JP2001048897A - モメタゾンフロエートの製造方法 - Google Patents
モメタゾンフロエートの製造方法Info
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Abstract
エポキシド基と共に行なっていたので11-ヒドロキシ基
を保護することなく、17-ヒドロキシ基をエステル化す
ること。 【解決手段】 モメタゾンを不活性溶剤中で第3アミン
の存在下に2-フロイルクロライドと反応させることによ
り、遊離の11-ヒドロキシ基を前もって保護することな
く17-ヒドロキシ基の直接エステル化によって、炎症性
疾患の処置に有用なステロイド誘導体である、モメタゾ
ン17-フロエートの新規な製造方法を提供する。
Description
トの製造方法に関する。
ト(Mometasone furoate)は周知(Shapiro及びGroveの
米国特許第4,472,393号及びKwok, Tsi, Tan及びFuの国
際特許公開WO98/00437号)の化合物であり、しかも次の
構造式: を有する強力な抗炎症性ステロイドである。
エートの2通りの製造方法を記載している。その実施例
12においては、方法Iでは原料として9β,11β-エポキ
シ-17α,21-ジヒドロキシ-16α-メチル-1,4-プレグナジ
エン-3,20-ジオンを用いており、然るに方法IIでは原料
として21-クロロ-17α-ヒドロキシ-16α-メチル-1,4,9
(11)-プレグナトリエン-3,20-ジオンを用いている。国
際特許公開WO98/00437号は9β,11β-エポキシ-17α,21-
ジヒドロキシ-16α-メチル-1,4-プレグナジエン-3,20-
ジオンからモメタゾンフロエートの改良された製造方法
を記載している。
基を前もって保護することなくモメタゾンの17-ヒドロ
キシ基のエステル化によって行なうモメタゾンフロエー
トの新規製造方法を記載する。
化されしかも11-ヒドロキシ基が遊離の形で存在する臨
床上有用なステロイドの多数が、臨床上有用なコルチコ
ステロイドとして周知である。典型的には、17-エステ
ル官能基を導入し、然るに別のヒドロキシ基は分子中に
存在せず、別の遊離ヒドロキシ基が合成中に形成されあ
るいは次後に暴露(脱保護)される。11-ヒドロキシ官
能基の如き別のヒドロキシル基が存在する時は、間接的
なヒドロキシ基保護方法を用いる。17,21-オルトエステ
ルの加水分解により17-エステル基を導入でき、あるい
は分子中の別のヒドロキシ基の保護後にエステル化を行
なうことにより17-エステル基を導入できる。例えば、
トリハロアセテートエステルとして、トリアルキルシリ
ルエーテルとして11-ヒドロキシ官能基を保護するか又
は9,11-エポキシドとして遮蔽することは全てこの目的
を達成するのに用いられる。
護に頼ることなく即ち11-ヒドロキシ基を遮蔽すること
なく17-ヒドロキシ基をエステル化できることが本法で
見出された。従来技術においては、17-フロエート官能
基の導入は分子中に存在する9,11-エポキシド官能基と
共に常に行なっていたものであり、9,11-エポキシド官
能基は次後に所望の9α-クロロ, 11β-ヒドロキシ誘導
体に転化される。モメタゾンそれ自体は従来技術に記載
されたのと異なる別の方法により製造できる。
性溶剤中で第3アミンの存在下に2-フロイルクロライド
と反応させた時には、モメタゾン17-(2-フロエート)が
良好な収率で得られることが見出された。2-フロイルク
ロライドは過剰量で用いるべきであり、2.5〜4モル当
量が好ましいが、この範囲外の量でもまた許容できる。
第3級アミンの種類については何ら制限はなく、第3級
アミンの機能は2-フロイルクロライドを賦活化し且つ反
応中に放出された塩酸を中和するものであるが、トリエ
チルアミンが好ましい。第3級塩基は3〜6モル当量の
過剰量で用いるが、この量よりも多少の量も用い得る。
溶剤は好ましくは非極性で水非混和性の溶剤であり、し
かも反応混合物の全ての成分、特に賦活化した形のアシ
ル化剤が、反応中は溶解して維持されるような溶剤であ
るべきである。ジクロロメタンが適当な溶剤であると見
出されたが、前記の条件に適合する別の溶剤を用い得
る。反応は数時間低温乃至中位の温度で、典型的には0
〜25℃であるが、反応時間を短縮させ得るか又は延長さ
せ得る、より高い温度又はより低い温度を用い得る。反
応をジクロロメタン中で10℃で且つトリエチルアミンを
用いて行なう時は、反応は典型的には10〜15時間で完了
する。
ロエートの如き副生物が形成される。これは最終生成物
の収率又は純度の何れについても何ら不利とならない。
何故ならば、これらの化合物は希塩酸水溶液での短かい
処理により容易にモメタゾンフロエートに転化されるか
らである。典型的には、エステル化が完了した後に、簡
単な酸洗浄により過剰の塩基を除去後、反応溶液を希塩
酸水溶液で数時間処理してこれらの副生物を所望のモメ
タゾンフロエートに転化させる。この処理は2段階系で
10〜25℃の温度で実施できるが、別の温度も用い得る。
反応時間を短縮するためには、緊密な混合と多量の塩酸
水溶液の使用とが、2相の大きな表面積が接触している
ように確保するのに好ましい。あるいは別法として、水
と反応溶剤との両方に混和性である有機溶剤を添加して
有機相中の塩酸濃度を増大させ得る。例えば、この目的
のためエタノール又は酢酸の何れかを0.5〜2容量の割
合で用いることができ、この場合25℃での反応時間は例
えば3〜5時間である。
単離できる。水性洗浄は水溶性物質を除去するのに役立
ち、その後にジクロロメタンの代りにメタノール又はエ
タノールの如き低分子量アルコールを補充し、該アルコ
ールから生成物は純粋な形で且つ高収率で晶出する。更
なる再結晶は医薬生成物の精製に適当な多数の溶剤、例
えばアセトン、メタノール及びエタノールから実施でき
る。
て、何ら本発明を限定するものではない。
得られる懸濁液を0℃〜5℃に冷却した。この温度でト
リエチルアミン(57 ml)を添加した。次いで2-フロイル
クロライド(24 ml)を5℃〜10℃の温度で徐々に添加し
た。次いで存在するモメタゾンの濃度がHPLCにより0.2
%以下となるまで該混合物を8℃〜12℃で攪拌した。次
いで反応溶液を-5℃〜5℃に冷却し、水(120 ml)を攪
拌しながら添加した。10℃〜15℃で1時間攪拌した後
に、該混合物を0℃〜5℃に冷却し、濃塩酸を添加して
水性相のpHを1〜2に調節した。2相を分離し、水性相
を塩化メチレン(60 ml)で抽出した。合した有機相に濃
塩酸(90 ml)及び酢酸(30 ml)を15℃〜25℃の温度で添加
した。次いで0.1%以下の副生物がHPLCで監視すると残
留するまで、2相からなる反応混合物を20℃〜25℃で攪
拌した。反応混合物を0℃〜5℃に冷却し、水(120 ml)
を添加した。下方の有機相を分離し、水(120 ml)及び水
酸化ナトリウムの8N水溶液(約30 ml)を添加してpHを5
〜6に調節した。2時間攪拌した後に有機相を分離し水
(120 ml)で洗浄した。
を含有する]を蒸留により120 mlの容量にまで濃縮し
た。別量のメタノール(120 ml)を添加し該混合物を120
mlに濃縮した。この手法を2回以上反復した。反応混合
物を20℃〜25℃に徐々に冷却し、次いで0℃〜5℃に冷
却し、2時間攪拌した。粗製のモメタゾン17-(2-フロエ
ート)を次いで濾取し、冷メタノール(0℃〜5℃, 2×
24 ml)で洗浄した。
g)を添加した。15℃〜25℃で少なくとも24時間攪拌し
た後に、木炭を濾去し、アセトン(90 ml)で洗浄した。
木炭(3 g)を濾過した溶液に添加し、該溶液を15℃〜25
℃で少なくとも24時間攪拌した。次いで木炭を濾去し、
アセトン(75 ml)で洗浄した。
まで濃縮した。この濃縮中にモメタゾン17-(2-フロエー
ト)は晶出し始めた。メタノール(120 ml)を添加し、該
溶液を再び120 mlにまで濃縮した。この手法を2回反復
した。
で0℃〜5℃に冷却し、この温度で約2時間攪拌した。
次いで純粋なモメタゾン17-(2-フロエート)を濾取し、
冷メタノール(0℃〜5℃、2×24 ml)で洗浄した。生
成物を60℃〜70℃で乾燥させた。29.92 gの収量が得ら
れた。
Claims (8)
- 【請求項1】 不活性溶剤中で第3級アミンの存在下に
モメタゾンを2-フロイルクロライドと反応させることか
らなる、モメタゾンフロエートの製造方法。 - 【請求項2】 第3級アミンはトリエチルアミンである
請求項1記載の方法。 - 【請求項3】 前記の溶剤は、賦活化した形の2-フロイ
ルクロライドが反応中は溶液中に維持されるように非極
性で水非混和性の溶剤である請求項1記載の方法。 - 【請求項4】 不活性溶剤はジクロロメタンである請求
項1〜3の何れかに記載の方法。 - 【請求項5】 1モル当量のモメタゾン当り2.5〜4モ
ル当量の2-フロイルクロライドを用いる請求項1〜4の
何れかに記載の方法。 - 【請求項6】 1モル当量のモメタゾン当り3〜6モル
当量のトリエチルアミンを用いる請求項1〜5の何れか
に記載の方法。 - 【請求項7】 反応は0℃〜25℃の温度で行なう請求項
1〜6の何れかに記載の方法。 - 【請求項8】 更に反応生成物を塩酸水溶液で処理して
モメタゾンフロエートの3位及び20位で生成したエノー
ル型フロエートを除去する請求項1〜7の何れかに記載
の方法。
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