NO320704B1 - Nye 8A- og 9A-15-ringlaktamer, anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat. - Google Patents
Nye 8A- og 9A-15-ringlaktamer, anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat. Download PDFInfo
- Publication number
- NO320704B1 NO320704B1 NO20015068A NO20015068A NO320704B1 NO 320704 B1 NO320704 B1 NO 320704B1 NO 20015068 A NO20015068 A NO 20015068A NO 20015068 A NO20015068 A NO 20015068A NO 320704 B1 NO320704 B1 NO 320704B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- hydrogen
- formula
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 title description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 107
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 86
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 86
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 49
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 41
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 36
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 32
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- -1 L-cladinosyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 claims description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 11
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 10
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 10
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 9
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 8
- 125000006355 carbonyl methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 8
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanedioic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)CC(O)=O RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 3
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 73
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 4',8-Di-Me ether-5,7,8-Trihydroxy-3-(4-hydroxybenzyl)-4-chromanone Natural products COC1(C)CC(O)OC(C)C1O YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 3
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 3
- AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N cladinose Chemical compound O=CC[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003835 ketolide antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006237 Beckmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N D-desosamine Natural products CC1CC(N(C)C)C(O)C(O)O1 ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N desosamine Chemical compound C[C@@H](O)C[C@H](N(C)C)[C@@H](O)C=O VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 2
- GWZLAOIJICWIRB-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;n-ethylethanamine;hexane Chemical compound CCNCC.CCCCCC.CCOC(C)=O GWZLAOIJICWIRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical group N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 2
- MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiazole Chemical group CC(=O)C1=NC=CS1 MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010015795 Streptogramin B Proteins 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N methyl pentane Natural products CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N pristinamycin IA Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006485 reductive methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000007723 transport mechanism Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører 8A- og 9A-15-ringlaktamer, anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasøytisk preparat.
Oppfinnelsen angår følgelig nye 15-leddede 8a- og 9a-laktamer f ra klassen av det makrolide antibiotikum 6-O-metyl-erytromycin A.
Kjent teknikk
Erytromycin A er et makrolid antibiotikum, hvis struktur er karakterisert ved en 14-leddet laktonring med C-9 keton og to sukkere, L-cladinose og D-desosamin, glykosidisk bundet i C-3 og C-5 stillinger på en aglykon-gruppe i molekylet (McGuire, Antibiot. Chemother. 1952; 2:281). Ved en oksimering av C-9 keton med hydroksylamin-hydroklorid, ved Beckmann-omleiring av det oppnådde 9{E)-oksim og ved en reduksjon av den dannede 6,9-iminoeler blir det oppnådd 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A, det første semisyntetiske makrolid med en 15-leddet azalaktonring (Kobrehel G. et al., US 4,328,334, S/1982). Ved hjelp av en reduktiv metylering av 9a-aminogruppen, ble azitromycin, en prototype på en ny klasse av 9a-azalid-antibiotika syntetisert (Kobrehel G. et al., BE 892 357,7/1982). I tillegg til å ha et bredt antimikrobtelt spektrum omfattende også Gram-negative bakterier, er azitromycin også karakterisert ved en lang biologisk halveringstid, en spesifikk transportmekanisme til anvendelsesstedet og kort terapitid. Azitromycin penetrerer lett og akkumulerer inne i humane fagocyttceller, hvilket resulterer i forbedret aktivitet mot intracellulære patogene mikroorganismer av klassene Legionella, Chlamydia og Helicobacter.
Det er også kjent at ved O-metylering av C-6 hydroksylgruppen blir claritromycin (6-O-metyl-erytromycin A) oppnådd (Morimoto S. et al., J. Antibiotics 1984,37,187). I forhold til Erytromycin A, er claritromycin meget mer stabil i surt medium og viser forbedret in vitro aktivitet mot Gram-positive bakteriestammer (Kirst H. A. et al., Antimicrobial Agents and Chemother., 1989,1419).
Ved nyere forskning på 14-leddede makrolider, er en ny type av makrolid-antibiotika, ketolider, oppdaget, hvis struktur er karakterisert ved en 3-ketogruppe istedenfor et nøytralt sukker, L-cladinose (Agouridas C. et al., EP 596802 A1 5/1994; Le Martret O., FR 2697524 A1 5/94). Ketolider viser betydelig forbedret in vitro aktivitet mot MLS- (makrolid, lincosamid og streptogramin B) fremkalte resistente organismer (Jamjian C, Antimicrob. Agents Chemother., 1997,41, 485).
Det er også beskrevet at ved Beckmann omleiring av 6-O-metyl-erytromycin A 9(E)- og 9(Z)-oksimer, hydrolyse av cladinose i de oppnådde 8a- og 9a-laktamer, beskyttelse av 2-hydroksylgruppen i desosamin, en acyleringsreaksjon, en oksydasjon av 3-hydroksylgruppen og avbeskyttelse, blir det oppnådd 15-leddede 8a- og 9a-ketolider av klassen av 6-O-metyl-erytromycin A (Lazarevski G. et al., PCT/HR99/00004, 4/99).
I henhold til kjent og etablert tidligere teknikk har nye, 15-leddede 8a- og 9a-laktamer av klassen 6-O-metyl-erytromycin A, som er gjenstand for foreliggende oppfinnelse, deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter med organiske eller uorganiske syrer, deres hydrater, metoder og mellomprodukter for deres fremstilling og metoder for fremstilling av dem og anvendelse av dem som farmasøytiske preparater, hittil ikke vært beskrevet. Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er fremstilling av 11,12-substituerte derivater av 6-O-metyl-erytromycin A 8a- og 9a-laktamer og deres 3-hydroksy- og 3-keto-derivater. En ytterligere gjenstand for foreliggende oppfinnelse er 3-acyl-derivater av 6-O-metyl-erytromycin A 8a- og 9a-laktamer og 3-acyl-derivater av 11,12-substituerte 6-O-metyl-erytromycin A 8a- og 9a-laktamer. Nye 15-leddede 8a- og 9a-laktamer ifølge foreliggende oppfinnelse er potensielle antibiotika for behandling av Gram-positive og Gram-negative mottagelige resistente stammer.
Beskrivelse av teknisk problem med eksempler
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig 15-leddede 8a- og 9a-laktamer fra klassen av 6-O-metyl-erytromycin A,
kjennetegnet ved den generelle formel (I)
deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer og deres hydrater, hvor
A betyr en NH-gruppe og B samtidig betyr en C=0-gruppe, eller A betyr en C=0-gruppe og B samtidig betyr en NH-gruppe, R<1> betyr en OH-gruppe,
eller R<1> betyr en gruppe med formel (III),
hvor
Y betyr hydrogen, CrC6 alkyl, en Ci-Ce alkylgruppe med minst ett innført O-, N- eller S-atom eller Y betyr (CH2)n-Ar, hvor (CH2)n betyr alkyl og n er 1-10, med eller uten innførte O-, N- eller S-atomer og Ar betyr en 5-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk aromatisk ring inneholdende 0-3 O-, N- eller S- atomer, som er usubstituert eller substituert med 1-3 grupper som representerer halogen, OH, OMe, N02, NH2, amino-Ci-C3 alkyl eller amino-Ci-C3 dialkyl, CN, S02NH2, C1-C3 alkyl, eller
R<1> sammen med R<2> betyr keton,
R<2> betyr hydrogen elter sammen med R<1> betyr keton, med den forutsetningen at når R<1> betyr en OH-gruppe eller R<1> og R2 sammen betyr keton, er R<5> ikke OH og R<6> er ikke hydrogen;
R<3> betyr hydrogen eller en C1-C4 alkanoylgruppe,
R<4> betyr hydrogen eller sammen med R<5> betyr keton,
R<5> betyr OH, NH2, amino-Ci-C3 alkyl eller amino-Ci-Ca dialkyl, 0(CH2)„Ar eller S(CH2)nAr, hvor (CH2)n og Ar har betydningene ovenfor eller sammen med R<4> betyr keton,
R<6> betyr hydrogen, CrC6 alkyl, en Ci-C6 alkylgruppe med minst ett innført O-, N- eller S-atom eller en (CH2)n-Ar-gruppe, hvor (CH2)n og Ar har betydningene ovenfor, eller
R<5> og R<6> sammen med mellomliggende atomer danner en ytterligere ring med formel (IV)
hvor
Z betyr CH2l C=0, C(NH), SO, S02, CH2CO, COCH2, CH2CH2CO, COCH2CH2 eller CH2CH2 og
X betyr hydrogen, C1-C3 alkyl, NH2, amino-Ci-C3 alkyl eller amino-Ci-C3 dialkyl eller en {CH2)n-Ar-gruppe, hvor (CH2)n og Ar har de ovenfor angitte betydninger.
Trinn 1:
Det første trinn ved oppfinnelsen omfatter omsetning av 6-0-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycrn A eller 6-0-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycin A, oppnådd i henhold til PCT/HR99/00004,4/99, med etylenkarbonat i nærvær av uorganiske eller organiske baser, fortrinnsvis kaliumkarbonat, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, fortrinnsvis i etylacetat, hvilket gir tilsvarende 11,12-cykliske karbonater med den generelle formel (I).
Trinn 2:
11,12-cykliske karbonater oppnådd i Trinn 1 blir underkastet hydrolyse med sterke syrer, fortrinnsvis med 0,25 -1,5 N saltsyre, i en blanding av vann og lavere alkoholer, fortrinnsvis metanol, etanol eller isopropanol, over 10-30 timer ved romtemperatur, hvilket gir 3-decladinosyl-derivater med den generelle formel (I).
Trinn 3:
3-decladinosyl-derivater fra Trinn 2 blir underkastet selektiv acylering av hydroksylgruppen i 2-stilling. Acyleringen blir utført med klorider eller anhydrider av karboksylsyrer med opptil 4 karbonatomer, fortrinnsvis med eddiksyreanhydrid, i nærvær av uorganiske eller organiske baser, med et reaksjonsinert løsningsmiddel ved en temperatur fra 0 - 30°C, hvilket gir 2-O-acyl-derivater med den generelle formel (I).
Som egnede baser blir natriumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, trietylamin, pyridin, tributylamin, fortrinnsvis natriumhydrogenkarbonat, anvendt. Som et egnet inert løsningsmiddel blir metylenklorid, dikloretan, aceton, pyridin, etylacetat, tetrahydrofuran, fortrinnsvis metylenklorid, anvendt.
Trinn 4:
2'-acetyl-derivater fra Trinn 3 blir eventuelt underkastet omsetning med blandede anhydrider av karboksylsyrer med formel Y-COO-R', hvor Y betyr hydrogen, Ci-Ce alkyl, en C1-C6 alkylgruppe med minst ett innført O-, N- eller S-atom eller Y betyr {CH2)n-Ar, hvor (CH2)„ betyr alkyl og n er 1-10, uten eller med innførte O-, N- eller S-atomer og Ar betyr en 5-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk aromatisk ring omfattende 0-3 O-, N- eller S-atomer, som er usubstituert eller substituert med 1-3 grupper som representerer halogen, OH, OMe, N02, NH2, amino-Ci-C3 alkyl eller amino-Ci-C3 dialkyl, CN, S02NH2, Ci-C3 alkyl og R<1 >er en gruppe som vanligvis anvendes for fremstilling av blandede anhydrider så som en pivaloyl-, p-toluensulfonyl-, isobutoksykarbonyl-, etoksykarbonyl- eller isopropoksykarbonylgruppe, i nærvær av uorganiske elter organiske baser, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, fortrinnsvis i metylenklorid, ved en temperatur fra 0 - 30 °C i 3 -100 timer, hvilket gir 3-acyl-derivater med den generelle formel (I). Dette blir deretter underkastet avbeskyttelse med lavere alkoholer, fortrinnsvis i metanol, ved en temperatur fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlet, hvilket gir en forbindelse med den generelle formel (I).
Trinn 5:
2-acetyl-derivater fra Trinn 3 blir eventuelt underkastet oksydasjon av hydroksylgruppen i C-3-stilling av en agtykonring i henhold til en modifisert Moffat-Pfitzner prosess med N,N-dimetylaminopropyl-3-etyl-karbodiimid i nærvær av dimetylsulfoksyd og pyridinium-trifluoracetat som katalysator i et inert, organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis i metylenklorid, ved en temperatur fra 10°C til romtemperatur, hvilket gir 3-okso-derivater med den generelle formel (I) og dette blir deretter underkastet avbeskyttelse i lavere alkoholer, fortrinnsvis i metanol, ved en temperatur fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlet, hvilket gir en forbindelse med den generelle formel (I).
Trinn 6:
Ved å underkaste 6-0-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A eller 6-O-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycin A oppnådd i henhold til PCT/HR99/00004,4/99, hydrolyse med sterke syrer som beskrevet i Trinn 2, fulgt av selektiv acylering av 2'-stilling som i Trinn 3 og ved omsetning med blandede anhydrider som i Trinn 4, blir det oppnådd forbindelser med den generelle formel (I).
Trinn 7:
Ved å underkaste 6-0-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A eller 6-O-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycin A oppnådd i henhold til PCT/HR99/00004,4/99, hydrolyse med sterke syrer som beskrevet i Trinn 2, fulgt av selektiv acylering av 2-stillingen som i Trinn 3 og ved oksydasjon og avbeskyttelse som i Trinn 5, etter rensning ved lavtrykkskromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av systemet etylacetat-(n-heksan)-dietylamin 10:10:2 og ved påfølgende inndampning av kromatografisk homogene fraksjoner med lavere Rf og rekromatografi i systemet CH2Cl2-CH30H-kons.NH4OH 90:9:0,5, blir det oppnådd en forbindelse med den generelle formel (I).
Alternativt kan forbindelser fra Trinn 4 oppnås ved å underkaste forbindelsene fra Trinn 6 omsetning med etylenkarbonat på en måte som beskrevet i Trinn 1.
Alternativt kan forbindelsene fra Trinn 2 oppnås ved å endre sekvensen av reaksjonstrinnene på en slik måte at 6-0-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A eller 6-0-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycin A oppnådd i henhold til PCT/HR99/00004,4/99, først blir underkastet hydrolyse med sterke syrer som beskrevet i Trinn 2 og deretter omsetning med etylenkarbonat på samme måte som beskrevet i Trinn 1.
Alternativt kan forbindelsene i Trinn 5 oppnås på en slik måte at 3-decladinosyl-3-okso-6-0-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A eller 3-decladinosyl-3-okso-6-0-metyl-8a-aza-8a-homo-erytromycin A oppnådd i henhold til PCT/HR99/00004,4/99, blir underkastet omsetning med etylenkarbonat på samme måte som beskrevet i Trinn 1.
Farmasøytisk akseptable addisjonssalter som også er gjenstand for foreliggende oppfinnelse, blir oppnådd ved omsetning av nye forbindelser fra klassen 6-0-metyl-9a-aza-9a-homo- og 6-0-metyl-8a-aza-8a-homo-erytromyciner A med den generelle formel (I), hvor A, B, R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5 og R6 har betydningene ovenfor, med en minst ekvimolar mengde av en egnet tilsvarende uorganisk eller organisk syre så som saltsyre, jodhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, maleinsyre, sitronsyre, stearinsyre, ravsyre, etylravsyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, laurylsulfonsyre og lignende, i et reaksjonsinert løsningsmiddel. Addisjonssalter blir isolert ved filtrering hvis de er uoppløselige i det reaksjonsinerte løsningsmidlet, ved utfelling ved hjelp av et ikke-løsningsmiddel eller ved avdampning av løsningsmidlet, oftest ved lyofilisering.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre fremgangsmåte for fremstilling av nye 15-leddede 8a- og 9a-laktamer f ra klassen av 6-O-metyl-erytromycin A med den generelle formel (I)
deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer og deres hydrater, hvor
A betyr en NH-gruppe og B samtidig betyr en C=Ogruppe, eller A betyr en C=0-gruppe og B samtidig betyr en NH-gruppe, R<1> betyr en OH gruppe,
eller R<1> betyr en gruppe med formel (III)
hvor
Y betyr hydrogen, Ci-C6 alkyl, en Ci-C6 alkylgruppe med minst ett innført O-, N- eller S-atom eller Y betyr (CH2)n-Arf hvor (CH2)n betyr alkyl og n betyr 1-10, med eller uten innførte O-, N- eller S-atomer og Ar betyr en 5-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk aromatisk ring inneholdende 0-3 O-, N- eller S-atomer, som er usubstituert eller substituert med 1-3 grupper som representerer halogen, OH, OMe, N02, NH2, amino-Ci-C3alkyl eller amino-Ci-C3 dialkyl, CN, S02NH2, Ci-C3 alkyl, eller
R<1> sammen med R2 betyr keton,
R<2> betyr hydrogen eller sammen med R<1> betyr keton, med den forutsetningen at når R<1> betyr en OH-gruppe eller R<1> og R<2> sammen betyr keton, er R<5> ikke OH og R<6> er ikke hydrogen;
R<3> betyr hydrogen eller en C1-C4 alkanoylgruppe,
R<4> betyr hydrogen eller sammen med R<5> betyr keton,
R<5> betyr OH, NH2, amino-Ci-C3 alkyl eller amino-Ci-C3 dialkyl, 0(CH2)nAr eller S(CH2)nAr, hvor (CH2)„ og Ar har betydningene ovenfor eller sammen med R<4> betyr keton, med det forbehold at når R<5> betyr OH, er R<1> ikke en L-cladinosylgruppe med formel (II),
R<6> betyr hydrogen, C-C. alkyl, en Ci-C6 alkylgruppe med minst ett innført O-, N- eller S-atom eller en (CH2)„-Ar-gruppe, hvor (CH2)n og Ar har betydningene ovenfor, med det forbehold at når R<6> betyr H, er R<1> ikke en L-cladinosylgruppe med formel (II), eller
R<5> og R<6> sammen med mellomliggende atomer danner en ytterligere ring med formel (IV)
hvor
Z betyr CH2| C^O, C(NH), SO, S02, CH2CO, COCH2, CH2CH2CO, COCH2CH2 eller CH2CH2 og
X betyr hydrogen, C1-C3 alkyl, NH2, amino-Ci-C3 alkyl eller arnino-Ci-C3 dialkyl eller en (CH2)n-Ar-gruppe, hvor (CH2)n og Ar har betydningene ovenfor,
kjennetegnet ved at
N
a) 6-0-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A eller 6-0-metyl-8a-aza-8a-homo-erytromycin A med den generelle formel (I), hvor A betyr en NH-gruppe og
B samtidig betyr en C=0-gruppe eller A betyr en C=0-gruppe og B samtidig betyr en NH-gruppe, R<1> betyr en L-cladinosylgruppe med formel (II) og R<2>, R3, R<4> og R<6 >gjensidig er like og betyr hydrogen og R5 betyr en OH-gruppe, blir underkastet omsetning med etylenkarbonat i nærvær av uorganiske eller organiske baser, fortrinnsvis kaliumkarbonat, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, fortrinnsvis i etylacetat, hvilket gir tilsvarende 11,12-cykliske karbonater med den generelle formel (I), hvor A betyr en NH-gruppe og B samtidig betyr en OO-gruppe eller A betyr en C=0-gruppe og B samtidig betyr en NH-gruppe, R<1> betyr en L-cladinosylgruppe med formel (II) og R<2>, R3 og R<4> gjensidig er like og betyr hydrogen, R<5> og R<6> sammen med mellomliggende atomer danner en ytterligere ring med formel (IVb), hvor Z betyr en C=0-gruppe, som deretter blir underkastet
b) hydrolyse med sterke syrer, fortrinnsvis med 0,25-1,5 N saltsyre, i en blanding av vann og lavere alkoholer, fortrinnsvis metanol, etanol eller
isopropanol, over 10-30 timer ved romtemperatur, hvilket gir 3-decladinosyl-derivater med den generelle formel (I), hvor A betyr en NH-gruppe og B samtidig betyr en C=0-gruppe eller A betyr en C=0-gruppe og B samtidig betyr en NH-gruppe, R1 betyr en OH-gruppe, R2, R3 og R<4> gjensidig er like og betyr hydrogen og R<5> og R<6> sammen med mellomliggende atomer danner en ytterligere ring med formel (IVb), hvor Z betyr en C=0-gruppe, som deretter blir underkastet
c) selektiv acylering av en hydroksylgruppe i 2'-stilling med klorider eller anhydrider av karboksylsyrer med opptil 4 karbonatomer, fortrinnsvis med
eddiksyreanhydrid, i nærvær av uorganiske eller organiske baser så som natriumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, trietylamin, pyridin, tributylamin, fortrinnsvis natriumhydrogenkarbonat, i et reaksjonsinert løsningsmiddel så som metylenklorid, dikloretan, aceton, pyridin, etylacetat,
tetrahydrofuran, fortrinnsvis metylenklorid, ved en temperatur fra 0 - 30 °C, hvilket gir 2'-0-acyl-derivater med den generelle formel (I), hvor A betyr en NH-gruppe og B samtidig betyr en C=0-gruppe eller A betyr en C=0-gruppe og B samtidig betyr en NH-gruppe, R<1> betyr en OH-gruppe, R<2> og R<4> gjensidig er like og betyr hydrogen, R<3> betyr en Ci-C4-alkanoylgruppe og R<5> og R<6> sammen med mellomliggende atomer danner en ytterligere ring med formel (IVb), hvor Z betyr en C=0-gruppe, som eventuelt blir underkastet
d1) omsetning med blandede anhydrider av karboksylsyrer med formelen Y-COO-R', hvor Y betyr hydrogen, C1-C6 alkyl, en Ci-C6 alkylgruppe med minst ett innført O-, N- eller S-atom eller Y betyr (CH2)n-Ar, hvor (CH2)„ betyr alkyl og n er 1-10, uten eller med innførte O-, N- eller S-atomer og Ar betyr en 5-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk aromatisk ring omfattende 0-3 O-, N- eller S-atomer som er usubstituert eller substituert med 1-3 grupper som representerer halogen, OH, OMe, N02l NH2) amino-Ci-C3 alkyl eller amino-Ci-C3 dialkyl, CN, SO2NH2, C1-C3 alkyl og R' representerer en gruppe som vanligvis blir anvendt for fremstilling av blandede anhydrider så som pivaloyl-, p-toluensulfonyl-, isobutoksykarbonyl-, etoksykarbonyl- eller isopropoksykarbonyl-grupper, i nærvær av uorganiske eller organiske baser, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, fortrinnsvis i metylenklorid, ved en temperatur fra 0-30 °C over 3-100 timer, hvilket gir 3-acyl-derivater med den generelle formel (I), hvor R<1> betyr en gruppe med formel (III), Y har betydningene ovenfor, A betyr en NH-gruppe og 6 samtidig betyr en C=0-gruppe eller A betyr en C=0-gruppe og B samtidig betyr en NH-gruppe, R<2> og R<4 >gjensidig er like og betyr hydrogen, R<3> betyr en Ci-C4-alkanoylgruppe og R<5> og R<6 >sammen med mellomliggende atomer danner en ytterligere ring med formel (IVb), hvor Z betyr en C=0-gruppe, som deretter blir underkastet avbeskyttelse med lavere alkoholer, fortrinnsvis i metanol, ved en temperatur fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlet, hvilket gir en forbindelse med den generelle formel (I), hvor R<3> betyr hydrogen og alle resterende substituenter har betydningene ovenfor,
eller
d2) oksydasjon av en hydroksylgruppe i C-3 stilling av aglykon-ringen i henhold til en modifisert Moffat-Pfitzner prosess med N.N-dimetylaminopropyl-3-etyl-karbodiimid i nærvær av dimetylsulfoksyd og pyridinium-trifluoracetat som katalysator, i et tnert, organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis i metylenklorid, ved en temperatur fra 10°C til romtemperatur, hvilket gir 3-okso-derivater med den generelle formel (I), hvor A betyr en NH-gruppe og B samtidig betyr en C=0-gruppe eller A betyr en C=0-gruppe og B samtidig betyr en NH-gruppe, R<1>
sammen med R<2> betyr keton, R<3> betyr en Ci-C4-alkanoytgruppe, R<4> betyr hydrogen og R<5> og R<6> sammen med mellomliggende atomer danner en ytterligere ring med formel (IVb), hvor Z betyr en C=0-gruppe, som deretter blir underkastet avbeskyttelse i lavere alkoholer, fortrinnsvis i metanol, ved en temperatur fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlet, hvilket gir en forbindelse med den generelle formel (I), hvor R<3> betyr hydrogen og alle resterende substituenter har betydningene ovenfor,
eller
B/
a) 6-0-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A eller 6-0-metyl-8a-aza-8a-homo-erytromycin A med den generelle formel (I), hvor A betyr en NH-gruppe og
B samtidig betyr en C=0-gruppe eller A betyr en C=0-gruppe og B samtidig betyr én NH-gruppe, R<1> betyr en L-cladinosylgruppe med formel (II) og R<2>, R3, R4 og R<6 >gjensidig er like og betyr hydrogen og R5 betyr en OH-gruppe, blir underkastet hydrolyse med sterke syrer og deretter selektiv acylering av 2-stillingen, som deretter eventuelt blir underkastet
b1) omsetning med blandede anhydrider og avbeskyttelse som angitt ovenfor, hvilket gir en forbindelse med den generelle formel (I), hvor R<1> har betydningen av en gruppe med formel (III), hvor Y betyr hydrogen, Ci-C6 alkyl, en Ci-Ce alkylgruppe med minst ett innført O-, N- eller S-atom eller Y betyr (CH2)n-Ar, hvor (CH2)n betyr alkyl og n er 1-10, uten eller med innførte O-, N- eller S-atomer og Ar betyr en 5-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk aromatisk ring inneholdende 0-3 O-, N- eller S-atomer, som er usubstituert eller substituert med 1-3 grupper som representerer halogen, OH, OMe, NO2, NH2) amino-Ci-C3 alkyl eller amino-C1-C3 dialkyl, CN, S02NH2, C1-C3 alkyl, R<2>, R3, R<4> og R<6> gjensidig er like og betyr hydrogen og R<5> er en OH-gruppe,
eller
b2) oksydasjon av hydroksylgrupper i C-3 og C-11 stillingene av en aglykon-ring i henhold til en modifisert Moffat-Pfitzner-prosess som angitt ovenfor
og avbeskyttelse, hvilket gir en forbindelse med den generelle formel (I), hvor A betyr en NH-gruppe og B samtidig betyr en C=Ogruppe eller A betyr en C=0-gruppe og B samtidig betyr en NH-gruppe, R<1> sammen med R2 betyr et keton, R<3 >og R<6> gjensidig er like og betyr hydrogen og R4 sammen med R<5> betyr et keton,
eller
alternativt, forbindelser oppnådd i henhold til fremgangsmåten Ad1) kan fremstilles ved å underkaste forbindelsene fra trinnet Bb1) en omsetning med etylenkarbonat på samme måte som beskrevet i Aa),
eller
alternativt, forbindelser fra trinnet Ab) kan oppnås ved å endre sekvensen av reaksjonstrinnet på en slik måte at 6-0-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A eller 6-0-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycin A først blir underkastet hydrolyse med sterke syrer som beskrevet i Ab) og deretter omsetning med etylen-karbonat på samme måte som beskrevet i Aa),
eller
alternativt, forbindelsene fra Ad2) kan oppnås ved at 3-decladinosyl-3-okso-6-0-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A eller
3-decladinosyl-3*okso-6-0-metyl-8a-aza-8a-homo-erytromycin A, blir underkastet omsetning med etylen-karbonat på samme måte som beskrevet i trinnet Aa),
og for å oppnå deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter, blir de nye forbindelsene fra klassen av 6-0-metyl-9a-aza-9a-homo- og 6-0-metyl-8a-aza-8a-homo-erytromyciner A med den generelle formel (I), hvor A, B, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5> og R<6> har betydningene ovenfor, omsatt med en minst ekvimolar mengde av en egnet uorganisk eller organisk syre så som saltsyre, jodhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, maleinsyre,
sitronsyre, stearinsyre, ravsyre, etylravsyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre,
p-toluensulfonsyre, laurylsulfonsyre og lignende, i et reaksjonsinert løsningsmiddel og ved isolering ved hjelp av filtrering hvis de er uoppløselige i det reaksjonsinerte løsningsmidlet eller utfelling ved hjelp av et ikke-løsningsmiddel eller avdampning av løsningsmidlet, oftest ved lyofilisering.
Det er videre beskrevet farmasøytisk preparat anvendelig for behandling av bakterieinfeksjoner hos mennesker og dyr, kjennetegnet ved at det omfatter terapeutisk effektive mengder av en forbindelse med den generelle formel (I) eller dens farmasøytisk akseptable addisjonssalter ifølge krav 1, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av forbindelse med den generelle formel (I) eller farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav ifølge krav 1, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av bakterieinfeksjoner hos mennesker og dyr.
Fremgangsmåten blir illustrert ved de følgende eksempler.
Eksempel 1
6-0-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A 11,12-cyklisk karbonat
Til etylacetat (80 ml) ble satt 6-0-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A (3 g, 0,0039 mol) oppnådd i henhold til PCT/HR99/00004, 4/99, K2C03 (9 g, 0,0651 mol) og etylenkarbonat (9 g, 0,1022 mol) og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt under oppvarmning ved tilbakeløpstemperatur i 12 timer. Reaksjons-suspensjonen ble fortynnet med etylacetat (100 ml) og skyllet med mettet NaCI-løsning (100 ml) og vann (200 ml). Inndampning av det organiske løsningsmidlet ga et oljeaktig residuum, fra hvilket det ved lavtrykkskromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av systemet CH2CI2-CH3OH-kons.NH4OH, 90:9:1,5 ble oppnådd tittelproduktet (2 g).
IR (KBr) cm<*1> 3452, 2974, 2939, 2833, 2787,1815,1737,1668,1531,1456, 1379, 1287,1168,1111,1053,1014, 955, 903.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 5,76 (9a-CONH), 5,10 (H-1"), 4,87 (H-13), 4,41 (H-V), 4,31 (H-10), 4,20 (H-11), 4,03 (H-5"), 3,97 (H-3), 3,65 (H-5), 3,47 (H-5<1>),
3,34 (3"-OCH3), 3,18 (H-2'), 3,14 (6-OCH3), 3,02 (H-4"), 2,84 (H-2), 2,43 (H-3<1>), 2,33 (H-2"a), 2,28/3'-N(CH3)2/, 2,19 (H-8), 2,28 (H-7a), 2,19 (H-4), 1,79 (H-14a), I, 65(H-4'a), 1,57 (H-2"b), 1,56 (H-14b), 1,49 (12-CH3), 1,38(6-CH3), 1,29(5"-CH3), 1,27 (H-7b), 1,24 (3"-CH3), 1,21 (5'-CH3), 1,20 (H-4'b), 1,20 (2-CH3), 1,18 (10-CH3), 1,07 (4-CH3), 1,06 (8-CH3), 0,90 (15-CH3).
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3) 8 178,4 (C-9), 177,2 (C-1), 153,9 (C=0 karbonat), 102,7 (C-1<1>), 94,0 (C-1"), 84,7 (C-12), 83,6 (C-11), 79,1 (C-5), 78,7 (C-6), 77,9 (C-4"), 75,5 (C-3), 75,2 (C-13), 72,6 (C-3°), 70,7 (C-2'), 68,5 (C-5'), 65,3 (C-5"), 65,1 (C-3<l>), 51,0 (6-OCH3), 49,2 (3,l<->OCH3), 44,9 (C-2), 44,3 (C-10), 42,0 (C-4), 40,1
/3'-N(CH3)2/, 39,4 (C-7), 36,2 (C-8), 34,3 (C-2"), 28,6 (C-4'), 21,8 (C-14), 21,3 (3"-CH3), 21,1 (5'-CH3), 21,0 (6-CH3), 19,6 (8-CH3), 18,0 (5"-CH3), 14,1 (2-CH3), 13,0 (10-CH3), 12,8 (12-CH3), 10,2 (15-CH3), 9,1 (4-CH3).
Eksempel 2
3-decladinosyl-3-oksy-6-0-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A
II, 12-cyklisk karbonat
10,25 N saltsyre (45 mt) ble substansen fra Eksempel 1 (1,5 g, 0,002 mol) oppløst og løsningen fikk stå ved romtemperatur i 48 timer. Til reaksjonsblandingen ble satt CH2CI2 (30 ml, pH 1,5), pH i blandingen ble regulert med kons. NH4OH til pH 9,0, lagene ble separert og det vandig laget ble ekstrahert to ganger til med CH2CI2 (30 ml). De samlede organiske ekstrakter ble skyllet med 10% vandig NaHC03-løsning og vann og inndampet, hvilket ga 3-decladinosyl-3-oksy-6-0-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A 11,12-cyklisk karbonat (1,1 g)
IR (KBr) cm<*1> 3440, 2974, 2939,1822,1729, 1650,1525,1457,1380,1241, 1167, 1113, 1073,1047,983.
FAB-MS m/z 731 (MH<+>).
Eksempel 3
2'-0-acetyl-3-decladinosyl-3-oksy-6-0-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A 11,12-cyklisk karbonat
Til en løsning av 3-decladinosyl-3-oksy-6-0-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A 11,12-cyklisk karbonat fra Eksempel 2 (1,0 g, 0,0016 mol) i CH2CI2 (100 ml) ble NaHC03 (0,62 g, 0,0074 mol) og eddiksyreanhydrid (0,36 ml, 0,0038 mol) tilsatt og blandingen ble deretter omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble en mettet NaHC03-løsning (50 ml) tilsatt, lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert to ganger til med CH2CI2 (20 ml). De samlede organiske ekstrakter ble skyllet med en mettet NaHCCVIøsning og vann og inndampet, hvilket ga tittelproduktet (1,15 g) med de følgende fysisk-kjemiske konstanter: IR (KBr) cm"<1> 3444, 2975, 2936,1816,1737,1666,1539,1461,1376,1237, 1166,1113,1046,1015, 985, 943.
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 6,97 (9a-CONH), 4,97 (H-13), 4,80 (H-2<1>), 4,69 (H-1'), 4,29 (H-11), 4,27 (H-10), 3,89 (H-5), 3,62 (H-3), 3,53 (H-5'), 3,22 (6-OCH3), 2,87 (H-3<1>), 2,74 (H-2), 2,30/3'-N(CH3)2/, 2,30 (H-8), 1,98 (H-4), 1,81 (H-7a), 1,86 (H-14a), 1,78 (H-4'a), 1,64 (H-14b), 1,41<*> (12-CH3), 1,35 (H-4'b), 1,30 (2-CH3),
I, 30 (H-7b), 1,29 (6-CH3), 1,26 (5'-CH3), 1,19 (IO-CH3), 1,12 (8-CH3), 0,94 (4-CH3), 0,92(15-CH3).
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3) 5 178,4 (C-1 )*, 177,2 (C-9)\ 170,0 (2'-COCH3), 153,3 (C=0 karbonat), 99,3 (C-V), 85,5 (C-12), 83,8 (C-11), 79,6 (C-6), 78,8 (C-5), 76,9 (C-13), 76,5 (C-3), 70<9 (C-2'), 68,5 (C-5<1>), 62,5 (C-3'), 50,2 (6-OCH3), 43,9 (C-2), 43,8 (C-10), 39,9 /3'-N(CH3)2/, 38,9 (C-7), 36,7 (C-4), 34,1 (C-8), 30,8 (C-4')f 21,7 (C-14), 20,8 (5'-CH3), 21,1 (2'-CONH3), 19,1 (6-CH3), 18,1 (8-CH3), 17,5 (10-CH3), 15,4 (2-CH3), 12,2 (12-CH3), 10,0 (15-CH3), 7,7 (4-CH3).
Eksempel 4
3-decladinosyl-3-okso-6-0-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A
II, 12-cyklisk karbonat
Til en løsning av 2'-0-acetyl-3-decladinosyl-3-oksy-6-0-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A 11,12-cyklisk karbonat fra Eksempel 3 (1 g, 0,0015 mol) i CH2CI2 (20 ml), ble dimetylsulfoksyd (2,5 ml) og N.N-dimetyl-armnopropyl-etyl-karbodiimid (2,64 g, 0,014 mol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 15°C og deretter, under omrøring og opprettholdelse av temperaturen, ble en pyridiniumtrifluoracetat-løsning (2,7 g, 0,014 mol) i CH2CI2 (12 ml) gradvis tilsatt dråpevis i løpet av 1 time. Temperaturen på reaksjonsblandingen ble gradvis hevet til romtemperatur, blandingen ble holdt under omrøring i ytterligere 4 timer og reaksjonen ble stanset ved tilsetning av en mettet NaCI-løsning (20 ml) og CH2CI2{20 ml). Etter alkalisering til pH 9,5 (2N NaOH) ble reaksjonsblandingen ekstrahert med CH2CI2 og de organiske ekstrakter ble skyllet med en mettet NaCI-løsning og vann og tørket over K2C03. Etter filtrering og inndampning av metylenkloridet ved redusert trykk, ble et oljeaktig residuum oppnådd, som ble underkastet metanolyse (70 ml) i 24 timer ved romtemperatur. Metanolen ble inndampet ved redusert trykk og det oppnådde residuet ble renset ved lavtrykk kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av kloroform og deretter løsningsmiddel-systemet CHCl3-CH3OH-kons.NH40H, 6:1:0,1. Ved inndampning av kromatografisk homogene fraksjoner, ble tittelproduktet (0,2 g) med de følgende fysisk-kjemiske konstanter oppnådd: IR (KBr) cm'<1> 3442, 3380, 2975, 2940, 2881, 2840, 2787, 1813, 1750, 1717, 1666,1586,1526, 1458,1381,1325,1237,1166,1111,1079,1050,1017, 991, 957.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 6,39 (9a-CONH), 4,96 (H-13), 4,44 (H-1'), 4,34 (H-10), 4,21 (H-11), 4,14 (H-5), 3,94 (H-2), 3,60 (H-5'), 3,27 (H-4), 3,20 (H-2'), 2,85 (6-OCH3), 2,50 (H-3<1>), 2,27 /3'-N(CH3)2/, 2,27 (H-8), 2,27 (H-7a), 1,84 (H-14a),
1,67 (H-4'a), 1,62 (H-14b), 1,52 (6-CH3), 1,45 (2-CH3), 1,45 (H-7b), 1,34 (4-CH3), 1,27 (12-CH3), 1,24 (5'-CH3), 1,23 (H-4'b), 1,22 (10-CH3), 1,12 (8-CH3), 0,91 (15-CH3).
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3) 6206,7 (C-3), 177,0 (C-9)', 170,1<*> (C-1), 153,6 (C=0 karbonat), 103,4 (C-V), 84,4 (C-12), 84,1 (C-11), 78,5 (C-5), 78,1 (C-6), 75,7 (C-13), 70,1 (C-2'), 69,2 (C-5')f 65,4 (C-3'), 50,1 (6-OCH3), 50,0 (C-2), 47,7 (C-4), 44,2 (C-10), 39,9 /3'-N(CH3)2/, 39,1 (C-7), 36,2 (C-8), 28,0 (C-4'), 21,7 (C-14),
20,9 (5'-CH3), 20,5 (12-CH3), 19,8 (8-CH3), 16,3 (2-CH3), 14,8 (4-CH3), 13,6 (10-CH3), 13,0 (6-CH3), 10,0 (15-CH3).
Eksempel 5
3-decladinosyl-3-oksy-6-0-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A
11,12-cyklisk karbonat
Ved omsetning av 3-decladinosyl-3-oksy-6-0-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A og etylenkarbonat i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, ble 3-decladinosyl-3-oksy-6-0-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A 11,12-cyklisk karbonat med de fysisk-kjemiske konstanter som gitt i Eksempel 2 oppnådd.
Eksempel 6
3-decladinosyl-3-0-(4-nitrofenyl)acetyl-6-0-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A-11,12-cyklisk karbonat
Til en løsning av 4-nitrofenyl-eddiksyre (0,263 g, 0,0015 mol) i tørr Cl-feCfe (5 ml), ble trietylamin (0,202 ml, 0,0015 mol) tilsatt og det ble avkjølt til 0°C. Til reaksjonsblandingen ble satt pivaloylklorid (0,180 ml, 0,0015 mol), den ble om rørt i 30 minutter ved samme temperatur og deretter ble pyridin (0,4 ml) og en løsning av2'-0-acetyl-3-decladinosyl-3-oksy-6-0-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A-11,12-cyklisk karbonat fra Eksempel 3 (0,3 g, 0,0004 mol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i ytterligere 3 timer, en mettet NaCI-løsning (20 ml) ble satt til reaksjonsblandingen, lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert to ganger til med CH2CI2 (20 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket over K2CO3 og inndampet under redusert trykk. Til det oljeaktige residuet ble metanol (30 ml) tilsatt og det fikk stå ved romtemperatur natten over. Metanol ble inndampet under redusert trykk og det oppnådde residuet ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av systemet CH2CI2-CH3OH-kons.NH4OH, 90:4:0,5 og ved krystallisasjon fra en blanding av metylenklorid-eter-(n-heksan), hvorved et kromatografisk homogent tittelprodukt ble oppnådd.
IR (KBr) cm"<1> 3417, 3380, 2975, 2939,1813,1750,1742,1669,1524, 1526, 1458, 1348, 1167, 1076, 1046.
Eksempel 7
3-dec!adinosyl-3-0-{4-nitrofen A
Ved omsetning av 2'-0-acetyl-3-decladinosyl-3-oksy-6-0-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A (0,3 g, 0,0004 mol) oppnådd i henhold til fremgangsmåten beskrevet i PCT/HR99/00004,4/99,4-nitrofenyl-eddiksyre (0,263 g, 0,0015 mol) og pivaloylklorid (0,180 ml, 0,015 mol), ble det i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 6, oppnådd et kromatografisk homogent tittelprodukt med de følgende fysisk-kjemiske konstanter: IR (KBr) cm<*1> 3396, 2976, 2941, 2879, 2791,1732,1698,1669,1601,1521, 1456, 1380, 1346,1232,1182,1111,1073,1051, 983.
FAB-MS m/z 768 (MH<+>).
Eksempel 8
3-decladinosyl-3,11 -diokso-6-O-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A
Til en løsning av 2'-0-acetyl-3-decladinosyl-3-oksy-6-0-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A (0,760 g, 0,0012 mol) oppnådd i henhold til fremgangsmåten beskrevet i PCT/HR99/00004, 4/99, i CH2CI2 (25 ml) ble satt dimetylsulfoksyd (2,5 ml) og N,N-dimetyl-aminopropyl-etyl-karbodiimid (2,7 g, 0,014 mol). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 15°C og deretter, under omrøring og opprettholdelse av temperaturen, ble gradvis dråpevts tilsatt en løsning av pyridinium-trifluoracetat (2,75 g, 0,0014 mol) i CH2CI2 (10 ml) over 45 minutter. Temperaturen på reaksjonsblandingen ble gradvis hevet til romtemperatur, blandingen ble omrørt i ytterligere 10 timer og deretter ble reaksjonen stanset ved tilsetning av en mettet NaCI-løsning (25 ml) og CH2CI2 (25 ml). Etter alkalisering med 2 N NaOH til pH 9,5 ble reaksjonsblandingen ekstrahert med CH2CI2, de organiske ekstrakter ble deretter skyllet med en mettet NaCI-løsning, NaHC03 og vann og tørket over K2C03. Etter filtrering og inndampning av CH2Cl2 ved redusert trykk ble et produkt (1,2 g) oppnådd. Det oljeaktige residuet ble underkastet metanolyse (50 ml) i 24 timer ved romtemperatur. Metanolen ble inndampet ved redusert trykk og det oppnådde residuet ble renset ved lavtrykk kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av systemet etylacetat-(n-heksan)-dietylamin, 10:10:2. Ved inndampning av kromatografisk homogene fraksjoner med lavere Rf og ved rekromatografi i systemet CH2CI2-CH3OH-kons.NH40H, 90:9:0,5, ble et kromatografisk homogent tittelprodukt med de følgende fysisk-kjemiske konstanter oppnådd: IR (KBr) cm<*1> 3291, 2975, 2940, 2879, 2788,1732,1715,1661,1557,1457, 1378,1339, 1300, 1264,1174,1110,1079,1051,1010, 982.
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 7,57 (9a-CONH), 5,05 (H-10), 4,85 (H-13), 4,62 (H-5), 4,35 (H-V), 3,77 (H-2), 3,65 (H-5'), 3,47 (H-4), 3,23 (H-2<1>), 3,09 (6-OCH3), 2,57 (H-8), 2,57 (H-7a), 2,50 (H-3'), 2,28 /3'-N(CH3)2/, 2,02 (H-14a), 1,72 (10-CH3), 1,70 (H-4'a), 1,58 (H-14b), 1,43 (H-7b), 1,38 (4-CH3), 1,33<*> (6-CH3), 1,31 (2-CH3), 1,28 (5'-CH3), 1,22<*> (12-CH3), 1,21 (H-4'b), 1,11 (8-CH3), 0,89 (15-CH3).
<13>C NMR (75 MHz, CDCI3) 5 211,0 (C-11), 208,5 (C-3), 179,0 (C-9)\ 172,4<*> (C-1), 102,8 (C-1'), 79,6<*> (C-12), 79,1<*> (C-6), 76,7 (C-13), 73,8 (C-5), 70,0 (C-2<1>), 69,1 (C-51), 65,5 (C-3'), 53,6 (C-10), 49,2 (6-OCH3), 48,5 (C-2), 44,9 (C-4), 40,0/3'-N(CH3)2/, 38,8 (C-7), 32,7 (C-8), 28,2 (C-4'), 21,1 (5'-CH3), 20,4 (C-14), 18,8<**> (12-CH3), 18,6" (6-CH3), 17,7 (8-CH3), 16,1 (10-CH3), 14,3 (4-CH3), 13,3 (2-CH3), 10,5 (15-CH3).
FAB-MS m/z 601 (MH<+>).
Eksempel 9
3-decladinosyl-3-oksy-6-0-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycin A
11,12-cyklisk karbonat
Til etylacetat (15 ml) ble satt 3-decladinosyl-3-oksy-6-0-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycin A (1,9 g, 0,0031 mol) oppnådd i henhold til fremgangsmåten beskrevet i PCT/HR99/00004,4/99, K2C03 (2,5 g, 0,0018 mol) og etylen-karbonat (5,5 g, 0,063 mol) og deretter ble reaksjonsblandingen om rørt i 10 timer ved temperaturen 90°C. Til reaksjonsblandingen ble igjen satt etylenkarbonat (2,5 g) og den ble omrørt i ytterligere 7 timer ved samme temperatur. Til den avkjølte reaksjonsblandingen ble vann (30 ml) tilsatt, lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med CH2CI2 (2x30 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket over K2C03 og inndampet under redusert trykk, hvilket ga et rått residuum
(2,5 g). Ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av systemet CH2CI2-CH3OH-kons.NH4OH, 90:4:0,5, ble et kromatografisk homogent tittelprodukt (1,3 g) oppnådd.
IR (KBr) cm"<1> 3444, 2975, 2940, 2833,1817,1733,1651,1545,1461,1384, 1340,1235,1165,1111,1082,1049.
<1>H NMR (600 MHz, CDCI3) 6 5,90 (8a-CONH), 5,27 (H-13), 4,53 (H-11), 4,40 (H-1'), 3,99 (H-3), 3,88 (H-5), 3,77 (H-8), 3,55 (H-5'), 3,24 (H-2'), 3,12 (6-OCH3), 2,60 (H-2), 2,51 (H-10), 2,49 (H-3')( 2,26/3'-N(CH3)2/, 1,76 <H-14a), 1,70 (H-7a), 1,67 (H-4'a), 1,67 (H-14b), 1,65 (H-7b), 1,61 (H-4), 1,37 (12-CH3), 1,34 (10-CH3), 1,32
(6-CH3), 1,30 (2-CH3), 1,29 (8-CH3), 1,26 (5'-CH3), 1,25 (H-4'b), 1,01 (4-CH3), 0,93 (15-CH3).
<13>C NMR (150 MHz, CDCI3) 5 175,5 (C-1), 170,4 (C-9), 153,1 (C=0 karbonat), 106,9 (C-V), 91,7 (C-5), 86,8 (C-12), 82,9 (C-11), 79,1 (C-6), 76,8 (C-3), 74,8 (C-13), 70,4 (C-2<1>), 69,8 (C-5<1>), 65,5 (C-3<1>), 49,3 (6-OCH3), 43,9 (C-2), 43,8 (C-8), 42,5 (C-10), 41,1 (C-7), 40,2/3'-N(CH3)2/, 37,1 (C-4), 28,1 (C-4<1>), 22,2 (C-14), 21,7 (8-CH3), 21,3 (6-CH3), 20,8 (5'-CH3), 16,3 (12-CH3), 15,6 (2-CH3), 14,8 (10-CH3), 10,2 (15-CH3), 7,9 (4-CH3).
FAB-MS m/z 631 (MH<+>).
Eksempel 10
^-O-acetyl-S-decladinosyl-S-oksy-e-O-metyl-Sa-aza-Sa-homoerytromycin A 11,12-cyklisk karbonat
Til en blanding av løsningsmidlene CH2CI2(10 ml) og aceton (1 ml), ble 3-decladinosyl-3-oksy-6-0-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycin A-11,12-cyklisk karbonat (0,75 g, 0,0012 mol) fra Eksempel 9, NaHC03 (0,5 g, 0,0059 mol) og eddiksyreanhydrid (0,28 ml, 0,003 mol) tilsatt og blandingen ble om rørt i 3 timer ved romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble satt en mettet NaHC03-løsning (10 ml), lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med CH2CI2 (2x20 ml). De samlede organiske ekstrakter ble skyllet med en mettet NaCI- løsning, tørket over K2C03 og inndampet ved redusert trykk, hvilket ga tittelproduktet (0,8
g)<.>
IR (KBr) cm<*1> 3389, 2975, 2940,1813, 1741,1659,1540,1458,1374,1237, 1166,1058.
<1>H NMR (600 MHz, CDCfe) 5 6,22 (8a-CONH), 5,16 (H-13), 4,78 (H-2'), 4,63 (H-1'), 4,53 (H-11), 3,89 (H-8), 3,84 (H-5), 3,83 (H-3), 3,54 (H-5'), 3,13 (6-OCH3), 2,87 (H-3<1>), 2,61 (H-2), 2,49 (H-10), 2,30 /3'-N(CH3)2/, 2,09 (COCH3), 1,82 (H-14a), 1,80 (H-7a), 1,78 (H-4'a), 1,75 (H-4), 1,64 (H-14b), 1,60 (H-7b), 1,39 (12-CH3), 1,36 (H-4'b), 1,32 (10-CH3), 1,28 (2-CH3), 1,26 (6-CH3), 1,26 (5'-CH3), 1,23 (8-CH3), 0,92 (15-CH3), 0,91 (4-CH3).
<13>C NMR (150 MHz, CDCI3) 5174,7 (C-1), 170,6 (C-9), 170,3 (COCH3), 153,2 (C*0 karbonat), 101,5 (C-t), 86,3 (C-5), 85,5 (C-12), 82,4 (C-11), 78,6 (C-6), 76,0 (C-3), 75,5 (C-13), 71,3 (C-2<1>), 68,8 (C-5'), 63,0 (C-3<1>), 49,9 (6-OCH3), 43,8 (C-2), 42,5 (C-8), 42,4 (C-10), 41,1 (C-7), 40,0/3'-N(CH3)a/, 37,7 (C-4), 30,5 (C-4'), 22,1 (C-8), 22,1 (C-14), 21,4 (6-CH3), 21,2 (COCH3), 21,0 (5'-CH3), 15,7 (12-CH3), 15,3 (2-CH3), 13,9 (10-CH3), 10,1 (4-CH3), 8,2 (15-CH3).
Eksempel 11
3-decladinosyl-3-0-(4-nitrofenyl)acetyl-6-0-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycin A-11,12-cyklisk karbonat
Ved omsetning av 2'-0-acetyl-3-dectadinosyl-3-oksy-6-0-metyl-8a-aza-8a-homo-erytromycin A-11,12-cyklisk karbonat (0,3 g, 0,0004 mol) oppnådd i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 10,4-nitrofenyl-eddiksyre (0,263 g, 0,0015 mol) og pivaloylklorid (0,180 ml, 0,0015 mol) i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 6, ble et kromatografisk homogent tittel- produkt med de følgende fysisk-kjemiske konstanter oppnådd: IR (KBr) cm*1 3437, 2976,2940,1809,1666,1524,1459,1348,1233,1166, 1111.
<*>H NMR (600 MHz, CDCI3) 8 8,20 og 7,52 (Ph), 6,19 (8a-CONH), 5,47 (H-3), 5,01 (H-13), 4,47 (H-11), 4,05 (H-1<1>), 3,92 (H-8), 3,84 og 3,80 (PhCH2), 3,74 (H-5), 3,30 (H-5'), 3,20 (6-OCHs), 3,16 (H-2')( 2,83 (H-2), 2,48 (H-10), 2,38 (H-3'), 2,28 /3'-
N(CH3)2/, 2,09 (COCH3), 2,07 (H-4), 1,86 (H-14a), 1,83 (H-7a), 1,63 (H-4<*>a), 1,61 (H-14b), 1,55 (H-7b), 1,44 (12-CH3), 1,31 (10-CH3), 1,30 (6-CH3), 1,19 (H-4'b), 1,20 (5'-CH3), 1,24 {8-CH3), 1,02 (2-CH3), 0,91 (15-CH3), 0,8 (4-CH3).
<13>C NMR (150 MHz, CDCI3) 5173,5<*> (C-1), 170,8<*> (C-9), 169,8<*> (3-OCOCH2-), 153,1 (C=0 karbonat), 147,2,141,2,130,5,123,7 (Ph), 103,9 (C-1<1>), 85,9 (C-12), 82,4 (C-5), 82,0 (C-11), 79,0 (C-6), 76,7 (C-3), 76,0 (C-13), 70,3 (C-2'), 69,6 (C-5'), 65,9 (C-3'), 50,7 (6-OCH3), 43,8 (C-2), 43,1 (C-10), 43,0 (C-8), 41,7 (C-7), 41,2 (-CH2Ph), 40,3 /^{CHaR 38,4 (C-4), 28,3 (C-41), 22,3 (8-CH3), 22,3 (C-14), 21,3 (6-CH3), 21,1 (5'-CH3), 15,0 (12-CH3), 14,2 (2-CH3), 13,8 (10-CH3), 10,6 (4-CH3), 10,2(15-CH3).
FAB-MS m/z 794 (MH<+>).
Eksempel 12
3-decladinosyl-3-0-(4-nitrofenyl)acetyl-6-0-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycin A
Ved omsetning av 2'-0-acetyl-3-decladinosyl-3-oksy-6-0-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycin A (0,3 g, 0,0004 mol) oppnådd i henhold til fremgangsmåten beskrevet i PCT/HR99/00004,4/99,4-nitrofenyl-eddiksyre (0,263 g, 0,0015 mol), pivaloylklorid (0,180 ml, 0,0015 mol) og trietylamin (0,202 ml, 0,0015 mol), i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 6, ble et kromatografisk homogent tittelprodukt med de følgende fysisk-kjemiske konstanter oppnådd: IR (KBr) cm"<1> 3440, 2976, 2937,1741,1651,1525,1461,1348,1168,1076, 1050.
FAB-MS m/z 768 (MH<*>).
<1>H NMR (600 MHz, CDCI3) 5 8,20 (d, Ph), 7,54 (Ph), 5,91 (8a-CONH), 5,38 (H-3), 5,03 (H-13), 3,96 (H-V), 3,87 (PhCH2), 3,82 (H-8), 3,81 (PhCH2), 3,74 (H-5), 3,42 (H-11), 3,25 (H-5'), 3,19 (H-2'), 3,19 (6-OMe), 2,77 (H-2), 2,38 (H-10), 2,33 (H-3<1>), 2t27/3'-N(CH3)2/, 2,14 (H-4), 1,92 (H-14a), 1,86 (H-7a), 1,60 (H-4'a), 1,51 (H-7b), 1,47 (H-14b), 1,29 (6-CH3), 1,24 (8-CH3), 1,19 (10-CH3), 1,19 (H-4'b), 1,18 (5'-CH3), 1,13 (4-CHa), 1,10 (12-CH3), 0,92 (2-CH3), 0,84 (15-CH3).
<13>C NMR (150 MHz, CDCI3) 5 174,9 (C-9), 174,7 (C-1), 169,7 (3-OCOCH2-), 147,2,141,1,130,4,123,7 (Ph), 104,1 (C-1<1>), 83,3 (C-5), 78,7 (C-3), 78,6 (C-13),
77,5 (C-6), 74,8 (C-12), 70,5 (C-11), 70,4 (C-2<1>), 69,6 (C-5'), 66,1 (C-3')f 51,0 (6-OCH3), 43,2 (C-2), 42,9 (C-10), 42,6 (C-8), 42,2 (C-7), 41,3 (-CH2Ph), 40,3 /3'-N(CH3)2/, 37,1 (C-4), 28,3 (C-4'), 23,1 (8-CH3), 21,3 (C-14), 21,1 (5'-CH3), 20,9 (6-CH3), 16,3 (12-CH3), 15,6 (2-CH3), 10,8 (15-CH3), 10,1 (IO-CH3), 9,53 (4-CH3).
Eksempel 13
3-decladinosyl-3-0-(4-klorfenyl)acetyl-6-0-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycin A 11,12-cyklisk karbonat
Ved omsetning av 2'-0-acetyl-3-decladinosyl-3-oksy-6-0-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycin A11,12-cyklisk karbonat (0,2 g, 0,0003 mol) oppnådd i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 10,4-klofrenyl-eddiksyre (0,330 g, 0,0019 mol), pivaloylklorid (0,239 ml, 0,0019 mol) og trietylamin (0,270 ml, 0,0019 mol) over 3 dager ved romtemperatur i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 6, ble et kromatografisk homogent tittelprodukt med de følgende fysisk-kjemiske konstanter oppnådd: IR (KBr) cm<*1> 3388, 2976, 2941, 2883, 2787,1812,1744,1667,1541,1493, 1458,1380,1357,1332,1234,1165,1111,1051,1017,981.
FAB-MS m/z 783 (MH<+>).
Eksempel 14
3-decladinosyl-3-0-(4-metoksyfenyl)acetyl-6-0-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycin
A
Ved omsetning av 2'-0-acetyl-3-decladinosyl-3-oksy-6-0-metyt-8a-aza-8a-homoerytromycin A (0,250 g, 0,0004 mol) oppnådd i henhold til fremgangsmåten beskrevet i PCT/HR99/00004,4/99,4-metoksyfenyl-eddiksyre (0,321 g,
0,0019 moi), pivaloylklorid (0,239 ml, 0,0019 mot) og trietylamin (0,270 ml, 0,0019 mol) over 5 dager ved romtemperatur i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 6, ble et kromatografisk homogent tittelprodukt oppnådd: IR (KBr) cm<*1> 3444, 2975, 2939, 2836, 2787,1740,1651,1514,1462,1379, 1337,1257,1167,1110,1076,1035, 984, 959.
FAB-MS m/z 753 (MH<+>)
Eksempel 15
3-decladinosyl-3-okso-6-0-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycin A
11,12-cyklisk karbonat
Til en løsning av 2'-0-acetyl-3-decladinosyl-3-oksy-6-0-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycin A 11,12-cyklisk karbonat fra Eksempel 10 (0,4 g, 0,00059 mol) i CH2CI2 (20 ml) ble satt dimetylsulfoksyd (0,7 ml) og N.N-dimetyl-aminopropyl-etyl-karbodiimid (0,7 g, 0,0036 mol). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 15°C under omrøring, og under opprettholdelse av temperaturen ble en løsning av pyridinum-trifluoracetat (0,7 g, 0,0036 mol) i CH2CI2 (5 ml) tilsatt dråpevis over 15 minutter, temperaturen på reaksjonsblandingen ble hevet til romtemperatur og reaksjonsblandingen ble holdt under omrøring natten over. Etter tilsetning av en mettet NaCI-løsning (30 ml) og CH2CI2 (30 ml), ble reaksjonsblandingen alkalisert til pH 10 (2 N NaOH) og ekstrahert med CH2CI2. De organiske ekstrakter ble skyllet med en mettet NaCI-løsning og vann, tørket over K2CO3 og inndampet ved redusert trykk, hvilket ga 0,5 g av et oljeaktig residuum, som ble underkastet metanolyse (30 ml) ved romtemperatur i 24 timer. Metanol ble inndampet ved redusert trykk, det oppnådde residuet (0,49 g) ble renset ved lavtrykks kromatografi på en silikagel-kolonne ved anvendelse av kloroform og deretter løsningsmiddelsystemet CH2Cl2-CH30H-kons.NH4OH, 90:4:0,5 hvilket ga et kromatografisk homogent tittelprodukt med de følgende fysisk-kjemiske konstanter: IR (KBr) cm"<1> 3379, 2976,1814,1755,1713,1668,1539,1457,1381,1243, 1166,1110,1062,995.
FAB-MS m/z 629 (MH<+>).
Claims (26)
1. 15-leddede 8a- og 9a-laktamer fra klassen av 6-O-metyl-erytromycin A, karakterisert ved den generelle formel (I)
deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer og deres hydrater, hvor
A betyr en NH-gruppe og B samtidig betyr en C=0-gruppe, etler A betyr en C=0-gruppe og B samtidig betyr en NH-gruppe,
R<1> betyr en OH-gruppe,
eller R<1> betyr en gruppe med formel (III),
hvor
Y betyr hydrogen, Ci-Ce alkyl, en C-i-Ce alkytgruppe med minst ett innført O-, N-
eller S-atom eller Y betyr (CH2)n-Ar, hvor (CH2)n betyr alkyl og n er 1-10, med eller uten innførte O-, N- eller S-atomer og Ar betyr en 5-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk aromatisk ring inneholdende 0-3 O-, N- eller S-atomer, som er usubstituert eller substituert med 1-3 grupper som representerer halogen, OH, OMe, N02, NH2, amino-CrC3 alkyl eller amino-Ci-C3 dialkyl, CN, S02NH2, Ci-C3 alkyl, eller
R<1> sammen med R2 betyr keton,
R<2> betyr hydrogen eller sammen med R<1> betyr keton, med den forutsetningen at
når R<1> betyr en OH-gruppe eller R1 og R2 sammen betyr keton, er R<5> ikke OH og R<6> er ikke hydrogen;
R<3> betyr hydrogen eller en C1-C4 alkanoylgruppe,
R<4> betyr hydrogen eller sammen med R<5> betyr keton,
R<5> betyr OH, NH2, amino-CrC3 alkyl eller amino-Ci-C3 dialkyl, 0(CH2)nAr eller
S{CH2)nAr, hvor (CH2)n og Ar har betydningene ovenfor eller sammen med R<4 >betyr keton,
R<6> betyr hydrogen, Ci-Ce alkyl, en CrC6 alkylgruppe med minst ett innført O-, N-
eller S-atom eller en (CH2)n-Ar-gruppe, hvor (CH2)n og Ar har betydningene ovenfor, eller
Rs og R<6> sammen med mellomliggende atomer danner en ytterligere ring med
formel (IV)
hvor
Z betyr CH2) C=0, C(NH), SO, S02, CH2CO, COCH2, CH2CH2CO, COCH2CH2
eller CH2CH2 og
X betyr hydrogen, CrC3 alkyl, NH2, amino-Ci-C3 alkyl eller amino-Ct-C3 dialkyl
eller en (CH2)n-Ar-gruppe, hvor (CH2)n og Ar har de ovenfor angitte betydninger.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at A betyr en NH-gruppe og B samtidig betyr en C=0-gruppe, R<1> betyr OH og R<2>, R<3> og R<4 >gjensidig er like og betyr hydrogen, R5 og R<6> sammen med mellomliggende atomer danner en ytterligere ring med formel (IV), hvor Z betyr CH2, C=0, C(NH), SO, S02, CH2CO, COCH2, CH2CH2CO, COCH2CH2 eller CH2CH2 og X betyr hydrogen, C1-C3 alkyl, NH2, amino-CrC3 alkyl eller amino-Ci-C3- dialkyl eller en (CH2)n-Ar-gruppe, hvor (CH2)n og Ar har betydningene angitt i krav 1.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at A betyr en NH-gruppe og B samtidig betyr en C=0-gruppe, R<1> betyr OH og R<2>, R3 og R<4> er gjensidig like og betyr hydrogen, R<5> og R<6> sammen med mellomliggende atomer danner en ytterligere ring med formel (IVb), hvor Z betyr en C=0-gruppe.
4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at A betyr en NH-gruppe og B samtidig betyr en C=0-gruppe, R<1> betyr OH og R<2> og R<4> gjensidig er like og betyr hydrogen, R<3> betyr en C1-C4 alkanoylgruppe, R<5> og R<6> sammen med mellomliggende atomer danner en ytterligere ring med formel (IVb), hvor Z betyr en C=0-gruppe.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at A betyr en NH-gruppe og B samtidig betyr en C=0-gruppe, R<1> betyr OH og R<2> og R<4> gjensidig er like og betyr hydrogen, R<3> betyr en acetylgruppe, R5 og R<6> sammen med mellomliggende atomer danner en ytterligere ring med formel (IVb), hvor Z betyr en C=0-gruppe.
6. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at A betyr en C=0-gruppe og B samtidig betyr en NH-gruppe, R<1> betyr OH og R<2>, R3 og R<4> gjensidig er like og betyr hydrogen, R5 og R<6> sammen med mellomliggende atomer danner en ytterligere ring med formel (IV), hvor Z betyr CH2, Cs=0, C(NH), SO, S02, CH2CO, COCH2, CH2CH2CO, COCH2CH2 eller CH2CH2 og X betyr hydrogen, Cr C3 alkyl, NH2, amino-Ci-C3 atkyl elter amino-Ci-C3-dialkyl eller (CH2)n-Ar-gruppe, hvor (CH2)n og Ar har betydningene angitt i krav 1.
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at A betyr en C=0-gruppe og B samtidig betyr en NH-gruppe, R<1> betyr OH og R<2>, R3 og R<4> gjensidig er like og betyr hydrogen, R5 og R<6> sammen med mellomliggende atomer danner en ytterligere ring med formel (IV), hvor 2 betyr en C=0-gruppe.
8. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at A betyr en C=0-gruppe og B samtidig betyr en NH-gruppe, R<1> betyr OH, R2 og R4 gjensidig er like og betyr hydrogen, R3 betyr en C1-C4 alkanoylgruppe, R<5> og R<6> sammen med mellomliggende atomer danner en ytterligere ring med formel (IVb), hvor Z betyr en C=0-gruppe.
9. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at A betyr en C=0-gruppe og B samtidig betyr en NH-gruppe, R<1> betyr OH, R2 og R4 gjensidig er like og betyr hydrogen, R<3> betyr en acetylgruppe, R<5> og R<6> sammen med mellomliggende atomer danner en ytterligere ring med formel (IVb), hvor Z betyr en C=0-gruppe.
10. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at A betyr en NH-gruppe og B samtidig betyr en C=0-gruppe, R<1> betyr en gruppe med formel (III), hvor Y betyr hydrogen, CrC6 alkyl, en Ci-C6 alkylgruppe med minst ett innført O-, N- eller S-atom eller Y betyr (CH2)n-Ar, hvor (CH2)„ betyr alkyl og n er 1-10, uten eller med innførte O-, N- eller S-atomer og Ar betyr en 5-10-leddet monocyklisk elter bicyklisk aromatisk ring omfattende 0-3 O-, N- eller S-atomer som er usubstituert eller substituert med 1-3 grupper som representerer halogen, OH, OMe, N02t NH2l amino-CrC3 alkyt eller amino-Ci-C3 dialkyl, CN, S02NH2l Ci-C3 alkyl, R<2>, R3 og R<4> gjensidig er like og betyr hydrogen, R<5> og R<6> sammen med mellomliggende atomer danner en ytterligere ring med formel (IV), hvor Z betyr CH2, C=0, C(NH), SO, S02t CH2CO, COCH2, CH2CH2CO, COCH2CH2 eller CH2CH2 og X betyr hydrogen, Ci-C3 alkyl, NH2, amino-CrC3 alkyl eller amino-Ci-C3 dialkyl eller en (CH2)n-Ar-gruppe, hvor (CH2)n og Ar har betydningene ovenfor.
11. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at A betyr en NH-gruppe og B samtidig betyr en C=0-gruppe, R<1> betyr en gruppe med formel (III) hvor Y betyr (CH2)„-Ar, hvor (CH2)„ betyr alkyl og n er 1 og Ar betyr en 6-leddet monocyklisk aromatisk ring substituert i parastilling med grupper med betydningen N02f OCH3, NH2, OH, Cl, S02NH2, NHCH3) N{CH3)2 og CH3, R<2>, R3 og R4 gjensidig er like og betyr hydrogen, R<5> og R<6> sammen med mellomliggende atomer danner en ytterligere ring med formel (IVb), hvor Z betyr C=0.
12. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A betyr en C=0-gruppe og B samtidig betyr en NH-gruppe, R<1> betyr en gruppe med formel (III), Y betyr hydrogen, CrC6 alkyl, en CrC6 alkylgruppe med minst ett innført O-, N- eller S-atom eller Y betyr (CH2)n-Ar, hvor (CH2)n betyr alkyl og n er 1 -10, uten eller med innførte O-, N- eller S-atomer og Ar betyr en 5-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk aromatisk ring omfattende 0-3 O-, N- eller S-atomer som er usubstituert eller substituert med 1-3 grupper som representerer halogen, OH, OMe, N02, NH2, amino-Ci-C3 alkyl eller amino-Ci-C3 dialkyl, CN, S02NH2, Ci-C3 alkyl, R<2>, R<3 >og R<4> er gjensidig like og betyr hydrogen, R<5> og R<6> sammen med mellomliggende atomer danner en ytterligere ring med formel (IV), hvor Z betyr CH2, C=0, C(NH), SO, S02, CH2CO, COCH2l CH2CH2CO, COCH2CH2 eller CH2CH2 og X betyr hydrogen, C1-C3 alkyl, NH2, amino-Ci-C3 alkyl eller amino-Ci-C3 dialkyl eller en (CH2)n-Ar-gruppe, hvor (CH2)n og Ar har betydningene ovenfor.
13. Forbindelse ifølge krav 12, karakterisert ved at A betyr en C=0-gruppe og B samtidig betyr en NH-gruppe, R<1> betyr en gruppe med formel (III) hvor Y betyr (CH2)n-Ar, hvor (CH2)„ betyr alkyl og n er 1 og Ar betyr en 6-leddet monocyklisk aromatisk ring substituert i parastilling med grupper med betydningen N02, OCH3, NH2l OH, Cl, S02NH2, NHCH3, N(CH3)2 og CH3, R<2>, R<3> og R<4 >gjensidig er like og betyr hydrogen, R<5> og R<6> sammen med mellomliggende atomer danner en ytterligere ring med formel (IVb), hvor Z betyr C=0.
14. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A betyr en NH-gruppe og B samtidig betyr en C=0-gruppe, R<1> har betydningen av gruppen med formel (III), hvor Y betyr hydrogen, CrC6 alkyl, en Ci-C6 alkylgruppe med minst ett innført O-, N- eller S-atom eller Y betyr (CH2)n-Ar, hvor (CH2)n betyr alkyl og n betyr 1-10, uten eller med innførte O-, N- eller S-atomer og Ar betyr en 5-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk aromatisk ring inneholdende 0-3 O-, N- eller S-atomer, som er usubstituert eller substituert med 1-3 grupper som representerer halogen, OH, OMe, N02, NH2, amino-Ci-C3 alkyl eller amino-Ci-C3 dialkyl, CN, S02NH2, Ci-C3 alkyl, R<2>, R3, R4 og R<6> gjensidig er like og betyr hydrogen og R<5> er en OH-gruppe.
15. Forbindelse ifølge krav 14, karakterisert ved at A betyr en NH-gruppe og B samtidig betyr en C=0-gruppe, R<1> har betydningen av gruppen med formel (III), hvor Y betyr (CH2)n-Ar, hvor (CH2)n betyr alkyl og n betyr 1 og Ar betyr en 6-leddet monocyklisk aromatisk ring substituert i parastilling med grupper med betydningen N02, OCH3l NH2, OH, Cl, S02NH2, NHCH3, N(CH3)2 og CH3, R<2>, R<3>, R<4> og R<6> gjensidig er like og betyr hydrogen og R<5> er OH.
16. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A betyr en C=0-gruppe og B samtidig betyr en NH-gruppe, R<1> har betydningen av gruppen med formel (III), hvor Y betyr hydrogen, CrC6 alkyl, en CrC6 alkylgruppe med minst ett O-, N- eller S-atom eller Y betyr (CH2)n-Ar, hvor (CH2)n betyr alkyl og n betyr 1-10, uten eller med innførte O-, N- eller S-atomer og Ar betyr en 5-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk aromatisk ring inneholdende 0-3 O-, N- eller S- atomer, som er usubstituert eller substituert med 1-3 grupper som representerer halogen, OH, OMe, N02, NH2, amino-CrC3 alkyl eller amino-Ci-C3 dialkyl, CN, S02NH2, Ci-C3 alkyl, R<2>, R3, R<4> og R<6> gjensidig er like og betyr hydrogen og R<5> er en OH-gruppe.
17. Forbindelse ifølge krav 16, karakterisert ved at A betyr en C=0-gruppe og B samtidig betyr en NH-gruppe, R<1> har betydningen av gruppen med formel (III), hvor Y betyr (CH2)n-Ar, hvor (CH2)n betyr alkyl og n betyr 1 og Ar betyr en 6-leddet monocyklisk aromatisk ring substituert i parastilling med grupper med betydningen N02, OCH3, NH2, OH, Cl, S02NH2, NHCH3, N(CH3)2 og CH3l R<2>, R<3>, R4 og R<6> gjensidig er like og betyr hydrogen og R<5> er OH.
18. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A betyr en NH-gruppe og B samtidig betyr en C=0-gruppe, R<1> og R<2> sammen betyr et keton, R<3 >og R<6> gjensidig er like og betyr hydrogen og R4 og R<5> sammen betyr et keton.
19. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A betyr en OO-gruppe og B samtidig betyr en NH-gruppe, R1 og R<2> sammen betyr et keton, R3 og R<6> gjensidig er like og betyr hydrogen og R4 og R<5> sammen betyr et keton.
20. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A betyr en NH-gruppe og B samtidig betyr en C=0-gruppe, R<1> og R2 sammen betyr et keton, R<3 >og R<4> gjensidig er like og betyr hydrogen, R<5> og R<6> sammen med mellomliggende atomer danner en ytterligere ring med formel (IV), hvor Z betyr CH2, C=0, C(NH), SO, S02, CH2CO, COCH2l CH2CH2CO, COCH2CH2 eller CH2CH2 og X betyr hydrogen, CrC3 alkyl, NH2, amino-CrC3 alkyl eller amino-CrC3 dialkyl eller en (CH2)n-Ar-gruppe, hvor (CH2)n og Ar har betydningene angitt i krav 1.
21. Forbindelse ifølge krav 20, karakterisert ved at A betyr en NH-gruppe og B samtidig betyr en C=0-gruppe, R<1> og R2 sammen betyr et keton, R<3 >og R<4> gjensidig er like og betyr hydrogen, R<5> og R<6> sammen med mellomliggende atomer danner en ytterligere ring med formel (IVb), hvor Z betyr C=0.
22. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A betyr en C=0-gruppe og B samtidig betyr en NH-gruppe, R<1> og R2 sammen betyr et keton, R<3 >og R<4> gjensidig er like og betyr hydrogen, R<5> og R<6> sammen med mellomliggende atomer danner en ytterligere ring med formel (IV), hvor Z betyr CH2, C=0, C(NH), SO, S02, CH2CO, COCH2, CH2CH2CO, COCH2CH2 eller CH2CH2 og X betyr hydrogen, CrC3 alkyl, NH2, amino-Ci-C3 alkyl eller amino-CrC3 dialkyl eller en (CH2)n-Ar-gruppe, hvor (CH2)n og Ar har betydningene angitt i krav 1.
23. Forbindelse ifølge krav 22, karakterisert ved at A betyr en C=0-gruppe og B samtidig betyr en NH-gruppe, R<1> og R2 sammen betyr et keton, R<3 >og R<4> gjensidig er like og betyr hydrogen, R<5> og R<6> sammen med mellomliggende atomer danner en ytterligere ring med formel (IVb), hvor Z betyr C=0.
24. Fremgangsmåte for fremstilling av nye 15-leddede 8a- og 9a-laktamer fra klassen av 6-O-metyl-erytromycin A med den generelle formel (I) deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer og deres hydrater, hvor
A betyr en NH-gruppe og B samtidig betyr en C=0-gruppe, eller A betyr en C=0-gruppe og B samtidig betyr en NH-gruppe,
R<1> betyr en OH gruppe,
eller R<1> betyr en gruppe med formel (III)
hvor
Y betyr hydrogen, CrC6 alkyl, en d-Ce alkylgruppe med minst ett innført O-, N-
eller S-atom eller Y betyr (CH2)n-Ar, hvor (CH2)n betyr alkyl og n betyr 1-10, med eller uten innførte O-, N- eller S-atomer og Ar betyr en 5-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk aromatisk ring inneholdende 0-3 O-, N- eller S-atomer, som er usubstituert eller substituert med 1-3 grupper som representerer halogen, OH, OMe, N02, NH2( amino-CrC3 alkyl eller aminoCr C3 dialkyl, CN, S02NH2, CrC3 alkyl, eller
R<1> sammen med R2 betyr keton,
R<2> betyr hydrogen eller sammen med R<1> betyr keton, med den forutsetningen at
når R<1> betyr en OH-gruppe eller R<1> og R<2> sammen betyr keton, er R5 ikke OH og R<6> er ikke hydrogen;
R<3> betyr hydrogen eller en C1-C4 alkanoylgruppe,
R<4> betyr hydrogen eller sammen med R<5> betyr keton,
R<5> betyr OH, NH2, amino-CrC3 alkyl eller amino-Ci-C3 dialkyl, 0(CH2)nAr eller
S(CH2)nAr, hvor (CH2)n og Ar har betydningene ovenfor eller sammen med R<4 >betyr keton, med det forbehold at når R<5> betyr OH, er R<1> ikke en L-cladinosylgruppe med formel (II),
R<6> betyr hydrogen, Ci-Ce alkyl, en Ci-Ce alkylgruppe med minst ett innført O-, N-
eller S-atom eller en (CH2)n-Ar-gruppe, hvor (CH2)n og Ar har betydningene ovenfor, med det forbehold at når R<6> betyr H, er R<1> ikke en L-cladinosylgruppe med formel (II), eller
R<5> og R<6> sammen med mellomliggende atomer danner en ytterligere ring med
formel (IV)
hvor
Z betyr CH2, C=0, C(NH), SO, S02, CH2CO, COCH2, CH2CH2CO, COCH2CH2
eller CH2CH2 og
X betyr hydrogen, C1-C3 alkyl, NH2, amino-Ci-C3 alkyl eller amino-Ci-C3 dialkyl
eller en (CH2)n-Ar-gruppe, hvor (CH2)n og Ar har betydningene ovenfor, karakterisert ved at
N a) 6-0-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A eller 6-0-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycin A med den generelle formel (I), hvor A betyr en NH-gruppe og B samtidig betyr en C=0-gruppe eller A betyr en C=0-gruppe og B samtidig betyr en NH-gruppe, R<1> betyr en L-cladinosylgruppe med formel (II) og R<2>, R<3>, R<4> og R<6> gjensidig er like og betyr hydrogen og R<5> betyr en OH-gruppe, blir underkastet omsetning med etylenkarbonat i nærvær av uorganiske eller organiske baser, fortrinnsvis kaliumkarbonat, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, fortrinnsvis i etylacetat, hvilket gir tilsvarende 11,12-cykliske karbonater med den generelle formel (I), hvor A betyr en NH-gruppe og B samtidig betyr en C=0-gruppe eller A betyr en C=0-gruppe og B samtidig betyr en NH-gruppe, R<1> betyr en L-cladinosylgruppe med formel (II) og R<2>, R<3 >og R<4> gjensidig er like og betyr hydrogen, R<5> og R<6> sammen med mellomliggende atomer danner en ytterligere ring med formel (IVb), hvor Z betyr en C=0-gruppe, som deretter blir underkastet b) hydrolyse med sterke syrer, fortrinnsvis med 0,25-1,5 N saltsyre, i en blanding av vann og lavere alkoholer, fortrinnsvis metanol, etanol eller isopropanol, over 10-30 timer ved romtemperatur, hvilket gir 3-decladinosyl-derivater med den generelle formel (I), hvor A betyr en NH-gruppe og B samtidig betyr en C=0-gruppe eller A betyr en C=0-gruppe og B samtidig betyr en NH-gruppe, R<1> betyr en OH-gruppe, R<2>, R3 og R<4> gjensidig er like og betyr hydrogen og R<5 >og R<6> sammen med mellomliggende atomer danner en ytterligere ring med formel (IVb), hvor Z betyr en C=0-gruppe, som deretter blir underkastet c) selektiv acylering av en hydroksylgruppe i 2'-stilling med klorider eller anhydrider av karboksylsyrer med opptil 4 karbonatomer, fortrinnsvis med eddiksyreanhydrid, i nærvær av uorganiske eller organiske baser så som natriumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, trietylamin, pyridin, tributylamin, fortrinnsvis natriumhydrogenkarbonat, i et reaksjonsinert løsningsmiddel så som metylenklorid, diktoretan, aceton, pyridin, etylacetat, tetrahydrofuran, fortrinnsvis metylenklorid, ved en temperatur fra 0 - 30 °C, hvilket gir 2-O-acyl-derivater med den generelle formel (I), hvor A betyr en NH-gruppe og B samtidig betyr en C=0-gruppe eller A betyr en C=0-gruppe og B samtidig betyr en NH-gruppe, R<1> betyr en OH-gruppe, R<2> og R<4> gjensidig er like og betyr hydrogen, R3 betyr en Ci-C4-alkanoylgruppe og R<5> og R<6 >sammen med mellomliggende atomer danner en ytterligere ring med formel (IVb), hvor Z betyr en C=0-gruppe, som eventuelt blir underkastet
d1) omsetning med blandede anhydrider av karboksylsyrer med formelen Y-COO-R\ hvor Y betyr hydrogen, Ci-Ce alkyl, en CrC6 alkylgruppe med minst ett innført O-, N- eller S-atom eller Y betyr (CH2)„-Ar, hvor {CH2)n betyr alkyl og n er 1-10, uten eller med innførte O-, N- eller S-atomer og Ar betyr en 5-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk aromatisk ring omfattende 0-3 O-, N- eller S-atomer som er usubstituert eller substituert med 1-3 grupper som representerer halogen, OH, OMe, N02l NH2, amino-Ci-C3 alkyl eller amino-Ci-C3 dialkyl, CN, S02NH2, C1-C3 alkyl og R' representerer en gruppe som vanligvis blir anvendt for fremstilling av blandede anhydrider så som pivaloyl-, p-toluensulfonyl-, isobutoksykarbonyl-, etoksykarbonyl- eller isopropoksykarbonyl-grupper, i nærvær av uorganiske eller organiske baser, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, fortrinnsvis i metylenklorid, ved en temperatur fra 0-30 °C over 3-100 timer, hvilket gir 3-acyl-derivater med den generelle formel (I), hvor R<1> betyr en gruppe med formel (III), Y har betydningene ovenfor, A betyr en NH-gruppe og B samtidig betyr en C=0-gruppe eller A betyr en C=0-gruppe og B samtidig betyr en NH-gruppe, R<2> og R4 gjensidig er like og betyr hydrogen, R<3> betyr en Ci-C4-alkanoylgruppe og R<5 >og R<6> sammen med mellomliggende atomer danner en ytterligere ring med formel (IVb), hvor Z betyr en C=0-gruppe, som deretter blir underkastet avbeskyttelse med lavere alkoholer, fortrinnsvis i metanol, ved en temperatur fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlet, hvilket gir en forbindelse med den generelle formel (I), hvor R3 betyr hydrogen og alle resterende substituenter har betydningene ovenfor,
eller
d2) oksydasjon av en hydroksylgruppe i C-3 stilling av aglykon-ringen i henhold til
en modifisert Moffat-Pfitzner prosess med N,N-dimetylaminopropyl-3-etyl-karbodiimid i nærvær av dimetylsulfoksyd og pyridinium-trifluoracetat som katalysator, i et inert, organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis i metylenklorid, ved en temperatur f ra 10°C til romtemperatur, hvilket gir 3-okso-derivater med den generelle formel (I), hvor A betyr en NH-gruppe og B samtidig betyr en C=0-gruppe eller A betyr en C=0-gruppe og B samtidig betyr en NH-gruppe, R<1 >sammen med R<2> betyr keton, R<3> betyr en Ci-C^alkanoylgruppe, R<4> betyr hydrogen og R5 og R<6> sammen med mellomliggende atomer danner en ytterligere ring med formel (IVb), hvor Z betyr en C=0-gruppe, som deretter blir underkastet avbeskyttelse i lavere alkoholer, fortrinnsvis i metanol, ved en temperatur fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlet, hvilket gir en forbindelse med den generelle formel (I), hvor R<3> betyr hydrogen og alle resterende substituenter har betydningene ovenfor,
eller B/ a) 6-0-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A eller 6-0-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycin A med den generelle formel (I), hvor A betyr en NH-gruppe og B samtidig betyr en C=Ogruppe eller A betyr en C=Ogruppe og B samtidig betyr en NH-gruppe, R<1> betyr en L-cladinosylgruppe med formel (II) og R2, R3, R<4> og R<6> gjensidig er like og betyr hydrogen og Rs betyr en OH-gruppe, blir underkastet hydrolyse med sterke syrer og deretter selektiv acylering av 2'-stillingen, som deretter eventuelt blir underkastet
b1) omsetning med blandede anhydrider og avbeskyttelse som angitt ovenfor,
hvilket gir en forbindelse med den generelle formel (I), hvor R<1> har betydningen av en gruppe med formel (III), hvor Y betyr hydrogen, d-Ce alkyl, en Ci-C6 alkylgruppe med minst ett innført O-, N- eller S-atom etler Y betyr (CH2)n-Ar, hvor (CH2)n betyr alkyl og n er 1-10, uten eller med innførte O-, N-eller S-atomer og Ar betyr en 5-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk aromatisk ring inneholdende 0-3 O-, N- eller S-atomer, som er usubstituert eller substituert med 1-3 grupper som representerer halogen, OH, OMe, N02, NH2, amino-Ci-C3 alkyl eller amino-Ci-C3 dialkyl, CN, S02NH2, C1-C3 alkyl, R<2>, R<3>, R<4> og R<6> gjensidig er like og betyr hydrogen og R<5> er en OH-gruppe,
eller
b2) oksydasjon av hydroksylgrupper i C-3 og C-11 stillingene av en aglykon-ring i
henhold til en modifisert Moffat-Pfitzner-prosess som angitt ovenfor og avbeskyttelse, hvilket gir en forbindelse med den generelle formel (I), hvor A betyr en NH-gruppe og B samtidig betyr en C=0-gruppe eller A betyr en C=0-gruppe og B samtidig betyr en NH-gruppe, R<1> sammen med R<2> betyr et keton, R<3> og R<6> gjensidig er like og betyr hydrogen og R4 sammen med R<5> betyr et keton,
eller
alternativt, forbindelser oppnådd i henhold til fremgangsmåten Ad1) kan fremstilles ved å underkaste forbindelsene fra trinnet Bbl) en omsetning med etylenkarbonat på samme måte som beskrevet i Aa),
eller
alternativt, forbindelser fra trinnet Ab) kan oppnås ved å endre sekvensen av reaksjonstrinnet på en slik måte at 6-0-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A eller 6-0-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycin A først blir underkastet hydrolyse med sterke syrer som beskrevet i Ab) og deretter omsetning med etylen-karbonat på samme måte som beskrevet i Aa),
eller
alternativt, forbindelsene fra Ad2) kan oppnås ved at 3-decladinosyl-3-okso-6-0-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A eller 3-decladinosyl-3-okso-6-0-metyl-8a-aza-8a-homo-erytromycin A, blir underkastet omsetning med etylen-karbonat på samme måte som beskrevet i trinnet Aa),
og for å oppnå deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter, blir de nye forbindelsene fra klassen av 6-0-metyl-9a-aza-9a-homo- og 6-0-metyl-8a-aza-8a-homo-eiytromyciner A med den generelle formel (I), hvor A, B, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5> og R<6> har betydningene ovenfor, omsatt med en minst ekvimolar mengde av en egnet uorganisk eller organisk syre så som saltsyre, jodhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, maleinsyre, sitronsyre, stearinsyre, ravsyre, etylravsyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, laurylsuKonsyre og lignende, i et reaksjonsinert løsningsmiddel og ved isolering ved hjelp av filtrering hvis de er uoppløselige i det reaksjonsinerte løsningsmidlet eller utfelling ved hjelp av et ikke-løsningsmiddel eller avdampning av løsningsmidlet, oftest ved lyofilisering.
25. Farmasøytisk preparat anvendelig for behandling av bakterieinfeksjoner hos mennesker og dyr, karakterisert ved at det omfatter terapeutisk effektive mengder av en forbindelse med den generelle formel (I) eller dens farmasøytisk akseptable addisjonssalter ifølge krav 1, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.
26. Anvendelse av en forbindelse med den generelle formel (I) eller farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav ifølge krav 1, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av bakterieinfeksjoner hos mennesker og dyr.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HR990116A HRP990116B1 (en) | 1999-04-20 | 1999-04-20 | NOVEL 8a AND 9a- 15-MEMBERED LACTAMES |
PCT/HR2000/000009 WO2000063223A1 (en) | 1999-04-20 | 2000-04-19 | Novel 8a- and 9a-15-membered lactams |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20015068D0 NO20015068D0 (no) | 2001-10-18 |
NO20015068L NO20015068L (no) | 2001-12-13 |
NO320704B1 true NO320704B1 (no) | 2006-01-16 |
Family
ID=10946907
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20015068A NO320704B1 (no) | 1999-04-20 | 2001-10-18 | Nye 8A- og 9A-15-ringlaktamer, anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat. |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6593360B1 (no) |
EP (1) | EP1181298B1 (no) |
JP (1) | JP2002542254A (no) |
KR (1) | KR20020007379A (no) |
CN (1) | CN1246327C (no) |
AR (1) | AR028823A1 (no) |
AT (1) | ATE333461T1 (no) |
AU (1) | AU772272B2 (no) |
BG (1) | BG65281B1 (no) |
BR (1) | BR0009943A (no) |
CA (1) | CA2370273A1 (no) |
CZ (1) | CZ20013730A3 (no) |
DE (1) | DE60029439T2 (no) |
DK (1) | DK1181298T3 (no) |
EA (1) | EA003928B1 (no) |
EE (1) | EE04553B1 (no) |
ES (1) | ES2267519T3 (no) |
GE (1) | GEP20032929B (no) |
HK (1) | HK1049842B (no) |
HR (1) | HRP990116B1 (no) |
HU (1) | HUP0200868A3 (no) |
IL (1) | IL145990A0 (no) |
IS (1) | IS6110A (no) |
MX (1) | MXPA01010627A (no) |
NO (1) | NO320704B1 (no) |
NZ (1) | NZ515279A (no) |
PL (1) | PL351523A1 (no) |
PT (1) | PT1181298E (no) |
SK (1) | SK14942001A3 (no) |
TR (1) | TR200103019T2 (no) |
UA (1) | UA72246C2 (no) |
WO (1) | WO2000063223A1 (no) |
ZA (1) | ZA200108481B (no) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0025688D0 (en) | 2000-10-19 | 2000-12-06 | Glaxo Group Ltd | Macrolides |
HRP20020779A2 (en) | 2002-09-27 | 2005-02-28 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | NEW 3-DECLADINOSYL DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMICIN A 9a, 11-CYCLIC CARBAMATES |
US7435805B2 (en) * | 2003-05-30 | 2008-10-14 | Glaxpsmithkline Istrazivacki | O-alkyl macrolide and azalide derivatives and regioselective process for their preparation |
EP1879903A1 (en) | 2005-05-10 | 2008-01-23 | GlaxoSmithKline istrazivacki centar Zagreb d.o.o. | Ether linked macrolides useful for the treatment of microbial infections |
EP2988597B1 (en) | 2013-04-04 | 2022-06-08 | President and Fellows of Harvard College | Macrolides and methods of their preparation and use |
JP2017531663A (ja) | 2014-10-08 | 2017-10-26 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | 14員ケトライドならびにそれらの調製および使用の方法 |
WO2016154591A1 (en) | 2015-03-25 | 2016-09-29 | President And Fellows Of Harvard College | Macrolides with modified desosamine sugars and uses thereof |
GB201608236D0 (en) | 2016-05-11 | 2016-06-22 | Fidelta D O O | Seco macrolide compounds |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI7910768A8 (en) * | 1979-04-02 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for pripering 11-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-ethyl- 7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl- oxacyclopentadecane-2-one and their derivatives |
SI9011409A (en) * | 1990-07-18 | 1995-10-31 | Pliva Pharm & Chem Works | O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them |
IL99995A (en) * | 1990-11-21 | 1997-11-20 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5527780A (en) * | 1992-11-05 | 1996-06-18 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
WO1997042204A1 (en) * | 1996-05-07 | 1997-11-13 | Abbott Laboratories | 6-o-substituted erythromycins and method for making them |
AU1082599A (en) * | 1997-10-16 | 1999-05-03 | Merck & Co., Inc. | 8a-azalides, compositions containing such compounds and methods of treatment |
HRP980189B1 (en) * | 1998-04-06 | 2004-04-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Novel 15-membered lactams ketolides |
-
1999
- 1999-04-20 HR HR990116A patent/HRP990116B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-19 UA UA2001117855A patent/UA72246C2/uk unknown
- 2000-04-19 TR TR2001/03019T patent/TR200103019T2/xx unknown
- 2000-04-19 BR BR0009943-0A patent/BR0009943A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 DK DK00920937T patent/DK1181298T3/da active
- 2000-04-19 CZ CZ20013730A patent/CZ20013730A3/cs unknown
- 2000-04-19 HU HU0200868A patent/HUP0200868A3/hu unknown
- 2000-04-19 EP EP00920937A patent/EP1181298B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 PL PL00351523A patent/PL351523A1/xx unknown
- 2000-04-19 CN CNB008078238A patent/CN1246327C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 AT AT00920937T patent/ATE333461T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 NZ NZ515279A patent/NZ515279A/xx unknown
- 2000-04-19 CA CA002370273A patent/CA2370273A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-19 WO PCT/HR2000/000009 patent/WO2000063223A1/en active IP Right Grant
- 2000-04-19 GE GEAP20006202A patent/GEP20032929B/en unknown
- 2000-04-19 JP JP2000612313A patent/JP2002542254A/ja active Pending
- 2000-04-19 ES ES00920937T patent/ES2267519T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 AU AU41347/00A patent/AU772272B2/en not_active Ceased
- 2000-04-19 SK SK1494-2001A patent/SK14942001A3/sk unknown
- 2000-04-19 DE DE60029439T patent/DE60029439T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 PT PT00920937T patent/PT1181298E/pt unknown
- 2000-04-19 IL IL14599000A patent/IL145990A0/xx unknown
- 2000-04-19 EE EEP200100544A patent/EE04553B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 MX MXPA01010627A patent/MXPA01010627A/es active IP Right Grant
- 2000-04-19 US US09/959,204 patent/US6593360B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 KR KR1020017013433A patent/KR20020007379A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 EA EA200101103A patent/EA003928B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-24 AR ARP000101906A patent/AR028823A1/es unknown
-
2001
- 2001-10-16 ZA ZA200108481A patent/ZA200108481B/xx unknown
- 2001-10-16 IS IS6110A patent/IS6110A/is unknown
- 2001-10-18 NO NO20015068A patent/NO320704B1/no unknown
- 2001-11-20 BG BG106117A patent/BG65281B1/bg unknown
-
2003
- 2003-01-23 HK HK03100592.9A patent/HK1049842B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2327775C (en) | 15-membered lactams ketolides with antibacterial activity | |
CA2306963C (en) | Novel 3,6-hemiketals from the class of 9a-azalides | |
NO320704B1 (no) | Nye 8A- og 9A-15-ringlaktamer, anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat. | |
EP1631575B1 (en) | NEW 3-DECLADINOSYL 9a-N -CARBAMOYL AND 9a-N -THIOCARBAMOYL DERIVATIVES OF 9-DEOX-9-DIHYDRO-9a-AZA-9A-HOMOERYTHROMYCIN A | |
Miura et al. | Novel azalides derived from sixteen-membered macrolides | |
NO320138B1 (no) | Haloderivater av 9-deoksy-9a-aza-9a-homoerytromycin A, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytiske preparater omfattende dem, samt anvendelse derav. | |
MXPA00009875A (es) | Cetolidos de lactamas de 15 miembros con actividad antibacteriana | |
HRP980497A2 (en) | NOVEL 3,6-HEMIKETALS FROM THE CLASS OF 9a-AZALIDES | |
CZ20003704A3 (cs) | 15-členné laktamové ketolidy s antibakteriální účinností | |
MXPA00003644A (en) | NOVEL 3,6-HEMIKETALS FROM THE CLASS OF 9a-AZALIDES |