JP2001048897A - モメタゾンフロエートの製造方法 - Google Patents

モメタゾンフロエートの製造方法

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JP2001048897A JP11315236A JP31523699A JP2001048897A JP 2001048897 A JP2001048897 A JP 2001048897A JP 11315236 A JP11315236 A JP 11315236A JP 31523699 A JP31523699 A JP 31523699A JP 2001048897 A JP2001048897 A JP 2001048897A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 モメタゾンへ17-フロエート基の導入は9,11-
エポキシド基と共に行なっていたので11-ヒドロキシ基
を保護することなく、17-ヒドロキシ基をエステル化す
ること。 【解決手段】 モメタゾンを不活性溶剤中で第３アミン
の存在下に2-フロイルクロライドと反応させることによ
り、遊離の11-ヒドロキシ基を前もって保護することな
く17-ヒドロキシ基の直接エステル化によって、炎症性
疾患の処置に有用なステロイド誘導体である、モメタゾ
ン17-フロエートの新規な製造方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はモメタゾンフロエー
トの製造方法に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】モメタゾン フロエー
ト（Mometasone furoate）は周知（Shapiro及びGroveの
米国特許第4,472,393号及びKwok, Tsi, Tan及びFuの国
際特許公開WO98/00437号）の化合物であり、しかも次の
構造式： を有する強力な抗炎症性ステロイドである。
【０００３】米国特許第4,472,393号はモメタゾンフロ
エートの２通りの製造方法を記載している。その実施例
12においては、方法Ｉでは原料として9β,11β-エポキ
シ-17α,21-ジヒドロキシ-16α-メチル-1,4-プレグナジ
エン-3,20-ジオンを用いており、然るに方法IIでは原料
として21-クロロ-17α-ヒドロキシ-16α-メチル-1,4,9
(11)-プレグナトリエン-3,20-ジオンを用いている。国
際特許公開WO98/00437号は9β,11β-エポキシ-17α,21-
ジヒドロキシ-16α-メチル-1,4-プレグナジエン-3,20-
ジオンからモメタゾンフロエートの改良された製造方法
を記載している。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は11-ヒドロキシ
基を前もって保護することなくモメタゾンの17-ヒドロ
キシ基のエステル化によって行なうモメタゾンフロエー
トの新規製造方法を記載する。
【０００５】ステロイドの17-ヒドロキシ基がエステル
化されしかも11-ヒドロキシ基が遊離の形で存在する臨
床上有用なステロイドの多数が、臨床上有用なコルチコ
ステロイドとして周知である。典型的には、17-エステ
ル官能基を導入し、然るに別のヒドロキシ基は分子中に
存在せず、別の遊離ヒドロキシ基が合成中に形成されあ
るいは次後に暴露（脱保護）される。11-ヒドロキシ官
能基の如き別のヒドロキシル基が存在する時は、間接的
なヒドロキシ基保護方法を用いる。17,21-オルトエステ
ルの加水分解により17-エステル基を導入でき、あるい
は分子中の別のヒドロキシ基の保護後にエステル化を行
なうことにより17-エステル基を導入できる。例えば、
トリハロアセテートエステルとして、トリアルキルシリ
ルエーテルとして11-ヒドロキシ官能基を保護するか又
は9,11-エポキシドとして遮蔽することは全てこの目的
を達成するのに用いられる。
【０００６】驚くべきことには、11-ヒドロキシ基の保
護に頼ることなく即ち11-ヒドロキシ基を遮蔽すること
なく17-ヒドロキシ基をエステル化できることが本法で
見出された。従来技術においては、17-フロエート官能
基の導入は分子中に存在する9,11-エポキシド官能基と
共に常に行なっていたものであり、9,11-エポキシド官
能基は次後に所望の9α-クロロ, 11β-ヒドロキシ誘導
体に転化される。モメタゾンそれ自体は従来技術に記載
されたのと異なる別の方法により製造できる。
【０００７】今般驚くべきことには、モメタゾンを不活
性溶剤中で第３アミンの存在下に2-フロイルクロライド
と反応させた時には、モメタゾン17-(2-フロエート)が
良好な収率で得られることが見出された。2-フロイルク
ロライドは過剰量で用いるべきであり、2.5〜４モル当
量が好ましいが、この範囲外の量でもまた許容できる。
第３級アミンの種類については何ら制限はなく、第３級
アミンの機能は2-フロイルクロライドを賦活化し且つ反
応中に放出された塩酸を中和するものであるが、トリエ
チルアミンが好ましい。第３級塩基は３〜６モル当量の
過剰量で用いるが、この量よりも多少の量も用い得る。
溶剤は好ましくは非極性で水非混和性の溶剤であり、し
かも反応混合物の全ての成分、特に賦活化した形のアシ
ル化剤が、反応中は溶解して維持されるような溶剤であ
るべきである。ジクロロメタンが適当な溶剤であると見
出されたが、前記の条件に適合する別の溶剤を用い得
る。反応は数時間低温乃至中位の温度で、典型的には０
〜25℃であるが、反応時間を短縮させ得るか又は延長さ
せ得る、より高い温度又はより低い温度を用い得る。反
応をジクロロメタン中で10℃で且つトリエチルアミンを
用いて行なう時は、反応は典型的には10〜15時間で完了
する。
【０００８】反応中は、３位及び20位でのエノール型フ
ロエートの如き副生物が形成される。これは最終生成物
の収率又は純度の何れについても何ら不利とならない。
何故ならば、これらの化合物は希塩酸水溶液での短かい
処理により容易にモメタゾンフロエートに転化されるか
らである。典型的には、エステル化が完了した後に、簡
単な酸洗浄により過剰の塩基を除去後、反応溶液を希塩
酸水溶液で数時間処理してこれらの副生物を所望のモメ
タゾンフロエートに転化させる。この処理は２段階系で
10〜25℃の温度で実施できるが、別の温度も用い得る。
反応時間を短縮するためには、緊密な混合と多量の塩酸
水溶液の使用とが、２相の大きな表面積が接触している
ように確保するのに好ましい。あるいは別法として、水
と反応溶剤との両方に混和性である有機溶剤を添加して
有機相中の塩酸濃度を増大させ得る。例えば、この目的
のためエタノール又は酢酸の何れかを0.5〜２容量の割
合で用いることができ、この場合25℃での反応時間は例
えば３〜５時間である。
【０００９】モメタゾンフロエートは標準的手法により
単離できる。水性洗浄は水溶性物質を除去するのに役立
ち、その後にジクロロメタンの代りにメタノール又はエ
タノールの如き低分子量アルコールを補充し、該アルコ
ールから生成物は純粋な形で且つ高収率で晶出する。更
なる再結晶は医薬生成物の精製に適当な多数の溶剤、例
えばアセトン、メタノール及びエタノールから実施でき
る。
【００１０】次の実施例は本発明を例示するものであっ
て、何ら本発明を限定するものではない。
【００１１】実施例１ モメタゾン17-(2-フロエート)の製造 モメタゾン(30 g)を塩化メチレン(300 ml)に懸濁させ、
得られる懸濁液を０℃〜５℃に冷却した。この温度でト
リエチルアミン(57 ml)を添加した。次いで2-フロイル
クロライド(24 ml)を５℃〜10℃の温度で徐々に添加し
た。次いで存在するモメタゾンの濃度がHPLCにより0.2
％以下となるまで該混合物を８℃〜12℃で攪拌した。次
いで反応溶液を-5℃〜５℃に冷却し、水（120 ml)を攪
拌しながら添加した。10℃〜15℃で１時間攪拌した後
に、該混合物を０℃〜５℃に冷却し、濃塩酸を添加して
水性相のpHを１〜２に調節した。２相を分離し、水性相
を塩化メチレン（60 ml)で抽出した。合した有機相に濃
塩酸(90 ml)及び酢酸(30 ml)を15℃〜25℃の温度で添加
した。次いで0.1％以下の副生物がHPLCで監視すると残
留するまで、２相からなる反応混合物を20℃〜25℃で攪
拌した。反応混合物を０℃〜５℃に冷却し、水(120 ml)
を添加した。下方の有機相を分離し、水(120 ml)及び水
酸化ナトリウムの8N水溶液(約30 ml)を添加してpHを５
〜６に調節した。２時間攪拌した後に有機相を分離し水
(120 ml)で洗浄した。
【００１２】有機溶液〔モメタゾン17-(2-フロエート)
を含有する]を蒸留により120 mlの容量にまで濃縮し
た。別量のメタノール(120 ml)を添加し該混合物を120
mlに濃縮した。この手法を２回以上反復した。反応混合
物を20℃〜25℃に徐々に冷却し、次いで０℃〜５℃に冷
却し、２時間攪拌した。粗製のモメタゾン17-(2-フロエ
ート)を次いで濾取し、冷メタノール(０℃〜５℃, ２×
24 ml)で洗浄した。
【００１３】モメタゾン17-(2-フロエート)の精製 湿ったケーキをアセトン（395 ml)に溶解させ、木炭(３
g)を添加した。15℃〜25℃で少なくとも24時間攪拌し
た後に、木炭を濾去し、アセトン(90 ml)で洗浄した。
木炭(３ g)を濾過した溶液に添加し、該溶液を15℃〜25
℃で少なくとも24時間攪拌した。次いで木炭を濾去し、
アセトン(75 ml)で洗浄した。
【００１４】得られた溶液を蒸留により120 mlの容量に
まで濃縮した。この濃縮中にモメタゾン17-(2-フロエー
ト)は晶出し始めた。メタノール(120 ml)を添加し、該
溶液を再び120 mlにまで濃縮した。この手法を２回反復
した。
【００１５】懸濁液を20℃〜25℃に徐々に冷却し、次い
で０℃〜５℃に冷却し、この温度で約２時間攪拌した。
次いで純粋なモメタゾン17-(2-フロエート)を濾取し、
冷メタノール（０℃〜５℃、２×24 ml)で洗浄した。生
成物を60℃〜70℃で乾燥させた。29.92 gの収量が得ら
れた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジヨン バンダラ ポルトガル共和国 2670−414 ロウレス, ルア アルダ フルタド ニユメロ ５, ３ エスク Ｆターム(参考） 4C086 AA04 DA10 ZC08 4C091 AA01 BB03 BB05 CC01 DD01 EE07 FF01 GG01 HH03 JJ03 KK12 LL01 MM03 NN04 PA03 PA05 PA07 PB02 QQ01 RR08

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 不活性溶剤中で第３級アミンの存在下に
    モメタゾンを2-フロイルクロライドと反応させることか
    らなる、モメタゾンフロエートの製造方法。
  2. 【請求項２】 第３級アミンはトリエチルアミンである
    請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記の溶剤は、賦活化した形の2-フロイ
    ルクロライドが反応中は溶液中に維持されるように非極
    性で水非混和性の溶剤である請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 不活性溶剤はジクロロメタンである請求
    項１〜３の何れかに記載の方法。
  5. 【請求項５】 １モル当量のモメタゾン当り2.5〜４モ
    ル当量の2-フロイルクロライドを用いる請求項１〜４の
    何れかに記載の方法。
  6. 【請求項６】 １モル当量のモメタゾン当り３〜６モル
    当量のトリエチルアミンを用いる請求項１〜５の何れか
    に記載の方法。
  7. 【請求項７】 反応は０℃〜25℃の温度で行なう請求項
    １〜６の何れかに記載の方法。
  8. 【請求項８】 更に反応生成物を塩酸水溶液で処理して
    モメタゾンフロエートの３位及び20位で生成したエノー
    ル型フロエートを除去する請求項１〜７の何れかに記載
    の方法。
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