CN107629107B - 一种醋酸乌利司他的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种醋酸乌利司他的合成方法，所述方法包括下列步骤：1)孕诺二烯醇在乙二醇、对甲苯磺酸、原甲酸三甲酯作用下生成化合物VI；2)化合物VI经双氧水氧化得到化合物VII；3)化合物VII与4‑(N,N‑二甲基氨基)苯基溴化镁格氏试剂反应得到化合物VIII；4)化合物VIII水解得到化合物IX；5)化合物IX与冰醋酸、醋酸酐在1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐、4‑二甲胺基吡啶、高氯酸铁的催化作用下反应得醋酸乌利司他。该方法中，由乌利司他获得醋酸乌利司他的反应条件相对温和，不易产生脱甲基乌利司他或氮氧化乌利司他，生产过程更可控。

Description

一种醋酸乌利司他的合成方法

技术领域

本发明涉及西药的合成方法，具体涉及一种醋酸乌利司他的合成方法。

背景技术

醋酸乌利司他(ulipristal acetate)，其分子式为C₃₀H₃₇NO₄，相对分子质量475.62，***命名为17α-乙酰氧基-11β(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，是一种孕酮激动药/拮抗，结构式如下所示：

目前醋酸乌利司他的合成路径有多条，比较常用的是如下列方程式所示的Dancsi法:

以该法为列，合成的醋酸乌利司他中，常见的杂质除了中间体8和中间体9(乌利司他)外，还有规定的特定有关物质，如脱甲基醋酸乌利司他和氮氧化乌利司他，以及乌利司他的异构体，如下式所示:

从目前检索到的专利申请可知，由乌利司他制备醋酸乌利司他，通常使用的办法是醋酸-高氯酸和醋酐三组分体系的快速酰化法，该法需要保持温度在-20℃以下，对处理设备要求极高，乌利司他的分子结构易受高氯酸的破坏，使最终得到的产物的纯度也不高。

对于醋酸乌利司他的溶剂性晶体，直接采用溶剂挥发法得到的晶体，往往不能满足《中华人民共和国药典》2015年版中规定的残留溶剂及限度要求。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的是为了提供一种以孕诺二烯醇为起始原料、副产物少的醋酸乌利司他的合成方法。该方法中，由乌利司他获得醋酸乌利司他的步骤反应温和、反应彻底，最终产物的相关杂质含量少。

本发明的目的采用以下技术方案实现：

一种醋酸乌利司他的合成方法，反应式如下:

所述方法包括下列步骤：

1)孕诺二烯醇在乙二醇、对甲苯磺酸、原甲酸三甲酯作用下生成化合物VI；

2)化合物VI经双氧水氧化得到化合物VII；

3)化合物VII与4-(N,N-二甲基氨基)苯基溴化镁格氏试剂反应得到化合物VIII；

4)化合物VIII水解得到化合物IX；

5)化合物IX与冰醋酸、醋酸酐在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲胺基吡啶、高氯酸铁的催化作用下反应得醋酸乌利司他。

进一步地，步骤1)中，孕诺二烯醇、乙二醇、原甲酸三甲酯溶解于二氯甲烷中，冰水浴下加入对甲苯磺酸，升温至30-40℃，搅拌反应至TLC显示孕诺二烯醇反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取，干燥，加入吡啶，减压蒸馏得到稠状物，向稠状物中加入甲醇，于0-5℃下搅拌0.5-1h，过滤，干燥，即得化合物VI。

进一步地，步骤2)中，将化合物VI、六氯丙酮、吡啶溶于二氯甲烷中，0-5℃下滴加双氧水，保持0-5℃搅拌，至TLC监测化合物VI消失，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用硫代硫酸钠水溶液淬灭至水相为中性，干燥，减压浓缩，得化合物VII。

进一步地，步骤3)中，将镁、碘溶于四氢呋喃中，0-5℃下滴入4-溴-N,N-二甲基苯胺的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，升温至35-40℃继续搅拌反应，冷却，加入氯化亚铜，冷却至20-25℃，于5-10℃下滴加化合物VII的四氯呋喃溶液，滴加完毕后，室温下继续反应0.5-2h，加入饱和的氯化铵溶液，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，得到化合物VIII。

进一步地，步骤4)中，在0-5℃下向化合物VIII中滴加2M的KHSO₄溶液，滴加完全后，室温下继续搅拌，至TLC监测至化合物VIII消失，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，浓缩，得到化合物IX。

进一步地，步骤5)中，将冰醋酸和酸酐按0.1-0.2:1的摩尔比溶解于二氯甲烷中，加入催化量的高氯酸铁，保持0-5℃，滴加至溶有1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲胺基吡啶和化合物IX的二氯甲烷溶液，反应完全后，倒入5-8倍体积的冰水，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相依次用4-5wt％的柠檬酸和饱和NaHCO₃洗涤，干燥，减压蒸馏，得到醋酸乌利司他。

进一步地，步骤5)后，还包括步骤6)：将步骤5)得到的醋酸乌列司他采用异丙醇加热溶解，趁热过滤，边搅拌边向滤液中滴加2-3倍体积的正己烷，过滤，滤渣用冰甲醇洗涤，干燥，得醋酸乌利司他精制品。

进一步地，将醋酸乌利司他加1-2倍重量的乙酸乙酯-正己烷，进行研磨，过滤，干燥，得醋酸乌利司他精制品。

相比现有技术，本发明的有益效果在于：

1)本发明以商业易得的孕诺二烯醇作为起始原料，反应过程相对较短，各步骤的产品大部分不需要经过进一步地处理就可以进入下一步的反应，最终的产品收率高，纯度高；

2)本发明提供的合成方法，乌利司他的酯化反应过程，采用温和条件，使作为叔醇的乌利司他能有效地酯化，过程不需要过低的温度，使得反应条件更适合工业化生产；

3)本发明提供的合成方法，乌利司他酯化过程不易产生氮氧化和脱甲基乌利司他，产物的纯度更高。

具体实施方式

下面，结合具体实施方式，对本发明做进一步描述：

本发明提供一种醋酸乌利司他的合成方法，以商业易得的孕诺二烯醇作为起始原料，依次经过酮基保护、氧化、格氏加成、水解和酯化，最终得到醋酸乌利司他。该方法中，由乌利司他获得醋酸乌利司他的反应条件相对温和，不易产生脱甲基乌利司他或氮氧化乌利司他，最终乌利司他的纯度高。

一种醋酸乌利司他的合成方法，其特征在于，反应式如下:

所述方法包括下列步骤：

1)孕诺二烯醇在乙二醇、对甲苯磺酸、原甲酸三甲酯作用下生成化合物VI；

该步骤是对两个酮基进行保护，以避免下一步氧化时，破坏酮基；

2)化合物VI经双氧水氧化得到化合物VII；

该步骤中，是将二烯体转变成具有易开环的α-环氧乙烷的保护结构，从而易于与格氏试剂进行加成；

3)化合物VII与4-(N,N-二甲基氨基)苯基溴化镁格氏试剂反应得到化合物VIII；

4)化合物VIII水解得到化合物IX；

本方法中，在KHSO₄的作用下，水解与消除反应同步发生，以形成二烯酮体；

5)化合物IX与冰醋酸、醋酸酐在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、4-二甲胺基吡啶(DAMP)催化作用下反应得醋酸乌利司他；

该步骤中，化合物IX与冰醋酸、醋酸酐、EDCl、DAMP、高氯酸铁的摩尔比为1:(0.2-0.5):(2-3):(1.05-1.2):(1.05-1.2):(0.1-0.3)该步骤是使叔醇的化合物IX的在催化剂的作用下与冰醋酸进行酯化反应，反应条件更温和，采用冰醋酸、醋酸酐配合的方式，可以减少水的产生，使该反应更完全。

实施例1：化合物VI的制备

取62.8g(0.20mol)孕诺二烯醇、80mL(1.44mol)乙二醇、55mL(0.5mol)原甲酸三甲酯溶解于500mL二氯甲烷中，冰水浴下加入7.6g(0.04mol)一水对甲苯磺酸，升温至35℃，搅拌反应至TLC显示孕诺二烯醇反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，分离有机相，水相每次用300mL二氯甲烷萃取，干燥，加入0.5mL吡啶，减压蒸馏得到稠状物，向稠状物中加入300mL甲醇，于0-5℃下搅拌45min，过滤，滤饼用冰的甲醇洗涤，真空干燥，即得66.3g化合物VI(0.167mol)，收率83％。

实施例2：化合物VII的制备

取60.3g(0.15mol)化合物VI、7.6mL(0.05mol)六氯丙酮、1.5mL(0.019mol)吡啶溶于200mL二氯甲烷中，0-5℃下滴加90mL(1.5mol)50％双氧水，保持0-5℃搅拌，至TLC监测化合物VI消失，分离有机相，水相用100mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用硫代硫酸钠水溶液淬灭至水相为中性，干燥，减压浓缩，得化合物VII，直接用于下一步反应。

实施例3：化合物VIII的制备

取3.6g(0.15mol)镁、1.27g(0.01mol)碘溶于200mL四氢呋喃中，30℃引发反应后，在0-5℃下滴入30g(0.15mol)4-溴-N,N-二甲基苯胺的200mL四氢呋喃溶液，滴加完毕后，升温至35-40℃继续搅拌反应，冷却，加入2g(0.02mol)氯化亚铜，冷却至20-25℃；将实施例2得到的化合物VII溶解于200mL的四氢呋喃，于5-10℃下滴加至上述混合液，滴加完毕后，室温下继续反应0.5-2h，加入等体积饱和的氯化铵溶液，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，得到43.7g(0.081mol)化合物VIII，实施例2和实施例3的总收率为54％。

实施例4：化合物IX的制备

在0-5℃下向27.0g(0.05mol)化合物VIII中滴加100mL(0.2mol)2M的KHSO₄溶液，滴加完毕后，室温下继续搅拌，至TLC监测至化合物VIII消失，每次用100mL二氯甲烷萃取，萃取3次，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，浓缩，得到化合物IX，直接用于酯化。

实施例5：醋酸乌利司他的制备

取0.3mL(0.005mol)冰乙酸和18mL(0.19mol)乙酸酐，溶于50mL二氯甲烷，加入催化量的高氯酸铁，保持0-5℃，滴加至溶有1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲胺基吡啶和化合物IX的二氯甲烷溶液，反应完全后，加入5-8倍体积的冰水中，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相依次用5％wt的柠檬酸和饱和NaHCO₃洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到醋酸乌利司他。

效果检测与性能评价

将实施例5获得的醋酸乌利司他在美国Waters高效液相色谱仪上进行分析。液相色谱条件如下：

色谱柱：Water Nova-Pak C₁₈反相柱；

检测波长：303nm；

柱参数：150×4.6i.d.mm，5μm；

流动相：V(0.02mmol/L乙酸铵):V(乙腈)＝40:60

流速：1mL/min。

出峰时间：12.6min

实施例5得到的醋酸乌列司他经HPLC检测的纯度为99.890％：

对本领域的技术人员来说，可根据以上描述的技术方案以及构思，做出其它各种相应的改变以及形变，而所有的这些改变以及形变都应该属于本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种醋酸乌利司他的合成方法，其特征在于，反应式如下:

所述方法包括下列步骤：

1)孕诺二烯醇在乙二醇、对甲苯磺酸、原甲酸三甲酯作用下生成化合物VI；

2)化合物VI经双氧水氧化得到化合物VII；

3)化合物VII与4-(N,N-二甲基氨基)苯基溴化镁格氏试剂反应得到化合物VIII；

4)化合物VIII水解得到化合物IX；

5)化合物IX与冰醋酸、醋酸酐在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲胺基吡啶、高氯酸铁的催化作用下反应得醋酸乌利司他；

将冰醋酸和酸酐按0.1-0.2:1的摩尔比溶解于二氯甲烷中，加入催化量的高氯酸铁，保持0-5℃，滴加至溶有1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲胺基吡啶和化合物IX的二氯甲烷溶液，反应完全后，倒入5-8倍体积的冰水，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相依次用4-5wt％的柠檬酸和饱和NaHCO₃洗涤，干燥，减压蒸馏，得到醋酸乌利司他；

在该步骤中，化合物IX与冰醋酸、醋酸酐、EDCl、DAMP、高氯酸铁的摩尔比为1:(0.2-0.5):(2-3):(1.05-1.2):(1.05-1.2):(0.1-0.3)。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中，孕诺二烯醇、乙二醇、原甲酸三甲酯溶解于二氯甲烷中，冰水浴下加入对甲苯磺酸，升温至30-40℃，搅拌反应至TLC显示孕诺二烯醇反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取，干燥，加入吡啶，减压蒸馏得到稠状物，向稠状物中加入甲醇，于0-5℃下搅拌0.5-1h，过滤，干燥，即得化合物VI。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤2)中，将化合物VI、六氯丙酮、吡啶溶于二氯甲烷中，0-5℃下滴加双氧水，保持0-5℃搅拌，至TLC监测化合物VI消失，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用硫代硫酸钠水溶液淬灭至水相为中性，干燥，减压浓缩，得化合物VII。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)中，将镁、碘溶于四氢呋喃中，0-5℃下滴入4-溴-N,N-二甲基苯胺的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，升温至35-40℃继续搅拌反应，冷却，加入氯化亚铜，冷却至20-25℃，于5-10℃下滴加化合物VII的四氯呋喃溶液，滴加完毕后，室温下继续反应0.5-2h，加入饱和的氯化铵溶液，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，得到化合物VIII。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4)中，在0-5℃下向化合物VIII中滴加2M的KHSO₄溶液，滴加完全后，室温下继续搅拌，至TLC监测至化合物VIII消失，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，浓缩，得到化合物IX。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤5)后，还包括步骤6)：将步骤5)得到的醋酸乌列司他采用异丙醇加热溶解，趁热过滤，边搅拌边向滤液中滴加2-3倍体积的正己烷，过滤，滤渣用冰甲醇洗涤，干燥，得醋酸乌利司他精制品。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，将醋酸乌利司他加1-2倍重量的乙酸乙酯-正己烷，进行研磨，过滤，干燥，得醋酸乌利司他精制品。