NO321154B1

NO321154B1 - Fremgangsmate ved fremstilling av mometason furoat

Info

Publication number: NO321154B1
Application number: NO19995225A
Authority: NO
Inventors: William Heggie; Joao Bandarra
Original assignee: Hovione Int Ltd
Priority date: 1999-08-02
Filing date: 1999-10-26
Publication date: 2006-03-27
Also published as: NZ500555A; ATE229970T1; HRP990341A2; AU5602499A; HU9903747D0; CN1282744A; EP1074558A1; IL133752A; NO995225D0; DE69904585T2; CA2295455C; HUP9903747A3; CN1149222C; JP2001048897A; DK1074558T3; HUP9903747A2; AU765592B2; PT102343B; HRP990341B1; NO995225L

Description

Mometason furoat er et velkjent (Shapiro og Grove, USP 4,472,393 og Kwok, Tsi, Tan og Fu; WO98/00437) og potent anti-inflammatorisk steroid med strukturen:

USP 4,472,393 beskriver to fremgangsmåter for fremstillingen av mometason furoat. I eksempel 12, metode I anvendes 9p,lip-epoksy-17a,21-dihydroksy-16a-metyl-l,4-preg-nadien-3,20-dion som et utgangsmateriale, mens metode II anvender 21-klor-17ot-hydroksy-16a-metyl-l,4,9 (11) -preg-natrien-3,20-dion. WO98/00437 beskriver en forbedret fremgangsmåte fra 9P,lip-epoksy-17a,21-dihydroksy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3,20-dion.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte for fremstillingen av mometason furoat utført ved esterifisering av 17 hydroksygruppen av mometason uten tidligere beskyttelse av 11 hydroksygruppen.

Et stort antall kliniske anvendbare steroider hvor 17 hydroksygruppen er esterifisert og hvor 11 hydroksygruppen eksisterer i den frie form er velkjente som kliniske anvendbare kortikosteroider. Typisk innføres 17 ester-funksjonen mens ingen annen hydroksylgruppe er til stede i molekylet, andre frie hydroksylgrupper dannes eller av-dekkes senere i syntesen. Når andre hydroksylgrupper, slik som en 11 hydroksyfunksjon, er til stede anvendes indirekte metoder. Det er mulig å innføre 17 estergruppen ved hydro-lyse av 17,21-ortoesterene eller ved å utføre esterifi-seringen etter beskyttelse av de andre hydroksylgrupper i molekylet. F.eks. å beskytte en 11-hydroksyfunksjon som en trihaloacetåt ester, som en trialkylsilyl-eter eller dekket som et 9,11 epoksid har alle blitt anvendt for å oppnå dette.

Overraskende er det oppdaget i foreliggende fremgangsmåte at 17 hydroksygruppen kan esterifiseres uten tilflukt til beskyttelse av 11 hydroksygruppen eller en dekket 11 hy-droksygruppe. I tidligere teknikk har introduksjonen av 17 furoat-funksjonen altid blitt utført med en 9,11 epoksid-funksjon til stede i molekylet som senere konverteres til det ønskede 9a-klor,lip-hydroksy derivat. Mometason selv kan fremstilles ved forskjellige metoder som beskrevet i tidligere teknikk.

Det har nå overraskende blitt funnet at når mometason rea-geres med 2-furoylklorid i nærvær av et tertiært amin i et inert løsningsmiddel, oppnås mometason 17-(2-furoat) i godt utbytte. 2-furoylkloridet bør anvendes i overskudd, mellom 2,5 og 4 molekvivalenter er foretrukket, men mengder utenom dette området er også godtatt. Det er ingen begrensninger vedrørende naturen av det tertiære amin, hvis funksjon er å aktivere 2-furoylkloridet og å nøytralisere saltsyren fri-gjort under reaksjonen, selv om trietylamin er foretrukket. Den tertiære base anvendes i et overskudd på 3 til 6 mo-larekvivalenter, men mer eller mindre enn disse mengder kan anvendes. Løsemiddelet er fortrinnsvis et ikke-polart, vann-uløselig løsemiddel og bør være slik at alle kom-ponentene av reaksjonsblandingen, spesielt enhver aktivert form av acyleringsmiddelet, beholdes i løsning under reaksjonen. Diklormetan er funnet å være et egnet løsemiddel selv om andre som møter de ovennevnte kriterier kan anvendes. Reaksjonen utføres ved lave til moderate temperaturer, typisk 0 til 25°C, over flere timer, selv om høyere eller lavere temperaturer kan anvendes som enten forkorter eller forlenger reaksjonstiden henholdsvis. Når reaksjonen utføres i diklormetan ved 10°C og anvendende trietylamin fullføres reaksjonen typisk innen 10 til 15 timer.

Under reaksjonen kan sideprodukter, slik som enolfuroatene ved posisjoner 3 og 20 dannes. Dette er på ingen måte ugunstig for hverken utbyttet eller renheten av sluttpro-duktet ettersom disse forbindelser lett konverteres til mometason furoat ved en kort behandling med fortynnet vandig saltsyre. Etter esterifisering er fullført behandles reaksjonsløsningen typisk med vandig saltsyre flere timer, etter fjerning av overskuddsbase ved en kort syrevask, for å konvertere disse sideprodukter til det ønskede mometason furoat. Denne behandling kan utføres i et to-fase system ved en temperatur på 10 til 25°C selv om andre temperaturer kan anvendes. For å redusere reaksjonstider foretrekkes intim blanding og anvendelsen av et stort volum vandig saltsyre for å forsikre at et stort overflateareal av de to faser er i kontakt. Alternativt kan et organisk løsemiddel som både er blandbart med vann og løsemiddelet av reaksjonen tilsettes for å øke konsentrasjonen av saltsyren i den organiske fase. F.eks. kan enten etanol eller eddiksyre anvendes i forholdet 0,5 til 2 volumer for dette formål, i hvilket tilfelle reaksjonstiden ved 25°C typisk er 3 til 5 timer.

Mometason furoat kan isoleres ved standard fremgangsmåter. Vandige vasker tjener til å fjerne vannløselige materialer, deretter erstattes diklormetan ved en lavere molekylvekt alkohol, slik som metanol eller etanol, fra hvilket produktet krystalliseres i en ren form og høyt utbytte. Videre omkrystallisering kan utføres fra et antall passende løse-midler for rensingen av farmasøytiske produkter, slik som aceton, metanol og etanol.

Det følgende eksempel illustrerer men begrenser på ingen måte den foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1

Fremstilling av mometason 17-(2-furoat)

Mometason (3Og) ble suspendert i metylenklorid (300 ml) og den resulterende suspensjon ble avkjølt til 0°C til 5°C. Ved denne temperatur ble trietylamin (57 ml) tilsatt. 2-furoylklorid (24 ml) ble deretter tilsatt sakte ved en temperatur på 5°C til 10°C. Blandingen ble omrørt ved 8°C til 12°C inntil nivået av mometason til stede var lavere enn 0,2% ved HPLC. Reaksjonsløsningen ble deretter avkjølt til mellom -5°C og 5°C og vann (120 ml) ble tilsatt med om-røring. Etter omrøring i 1 time ved 10°C til 15°C ble blandingen avkjølt til mellom 0°C og 5°C og konsentrert saltsyre ble tilsatt for å justere pH av det vandige lag mellom 1 og 2.

Fasene ble separert og det vandige lag ble ekstrahert med metylenklorid (60 ml). Til de kombinerte organiske lag ble det tilsatt konsentrert saltsyre (90 ml) og eddiksyre (30 ml) ved en temperatur mellom 15°C og 25°C. Deretter ble den to-fasede reaksjons blanding omrørt ved 20°C til 25°C inntil mindre enn 0,1% av sideproduktene gjenstod som over-våket av HPLC. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C til 5°C og vann (120 ml) ble tilsatt. Det lavere organiske lag ble separert, vann (120 ml) og 8N vandig natriumhydroksid løsning (omtrent 30 ml) ble tilsatt for å justere pH til mellom 5 og 6. Etter omrøring i 2 timer ble det organiske lag separert og vasket med vann (120 ml).

Den organiske løsning [inneholdende mometason 17- (2-furoat)] ble konsentrert ved destillasjon til et volum på 120 ml. Ytterligere metanol (120 ml) ble tilsatt og blandingen ble konsentrert til 120 ml. Denne prosedyre ble gjentatt to ganger til. Reaksjonsblandingen ble sakte avkjølt til mellom 20°C og 25°C og deretter avkjølt til mellom 0°C og 5°C og omrørt i 2 timer. Det rå mometason 17-(2-furoat) ble deretter filtrert av og vasket med kald metanol (0°C til 5°C, 2 x 24 ml)

Rensing av mometason 17-(2-furoat)

Den våte kake ble oppløst i aceton (395 ml) og kull (3 g) ble tilsatt. Etter omrøring ved 15°C til 25°C i minst 24 timer, ble kullet filtrert av og vasket med aceton (90 ml). Kull (3g) ble tilsatt til løsningen og løsningen omrørt i minst 24 timer ved mellom 15°C og 25°C. Kullet ble deretter filtrert av og vasket med aceton (75 ml).

Løsningen ble konsentrert ved destillasjon til et volum på 120 ml. Under denne konsentrering startet mometason 17-(2-furoat) å krystallisere. Metanol (120 ml) ble tilsatt og løsningen ble igjen konsentrert til 120 ml. Denne prosedyre ble gjentatt to ganger.

Suspensjonen ble sakte avkjølt til mellom 20°C og 25°C og deretter avkjølt til mellom 0°C og 5°C og omrørt i omtrent 2 timer ved denne temperatur. Det rene mometason 17-(2-furoat) ble deretter filtrert av og vasket med kald metanol (0°C til 5°C, 2x 24 ml) . Produktet ble tørket ved 60°C til 70°C. Et utbytte på 29,92 g ble oppnådd.

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av mometason furoat karakterisert ved å reagere mometason med 2-furoylklorid i nærvær av et tertiært amin i et inert løsemiddel.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at det tertiære amin er trietylamin.

3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at løsemiddelet er et ikke-polart vannuløselig løsemiddel slik at enhver aktivert form av 2-furoylkloridet er beholdt i løsning under reaksjonen.

4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 og 3, karakterisert ved at det inerte løsemiddel er diklormetan.

5. Fremgangsmåte i henhold til ethvert foregående krav, karakterisert ved at 2,5 til 4 molar-ekvivalenter 2-furoylklorid per molar-ekvivalent mometason anvendes.

6. Fremgangsmåte i henhold til ethvert foregående krav, karakterisert ved at 3 til 6 molar-ekvi-valenter trietylamin per molar-ekvivalent mometason anvendes .

7. Fremgangsmåte i henhold til ethvert foregående krav, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved en temperatur fra 0°C til 25°C.

8. Fremgangsmåte i henhold til ethvert foregående krav, karakterisert ved den videre omfatter å behandle produktene av reaksjonen med vandig saltsyre for å fjerne enol-furoater dannet ved posisjoner 3 og 20 av mometason furoat.