EA003928B1

EA003928B1 - НОВЫЕ 15-ЧЛЕННЫЕ 8а- И 9а- ЛАКТАМЫ

Info

Publication number: EA003928B1
Application number: EA200101103A
Authority: EA
Inventors: Горяна Лазаревски; Сулейман Алиходжиц; Габриела Кобрехел; Степан Мутак
Original assignee: Плива, Фармацойтска Индустрия, Дионичко Друштво
Priority date: 1999-04-20
Filing date: 2000-04-19
Publication date: 2003-10-30
Also published as: CZ20013730A3; HUP0200868A2; CA2370273A1; CN1362964A; HK1049842A1; CN1246327C; WO2000063223A1; AU772272B2; HK1049842B; TR200103019T2; NO20015068L; DK1181298T3; IS6110A; ATE333461T1; BR0009943A; AR028823A1; ZA200108481B; DE60029439T2; HRP990116A2; ES2267519T3

Abstract

Изобретение касается новых 15-членных 8а- и 9а-лактамов, относящихся к классу 6-O-метилэритромицина А общей формулы (I), их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами и их гидратов, в формуле (I) А означает группу NH и В одновременно означает группу С=O, или А означает группу С=O и В одновременно означает группу NH, и радикалы R, R, R, R, R, Rимеют значения, приведенные в п.1 формулы изобретения.

Description

Изобретение касается новых 15-членных 8а- и 9а-лактамов из класса макролидных антибиотиков типа 6-О-метилэритромицина А, промежуточных продуктов для их получения, способа их получения, их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с неорганическими и органическими кислотами, их гидратов, способа получения фармацевтических композиций, а также применения фармацевтических композиций для лечения бактериальных инфекций.

Известный уровень техники

Эритромицин А представляет собой макролидный антибиотик, структура которого характеризуется наличием 14-членного лактонного кольца с кетонной группой в положении С-9 и двумя сахарами, Ь-кладинозой и Ό-дезозамином, связанными гликозидной связью в положениях С-3 и С-5 с агликоновой частью молекулы (МсСшге, ΛηΙίόίοΙ. С11сшо111сг. 1952; 2:281). Оксимированием кетона С-9 гидроксиламингидрохлоридом, перегруппировкой Бекмана полученного 9(Е)-оксима и восстановлением образовавшегося 6,9-иминоэфира получили 9-дезоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицин А, первый полусинтетический макролид с 15членным азлактонным циклом (КоЬтейе1 С. е! а1., патент США 4328334, 5/1982). Путем восстановительного метилирования 9а-аминогруппы был синтезирован азитромицин, прототип нового класса 9а-азалидных антибиотиков (КоЬтейе1 С. е! а1., патент Бельгии 892357, 7/1982). Помимо широкого антимикробного спектра, включающего также грамотрицательные бактерии, азитромицин характеризуется длительным биологическим полупериодом существования в организме, специфическим механизмом переноса к месту применения и быстрым терапевтическим действием. Азитромицин легко проникает и аккумулируется внутри клеток фагоцитов человека, что приводит к усилению воздействия на внутриклеточные патогенные микроорганизмы из классов Б-ещопе11а. СЫашуФа и Не11соЬас!ег.

Известно также, что О-метилированием гидроксильной группы С-6 был получен кларитромицин (6-О-метилэритромицин А) (Мопто!о 8. е! а1., ЕАпйЬюИск 1984, 37, 187). По сравнению с эритромицином А кларитромицин значительно более стабилен в кислой среде и проявляет повышенную активность ίη νίΙΐΌ против грамположительных штаммов бактерий (Κίτδΐ Н.А. е! а1., Ап!1тютоЫа1 Адеп!§ апб Сйето!йет., 1989, 1419).

В результате исследований 14-членных макролидов был открыт новый тип макролидных антибиотиков - кетолиды, структура которых характеризуется наличием 3-кетогруппы вместо нейтрального сахара, Ь-кладинозы (Адоштбак С. е! а1., европейский патент ЕР 596802 А1 5/1994; Ье Майте! О., патент Франции 2697524 А1 5/94). Кетолиды проявляют значительно более высокую активность ίη уйто против микроорганизмов, у которых выработалась резистентность по отношению к МЬ8 (макролидам, линкосамидам и стрептограмину В) (1ашрап С., АпШшсгоЬ. Адеп!§ СйетоШет., 1997, 41, 485).

Кроме того, было описано, что путем перегруппировки Бекмана А9(Е)- и 9(2)-оксимов 6О-метилэритромицина А, гидролиза кладинозы полученных 8а- и 9а-лактамов, защиты 2'гидроксильной группы дезозамина, реакции ацилирования, окисления 3-гидроксильной группы и снятия защиты получили 15-членные 8а- и 9а-кетолиды класса 6-О-метилэритромицина А (Еахагоък! С. е! а1., РСТ/НК 99/00004, 4/99).

Согласно известным и установленным предшествующим уровнем техники фактам новые 15-членные 8а- и 9а-лактамы, относящиеся к классу 6-О-метилэритромицина А, которые являются целью настоящего изобретения, их фармацевтически приемлемые аддитивные соли с органическими или неорганическими кислотами, их гидраты, способы и промежуточные продукты для их получения и способы их получения и применения в виде фармацевтических препаратов до настоящего времени не были описаны. Целью настоящего изобретения является получение 11,12-замещенных производных 8а- и 9а-лактамов 6-О-метилэритромицина А и их гидрокси- и 3-кетопроизводных. Другой целью настоящего изобретения являются 3ацилпроизводные 8а- и 9а-лактамов 6-Ометилэритромицина А и 3-ацилпроизводные 11,12-замещенных 8а- и 9а-лактамов 6-Ометилэритромицина А. Новые 15-членные 8а- и 9а-лактамы настоящего изобретения являются потенциальными антибиотиками для воздействия на чувствительные к ним грамположительные и грамотрицательные резистентные штаммы бактерий.

Описание сущности изобретения с примерами

Новые 15-членные 8а- и 9а-лактамы, относящиеся к классу 6-О-метилэритромицина А, общей формулы (I)

(I) их фармацевтически приемлемые аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами и их гидраты, в которых

А означает группу ΝΗ и В одновременно означает группу С=О или

А означает группу С=О и В одновременно означает группу ΝΗ,

К.¹ означает группу ОН, Ь - кладинозильную группу формулы (II)

<ΙΧ> или К¹ означает группу формулы (III),

-ОС-Υ

II о (III) в которой

Υ означает водород, С₁-С₆ алкил, С₁-С₆ алкильную группу по крайней мере с одним включенным в нее атомом О, N или 8, или Υ означает группу (СН₂)_п-Аг, в которой (СН₂)_П означает алкил, η означает 1-10, с или без включенных в него атомов О, N или 8, и Аг означает 5-10членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее 0-3 атома О, N или 8, которое не замещено или замещено 1-3 группами, представляющими галоген, ОН, ОМе, ΝΟ₂, ΝΗ₂, амино-С1-С₃алкил, амино-С1-С₃ диалкил, ΟΝ, 8О₂ИН₂, С₁-С₃ алкил, или

К¹ вместе с К² означает кетон,

К² означает водород или вместе с К¹ означает кетон, К³ означает водород или С1-С4 алканоильную группу, К⁴ означает водород или вместе с К⁵ означает кетон, К⁵ означает ОН, ΝΗ2, амино-С₁-С₃ алкил или амино-С₁-С₃ диалкил, О(СН₂)_пАг или 8(СН₂)_пАг, где (СН₂)_П и Аг имеют указанные выше значения, или вместе с К⁴ означает кетон,

К⁶ означает водород, С₁-С₆ алкил, С₁-С₆алкильную группу по крайней мере с одним включенным в нее атомом О, N или 8, или группу (СН₁)_П-Аг, в которой (СН₂)_П и Аг имеют указанные выше значения, или

К⁵ и К⁶ вместе с находящимися между ними атомами образуют кольцо формулы (IV) х

СНа СН, (ΐν») (1^уь) в которой

Ζ означает СН₂, С=О, С^), 8О, 8О₂, СН2СО, СОСН2, СН2СН2СО, СОСН2СН2 или СН2СН2, и

Х означает водород, С₁-С₃ алкил, NΗ₂, амино-С1-С3 алкил или амино-С1-С3 диалкил или группу (СН₂)_п-Аг, в которой (СН₂)_П и Аг имеют указанные выше значения, получают следующим образом.

Стадия 1.

Первая стадия изобретения включает реакцию 6-О-метил-9а-аза-9а-гомоэритромицина А или 6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицина А, полученного согласно РСТ/НК 99/00004, 4/99, с этиленкарбонатом в присутствии неорганических или органических оснований, предпочтительно карбоната калия, в реакционно-инертном растворителе, предпочтительно в этилацетате, в результате которой получают соответствующие 11,12-циклические карбонаты общей формулы (I), в которой А означает NΗ и В одновременно означает группу С=О, или А означает группу С=О и В одновременно означает группу NΗ, К¹означает Ь-кладинозильную группу формулы (II) и К², К³ и К⁴ одинаковы и означают водород, К⁵ и К⁶ вместе с находящимися между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы ОШ), в котором Ζ означает группу С=О.

Стадия 2.

11,12-Циклические карбонаты, полученные на стадии 1, подвергают гидролизу сильными кислотами, предпочтительно 0,25-1,5н. хлористо-водородной кислотой в смеси с водой и низшими спиртами, предпочтительно метанолом, этанолом или изопропанолом, в течение 10-30 ч при комнатной температуре, и получают 3-декладинозилпроизводные общей формулы (I), в которой А означает группу ИН и В одновременно означает группу С=О, или А означает группу С=О и В одновременно означает группу NΗ, К¹ означает группу ОН, К², К³ и К⁴ одинаковы и означают водород, и К⁵ и К⁶ вместе с находящимися между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы ВШ), в котором Ζ означает группу С=О.

Стадия 3.

3-Декладинозилпроизводные со стадии 2 подвергают селективному ацилированию гидроксильной группы в положении 2'. Ацилирование проводят хлорангидридами или ангидридами карбоновых кислот, содержащих до 4 атомов углерода, предпочтительно уксусным ангидридом, в присутствии неорганических или органических оснований, в реакционно-инертном растворителе при температуре от 0 до 30°С, получая 2'-О-ацилпроизводные общей формулы (I), в которой А означает группу NΗ и В одновременно означает группу С=О, или А означает группу С=О и В одновременно означает группу NΗ, К¹означает группу ОН, К² и К⁴ одинаковы и означают водород, К³ означает ацетил и К⁵ и К⁶ вместе с расположенными между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы ВШ), в котором Ζ означает группу С=О.

В качестве подходящих для этой стадии оснований используют гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, триэтил-амин, пиридин, трибутиламин, предпочтительно гидрокарбонат натрия. В качестве подходящего инертного растворителя используют метиленхлорид, дихлорэтан, ацетон, пиридин, этилацетат, тетрагидрофуран, предпочтительно метиленхлорид.

Стадия 4.

2'-Ацетилпроизводные со стадии 3, необязательно, подвергают реакции со смешанными ангидридами карбоновых кислот формулы ΥСОО-К', в которой Υ означает водород, С1-С6 алкил, С₁-С₆ алкильную группу по крайней мере с одним входящим в нее атомом О, N или 8, или Υ означает (СН₂)_П-Аг, где (СН₂)_П означает алкил и η равно 1-10, без или с входящими в него атомами О, N или 8, и Аг означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее 0-3 атома О, N или 8, которое является незамещенным или замещено 1-3 группами, представляющими галоген, ОН, ОМе, ΝΟ₂, ΝΗ₂, амино-С₁-С₃ алкил или амино-С₁-С₃ диалкил, ΟΝ, 8Ο₂ΝΗ, С₁-С₃ алкил, и Я' представляет собой группу, которую обычно используют для получения смешанных ангидридов, такую как пивалоил, п-толуолсульфонил, изобутоксикарбонил, этоксикарбонил или изопропоксикарбонильную группу, в присутствии органических или неорганических оснований, в реакционно-инертном растворителе, предпочтительно в метиленхлориде, при температуре от 0 до 30°С в течение 3-100 ч, получая 3-ацилпроизводные общей формулы (I), в которых Я¹ означает группу формулы (III), в которой Υ имеет указанные выше значения, А означает группу ΝΗ и В одновременно означает группу С=О, или А означает группу С=О и В одновременно означает группу ΝΗ, Я² и Я⁴ одинаковы и означают водород, Я³ означает ацетил, и Я⁵ и Я⁶вместе с находящимися между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (ГУЬ), где Ζ означает группу С=О, из которых затем удаляют защитные группы действием низших спиртов, предпочтительно метанола, при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя, получая соединение формулы (I), в которой Я³ означает водород и все остальные заместители имеют значения, указанные выше.

Стадия 5.

2'-Ацетилпроизводные со стадии 3, необязательно, подвергают окислению гидроксильной группы в положении С-3 агликонового кольца согласно модифицированному способу МоГГаН РГйхпсг с ^№диметиламинопропил-3этилкарбодиимидом в присутствии диметилсульфоксида и трифторацетата пиридиния в качестве катализатора в инертном органическом растворителе, предпочтительно в метиленхлориде, при температуре от 10°С до комнатной температуры, получая 3-оксопроизводные общей формулы (I), в которой А означает группу ΝΗ и В одновременно означает группу С=О, или А означает группу С=О и В одновременно означает группу ΝΗ, Я¹ вместе с Я² означает кетон, Я³ означает ацетил, Я⁴ означает водород и Я⁵ и Я⁶ вместе с находящимися между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (ГУЬ), где Ζ означает группу С=О, из которых затем удаляют защитные группы в низших спиртах, предпочтительно в метаноле, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, получая соединение общей формулы (I), в котором Я³ означает водород и все остальные заместители имеют указанные выше значения.

Подвергая 6-О-метил-9а-аза-9а-гомоэритромицин А или 6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А, полученный согласно РСТ/ΗΒ 99/00004, 4/99, гидролизу в присутствии сильных кислот, как описано на стадии 2, с последующим селективным ацилированием в положении 2', как на стадии 3, и реакцией со смешанными ангидридами, как на стадии 4, получают соединения общей формулы (I), в которых Я¹ означает группу формулы (III), в которой Υ означает водород, С₁-С₆ алкил, С₁-С₆ алкильную группу по крайней мере с одним входящим в нее атомом О, N или 8, или Υ означает (СН₂)_ПАг, где (ί.Ή₂)_Μ означает алкил, и η имеет значение 1-10, без или с входящими в него атомами О, N или 8, и Аг означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее 0-3 атома О, N или 8, которое является незамещенным или замещенным 13 группами, представляющими галоген, ОН, ОМе, NΟ₂, NΗ₂, амино-С₁-С₃ алкил или аминоС₁-С₃ диалкил, СН 8Ο₂NΗ₂, С₁-С₃ алкил, Я², Я³, Я⁴ и Я⁶ одинаковы и означают водород и Я⁵представляет собой группу ОН.

Стадия 7.

6-О-Метил-9а-аза-9а-гомоэритромицин А или 6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А, полученный согласно РСТ/ΗΕ 99/00004, 4/99, подвергают гидролизу сильными кислотами, как описано для стадии 2, с последующим селективным ацилированием в положении 2', как на стадии 3, и окислением и удалением защитных групп, как на стадии 5, и после очистки хроматографией при низком давлении на колонке с силикагелем, с использованием системы растворителей этилацетат-(н-гексан)-диэтиламин

10:10:2, и последующего испарения хроматографически однородных фракций с более низкими величинами РГ и повторной хроматографии в системе СН₂С1₂-СН₃ОН-конц. NΗ₄ΟΗ 90:9:0,5, получают соединение общей формулы (I), в которой А означает группу ΜΗ и В одновременно означает группу С=О, или А означает группу С=О и В одновременно означает группу NΗ, Я¹ вместе с Я² означает кетон, Я³ и Я⁶ одинаковы и означают водород, и Я⁴ вместе с Я⁵означают кетон.

Альтернативно, соединения со стадии 4 можно получить, подвергая соединения со стадии 6 реакции с этиленкарбонатом по способу, описанному для стадии 1.

Альтернативно, соединения со стадии 2 можно получить, изменяя последовательность стадий реакции таким образом, что 6-О-метил9а-аза-9а-гомоэритромицин А или 6-О-метил9а-аза-9а-гомоэритромицин А, полученные согласно РСТ/ΗΕ 99/00004, 4/99, вначале подвергают гидролизу с сильными кислотами, как описано для стадии 2, и затем подвергают реакции с этиленкарбонатом по способу, описанному для стадии 1.

Стадия 6.

Альтернативно, соединения со стадии 5 можно получить таким способом, что 3декладинозил-3-оксо-6-О-метил-9а-аза-9а-гомоэритромицин А или 3-декладинозил-3-оксо-6-Ометил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А, полученные согласно РСТ/НК 99/00004, 4/99, подвергают реакции с этиленкарбонатом по способу, описанному для стадии 1.

Фармацевтически приемлемые аддитивные соли, которые также являются объектом настоящего изобретения, получают реакцией новых соединений, относящихся к классу 6-Ометил-9а-аза-9а-гомо- и 6-О-метил-8а-аза-8агомоэритромицинов А общей формулы (I), в которой А, В, К¹, К², К³, К⁴, К⁵ и К⁶ имеют указанные выше значения, по крайней мере, с эквимолярным количеством соответствующей неорганической или органической кислоты, такой как хлористо-водородная, иодистоводородная, серная, фосфорная, уксусная, пропионовая, трифторуксусная, малеиновая, лимонная, стеариновая, янтарная, этилянтарная, метансульфоновая, бензолсульфоновая, птолуолсульфоновая, лаурилсульфоновая кислота и т.п., в реакционно-инертном растворителе. Аддитивные соли выделяют фильтрованием, если они нерастворимы в реакционно-инертном растворителе, осаждением при помощи нерастворителя или выпариванием растворителя, и чаще всего лиофилизацией.

Способ иллюстрируется следующими примерами, которые никоим образом не ограничивают объем изобретения.

Пример 1. 11,12-Циклический карбонат 6О-метил-9а-аза-9а-гомоэритромицина А.

К этилацетату (80 мл) добавляли 6-Ометил-9а-аза-9а-гомоэритромицин А (3 г, 0,0039 моль), полученный согласно РСТ/НК 99-00004, 4/99, К₂СО₃ (9 г, 0,0651 моль) и этиленкарбонат (9 г, 0,1022 моль), и затем реакционную смесь перемешивали при нагревании при температуре кипения с обратным холодильником 12 ч. Реакционную суспензию разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали насыщенным раствором №С1 (100 мл) и водой (200 мл). После выпаривания органического растворителя получили маслянистый остаток, из которого хроматографией на колонке с силикагелем, используя систему растворителей СН₂С1₂-СН₃ОН-конц. ЫН₄ОН, 90:9:1,5, получили указанный в заголовке продукт (2 г).

ИК(КВг) см^-1 3452, 2974, 2939, 2833, 2787, 1815, 1737, 1668, 1531, 1456, 1379, 1287, 1168, 1111, 1053, 1014, 955, 903.

Ή ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 5,76 (9аСОХ11). 5,10 (Н-1), 4,87 (Н-13), 4,41 (Н-1'), 4,31 (Н-10), 4,20 (Н-11), 4,03 (Н-5), 3,97 (Н-3), 3,65 (Н-5), 3,47 (Н-5'), 3,34 (3-ОСН₃), 3,18 (Н-2'), 3,14 (6-ОСН₃), 3,02 (Н-4), 2,84 (Н-2), 2,43 (Н3'), 2,33 (Н-2а), 2,28 (3'-Ы(СН₃)₂), 2,19 (Н-8),

2,28 (Н-7а), 2,19 (Н-4), 1,79 (Н-14а), 1,65 (Н-4'а),

1,57 (Н-2Ь), 1,56 (Н-14Ь), 1,49 (12-СН₃), 1,38 (6СН₃), 1,29 (5-СН₃), 1,27 (Н-7Ь), 1,24 (3-СН₃),

1,21 (5'-СН₃), 1,20 (Н-4'Ь), 1,20 (2-СН₃), 1,18 (10СН₃), 1,07 (4-СН₃), 1,06 (8-СН₃), 0,90 (15-СН₃).

¹³С ЯМР (75 МГц, СПС1₃) δ 178,4 (С-9),

177,2 (С-1), 153,9 (С=О карбонат), 102,7 (С-1'), 94,0 (С-1), 84,7 (С-12), 83,6 (С-11), 79,1 (С-5),

78.7 (С-6), 77,9 (С-4), 75,5 (С-3), 75,2 (С-13),

72,6 (С-3), 70,7 (С-2'), 68,5 (С-5'), 65,3 (С-5),

65,1 (С-3'), 51,0 (6-ОСН₃), 49,2 (3-ОСН₃), 44,9 (С-2), 44,3 (С-10), 42,0 (С-4), 40,1 (3'-Ы(СН₃)₂),

39,4 (С-7), 36,2 (С-8), 34,3 (С-2), 28,6 (С-4'),

21.8 (С-14), 21,3 (3-СН₃), 21,1 (5'-СН₃), 21,0 (6СН₃), 19,6 (8-СН₃), 18,0 (5-СН₃), 14,1 (2-СН₃), 13,0 (10-СН₃), 12,8 (12-СН₃), 10,2 (15-СН₃), 9,1 (4-СН3).

Пример 2. 11,12-Циклический карбонат 3декладинозил-3-окси-6-О-метил-9а-аза-9а-гомоэритромицина А.

Соединение из примера 1 (1,5 г, 0,002 моль) растворяли в 0,25н. соляной кислоте (45 мл) и оставляли стоять при комнатной температуре в течение 48 ч. К реакционной смеси добавляли СН₂С1₂ (30 мл, рН 1,5), рН смеси доводили концентрированным ЫН₄ОН до рН 9,0, слои разделяли и водный слой экстрагировали еще два раза СН₂С1₂ (30 мл). Объединенные органические экстракты промывали 10%-ным водным раствором ЫаНСО₃ и воду выпаривали, получая 11,12-циклический карбонат 3-декладинозил-3-окси-6-О-метил-9а-аза-9а-гомоэритромицина А (1,1 г).

ИК(КВг) см^-1 3440, 2974, 2939, 1822, 1729, 1650, 1525, 1457, 1380, 1241, 1167, 1113, 1073, 1047, 983.

ГАВ Масс-спектр т/ζ 731 (МН⁺).

Пример 3. 11,12-Циклический карбонат 2'О-ацетил-3-декладинозил-3-окси-6-О-метил-9ааза-9а-гомоэритромицина А.

К раствору 11,12-циклического карбоната 3-декладинозил-3-окси-6-О-метил-9а-аза-9агомоэритромицина А из примера 2 (1,0 г, 0,0016 моль) в СН₂С1₂ (100 мл) добавляли ЫаНСО₃(0,62 г, 0,0074 моль) и уксусный ангидрид (0,36 мл, 0,0038 моль) и смесь затем перемешивали 4 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор ЫаНСО₃(50 мл), слои разделяли и водный слой экстрагировали еще два раза СН2С12 (20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором ЫаНСО₃ и водой и упаривали; получили указанный в заголовке продукт (1,15 г) со следующими физико-химическими константами:

ИК(КВг) см^-1 3444, 2975, 2936, 1816, 1737, 1666, 1539, 1461, 1376, 1237, 1166, 1113, 1046, 1015, 985, 943.

'Н ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 6,97 (9аСОИН), 4,97 (Н-13), 4,80 (Н-2'), 4,69 (Н-1'), 4,29 (Н-11), 4,27 (Н-10), 3,89 (Н-5), 3,62 (Н-3), 3,53 (Н-5'), 3,22 (6-ОСН3), 2,87 (Н-3'), 2,74 (Н-2), 2,30 (3'-Ы(СНз)₂), 2,30 (Н-8), 1,98 (Н-4), 1,81 (Н-7а), 1,86 (Н-14а), 1,78 (Н-4'а), 1,64 (Н-14Ь), 1,41* (12СН₃), 1,35 (Н-4'Ь), 1,30 (2-СН₃), 1,30 (Н-7Ь), 1,29* (6-СН₃), 1,26 (5'-СН₃), 1,19 (10-СН₃), 1,12 (8-СН₃), 0,94 (4-СН₃), 0,92 (15-СН₃).

¹³С ЯМР (75 МГц, ССС1_;) δ 178,4 (С-1)*,

177,2 (С-9)*, 170,0 (2'-СОСН₃), 153,3 (С=О карбонат), 99,3 (С-1'), 85,5 (С-12), 83,8 (С-11), 79,6 (С-6), 78,8 (С-5), 76,9 (С-13), 76,5 (С-3), 70,9 (С2'), 68,5 (С-5'), 62,5 (С-3'), 50,2 (6-ОСН3), 43,9 (С-2), 43,8 (С-10), 39,9 (3'-Ы(СН₃)₂), 38,9 (С-7),

36.7 (С-4), 34,1 (С-8), 30,8 (С-4'), 21,7 (С-14),

20.8 (5'-СН₃), 21,1 (2'-СОХН₃), 19,1 (6-СН₃), 18,1 (8-СН₃), 17,5 (10-СН₃), 15,4 (2-СН₃), 12,2 (12СН₃), 10,0 (15-СН₃), 7,7 (4-СН₃).

Пример 4. 11,12-Циклический карбонат 3декладинозил-3-оксо-6-О-метил-9а-аза-9а-гомоэритромицина А.

К раствору 11,12-циклического карбоната 2'-О-ацетил-3-декладинозил-3-окси-6-О-метил9а-аза-9а-гомоэритромицина А из примера 3 (1 г, 0,0015 моль) в СН₂С1₂ (20 мл), добавляли диметилсульфоксид (2,5 мл) и Ν,Ν-диметиламино пропилэтилкарбодиимид (2,64 г, 0,014 моль). Реакционную смесь охлаждали до 15°С и затем при перемешивании, поддерживая постоянную температуру, постепенно добавляли по каплям в течение 1 ч раствор трифторацетата пиридиния (2,7 г, 0,014 моль) в СН₂С1₂ (12 мл). Температуру реакционной смеси постепенно повышали до комнатной температуры, продолжая перемешивание еще 4 ч и реакцию останавливали, добавляя насыщенный раствор №С1 (20 мл) и СН₂С1₂(20 мл). После подщелачивания до рН 9,5 (2н. №ОН). реакционную смесь экстрагировали СН2С12 и органические экстракты промывали насыщенным раствором №1С1 и водой и сушили над К₂СО₃. После фильтрования и выпаривания метиленхлорида при пониженном давлении получили маслянистый остаток, который подвергали метанолизу (70 мл) в течение 24 ч при комнатной температуре. Метанол выпаривали при пониженном давлении и полученный осадок очищали хроматографией при низком давлении на колонке с силикагелем, используя хлороформ и затем систему растворителей СНС13-СН3ОНконц. ΝΠ^^ 6:1:0,1. В результате выпаривания хроматографически однородных фракций получили указанный в заголовке продукт (0,2 г) со следующими физико-химическими константами:

ИК(КВг) см^-1 3442, 3380, 2975, 2940, 2881, 2840, 2787, 1813, 1750, 1717, 1666, 1586, 1526, 1458, 1381, 1325, 1237, 1166, 1111, 1079, 1050, 1017, 991, 957.

Ή ЯМР (300 МГц, С12СС) δ 6,39 (9а№ΝΠ), 4,96 (Н-13), 4,44 (Н-1'), 4,34 (Н-10), 4,21 (Н-11), 4,14 (Н-5), 3,94 (Н-2), 3,60 (Н-5'), 3,27 (Н-4), 3,20 (Н-2'), 2,85 (6-ОСН3), 2,50 (Н-3'), 2,27 (3'-Л(СН₃)₂), 2,27 (Н-8), 2,27 (Н-7а), 1,84 (Н14а), 1,67 (Н-4'а), 1,62 (Н-14Ь), 1,52 (6-СН₃), 1,45 (2-СН₃), 1,45 (Н-7Ь), 1,34 (4-СН₃), 1,27 (12-СН₃),

1,24 (5'-СН₃), 1,23 (Н-4'Ь), 1,22 (10-СН₃), 1,12 (8СН₃), 0,91 (15-СН₃).

¹³С ЯМР (75 МГц, СИСЬ) δ 206,7 (С-3), 177,0 (С-9)*, 170,1* (С-1), 153,6 (С=О карбонат),

103.4 (С-1'), 84,4 (С-12), 84,1 (С-11), 78,5 (С-5),

78.1 (С-6), 75,7 (С-13), 70,1 (С-2'), 69,2 (С-5'),

65.4 (С-3'), 50,1 (6-ОСН3), 50,0 (С-2), 47,7 (С-4),

44.2 (С-10), 39,9 (3'-Л(СН₃)₂), 39,1 (С-7), 36,2 (С8), 28,0 (С-4'), 21,7 (С-14), 20,9 (5'-СН₃), 20,5 (12-СНО, 19,8 (8-СН₃), 16,3 (2-СН₃), 14,8 (4СН₃), 13,6 (10-СН₃), 13,0 (6-СН₃), 10,0 (15-СН₃).

Пример 5. 11,12-Циклический карбонат 3декладинозил-3-окси-6-О-метил-9а-аза-9а-гомоэритромицина А.

Реакцией 3-декладинозил-3-окси-6-О-метил-9а-аза-9а-гомоэритромицина А с этиленкарбонатом по способу, описанному в примере 1, получили 11,12-циклический карбонат 3декладинозил-3-окси-6-О-метил-9а-аза-9агомоэритромицина А с физико-химическими константами, приведенными в примере 2.

Пример 6. 11,12-Циклический карбонат 3декладинозил-3-О-(4-нитрофенил)ацетил-6-Ометил-9а-аза-9а-гомоэритромицина А.

К раствору 4-нитрофенилуксусной кислоты (0,263 г, 0,0015 моль) в сухом СН₂С1₂ (5 мл) добавляли триэтиламин (0,202 мл, 0,0015 моль) и смесь охлаждали до 0°С. К реакционной смеси добавляли пивалоилхлорид (0,180 мл, 0,0015 моль), перемешивали 30 мин при той же температуре и затем добавляли пиридин (0,4 мл) и раствор 11,12-циклического карбоната 2'-Оацетил-3-декладинозил-3-окси-6-О-метил-9ааза-9а-гомоэритромицина А из примера 3 (0,3 г, 0,0004 моль). Перемешивали смесь при той же температуре еще 3 ч, к реакционной смеси добавляли насыщенный раствор №1С1 (20 мл), слои разделяли и водный слой экстрагировали СН₂С1₂ (20 мл) еще два раза. Объединенные органические экстракты сушили над К₂СО₃ и упаривали при пониженном давлении. К маслянистому остатку добавляли метанол (30 мл) и оставляли стоять при комнатной температуре в течение ночи. Метанол выпаривали при пониженном давлении и полученный осадок очищали хроматографией на колонке с силикагелем, используя систему растворителей СН₂С1₂СН₃ОН-конц. Ν^ΟΗ 90:4:0,5, и кристаллизацией из смеси метиленхлорид-эфир-(н-гексан), и в результате получили хроматографически однородный продукт, указанный в заголовке.

ИК(КВг) см^-1 3417, 3380, 2975, 2939, 1813, 1750, 1742, 1669, 1526, 1524, 1458, 1348, 1167, 1076, 1046.

Пример 7. 3-Декладинозил-3-О-(4-нитрофенил)ацетил-6-О-метил-9а-аза-9а-гомоэритромицин А.

Реакцией 2'-О-ацетил-3-декладинозил-3окси-6-О-метил-9а-аза-9а-гомоэритромицина А (0,3 г, 0,0004 моль), полученного по способу, описанному в РСТ/НВ 99/00004, 4/99, с 4 нитрофенилуксусной кислотой (0,263 г, 0,0015 моль) и пивалоилхлоридом (0,180 мл, 0,015 моль) получили по способу, описанному в примере 6, хроматографически однородный продукт, указанный в заголовке, со следующими физико-химическими константами:

ИК(КВг) см^-1 3396, 2976, 2941, 2879, 2791, 1732, 1698, 1669, 1601, 1521, 1456, 1380, 1346, 1232, 1182, 1111, 1073, 1051, 983.

РАБ Масс-спектр т/ζ 768 (МН⁺).

Пример 8. 3-Декладинозил-3,11-диоксо-6О-метил-9а-аза-9а-гомоэритромицин А.

К раствору 2'-О-ацетил-3-декладинозил-3окси-6-О-метил-9а-аза-9а-гомоэритромицина А (0,760 г, 0,0012 моль), полученного по способу, описанному в РСТ/НЯ 99/00004, 4/99, в СН₂С1₂(25 мл) добавляли диметилсульфоксид (2,5 мл) и Ν,Ν-диметиламинопропилэтилкарбодиимид (2,7 г, 0,014 моль). Реакционную смесь охлаждали до 15°С и затем при перемешивании и при постоянной температуре постепенно по каплям добавляли в течение 45 мин раствор трифторацетата пиридиния (2,75 г, 0,0014 моль) в СН₂С1₂ (10 мл). Температуру реакционной смеси постепенно повышали до комнатной температуры, смесь перемешивали еще 10 ч и затем останавливали реакцию добавлением насыщенного раствора №1С1 (25 мл) и СН₂С1₂ (25 мл). После подщелачивания 2н. ΝαΟΗ до рН 9,5 реакционную смесь экстрагировали СН2С12, органические экстракты последовательно промывали насыщенным раствором №С1, NаНСОз и водой и сушили над К₂СО₃. После фильтрования и выпаривания СН2С12 при пониженном давлении получили продукт (1,2 г). Маслянистый осадок подвергали метанолизу (50 мл метанола) в течение 24 ч при комнатной температуре. Метанол выпаривали при пониженном давлении и полученный осадок очищали хроматографией при низком давлении на колонке с силикагелем, используя систему растворителей этилацетат-(нгексан)-диэтиламин, 10:10:2. В результате выпаривания хроматографически однородных фракций с низкими значениями ЯГ и повторной хроматографии в системе СН2С12-СН3ОН-конц. ΝΗ₄ΟΗ, 90:9:0,5 получили хроматографически однородный продукт, указанный в заголовке, со следующими физико-химическими константами.

ИК(КВг) см^-1 3291, 2975, 2940, 2879, 2788, 1732, 1715, 1661, 1557, 1457, 1378, 1339, 1300, 1264, 1174, 1110, 1079, 1051, 1010, 982.

Ή ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 7,57 (9а№ΝΗ), 5,05 (Н-10), 4,85 (Н-13), 4,62 (Н-5), 4,35 (Н-1'), 3,77 (Н-2), 3,65 (Н-5'), 3,47 (Н-4), 3,23 (Н2'), 3,09 (6-ОСН3), 2,57 (Н-8), 2,57 (Н-7а), 2,50 (Н-3'), 2,28 (3'-Л(СН₃)₂), 2,02 (Н-14а), 1,72 (10СН₃), 1,70 (Н-4'а), 1,58 (Н-14Ь), 1,43 (Н-7Ь), 1,38 (4-СНз), 1,33* (6-СНз), 1,31 (2-СН₃), 1,28 (5'СН₃), 1,22* (12-СН₃), 1,21 (Н-4'Ь), 1,11 (8-СН₃), 0,89 (15-СН₃).

¹³С ЯМР (75 МГц, СПС1₃) δ 211,0 (С-11),

208.5 (С-3), 179,0 (С-9)*, 172,4* (С-1), 102,8 (С1'), 79,6* (С-12), 79,1* (С-6), 76,7 (С-13), 73,8 (С5), 70,0 (С-2'), 69,1 (С-5'), 65,5 (С-3'), 53,6 (С-10),

49.2 (6-ОСН3), 48,5 (С-2), 44,9 (С-4), 40,0 (3'^СН₃)₂), 38,8 (С-7), 32,7 (С-8), 28,2 (С-4'), 21,1 (5'-СН₃), 20,4 (С-14), 18,8** (12-СН₃), 18,6** (6СН₃), 17,7 (8-СН₃), 16,1 (10-СН₃), 14,3 (4-СН₃),

13.3 (2-СН₃), 10,5 (15-СН₃).

ТАБ Масс-спектр т/ζ 601 (МН⁺).

Пример 9. 11,12-Циклический карбонат 3декладинозил-3-окси-6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицина А.

К этилацетату (15 мл) добавляли 3декладинозил-3-окси-6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А (1,9 г, 0,0031 моль), полученный по способу, описанному в РСТ/НЯ 99/00004, 4/99, К₂СО₃ (2,5 г, 0,0018 моль) и этиленкарбонат (5,5 г, 0,063 моль), и затем реакционную смесь перемешивали 10 ч при температуре 90°С. К реакционной смеси добавляли этиленкарбонат (2,5 г) и смесь перемешивали еще 7 часов при той же температуре. В охлажденную реакционную смесь добавляли воду (30 мл), слои разделяли и водный слой экстрагировали СН₂С1₂(2х30 мл). Объединенные органические экстракты сушили над К₂СО₃ и упаривали при пониженном давлении, получая при этом неочищенный остаток (2,5 г). Хроматографией на колонке с силикагелем, используя систему растворителей СН₂С1₂-СН₃ОН-конц. Χ1ΡΟ1Ι 90:4: 0,5, получили хроматографически однородный указанный в заголовке продукт (1,3 г).

ИК(КВг) см^-1 3444, 2975, 2940, 2833, 1817, 1733, 1651, 1545, 1461, 1384, 1340, 1235, 1165, 1111, 1082, 1049.

'Н ЯМР (600 МГц, СПС1₃) δ 5,90 (8а^Ν^, 5,27 (Н-13), 4,53 (Н-11), 4,40 (Н-1'), 3,99 (Н-3), 3,88 (Н-5), 3,77 (Н-8), 3,55 (Н-5'), 3,24 (Н2'), 3,12 (6-ОСН3), 2,60 (Н-2), 2,51 (Н-10), 2,49 (Н-3'), 2,26 (3'-Л(СН₃)₂), 1,76 (Н-14а), 1,70 (Н7а), 1,67 (Н-4'а), 1,67 (Н-14Ь), 1,65 (Н-7Ь), 1,61 (Н-4), 1,37 (12-СН₃), 1,34 (10-СН₃), 1,32 (6-СН₃),

1,30 (2-СН₃), 1,29 (8-СН₃), 1,26 (5'-СН₃), 1,25 (Н4'Ь), 1,01 (4-СН₃), 0,93 (15-СН₃).

¹³С ЯМР (150 МГц, СПС1₃) δ 175,5 (С-1),

170,4 (С-9), 153,1 (С=О карбонат), 106,9 (С-1'),

91.7 (С-5), 86,8 (С-12), 82,9 (С-11), 79,1 (С-6),

76.8 (С-3), 74,8 (С-13), 70,4 (С-2'), 69,8 (С-5'),

65.5 (С-3'), 49,3 (6-ОСН3), 43,9 (С-2), 43,8 (С-8),

42.5 (С-10), 41,1 (С-7), 40,2 (3'-Л(СН₃)₂), 37,1 (С4), 28,1 (С-4'), 22,2 (С-14), 21,7 (8-СН₃), 21,3 (6СН₃), 20,8 (5'-СН₃), 16,3 (12-СН₃), 15,6 (2-СН₃),

14.8 (10-СН₃), 10,2 (15-СН₃), 7,9 (4-СН₃).

ТАБ Масс-спектр т/ζ 631 (МН⁺).

Пример 10. 11,12-Циклический карбонат 2'-О-ацетил-3-декладинозил-3-окси-6-О-метил8а-аза-8а-гомоэритромицина А.

К смеси растворителей СН2С12 (10 мл) и ацетона (1 мл) добавляли 11,12-циклический карбонат 3-декладинозил-3-окси-6-О-метил-8а аза-8а-гомоэритромицина А (0,75 г, 0,0012 моль) из примера 9, ИаНСО₃ (0,5 г, 0,0059 моль) и уксусный ангидрид (0,28 мл, 0,003 моль) и смесь перемешивали 3 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор №1НСО₃ (10 мл), слои разделяли и водный слой экстрагировали СН₂С1₂(2х20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №1С1. сушили над К₂СО₃ и упаривали при пониженном давлении, и получили указанный в заголовке продукт (0,8 г).

ИК(КВг) см^-1 3389, 2975, 2940, 1813, 1741, 1659, 1540, 1458, 1374, 1237, 1166, 1058.

Ή ЯМР (600 МГц, СПС1₃) δ 6,22 (8аСОИН), 5,16 (Н-13), 4,78 (Н-2'), 4,63 (Н-1'), 4,53 (Н-11), 3,89 (Н-8), 3,84 (Н-5), 3,83 (Н-3), 3,54 (Н5'), 3,13 (6-ОСН₃), 2,87 (Н-3'), 2,61 (Н-2), 2,49 (Н-10), 2,30 (3'-И(СН₃)₂), 2,09 (СОСН₃), 1,82 (Н14а), 1,80 (Н-7а), 1,78 (Н-4'а), 1,75 (Н-4), 1,64 (Н14Ь), 1,60 (Н-7Ь), 1,39 (12-СН₃), 1,36 (Н-4'Ь), 1,32 (10-СН₃), 1,28 (2-СН₃), 1,26 (6-СН₃), 1,26 (5'-СН₃), 1,23 (8-СН₃), 0,92 (15-СН₃), 0,91 (4СН3).

¹³С ЯМР (150 МГц, СПС1₃) δ 174,7 (С-1), 170,6 (С-9), 170,3 (СОСН₃), 153,2 (С=О карбонат), 101,5 (С-1'), 86,3 (С-5), 85,5 (С-12), 82,4 (С11), 78,6 (С-6), 76,0 (С-3), 75,5 (С-13), 71,3 (С2'), 68,8 (С-5'), 63,0 (С-3'), 49,9 (6-ОСН3), 43,8 (С-2), 42,5 (С-8), 42,4 (С-10), 41,1 (С-7), 40,0 (3'И(СН₃)₂), 37,7 (С-4), 30,5 (С-4'), 22,1 (С-8), 22,1 (С-14), 21,4 (6-СН₃), 21,2 (СОСН₃), 21,0 (5'-СН₃),

15,7 (12-СН₃), 15,3 (2-СН₃), 13,9 (10-СН₃), 10,1 (4-СН3), 8,2 (15-СН3).

Пример 11. 11,12-Циклический карбонат 3декладинозил-3-О-(4-нитрофенил)ацетил-6-Ометил-8а-аза-8а-гомоэритромицина А.

Реакцией 11,12-циклического карбоната 2'О-ацетил-3-декладинозил-3-окси-6-О-метил-8ааза-8а-гомоэритромицина А (0,3 г, 0,0004 моль), полученного по способу, описанному в примере 10, с 4-нитрофенилуксусной кислотой (0,263 г, 0,0015 моль) и пивалоилхлоридом (0,180 мл, 0,0015 моль) по способу, описанному в примере 6, получили хроматографически однородный указанный в заголовке продукт со следующими физико-химическими константами.

ИК(КВг) см^-1 3437, 2976, 2940, 1809, 1666, 1524, 1459, 1348, 1233, 1166, 1111.

Ή ЯМР (600 МГц, СПС1₃) δ 8,20 и 7,52 (РЬ), 6,19 (8а-СОИН), 5,47 (Н-3), 5,01 (Н-13),

4,47 (Н-11), 4,05 (Н-1'), 3,92 (Н-8), 3,84 и 3,80 (РЬСН2), 3,74 (Н-5), 3,30 (Н-5'), 3,20 (6-ОСН3),

3,16 (Н-2'), 2,83 (Н-2), 2,48 (Н-10), 2,38 (Н-3'),

2,28 (3'-И(СН₃)₂), 2,09 (СОСН₃), 2,07 (Н-4), 1,86 (Н-14а), 1,83 (Н-7а), 1,63 (Н-4'а), 1,61 (Н-14Ь),

1,55 (Н-7Ь), 1,44 (12-СН₃), 1,31 (10-СН₃), 1,30 (6СН₃), 1,19 (Н-4'Ь), 1,20 (5'-СН₃), 1,24 (8-СН₃), 1,02 (2-СН₃), 0,91 (15-СН₃), 0,8 (4-СН₃).

¹³С ЯМР (150 МГц, СПС1₃) δ 173,5* (С-1), 170,8* (С-9), 169,8* (3-ОСОСН₂-), 153,1 (С=О карбонат), 147,2, 141,2, 130,5, 123,7 (РЬ), 103,9 (С-1'), 85,9 (С-12), 82,4 (С-5), 82,0 (С-11), 79,0 (С-6), 76,7 (С-3), 76,0 (С-13), 70,3 (С-2'), 69,6 (С5'), 65,9 (С-3'), 50,7 (6-ОСН3), 43,8 (С-2), 43,1 (С10), 43,0 (С-8), 41,7 (С-7), 41,2 (-СН₂РЬ), 40,3 (3'И(СН₃)₂), 38,4 (С-4), 28,3 (С-4'), 22,3 (8-СН₃),

22,3 (С-14), 21,3 (6-СН₃), 21,1 (5'-СН₃), 15,0 (12СН₃), 14,2 (2-СН₃), 13,8 (10-СН₃), 10,6 (4-СН₃),

10,2 (15-СН₃).

ГАВ Масс-спектр т/ζ 794 (МН⁺).

Пример 12. 3-Декладинозил-3-О-(4-нитрофенил)ацетил-6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

Реакцией 2'-О-ацетил-3-декладинозил-3окси-6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицина А (0,3 г, 0,0004 моль), полученного по способу, описанному в РСТ/НК. 99/00004, 4/99, с 4нитрофенилуксусной кислотой (0,263 г, 0,0015 моль), пивалоилхлоридом (0,180 мл, 0,0015 моль) и триэтиламином (0,202 мл, 0,0015 моль) по способу, описанному в примере 6, получили хроматографически однородный указанный в заголовке продукт со следующими физикохимическими константами.

ИК(КВг) см^-1 3440, 2976, 2937, 1741, 1651, 1525, 1461, 1348, 1168, 1076, 1050.

РАВ Масс-спектр т/ζ 768 (МН⁺).

'Н ЯМР (600 МГц, СПС1₃) δ 8,20 (б, РЬ), 7,54 (РЬ), 5,91 (8а-СОИН), 5,38 (Н-3), 5,03 (Н13), 3,96 (Н-1'), 3,87 (РЬСН₂), 3,82 (Н-8), 3,81 (РЬСН₂), 3,74 (Н-5), 3,42 (Н-11), 3,25 (Н-5'), 3,19 (Н-2'), 3,19 (6-ОМе), 2,77 (Н-2), 2,38 (Н-10), 2,33 (Н-3'), 2,27 (3'-И(СН₃)₂), 2,14 (Н-4), 1,92 (Н-14а), 1,86 (Н-7а), 1,60 (Н-4'а), 1,51 (Н-7Ь), 1,47 (Н14Ь), 1,29 (6-СН₃), 1,24 (8-СН₃), 1,19 (10-СН₃), 1,19 (Н-4'Ь), 1,18 (5'-СН₃), 1,13 (4-СН₃), 1,10 (12СН₃), 0,92 (2-СН₃), 0,84 (15-СН₃).

¹³С ЯМР (150 МГц, СПС1₃) δ 174,9 (С-9),

174,7 (С-1), 169,7 (3-ОСОСН₂-), 147,2, 141,1,

130,4, 123,7 (РЬ), 104,1 (С-1'), 83,3 (С-5), 78,7 (С3), 78,6 (С-13), 77,5 (С-6), 74,8 (С-12), 70,5 (С11), 70,4 (С-2'), 69,6 (С-5'), 66,1 (С-3'), 51,0 (6ОСН3), 43,2 (С-2), 42,9 (С-10), 42,6 (С-8), 42,2 (С-7), 41,3 (-СН₂РЬ), 40,3 (3'-И(СН₃)₂), 37,1 (С4), 28,3 (С-4'), 23,1 (8-СН3), 21,3 (С-14), 21,1 (5'СН₃), 20,9 (6-СН₃), 16,3 (12-СН₃), 15,6 (2-СН₃),

10,8 (15-СН₃), 10,1 (10-СН₃), 9,53 (4-СН₃).

Пример 13. 11,12-Циклический карбонат 3декладинозил-3-О-(4-хлорфенил)ацетил-6-Ометил-8а-аза-8а-гомоэритромицина А.

Реакцией 11,12-циклического карбоната 2'О-ацетил-3-декладинозил-3-окси-6-О-метил-8ааза-8а-гомоэритромицина А (0,2 г, 0,0003 моль), полученного по способу, описанному в примере 10, с 4-хлорфенилуксусной кислотой (0,330 г, 0,0019 моль), пивалоилхлоридом (0,239 мл, 0,0019 моль) и триэтиламином (0,270 мл, 0,0019 моль) в течение 3 суток при комнатной температуре по способу, описанному в примере 6, получили хроматографически однородный ука занный в заголовке продукт со следующими физико-химическими свойствами:

ИК(КВг) см^-1 3388, 2976, 2941, 2883, 2787, 1812, 1744, 1667, 1541, 1493, 1458, 1380, 1357, 1332, 1234, 1165, 1111, 1051, 1017, 981.

ЕАВ Масс-спектр т/ζ 783 (МН⁺).

Пример 14. 3-Декладинозил-3-О-(4-метоксифенил)ацетил-6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А.

Реакцией 2'-О-ацетил-3-декладинозил-3окси-6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицина А (0,250 г, 0,0004 моль), полученного по способу, описанному в РСТ/НЯ 99/00004, 4/99, с 4метоксифенилуксусной кислотой (0,321 г, 0,0019 моль), пивалоилхлоридом (0,239 мл, 0,0019 моль) и триэтиламином (0,270 мл, 0,0019 моль) в течение 5 суток при комнатной температуре по способу, описанному в примере 6, получили хроматографически однородный указанный в заголовке продукт.

ИК(КВг) см^-1 3444, 2975, 2939, 2836, 2787, 1740, 1651, 1514, 1462, 1379, 1337, 1257, 1167, 1110, 1076, 1035, 984, 959.

ЕАВ Масс-спектр т/ζ 753 (МН⁺).

Пример 15. 11,12-Циклический карбонат 3декладинозил-3-оксо-6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицина А.

К раствору 11,12-циклического карбоната 2'-О-ацетил-3-декладинозил-3-окси-6-О-метил8а-аза-8а-гомоэритромицина А из примера 10 (0,4 г, 0,00059 моль) в СН₂С1₂ (20 мл) добавляли диметилсульфоксид (0,7 мл) и Ν,Ν-диметиламинопропилэтилкарбодиимид (0,7 г, 0,0036 моль). Реакционную смесь охлаждали до 15°С, при перемешивании и постоянной температуре добавляли по каплям в течение 15 мин раствор трифторацетата пиридиния (0,7 г, 0,0036 моль) в СН2С12 (5 мл), температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры и реакционную смесь продолжали перемешивать в течение ночи. После добавления насыщенного раствора №101 (30 мл) и СН₂С1₂ (30 мл) реакционную смесь подщелачивали до рН 10 (2н. ΝαΟΗ) и экстрагировали СН2С12. Органические экстракты промывали насыщенным раствором №1С1 и водой, сушили над К₂СО₃ и упаривали при пониженном давлении; получили 0,5 г маслянистого осадка, который подвергали метанолизу (30 мл метанола) при комнатной температуре в течение 24 ч. Метанол выпаривали при пониженном давлении, полученный осадок (0,49 г) очищали хроматографией при низком давлении на колонке с силикагелем, используя хлороформ и затем систему растворителей СН2С12СН₃ОН-конц. ΝΗ₄ΟΗ 90:4:0,5, и получили хроматографически однородный указанный в заголовке продукт со следующими физикохимическими константами:

ИК(КВг) см^-1 3379, 2976, 1814, 1755, 1713, 1668, 1539, 1457, 1381, 1243, 1166, 1110, 1062, 995.

ЕАБ Масс-спектр т/ζ 629 (МН⁺).

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Новые 15-членные 8а- и 9а-лактамы, относящиеся к классу 6-О-метилэритромицина А, общей формулы (I) их фармацевтически приемлемые аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами и их гидраты, где А означает группу ΝΗ и В одновременно означает группу С=О или А означает группу С=О и В одновременно означает группу ΝΗ, Я¹ означает группу ОН, Ь кладинозильную группу формулы (II)

...^сиз >О^0ННзс‘ -ОСН_Э (и) или Я¹ означает группу формулы (III)

-ОС-Υ II о (III) в которой Υ означает водород, С1-С₆алкил, С₁С₆алкильную группу с включенным в нее по крайней мере одним атомом О, N или 8, или Υ означает (СН₂)_П-Аг, где (СН₂)_П означает алкил и η равно 1-10, с или без включенных в него атомов О, N или 8, и Аг означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее 0-3 атома О, N или 8, которое является незамещенным или замещено 1-3 группами, представляющими галоген, ОН, ОМе, NΟ₂, ΝΗ₂, амино-С1-С₃алкил или аминоС1-С₃диалкил, С^ 8Ο₂NΗ₂, С1-С₃алкил, или

Я¹ вместе с Я² означает кетон,

Я² означает водород или вместе с Я¹ означает кетон,

Я³ означает водород или С1-С₄ алканоильную группу,

Я⁴ означает водород или вместе с Я⁵ означает кетон,

Я⁵ означает ОН, ΝΗ₂, амино-С1-С₃алкил или амино-С1-С₃диалкил, О(СН₂)_пАг или 8(СН₂)_пАг, где (СН₂)_п и Аг имеют указанные выше значения, или вместе с Я⁴ означает кетон, при условии, что когда Я⁵ означает ОН, Я¹ не означает Ь-кладинозильную группу формулы (II),

Я⁶ означает водород, С1-С6алкил, С1-С6алкильную группу с включенным в нее по крайней мере одним атомом О, N или 8, или группу (СН₂)_пАг, в которой (СН₂)_п и Аг имеют указанные выше значения, при условии, что, когда Я⁶означает Н, Я¹ не означает Ь-кладинозильную группу формулы (II), или

Я⁵ и Я⁶ вместе с находящимися между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IV)

СН₂, С=о, ί(ΝΗ), 80, СН₂СН₂СО, СОСН2СН2 в которых Ζ означает

8О2, СН2СО, СОСН2, или СН₂СН₂, и

Х означает водород, С1-С₃алкил, ΝΗ₂, амино-С1-С₃алкил или амино-С₁-С₃диалкил или группу (СН₂)_п-Аг, в которой (СН₂)_П и Аг имеют указанные выше значения.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что А означает ΝΗ и В одновременно означает группу С=О, Я¹ означает Ь-кладинозильную группу формулы (II) и Я², Я³ и Я⁴ одинаковы и означают водород, Я⁵ и Я⁶ вместе с находящимися между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IV), в котором Ζ означает СН₂, С=О, ί(ΝΗ), 80, 8О₂, СН₂СО, СОСН2, СН2СН2СО, СОСН2СН2 или СН2СН2 и Х означает водород, С₁-С₃алкил, ΝΗ₂, амино-С₁С3алкил или амино-С1-С3диалкил или группу (СН₂)_пАг, в которой (СН₂)_П и Аг имеют значения, приведенные в п.1.
3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что А означает группу ΝΗ и В одновременно означает группу С=О, Я¹ означает Ь-кладинозильную группу формулы (II) и Я², Я³ и Я⁴ одинаковы и означают водород, Я⁵ и Я⁶ вместе с находящимися между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IШ). в котором Ζ означает группу С=О.
4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что А означает группу С=О и В одновременно означает группу ΝΗ, Я¹ означает Ь-кладинозильную группу формулы (II) и Я², Я³ и Я⁴ одинаковы и означают водород, Я⁵ и Я⁶ вместе с находящимися между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IV), в котором Ζ означает СН₂, С=О, ί.’(ΝΗ), 8О, 8О₂, СПАС), СОСН2, СН2СН2СО, ίΌΟΚΙΙ; или СН₂СН₂ и Х означает водород, С₁-С₃алкил, ΝΗ₂, амино-С₁-С₃алкил или амино-С₁-С₃диалкил или группу (СН₂)_пАг, в которой (СН₂)_П и Аг имеют значения, приведенные в п.1.
5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что А означает группу С=О и В одновременно означает группу ΝΗ, Я¹ означает Ь-кладинозильную группу формулы (II) и Я², Я³ и Я⁴ одинаковы и означают водород, Я⁵ и Я⁶ вместе с находящимися между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы ВШ), в котором Ζ означает группу С=О.
6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что А означает группу ΝΗ и В одновременно означает группу С=О, Я¹ означает ОН и Я², Я³ и Я⁴ одинаковы и означают водород, Я⁵ и Я⁶ вместе с находящимися между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IV), в котором Ζ означает СН₂, С=О, ίΧΝΗ), 8О, 8О₂, (ΊΗΌ, СОСН2, СН2СН2СО, СОСН2СН2 или СН₂СН₂ и Х означает водород, С₁-С₃ алкил,

ΝΗ₂, амино-С₁-С₃ алкил или амино-С₁-С₃ диалкил или группу (СН₂)_пАг, в которой (СН₂)_П и Аг имеют значения, приведенные в п.1.
7. Соединение по п.6, отличающееся тем, что А означает группу ΝΗ и В одновременно означает группу С=О, Я¹ означает ОН и Я², Я³ и Я⁴ одинаковы и означают водород, Я⁵ и Я⁶ вместе с находящимися между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы ВШ), в котором Ζ означает группу С=О.
8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что А означает группу ΝΗ и В одновременно означает группу С=О, Я¹ означает ОН и Я² и Я⁴одинаковы и означают водород, Я³ означает С1С₄ алканоильную группу, Я⁵ и Я⁶ вместе с находящимися между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы ВШ), в котором Ζ означает группу С=О.
9. Соединение по п.8, отличающееся тем, что А означает группу ΝΗ и В одновременно означает группу С=О, Я¹ означает ОН и Я² и Я⁴одинаковы и означают водород, Я³ означает ацетильную группу, Я⁵ и Я⁶ вместе с расположенными между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы ВШ), в котором Ζ означает группу С=О.
10. Соединение по п.1, отличающееся тем, что А означает группу С=О и В одновременно означает группу ΝΗ, Я¹ означает ОН и Я², Я³ и Я⁴ одинаковы и означают водород, Я⁵ и Я⁶ вместе с находящимися между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IV), в котором Ζ означает СН₂, С=О, ίΧΝΗ), 8О, 8О₂, сют, соси;, (лслсо, гоать или СН₂СН₂ и Х означает водород, С₁-С₃алкил, ΝΗ₂, амино-С₁-С₃алкил или амино-С₁-С₃диалкил или группу (СН₂)_пАг, в которой (СН₂)_П и Аг имеют значения, приведенные в п.1.
11. Соединение по п.10, отличающееся тем, что А означает группу С=О и В одновременно означает группу ΝΗ, Я¹ означает ОН и Я², Я³ и Я⁴ одинаковы и означают водород, Я⁵ и Я⁶вместе с находящимися между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IV), в котором Ζ означает группу С=О.
12. Соединение по п.1, отличающееся тем, что А означает группу С=О и В одновременно означает группу ΝΗ, Я¹ означает ОН, Я² и Я⁴одинаковы и означают водород, Я³ означает С1С₄ алканоильную группу, Я⁵ и Я⁶ вместе с расположенными между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (ГУЬ), в котором Ζ означает группу С=О.
13. Соединение по п.12, отличающееся тем, что А означает группу С=О и В одновременно означает группу ΝΗ, Я¹ означает ОН, Я²и Я⁴ одинаковы и означают водород, Я³ означает ацетильную группу, Я⁵ и Я⁶ вместе с расположенными между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (ГУЬ), в котором Ζ означает группу С=О.
14. Соединение по п.1, отличающееся тем, что А означает группу ΝΗ и В одновременно означает группу С=О, К? означает группу формулы (III), в которой Υ означает водород, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкильную группу с включенным в нее по крайней мере одним атомом О, N или 8 или Υ означает (СН₂)_пАг, где (СН₂)_П означает алкил и п равно 1-10, без или с включенными в него атомами О, N или 8, и Аг означает 5-10членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее 0-3 атома О, N или 8, которое является незамещенным или замещено 1-3 группами, представляющими галоген, ОН, ОМе, ΝΟ₂, ΝΗ₂, амино-С1-С₃алкил или амино-С1-С₃диалкил, ΟΝ, 8Ο₂ΝΗ₂, С|-С’₃алкил, К², К³ и К⁴ одинаковы и означают водород, К⁵ и К⁶ вместе с расположенными между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IV), в котором Ζ означает СН₂, С=О, ϋ(ΝΗ), 8О, 8О2, СН2СО, СОСН2, СН2СН2СО, СОСН₂СН₂ или СН₂СН₂ и Х означает водород, С1-С₃алкил, ΝΗ₂, амино-С1-С₃алкил или аминоС1-С₃диалкил или группу (СН₂)_п-Аг, в которой (СН₂)_п и Аг имеют указанные выше значения.
15. Соединение по п.14, отличающееся тем, что А означает группу ΝΗ и В одновременно означает группу С=О, К¹ означает группу формулы (III), в которой Υ означает (СН₂)_п-Аг, где (СН₂)_п означает алкил и п равно 1 и Аг означает 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, замещенное в пара-положении группами, имеющими значение NΟ₂, ОСН₃, ΝΗ₂, ОН, С1, 8О₂Ж₂, ΝΗΟΗ₃, Ν(ΟΗ₃)₂ или СН₃, К², К³ и К⁴ одинаковы и означают водород, К⁵ и К⁶ вместе с расположенными между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (ΓνΒ), в котором Ζ означает С=О.
16. Соединение по п.1, отличающееся тем, что А означает группу С=О и В одновременно означает группу ΝΗ, К¹ означает группу формулы (III), в которой Υ означает водород, С1-С6 алкил, С1-С6алкильную группу с включенным в нее по крайней мере одним атомом О, Ν или 8 или Υ означает (СН2)п-Аг, где (СН2)п означает алкил и п равно 1-10, без или с включенными в него атомами О, Ν или 8, и Аг означает 5-10членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее 0-3 атома О, Ν или 8, которое является незамещенным или замещено 1-3 группами, представляющими галоген, ОН, ОМе, NΟ2, ΝΗ2, амино-С1-С3алкил или амино-С1-С3 диалкил, СН 8Ο2NΗ2, С1-С3 алкил, К², К³ и К⁴ одинаковы и означают водород, К⁵ и К⁶ вместе с расположенными между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IV), в котором Ζ означает СН2, С=О, ϋ(ΝΗ), 8О, 8О2, СН2СО, СОСН2, СН2СН2СО, СОСН2СН2 или СН2СН2 и Х означает водород, С₁-С₃алкил, ΝΗ₂, амино-С₁-С₃алкил или аминоС1-С₃диалкил или группу (СН₂)_п-Аг, в которой (СН₂)_п и Аг имеют указанные выше значения.
17. Соединение по п.16, отличающееся тем, что А означает группу С=О и В одновременно означает группу ΝΗ, К¹ означает группу формулы (III), в которой Υ означает (СН₂)_п-Аг, где (СН₂)_п означает алкил и п равно 1 и Аг означает 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, замещенное в пара-положении группами, имеющими значение NΟ₂, ОСН₃, ΝΗ₂, ОН, С1, 8Ο₂NΗ₂, ΝΗΟΗ₃, Ν(ΟΗ₃)₂ или СН₃, К², К³ и К⁴ одинаковы и означают водород, К⁵ и К⁶ вместе с расположенными между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы ДУБ), в котором Ζ означает С=О.
18. Соединение по п.1, отличающееся тем, что А означает группу ΝΗ и В одновременно означает группу С=О, К¹ означает группу формулы (III), в которой Υ означает водород, С1-С₆алкил, С1-С₆ алкильную группу с включенным в нее по крайней мере одним атомом О, Ν или 8, или Υ означает (СН₂)_п-Аг, где (СН₂)_п означает алкил и п равно 1-10, без или с включенными в него атомами О, Ν или 8 и Аг означает 5-10членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее 0-3 атома О, Ν или 8, которое является незамещенным или замещено 1-3 группами, представляющими галоген, ОН, ОМе, NΟ₂, ΝΗ₂, амино-С1-С₃алкил или амино-С1-С₃диалкил, ΟΝ, 8Ο₂NΗ₂, Ц-С₃алкил, К², К³, К⁴ и К⁶ одинаковы и означают водород, К⁵ представляет собой группу ОН.
19. Соединение по п.18, отличающееся тем, что А означает группу ΝΗ и В одновременно означает группу С=О, К¹ означает группу формулы (III), в которой Υ означает (СН₂)_п-Аг, где (СН₂)_п означает алкил и п равно 1, и Аг означает 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, замещенное в пара-положении группами, имеющими значение NΟ₂, ОСН₃, ΝΗ₂, ОН, С1, 8Ο₂NΗ₂, ΝΗΟΗ₃, ИСН₃)₂ или СН₃, К², К³, К⁴ и К⁶ одинаковы и означают водород и К⁵ представляет собой ОН.
20. Соединение по п.1, отличающееся тем, что А означает группу С=О и В одновременно означает группу ΝΗ, К¹ означает группу формулы (III), в которой Υ означает водород, С1-С₆алкил, С1-С6алкильную группу с включенным в нее по крайней мере одним атомом О, Ν или 8 или Υ означает (СН₂)_п-Аг, где (СН₂)_п означает алкил и п равно 1-10, без или с включенными в него атомами О, Ν или 8, и Аг означает 5-10членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее 0-3 атома О, Ν или 8, которое является незамещенным или замещено 1-3 группами, представляющими галоген, ОН, ОМе, NΟ₂, ΝΗ₂, амино-С1-С₃алкил или амино-С1-С₃диалкил, ΟΝ, 8Ο₂NΗ₂, С1-С₃алкил, К², К³, К⁴ и К⁶ одинаковы и означают водород и К⁵ представляет собой группу ОН.
21. Соединение по п.20, отличающееся тем, что А означает группу С=О и В одновременно означает группу ΝΗ, К¹ означает группу формулы (III), в которой Υ означает (СН₂)_п-Аг, где (СН₂)_П означает алкил и η равно 1, и Аг означает 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, замещенное в пара-положении группами, имеющими значение ΝΟ₂, ОСН₃, ΝΗ₂, ОН, С1, 8Θ₂ΝΗ₂, ΝΗΟΗ₃, Ν(ΟΗ₃)₂ или СН₃, В², В³, В⁴ и В⁶ одинаковы и означают водород и В⁵ представляет собой ОН.
22. Соединение по п.1, отличающееся тем, что А означает группу ΝΗ и В одновременно означает группу С=О, В¹ и В² вместе означают кетон, В³ и В⁶ одинаковы и означают водород и В⁴ и В⁵ вместе означают кетон.
23. Соединение по п.1, отличающееся тем, что А означает группу С=О и В одновременно означает группу ΝΗ, В¹ и В² вместе означают кетон, В³ и В⁶ одинаковы и означают водород и В⁴ и В⁵ вместе означают кетон.
24. Соединение по п.1, отличающееся тем, что А означает группу ΝΗ и В одновременно означает группу С=О, В¹ и В² вместе означают кетон, В³ и В⁴ одинаковы и означают водород, В⁵ и В⁶ вместе с расположенными между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IV), в котором Ζ означает СН₂, С=О, Ο(ΝΗ), 8О, 802, СН;СО. СОСИ, СН_;СН_;СС). СОСН₂СН₂ или СН₂СН₂ и Х означает водород, С1-С₃алкил, ΝΗ₂, амино-С1-С₃алкил или аминоС1-С₃диалкил или группу (СН₂)_П-Аг, в которой (СН₂)_П и Аг имеют значения, данные в п.1.
25. Соединение по п.24, отличающееся тем, что А означает группу ΝΗ и В одновременно означает группу С=О, В¹ и В² вместе означают кетон, В³ и В⁴ одинаковы и означают водород, В⁵ и В⁶ вместе с расположенными между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (ΐνΒ), в котором Ζ означает С=О.
26. Соединение по п.1, отличающееся тем, что А означает группу С=О и В одновременно означает группу ΝΗ, В¹ и В² вместе означают кетон, В³ и В⁴ одинаковы и означают водород, В⁵ и В⁶ вместе с расположенными между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IV), в котором Ζ означает СН₂, С=О, ΟΝΗ), 8О, 8О2, СН2СО, СОСН2, МгСО, СОСН2СН2 или СН2СН2 и Х означает водород, С1-С3 алкил, ΝΗ₂, амино-С1-С₃ алкил или аминоС1-С₃ диалкил или группу (СН₂)_П-Аг, в которой (СН₂)_П и Аг имеют значения, приведенные в п.1.
27. Соединение по п.26, отличающееся тем, что А означает группу С=О и В одновременно означает группу ΝΗ, В¹ и В² вместе означают кетон, В³ и В⁴ одинаковы и означают водород, В⁵ и В⁶ вместе с расположенными между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (ΐνΒ), в котором Ζ означает С=О.
28. Способ получения новых 15-членных 8а- и 9а-лактамов из класса 6-О-метилэритромицина А общей формулы (I) их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с неорганическими и органическими кислотами и их гидратов, где А означает группу ΝΗ и В одновременно означает группу С=О или А означает группу С=О и В одновременно означает группу ΝΗ, В¹ означает группу ОН, Ь кладинозильную группу формулы (II) (II) или В¹ означает группу формулы (III),

-ОС-Υ

II о

(III) в которой Υ означает водород, С₁-С₆алкил, С₁С₆алкильную группу с включенным в нее по крайней мере одним атомом О, Ν или 8, или Υ означает (СН₂)_П-Аг, где (ί'Ή-),, означает алкил и η равно 1-10, с или без включенных в него атомов О, Ν или 8, и Аг означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее 0-3 атома О, Ν или 8, которое является незамещенным или замещено 1-3 группами, представляющими галоген, ОН, ОМе, NО₂, ΝΗ₂, амино-С1-С₃алкил или аминоС1-С₃диалкил, СИ, 8О₂NΗ₂, С₁-С₃алкил, или

В¹ вместе с В² означает кетон,

В² означает водород или вместе с В¹ означает кетон, В³ означает водород или С1-С4алканоильную группу, В⁴ означает водород или вместе с В⁵ означает кетон, В⁵ означает ОН, ΝΗ2, амино-С1-С3алкил или амино-С1-С3диалкил, О(СН2)_пАг или 8(ΟΗ₂)_ηΑΓ, где (СН₂)_П и Аг имеют указанные выше значения, или вместе с В⁴ означает кетон, при условии, что, когда В⁵означает ОН, В¹ не означает Ь-кладинозильную группу формулы (II);

В⁶ означает водород, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкильную группу по крайней мере с одним включенным в нее атомом О, Ν или 8, или группу (СН₂)_п-Аг, в которой (СН₂)_П и Аг имеют указанные выше значения, при условии, что, когда В⁶означает Н, В¹ не означает Ь-клади нозильную группу формулы (II); или

В⁵ и В⁶ вместе с находящимися между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IV) в котором Ζ означает 8О2, СН2СО, СОСИ;.

СНз (1УЬ)

СН2, С=О, ССЬН), 8О,

ОВДСО, или СН₂СН₂, и

Х означает водород, С1-С₃алкил, ΝΗ₂, амино-С1-С₃алкил или амино-С₁-С₃диалкил или группу (СН₂)_п-Аг, в которой (СН₂)_П и Аг имеют указанные выше значения, отличающийся тем, что

a) 6-О-метил-9а-аза-9а-гомоэритромицин А или 6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А общей формулы (I), в которой А означает группу ΝΗ и В одновременно означает группу С=О или А означает группу С=О и В одновременно означает группу ΝΗ, К¹ означает Ь-кладинозильную группу формулы (II) и К², К³, К⁴ и К⁶одинаковы и означают водород и К⁵ означает группу ОН, подвергают реакции с этиленкарбонатом в присутствии неорганических или органических оснований, предпочтительно карбоната калия, в реакционно-инертном растворителе, предпочтительно в этилацетате, получая соответствующие 11,12-циклические карбонаты общей формулы (I), в которой А означает группу ΝΗ и В одновременно означает группу С=О или А означает группу С=О и В одновременно означает группу ΝΗ, К¹ означает Ь-кладинозильную группу формулы (II) и К², К³ и К⁴ одинаковы и означают водород, К⁵ и К⁶ вместе с находящимися между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы ЦУЬ), в котором Ζ означает группу С=О, которые затем подвергают

b) гидролизу сильными кислотами, предпочтительно 0,25-1,5н. хлористо-водородной кислотой в смеси воды и низших спиртов, предпочтительно метанола, этанола или изопропанола, в течение 10-30 ч при комнатной температуре, получая 3-декладинозильные производные общей формулы (I), в которой А означает группу ΝΗ и В одновременно означает группу С=О или А означает группу С=О и В одновременно означает группу ΝΗ, К¹ означает группу ОН, К², К³ и К⁴ одинаковы и означают водород и К⁵ и К⁶вместе с расположенными между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (ГУЬ), в котором Ζ означает группу С=О, которые затем подвергают

c) селективному ацилированию гидроксильной группы в положении 2' хлорангидридами или ангидридами карбоновых кислот, содержащих до 4 атомов углерода, предпочтительно уксусным ангидридом, в присутствии неорганических или органических оснований, таких как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, триэтиламин, пиридин, трибутиламин, предпочтительно в присутствии гидрокарбоната натрия, в реакционно-инертном растворителе, таком как метиленхлорид, дихлорэтан, ацетон, пиридин, этилацетат, тетрагидрофуран, предпочтительно в метиленхлориде, при температуре от 0 до 30°С, получая 2'-Оацилпроизводные общей формулы (I), в которой А означает группу ΝΗ и В одновременно означает группу С=О или А означает группу С=О и В одновременно означает группу ΝΗ, К¹ означает группу ОН, К² и К⁴ одинаковы и означают водород, К³ означает ацетил и К⁵ и К⁶ вместе с находящимися между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы ^УЬ), в котором Ζ означает группу С=О, которые, необязательно, подвергают

6) реакции со смешанными ангидридами карбоновых кислот формулы Υ-СОО-К', в которой Υ означает водород, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкильную группу по крайней мере с одним включенным в нее атомом О, Ν или 8 или Υ означает (ΟΉ./,-Λγ. где (СН₂)_п означает алкил и η равно 110, без или с включенными в него атомами О, Ν или 8, и Аг означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее 0-3 атома О, Ν или 8, которое является незамещенным или замещено 1-3 группами, представляющими галоген, ОН, ОМе, NО₂, ΝΗ₂, амино-С₁-С₃алкил или амино-С₁-С₃диалкил, СИ, 8О₂ХИ₂, С₁-С₃алкил, и К' представляет собой группу, которую обычно используют для получения смешанных ангидридов, такую как пивалоил, п-толуолсульфонил, изобутоксикарбонил, этоксикарбонил или изопропоксикарбонил, в присутствии неорганических или органических оснований в реакционно-инертном растворителе, предпочтительно в метиленхлориде, при температуре от 0 до 30°С в течение 3-100 ч, получая 3-ацилпроизводные общей формулы (I), в которой К¹ означает группу формулы (III), Υ имеет указанные выше значения, А означает группу ΝΗ и В одновременно означает группу С=О, или А означает группу С=О и В одновременно означает группу ΝΗ, К² и К⁴ одинаковы и означают водород, К³ означает ацетил и К⁵ и К⁶ вместе с расположенными между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы ^УЬ), в котором Ζ означает группу С=О, которые затем подвергают удалению защитных групп низшими спиртами, предпочтительно метанолом, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, получая соединение общей формулы (I), в которой К³ означает водород и все остальные заместители имеют значения, указанные выше.
29. Способ получения новых 15-членных 8а- и 9а-лактамов из класса 6-О-метилэритромицина А общей формулы (I) их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с неорганическими и органическими кислотами и их гидратов, где

А означает группу ΝΗ и В одновременно означает группу С=О, или А означает группу С=О и В одновременно означает группу ΝΗ, К¹ означает группу ОН, Ь - кладинозильную груп- или К¹ означает группу формулы (III)

-ОС-Υ

II о (III) в которой Υ означает водород, С₁-С₆ алкил, С₁С6алкильную группу с включенным в нее по крайней мере одним атомом О, N или 8 или Υ означает (СН₂)_П-Аг, где (СН₂)_П означает алкил и η равно 1-10, с или без включенных в него атомов О, N или 8, и Аг означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее 0-3 атома О, N или 8, которое является незамещенным или замещено 1-3 группами, представляющими галоген, ОН, ОМе, NΟ₂, N4^, амино-С₁-С₃ алкил или аминоС₁-С₃ диалкил, С№, 8Ο₂NΗ₂, С₁-С₃ алкил, или

К¹ вместе с К² означает кетон,

К² означает водород или вместе с К¹ означает кетон,

К³ означает водород или С₁-С₄алканоильную группу,

К⁴ означает водород или вместе с К⁵ озна чает кетон,

К⁵ означает ОН, N4^ амино-С₁-С₃алкил или амино-С₁-С₃диалкил, О(СН₂)_пАг или 8(СН₂)_пАг, где (СН₂)_п и Аг имеют указанные выше значения, или вместе с К⁴ означает кетон, при условии, что, когда К⁵ означает ОН, К¹ не означает Ь-кладинозильную группу формулы (II);

К⁶ означает водород, С1-С6алкил, С1-С6алкильную группу по крайней мере с одним включенным в нее атомом О, N или 8 или группу (СН₂)_п-Аг, в которой (СН₂)_п и Аг имеют указанные выше значения, при условии, что когда К⁶означает Н, К¹ не означает Ь-кладино зильную группу формулы (II); или

К⁵ и К⁶ вместе с находящимися между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IV)

СНэ (IV.) /Υ \>Υ

СНз (ΐνι>) в котором Ζ означает СН₂, С=О, С^Н), 8О, 8О2, СН2СО, СОСН2, СН2СН2СО, СОСН2СН2 или СН2СН2 и

Х означает водород, С₁-С₃алкил, N4^ амино-С₁-С₃алкил или амино-С₁-С₃диалкил или группу (СН₂)_п-Аг, в которой (СН₂)_п и Аг имеют указанные выше значения, отличающийся тем, что

а) 6-О-метил-9а-аза-9а-гомоэритромицин

А или 6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А общей формулы (I), в которой А означает груп пу N4 и В одновременно означает группу С=О или А означает группу С=О и В одновременно означает группу N4, К¹ означает Ь-кладинозильную группу формулы (II) и К², К³, К⁴ и К⁶одинаковы и означают водород и К⁵ означает группу ОН, подвергают реакции с этиленкарбонатом в присутствии неорганических или органических оснований, предпочтительно карбоната калия, в реакционно-инертном растворителе, предпочтительно в этилацетате, получая соответствующие 11,12-циклические карбонаты общей формулы (I), в которой А означает группу N4 и В одновременно означает группу С=О или А означает группу С=О и В одновременно означает группу N4, К¹ означает Ь-кладинозильную группу формулы (II) и К², К³ и К⁴ одинаковы и означают водород, К⁵ и К⁶ вместе с находящимися между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы ОШ), в котором Ζ означает группу С=О, которые затем подвергают

b) гидролизу сильными кислотами, предпочтительно 0,25-1,5н. хлористо-водородной кислотой в смеси воды и низших спиртов, предпочтительно метанола, этанола или изопропанола, в течение 10-30 ч при комнатной температуре, получая 3-декладинозильные производные общей формулы (I), в которой А означает группу N4 и В одновременно означает группу С=О или А означает группу С=О и В одновременно означает группу N4, К¹ означает группу ОН, К², К³ и К⁴ одинаковы и означают водород и К⁵ и К⁶вместе с расположенными между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы ОШ), в котором Ζ означает группу С=О, которые затем подвергают

c) селективному ацилированию гидроксильной группы в положении 2' хлорангидридами или ангидридами карбоновых кислот, содержащих до 4 атомов углерода, предпочтительно уксусным ангидридом, в присутствии неорганических или органических оснований, таких как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, триэтиламин, пиридин, трибутиламин, предпочтительно в присутствии гидрокарбоната натрия, в реакционно-инертном растворителе, таком как метиленхлорид, дихлорэтан, ацетон, пиридин, этилацетат, тетрагидрофуран, предпочтительно в метиленхлориде, при температуре от 0 до 30°С, получая 2'-Оацилпроизводные общей формулы (I), в которой А означает группу N4 и В одновременно означает группу С=О или А означает группу С=О и В одновременно означает группу N4, К¹ означает группу ОН, К² и К⁴ одинаковы и означают водород, К³ означает ацетил и К⁵ и К⁶ вместе с находящимися между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы ОШ), в котором Ζ означает группу С=О, которые, необязательно, подвергают

ά) окислению гидроксильной группы в положении С-3 агликонового кольца ^№диметиламинопропил-3-этилкарбодиимидом по мо дифицированному способу МоГГаЬРГЦхпсг. в присутствии диметилсульфоксида и трифторацетата пиридиния в качестве катализатора в инертном органическом растворителе, предпочтительно в метиленхлориде, при температуре от 10°С до комнатной температуры, получая 3оксопроизводные общей формулы (I), в которой А означает группу ΝΗ и В одновременно означает группу С=О или А означает группу С=О и В одновременно означает группу ΝΗ, К¹ вместе с К² означает кетон, К³ означает ацетильную группу, К⁴ означает водород и К⁵ и К⁶ вместе с расположенными между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (1УЬ), в котором Ζ означает группу С=О, которые затем подвергают удалению защитных групп в низших спиртах, предпочтительно в метаноле, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, получая соединение общей формулы (I), в которой К³ означает водород и все остальные заместители имеют значения, указанные выше.
30. Способ получения новых 15-членных 8а- и 9а-лактамов из класса 6-О-метилэритромицина А согласно п.1, отличающийся тем, что

a) 6-О-метил-9а-аза-9а-гомоэритромицин А или 6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А общей формулы (I), в которой А означает группу ΝΗ и В одновременно означает группу С=О или А означает группу С=О и В одновременно означает группу ΝΗ, К¹ означает Ь-кладинозильную группу формулы (II) и К², К³, К⁴ и К⁶одинаковы и означают водород, и К⁵ означает группу ОН, подвергают гидролизу сильными кислотами, затем селективному ацилированию в положении 2', и которые затем, необязательно, подвергают

b) реакции со смешанными ангидридами и удалению защитных групп, как указано выше, получая соединение общей формулы (I), в которой К¹ означает группу формулы (III), в которой Υ означает водород, С1-С₆алкил, С1-С₆алкильную группу с включенным в нее по крайней мере одним атомом О, N или 8 или Υ означает (СН₂)_п-Аг, где (СН₂)_П означает алкил и η равно 110, без или с включенными в него атомами О, Ν или 8, и Аг означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее 0-3 атома О, N или 8, которое является незамещенным или замещено 1-3 группами, представляющими галоген, ОН, ОМе, NО₂, ΝΗ₂, амино-С1-С₃ алкил или амино-С₁-С₃диалкил, СЦ 8О₂МН₂, С₁-С₃ алкил, К², К³, К⁴ и К⁶ одинаковы и означают водород и К⁵ представляет собой группу ОН.
31. Способ получения новых 15-членных 8а- и 9а-лактамов из класса 6-О-метилэритромицина А согласно п.1, отличающийся тем, что

а) 6-О-метил-9а-аза-9а-гомоэритромицин А или 6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А общей формулы (I), в которой А означает группу ΝΗ и В одновременно означает группу С=О или А означает группу С=О и В одновременно означает группу ΝΗ, К¹ означает Ь-кладинозильную группу формулы (II) и К², К³, К⁴ и К⁶одинаковы и означают водород, и К⁵ означает группу ОН, подвергают гидролизу сильными кислотами, затем селективному ацилированию в положении 2', и которые затем, необязательно, подвергают

Ь) окислению гидроксильных групп в положениях С-3 и С-11 агликонового кольца по модифицированному способу ΜοΓΓαΙ-ΡΓιΙζηοη как описано выше, и удалению защитных групп, получая соединение общей формулы (I), в которой А означает группу ΝΗ и В одновременно означает группу С=О или А означает группу С=О и В одновременно означает группу ΝΗ, К¹вместе с К² означает кетон, К³ и К⁶ одинаковы и означают водород и К⁴ вместе с К⁵ означает кетон.
32. Способ получения новых 15-членных 8а- и 9а-лактамов из класса 6-О-метилэритромицина А согласно п.1, представляющих собой 3-ацилпроизводные общей формулы (I), в которой К¹ означает группу формулы (III), Υ имеет указанные выше значения, А означает группу ΝΗ и В одновременно означает группу С=О или А означает группу С=О и В одновременно означает группу ΝΗ, К² и К⁴ одинаковы и означают водород, К³ означает водород и К⁵ и К⁶ вместе с расположенными между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (ГУЬ), в котором Ζ означает группу С=О, (соединения, полученные согласно способу п. 286), отличающийся тем, что соединение общей формулы (I), в которой К¹ означает группу формулы (III), в которой Υ означает водород, С₁-С₆ алкил, С₁-С₆ алкильную группу с включенным в нее по крайней мере одним атомом О, Ν или 8 или Υ означает (СН₂)_п-Аг, где (СН₂)_П означает алкил и η равно 110, без или с включенными в него атомами О, Ν или 8, и Аг означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее 0-3 атома О, Ν или 8, которое является незамещенным или замещено 1-3 группами, представляющими галоген, ОН, ОМе, NО₂, ΝΗ₂, амино-С₁-С₃ алкил или амино-С₁-С₃диалкил, СЦ 8О₂NΗ₂, С₁-С₃ алкил, К², К³, К⁴ и К⁶ одинаковы и означают водород и К⁵ представляет собой группу ОН (соединения, полученные способом по п.30), подвергают реакции с этиленкарбонатом в присутствии неорганических или органических оснований, предпочтительно карбоната калия, в реакционно-инертном растворителе, предпочтительно в этилацетате (по способу, описанному на стадии а) п. 28).
33. Способ получения новых 15-членных 8а- и 9а-лактамов из класса 6-О-метилэритромицина А согласно п.1, представляющих собой

3-декладинозильные производные общей формулы (I), в которой А означает группу NΗ и В одновременно означает группу С=О или А означает группу С=О и В одновременно означает группу NΗ, Я¹ означает группу ОН, Я², Я³ и Я⁴одинаковы и означают водород и Я⁵ и Я⁶ вместе с расположенными между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (ГУЬ), в котором Ζ означает группу С=О (соединения со стадии Ь) п.28), отличающийся тем, что

6-О-метил-9а-аза-9а-гомоэритромицин А или 6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицин А общей формулы (I), в которой А означает группу NΗ и В одновременно означает группу С=О или А означает группу С=О и В одновременно означает группу NΗ, Я¹ означает Ькладинозильную группу формулы (II) и Я², Я³, Я⁴ и Я⁶ одинаковы и означают водород и Я⁵ означает группу ОН, подвергают гидролизу сильными кислотами, предпочтительно 0,25-1,5н. хлористо-водородной кислотой в смеси воды и низших спиртов, предпочтительно метанола, этанола или изопропанола, в течение 10-30 ч при комнатной температуре (как описано на стадии Ь) п.28), и затем реакции с этиленкарбонатом в присутствии неорганических или органических оснований, предпочтительно карбоната калия, в реакционно-инертном растворителе, предпочтительно в этилацетате (как описано на стадии а) п.28).
34. Способ получения новых 15-членных 8а- и 9а-лактамов из класса 6-О-метилэритромицина А согласно п.1, представляющих собой 3-оксопроизводные общей формулы (I), в которой А означает группу NΗ и В одновременно означает группу С=О или А означает группу С=О и В одновременно означает группу NΗ, Я¹ вместе с Я² означает кетон, Я³ означает водород, Я⁴ означает водород и Я⁵ и Я⁶ вместе с расположенными между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (ЕУЬ), в котором Ζ означает группу С=О (соединения, полученные согласно стадии б) п.29), отличающийся тем, что 3-декладинозил-3оксо-6-О-метил-9а-аза-9а-гомоэритромицин А или 3 -декладинозил-3 -оксо-6-О-метил-8а-аза8а-гомоэритромицин А, подвергают реакции с этиленкарбонатом в присутствии неорганических или органических оснований, предпочтительно карбоната калия, в реакционно-инертном растворителе, предпочтительно в этилацетате (как описано на стадии а) п.28).
35. Способ получения новых 15-членных 8а- и 9а-лактамов из класса 6-О-метилэритромицина А согласно п.1, отличающийся тем, что новые соединения из класса 6-О-метил-9ааза-9а-гомо- и 6-О-метил-8а-аза-8а-гомоэритромицинов А общей формулы (I), в которой А, В, Я¹, Я², Я³, Я⁴, Я⁵ и Я⁶ имеют указанные выше значения, подвергают реакции по крайней мере с эквимолярным количеством подходящей неорганической или органической кислоты, такой как хлористо-водородная, иодисто-водородная, серная, фосфорная, уксусная, пропионовая, трифторуксусная, малеиновая, лимонная, стеариновая, янтарная, этилянтарная, метансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, лаурилсульфоновая кислота и т. п., в инертном растворителе и полученные соли выделяют фильтрованием, если они нерастворимы в реакционно-инертном растворителе, или осаждением при помощи нерастворителя или выпариванием растворителя, наиболее часто лиофилизацией.