결과>
시험예 1에서, 본 발명에 따른 화합물은 CRFR에 대하여 우수한 결합능을 나타내고, 그 IC550값은 5 내지 5000 nM이었다. 또한, 시험예 2에서, 본 발명에 따른 화합물은 CRF에 의한 cAMP 생산에 대하여 우수한 억제 작용을 나타냈다. 결과의 일부를 이하의 표 1에 기록한다.
화합물 번호 (실시예 번호) CRF1 수용체 결합능 IC50(nM) 아데닐산 시클라제 활성 IC50(nM)
실시예 3 50 130
실시예 6 160 200
실시예 25 210 550
실시예 27 55 300
실시예 103 90 400
실시예 108 50 20

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그 염을 함유하여 이루어지는 울병, 억울 증상, 조병, 불안증, 전반성 불안 장해, 패닉 장해, 공포증, 강박성 장해, 심리적 외상후 스트레스 장해, 츄렛 증후군, 자폐증, 감정 장해, 정서 장해, 쌍극성 장해, 순환 성격, 분열병, 소화성 궤양, 과민성 장증후군, 궤양성 대장염, 크론병, 설사, 변비, 수술후 장폐색증, 스트레스에 따르는 위장 기능 이상, 신경성 구토, 알츠하이머병, 알츠하이머형 노인성 치매, 신경 변성 질환, 다발 경색성 치매, 노년기의 치매, 신경성 식사부진증, 섭식 장해, 비만, 당뇨병, 알콜 의존증, 약물 기호, 약품 금단 증상, 알콜 금단 증상, 수면 장해, 불면증, 편두통, 스트레스성 두통, 근긴장성 두통, 허혈성 신경 장해, 흥분독성 신경 장해, 뇌졸중, 진행성 핵상 마비, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 근육 경련, 만성 피로 증후군, 정신사회적 발육부전, 간질, 두부 외상, 척수 외상, 서경, 경성사경, 근육경련, 경견완 증후군, 원발성 녹내장, 메니에르 증후군, 자율신경 실조증, 탈모증, 신경증, 고혈압, 심장 혈관 장해, 빈맥, 울혈성 심마비, 과호흡 증후군, 기관지 천식, 무호흡 증후군, 유아 돌연사 증후군, 염증성 장해, 동통, 알레르기성 질환, 임포텐스, 갱년기 장해, 수정 장해, 불임증, 암, HIV 감염시의 면역 기능 이상, 스트레스에 의한 면역 기능 이상, 출혈성 스트레스, 쿳싱 증후군, 갑상선 기능 이상, 뇌척수염, 선단 거대증, 실금 또는 골조송증의 치료제 또는 예방제.
    화학식 I
    Figure 112008015367903-PAT00040
    식 중, R1은 메톡시기, 에틸기 또는 메틸티오기를 의미하고;
    R2, R3 및 R4는 수소 원자를 의미하고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 화학식 -X5-X6-X7(식 중, X5는 단결합을 의미하고;
    X6은 단결합, 1,2-에틸렌기 또는 메틸렌기를 의미하며;
    X7은 수소 원자, 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 C1-10 알킬기, 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 C3-8 시클로알킬기, 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 테트라히드로푸란일기, 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 테트라히드로티오펜일기, 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 디히드로피란일기, 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 테트라히드로피란일기, 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 디옥솔란일기, 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 피롤리딘-2-온일기, 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 디히드로푸란-2-온일기, 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 푸란일기, 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 티에닐기, 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 피롤리딘일기, 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 피페리딜기, 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 옥사졸일기, 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 이소옥사졸일기, 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 티아졸일기, 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 피롤일기, 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 피라졸일기, 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 모르폴린일기, 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 디옥산일기 또는 하기 치환기 E군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 가질 수도 있는 피리딜기를 의미하고;
    <치환기 E군>
    히드록실기, 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 디메틸아미노기, 시아노기, 염소 원자 및 불소 원자로 이루어진 군.
    Ar은 페닐기 또는 피리딜기를 의미하고;
    단, Ar은 각각 독립적으로 하기 치환기 A군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 기를 가질 수도 있다:
    <치환기 A군>
    메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기 및 화학식 -V1-V2-V3(식 중, V1은 단결합, C1-6 알킬렌기, C2-6 알켄일렌기, C2-6 알킨일렌기, 산소 원자, 황 원자, 카르보닐기, -CO-O-, -O-CO- 또는 -NR3b-를 의미하고;
    V2는 단결합 또는 C1-6 알킬렌기를 의미하며;
    V3 및 R3b는 각각 독립적으로 C1-6 알킬기, C2-6 알켄일기, C2-6 알킨일기, C3-8 시클로알킬기, C5-8 시클로알켄일기, C6-14 아릴기, 5 내지 14원 헤테로아릴기, 4 내지 14원 헤테로환식기, 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, C1-6 알콕시기 또는 화학식 -N(R3c)R3d(식 중, R3c 및 R3d는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미한다)로 표시되는 기를 의미한다)로 표시되는 기로 이루어진 군.
  2. 제1항에 있어서, Ar이 페닐기 또는 피리딜기이며, 또한, Ar이 하기 치환기 B군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있는 치료제 또는 예방제:
    <치환기 B군>
    할로겐 원자, 시아노기, 히드록실기, 니트로기, 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기, 화학식 -V4-V5(식 중, V4는 단결합, 산소 원자, 황 원자, 술피닐기 또는 술포닐기를 의미하고, V5는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기 또는 C3-8 시클로알킬기를 의미한다)로 표시되는 기 및 화학식 -N(R5a)R5b(식 중, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미한다)로 표시되는 기로 이루어진 군.
  3. 제2항에 있어서, 상기 치환기 B군이 할로겐 원자, 시아노기, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기, C3-8 시클로알킬기, 디메틸아미노기 및 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C1-6 알콕시기로 이루어진 군인 치료제 또는 예방제.
  4. 제1항에 있어서, Ar이 하기 화학식
    Figure 112008015367903-PAT00041
    (식 중, R40 및 R41은 각각 독립적으로 메톡시기, 에톡시기, 에틸기, 메틸기, 디메틸아미노기 또는 할로겐 원자를 의미하고, R42는 수소 원자, 메톡시기, 메틸기, 디메틸아미노기 또는 할로겐 원자를 의미하며, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 메틴기 또는 질소 원자를 의미한다. 단, Z1 및 Z2는 동시에 질소원자는 아니다.)으로 표시되는 기인 치료제 또는 예방제.
  5. 제4항에 있어서, Z1 및 Z2가 메틴기인 치료제 또는 예방제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 치환기 E군이 메틸기, 메톡시기, 디메틸아미노기, 염소 원자 및 불소 원자로 이루어진 군인 치료제 또는 예방제.
  7. 제1항에 있어서, X7이 수소 원자, C1-10 알킬기, C3-8 시클로알킬기, 테트라히드로푸란일기, 테트라히드로티오펜일기, 디히드로피란일기, 테트라히드로피란일기, 디옥솔란일기, 피롤리딘-2-온일기, 디히드로푸란-2-온일기, 푸란일기, 티에닐기, 피롤리딘일기, 피페리딜기, 옥사졸일기, 이소옥사졸일기, 티아졸일기, 피롤일기, 피라졸일기, 모르폴린일기, 디옥산-일기 또는 피리딜기인 치료제 또는 예방제.
  8. 제1항에 있어서, X7이 수소 원자, C1-10 알킬기, C3-8 시클로알킬기, 테트라히 드로푸란일기, 테트라히드로티오펜일기, 테트라히드로피란일기, 디옥솔란일기, 푸란일기, 티에닐기, 옥사졸일기, 디옥산일기, 피리딜기, 피페리딜기 또는 티아졸일기인 치료제 또는 예방제.
  9. 제1항에 있어서, V1이 단결합 또는 산소 원자인 치료제 또는 예방제.
  10. 제1항에 있어서, V3가 C1-6 알킬기, C3-8 시클로알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, C1-6 알콕시기 또는 화학식 -N(R3c)R3d(식 중, R3c 및 R3d는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미한다)로 표시되는 기인 치료제 또는 예방제.
  11. 제1항에 있어서, V1이 단결합 또는 산소 원자이고, V3가 C1-6 알킬기, C3-8 시클로알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, C1-6 알콕시기 또는 화학식 -N(R3c)R3d(식 중, R3c 및 R3d는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미한다)로 표시되는 기인 치료제 또는 예방제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 울병, 억울 증상, 조병, 불안증, 전반성 불안 장해, 패닉 장해, 공포증, 강박성 장해, 심리적 외상후 스트레스 장해, 츄렛 증후군, 자폐증, 감정 장해, 정서 장해, 쌍극성 장해, 순환 성격 또는 분열병인 치료제 또는 예방제.
  13. 제12항에 있어서, 질환이 억울 증상이 큰 울병, 단발성 울병, 재발성 울병, 울병에 의한 유아 학대 또는 산후 울병인 치료제 또는 예방제.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 소화성 궤양, 과민성 장증후군, 궤양성 대장염, 크론병, 설사, 변비, 수술후 장폐색증, 스트레스에 따르는 위장 기능 이상 또는 신경성 구토인 치료제 또는 예방제.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머병, 알츠하이머형 노인성 치매, 신경 변성 질환, 다발 경색성 치매, 노년기의 치매, 신경성 식사부진증, 섭식 장해, 비만, 당뇨병, 알콜 의존증, 약물 기호, 약품 금단 증상, 알콜 금단 증상, 수면 장해, 불면증, 편두통, 스트레스성 두통, 근긴장성 두통, 허혈성 신경 장해, 흥분독성 신경 장해, 뇌졸중, 진행성 핵상 마비, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 근육 경련, 만성 피로 증후군, 정신사회적 발육부전, 간질, 두부 외상, 척수 외상, 서경, 경성사경, 근육경련, 경견완 증후군, 원발성 녹내장, 메니에르 증후군, 자율신경 실조증, 탈모증, 신경증, 고혈압, 심장 혈관 장해, 빈맥, 울혈성 심마비, 과호흡 증후군, 기관지 천식, 무호흡 증후군, 유아 돌연사 증후군, 염증성 장해, 동통, 알레르기성 질환, 임포텐스, 갱년기 장해, 수정 장해, 불임증, 암, HIV 감염시의 면역 기능 이상, 스트레스에 의한 면역 기능 이상, 출혈성 스트레스, 쿳싱 증후군, 갑상선 기능 이상, 뇌척수염, 선단 거대증, 실금 또는 골조송증인 치료제 또는 예방제.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 울병, 억울 증상, 불안증, 전반성 불안 장해, 패닉 장해, 공포증, 강박성 장해 또는 심리적 외상후 스트레스 장해인 치료제 또는 예방제.
  17. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 큰 울병, 단발성 울병, 재발성 울병, 울병에 의한 유아 학대 또는 산후 울병인 치료제 또는 예방제.
  18. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 과민성 장증후군인 치료제 또는 예방제.
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