CN115785188B - 一种布***的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请提供了一种布***的制备方法，所述制备方法采用16α‑羟基***龙为原料，经过酰化、缩合、缩醛交换、水解、精制五个步骤，即可得到高纯度的22R‑布***成品。本申请的布***的制备方法操作简单，成品得率高，极大地提高了原料药高活性成分比例。
Description
技术领域
本申请属于有机化学领域，具体地涉及药物合成领域，更具体地涉及一种布***的制备方法。
背景技术
布***(Budesonide)，化学名：16a,17a-22R,S-丙基亚甲基二氧-孕甾-1,4-二烯-11b,21-二羟基-3,20-二酮(16a(R),17-(Butylidenebis(oxy))-11b,21-dihydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione)，CAS登记号：51333-22-3。布***是一种新型的吸入式糖皮质激素类哮喘治疗药，属于肾上腺皮质激素类药。布***最早在1981年由阿斯利康制药公司研发上市，是一种非卤化糖皮质激素，具有很强的局部抗炎作用，能抑制早期的支气管痉挛及晚期的***反应，是治疗过敏性哮喘的重要药物之一。其在同类药品中具有高效的局部抗炎作用，药效比丙酸倍氯米松和其他糖皮质激素明显强，作用时间长且无全身肾上腺皮质激素作用，更适用于局部用药，是以气雾剂吸入治疗哮喘和喷雾于鼻腔治疗过敏反应的一线药物。
布***的22位碳是R和S手性异构体，其中R构型的抗炎效果要比S构型的高2～3倍，其他药代动力学特性也较佳。现有技术单独合成R构型难度较大，在实际应用中，通常是R和S两种构型的混合物。22R-布***结构式如下：
现有关于布***制备技术，国内外专利公开报道较多，CN102060906、CN103665093、CN103694306等专利公开了一种拆分R-布***的方法，但其操作繁琐，收率偏低；EP0164636公开了一种以奈德系列底物在氢氟酸溶液中与丁醛反应，得到R/S:90/10的布***，其反应过程中使用了大量强腐蚀性的氢氟酸，需要指出的是，氢氟酸腐蚀性极强，生产操作对设备要求较高，对人体和环境危害较大，且该发明未给出收率情况。
发明内容
针对现有技术中的上述问题，本申请提出一种布***的制备方法，所述制备方法采用16α-羟基***龙为原料，经酰化反应、缩合反应、缩醛交换反应、水解反应和精制步骤即可获得高纯度的布***成品。在本申请的制备工艺中，其采用16α-羟基***龙原料，与传统工艺中用***龙作为原料相比较，减少了脱水反应以及副反应中的各种杂质；而且，在酰化反应步骤中，采用酰化试剂氯甲酸乙酯对21位羟基进行保护，使得在酰化反应得到化合物Ⅰ之后，无需分离即可进行下一步反应；进一步地，在缩合反应步骤中，通过对16,17-羟基进行保护，使得能够在缩醛交换反应后，得到高纯度的22R构型的化合物Ⅲ，进而获得高纯度的22R构型的布***产物，从而显著地提高了原料药高活性成分比例。
本申请提供一种布***的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
S1.酰化反应：以化合物16α-羟基***龙为原料，在有机溶剂中，在催化剂的存在下，与氯甲酸乙酯进行酰化反应以生成化合物Ⅰ，
16α-羟基***龙，
化合物Ⅰ；
S2.缩合反应：在得到的化合物Ⅰ的体系中，在催化剂的存在下，与丙酮进行缩合反应以生成化合物Ⅱ，
化合物Ⅱ；
S3.缩醛交换反应：化合物Ⅱ在催化剂的存在下，与正丁醛进行缩醛交换反应以生成22R构型的化合物Ⅲ，
化合物Ⅲ；
S4.水解反应：化合物Ⅲ在有机溶剂中，在碱液的存在下，进行水解反应以生成化合物22R-布***，
22R-布***；
S5.精制：将布***在有机溶剂中溶解重结晶，以生成布***成品。
在本申请的一些实施方案中，在步骤S1中，所述有机溶剂选自丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的至少一种或其组合；具体地，所述有机溶剂选自二氯甲烷和三氯甲烷中的至少一种或其组合。
在本申请的一些实施方案中，在步骤S1中，酰化反应采用的酰化试剂选自氯甲酸乙酯。
在本申请的一些实施方案中，在步骤S1中，所述催化剂选自三乙胺、二乙胺、碳酸钾、碳酸钠和氨水中的至少一种或其组合；具体地，所述催化剂选自三乙胺。
在本申请的一些实施方案中，在步骤S1中，反应温度为0至30℃；具体地，反应温度为25至30℃。
在本申请的一些实施方案中，在步骤S1中，反应时间为1至3h。
在本申请的一些实施方案中，在步骤S2中，所述催化剂选自氟硼酸、高氯酸、盐酸和硫酸中的至少一种或其组合；具体地，所述催化剂选自高氯酸。
在本申请的一些实施方案中，在步骤S2中，反应温度为20至40℃；具体地，反应温度为25至30℃。
在本申请的一些实施方案中，在步骤S3中，所述催化剂选自高氯酸和氟硼酸中的至少一种或其组合。
在本申请的一些实施方案中，在步骤S3中，缩醛交换反应S3的反应溶剂为1,4-二氧六环。
在本申请的一些实施方案中，在步骤S3中，反应温度为-10至10℃；具体地，反应温度为-5至5℃。
在本申请的一些实施方案中，在步骤S4中，所述有机溶剂选自甲醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和1,4-二氧六环中的至少一种或其组合。
在本申请的一些实施方案中，在步骤S4中，所述碱液选自氢氧化钾溶液、氢氧化钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液和甲醇钠溶液中的至少一种或其组合；具体地，所述碱液选自氢氧化钾溶液和氢氧化钠溶液中的至少一种。
在本申请的一些实施方案中，在步骤S4中，反应温度为-10至5℃；具体地，反应温度为-5至3℃。
在本申请的一些实施方案中，在步骤S4中，所述碱液的浓度为25％至40％；优选为30％至33％。
在本申请的一些实施方案中，在步骤S5中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、二氯甲烷、丙酮和四氢呋喃中的至少一种或其组合。
在本申请的一些实施方案中，在步骤S5中，在溶解重结晶中，结晶温度为-5至5℃；具体地，结晶温度为0至5℃。
在本申请的一些实施方案中，在步骤S1中，以1g的化合物16α-羟基***龙为基准，酰化试剂氯甲酸乙酯的加入量为0.4至0.6ml。具体地，在步骤S1中，以1g的化合物16α-羟基***龙为基准，酰化试剂氯甲酸乙酯的用量为0.5ml。以1g的化合物16α-羟基***龙为基准，在酰化试剂氯甲酸乙酯的用量小于0.4ml时，其对21位羟基的保护作用不足；以1g的化合物16α-羟基***龙为基准，在酰化试剂氯甲酸乙酯的用量大于0.6ml时，有少量17位羟基和16位羟基被酯化，产生不必要的杂质。
在本申请的一些实施方案中，在步骤S1之后，无需对化合物Ⅰ进行分离即可进行下一步反应。
在本申请的一些实施方案中，在通过所述步骤S2获得化合物Ⅱ之后，对所得溶液进行减压浓缩，随后加入1,4-二氧六环，以将化合物Ⅱ的体系置换为1,4-二氧六环体系，从而无需对化合物ⅠI进行过滤分离即可进行下一步反应。
在本申请的一些实施方案中，所述化合物Ⅲ为22R构型。
在本申请的一些实施方案中，所述化合物Ⅲ具有98.5％以上的纯度。
在本申请的一些实施方案中，所制得的布***成品中22R-布***的纯度在98％以上。
在本申请中，通过利用16α-羟基***龙作为原料，与传统工艺中用***龙作为原料相比较，减少了脱水反应以及副反应中的各种杂质的产生。此外，本申请通过利用氯甲酸乙酯对16α-羟基***龙的21位羟基进行保护，使得化合物Ⅰ和Ⅱ无需分离即可进行下一步反应，且在步骤S3的缩醛交换中由于21位基团的影响，可以高收率地得到22R构型的化合物Ⅲ；进一步地，在步骤S3的缩醛交换反应中，采用1,4-二氧六环作为溶剂，可以采用高氯酸、氟硼酸等作为催化剂，使得反应条件温和，可以高收率、高选择性地得到22R构型的化合物Ⅲ，从而避免了现有技术中采用氢氟酸作为催化剂、以及条件苛刻、操作复杂、收率低的问题。与之相反，如果不将21位羟基进行保护，就需要用到氢氟酸、微波或更为复杂的反应条件，才能较高收率地得到22R构型的产物，会使得操作复杂化。
与现有技术相比，本申请至少获得例如以下的有益效果：
工艺更加简单：本申请采用16α-羟基***龙为主原料，与传统工艺中用***龙作为原料相比较，减少了脱水反应以及副反应中的各种杂质的产生；
选择性更好：本申请采用的16α-羟基***龙，是制备布***的关键中间体，用氯甲酸乙酯选择性对21位羟基保护和对16,17-羟基进行缩醛保护，经缩醛交换后，制备出22R-布***占比高达95％以上；
条件更加温和：在本申请中，在步骤S3的缩醛交换反应中，通过将步骤S2获得的化合物Ⅱ的体系浓缩置换成1,4-二氧六环的溶剂体系，采用高氯酸、氟硼酸等作为催化剂，使得反应条件温和，避免了氢氟酸的使用。
此外，本申请的操作更加简单，成品得率高，极大地提高了原料药高活性成分比例。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面对本申请进行进一步详细说明。但是应该理解，此处所描述仅仅用以解释本申请，并不用于限制本申请的范围。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术术语和科学术语与属于本申请的技术领域的技术人员通常理解的含义相同，本文中在本申请的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在限制本申请。本文中所使用的试剂和仪器均商购可得，所涉及的表征手段均可参阅现有技术中的相关描述，本文中不再赘述。
本申请的布***的制备方法
本申请提供一种布***的制备方法，其包括如下步骤：
1)酰化反应：以化合物16α-***龙为原料，与氯甲酸乙酯反应，得到化合物Ⅰ；
2)缩合反应：在得到化合物Ⅰ的体系中，加入催化剂和丙酮，反应得到化合物Ⅱ；
3)缩醛交换：将化合物Ⅱ体系，浓缩置换成1,4-二氧六环溶剂体系，加入催化剂和正丁醛，反应得到化合物Ⅲ；
4)水解：化合物Ⅲ用有机溶剂溶解，加入碱溶液水解得到布***；
5)精制：将布***在有机溶剂中溶解重结晶，得布***成品。
本申请的布***通过如下反应路线来合成：
具体地，在本申请的一个具体实施例中，布***通过如下工艺路线来合成：
步骤1)：酰化反应：以化合物16α-***龙为原料，加入有机溶剂、酰化试剂和催化剂，进行酰化反应以生成化合物Ⅰ，反应温度为0至30℃，具体地为25至30℃；所述有机溶剂为丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的至少一种，具体地为二氯甲烷、三氯甲烷中的至少一种或者它们的组合；酰化试剂为氯甲酸乙酯，反应时间为1至3h；催化剂为三乙胺、二乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氨水中的至少一种，具体地为三乙胺。
步骤2)缩合反应：在催化剂和缩合试剂的存在下，化合物Ⅰ进行缩合反应以生成化合物Ⅱ；反应温度为20至40℃，优选为25至30℃；催化剂为氟硼酸、高氯酸、盐酸、硫酸中的至少一种，具体地为高氯酸；缩合试剂为丙酮。
步骤3)缩醛交换：化合物Ⅱ在催化剂和缩合试剂的存在下，进行缩醛交换反应以生成化合物Ⅲ；反应温度为-10至10℃，具体地为-5至5℃；催化剂为高氯酸、氟硼酸中的至少一种或者他们的组合，缩合试剂为正丁醛。
步骤4)水解：化合物Ⅲ用有机溶剂溶解，加入碱溶液水解得到布***；所述有机溶剂为甲醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环中的至少一种或者它们的组合；反应温度为-10至5℃，具体地为-5至3℃；碱溶液为氢氧化钾溶液、氢氧化钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、甲醇钠溶液中的至少一种或者他们的组合，具体地为氢氧化钾溶液和氢氧化钠溶液；所述碱溶液的浓度为25％至40％；具体地为30％至33％。
步骤5)精制：将布***在有机溶剂中溶解重结晶，得布***成品；所述有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃中的至少一种或者它们的组合；析晶温度为-5℃至5℃，具体地为0至5℃。
为了进一步了解本申请，下面结合实施例对本申请作进一步的详细说明。
本申请实施例中所用的各种化学品和试剂，均为市售购买；16α-羟基***龙为湖南新合新生物医药有限公司生产。
实施例1
化合物Ⅰ的制备：
向500ml三口瓶中加入330ml二氯甲烷、16α-羟基***龙30g、15mL氯甲酸乙酯，氮气保护，搅拌溶解完全。控温5～10℃，通过恒压滴液漏斗缓慢滴加三乙胺12g，滴加完毕，25～30℃反应3～4小时。TLC检测反应完全。加入冰乙酸调节pH至6～7，减压浓缩至粘稠状；加入100ml丙酮，继续浓缩至油状物；无需分离，可直接投下一步反应。
实施例2
化合物Ⅱ的制备：
往实施例1得到的化合物Ⅰ的反应体系中加入280ml丙酮、10ml高氯酸(70％质量分数)，升温至25～30℃，反应0.5～1小时，TLC确认原料反应完全，用三乙胺调节pH至6～7，减压浓缩至粘稠状，加入80ml的1,4-二氧六环，得化合物Ⅱ的溶液，无需过滤分离，可直接投下一步反应。
实施例3
化合物Ⅲ的制备：
将实施例2得到的化合物Ⅱ的体系降温至-5～0℃，加入105ml高氯酸(70％质量分数)，搅拌10～20分钟，控温-5～0℃，加入15ml正丁醛，保温反应2～3小时，TLC确认原料反应完全，将反应体系缓慢倒入600ml冰水中，加入150ml二氯甲烷搅拌10分钟，静置、分液，水相用30ml二氯甲烷萃取，合并有机相，用30ml水洗涤一次，15ml(20％)碳酸氢钠水溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥30分钟，抽滤，抽干，母液浓缩，至约60ml，加入130ml乙酸乙酯，继续浓缩至粘稠状态，降温至0～5℃，析晶2小时，抽滤。滤饼用少量甲醇淋洗，抽干。滤饼于50℃干燥得，30.5g白色固体。
质量收率102％，HPLC纯度98.5％。
对比例1
将实施例2的1,4-二氧六环替换为乙二醇二甲醚，进行实施例3的制备，化合物III的质量收率96.7％，HPLC纯度98.0％。
实施例4
布***的制备：
将实施例3得到的化合物Ⅲ、80ml甲醇、300ml二氯甲烷加入1000ml三口瓶中，氮气置换，搅拌溶清，降温至-5～3℃，缓慢滴加28ml氢氧化钠溶液(质量分数32％)，滴加完毕，0～5℃保温反应1～2小时，TLC确认原料反应完全，加冰醋酸调节pH至中性，搅拌30分钟，静置分液，水相用40ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥30分钟，抽滤，抽干，母液浓缩至约60ml，加入130ml异丙醚，继续浓缩至粘稠状态，降温至0～5℃，析晶2小时，抽滤。滤饼用少量异丙醚淋洗，抽干。滤饼于50℃干燥得，26.8g白色固体，即布***粗品。
收率89％，MS-EI m/z:431.54。布***的HPLC纯度98.5％，其中22R-布***纯度95％(根据22S-布***和22R-布***标准物质进行色谱峰定性，按峰面积归一化法计算)。
实施例5
布***的精制：
将布***粗品、360ml甲醇、20ml纯化水加入1000ml单口瓶中，升温至60～65℃回流溶解完全，降温至40℃。将体系减压浓缩，降温至0～5℃，析晶2小时。抽滤，滤饼用预冷至0～5℃的甲醇淋洗，抽干。滤饼加入2000ml三口瓶中，加入260ml三氯甲烷、70ml甲醇加热至50～60℃溶清，缓慢滴加660ml纯化水，滴加速度控制在4～5小时滴完，滴加完毕，降温至5～8℃析晶2小时，过滤，滤饼用纯化水洗，抽干，滤饼于60℃干燥，得24.5g白色结晶固体，即布***成品。
收率91.4％，布***的HPLC纯度>99％，其中22R-布***纯度98％(根据22S-布***和22R-布***标准物质进行色谱峰定性，按峰面积归一化法计算)，符合质量标准。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本申请的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。因此，本申请专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (12)
1.一种布***的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
S1.酰化反应：以化合物16α-羟基***龙为原料，在有机溶剂中，在催化剂的存在下，与氯甲酸乙酯进行酰化反应以生成化合物Ⅰ，
16α-羟基***龙，
化合物Ⅰ；
S2.缩合反应：在得到的化合物Ⅰ的体系中，在催化剂的存在下，与丙酮进行缩合反应以生成化合物Ⅱ，
化合物Ⅱ；
S3.缩醛交换反应：化合物Ⅱ在催化剂的存在下，与正丁醛进行缩醛交换反应以生成22R构型的化合物Ⅲ，
化合物Ⅲ；
S4.水解反应：化合物Ⅲ在有机溶剂中，在碱液的存在下，进行水解反应以生成化合物22R-布***，
22R-布***；
S5.精制：将布***在有机溶剂中溶解重结晶，以生成布***成品；
其中，在步骤S1中，
所述有机溶剂选自丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的至少一种；和/或
所述催化剂选自三乙胺、二乙胺、碳酸钾、碳酸钠和氨水中的至少一种；和/或
反应温度为0至30℃；和/或
反应时间为1至3h；
在步骤S2中，
所述催化剂选自氟硼酸、高氯酸、盐酸和硫酸中的至少一种；和/或
反应温度为20至40℃；
在步骤S3中，
所述催化剂选自高氯酸和氟硼酸中的至少一种；和/或
反应温度为-10至10℃；
缩醛交换反应的反应溶剂为1,4-二氧六环；
在步骤S4中，
所述有机溶剂选自甲醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和1,4-二氧六环中的至少一种；和/或
所述碱液选自氢氧化钾溶液、氢氧化钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液和甲醇钠溶液中的至少一种；和/或
反应温度为-10至5℃；
所述碱液的浓度为25％至40％；
在步骤S5中，
所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、二氯甲烷、丙酮和四氢呋喃中的至少一种；和/或
在溶解重结晶中，结晶温度为-5至5℃。
2.根据权利要求1所述的布***的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，
所述有机溶剂选自二氯甲烷和三氯甲烷中的至少一种；和/或
所述催化剂选自三乙胺；和/或
反应温度为25至30℃。
3.根据权利要求1所述的布***的制备方法，其特征在于，在步骤S2中，
所述催化剂选自高氯酸；和/或
反应温度为25至30℃。
4.根据权利要求1所述的布***的制备方法，其特征在于，在步骤S3中，
反应温度为-5至5℃。
5.根据权利要求1所述的布***的制备方法，其特征在于，在步骤S4中，
所述碱液选自氢氧化钾溶液和氢氧化钠溶液中的至少一种；和/或
反应温度为-5至3℃。
6.根据权利要求1所述的布***的制备方法，其特征在于，
所述碱液的浓度为30％至33％。
7.根据权利要求1所述的布***的制备方法，其特征在于，
在溶解重结晶中，结晶温度为0至5℃。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的布***的制备方法，其特征在于，在所述步骤S1中，以1g的化合物16α-羟基***龙为基准，所述氯甲酸乙酯的加入量为0.4至0.6ml。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的布***的制备方法，其特征在于，在所述步骤S1之后，无需对化合物Ⅰ进行分离即可进行下一步反应。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的布***的制备方法，其特征在于，在通过所述步骤S2获得化合物Ⅱ之后，对所得溶液进行减压浓缩，随后加入1,4-二氧六环，以将化合物Ⅱ的体系置换为1,4-二氧六环体系，从而无需对化合物Ⅱ进行过滤分离即可进行下一步反应。
11.根据权利要求1至7中任一项所述的布***的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅲ具有98.5％以上的纯度。
12.根据权利要求1至7中任一项所述的布***的制备方法，其特征在于，所制得的布***成品中22R-布***的纯度在98％以上。
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