JPH07267986A - 5α−コレスタ−8(14)−エン−3β−オール−15−オンおよび他の15−酸素化ステロールの合成のための改良方法 - Google Patents
5α−コレスタ−8(14)−エン−3β−オール−15−オンおよび他の15−酸素化ステロールの合成のための改良方法Info
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- JPH07267986A JPH07267986A JP6280727A JP28072794A JPH07267986A JP H07267986 A JPH07267986 A JP H07267986A JP 6280727 A JP6280727 A JP 6280727A JP 28072794 A JP28072794 A JP 28072794A JP H07267986 A JPH07267986 A JP H07267986A
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- C07J71/001—Oxiranes
- C07J71/0021—Oxiranes at position 14(15)
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
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- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は、15−酸素化ステロール、例え
ば、3β−ヒドロキシ−5α−コレスト−8(14)−
エン−15オンの製造方法を提供することを目的とす
る。 【構成】 本発明は、7−デヒドロコレステロールを3
β−ベンゾイルオキシコレスタ−5,7−ジエンに変換
し、それを3β−ベンゾイルオキシ−5−コレスタ−
7,14−ジエンに変換し、それを3β−ベンゾイルオ
キシ−14α,15αーエポキシ−5−コレスト−7−
エンに変換し、そしてその15α−エポキシ−5−コレ
スト−7−エンを15−酸素化ステロールに変換する工
程から構成される。
ば、3β−ヒドロキシ−5α−コレスト−8(14)−
エン−15オンの製造方法を提供することを目的とす
る。 【構成】 本発明は、7−デヒドロコレステロールを3
β−ベンゾイルオキシコレスタ−5,7−ジエンに変換
し、それを3β−ベンゾイルオキシ−5−コレスタ−
7,14−ジエンに変換し、それを3β−ベンゾイルオ
キシ−14α,15αーエポキシ−5−コレスト−7−
エンに変換し、そしてその15α−エポキシ−5−コレ
スト−7−エンを15−酸素化ステロールに変換する工
程から構成される。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、ある種の15−酸素化
ステロール化合物を製造するための改良方法、並びに該
ステロール化合物を製造する時に形成される中間体およ
び副生成物に関する。前記15−酸素化ステロール化合
物は、メバロン酸の生合成を阻害するのに有用であり、
メバロン酸の生合成の阻害から誘導される全ての作用を
包含する。メバロン酸の生合成の阻害から誘導される作
用は、結果として動物におけるコレステロールレベルの
低下を伴うステロールの生合成の抑制、並びに微生物お
よび細胞の増殖の阻害を包含する。15−酸素化ステロ
ールはまた、食欲を抑制するのにも有効であり、この作
用はメバロン酸およびそれから誘導される生成物、特に
コレステロールの生合成におけるそれらの阻害活性に関
連すると思われる。
ステロール化合物を製造するための改良方法、並びに該
ステロール化合物を製造する時に形成される中間体およ
び副生成物に関する。前記15−酸素化ステロール化合
物は、メバロン酸の生合成を阻害するのに有用であり、
メバロン酸の生合成の阻害から誘導される全ての作用を
包含する。メバロン酸の生合成の阻害から誘導される作
用は、結果として動物におけるコレステロールレベルの
低下を伴うステロールの生合成の抑制、並びに微生物お
よび細胞の増殖の阻害を包含する。15−酸素化ステロ
ールはまた、食欲を抑制するのにも有効であり、この作
用はメバロン酸およびそれから誘導される生成物、特に
コレステロールの生合成におけるそれらの阻害活性に関
連すると思われる。
【0002】
【従来の技術】多くの場合、ステロールの生合成の抑制
が望まれる。例えば、人間を含む動物においてコレステ
ロールの形成を抑制することがしばしば望まれ、これに
より動物中の血清のコレステロールレベルが低下するで
あろう。血清中のコレステロールの濃度は、多数の病
気、特にアテローム性動脈硬化症と関連がある。アテロ
ーム性動脈硬化症は、動脈系中のプラークの形成により
特徴づけられる状態である。コレステロールおよびコレ
ステロールエステルがこれらプラークの主要成分であ
る。この病気の病因は完全には解明されていないが、上
昇した血清のコレステロールレベルが、アテローム性動
脈硬化症をまねくと思われる。
が望まれる。例えば、人間を含む動物においてコレステ
ロールの形成を抑制することがしばしば望まれ、これに
より動物中の血清のコレステロールレベルが低下するで
あろう。血清中のコレステロールの濃度は、多数の病
気、特にアテローム性動脈硬化症と関連がある。アテロ
ーム性動脈硬化症は、動脈系中のプラークの形成により
特徴づけられる状態である。コレステロールおよびコレ
ステロールエステルがこれらプラークの主要成分であ
る。この病気の病因は完全には解明されていないが、上
昇した血清のコレステロールレベルが、アテローム性動
脈硬化症をまねくと思われる。
【0003】動物中のコレステロールは2つの源から誘
導され、その1つは食事のコレステロールの摂取および
吸収であり、2つめは体の種々の器官、例えば肝臓、腸
および皮膚の細胞によるアセテートからのコレステロー
ルの生合成である。体内でのアセテートからのコレステ
ロールおよび他のステロールの生合成は複雑な反応の連
鎖を含み、その1つは3−ヒドロキシ−3−メチルグル
タリル補酵素Aのメバロン酸への変換である。この反応
が細胞でのコレステロールの正常な生合成の主な調節点
であると考えられている。もしメバロン酸の生合成が生
体内で阻害され得るならば、ステロールの生産が減少
し、そしてこれにより血清のコレステロールレベルを下
げることができる。
導され、その1つは食事のコレステロールの摂取および
吸収であり、2つめは体の種々の器官、例えば肝臓、腸
および皮膚の細胞によるアセテートからのコレステロー
ルの生合成である。体内でのアセテートからのコレステ
ロールおよび他のステロールの生合成は複雑な反応の連
鎖を含み、その1つは3−ヒドロキシ−3−メチルグル
タリル補酵素Aのメバロン酸への変換である。この反応
が細胞でのコレステロールの正常な生合成の主な調節点
であると考えられている。もしメバロン酸の生合成が生
体内で阻害され得るならば、ステロールの生産が減少
し、そしてこれにより血清のコレステロールレベルを下
げることができる。
【0004】英国特許第860,303号において、あ
る種のアリールオキシカルボン酸エステル、例えば2−
(4′−クロロ−フェノキシ)−イソ酪酸のメチルエス
テルが血清のコレステロールレベルを抑制する利用のた
めに提案されている。この化合物は人間の臨床的処置に
意義深い重要性を得たが、様々な理由で所望するほどに
は効果的でない。従って、血清のコレステロールレベル
を抑制するのにより有効な化合物に大きな関心と重要性
がある。
る種のアリールオキシカルボン酸エステル、例えば2−
(4′−クロロ−フェノキシ)−イソ酪酸のメチルエス
テルが血清のコレステロールレベルを抑制する利用のた
めに提案されている。この化合物は人間の臨床的処置に
意義深い重要性を得たが、様々な理由で所望するほどに
は効果的でない。従って、血清のコレステロールレベル
を抑制するのにより有効な化合物に大きな関心と重要性
がある。
【0005】肥満もまた深刻な健康問題である。体重過
剰と多くの病気、特に心血管の病気との間の相関性はよ
く知られている。多くの人々は、心理的または他の理由
で、体重のコントロールまたは体重低下のダイエットを
実行することが困難であるかまたは不可能である。この
ため、食欲を安全に且つ効果的に抑制する方法が非常に
必要とされる。
剰と多くの病気、特に心血管の病気との間の相関性はよ
く知られている。多くの人々は、心理的または他の理由
で、体重のコントロールまたは体重低下のダイエットを
実行することが困難であるかまたは不可能である。この
ため、食欲を安全に且つ効果的に抑制する方法が非常に
必要とされる。
【0006】米国特許第4,202,891号(この特
許は本明細書中に組み込まれる)から、ある種の15−
酸素化ステロール類がメバロン酸およびステロールの生
合成を抑制するのに有効であることが知られている。動
物中でコレステロールの形成を抑制することを包含す
る、多数の望ましい作用がメバロン酸の生合成の阻害か
ら誘導され得、これにより血清のコレステロールレベル
が低下され得るだろう。
許は本明細書中に組み込まれる)から、ある種の15−
酸素化ステロール類がメバロン酸およびステロールの生
合成を抑制するのに有効であることが知られている。動
物中でコレステロールの形成を抑制することを包含す
る、多数の望ましい作用がメバロン酸の生合成の阻害か
ら誘導され得、これにより血清のコレステロールレベル
が低下され得るだろう。
【0007】加えて、高等生物およびある種の微生物、
例えば酵母および真菌の細胞の成長および増殖はステロ
ールの形成を含む。従って、メバロン酸の生合成の阻
害、およびそれによるステロール形成の減少は、正常の
ものと腫瘍のものと両方の細胞の成長を阻害するのに有
効である。さらにステロールの生合成の阻害は、ある種
の微生物の増殖を阻害し、それにより真菌および酵母感
染と戦う作用を有する。
例えば酵母および真菌の細胞の成長および増殖はステロ
ールの形成を含む。従って、メバロン酸の生合成の阻
害、およびそれによるステロール形成の減少は、正常の
ものと腫瘍のものと両方の細胞の成長を阻害するのに有
効である。さらにステロールの生合成の阻害は、ある種
の微生物の増殖を阻害し、それにより真菌および酵母感
染と戦う作用を有する。
【0008】ステロール生合成における役割に加えて、
メバロン酸は細胞の多数の他の重要な構成要素の前駆体
である。故に、バクテリアは一般にステロールを含有ま
たは要求しないと思われるが、それらの成長および増殖
はメバロン酸およびそれから誘導される生成物の合成を
必要とする。従って、メバロン酸の生合成の阻害がバク
テリアの増殖を阻害するであろう。
メバロン酸は細胞の多数の他の重要な構成要素の前駆体
である。故に、バクテリアは一般にステロールを含有ま
たは要求しないと思われるが、それらの成長および増殖
はメバロン酸およびそれから誘導される生成物の合成を
必要とする。従って、メバロン酸の生合成の阻害がバク
テリアの増殖を阻害するであろう。
【0009】さらに15−酸素化ステロール類およびそ
れらの誘導体が肥満を抑制するのに有効である。15−
酸素化ステロールが肥満を抑制するのに働く機構は知ら
れていないが、この作用は15−酸素化ステロールのメ
バロン酸またはステロール生合成阻害活性に何らかの関
連性があると思われる。
れらの誘導体が肥満を抑制するのに有効である。15−
酸素化ステロールが肥満を抑制するのに働く機構は知ら
れていないが、この作用は15−酸素化ステロールのメ
バロン酸またはステロール生合成阻害活性に何らかの関
連性があると思われる。
【0010】
【発明が解決しようとする課題】米国特許第4,20
2,891号の15−酸素化ステロールは、高度な活性
を表わす望ましい化合物と示されている。しかしなが
ら、15−酸素化ステロールを製造するための今までに
既知の方法は費用と時間がかかるものであった。しばし
ば、ごく少ない収量の所望の生成物しか得られなかった
り、または種々の理由、例えば高価なクロマトグラフィ
ーの必要性のために大スケールでこの方法を行なうこと
が困難であったりした。加えて、7−デヒドロコレステ
ロールからの15−酸素化ステロールの製造における重
要な中間体である、3β−ベンゾイルオキシ−5−コレ
スタ−7,14−ジエンの製造のための既知の方法は、
非常に可変的であるために不十分であった。時折、所望
の生成物を適度な純度で適度な収率で得たけれども、し
ばしば所望したよりも収率および純度が低く、そして未
知の副生成物が観察された。
2,891号の15−酸素化ステロールは、高度な活性
を表わす望ましい化合物と示されている。しかしなが
ら、15−酸素化ステロールを製造するための今までに
既知の方法は費用と時間がかかるものであった。しばし
ば、ごく少ない収量の所望の生成物しか得られなかった
り、または種々の理由、例えば高価なクロマトグラフィ
ーの必要性のために大スケールでこの方法を行なうこと
が困難であったりした。加えて、7−デヒドロコレステ
ロールからの15−酸素化ステロールの製造における重
要な中間体である、3β−ベンゾイルオキシ−5−コレ
スタ−7,14−ジエンの製造のための既知の方法は、
非常に可変的であるために不十分であった。時折、所望
の生成物を適度な純度で適度な収率で得たけれども、し
ばしば所望したよりも収率および純度が低く、そして未
知の副生成物が観察された。
【0011】
【課題を解決するための手段】本発明は、大スケールに
おいて、一貫して高収率で高品質の15−酸素化ステロ
ールを製造する方法を提供する。そのような方法は、も
ちろん、相当する有効性および効率を提供する。本発明
によれば、デヒドロコレステロールからの15−酸素化
ステロールの合成のために、新しい4段階法が提供され
る。この方法は、7−デヒドロコレステロールの3β−
ベンゾイルオキシコレスタ−5,7−ジエンへの変換
(段階1)、3β−ベンゾイルオキシコレスタ−5,7
−ジエンの3β−ベンゾイルオキシ−5(αまたはβ)
−コレスタ−7,14−ジエンへの変換(段階2)、3
β−ベンゾイルオキシ−5(αまたはβ)−コレスタ−
7,14−ジエンの3β−ベンゾイルオキシ−14α,
15α−エポキシ−5(αまたはβ)−コレスタ−7−
エンへの変換(段階3)、そして最後に、3β−ベンゾ
イルオキシ−14α,15α−エポキシ−5(αまたは
β)−コレスタ−7−エンの15−酸素化ステロールへ
の変換(段階4)を包含する。
おいて、一貫して高収率で高品質の15−酸素化ステロ
ールを製造する方法を提供する。そのような方法は、も
ちろん、相当する有効性および効率を提供する。本発明
によれば、デヒドロコレステロールからの15−酸素化
ステロールの合成のために、新しい4段階法が提供され
る。この方法は、7−デヒドロコレステロールの3β−
ベンゾイルオキシコレスタ−5,7−ジエンへの変換
(段階1)、3β−ベンゾイルオキシコレスタ−5,7
−ジエンの3β−ベンゾイルオキシ−5(αまたはβ)
−コレスタ−7,14−ジエンへの変換(段階2)、3
β−ベンゾイルオキシ−5(αまたはβ)−コレスタ−
7,14−ジエンの3β−ベンゾイルオキシ−14α,
15α−エポキシ−5(αまたはβ)−コレスタ−7−
エンへの変換(段階3)、そして最後に、3β−ベンゾ
イルオキシ−14α,15α−エポキシ−5(αまたは
β)−コレスタ−7−エンの15−酸素化ステロールへ
の変換(段階4)を包含する。
【0012】より詳しくは、本発明は、3β−ベンゾイ
ルオキシ−コレスタ−5,7−ジエンを3β−ベンゾイ
ルオキシ−5(αまたはβ)−コレスタ−7,14−ジ
エンへ変換する(段階2)非常に望ましい方法を提供
し、この方法は(i)高くとも約−55℃の温度の溶媒
中、3β−ベンゾイルオキシ−コレスタ−5,7−ジエ
ンを3β−ベンゾイルオキシ−5−コレスタ−7,14
−ジエンに変換するのに十分な時間の間、3β−ベンゾ
イルオキシコレスタ−5,7−ジエンを前記溶媒中少な
くとも約2.0Mの濃度のHClと接触せしめることに
より第一反応混合物を形成せしめ;(ii)有意な量の3
β−ベンゾイルオキシ−5−コレスタ−8,14−ジエ
ンの形成を防ぐために、前記反応混合物を塩基で中和
し;そして(iii)3β−ベンゾイルオキシ−5−コレス
タ−7,14−ジエンを回収する、ことを含んで成る。
ルオキシ−コレスタ−5,7−ジエンを3β−ベンゾイ
ルオキシ−5(αまたはβ)−コレスタ−7,14−ジ
エンへ変換する(段階2)非常に望ましい方法を提供
し、この方法は(i)高くとも約−55℃の温度の溶媒
中、3β−ベンゾイルオキシ−コレスタ−5,7−ジエ
ンを3β−ベンゾイルオキシ−5−コレスタ−7,14
−ジエンに変換するのに十分な時間の間、3β−ベンゾ
イルオキシコレスタ−5,7−ジエンを前記溶媒中少な
くとも約2.0Mの濃度のHClと接触せしめることに
より第一反応混合物を形成せしめ;(ii)有意な量の3
β−ベンゾイルオキシ−5−コレスタ−8,14−ジエ
ンの形成を防ぐために、前記反応混合物を塩基で中和
し;そして(iii)3β−ベンゾイルオキシ−5−コレス
タ−7,14−ジエンを回収する、ことを含んで成る。
【0013】本明細書中で検討する化合物は、それぞれ
参照番号を当てられており、その参照番号は図1および
図3中の対応する構造式と互いに関係がある。本発明
は、7−デヒドロコレステロール(2)から3β−ヒド
ロキシ−5α−コレスタ−8(14)−エン−15−オ
ン(1a)のような15−酸素化化合物を調製するため
の改良された合成方法に関する。そのような方法は、一
般にParishら、Chemistry and Physics of Lipid
s,18, 233-239,1977; Schroepferら、Journa
l of Biological Chemistry, 252, 8975-8980, 1977 に
おいて開示されている。しかしながら、本発明の改良方
法は、大スケールでの利用により適し、そして高収率の
比較的純粋な生成物を一貫して製造することのできるも
のである。本発明の方法の開発は、特に、種々の段階に
おける中間体および副生成物の単離および同定並びにそ
れら包含物の評価を包含している。
参照番号を当てられており、その参照番号は図1および
図3中の対応する構造式と互いに関係がある。本発明
は、7−デヒドロコレステロール(2)から3β−ヒド
ロキシ−5α−コレスタ−8(14)−エン−15−オ
ン(1a)のような15−酸素化化合物を調製するため
の改良された合成方法に関する。そのような方法は、一
般にParishら、Chemistry and Physics of Lipid
s,18, 233-239,1977; Schroepferら、Journa
l of Biological Chemistry, 252, 8975-8980, 1977 に
おいて開示されている。しかしながら、本発明の改良方
法は、大スケールでの利用により適し、そして高収率の
比較的純粋な生成物を一貫して製造することのできるも
のである。本発明の方法の開発は、特に、種々の段階に
おける中間体および副生成物の単離および同定並びにそ
れら包含物の評価を包含している。
【0014】本発明は、広い態様として、7−デヒドロ
コレステロール(2)から3β−ベンゾイルオキシコレ
スタ−5,7−ジエン(3)への変換、3β−ベンゾイ
ルオキシコレスタ−5,7−ジエンの3β−ベンゾイル
オキシ−5−コレスタ−7,14−ジエン(4)への変
換、3β−ベンゾイルオキシ−5−コレスタ−7,14
−ジエンの3β−ベンゾイルオキシ−14α,15α−
エポキシ−5−コレスタ−7−エン(5)への変換、そ
して最後に前記3β−ベンゾイルオキシ−14α,15
α−エポキシ−5−コレスタ−7−エンの15−酸素化
ステロール、好ましくは3β−ヒドロキシ−5α−コレ
スタ−8(14)−エン−15−オン(1a)への変換
を包含する。
コレステロール(2)から3β−ベンゾイルオキシコレ
スタ−5,7−ジエン(3)への変換、3β−ベンゾイ
ルオキシコレスタ−5,7−ジエンの3β−ベンゾイル
オキシ−5−コレスタ−7,14−ジエン(4)への変
換、3β−ベンゾイルオキシ−5−コレスタ−7,14
−ジエンの3β−ベンゾイルオキシ−14α,15α−
エポキシ−5−コレスタ−7−エン(5)への変換、そ
して最後に前記3β−ベンゾイルオキシ−14α,15
α−エポキシ−5−コレスタ−7−エンの15−酸素化
ステロール、好ましくは3β−ヒドロキシ−5α−コレ
スタ−8(14)−エン−15−オン(1a)への変換
を包含する。
【0015】本発明の好ましい態様によれば、(i)3
β−ベンゾイルオキシコレスタ−5,7−ジエンを3β
−ベンゾイルオキシ−5−コレスタ−7,14−ジエン
に変換せしめるのに十分な時間の間、高くとも約−55
℃の温度の溶媒中で、3β−ベンゾイルオキシコレスタ
−5,7−ジエンを少なくとも約2.0MのHClと接
触せしめ;(ii)有意な量の3β−ベンゾイルオキシ−
5−コレスタ−8,14−ジエン(9aおよび9b)の
形成を防ぐために、生じた反応混合物を塩基で中和し;
そして(iii)3β−ベンゾイルオキシ−5−コレスタ−
7,14−ジエンを回収する;ことを含んで成る方法に
より、3β−ベンゾイルオキシコレスタ−5,7−ジエ
ンを3β−ベンゾイルオキシ−5−コレスタ−7,14
−ジエンに変換する。
β−ベンゾイルオキシコレスタ−5,7−ジエンを3β
−ベンゾイルオキシ−5−コレスタ−7,14−ジエン
に変換せしめるのに十分な時間の間、高くとも約−55
℃の温度の溶媒中で、3β−ベンゾイルオキシコレスタ
−5,7−ジエンを少なくとも約2.0MのHClと接
触せしめ;(ii)有意な量の3β−ベンゾイルオキシ−
5−コレスタ−8,14−ジエン(9aおよび9b)の
形成を防ぐために、生じた反応混合物を塩基で中和し;
そして(iii)3β−ベンゾイルオキシ−5−コレスタ−
7,14−ジエンを回収する;ことを含んで成る方法に
より、3β−ベンゾイルオキシコレスタ−5,7−ジエ
ンを3β−ベンゾイルオキシ−5−コレスタ−7,14
−ジエンに変換する。
【0016】ベンゾエートの調製(段階1)。7−デヒ
ドロコレステロール(2)のΔ5,7ベンゾエート(3)
への変換は、既知の方法、例えば(2)を塩化ベンゾイ
ルと反応させることにより達成され得る。その反応体を
溶媒、例えばピリジン中で還流し、そして反応混合物を
冷却後、濾過により生成物を回収することができる。洗
浄(例えば、水および希炭酸塩で)および再結晶(例え
ば、熱CHCl3 中で)により、高収率において高純度
生成物を得ることができる。
ドロコレステロール(2)のΔ5,7ベンゾエート(3)
への変換は、既知の方法、例えば(2)を塩化ベンゾイ
ルと反応させることにより達成され得る。その反応体を
溶媒、例えばピリジン中で還流し、そして反応混合物を
冷却後、濾過により生成物を回収することができる。洗
浄(例えば、水および希炭酸塩で)および再結晶(例え
ば、熱CHCl3 中で)により、高収率において高純度
生成物を得ることができる。
【0017】ジエンの異性化(段階2)。前記Δ5,7 ジ
エン(3)を5α−Δ7,14異性体(4a)に変換するた
めの従来技術は非常に可変的な結果を生むことがわかっ
た。収率は30%(またはそれより少ない)から70%
まで変化した。さらに、一定の反応条件を維持するため
の試みにもかかわらず、所望の生成物4aはしばしば様
々な量の幾つかの異なる化合物で汚染された。生成物の
組成に関してかなりの複雑性が、最初の再結晶からの生
成物の二次収穫物を得るための試み中に観察された。反
応温度、出発物質および溶媒の純度、反応の時間、並び
に反応のクエンチング温度といったファクターの適度な
変化が、生成物の組成に識別可能な効果を全く又はほと
んど与えなかった。
エン(3)を5α−Δ7,14異性体(4a)に変換するた
めの従来技術は非常に可変的な結果を生むことがわかっ
た。収率は30%(またはそれより少ない)から70%
まで変化した。さらに、一定の反応条件を維持するため
の試みにもかかわらず、所望の生成物4aはしばしば様
々な量の幾つかの異なる化合物で汚染された。生成物の
組成に関してかなりの複雑性が、最初の再結晶からの生
成物の二次収穫物を得るための試み中に観察された。反
応温度、出発物質および溶媒の純度、反応の時間、並び
に反応のクエンチング温度といったファクターの適度な
変化が、生成物の組成に識別可能な効果を全く又はほと
んど与えなかった。
【0018】反応における主要な中間体および副生成物
の単離および同定は、最適な反応条件を見出すための試
みの中で行われた。低温にて前記Δ5,7 ジエンをHCl
と接触させることによる5α−Δ7,14異性体を調製する
時に、理論上の中間体は少量の種8aおよび9aととも
に3β−ベンゾイルオキシ−6α−クロロ−5α−コレ
スタ−7−エン(7)であることがわかった。理論上の
副生成物は5β−Δ8, 14異性体9bであることがわかっ
た。3β−ベンゾイルオキシ−5β−コレスタ−7,1
4−ジエン異性体4bも少量の副生成物として単離され
た。これらの構造は当業者にとってよく知られている常
用の分析方法、例えばNMRおよびX−線結晶学により
決定された。
の単離および同定は、最適な反応条件を見出すための試
みの中で行われた。低温にて前記Δ5,7 ジエンをHCl
と接触させることによる5α−Δ7,14異性体を調製する
時に、理論上の中間体は少量の種8aおよび9aととも
に3β−ベンゾイルオキシ−6α−クロロ−5α−コレ
スタ−7−エン(7)であることがわかった。理論上の
副生成物は5β−Δ8, 14異性体9bであることがわかっ
た。3β−ベンゾイルオキシ−5β−コレスタ−7,1
4−ジエン異性体4bも少量の副生成物として単離され
た。これらの構造は当業者にとってよく知られている常
用の分析方法、例えばNMRおよびX−線結晶学により
決定された。
【0019】ステロールのジエン異性化におけるクロロ
中間体はD.H.R.Barton, Journal Chemical Society, 51
2-522(1946) により40年以上も前に提唱されたけれど
も、そのような中間体は未だ単離または同定されていな
い。さらに、5β−異性体はステロールのジエン異性化
において以前に報告されている〔例えば、D.H.R.Barto
n, Journal Chemical Society, 1116-1123(1946) を参
照のこと〕一方、Δ5,7系へのHClの低温添加による
5β−ジエンの生成は未だ報告されていない。
中間体はD.H.R.Barton, Journal Chemical Society, 51
2-522(1946) により40年以上も前に提唱されたけれど
も、そのような中間体は未だ単離または同定されていな
い。さらに、5β−異性体はステロールのジエン異性化
において以前に報告されている〔例えば、D.H.R.Barto
n, Journal Chemical Society, 1116-1123(1946) を参
照のこと〕一方、Δ5,7系へのHClの低温添加による
5β−ジエンの生成は未だ報告されていない。
【0020】図1中に記載されたジエンの異性化につい
て提唱される経路(3→4)は、理論上の中間体および
副生成物を指示しながら図2に示される。5β−ジエン
の異性化は5α−ジエンについてのものと同様な経路に
従うと思われる。しかしながら、下記に論じられるよう
に、その反応速度は5α系と5β系では異なるようであ
り、そして7に相当するクロロ中間体が5β−ステロー
ル経路では認められなかった。全体の反応生成物の分析
は、Δ5,7 ジエン系の最初のプロトン化の約20%が5
β−ステロールを与えるように起こることを示した。5
β−ジエンは異性化反応において嵩のある不純物を構成
するので、所望の生成物4aの収率をさらに増加させる
ためのあらゆる試みは、該ステロールのα表面へのHC
lの最初の付加により有利であるような条件の変更を常
に必要としている。
て提唱される経路(3→4)は、理論上の中間体および
副生成物を指示しながら図2に示される。5β−ジエン
の異性化は5α−ジエンについてのものと同様な経路に
従うと思われる。しかしながら、下記に論じられるよう
に、その反応速度は5α系と5β系では異なるようであ
り、そして7に相当するクロロ中間体が5β−ステロー
ル経路では認められなかった。全体の反応生成物の分析
は、Δ5,7 ジエン系の最初のプロトン化の約20%が5
β−ステロールを与えるように起こることを示した。5
β−ジエンは異性化反応において嵩のある不純物を構成
するので、所望の生成物4aの収率をさらに増加させる
ためのあらゆる試みは、該ステロールのα表面へのHC
lの最初の付加により有利であるような条件の変更を常
に必要としている。
【0021】5α−ステロールを製造するためには、理
論上の副生成物4bを減少せしめることが有利である。
しかしながら、15−酸素化5β−ステロールもステロ
ール生合成の有力なインヒビターである。従って、重要
な中間体4aと副生成物4bの両者の製造が有利であ
る。故に、両者は本発明の範囲内にある。さらに、検討
は5α−ステロールの製造に焦中するが、副生成物4b
からの5β−ステロールの製造方法は4aからの5α−
ステロールの製造方法と同じであることは明らかであろ
う。従って、5α−ステロールに関して本明細書中に開
示される方法は、同様に5β−ステロールにも適用さ
れ、そして4aまたは4b中間体のどちらの使用も本発
明の範囲内にある。
論上の副生成物4bを減少せしめることが有利である。
しかしながら、15−酸素化5β−ステロールもステロ
ール生合成の有力なインヒビターである。従って、重要
な中間体4aと副生成物4bの両者の製造が有利であ
る。故に、両者は本発明の範囲内にある。さらに、検討
は5α−ステロールの製造に焦中するが、副生成物4b
からの5β−ステロールの製造方法は4aからの5α−
ステロールの製造方法と同じであることは明らかであろ
う。従って、5α−ステロールに関して本明細書中に開
示される方法は、同様に5β−ステロールにも適用さ
れ、そして4aまたは4b中間体のどちらの使用も本発
明の範囲内にある。
【0022】ジエン異性化における様々な種は常法、例
えば 1H−および13C−NMR,TLC並びにHPLC
により一度同定され特徴づけられれば、反応の経路は反
応液のアリコートを定期的に分析することによりたどる
ことができる。この分析の結果は、Δ5,7 異性体が非常
に速く反応して7を形成することを示す。Δ5,7 系への
HClのこの1,2−付加はBarton, J.Chem.Soc. 194
6, 512-522 により提唱された1,4−付加およひ優先
されるΔ5 ステロイドへのHClのマルコニコフ付加と
は対照的である。例えば、Barton, Experientia.Suppl.
II , 1955, 121-136 を参照のこと。この遅い反応の段
階は、7の脱ハロゲン化水素であると思われ、これはシ
ュード−エカトリアル塩素を生成する。低温では、この
脱離はかなり高濃度のHClを必要することがわかり、
このことは7のシュード−アキシャル6β−エピマーの
介在を示唆する。低いレベルの5α−Δ6,8(14) 異性体
が反応が進行するにつれて観察され、このことは5α−
Δ7,14ジエン4aへの8aの変換が7の脱ハロゲン化水
素よりもかなり速いことを示唆する。5α−Δ8,14異性
体9aへの4aの異性化は、7の脱ハロゲン化水素より
も幾らか遅いと思われる。何故なら、7は完全に反応し
たが少量の9a異性体だけが形成した適当な時にその反
応をクエンチングできることが発見されたからである。
えば 1H−および13C−NMR,TLC並びにHPLC
により一度同定され特徴づけられれば、反応の経路は反
応液のアリコートを定期的に分析することによりたどる
ことができる。この分析の結果は、Δ5,7 異性体が非常
に速く反応して7を形成することを示す。Δ5,7 系への
HClのこの1,2−付加はBarton, J.Chem.Soc. 194
6, 512-522 により提唱された1,4−付加およひ優先
されるΔ5 ステロイドへのHClのマルコニコフ付加と
は対照的である。例えば、Barton, Experientia.Suppl.
II , 1955, 121-136 を参照のこと。この遅い反応の段
階は、7の脱ハロゲン化水素であると思われ、これはシ
ュード−エカトリアル塩素を生成する。低温では、この
脱離はかなり高濃度のHClを必要することがわかり、
このことは7のシュード−アキシャル6β−エピマーの
介在を示唆する。低いレベルの5α−Δ6,8(14) 異性体
が反応が進行するにつれて観察され、このことは5α−
Δ7,14ジエン4aへの8aの変換が7の脱ハロゲン化水
素よりもかなり速いことを示唆する。5α−Δ8,14異性
体9aへの4aの異性化は、7の脱ハロゲン化水素より
も幾らか遅いと思われる。何故なら、7は完全に反応し
たが少量の9a異性体だけが形成した適当な時にその反
応をクエンチングできることが発見されたからである。
【0023】これらの知見に基づき、該異性化反応にお
いて良好な収率および高い生成物純度を一貫して得るた
めの方法、即ち4aの調製方法を開発した。一般に、そ
の反応は低温(約−55℃よりも低く、そして好ましく
は−65℃〜−75℃)で行った。低い温度は溶媒中の
HClの溶解度を高めそして5α−Δ8,14異性体9aの
形成を遅くするため、反応の最適なクエンチングの時間
が短かすぎない。CHCl3 溶媒へのCH2 Cl2 の添
加によって、Δ5,7 異性体3の溶解度に不利に影響する
ことなく、凝固点を低くすることが可能である。重量比
で約3:1のCHCl3 とCH2 Cl2 との溶媒混合物
が満足であることが示され、もちろん、低い凝固点並び
にHClおよびΔ5,7 異性体に対して良好な溶解度を有
する他の溶媒または溶媒混合物を使用してもよい。
いて良好な収率および高い生成物純度を一貫して得るた
めの方法、即ち4aの調製方法を開発した。一般に、そ
の反応は低温(約−55℃よりも低く、そして好ましく
は−65℃〜−75℃)で行った。低い温度は溶媒中の
HClの溶解度を高めそして5α−Δ8,14異性体9aの
形成を遅くするため、反応の最適なクエンチングの時間
が短かすぎない。CHCl3 溶媒へのCH2 Cl2 の添
加によって、Δ5,7 異性体3の溶解度に不利に影響する
ことなく、凝固点を低くすることが可能である。重量比
で約3:1のCHCl3 とCH2 Cl2 との溶媒混合物
が満足であることが示され、もちろん、低い凝固点並び
にHClおよびΔ5,7 異性体に対して良好な溶解度を有
する他の溶媒または溶媒混合物を使用してもよい。
【0024】出発物質が低温において晶出する傾向を阻
止するために、好ましくは約2.0−2.5Mの濃度が
得られるまでHClガスを迅速に導入する。HClの流
れを止めた後に、7の4aへの変換が可能になり−55
℃以下、好ましくは−65℃〜−70℃において進行す
る。その反応を定期的に反応混合物のアリコートについ
てクロマトグラフィー(例えばTLC)によってモニタ
ーして最適なクエンチング時間を決定することができ
る。
止するために、好ましくは約2.0−2.5Mの濃度が
得られるまでHClガスを迅速に導入する。HClの流
れを止めた後に、7の4aへの変換が可能になり−55
℃以下、好ましくは−65℃〜−70℃において進行す
る。その反応を定期的に反応混合物のアリコートについ
てクロマトグラフィー(例えばTLC)によってモニタ
ーして最適なクエンチング時間を決定することができ
る。
【0025】Δ5,7 ジエン(3)がΔ7,14中間体(4
a)に異性化した後、ただし幾らか有意な量のΔ8,14副
生成物(9a)の生成前に、その反応液をNH4 OHの
ような塩基でクエンチング(中和)する。クエンチング
および生成物の抽出に続いて、ピリジンのようなさらな
る塩基をCHCl3 溶液に添加して7の脱ハロゲン化水
素から遊離される追加のHClを中和し、こうして5α
−Δ8,14異性体9aへの5α−Δ7,14異性体4aのHC
l−触媒される異性化を防ぐことができる。
a)に異性化した後、ただし幾らか有意な量のΔ8,14副
生成物(9a)の生成前に、その反応液をNH4 OHの
ような塩基でクエンチング(中和)する。クエンチング
および生成物の抽出に続いて、ピリジンのようなさらな
る塩基をCHCl3 溶液に添加して7の脱ハロゲン化水
素から遊離される追加のHClを中和し、こうして5α
−Δ8,14異性体9aへの5α−Δ7,14異性体4aのHC
l−触媒される異性化を防ぐことができる。
【0026】CHCl3 抽出液の部分的蒸発に続くアセ
トンのような極性溶媒の添加は、約90%の4a並びに
約10%の9aおよび9b(合わせて)から成る沈澱物
を生ぜしめる。この方法を使うと、12回の逐次的な反
応(700−1000gのスケール)が83−91%
(平均88%)の純度の4aの77−84%(平均82
%)の収率を与えた。
トンのような極性溶媒の添加は、約90%の4a並びに
約10%の9aおよび9b(合わせて)から成る沈澱物
を生ぜしめる。この方法を使うと、12回の逐次的な反
応(700−1000gのスケール)が83−91%
(平均88%)の純度の4aの77−84%(平均82
%)の収率を与えた。
【0027】5α−異性体と一緒に製造される5β−異
性体は、CHCl3 −アセトン(1:2)からの再結晶
により5α−異性体から容易に分離され得るが、5α−
異性体間、特に5α−Δ7,14と5α−Δ8,14の異性体
(4aおよび9a)とは、分取スケールで再結晶または
クロマトグラフィーにより容易に分割されない。13C−
NMRは、全て既知成分が分解することなく解析できる
ので、HClでのΔ5,7 ジエン3の処理から導かれる反
応混合物の組成分析に最も有用なアプローチを提供す
る。ほとんどのジエン種は 1H−NMR、キャピラリー
GCおよび逆相HPLCにより解析できた;しかし、ク
ロロ中間体7はクロマトグラフィーにおいて不安定であ
った。ジエンのあらゆるペアの混合物(7を包含する)
の組成分析は、3α−H、ビニルまたはメチルのいずれ
かの 1H−NMR共鳴の考察により 1H−NMRによっ
て行うことができたが、より複雑な混合物ではそれらの
ピークの重なりが定量を妨害した。ステロールベンゾエ
ートの分解がキャピラーGCによる定量にとって主要な
妨害であった。この問題は非常にきれいなカラムを使う
ことにより解決できる。しかしながら、これらの条件下
でさえも、5α−Δ7,14と5α−Δ8,14のピーク(4a
と9aに相当)はほとんど分離しない。逆相HPLCは
4aおよび9aを除く全てのジエンのかなり良好な分離
を与えた。ステロールベンゾエートの順相HPLCは、
過剰なピークテーリングのために不満足である。
性体は、CHCl3 −アセトン(1:2)からの再結晶
により5α−異性体から容易に分離され得るが、5α−
異性体間、特に5α−Δ7,14と5α−Δ8,14の異性体
(4aおよび9a)とは、分取スケールで再結晶または
クロマトグラフィーにより容易に分割されない。13C−
NMRは、全て既知成分が分解することなく解析できる
ので、HClでのΔ5,7 ジエン3の処理から導かれる反
応混合物の組成分析に最も有用なアプローチを提供す
る。ほとんどのジエン種は 1H−NMR、キャピラリー
GCおよび逆相HPLCにより解析できた;しかし、ク
ロロ中間体7はクロマトグラフィーにおいて不安定であ
った。ジエンのあらゆるペアの混合物(7を包含する)
の組成分析は、3α−H、ビニルまたはメチルのいずれ
かの 1H−NMR共鳴の考察により 1H−NMRによっ
て行うことができたが、より複雑な混合物ではそれらの
ピークの重なりが定量を妨害した。ステロールベンゾエ
ートの分解がキャピラーGCによる定量にとって主要な
妨害であった。この問題は非常にきれいなカラムを使う
ことにより解決できる。しかしながら、これらの条件下
でさえも、5α−Δ7,14と5α−Δ8,14のピーク(4a
と9aに相当)はほとんど分離しない。逆相HPLCは
4aおよび9aを除く全てのジエンのかなり良好な分離
を与えた。ステロールベンゾエートの順相HPLCは、
過剰なピークテーリングのために不満足である。
【0028】5β−ジエンの単離は低温でのΔ5,7 ジエ
ンの異性化について未だ報告されていない。5β−Δ
6,8(14) アセテートの異性化から、Windausら、
JustusLiebigs Ann.Chemistry, 536 , 204-216(1938)
が新しいジエンを単離し、これは後にD.H.R.Barton, Jo
urnal Chemical Society, 1946, 1116-1123 により5β
−Δ8,14ジエンアセテート9fとして同定された。5β
−Δ8,14種9bのけん化およびアセチル化は、融点、U
Vスペクトルおよび旋光度がWindausのジエンと
事実上全く等しいジエンアセテート9fを与えた。
ンの異性化について未だ報告されていない。5β−Δ
6,8(14) アセテートの異性化から、Windausら、
JustusLiebigs Ann.Chemistry, 536 , 204-216(1938)
が新しいジエンを単離し、これは後にD.H.R.Barton, Jo
urnal Chemical Society, 1946, 1116-1123 により5β
−Δ8,14ジエンアセテート9fとして同定された。5β
−Δ8,14種9bのけん化およびアセチル化は、融点、U
Vスペクトルおよび旋光度がWindausのジエンと
事実上全く等しいジエンアセテート9fを与えた。
【0029】5β−ジエンのより最近の例は、5β−Δ
6,8(14) ジエンのエルゴステロール類の単離に関する報
告であり、これは水性HCl/エタノールを用いた還流
下で他のジエンへの酸異性化に対し意外にも耐性であっ
た。J.Andrieux, D.H.R.Barton, H.Patin, Journal of
the Chemical Society , Perkin Transactions 1, 359
-363(1977)を参照のこと。驚くべきことに、エルゴステ
ロールをフィーザーの条件〔Fieserら、Journal
American Chemical Society , 74, 5397-5403(1952) を
参照のこと〕にさらした時に、5β−Δ8,14種が全く観
察されなかった。
6,8(14) ジエンのエルゴステロール類の単離に関する報
告であり、これは水性HCl/エタノールを用いた還流
下で他のジエンへの酸異性化に対し意外にも耐性であっ
た。J.Andrieux, D.H.R.Barton, H.Patin, Journal of
the Chemical Society , Perkin Transactions 1, 359
-363(1977)を参照のこと。驚くべきことに、エルゴステ
ロールをフィーザーの条件〔Fieserら、Journal
American Chemical Society , 74, 5397-5403(1952) を
参照のこと〕にさらした時に、5β−Δ8,14種が全く観
察されなかった。
【0030】CHCl3 中でジエン3の異性化の主な副
生成物は9bであるが、CH2 Cl 2 中でのこの反応の
主な副生成物は5β−Δ7,14種4bであった。明らかに
4bはCHCl3 /CH2 Cl2 (4:1)中よりもC
H2 Cl2 中でより遅く5β−Δ8,14種に変換された。
CH2 Cl2 中でのこの反応の主な副生成物は3β−ベ
ンゾイルオキシ−5α−コレスタ−8(14)−エン−
7α−オール(10a)であることがわかった。10a
の構造は、既知のジオール10bへの加水分解により立
証された。化合物10aは、おそらく5α−Δ6,8(14)
または5α−Δ 7,14種のどちらか(8aまたは4a)の
プロトン化または水の付加により形成されるカチオン性
中間体またはクロロ中間体からの作成の間に生じた。
生成物は9bであるが、CH2 Cl 2 中でのこの反応の
主な副生成物は5β−Δ7,14種4bであった。明らかに
4bはCHCl3 /CH2 Cl2 (4:1)中よりもC
H2 Cl2 中でより遅く5β−Δ8,14種に変換された。
CH2 Cl2 中でのこの反応の主な副生成物は3β−ベ
ンゾイルオキシ−5α−コレスタ−8(14)−エン−
7α−オール(10a)であることがわかった。10a
の構造は、既知のジオール10bへの加水分解により立
証された。化合物10aは、おそらく5α−Δ6,8(14)
または5α−Δ 7,14種のどちらか(8aまたは4a)の
プロトン化または水の付加により形成されるカチオン性
中間体またはクロロ中間体からの作成の間に生じた。
【0031】クロロ中間体7の5β−エピマーは全く検
出されなかった。もしシン方式においてHClの1,2
−付加が起こったならば、生じる6β−クロロ置換体は
シュード−アキシャルであって、そして5β−Δ
6,8(14) 種8bへの脱離を促進することのできる7では
なかったろう。ジエン8bは中間体であると思われ、不
純な形で単離される。
出されなかった。もしシン方式においてHClの1,2
−付加が起こったならば、生じる6β−クロロ置換体は
シュード−アキシャルであって、そして5β−Δ
6,8(14) 種8bへの脱離を促進することのできる7では
なかったろう。ジエン8bは中間体であると思われ、不
純な形で単離される。
【0032】酢酸エチルまたはベンゼン中の希(1%)
溶液において、7は12日間の間安定であることが証明
された。メタノールもしくはエタノールまたは濃CHC
l3溶液においては、7はジエン3,8aおよびおそら
く3β−ベンゾイルオキシ−5α−コレスタ−6,8−
ジエン(11)で表わされる成分の混合物に5時間以内
に分解した。CHCl3 中または10%トリエチルアミ
ンまたはピリジンを含むCHCl3 中の7の2%溶液に
ついて、3時間後にわずかな脱ハロゲン化水素が観察さ
れた。キャピラリーチューブ中でのゆっくりした加熱
(10分)を行うと、7は135℃くらい低温で融解し
た。融点測定のための通常の加熱速度では、7は154
−155℃で融解した。これらを合わせた観察は、HC
lが7の分解を促進し;次いで遊離されたHClがさら
にその分解を加速させることを示唆している。アルコー
ル中での7の迅速を分解は、アルコールによる求核的置
換によるHClの触媒的脱離から生ずる。
溶液において、7は12日間の間安定であることが証明
された。メタノールもしくはエタノールまたは濃CHC
l3溶液においては、7はジエン3,8aおよびおそら
く3β−ベンゾイルオキシ−5α−コレスタ−6,8−
ジエン(11)で表わされる成分の混合物に5時間以内
に分解した。CHCl3 中または10%トリエチルアミ
ンまたはピリジンを含むCHCl3 中の7の2%溶液に
ついて、3時間後にわずかな脱ハロゲン化水素が観察さ
れた。キャピラリーチューブ中でのゆっくりした加熱
(10分)を行うと、7は135℃くらい低温で融解し
た。融点測定のための通常の加熱速度では、7は154
−155℃で融解した。これらを合わせた観察は、HC
lが7の分解を促進し;次いで遊離されたHClがさら
にその分解を加速させることを示唆している。アルコー
ル中での7の迅速を分解は、アルコールによる求核的置
換によるHClの触媒的脱離から生ずる。
【0033】ケトン1へのエポキシ化および加水分解
(段階3および4)。Δ7,14ジエン4aは、Paris
hら、Chem.Phys.Lipids, 18, 233-239(1977) により示
された既知の改良法、即ちm−クロロ過安息香酸(MC
PBA)での4aの処理に従って5aにエポキシ化され
得る。この既知の方法は、エーテル中での4aの限られ
た溶解度のために簡単にはスケールアップすることがで
きなかった。
(段階3および4)。Δ7,14ジエン4aは、Paris
hら、Chem.Phys.Lipids, 18, 233-239(1977) により示
された既知の改良法、即ちm−クロロ過安息香酸(MC
PBA)での4aの処理に従って5aにエポキシ化され
得る。この既知の方法は、エーテル中での4aの限られ
た溶解度のために簡単にはスケールアップすることがで
きなかった。
【0034】この既知のエポキシ化法は、反応混合物中
に固体のNaHCO3 を添加して3−クロロ安息香酸
(m−クロロ過安息香酸中の不純物としておよびエポキ
シ化反応の生成物としての両方で存在する)を中和し、
そしてエポキシ化生成物の酸触媒−分解を防ぐことによ
り改善され得る。加えて、出発物質の沈澱形成を防ぐた
めに、Parish(前掲)により示されたものよりも
高い温度で反応混合物にMCPBAを添加するのが望ま
しいことがわかった。
に固体のNaHCO3 を添加して3−クロロ安息香酸
(m−クロロ過安息香酸中の不純物としておよびエポキ
シ化反応の生成物としての両方で存在する)を中和し、
そしてエポキシ化生成物の酸触媒−分解を防ぐことによ
り改善され得る。加えて、出発物質の沈澱形成を防ぐた
めに、Parish(前掲)により示されたものよりも
高い温度で反応混合物にMCPBAを添加するのが望ま
しいことがわかった。
【0035】164のエポキシ化反応を140gスケー
ルで行い、57−68%(平均63%)の収率が得ら
れ、または出発のジエン4aについて88%の純度と仮
定すると65−81%(平均72%)の収率が得られ
た。このエポキシド5の純度は融点(mp)により判定
した。というのは、 1H−NMR,TLCおよびHPL
Cのような方法では、211℃の標準mpより12℃下
で融解する5の試料について全く不純物を示さなかった
からである。5の低−融点試料は、次なる1への変換に
おいて有意に低い収率(65%に対して50%)を与え
た。
ルで行い、57−68%(平均63%)の収率が得ら
れ、または出発のジエン4aについて88%の純度と仮
定すると65−81%(平均72%)の収率が得られ
た。このエポキシド5の純度は融点(mp)により判定
した。というのは、 1H−NMR,TLCおよびHPL
Cのような方法では、211℃の標準mpより12℃下
で融解する5の試料について全く不純物を示さなかった
からである。5の低−融点試料は、次なる1への変換に
おいて有意に低い収率(65%に対して50%)を与え
た。
【0036】エポキシド5は、5gスケールでちょうど
5分で6に加水分解され得、82%の収率を与えた。し
かしながら、200gスケールでは中間体6の精製が多
くの時間および溶媒の量を消耗し、そして典型的な収率
はわずか約50%であった。6を1に変換する現存の方
法をスケールアップすることも、加水分解溶媒中への6
の限られた溶解度により妨げられる;5lのフラスコを
使った時、この反応は30−40gスケールでしか実施
できなかった。
5分で6に加水分解され得、82%の収率を与えた。し
かしながら、200gスケールでは中間体6の精製が多
くの時間および溶媒の量を消耗し、そして典型的な収率
はわずか約50%であった。6を1に変換する現存の方
法をスケールアップすることも、加水分解溶媒中への6
の限られた溶解度により妨げられる;5lのフラスコを
使った時、この反応は30−40gスケールでしか実施
できなかった。
【0037】既知の方法によれば、中間体6はその後1
に加水分解される。しかしながら、2つの段階のための
試薬は有機溶媒中の無機酸であり(初めの段階ではより
穏和な条件を用いる)、そしてその2つの段階が組み合
わされ得ることがわかった。特に、6を1に変換する条
件が5を1に変換するのにも十分であることがわかっ
た。5lのフラスコ中で120gスケールの反応を行う
ために、反応を大量の溶解されていない5を使って開始
し、これは反応が進行するにつれて溶液となった。2段
階反応では、第1段階は一般的に6よりも極性の低い副
生成物を与え、そして第2段階は1よりも極性の大きい
副生成物を与えた。ワンポット反応では、1は極性の大
きい副生成物からも小さい副生成物からも分離されなけ
ればならなかった。この分離は、ヘキサン/メタノール
/水からの二相の再結晶を使うことにより達せられた:
極性の不純物はメタノール/水の相に残り、非極性の不
純物はヘキサン相に残り、そしてどちらの相にも難溶で
ある1は、長い大きな針状晶において界面のところに晶
出した。
に加水分解される。しかしながら、2つの段階のための
試薬は有機溶媒中の無機酸であり(初めの段階ではより
穏和な条件を用いる)、そしてその2つの段階が組み合
わされ得ることがわかった。特に、6を1に変換する条
件が5を1に変換するのにも十分であることがわかっ
た。5lのフラスコ中で120gスケールの反応を行う
ために、反応を大量の溶解されていない5を使って開始
し、これは反応が進行するにつれて溶液となった。2段
階反応では、第1段階は一般的に6よりも極性の低い副
生成物を与え、そして第2段階は1よりも極性の大きい
副生成物を与えた。ワンポット反応では、1は極性の大
きい副生成物からも小さい副生成物からも分離されなけ
ればならなかった。この分離は、ヘキサン/メタノール
/水からの二相の再結晶を使うことにより達せられた:
極性の不純物はメタノール/水の相に残り、非極性の不
純物はヘキサン相に残り、そしてどちらの相にも難溶で
ある1は、長い大きな針状晶において界面のところに晶
出した。
【0038】2回のこのような再結晶の後、1の試料は
1%未満の非極性不純物および約5%の極性不純物を含
有した。比較的非極性の溶媒(CH2 Cl2 またはCH
Cl 3 )を使ったシリカゲルを通す濾過が、99%より
高い純度の1を与えた。本発明の方法を使って、120
−140スケールでの5の101回の加水分解が、58
−71%(平均65%)の収率で99%より高い純度の
1を与えた。ワンポットでの5から1への変換の主要な
副生成物は、ベンゾエートエステル6および芳香族環C
のステロール12であった。12のC−17の位置の立
体配置は、12およびそれのC−17でのエピマーにつ
いて報告されたものとのNMR化学シフト(17−Hお
よび21−H3 )の比較により、17α(H)であると
確定された。3つの少量の副生成物も単離され、1およ
び6の9α−ヒドロキシ誘導体(13aおよび13b)
並びにケト−ジオールであった。
1%未満の非極性不純物および約5%の極性不純物を含
有した。比較的非極性の溶媒(CH2 Cl2 またはCH
Cl 3 )を使ったシリカゲルを通す濾過が、99%より
高い純度の1を与えた。本発明の方法を使って、120
−140スケールでの5の101回の加水分解が、58
−71%(平均65%)の収率で99%より高い純度の
1を与えた。ワンポットでの5から1への変換の主要な
副生成物は、ベンゾエートエステル6および芳香族環C
のステロール12であった。12のC−17の位置の立
体配置は、12およびそれのC−17でのエピマーにつ
いて報告されたものとのNMR化学シフト(17−Hお
よび21−H3 )の比較により、17α(H)であると
確定された。3つの少量の副生成物も単離され、1およ
び6の9α−ヒドロキシ誘導体(13aおよび13b)
並びにケト−ジオールであった。
【0039】1および6を、5を1に変換する加水分解
条件にかけた時、回収された1は幾つかの不純物を含む
ことがわかった。この反応をアルゴン下で行うと、空気
中での反応と比べていくらか不純物の量が減少した。こ
れらの不純物の中に12が無いことは、1も6も12の
形成における中間体ではないことを示す。α,β−不飽
和ステロールエポキシドからの12の形成は、既に研究
されており、そして7,9(11),14−トリエン中
間体を含むらしい。
条件にかけた時、回収された1は幾つかの不純物を含む
ことがわかった。この反応をアルゴン下で行うと、空気
中での反応と比べていくらか不純物の量が減少した。こ
れらの不純物の中に12が無いことは、1も6も12の
形成における中間体ではないことを示す。α,β−不飽
和ステロールエポキシドからの12の形成は、既に研究
されており、そして7,9(11),14−トリエン中
間体を含むらしい。
【0040】要約すれば、過度に短い時間に大スケール
で反応を行うことができるように、7−デヒドロコレス
テロール2からのケトン1の合成について意味深い改良
法を記載してきた。この合成は4段階に短縮され、この
ため各段階の平均収率は97%、82%(純度88
%)、63%および65%であった。7−デヒドロコレ
ステロールの1への変換の平均の全収率は33%であっ
た。各段階で最高の収率は97%、84%、68%およ
び71%であり、最高の全収率39%を与え、これは1
の合成について報告されたものよりも少なくとも40%
高い。本発明は、1の合成だけでなく多数の他の15−
酸素化ステロールの合成における重要な中間体であるエ
ポキシド5の非常に改良された大スケールの合成のため
の方法も提供する。
で反応を行うことができるように、7−デヒドロコレス
テロール2からのケトン1の合成について意味深い改良
法を記載してきた。この合成は4段階に短縮され、この
ため各段階の平均収率は97%、82%(純度88
%)、63%および65%であった。7−デヒドロコレ
ステロールの1への変換の平均の全収率は33%であっ
た。各段階で最高の収率は97%、84%、68%およ
び71%であり、最高の全収率39%を与え、これは1
の合成について報告されたものよりも少なくとも40%
高い。本発明は、1の合成だけでなく多数の他の15−
酸素化ステロールの合成における重要な中間体であるエ
ポキシド5の非常に改良された大スケールの合成のため
の方法も提供する。
【0041】この合成スキームの各段階での条件を最適
化する過程で、これらの反応の主な副生成物を単離しそ
して同定した。加えて、ジエンの異性化反応において新
しい中間体および副生成物を発見し、この反応のメカニ
ズムおよび利用に関して重要なかかわり合いを有するこ
とを見出した。例えば、低温でのジエンの異性化に高い
HCl濃度が要求される故は、3から4aへの変換の中
で遅い段階である、クロロ中間体7の脱ハロゲン化水素
を促進するためである。さらに、本明細書中で開示され
た条件下では、5α−Δ7,14ジエン4aは、ごく少量の
5α−Δ8,14異性体9aだけを伴って得ることができ
る;観察される5−15%のΔ8,14混入物は主として5
β−Δ8,14異性体9bであり、これは再結晶により除去
され得る。
化する過程で、これらの反応の主な副生成物を単離しそ
して同定した。加えて、ジエンの異性化反応において新
しい中間体および副生成物を発見し、この反応のメカニ
ズムおよび利用に関して重要なかかわり合いを有するこ
とを見出した。例えば、低温でのジエンの異性化に高い
HCl濃度が要求される故は、3から4aへの変換の中
で遅い段階である、クロロ中間体7の脱ハロゲン化水素
を促進するためである。さらに、本明細書中で開示され
た条件下では、5α−Δ7,14ジエン4aは、ごく少量の
5α−Δ8,14異性体9aだけを伴って得ることができ
る;観察される5−15%のΔ8,14混入物は主として5
β−Δ8,14異性体9bであり、これは再結晶により除去
され得る。
【0042】
【実施例】次の例において、本発明はより詳細に記載さ
れるだろう。下記の例は例示を目的としたものであり、
決して本発明の精神および範囲を限定する意図のもので
はない。例 1 3β−ベンゾイルオキシコレスタ−5,7−ジエン
(3)。
れるだろう。下記の例は例示を目的としたものであり、
決して本発明の精神および範囲を限定する意図のもので
はない。例 1 3β−ベンゾイルオキシコレスタ−5,7−ジエン
(3)。
【0043】5lの丸底フラスコに、1000.0g
(2.60モル)の7−デヒドロコレステロール(Ch
emical Dynamics、3.3%メタノール
含有)、2.4lの乾燥ピリジン(Aldrich G
old Label、0.05%水)、および500ml
(4.74モル)の塩化ベンゾイル(Aldrich、
99%)を入れる。この内容物を簡単に混合し、迅速に
(15min )加熱して沸騰させ、そして5分間還流させ
る。少量(約200ml)の下層の塩化ピリジンに( 1H
−および13C−NMRによる組成分析)が通常生成し、
そして反応混合物を冷却すると凝固する。空気中で30
分冷却後、暗色の反応混合物を氷上に注ぎ、撹拌し、そ
して20℃で1−2時間放置しておく。形成する沈澱物
を吸引濾過により集める。その濾過ケークを7lの水、
4lの希炭酸ナトリウム、7lの水、および500mlの
アセトンで4回十分に洗浄する。その濾過ケークを微粉
砕し、そして空気中で一晩乾燥させておく。粗生成物
(収率97−105%)は、TLC(シリカゲルをトル
エン/ヘキサン1:1で溶出、Rf 0.58)により単
一スポットを示し、そして140−144℃で融解し1
91℃で透明になった。微量(1モル%未満)の安息香
酸メチルを除いて 1H−および13C−NMRにより純粋
であるように思われる。幾つかの試料の過剰な質量(8
%まで)は明らかに水である。
(2.60モル)の7−デヒドロコレステロール(Ch
emical Dynamics、3.3%メタノール
含有)、2.4lの乾燥ピリジン(Aldrich G
old Label、0.05%水)、および500ml
(4.74モル)の塩化ベンゾイル(Aldrich、
99%)を入れる。この内容物を簡単に混合し、迅速に
(15min )加熱して沸騰させ、そして5分間還流させ
る。少量(約200ml)の下層の塩化ピリジンに( 1H
−および13C−NMRによる組成分析)が通常生成し、
そして反応混合物を冷却すると凝固する。空気中で30
分冷却後、暗色の反応混合物を氷上に注ぎ、撹拌し、そ
して20℃で1−2時間放置しておく。形成する沈澱物
を吸引濾過により集める。その濾過ケークを7lの水、
4lの希炭酸ナトリウム、7lの水、および500mlの
アセトンで4回十分に洗浄する。その濾過ケークを微粉
砕し、そして空気中で一晩乾燥させておく。粗生成物
(収率97−105%)は、TLC(シリカゲルをトル
エン/ヘキサン1:1で溶出、Rf 0.58)により単
一スポットを示し、そして140−144℃で融解し1
91℃で透明になった。微量(1モル%未満)の安息香
酸メチルを除いて 1H−および13C−NMRにより純粋
であるように思われる。幾つかの試料の過剰な質量(8
%まで)は明らかに水である。
【0044】この粗生成物は、次のジエン異性化に満足
できる結果を与えるが、この物質は通常、2lの熱CH
Cl3 中にそれを溶解せしめ(形成する少量の水相は無
視する)そして5lのアセトンの添加によって該ステロ
ールを沈澱せしめることにより再結晶される。冷却およ
びそれに続く−20℃での一晩の保存の後、結晶を濾過
し、300mlの冷アセトンで2回洗い、そして一定の質
量まで乾燥する。白色結晶の収量は1193g(収率9
7%)であった。この操作で、 1H−または13C−NM
Rにより1%レベルで不純物が全く検出されず、そして
TLCでRf 0.58(溶媒、トルエン/ヘキサン1:
1)に単一スポットが観察された。
できる結果を与えるが、この物質は通常、2lの熱CH
Cl3 中にそれを溶解せしめ(形成する少量の水相は無
視する)そして5lのアセトンの添加によって該ステロ
ールを沈澱せしめることにより再結晶される。冷却およ
びそれに続く−20℃での一晩の保存の後、結晶を濾過
し、300mlの冷アセトンで2回洗い、そして一定の質
量まで乾燥する。白色結晶の収量は1193g(収率9
7%)であった。この操作で、 1H−または13C−NM
Rにより1%レベルで不純物が全く検出されず、そして
TLCでRf 0.58(溶媒、トルエン/ヘキサン1:
1)に単一スポットが観察された。
【0045】熱アセトン/CHCl3 からのこの物質
5.00gの2回の再結晶は、分析試料(2.7gの無
色針状晶)を与えた。標準的な分析方法により得られた
値は、以前に報告された値とよく一致する。700gス
ケールで行った4回の逐次反応は、836,838,8
36および827gの収量(平均834g;収率97
%、出発の7−デヒドロコレステロール中の3.3%メ
タノールを基にして)および実質上等しい物理定数を伴
う結果を与えた。
5.00gの2回の再結晶は、分析試料(2.7gの無
色針状晶)を与えた。標準的な分析方法により得られた
値は、以前に報告された値とよく一致する。700gス
ケールで行った4回の逐次反応は、836,838,8
36および827gの収量(平均834g;収率97
%、出発の7−デヒドロコレステロール中の3.3%メ
タノールを基にして)および実質上等しい物理定数を伴
う結果を与えた。
【0046】この反応について達成されたステロール物
質の均衡はアセトン洗浄液がピリジンおよび安息香酸メ
チルだけを含有しそして再結晶からの濾液がステロール
の混合物(全ステロール質量の1.9%)を含有するこ
とを示した。例 2 3β−ベンゾイルオキシ−5α−コレスタ−7,14−
ジエン(4α)、大スケールでの調製。
質の均衡はアセトン洗浄液がピリジンおよび安息香酸メ
チルだけを含有しそして再結晶からの濾液がステロール
の混合物(全ステロール質量の1.9%)を含有するこ
とを示した。例 2 3β−ベンゾイルオキシ−5α−コレスタ−7,14−
ジエン(4α)、大スケールでの調製。
【0047】CHCl3 (3000ml)およびCH2 C
l2 (800ml)の混合物中1000gの3の溶液を、
温度計、ガス分散用チューブ、流出口および機械的撹拌
機を備えた5lの丸底フラスコ中で調製する。このフラ
スコを素早く−55℃に冷却し、そして部分的に晶出し
ている反応混合物にGilmontのサイズ2の流量計
(Gilmont Instruments, Great Neck, NY)で50の流速
においてHClガスをバブリングさせる。その反応混合
物をできるだけ迅速に−65°〜−70℃に次の30−
60分に渡ってさらに冷却し、そしてHCl流を前記流
量計で100の流速まで増加させる。HCl濃度が2.
0−2.5Mに達するまで(標準塩基で反応液のアリコ
ートを滴定して測定する)、この流速と温度条件を維持
する。次いでHCl流を止め、そして反応を15−30
分ごとにTLCでモニターする(中和し洗浄した反応混
合物のアリコートをシリカゲルにスポットしそしてトル
エン/ヘキサン1:1で展開する)。Rf 0.50,
0.55および0.60の3つの重なったスポットの代
わりにRf 0.55に単一のスポットが観察された時、
反応が完全であるとみなす。次にHClの大部分を、水
流アスピレーターを使って水酸化ナトリウムのトラップ
を通してHCl蒸気を引くことにより、次の40−60
分間で真空蒸発させる。
l2 (800ml)の混合物中1000gの3の溶液を、
温度計、ガス分散用チューブ、流出口および機械的撹拌
機を備えた5lの丸底フラスコ中で調製する。このフラ
スコを素早く−55℃に冷却し、そして部分的に晶出し
ている反応混合物にGilmontのサイズ2の流量計
(Gilmont Instruments, Great Neck, NY)で50の流速
においてHClガスをバブリングさせる。その反応混合
物をできるだけ迅速に−65°〜−70℃に次の30−
60分に渡ってさらに冷却し、そしてHCl流を前記流
量計で100の流速まで増加させる。HCl濃度が2.
0−2.5Mに達するまで(標準塩基で反応液のアリコ
ートを滴定して測定する)、この流速と温度条件を維持
する。次いでHCl流を止め、そして反応を15−30
分ごとにTLCでモニターする(中和し洗浄した反応混
合物のアリコートをシリカゲルにスポットしそしてトル
エン/ヘキサン1:1で展開する)。Rf 0.50,
0.55および0.60の3つの重なったスポットの代
わりにRf 0.55に単一のスポットが観察された時、
反応が完全であるとみなす。次にHClの大部分を、水
流アスピレーターを使って水酸化ナトリウムのトラップ
を通してHCl蒸気を引くことにより、次の40−60
分間で真空蒸発させる。
【0048】冷却した暗色の反応混合物の600ml部分
を、500gの氷および150mlの濃縮NH4 OHを含
む2lのアーレンマイヤーフラスコの中に注ぎ入れるこ
とにより中和する。中和された混合物を6lの分液漏斗
中に一緒にし、水相を捨て、有機相を2.5lの水で洗
浄し、そしてすぐに下の相を120mlのピリジン中に流
し出す。濁った有機相は数分後に透明になり、そしてこ
の溶液をロータリーエバポレーターの連続供給チューブ
の中に流し込み、典型的に少量の水相を残す。(しばし
ば濁った)溶液は、約5lから3lに濃縮され、そして
これを2つの部分に分ける。次いでアセトン(全量3.
0l)を撹拌しながら添加す。数分間結晶化を進行させ
ておき、さらに3lのアセトンを添加し、そしてその混
合物を4℃で一晩保存する。吸引濾過により結晶を集
め、100mlのアセトンで2回洗い、押しつぶして乾燥
させ、微粉砕し、そして一定の質量まで乾燥させる。
を、500gの氷および150mlの濃縮NH4 OHを含
む2lのアーレンマイヤーフラスコの中に注ぎ入れるこ
とにより中和する。中和された混合物を6lの分液漏斗
中に一緒にし、水相を捨て、有機相を2.5lの水で洗
浄し、そしてすぐに下の相を120mlのピリジン中に流
し出す。濁った有機相は数分後に透明になり、そしてこ
の溶液をロータリーエバポレーターの連続供給チューブ
の中に流し込み、典型的に少量の水相を残す。(しばし
ば濁った)溶液は、約5lから3lに濃縮され、そして
これを2つの部分に分ける。次いでアセトン(全量3.
0l)を撹拌しながら添加す。数分間結晶化を進行させ
ておき、さらに3lのアセトンを添加し、そしてその混
合物を4℃で一晩保存する。吸引濾過により結晶を集
め、100mlのアセトンで2回洗い、押しつぶして乾燥
させ、微粉砕し、そして一定の質量まで乾燥させる。
【0049】83−88%の純度でΔ7,14ジエン4aを
含む白色粉末(815−841g)が得られた。不純物
はステロールベンゾエート(理論上9aおよび9b)の
混合物である。前者(後者は不可)の不純物は前述のよ
うにアセトン/CHCl3 (2:1)からの再結晶によ
り除去され得る。上記に示された収率および純度は、6
回の1000gスケールの反応に基づく。最良の反応は
88%の純度で分析された物質836g(粗収率84
%)を与えた。(濾過の濃縮から得られた二次収穫物は
1:4の比で4aおよび4bから成る。) この88%純度の生成物を 1H−NMR(δ5.76お
よびδ5.52でのΔ 7,14ビニルピークの強度をδ5.
4での5α−Δ8,14/5β−Δ8,14ピークの高さと比
較)、HPLC(4a/9aのピークの強度を9bのピ
ークのものと比較)、キャピラリーGC(一部分離した
4a/9aのピークの強度を9bのピークのものと比
較)、TLC(トルエン/ヘキサン1:1で展開したシ
リカゲル上でRf =0.53に単一スポット、およびト
ルエンヘキサン1:1で展開したAgNO3 でコーティ
ングされたシリカゲル上でRf =0.35に単一スポッ
ト)、およびmp(151−153℃;98%純度の4
aは154.4−156℃で融解する、下記参照)によ
り分析した。
含む白色粉末(815−841g)が得られた。不純物
はステロールベンゾエート(理論上9aおよび9b)の
混合物である。前者(後者は不可)の不純物は前述のよ
うにアセトン/CHCl3 (2:1)からの再結晶によ
り除去され得る。上記に示された収率および純度は、6
回の1000gスケールの反応に基づく。最良の反応は
88%の純度で分析された物質836g(粗収率84
%)を与えた。(濾過の濃縮から得られた二次収穫物は
1:4の比で4aおよび4bから成る。) この88%純度の生成物を 1H−NMR(δ5.76お
よびδ5.52でのΔ 7,14ビニルピークの強度をδ5.
4での5α−Δ8,14/5β−Δ8,14ピークの高さと比
較)、HPLC(4a/9aのピークの強度を9bのピ
ークのものと比較)、キャピラリーGC(一部分離した
4a/9aのピークの強度を9bのピークのものと比
較)、TLC(トルエン/ヘキサン1:1で展開したシ
リカゲル上でRf =0.53に単一スポット、およびト
ルエンヘキサン1:1で展開したAgNO3 でコーティ
ングされたシリカゲル上でRf =0.35に単一スポッ
ト)、およびmp(151−153℃;98%純度の4
aは154.4−156℃で融解する、下記参照)によ
り分析した。
【0050】例 3 3β−ベンゾイルオキシ−5α−コレスタ−7,14−
ジエン(4a)、分析試料。 前述の方法を使って450gスケールでジエンの異性化
を行った。白色固体の269g(収率60%)の一次収
穫物( 1H−NMRにより94%の4aと分析され、主
に9bで汚染されていた)を、1mlのピリジンを含む熱
CHCl3 700ml中に溶解しそして1.0lの熱アセ
トンを加えて再結晶した。生成物を24時間後に回収す
ると、純度95%( 1H−NMR)の4aの無色結晶2
20gを与えた。2回のさらなる再結晶は181g(9
8%純度)および127.8g(98%純度)を与え
た。構造と純度は標準的な分析方法により確認された。
HPLC分析によっては全く不純物が検出できなかった
ので、 1H−NMRスペクトルで観察された2%のΔ
8,14不純物は9aであると判断された。反応が進行する時のジエン中間体の濃度。
ジエン(4a)、分析試料。 前述の方法を使って450gスケールでジエンの異性化
を行った。白色固体の269g(収率60%)の一次収
穫物( 1H−NMRにより94%の4aと分析され、主
に9bで汚染されていた)を、1mlのピリジンを含む熱
CHCl3 700ml中に溶解しそして1.0lの熱アセ
トンを加えて再結晶した。生成物を24時間後に回収す
ると、純度95%( 1H−NMR)の4aの無色結晶2
20gを与えた。2回のさらなる再結晶は181g(9
8%純度)および127.8g(98%純度)を与え
た。構造と純度は標準的な分析方法により確認された。
HPLC分析によっては全く不純物が検出できなかった
ので、 1H−NMRスペクトルで観察された2%のΔ
8,14不純物は9aであると判断された。反応が進行する時のジエン中間体の濃度。
【0051】120mlのCHCl3 /CH2 Cl
2 (4:1)中20gの4aを使うことを除いて前記と
同じようにジエンの異性化を行った。反応液を−55℃
に冷却し、CHCl3 中のHCl飽和溶液(30ml、−
55℃)を添加し、そして反応混合物にHClを20分
間バブリングしておいた。次いでHClを止め、そして
反応液を−65℃に維持した。様々な時間(2,6,1
7,26,55,75,115,160,220および
300分)で約10mlのアリコートを反応液から取り出
し、そして冷却した濃NH4 OHに注いだ。生じた有機
相を水で洗浄し、オイルまたは固体まで回転蒸発させ、
そして 1H−および13C−NMR分析の直前にCDCl
3 (重水素化クロロホルム、C2 HCl3 )に溶解し
た。NMR分析の結果を第1表に示す。200gスケー
ルで行った類似実験は同様な結果を与えた。
2 (4:1)中20gの4aを使うことを除いて前記と
同じようにジエンの異性化を行った。反応液を−55℃
に冷却し、CHCl3 中のHCl飽和溶液(30ml、−
55℃)を添加し、そして反応混合物にHClを20分
間バブリングしておいた。次いでHClを止め、そして
反応液を−65℃に維持した。様々な時間(2,6,1
7,26,55,75,115,160,220および
300分)で約10mlのアリコートを反応液から取り出
し、そして冷却した濃NH4 OHに注いだ。生じた有機
相を水で洗浄し、オイルまたは固体まで回転蒸発させ、
そして 1H−および13C−NMR分析の直前にCDCl
3 (重水素化クロロホルム、C2 HCl3 )に溶解し
た。NMR分析の結果を第1表に示す。200gスケー
ルで行った類似実験は同様な結果を与えた。
【0052】 第1表 ジエン中間体と生成物の相対濃度 ─────────────────────────────────── 時 間(分) 0 2 6 17 b 26 55 75 115 160 220 330 c 化合物 相 対 濃 度 ─────────────────────────────────── 3 100 0.5 0.1 0.2 0 0 0 0 0 0 0 7 0 46 49 24 5 0 0 0 0 0 0 8a 0 2 2 2 3 2 3 2 4 2 2 11 0 1 2 0.5 0 0 0 0 0 0 0 4a 0 27 26 54 76 78 70 75 73 76 34 9a 0 0 0 0 0 0 3 2 2 4 19 8b 0 3 0 5 5 0 0 0 0 0 0 4b 0 15 18 8 0 2 0 0 0 0 0 9b 0 0 0 5 9 14 13 15 14 16 16 d 0 4 2 1 0 -- 6 3 7 2 2 e 0 1 2 2 2 -- 3 2 2 2 2 ─────────────────────────────────── a 1H−および13C−NMRの組合せによりクエンチ
ングされた反応液のアリコートに関して決定された濃度
(≧10%の値については±5%の誤差、<10%の値
については±2%の誤差)。
ングされた反応液のアリコートに関して決定された濃度
(≧10%の値については±5%の誤差、<10%の値
については±2%の誤差)。
【0053】b 作業中試料が部分的に分解した。7,
8a,4a,9a,4bおよび9bの測定値は16,1
0,43,11,0および13%であった。表示された
値は、分解中に7,4aおよび4bが部分的に8a,9
aおよび9bに変換されたと仮定することにより評価さ
れた。 c 最後の時間の間は反応液を15℃に温めておいた。
生成物は一部のみCDCl3 に溶解性であり、そして幾
つかの少量の不純物を含有した;従って、組成率は9b
が16%の値を与えるように標準化した。
8a,4a,9a,4bおよび9bの測定値は16,1
0,43,11,0および13%であった。表示された
値は、分解中に7,4aおよび4bが部分的に8a,9
aおよび9bに変換されたと仮定することにより評価さ
れた。 c 最後の時間の間は反応液を15℃に温めておいた。
生成物は一部のみCDCl3 に溶解性であり、そして幾
つかの少量の不純物を含有した;従って、組成率は9b
が16%の値を与えるように標準化した。
【0054】d δ0.74に 1H−NMRのシングレ
ットのピークを有する未知の物質。 e δ0.69に 1H−NMRのシングレットのピーク
を有する未知の物質。例 4 3β−ベンゾイルオキシ−6α−クロロ−5α−コレス
タ−7−エン(7)。 −65℃のCHCl3 100ml(エタノール不含有)中
の1.6MHCl溶液に、撹拌しながら−58℃のCH
Cl3 (エタノール不含有)100ml中10.0gの3
の溶液を添加する。生じたこはく色の溶液を−62℃で
70秒間撹拌し、そして濃NH4 OH50mlおよび氷5
0gの混合物に注ぎ入れる。この中和溶液を激しく撹拌
し、分液漏斗中に入れる。冷却した有機相を5mlのピリ
ジンの中に流し入れ、そして2×150mlの水で洗う。
さらに5mlのピリジンの添加後、湿った固体になるまで
回転蒸発させ、そして真空中で一晩乾燥させる。上記の
方法で得られた生じた固体(10.74g)の試料を 1
H−NMRで分析した。すると7を50%、4aを25
%、3を5%、そして5β−Δ6,8(14) 異性体8bであ
ると思われる物質を20%含むことがわかった。粗試料
(10.74g)を30mlのCHCl3 に溶解した後、
60mlのアセトンを添加するとゆっくりした沈澱形成が
起こり、これを30分後に吸引濾過により集める。この
生成物(3.38g)の5回のさらなる再結晶を行い、
135℃(遅く加熱)または155℃(速い加熱)の2
°−3°範囲にわたって融解する7の分析試料(0.3
7g)を得た。融解時にはガスが発生しそして生成物は
主として8aに分解した( 1H−NMRによる融解物質
の分析)。7の構造は、種々の分析方法により確認され
た。
ットのピークを有する未知の物質。 e δ0.69に 1H−NMRのシングレットのピーク
を有する未知の物質。例 4 3β−ベンゾイルオキシ−6α−クロロ−5α−コレス
タ−7−エン(7)。 −65℃のCHCl3 100ml(エタノール不含有)中
の1.6MHCl溶液に、撹拌しながら−58℃のCH
Cl3 (エタノール不含有)100ml中10.0gの3
の溶液を添加する。生じたこはく色の溶液を−62℃で
70秒間撹拌し、そして濃NH4 OH50mlおよび氷5
0gの混合物に注ぎ入れる。この中和溶液を激しく撹拌
し、分液漏斗中に入れる。冷却した有機相を5mlのピリ
ジンの中に流し入れ、そして2×150mlの水で洗う。
さらに5mlのピリジンの添加後、湿った固体になるまで
回転蒸発させ、そして真空中で一晩乾燥させる。上記の
方法で得られた生じた固体(10.74g)の試料を 1
H−NMRで分析した。すると7を50%、4aを25
%、3を5%、そして5β−Δ6,8(14) 異性体8bであ
ると思われる物質を20%含むことがわかった。粗試料
(10.74g)を30mlのCHCl3 に溶解した後、
60mlのアセトンを添加するとゆっくりした沈澱形成が
起こり、これを30分後に吸引濾過により集める。この
生成物(3.38g)の5回のさらなる再結晶を行い、
135℃(遅く加熱)または155℃(速い加熱)の2
°−3°範囲にわたって融解する7の分析試料(0.3
7g)を得た。融解時にはガスが発生しそして生成物は
主として8aに分解した( 1H−NMRによる融解物質
の分析)。7の構造は、種々の分析方法により確認され
た。
【0055】例 5 様々な条件下での7の安定性 7 の溶液をEtOAc(1%w/v)、無水エーテル
(1%)、ベンゼン(1%)およびアセトン(0.5
%)中に調製した。これら溶液のアリコートを0.5時
間後、24時間後および12日後に取り出し、窒素流中
で蒸発乾固し、CDCl3 中に溶解し、そしてすぐに 1
H−NMRで分析した。Δ5,7 およびΔ6,8( 14) 不純物
(3,8a,8b)のいずれも5%レベルで検出でき、
そしてΔ7,14およびΔ8,14不純物(4a,4b,9a,
9b)が2%レベルで検出できる。どの溶液においても
0.5時間後または24時間後には不純物は全く検出さ
れなかった。12日後、EtOAcまたはベンゼン溶液
については全く分解が観察されなかった。しかし、7は
エーテル溶液においては完全に8aに、そしてアセトン
溶液においては部分的に8aおよび3を含む混合物に分
解していた。
(1%)、ベンゼン(1%)およびアセトン(0.5
%)中に調製した。これら溶液のアリコートを0.5時
間後、24時間後および12日後に取り出し、窒素流中
で蒸発乾固し、CDCl3 中に溶解し、そしてすぐに 1
H−NMRで分析した。Δ5,7 およびΔ6,8( 14) 不純物
(3,8a,8b)のいずれも5%レベルで検出でき、
そしてΔ7,14およびΔ8,14不純物(4a,4b,9a,
9b)が2%レベルで検出できる。どの溶液においても
0.5時間後または24時間後には不純物は全く検出さ
れなかった。12日後、EtOAcまたはベンゼン溶液
については全く分解が観察されなかった。しかし、7は
エーテル溶液においては完全に8aに、そしてアセトン
溶液においては部分的に8aおよび3を含む混合物に分
解していた。
【0056】別の実験において、20℃にて6週間保存
したシクロヘキサン中の7の0.13%溶液は、8aま
たは他のいかなるステロールにも分解していないことを
示した(2%検出限界)。20℃にて30時間保存した
ヘキサン中の7の0.06%溶液(Burdickおよ
びJackson)は、8aへの分解を示した(11お
よび7各5−10%と混合)。共に0.1mlピリミジン
を含む6mlのCHCl 3 /メタノール(1:1)または
CHCl3 /エタノール(1:1)中50mgの7の溶液
は20℃で1時間後3,8aおよび11の混合物に完全
に分解した。
したシクロヘキサン中の7の0.13%溶液は、8aま
たは他のいかなるステロールにも分解していないことを
示した(2%検出限界)。20℃にて30時間保存した
ヘキサン中の7の0.06%溶液(Burdickおよ
びJackson)は、8aへの分解を示した(11お
よび7各5−10%と混合)。共に0.1mlピリミジン
を含む6mlのCHCl 3 /メタノール(1:1)または
CHCl3 /エタノール(1:1)中50mgの7の溶液
は20℃で1時間後3,8aおよび11の混合物に完全
に分解した。
【0057】CDCl3 中の7の20%溶液は迅速に分
解し(1時間後5%の8aを含み、5時間後には9aと
未同定のステロールに完全に分解した)、一方CDCl
3 中の希(2%)溶液はよりゆっくりと分解した(11
時間後8aおよび11それぞれ約10%)。−20℃で
は、CDCl3 中の7の2%溶液は1ヶ月間安定であっ
た。塩基の非存在下のCHCl3 溶液においては、7は
9aと少量の未同定物質に分解した。固体のNa2 CO
3 またはピリジンを含むCHCl3 中の7の撹拌溶液
は、48時間後、主として11並びに各々20%より少
ない8aおよび3から成ることがわかった。10%ピリ
ジンまたはトリエチルアミンを含むCDCl3 中の7の
2%溶液は、20℃にて3時間後には検出可能な分解生
成物(<10%)を全く示さなかった。固体のAgNO
3 を含むテトラヒドロフラン中の7の溶液を撹拌する
と、3,8aおよび11の混合物を生成する。未封管の
試験管中80−120℃で10分間7を加熱すること
は、検出可能な(10%より多い)分解を導かなかった
( 1H−NMR)。
解し(1時間後5%の8aを含み、5時間後には9aと
未同定のステロールに完全に分解した)、一方CDCl
3 中の希(2%)溶液はよりゆっくりと分解した(11
時間後8aおよび11それぞれ約10%)。−20℃で
は、CDCl3 中の7の2%溶液は1ヶ月間安定であっ
た。塩基の非存在下のCHCl3 溶液においては、7は
9aと少量の未同定物質に分解した。固体のNa2 CO
3 またはピリジンを含むCHCl3 中の7の撹拌溶液
は、48時間後、主として11並びに各々20%より少
ない8aおよび3から成ることがわかった。10%ピリ
ジンまたはトリエチルアミンを含むCDCl3 中の7の
2%溶液は、20℃にて3時間後には検出可能な分解生
成物(<10%)を全く示さなかった。固体のAgNO
3 を含むテトラヒドロフラン中の7の溶液を撹拌する
と、3,8aおよび11の混合物を生成する。未封管の
試験管中80−120℃で10分間7を加熱すること
は、検出可能な(10%より多い)分解を導かなかった
( 1H−NMR)。
【0058】例 6 3β−ベンゾイルオキシ−14α,15α−エポキシ−
5α−コレスタ−7−エン(5)。 5.3リットルのジエチルエーテル中140g(0.2
9mol 、純度90%)の4aの溶液を、蒸気浴上での穏
やかな加熱により調製する。この溶液を氷浴中に置き、
24℃まで冷却した時に118g(0.69mol 、純度
80−85%、Aldrich)のMCPBA、60g
(0.60mol )のNaHCO3 および400mlのジエ
チルエーテルの混合物を激しく撹拌しながら3分間で1
00mlの割合で添加する。この撹拌混合物を氷浴中5℃
に1時間保持し、結晶化を促進せしめる。針状晶の5お
よび固体のNaHCO3 を吸引濾過により一緒に集め、
そして濾過ケークを1lの熱THF中に溶解させる。そ
の溶液を注意深くNaHCO3 からデカンテーション
し、ヘキサン2lを添加し、そしてその溶液を一晩−1
5℃で結晶化させる。濾過により105.0gの無色結
晶が得られる(収率81%)。5の構造は、種々の分析
法(mp,IRおよびNMR)により確認された。
5α−コレスタ−7−エン(5)。 5.3リットルのジエチルエーテル中140g(0.2
9mol 、純度90%)の4aの溶液を、蒸気浴上での穏
やかな加熱により調製する。この溶液を氷浴中に置き、
24℃まで冷却した時に118g(0.69mol 、純度
80−85%、Aldrich)のMCPBA、60g
(0.60mol )のNaHCO3 および400mlのジエ
チルエーテルの混合物を激しく撹拌しながら3分間で1
00mlの割合で添加する。この撹拌混合物を氷浴中5℃
に1時間保持し、結晶化を促進せしめる。針状晶の5お
よび固体のNaHCO3 を吸引濾過により一緒に集め、
そして濾過ケークを1lの熱THF中に溶解させる。そ
の溶液を注意深くNaHCO3 からデカンテーション
し、ヘキサン2lを添加し、そしてその溶液を一晩−1
5℃で結晶化させる。濾過により105.0gの無色結
晶が得られる(収率81%)。5の構造は、種々の分析
法(mp,IRおよびNMR)により確認された。
【0059】上記の反応と同様であるが、ただし1.0
gのスケール(2.0mmol)においてそして50mlの溶
媒(100mlのジエチルエーテルを除く)を使って次の
溶媒において反応を行い、単離された収率をカッコ内に
示す:ジブチルエーテル(88%)、tert−ブチル
エチルエーテル(83%)、ジイソプロピルエーテル
(86%)、tert−ブチルメチルエーテル(80
%)、シエチルエーテル(76%)、CH2 Cl2 (7
7%)およびCHCl3 (75%)。
gのスケール(2.0mmol)においてそして50mlの溶
媒(100mlのジエチルエーテルを除く)を使って次の
溶媒において反応を行い、単離された収率をカッコ内に
示す:ジブチルエーテル(88%)、tert−ブチル
エチルエーテル(83%)、ジイソプロピルエーテル
(86%)、tert−ブチルメチルエーテル(80
%)、シエチルエーテル(76%)、CH2 Cl2 (7
7%)およびCHCl3 (75%)。
【0060】100mlのジエチルエーテルおよび25ml
の0.5MNaHCO3 を使った同様な反応は75%の
収率を与えた。80−85%の純度のMCPBAの代わ
りに99%の純度のMCPBAを使っても5の収率に影
響を及ぼさなかった。1.0gの4a、40mlのter
t−ブチルメチルエーテル、0.8gのMCPBAおよ
び0.37gのNaHCO3 を使う一連の反応を、該ジ
エン溶液が28°、24°および20℃に冷却された時
にMCPBA溶液を添加することにより実施した;それ
ぞれ83%、80%および80%の収率か得られた。
の0.5MNaHCO3 を使った同様な反応は75%の
収率を与えた。80−85%の純度のMCPBAの代わ
りに99%の純度のMCPBAを使っても5の収率に影
響を及ぼさなかった。1.0gの4a、40mlのter
t−ブチルメチルエーテル、0.8gのMCPBAおよ
び0.37gのNaHCO3 を使う一連の反応を、該ジ
エン溶液が28°、24°および20℃に冷却された時
にMCPBA溶液を添加することにより実施した;それ
ぞれ83%、80%および80%の収率か得られた。
【0061】例 7 3β−ヒドロキシ−5α−コレスタ−8(14)−エン
−15−オン(1)。 5lの丸底フラスコ中の120g(0.238mol )の
5,3.0lの95%エタノールおよび350mlの水の
混合物を氷浴中5℃に30分間冷却する。濃H 2 SO4
(650ml)を10分間にわたって50mlずつこの混合
物に添加する。懸濁した物質のあらゆる大きなチャンク
を機械的に破壊する。この混合物を還流下20−24時
間加熱する。茶色がかった反応混合物を氷浴を使って2
0℃に冷却し、次いで12lのカーボイ中の7kgの氷に
注ぎ入れる。ペースト様の沈澱物を、ポリプロピレン濾
布(Aldrich)または三層のワットマン♯1濾紙
のどちらかを使ってブフナー漏斗上に集め、濾過を促進
するために時折かき取る。淡黄色のケークを1lの冷水
で3回洗い、そして1lの熱メタノールに溶解し、これ
に1lのヘキサンおよび500mlの熱水を加える。生じ
た二相系を、全て固体物質が溶けるまで蒸気浴上で加熱
する。この混合物を20℃まで2−3時間放冷する;こ
の時点で溶媒の界面に結晶が形成しはじめる。次にこの
混合物を−15℃で一晩冷却して褐色の上層のヘキサン
相、淡黄色の下層の水相および白色の結晶物質を与え
る。結晶(TLCによりおおよそ90%の純度)を吸収
により集め、そして前述したようにメタノール/ヘキサ
ン/水(2:2:1)から再結晶する。
−15−オン(1)。 5lの丸底フラスコ中の120g(0.238mol )の
5,3.0lの95%エタノールおよび350mlの水の
混合物を氷浴中5℃に30分間冷却する。濃H 2 SO4
(650ml)を10分間にわたって50mlずつこの混合
物に添加する。懸濁した物質のあらゆる大きなチャンク
を機械的に破壊する。この混合物を還流下20−24時
間加熱する。茶色がかった反応混合物を氷浴を使って2
0℃に冷却し、次いで12lのカーボイ中の7kgの氷に
注ぎ入れる。ペースト様の沈澱物を、ポリプロピレン濾
布(Aldrich)または三層のワットマン♯1濾紙
のどちらかを使ってブフナー漏斗上に集め、濾過を促進
するために時折かき取る。淡黄色のケークを1lの冷水
で3回洗い、そして1lの熱メタノールに溶解し、これ
に1lのヘキサンおよび500mlの熱水を加える。生じ
た二相系を、全て固体物質が溶けるまで蒸気浴上で加熱
する。この混合物を20℃まで2−3時間放冷する;こ
の時点で溶媒の界面に結晶が形成しはじめる。次にこの
混合物を−15℃で一晩冷却して褐色の上層のヘキサン
相、淡黄色の下層の水相および白色の結晶物質を与え
る。結晶(TLCによりおおよそ90%の純度)を吸収
により集め、そして前述したようにメタノール/ヘキサ
ン/水(2:2:1)から再結晶する。
【0062】生じた物質(TLCにより95%以上の純
度)を、中程度の多孔度のガラスフリットを有する3l
のガラスのブフナー漏斗中CHCl3 で溶出することに
より、シリカゲル(200g、60−200メッシュ、
Baker)に通す。そのCHCl3 溶液をロータリー
エバポレーターで乾固し、そして残渣をメタノール/水
から再結晶すると66.6g(70%)の無色針状晶を
与える。
度)を、中程度の多孔度のガラスフリットを有する3l
のガラスのブフナー漏斗中CHCl3 で溶出することに
より、シリカゲル(200g、60−200メッシュ、
Baker)に通す。そのCHCl3 溶液をロータリー
エバポレーターで乾固し、そして残渣をメタノール/水
から再結晶すると66.6g(70%)の無色針状晶を
与える。
【0063】このような方法により製造された生成物の
構造は、既知の分析法により1と確認された。窒素下で
25°、4°および−17℃において保存された1の試
料は、2年後全く分解を示さなかった(TLCおよびH
PLCによる分析)。1(空気とアルゴン中両方と
も)、6(アルゴン中)および5(空気とアルゴン中両
方とも)の試料を小スケールでの前記の加水分解にかけ
た。粗反応混合物のTLC分析は、Rf 0.70,0.
65(6と同じRf )および0.31に主要なスポット
を示した。5の場合は(1と6は不可)、Rf 0.36
(12と同じRf )にさらに主要スポットが観察され
た。GCおよびHPLCも同様な結果を与えた。
構造は、既知の分析法により1と確認された。窒素下で
25°、4°および−17℃において保存された1の試
料は、2年後全く分解を示さなかった(TLCおよびH
PLCによる分析)。1(空気とアルゴン中両方と
も)、6(アルゴン中)および5(空気とアルゴン中両
方とも)の試料を小スケールでの前記の加水分解にかけ
た。粗反応混合物のTLC分析は、Rf 0.70,0.
65(6と同じRf )および0.31に主要なスポット
を示した。5の場合は(1と6は不可)、Rf 0.36
(12と同じRf )にさらに主要スポットが観察され
た。GCおよびHPLCも同様な結果を与えた。
【0064】発明の範囲および精神を逸脱することな
く、本発明に様々な変更を行うことができることは、当
業者にとって明らかであろう。
く、本発明に様々な変更を行うことができることは、当
業者にとって明らかであろう。
【図1】図1は、相当する構造式と共に本発明に従った
反応式の模式的流れ図を表わす。
反応式の模式的流れ図を表わす。
【図2】図2は、前記反応式のより詳細な模式的流れ図
であり、本発明の方法により製造された中間体および副
生成物を示している。
であり、本発明の方法により製造された中間体および副
生成物を示している。
【図3】図3は、本明細書中で検討される幾つかの化合
物の詳細な構造式を表わす。
物の詳細な構造式を表わす。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウィリアム ケー.ウィルソン アメリカ合衆国,テキサス 77401,ベル エア,ニューキャスル ドライブ 6506 (72)発明者 ケー−シ ウァング アメリカ合衆国,バージニア 22209,ア ーリントン,309,ノース ピアース ス トリート 1305 (72)発明者 アレムカ キシク アメリカ合衆国,テキサス 77025,ヒュ ーストン,アパートメント 202,ベルフ ォンテイン 2601
Claims (26)
- 【請求項1】 3β−ベンゾイルオキシ−5−コレスタ
−5,7−ジエンを3β−ベンゾイルオキシ−14α,
15α−エポキシ−5−コレスタ−7−エンに変換する
方法てあって、 (i)3β−ベンゾイルオキシコレスタ−5,7−ジエ
ンを、高くても−55℃の温度の溶媒中、前記3β−ベ
ンゾイルオキシコレスタ−5,7−ジエンを前記3β−
ベンゾイルオキシ−5−コレスタ−7,14−ジエンに
変換するのに十分な時間、少なくとも2Mの前記溶媒中
の濃度のHClと接触させ; (ii)有意な量の3β−ベンゾイルオキシ−5−コレス
タ−8,14−ジエンの形成を防ぐために、生じた反応
混合物を塩基で中和し; (iii)3β−ベンゾイルオキシ−5−コレスタ−7,1
4−ジエンおよびジエチルエーテルの混合物を加熱する
ことにより、それらの溶液を作成し、そして続いて前記
溶液を冷却し; (iv)m−クロル過安息香酸(MCPBA)およびNa
HCO3 を含んで成る混合物を前記溶液に添加すること
により第二の溶液を作成し、そして前記第二の反応混合
物を冷却して、前記3β−ベンゾイルオキシ−14α,
15α−エポキシ−5−コレスタ−7−エンを形成せし
め;そして (v)前記3β−ベンゾイルオキシ−14α,15α−
エポキシ−5−コレスタ−7−エンを回収する方法。 - 【請求項2】 前記3β−ベンゾイルオキシ−5−コレ
スタ−7,14−ジエンが3β−ベンゾイルオキシ−5
α−コレスタ−7,14−ジエンである、請求項1に記
載の方法。 - 【請求項3】 前記3β−ベンゾイルオキシ−14α,
15α−エポキシ−5−コレスタ−7−エンが3β−ベ
ンゾイルオキシ−14α,15α−エポキシ−5α−コ
レスタ−7−エンである、請求項1に記載の方法。 - 【請求項4】 前記3β−ベンゾイルオキシ−14α,
15α−エポキシ−5−コレスタ−7−エンが3β−ベ
ンゾイルオキシ−14α,15α−エポキシ−5β−コ
レスタ−7−エンである、請求項1に記載の方法。 - 【請求項5】 前記3β−ベンゾイルオキシ−5−コレ
スタ−7,14−ジエンが3β−ベンゾイルオキシ−5
β−コレスタ−7,14−ジエンである、請求項1に記
載の方法。 - 【請求項6】 前記混合物がジエチルエーテルをさらに
含んで成る、請求項1に記載の方法。 - 【請求項7】 3β−ベンゾイルオキシ−14α,15
α−エポキシ−5α−コレスタ−7−エンの製造に有用
な、3β−ベンゾイルオキシ−6α−クロロ−5α−コ
レスタ−7−エンを含んで成る中間体。 - 【請求項8】 前記第二の反応混合物を5℃に1時間冷
却して前記3β−ベンゾイルオキシ−14α,15α−
エポキシ−5−コレスタ−7−エンの結晶を形成せしめ
る、請求項1に記載の方法。 - 【請求項9】 3β−ベンゾイルオキシ−コレスタ−
5,7−ジエンを3β−ヒドロキシ−5−コレスタ−8
(14)−エン−15−オンに変換する方法であって、
次の段階: (i)3β−ベンゾイルオキシ−コレスタ−5,7−ジ
エンを、溶媒中高くとも−55℃の温度で少なくとも
2.0Mの前記溶媒中濃度のHClと、前記3β−ベン
ゾイルオキシ−コレスタ−5,7−ジエンを前記3β−
ベンゾイルオキシ−5−コレスタ−7,14−ジエンに
変換するのに十分な時間の間接触せしめることにより第
一反応混合物を形成せしめ; (ii)有意な量の3β−ベンゾイルオキシ−5−コレス
タ−8,14−ジエンの形成を防ぐために、前記反応混
合物を塩基で中和し; (iii)3β−ベンゾイルオキシ−5−コレスタ−7,1
4−ジエンおよびジエチルエーテルの溶液を形成せし
め、そして次に前記溶液を冷却し; (iv)前記溶液にm−クロル過安息香酸(MCPBA)
およびNaHCO3 を含んで成る混合物を添加すること
により第二反応混合物を形成せしめ、そして前記第二反
応混合物を冷却して前記3β−ベンゾイルオキシ−14
α,15α−エポキシ−5−コレスタ−7−エンを形成
せしめ;そして (v)前記3β−ベンゾイルオキシ−14α,15α−
エポキシ−5−コレスタ−7−エンを前記3β−ヒドロ
キシ−5−コレスタ−8(14)−エン−15−オンに
変換する、ことを含んで成る方法。 - 【請求項10】 前記3β−ベンゾイルオキシ−5−コ
レスタ−7,14−ジエンが3β−ベンゾイルオキシ−
5α−コレスタ−7,14−ジエンである、請求項9に
記載の方法。 - 【請求項11】 前記3β−ベンゾイルオキシ−5−コ
レスタ−7,14−ジエンが3β−ベンゾイルオキシ−
5β−コレスタ−7,14−ジエンである、請求項9に
記載の方法。 - 【請求項12】 前記HCl濃度が2.0M〜2.5M
である、請求項9に記載の方法。 - 【請求項13】 前記温度が−65℃〜−75℃であ
る、請求項12に記載の方法。 - 【請求項14】 前記HClがガスとして2.0〜2.
5Mの濃度まで前記反応混合物中に導入される、請求項
9に記載の方法。 - 【請求項15】 前記溶媒がCHCl3 およびCH2 C
l2 の混合物を含んで成る、請求項9に記載の方法。 - 【請求項16】 前記溶媒混合物が約3:1の比のCH
Cl3 およびCH2Cl2 から成る、請求項15に記載
の方法。 - 【請求項17】 前記の中和段階の前に、水酸化ナトリ
ウムのトラップを通して前記反応混合物からHClを除
去する段階をさらに含んで成る、請求項9に記載の方
法。 - 【請求項18】 前記塩基が、濃NH4 OHである、請
求項9に記載の方法。 - 【請求項19】 前記3β−ベンゾイルオキシ−14
α,15α−エポキシ−5−コレスタ−7−エンが3β
−ベンゾイルオキシ−14α,15α−エポキシ−5α
−コレスタ−7−エンである、請求項9に記載の方法。 - 【請求項20】 前記3β−ベンゾイルオキシ−14
α,15α−エポキシ−5−コレスタ−7−エンが3β
−ベンゾイルオキシ−14α,15α−エポキシ−5β
−コレスタ−7−エンである、請求項9に記載の方法。 - 【請求項21】 前記混合物がさらにジエチルエーテル
を含んで成る、請求項9に記載の方法。 - 【請求項22】 前記3β−ベンゾイルオキシ−5−コ
レスタ−7,14−ジエンを得る前に、前記3β−ベン
ゾイルオキシ−コレスタ−5,7−ジエンを3β−ベン
ゾイルオキシ−6α−クロロ−5α−コレスタ−7−エ
ンに変換する、請求項9に記載の方法。 - 【請求項23】 前記反応混合物を中和する時を決定す
るために前記の最初の反応混合物をモニタリングする段
階をさらに含んで成る、請求項9に記載の方法。 - 【請求項24】 前記モニタリングがクロマトグラフィ
ーにより達せられる、請求項23に記載の方法。 - 【請求項25】 前記3β−ベンゾイルオキシコレスタ
−5,7−ジエンが、7−デヒドロコレステロールと塩
化ベンゾイルとを反応することにより得られる、請求項
1に記載の方法。 - 【請求項26】 請求項25に記載の方法により得られ
た前記3β−ベンゾイルオキシ−14α,15α−エポ
キシ−5−コレスタ−7−エンを有機溶媒中無機酸と反
応させることにより、前記3β−ベンゾイルオキシ−1
4α,15α−エポキシ−5−コレスタ−7−エンを5
−コレスタ−8(14)−エン−3β−オール−15−
オンに変換する方法。
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