MXPA01010627A - Nuevas 8a y 9a lactamas de 15 miembros. - Google Patents

Nuevas 8a y 9a lactamas de 15 miembros.

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MXPA01010627A
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Gabrijela Kobrehel
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Abstract

La invencion se refiere a nuevas 8a- y 9a-lactamas de 15 miembros de la clase de 6-O- metil-eritromicina A de la formula general (I) (ver formula) sus sales de adicion farmaceuticamente aceptables con acidos inorganicos u organicos y sus hidratos, A significa un grupo NH y B significa simultaneamente un grupo C=O, o A significa un grupo C=O y B significa simultaneamente un grupo NH, R1 significa un grupo OH, un grupo L-cladinosilo de la formula (II) (ver formula) o R1' significa un grupo de la formula (III), (ver formula) en donde Y significa hidrogeno, alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, grupo alquilo de 1 a 6 atomos de carbono con al menos un atomo O, N o S incorporado Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n es 1-10, con o sin atomos O, N o S incorporados, y Ar significa un anillo aromatico monociclico o biciclico, de 5-10 miembros que contiene 0-3 atomos O, N o S que esta insustituido o sustituido con 1-3 grupos que representan halogeno, OH, OMe, N02, NH,, amino-C1-C3 alquilo o amino-C1- C3 dialquilo, CN, SO2NH2, alquilo de 1 a 3 atomos de carbono, o R1 junto con R2 significan cetona, R2 significa hidrogeno junto con R1 significa cetona, R3 significa hidrogeno o un alcanoilo de 1 a 4 atomos de carbono, R4 significa hidrogeno o junto con R5 significa cetona, R5 significa OH, NH2 amino-C1-C3 alquilo o amino-C1-C3 dialquilo, O(CH2)nAr o S(CH2)n,Ar, en, donde (CH2)n y Ar tienen los significados anteriores, o junto con R4 significa cetona, R6 significa hidrogeno, alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, grupo alquilo de 1 a 6 atomos de carbono con al menos un atomo O, N o S incorporado, o un grupo (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n y Ar tiene los significados anteriores, o R5 y R6 junto con los atomos de intervencio forman un anillo adicional de la formula (IV) (ver formula) en donde Z significa CH2, C=O, C(NH), SO,SO2, CH2, CO, COCH2, CH2CH2CO, COCH2,CH2 o CH2CH2, y X significa hidrogeno, alquilo de 1 a 3 atomos de carbono, NH2, amino-C1-C3, alquilo o amino, C2-C3 dialquilo o un grupo (CH2,)n-Ar, en donde (CH2)n, y Ar tiene los significados anteriores, o compuestos intermedios para su preparacion, a un proceso para su preparacion, o sus sales de adicion farmaceuticamente aceptables con acidos inorganicos u organicos, o sus hidratos, un proceso para la preparacion de composiciones farmaceuticas asi como al uso de composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones bacterianas.

Description

NUEVAS 8A Y 9A LACTAMAS DE 15 MIEMBROS Campo Técnico de la Invención A61K 31/70, C07H 17/08 Problema Técnico La invención se refiere a nuevas 8a y 9a-lactamas de 15 miembros de la clase del antibiótico de macrólido, 6-O-metil-eritromicina A, a compuestos intermedios para su preparación, a un proceso para su preparación, a sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y orgánicos, sus hidratos, un proceso para la preparación de composiciones farmacéuticas así como al uso de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de infecciones bacterianas.
Técnica Anterior La eritromicina A es un antibiótico de macrólido, cuya estructura se caracteriza por un anillo de lactona de 14 miembros con cetona C-9 y dos azúcares, L-cladinosa y D-desosa ina, unidas glicosídicamente en las posiciones C-3 y C-5 sobre una porción de aglicona de la molécula (McGuire, Antibiot, Chemother, 1952; 2:281). Por una oximación de la cetona C-9 con clorhidrato de hidroxilamina, por el re-arreglo de Beckmann de la 9 (E) -oxima obtenida y por una reducción del 6 , 9-imino-éter formado, se obtiene 9-desoxo- 9a-aza-9a-homoeritromicina A, el primer macrólido semi- sintético con un anillo de azalactona de 15 miembros (Kobrehel G. et al., US 4,328,334, 5/1982). Por medio de una metilación reductiva del grupo 9a-amino, la azitromicina, un prototipo de una nueva clase de antibióticos de 9a-azalido se sintetizó (Kobrehel G. et al., BE 892 357, 7/1982). Además de tener un amplio espectro anti-microbiano incluyendo bacterias también Gram-i negativas, la azitromicina también se caracteriza por una prolongada vida media biológica, un mecanismo de transporte específico al sitio de uso y un corto tiempo de terapia. La azitromicina penetra fácilmente y se acumula dentro de las células de fagocitos humanos dando por resultado una ! actividad mejorada en los microorganismos patógenos intracelulares de las clases Legionella, Chlamydia y Helicobacter. Se sabe también que por la O-metilación del grupo hidroxilo C-6, se obtiene la claritromicina (6-0-metil-j eritromicina A) (Morimoto S. et al., J. Antibiotics 1984, 37, 187) . Con relación a la eritromicina A, la claritromicina es mucho más estable en medio ácido y exhibe una actividad in vitro mejorada contra cepas bacterianas Gram-positivas (Kirst H. A. et al., Antimicrobial Agents and Chemother., 1989, 1419).
Mediante investigación reciente en los macrólidos de 14 miembros, se ha descubierto un nuevo tipo de antibióticos de macrólidos, los cetólidos, cuya estructura se caracteriza por un grupo 3-ceto en lugar de una azúcar neutral, la L-cladinosa (Agouridas C. et al . , EP 596802 Al 5/1994; Le Martret O., FR 2697524 Al 5/94). Los cetólidos exhiben una actividad in vitro significativamente mejorada contra organismos resistentes-inducidos por MLS (macrólido, lincosamida y estreptogramina B) (Ja jian C., Antimicrob. Agents Chemother., 1997, 41, 485). Se ha descrito también que por el re-arreglo de Beckmann de la 6-O-metil-eritromicina A, las 9(E)- y 9(Z)-oximas, la hidrólisis de cladinosa de las 8a y 9a-lactamas obtenidas, la protección del grupo 2 '-hidroxilo de desosamina, una reacción de acilación, una oxidación del grupo 3-hidroxilo y por desprotección, se obtiene los 8a y 9a- cetólidos de 15 miembros de la clase de 6-0-metil-eritromicina A (Lazarevski G. et al., PCT/HR 99/00004, 4/99) . De acuerdo a la técnica anterior conocida y establecida, las nuevas 8a y 9a-lactamas de 15 miembros de la clase de 6-O-metil-O-eritromicina A, que son el objeto de la presente invención, sus sales de adición farmacéuticamente aceptables, con ácidos orgánicos o inorgánicos, sus hidratos, métodos y compuestos intermedios para su preparación y métodos para su preparación y uso, como preparaciones farmacéuticas, no se han descrito hasta la fecha. El objeto de esta invención es la preparación de derivados 11 , 12-sustituidos de 8a- y 9a-lactamas de 6-0- metil-eritromicina A y sus derivados de 3-h?droxi y 3-ceto. Un objeto adicional de la presente invención son los derivados de 3-acilo de las 8a y 9a-lactamas de 6-0-metil- eritromicina A y los derivados de 3-acilo de las 8a y 9a- lactamas de ß-O-metil-eritromicina A, 11, 12-sustituidas . Las nuevas 8a y 9a-lactamas de 15 miembros de la presente invención son antibióticos potenciales para el tratamiento de cepas resistentes, susceptibles, Gram-positivas y Gramnegativas .
Descripción del Problema Técnico con Ejemplos Las nuevas 8a y 9a-lactamas de 15 miembros de la i clase de 6-O-metil-eritromicina A de la fórmula general (I) (I) sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos u orgánicos y sus hidratos, en donde A significa un grupo NH y B significa simultáneamente un grupo C=0, o A significa un grupo C=0 y B simultáneamente significa un grupo NH, R1 significa un grupo OH, grupo L-cladinosilo de la formula (II) 0 R1 significa un grupo de la formula (III) -OC-Y II O (III) en donde Y significa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con al menos un átomo O, N o S incorporado, o Y significa (CH2)n)_ Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n significa 1-10, con o sin átomos O, N o S incorporados, y Ar significa un anillo aromático, monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que contiene 0-3 átomos O, N o S, que están insustituidos o sustituidos con 1-3 grupos que representan halógeno, OH, OMe, No2, NH2, amino-C?-C3 alquilo, amino-C?C3 dialquilo, CN, SO2 H2 , alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o R1 junto con R2 significa cetona. R2 significa hidrógeno o junto con R1 significa cetona, R3 significa hidrógeno o un grupo alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, R4 significa hidrógeno o junto con R5 significa cetona, R5 significa OH, NH2 , amino-C1-C3 alquilo o arrimo C1-C3 dialquilo, 0(CH2)nAr o S(CH2)nAr, en donde (CH2)n Y Ar tienen los significados anteriores, o junto con R4 significa cetona R6 significa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con al menos un átomo O, N o S incorporado, o un grupo (CH )n-Ar, en donde (CH2)n Y Ar tienen los significados anteriores, o R5 y R6 junto con átomos de intervención forman un anillo adicional de la Fórmula (IV) (IVa) (IVb) en donde Z significa CH2, CO=0, C(NH), SO, S02, CH2CO, COCH2, CH2CH2C0, C0CH2CH2 o CH2CH2, y X significa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, NH2, amino-C?-C3 alquilo o amino-C?C3 dialquilo o un grupo (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n Y Ar tiene los significados anteriores: se obtienen como siguen: Paso 1 : El primer paso de la invención incluyen la reacción de las 6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A, o ß-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A, obtenida de acuerdo a PCT/HR 99/00004, 4/99, con carbonato de etileno en la presencia de bases inorgánicas u orgánicas, de manera preferente carbonato de potasio, en un solvente inerte de reacción, de manera preferente acetato de etilo, produciendo los carbonatos 11, 12-cíclicos correspondientes de la fórmula general (I), en donde A significa NH y B significa simultáneamente un grupo C=0, o A significa un grupo C=0, y B significa simultáneamente un grupo NH, R1 significa un grupo L-cladinosilo de la fórmula (II) y R2, R3 y R4 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno, R5 y R6 conjuntamente con átomos de intervención forman una anillo adicional de la fórmula (IVb), en donde Z significa un grupo C=0.
Paso 2 : Los carbonatos 11 , 12-cíclicos obtenidos en el Paso 1, se someten a hidrólisis con ácidos fuertes, de manera preferente con ácido clorhídrico 0.25 - 1.5 N, en una mezcla de agua y alcoholes inferiores, de manera preferente metanol, etanol o isopropanol, durante 10-30 horas a temperatura ambiente, produciendo derivados de 3-decladinosilo de la fórmula general (I), en donde A significa un grupo NH y B significa simultáneamente un grupo C=0, o A significa un grupo C=0 y B significa simultáneamente un grupo NH, R1 significa un grupo OH, R2 , R3 y R4 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno, y R5 y R5 con untamente con los átomos de intervención forman un anillo adicional de la Fórmula (IVb), en donde Z significa un grupo C=0.
Paso 3 : Los derivados de 3-decladinosilo del Paso 2 se someten a una acilación selectiva del grupo hidroxilo en la posición 2 ' . La acilación se lleva a cabo con cloruros o anhídridos de ácidos carboxílicos con hasta 4 átomos de carbono, de manera preferente con anhídrido de ácido acético, en la presencia de bases inorgánicas u orgánicas, en un solvente inerte de reacción a una temperatura de 0 a 30°C, produciendo derivados de 2'-0-acilo de la fórmula general (I) , en donde A significa un grupo NH y B significa simultáneamente un grupo C=0, o A significa un grupo C=0 y B significa simultáneamente un grupo NH, R1 significa un grupo OH, R2 y R4 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno, R3 significa acetilo y R5 y R6 conjuntamente con los átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula (IVb), en donde Z significa un grupo C=0. Como bases adecuadas, se usan carbonato ácido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, trietilamina, piridina, tributilamina, de manera preferente carbonato ácido de sodio. Como un solvente inerte adecuado, se usa cloruro de metileno, dicloroetano, acetona, piridina, acetato de etilo, tetrahidrofurano, de manera preferente cloruro de metileno.
Paso 4 : Los derivados de 2 '-acetilo del paso 3 se someten opcionalmente a una reacción con anhídridos mezclados de ácidos carboxílicos de la fórmula Y-COO-R' , en donde Y significa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con al menos un átomo 0, N o S incorporado, o Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n es 1-10, con o sin átomos 0, N o S incorporados, y Ar significa un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que contiene 0-3 átomos 0, N o S, que esta insustituido o sustituido con 1-3 grupos que representan halógeno, OH, OMe, N02, NH2, amino-C?_C3 alquilo o amino-Ci C3 dialquilo, CN, S02NH2 , alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y R' es un grupo que se usa usualmente para la preparación de anhídridos mezclados tal como una grupo pivaloilo, p-toluensulfonilo, isobutoxicarbonilo, etoxicarbonilo o isopropoxicarbonilo, en la presencia de bases inorgánicas u orgánicas, en un solvente de reacción inerte, de manera preferente en cloruro de metileno, a una temperatura de 0 -30°C durante 3-100 horas, produciendo derivados de 3-acilo de la formula general (I), en donde R1 significa un grupo de la fórmula (III) , en donde Y tiene los significados anteriores. A significa un grupo NH y B significa simultáneamente un grupo C=0, o A significa un grupo C= y B significa simultáneamente un grupo NH, R2 y R4 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno, R3 significa acetilo y R5 y R6 conjuntamente con átomos de intervención forman un anillo adicional de la formula (IVb), en donde Z significa un grupo C=0, que se someten subsecuentemente a la desprotección con alcoholes superiores, de manera preferente metanol, a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente, produciendo un compuesto de la fórmula general (I), en donde R3 representa hidrógeno y todos los sustituyentes restantes tienen los significados anteriores.
Paso 5: Los derivados 2 ' -acetilo del Paso 3 se someten opcionalmente a oxidación del grupo hidroxilo en la posición C-3 de un anillo de aglicona de acuerdo a un proceso modificado de Moffat-Pfitzner con N,N-dimetil-aminopropil-3-etil-carbodiimida en la presencia de sulfóxido de dimetilo y trifluoroacetato de piridinio como un catalizador en un solvente orgánico inerte, de manera preferente en cloruro de metileno, a una temperatura de 10°C a temperatura ambiente, produciendo derivados de 3-oxo de la fórmula general (I), en donde A significa un grupo NH y B significa simultáneamente un grupo C=0 o A significa un grupo C=0 y B significa simultáneamente un grupo NH, R1 junto con R2 significa acetona, R3 significa acetilo, R4 significa hidrógeno y R5 y R6 conjuntamente con los átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula (IVb) , en donde Z significa un grupo C=0, que se somete subsecuentemente a la desprotección en alcoholes inferiores, de manera preferente en metanol a una temperatura desde temperatura ambiente a las temperaturas de reflujo del solvente, produciendo un compuesto de la fórmula general (I), en donde R3 significa hidrógeno y todos los sustituyentes restantes tienen los significados anteriores .
Paso 6: Al someter la 6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A o 6-O-metil .8-a-aza-8a-homoeritromicina A obtenida de acuerdo a PCT/HR 99/00004, 4/99, a hidrólisis con ácidos fuertes como se describe en el Paso 2 , seguido por una acilación selectiva de la posición 2 ' como en el Paso 3 y por una reacción con anhídridos mezclados como en el Paso 4, se obtienen compuestos de la formula general (I), en donde R1 tiene el significado de un grupo de la fórmula (III), en donde Y significa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con al menos un átomo O, N o S incorporado, o Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y N significa 1-10, sin o con átomos O, N o S incorporados, y Ar significa anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que contiene 0-3 átomos O, N o S, que esta insustituido o sustituido con 1-3 grupos que representan halógeno, OH, OMe, N02, NH2, amino-C?-C3-alquilo, o amino- C -C3-dialquilo, CN, S02NH2, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, R2, R3 , R4,a y Rd son mutuamente los mismos y significan hidrógeno y R5 es un grupo OH.
Paso 7 : Al someter la 6-0-metil-9a-aza-9a- homoeritromicina A o 6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A 10 obtenida de acuerdo a PCT/HR 99/00004, 4/99, a hidrólisis con ácidos fuertes como se describe en el Paso 2 , seguido por una acilación selectiva de la posición 2 ' como en el Paso 3 y por oxidación y desprotección como en el Paso 5, después de la purificación con cromatografía de baja 15 presión en una columna de gel de sílice usando el sistema de acetato de etilo- (n-hexano) -dietilamina 10:10:2 y la evaporación subsecuente de las fracciones cromatográficamente homogéneas con Rf inferior y recromatografía en el sistema CHCl2-CH3OH-NHOH concentrado 20 90:9:0.5, se obtiene un compuesto de la formula general (I) en donde A significa un grupo NH y B significa simultáneamente un grupo C=0 o A significa un grupo C=0 y B significa simultáneamente un grupo NH, R1 junto con R2 significa una acetona, R3 y R6 son mutuamente los mismos y 25 significan hidrógeno y R4 junto con R5 significa una ^•a?aMaUb^^ cetona . De manera alternativa, se pueden obtener compuestos del Paso 4 al someter los compuestos del Paso 6 a una reacción con carbonato de etileno de una manera como se describe del Paso 1. De manera alternativa, los compuestos del Paso 2 se pueden obtener al cambiar la secuencia de los pasos de reacción de una manera tal que las 6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A o 6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A obtenida de acuerdo a PCT/HR 99/00004, 4/99, se sometan primero a una hidrólisis con ácidos fuertes como se describe en el Pasos 2 y luego a una reacción con carbonato de etileno de la manera descrita en el Paso 1. De manera alternativa, los compuestos del Paso 5, se pueden obtener de una manera tal que la 3-decladinosil-3-oxo-6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A o 3-decladinosi-3-oxo-6-0-metil-8a-aza-8a-homo-eritromicina A obtenida de acuerdo a PCT/HR 99/00004, 4/99, se sometan a una reacción con carbonato de etileno de la manera descrita en el Paso 1. Las sales de adición farmacéuticamente aceptables que también son un objeto de la presente invención, se obtienen por una reacción de los nuevos compuestos de la clase de 6-0-metil-9a-aza-9a-homo- y 6-0-metil-8a-aza-8a-homo-eritro icinas A de la fórmula general (I) , en donde A, B, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los significados anteriores, con al menos una cantidad equimolar de un ácido inorgánico u orgánico correspondiente, adecuado tal como ácido clorhídrico, yodhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, propiónico, trifluoroacético, maleico, cítrico, esteárico, succínico, etilsuccínico, metansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, laurilsulfónico y similares, en un solvente de reacción inerte. Las sales de adición se aislan por filtración, si son insolubles en el solvente de reacción inerte, por precipitación por medio de un no solvente o por evaporación del solvente, de manera más frecuente por liofilización. El proceso se ilustra por los siguientes ejemplos que no limitan el alcance de la invención de ninguna manera.
Ejemplo 1 Carbonato 11, 12-cíclico de 6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A A acetato de etilo (80 ml) se adicionaron 6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A (3 g, 0.0039 mol) obtenido de acuerdo con PCT/HR 99/00004, 4/99, K2C03 (9 g, 0.0651 mol) y carbonato de etileno (9 g, 0.1022 mol) y luego la mezcla de reacción se agitó bajo calentamiento a temperatura de reflujo durante 12 horas. La suspensión de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se enjuagó con solución saturada de NaCl (100 ml) y agua (200 ml) . La evaporación del solvente dio un residuo aceitoso del cual por cromatografía de baja presión en columna de gel de sílice usando el sistema CH2CI2-CH2OH-NH3OH-NH4OH, concentrado 90:9:1.5 se obtuvo el producto del título (2 g) • IR (KBr) cm4 3452, 2974, 2939, 2833, 2787, 1815, 1737, 1668, 1531, 1456, 1379,1287, 1168, 1111, 1053, 1014, 955, 903. RMN XH (300 MHz, CDCI3) d 5.76 (9a-CONH), 5.10 (H-l"), 4.87 (H-13), 4.41 (H-l'), 4.31 (H-10), 4.03 (H-5" ), 3.97 (H-3), 3.65 (H-5), 3.47 (H-5'), 3.34 (3"-OCH3), 3.18 (H-2 ' ) , 3.14 (6-OCH3), 3.02 (H-4" ), 2.84 (H-2), 2.43 (H-3 ' ) , 2.33 (H-2"a), 2.28 /3 ' -N (CH3) 2/ , 2.19 (H-8), 2.28 (H-7a) , 2.19 (H-4), 1.79 (H-14a) , 1.65 (H-4'a), 1.57 (H-2"b), 1.56 (H-14b) , 1.49 (I2-CH3), 1.38 (6-CH3), 1.29 (5"-CH3), 1.27 (H-7b) , 1.24 (3"-CH3), 1.21 (5'-CH3), 1.20 (H-4'b), 1.20 (2-CH3), 1.18 (IO-CH3), 1.07 (4-CH3), 1.06 (8-CH3), 0.90 (15-CH3). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) d 178.4 (C-9), 177.2 (C-1), 153.9 (C=0 carbonato), 102.7 (C-1'), 94.0 (C- 1 'J , 84.7 (C-12), 83.6 (C-11), 79.1 (C-5), 78.7 (C-6), 77.9 (C-4"), 75.5 (C-3), 75.2 (C-13), 72.6 (C-3"), 70.7 (C-2'), 68.5 (C-5'), 65.3 (C-5"), 65.1 (C-3'), 51.0 (6-OCH3, 49.2 (3"-OCH3), 44.9 (C-2), 44.3 (C-10), 42.0 (C-4), 40.1 /3 ' -N(CH3) 2/ , 39.4 (C-7), 36.2 (C-8), 34.3 (C-2"), 28.6 (C-4'), 21.8 (C-14), 21.3 (3"-CH3), 21.1 (5'-CH3), 21.0 (6-CH3), 19.6 (8-CH3), 18.0 (5"-CH3), 14.1 (2-CH3), 13.0 (10-CH3), 12.8 (12-CH3), 10.2 (15-CH3) , 9.1 (4-CH3) . 5 Ejemplo 2 carbonato 11, 12-cíclico de 3-decladinosil-3-oxi-6-0-metil- 9a-aza-9a-homoeritromicina A En ácido clorhídrico 0.25 N (45 ml) la sustancia 10 del Ejemplo 1 (1.5 g 0.002 mol) se disolvió y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 48 horas. En la mezcla de reacción, se adicionó CH2CI2 (30 ml , pH 1.5), el pH de la mezcla se ajustó con NH4OH concentrado a pH 9.0, las capas se separaron y la acuosa se extrajo dos veces más 15 con CH2CI2 (30 ml) . Los extractos orgánicos combinados se enjuagaron con solución acuosa al 10 % de NaHC03 y agua ya se evaporaron, produciendo carbonato 11 , 12-cíclico de 3- decladinosil-3-oxi-6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A (1.1 g) • 20 IR (KBr) cm"1 3440, 2974, 2939, 1822, 1729, 1650, 1525, 1457, 1380, 1241, 1167, 1113, 1073, 1047, 983. FAB-MS m/z 731 (MHJ . 25 -"*• Ej emplo 3 Carbonato 11 , 12-cíclico de 2 ' -0-acetil-3-decladinosil-3- oxi-6-0-metil-9a-aza-9a-homoetitromicina A Una solución del carbonato 11 , 12-cíclico de 3- 5 dicladinosil-3-oxi-6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A del Ejemplo 2 (1.0 g, 0.0016 mol) en CH2C12 (100 ml), se adicionaron NaHC03 (9.62 g g, 0.0074 mol) y anhídrido de ácido acético (0.36 ml , 0.0038 mol) y luego se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. En la mezcla de 10 reacción, se adicionó una solución saturada de NaHC03 (50 ml), las capas se separaron y la acuosa se extrajo dos veces más con CH2C1 (20 ml) . Los extractos orgánicos combinados se enjuagaron con una solución saturada de NaHC03 y agua y se evaporaron, produciendo el compuesto del 15 título (1.15 g) con las siguientes constantes fisicoquímicas : IR (KBr) cm 3444, 2975, 2936, 1816, 1737, 1666, 1539, 1461, 1376, 1237, 1166, 1113, 1046, 1015, 985, 943. RIVDK^H (300 MHz, CDC13) d 6.97 (9a-CONH), 4.97 (H-13), 4.80 20 (H-2'), 4.69 (H-l'), 4.29 (H-ll), 4.27 (H-10), 3.89 (H-5), 3.62 (H-3), 3.53 (H-5'), 3.22 (6-OCH3), 2.87 (H-3 ' ) , 2.74 (H-2), 2.30 /3'-N(CH3)2/, 2.30 (H-8), 1.98 (H-4), 1.81 (H- 7a), 1.86 (H-14a) , 1.78 (H-4'a), 1.64 (H-14b) , 1.41* (12- CH3), 1.35 (H-4'b), 1.30 (2-CH3), 130 (H-7b) , 1.29* (6-CH3), 25 1.26 (5'-CH3), 1.19 (10-CH3), 1.12 (8-CH3), 0.94 (4-CH3), lriNBBalgaBsa^UlaMaB?aaaafe^B^BiaHg^a^^^^^^^^^^^^^^^ 0.92 (15-CH3) . RMN13C (75 MHz, CDC13) d 178.4 (C-1)*, 177.2 (C-9*, 170-0 (2'-COCH3), 153.3 (C=0 carbonato), 99.3 (C-1'), 85.5 (C- 12), 83.8 (C-11), 79-6 (C-6), 78.8 (C-5), 76.9 (C-13), 76.5 (C-3), 70.9 (C-2'), 68.5 (C-5'), 62.5 (C-3'), 50.2 (6- 0CH3), 43.9 (C-2), 43.8 (C-10), 39.9 /3 ' -N (CH3) 2/ , 38.9 (C- 7), 36.7 (C-4), 34.1 (C-8), 30.8 (C-4'), 21.7 (C-14), 20.8 (5'-CH3), 21.1 (2'-CONH3), 19.1 (6-CH3), 18-1 (8-CH3), 17.5 (IO-CH3), 15.4 (2-CH3), 12.2 (I2-CH3), 10.0 (I5-CH3), 7.7 (4-CH3) .
Ejemplo 4 carbonato 11 , 12-cíclico de 3-decladinosil-3-oxo-6-0-metil- 9a-aza-9a-homoeritromicina A A una solución del carbonato 11 , 12-cíclico de 2 ' - 0-acetil-3-declarinosil-3-oaxi-6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A del Ejemplo 3 (1 g, 0.0015 mol) en CH2CI2 (20 ml) , se adicionaron sulfóxido de dimetilo (2.5 ml) y N, N-dimetil-aminopropil-etil-carbodiimida (2.64 g, 0.014 mol) . La mezcla de reacción se enfrió a 15°C y luego, bajo agitación y manteniendo la temperatura, se adicionó gradualmente una solución de trifluoroacetato de piridinio (2.7 g, 0.014 mol) en CH2C12 (12 ml) gota a gota durante 1 hora. La temperatura de la mezcla de reacción se enjuagó gradualmente a temperatura ambiente, se mantuvo agitando durante 4 horas adicionales y la reacción se cesó por la adición de solución saturada de NaCl (20 ml) y CH2C12 (20 ml) . Después del proceso de alcalización, a pH 9.5 (NaOH 2N) , la mezcla de reacción se extrajo con CH2C 2 y los extractos orgánicos se enjuagaron con una solución saturada de NaCl y agua y se secaron sobre K2CO3. Después de la filtración y evaporación de cloruro de metileno a presión reducida, se obtuvo un residuo aceitoso, que se sometió a metanólisis (70 ml ) durante 24 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el metanol a una presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía de baja presión en una columna de gel de sílice usando cloroformo y luego el sistema de solvente, CHCI3-CH3OH-NH4OH, concentrado, 6:1:0.1. Por la evaporación de las fracciones cromatográficamente homogéneas, se obtuvo el producto del título (0.2 g) con las siguientes constantes fisicoquímicas : IR (KBr) cm"1 3443, 3380, 2975, 2940, 2881, 2840, 2787, 1813, 1750, 1717, 1666, 1586, 1526, 1458, 1381, 1325, 1237, 1166, 1111, 1079, 1050, 1017, 991, 957. RMNXH (300 MHz, CDCI3) d 6.39 (9a-CONH) , 496 (H-13) , 4.44 (H-l') , 4.34 (H-10) , 4,21 (H-ll) , 4.14 (H-5) , 3.94 (H-2) , 3.60 (H-5' ) , 3.27 (H-4) , 3.20 (H-2 ' ) , 2.85 (6-OCH3) , 2.50 (H-3') , 2.27/3 '-N(CH3)2/, 2.27 (H-8) , 2.27 (H-8, 2.27 (H-7a) , 1.84 (H-14a) , 1.67 (H-4'a) , 1.62 (H-14b) , 1.52 (6-CH3), 1.45 (2-CH3), 1.45 (H-7b) , 1.34 (4-CH3), 1.27 (12-CH3), 1.24 (5'-CH3), 1.23 (H-4'b), 1.22 (10-CH3), 1.12 (8-CH3=, 0.91 (I5-CH3) . RMN-13C (75 MHz, CDCI3) d 206.7 (C-3), 177.0 (C-9)*, 170.1* (C-1), 153.6 (C=0 carbonato), 103.4 (C-1'), 84.4 (C-12), 84.1 (C-11), 78.5 (C-5), 78.1 (C-6), 75.7 (C-13), 70.1 (C- 2'), 69.2 (C-5'), 65.4 (C-3'), 50.1 (6-OCH3), 50.0 (C-2), 47.7 (C-4), 44.2 (C-10), 39 , 9/3 ' -N (CH3 ) 2/ , 39.1 (C-7), 36.2 (C-8), 28.0 (C-4'), 21.7 (C-14), 20.9 (5'-CH3), 20.5 (12-CH3), 19.8 (8-CH3), 16.3 (2-CH3), 14.8 (4-CH3), 13.6 (10- CH3), 13.0 (6-CH3), 10.0 (I5-CH3) .
Ejemplo 5 Carbonato 11 , 12-cíclico de 3-decladinosil-3-oxi-6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A Por una reacción de 3-decladinosil-3-oxi-6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A y carbonato de etileno de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 1, se obtuvo el carbonato 11 , 12-cíclico de 3-decladinosil-3-oxi-6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A con las constantes fisicoquímicas como se dan en el Ejemplo 2.
Ejemplo 6 Carbonato 11 , 12-cíclico de3-decladinosil-3-0- (4- nitrofenil) acetil-6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A A una solución de ácido 4-nitrofenilacético 5 (0.263 g, 0.0015 mol) en CHC12 seco (5 ml ) , se adicionó trietilamina (0.202 ml , 0.0015 mol) y se enfrió a 0°C. A la mezcla de reacción, se adicionó cloruro de pivaloilo (0.180 ml , 0.0015 mol), se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura y luego se adicionó piridina (0.4 ml) y una 10 solución de carbonato 11 , 12-cíclico de 2 ' -O-acetil-3- decladinosil-3-oxi-6-0-metil-9a-aza-9a-homoerytromicina del Ejemplo 3 (0.3 g, 0.0004 mol). Se adicionó a la misma temperatura durante 3 horas adicionales, a la mezcla de reacción, se adicionó una solución saturada de NaCl (20 15 ml), las capas se separaron y la acuosa se extrajo dos veces con CH2C12 (20 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre K2C03 y se evaporaron a una presión reducida. En el residuo aceitoso, se adicionó metanol (30 ml) y se dejó reposar a temperatura ambiente durante la 20 noche. Se evaporó metanol a una presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice usando el sistema CH2C12-CH30H- NH4OH, concentrado 90:4:0.5 y por cristalización a partir de una mezcla de cloruro de metileno-éter- (n-hexano) , por 25 lo que se obtuvo el producto del título cromatográficamente ¡^^BU£aiakl homogéneo . IR (KBr) crJ1 3417, 3380, 2975, 2939, 1813, 1750, 1742, 1669, 1524, 1526, 1458, 1348, 1167, 1076, 1046.
Ejemplo 7 3-Decladinosil-3-0- (4-nitrofenil) acetil-6-0-metil-9a-aza- 9a-homoeritromicina A Al hacer reaccionar la 2 ' -O-acetil-3-decladinosil-3-oxi-6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A (0.3 g, 0.0004 mol) obtenida de acuerdo al proceso descrito en PCT/HR 99/00004, 4/99, ácido 4-nitrofenil-acético (0.263 g, 0.0015 mol) y cloruro de pivaloilo (0.180 ml , 0.015 mol), se obtuvo de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 6, el producto del título cromatográficamente homogéneo con las siguientes constantes fisicoquímicas: IR (KBr) cm"1 3396, 2976, 2941, 2879, 2791, 1732, 1698, 1669, 1601, 1521, 1456, 1380, 1346, 1232, 1182, 1111, 1073, 1051, 983. FAB-MS m/z 768 (MHJ .
Ejemplo 8 3-Decladinosil-3 , ll-dioxo-6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A A una solución de 2 ' -0-acetil-3-decladinosil-3-oxi-6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A (0.760 g, 0.0012 mol) obtenida de acuerdo al proceso descrito en PCT/HR 99/00004, 4/99, en CH2C12 (25 ml), se adicionaron sulfóxido de dimetilo (2.5 ml) y N,N-dimetil-aminopropil-etil-carbodiimida (2.7 g, 0.014 mol) . La mezcla de reacción se enfrió a 15°C y luego, bajo agitación y manteniendo la temperatura, se adicionó gradualmente gota a gota una solución de trifluoroacetato de piridinio (2.75 g, 0.0014 mol) en CH2Cl2 (10 ml) durante 45 minutos. La temperatura de la mezcla de reacción se elevó gradualmente a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 10 horas adicionales y luego la reacción se cesó por la adición de una solución saturada de NaCl (25 ml) y CH2Cl2 (25 ml) . Después del proceso de alcalización con NaOH 2N a pH 9.5, la mezcla de reacción se extrajo con CH2Cl2, los extractos orgánicos se enjuagaron subsecuentemente con una solución saturada de NaCl, NaHC03 y agua y se secaron sobre K2C03. Después de la filtración y evaporación de CH2C12 a una presión reducida, se obtuvo un producto (1.2 g) . El residuo aceitoso se sometió a metanólisis (50 ml) durante 24 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el metanol a una presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía a baja presión en una columna de gel de sílice usando el sistema acetato de etilo- (n-hexano) -dietilamina, 10:10:2. Mediante la evaporación de las fracciones cromatográficamente homogéneas con Rf inferior y por re-cromatografía en el sistema CH2C12-CH30H-NH40H, concentrado 90:9:0.5, se obtuvo el producto del título cromatográficamente homogéneo con las siguientes constantes fisicoquímicas : IR (KBr) c "1 3291, 2975, 2940, 2879, 2788, 1732, 1715, 1661, 1557, 1457, 1378, 1339, 1300, 1246, 1174, 1110, 1079, 1051, 1010, 982. RMN'H (300 MHz, CDC13) d 7.57 (9a-C0NH), 5.05 (H-10), 4.85 (H-13), 462 (H-5), 4.35 (H-l'), 3.77 (H-2), 3.65 (H-5 ' ) , 3.47 (H-4), 3.23 (H-2 ' ) , 3.09 (6-0CH3), 2.57 (H-8), 2.57 (H-7a), 2.50 (H-3'), 2.28 /3 ' -N (CH3) , 2.02 (H-14a) , 1.72 (10-CH3), 1.70 (H-4'a), 1.58 (H-14b) , 1.43 (H-7b) , 1.38 (4- CH3) , 1.33* (6-CH3), 1.31 (2-CH3) , 1.28 (5'-CH3), 1.22* (12- CH3), 1.21 (H-4'b), 1.11 (8-CH3), 0.89 (15-CH3). RMN-13C (75 MHz, CDCl3) d 211.0 (C-11) , 208.5 (C-3) , 179.0 (C-9)*, 172.4* (C-1) , 102.8 (C-1') , 79.6* (C-12) , 79.1* (C-6) , 76.7 (C-13) , 73.8 (C-5) , 70.0 (C-2' ) , 69.1 (C-51) , 65.5 (C-3' ) , 53.6 (C-10) , 49.2 (6-0CH3) , 48.5 (C-2) , 44.9 (C-4) , 40.0 /3 '-N(CH3)2/, 38.8 (C-7) , 32.7 (C-8) , 28.2 (C-4') , 21.1 (5'-CH3) , 20.4 (C-14) , 18.8** (12-CH3) , 18.6** (6-CH3) , 17.7 (8-CH3) , 16.1 (10-CH3) , 14.3 (4-CH3) , 13.3 (2-CH3) , 10.5 (15-CH3) . FAB-MS m/z 601 (MHJ Ejemplo 9 carbonato 11 , 12-cíclico de 3-decladinosil-3-ox?-6-0-metil- 8a-aza-8a-homoeritromicina A A acetato de etilo (15 ml) se adicionaron 3- 5 decladinosil-3-oxi-6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A (1.9 g, 0.0031 mol) obtenida de acuerdo al proceso descrito en PCT/HR 99/00004, 4/99, K2C03 (2.5 g, 0.0018 mol) y carbonato de etileno (5.5 g, 0.063 mol), y luego la mezcla de reacción se agitó durante 10 horas a la temperatura de 10 90°C. A la mezcla de reacción se adicionó nuevamente carbonato de etileno (2.5 g) y se agitó durante 7 horas adicionales a la misma temperatura. Se adicionó en la mezcla de reacción enfriada, agua (30 ml), las capas se separaron y la acuosa se extrajo con CH2C12 (2x30 ml) . Los 15 extractos orgánicos combinados se secaron sobre K2C03 y se evaporaron bajo presión reducida , produciendo un residuo crudo (2.5 g) . Por cromatografía en una columna de gel de sílice usando el sistema CH2C12-CH30H-HN40H, concentrado 90:4:0.5, se obtuvo el producto del título 20 cromatográficamente homogéneo (1.3 g) . IR (KBr) cm"1 3444, 2975, 2940, 2833, 1817, 1733, 1651, 1545, 1461, 1384, 1340, 1235, 1165, 1111, 1082, 1049. RMN-'H (600 MHz, CDC13) d 5.90 (8a-CONH), 5.27 (H-13), 4.53 (H-ll), 4.40 (H-l'), 3.99 (H-3), 3.88 (H-5), 3.77 (H-8), 25 3.55 (H-5'), 3.24 (H-2 ' ) , 3.12 (6-OCH3), 2.60 (H-2), 2.51 -*-*•• -*- (H-10), 2.49 (H-3') , 2.26 /3 ' -N (CH3) , 1.76 (H-14a) , 1.70 (H-7a) , 1.67 (H-4'a), 1.67 (H-14b) , 1.65 (H-7b) , 1.61 (H- 4), 1.37 (12-CH3), 1.34 (10-CH3), 1.32 (6-CH3) , 1.30 (2-CH3) , 1.29 (8-CH3) , 1.26 (5'-CH3), 1.25 (H-4'b) , 1.01 (4-CH3) , 0.93 (15-CH3) . RMN-13C (150 MHz, CDC13) 8 175.5 (C-1) , 170.4 (C-9) , 153.1 (C=0 carbonato) , 106.9 (C-1' ) , 91.7 (C-5) , 86.8 (C-12) , 82.9 (C-11) , 79.1 (C-6) , 76.8 (C-3) , 74.8 (C-13) , 70.4 (C-2') , 69.8 (C-5') , 65.5 (C-3') , 49.3 (6-OCH3) , 43.9 (C-2) , 43.8 (C-8) , 42.5 (C-10) , 41.1 (C-7) , 40.2 /3 ' - (CH3) , 37.1 (C-4) , 28.1 (C-4') , 22.2 (C-14) , 21-7 (8-CH3) , 21.3 (6-CH3) , 20.8 (5'-CH3) , 16.3 (12-CH3) , 15.6 (2-CH3) , 14.8 (10-CH3) , 10.2 (15-CH3) , 7.9 (4-CH3) . FAB-MS m/z 631 (MHJ .
Ejemplo 10 Carbonato 11, 12-cíclico de 2 ' -0-acetil-3-decIadinosil-3-oxi-6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicína A A una mezcla de solvente CH2C12 (10 ml) y acetona (1 ml), se adicionaron carbonato 11 , 12-cíclico de 3-decladinosil-3-oxi-6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A (0.75 g, 0.0012 mol) del Ejemplo 9, NaHC03 (0.5 g, 0.0059 mol) y anhídrido de ácido acético (0.28 ml , 0.003 mol) y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se adicionó una solución saturada de NaHCo3 (10 ml) , las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2C12 (2x20 ml) . Los extractos orgánicos combinados se forraron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre K2C03 y se evaporaron a una presión reducida, produciendo el producto el título (0.8 g) . IR (KBr) cm"1 3389, 2975, 2940, 1813, 1741, 1659, 1540, 1458, 1374, 1237, 1166, 1058. RMN"J? (600 MHz, CDC13) d 6.22 (8a-C0NH), 5.16 (H-13), 4.78 (H-2'), 4.63 (H-l'), 4.53 (H-ll), 3.89 (H-8), 3.84 (H-5), 3.83 (H-3), 3.54 (H-5 ' ) , 3.13 (6-OCH3), 2.87 (H-3 ' ) , 2.61 (H-2), 2.49 (H-10), 2.30 /3 ' -N (CH3) , 2.09 (COCH3), 1.82 (H-14a) , 1.80 (H-7a) , 1.78 (H-4'a), 1.75 (H-4), 1.64 (H-14b), 1.60 (H-7b) , 1.39 (12-CH3), 1.36 (H-4'b), 1.32 (10-CH3), 1.28 (2-CH3), 1.26 (6-CH3), 1.26 (5'-CH3), 1.23 (8-CH3), 0.92 (15-CH3), 9.91 (4-CH3). RMN-"C (150 MHz, CDC13) d 174.7 (C-1), 170.6 (C-9), 170.3 (COCH3), 153.2 (C=0 carbonato), 101.5 (C-1'), 86.3 (C-5'), 85.5 (C-12), 82.4 (C-11), 78.6 (C-6), 76.0 (c-3), 75.5 (C-13), 71.3 (C-2'), 68.8 (C-5'), 63.0 (C-3 ' ) , 49.9 (6-OCH3), 43.8 (C-2), 42.5 (C-8), 42.4 (C-10), 41.1 (C-7), 40.0 / 3'-N(CH3)2/, 37.7 (C-4), 30.5 (C-4'), 22.1 (C-8), 22.1 (C-14), 21.4 (6-CH3), 21.2 (C0CH3), 21.0 (5'-CH3), 15.7 (12-CH3), 15.3 (2-CH3) , 13.9 (10-CH3), 10.1 (4-CH3), 8.2 (15-CH3).
E emplo 11 Carbonato 11 , 12-cíclico de 3-decladinosil-3-Q- (4-nitrofenil ) acetil-6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A Al hacer reaccionar el carbonato 11 , 12-cíclico de 2 ' -0-acetil-3-decladinosil-3-oxi-6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A (0.3 g 0.0004 mol) obtenido de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 10, ácido 4-nitrofenilacético (0.263 g, 0.0015 mol) y cloruro de pivaloilo (0.180 ml, 0.0015 mol), de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 6, se obtuvo el producto del título cromatográficamente homogéneo con las siguientes constantes fisicoquímicas : IR (KBr) cm1 3437, 2976, 2940, 1809, 1666, 1524, 1459, 1348, 1233,1166, 1111. RMN-Ji (600 MHz, CDC13) d 8.20 y 7.52 (Ph), 6.19 (8a-CONH), 5.47 (H-3), 5.01 (H.13), 4.47 (H-ll), 4.05 (H-l'), 3.92 (H-8), 3.84 y 3.80 (PhCH2) , 3.74 (H-5), 3.30 (H-5'), 3.20 (6-OCH3) , 3.16 (H-2'), 2.83 (H-2), 2.48 (H-10), 2.38 (H-3 ' ) , 2.28 /3'-N(CH3)2/, 2.09 (C0CH3), 2.07 (H-4), 1.86 (H-14a) , 1.83 (H-7a) , 1.63 (H-4'a), 1.61 (H-14b) , 1.55 (H-7b) , 1.44 (12-CH3), 1.31 (10-CH3), 1.30 (6-CH3), 1.19 (H-4'b), 1.20 (5'-CH3), 1.24 (8-CH3), 1.02 (2-CH3), 0.91 (15-CH3) 0.8 (4- CH3) . RMN-13C (150 MHz, CDC1J d 173.5* (Cl) , 170.8* (C-9) , 169.8* (3-OCOCH2-) , 153.1 (C=0 carbonato) , 147.2, 141.2, 130.5, 123.7 (Ph) , 103.9 (C-l1), 85.9 (C-12), 82.4 (C-5), 82.0 (C- 11), 79.0 (C-6), 76.7 (C-3), 76.0 (C-13), 70.3 (C-2'), 69.6 (C-5'), 65.9 (C-3'), 50.7 (6-OCH3), 43.8 (C-2), 43.1 (C- 10), 43.0 (C-8), 41.7 (C-7), 41.2 (-CH2Ph), 40.3 /3'-N(CH3)2/, 38.4 (C-4), 28.3 (C-4'), 22.3 (8-CH3), 22.3 (C- 14), 21.3 (6-CH3), 21.1 (5'-CH3), 15.0 (12-CH3), 14.2 (2-CH3) , 13.8 (10-CH3), 10-6 (4-CH3), 10.2 (15-CH3). FAB-MS m/z 794 (MHJ .
Ejemplo 12 3-Decladinosil-3e-0- (4-nitrofenil) acetil-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A Al hacer reaccionar 2 ' -0-acetil-3-decladinosil-3-oxi-6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A (0.3 g, 0.0004 mol) obtenida de acuerdo al proceso descrito en PCT/HR 99/00004, 4/99, ácido 4-nitrofenilacético (0.263 g, 0.0015 mol), cloruro de pivaloilo (0.180 ml , 0.0015 mol) y trietilamina (0.202 ml , 0.0015 mol), de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 6, se obtuvo el producto del título cromatográficamente homogéneo, con las siguientes constantes fisicoquímicas: IR (KBr) cm-1 3440, 2976, 2937, 1741, 1651, 1525, 1461, 1348, 1168, 1076, 1050, FAB-MS m/ z 768 (MHJ . RMN-JÍ ( 600 MHz , CDC1J d 8 . 20 ( d , Ph ) , 7 . 54 ( Ph) . 5 . 91 ( 8a-CONH), 5.38 (H-3), 5.03 (H-13), 3.96 (H-l'), 3.87 (PhCH2), 3.82 (H-8), 3.81 (PhCH2) , 3.74 (H-5), 3.42 (H-ll), 3.25 (H-5'), 3.19 (H-21), 3.19 (6-OMe), 2.77 (H-2), 2.38 (H-10), 2.33 (H-3'), 2.27 /3 ' -N(CH3) , 2.14 (H-4), 1.92 (H-14a) , 1.86 (H-7a), 1.60 (H-4'a), 1.51 (H-7b) , 1.47 (H-14b) , 1.29 (6-CH3), 1.24 (8-CH3), 1.19 (10-CH3), 1.19 (H-4'b), 1.18 (5'-CH3), 1.13 (4-CH3) , 1.10 (12-CH3), 0.92 (2-CH3), 0.84 (15-CH3) . RMN-13C (150 MHz, CDC13) d 174.9 (C-9), 174.7 (C-1), 169.7 ( 3 -OCOCKJ , 147.2, 141.1, 130.4, 123.7 (Ph), 104.1 (C-1'), 83.3 (C-5), 78.7 (C-3), 78.6 (C-13), 77.5 (C-6), 74.8 (C-12), 70-5 (C-11), 70-4 (C-2 ' ) , 69.6 (C-5'), 66.1 (C-3'), 51.0 (6-OCH3), 43.2 (C-2), 42.9 (C-10), 42.6 (C-8), 42.2 (C-7), 41.3 (-CH2Ph), 40.3 /3 ' -N (CH3 ) , 37.1 (C-4), 28.3 (C-4'), 23.1 (8-CH3), 21.3 (C-14), 21.1 (5'-CH3), 20.9 (6-CH3), 16.3 (12-CH3), 15.6 (2-CH3), 10.8 (15-CH3), 10.1 (10-CH3) , 9.53 (4-CH3) .
Ejemplo 13 Carbonato 11 , 12-cíclico de 3-decladinosil-3-Q- (4-clorofenil ) aceti1-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A Al hacer reaccionar el carbonato 11 , 12-cíclico de 2 ' -0-acetil-3-decladinosil-3-oxi-6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A (0.2 g, 0.0003 mol) obtenido de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 10, ácido 4- clorofenilacético (0.330 g, 0.0019 mol) cloruro de pivaloilo (0.239 ml , 0.0019 mol) y trimetilamina (0.270 ml , 0.0019 mol) durante 3 días a temperatura ambiente de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 6, se obtuvo el producto del título cromatográficamente homogéneo con las siguientes constantes fisicoquímicas: IR (KBr) cm-1 3388, 2976, 2941, 2883, 2787, 1812, 1744, 1667, 1541, 1493, 1458, 1380, 1357, 1332, 1234, 1165, 1111, 1051, 1017, 981. FAB-MS m/z 783 /MHJ .
Ejemplo 14 3-Decladinosil-3-0- (4-metoxifenil ) acetil-6-O-meti1-8a-aza- 8a-homoeritromicina A Al hacer reaccionar el 2 ' -0-acetil-3-decladinosíl-3-oxi-6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A (0.250 g, 0.0004 mol) obtenida de acuerdo al proceso descrito en PCT/HR 99/00004, 4/99, ácido 4-metoxifenil acético (9.321 g, 0.0019 mol), cloruro de pivaloilo (0.239 ml, 0.0019 mol) y trietilamina (0.270 ml , 0.0019 mol) durante 5 días a temperatura ambiente de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 6, se obtuvo el producto del título cromatográficamente homogéneo. IR (KBr) cm-1 3444, 2975, 2939, 2836, 2787, 1740, 1651, 1514, 1462, 1379, 1337, 1257, 1167, 1110, 1076, 1035, 984, 959. FAB-MS m/z 753 (MHJ Ejemplo 15 Carbonato 11 , 12-cíclico de 3-decladinosil-3-oxo-6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A A una solución del carbonato 11 , 12-cíclico de 2 ' -0-acetil-3-decladinosil-3-oxi-6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A del Ejemplo 10 (0.4 g, 0.00059 mol) en CH2C12 (20 ml), se adicionaron sulfóxido de dimetilo (0.7 ml) y N, -dimetil-aminopropil-etil-carbodiimida (0.7 g, 0.0036 mol) . La mezcla de reacción se enfrió a 15°C, bajo agitación y manteniendo la temperatura, se adicionó gota a gota durante 15 minutos una solución de trifluoroacetato de piridinio (0.7 g, 0.0036 mol) en CH2C12 (5 ml), la temperatura de la mezcla de reacción se aumentó a temperatura ambiente y la reacción se mantuvo agitando durante la noche. Después de la adición de una solución saturada de NaCl (30 ml) y CH2Cl2 (30 ml) , la mezcla de reacción se alcalizó a pH 10 (NaoH 2 N) y se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos se enjuagaron con una solución saturada de NACÍ y agua, se secaron sobre K2C03 y se evaporaron a una presión reducida, produciendo 0.5 g de un residuo aceitoso, que se sometió a metanólisis (30 ml) a temperatura ambiente durante 24 horas. Se evaporó el metanol a una presión reducida, el residuo obtenido (0.49 g) se purificó por cromatografía de baja presión en una columna de gel de sílice usando cloroformo y el sistema de solvente CH2Cl2-CH3OH-NH4OH, concentrado 90:4:0.5 produciendo un producto del título cromatográficamente homogéneo con las siguientes constantes fisicoquímicas: IR (KBr) cm"1 3379, 2976, 1814, 1755, 1713, 1668, 1539, 1457, 1381, 1243, 1166, 1110, 1062, 995. FAB-MS m/z 629 (MHJ .

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Nuevas 8a- y 9a-lactamas de 15 miembros de la clase de 6-0-metil-eritromicina A de la fórmula general (1) sus sales de adición f rmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos u orgánicos y sus hidratos, en donde A significa un grupo NH y B significa de manera simultánea un grupo C=0, o A significa un grupo C=0 y B significa simultáneamente un grupo NH, R1 significa un grupo OH, un grupo L-cladinosilo de la fórmula (II) (0) o R1 significa un grupo de la fórmula (III] OC-Y II O (III) en donde Y significa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con al menos un átomo 0, N o S incorporado o Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n es 1-10, con o sin átomos 0, N o S incorporados, y Ar significa un anillo aromático monocíclico o bicíclico, de 5-10 miembros que contiene 0-3 átomos 0, N o S que está insustituido o sustituido con 1-3 grupos que representan halógeno, OH, OMe, N02, NH2, amino-C^Cj alquilo o amino-C1-C3 dialquilo, CN, S02NH2, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o R1 junto con R2 significan cetona, R2 significa hidrógeno o conjuntamente con R1 significa cetona, R3 significa hidrógeno o un grupo alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, R4 significa hidrógeno o junto con R5 significa cetona, R5 significa OH, NH2 amino-C^Cj alquilo o amino-C-C, dialquilo, O (CHJ Ar o S ( CHJ Ar, en donde ( CHJ y Ar tienen los significados anteriores, o junto con R4 significa cetona, con la condición que cuando R5 significa OH, R1 no significa un grupo L-cladinosilo de la fórmula (II) • R6 significa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con al menos un átomo 0, N o S incorporado, o un grupo (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n y Ar tiene los significados anteriores, con la condición que cuando R6 signifique H, R1 no signifique un grupo L-cladinosilo de la fórmula (II), o R5 y R6 junto con átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula (IV) en donde Z significa CHJ, C=0, C(NH), SO, S02 CH2C0, C0CH3 CH2CH2C0, C0CH2CH2 o CH2CH2 , y X significa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, NH2, amino-C^C., alquilo o amino-C1 C3 dialquilo o un grupo (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n y Ar tienen los significados anteriores. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado en que A significa NH y B significa simultáneamente un grupo C=0, R1 significa un grupo L- cladinosilo de la fórmula (II) y R2, R3 y R4 son mutuamente 5 los mismos y significan hidrógeno, R5 y R6 junto con los átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula (IV), en donde Z significa CH2, C=0, C(NH), SO, S02, CH2C0, C0CH2 CH2CH2C0, C0CH2CH2 o CH2CH2 , y X significa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, NH2, amino- 10 CJ^-CJ alquilo o amino-C1-C3 dialquilo o un grupo (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n y Ar tiene los significados datos en la reivindicación 1. 3. Un compuesto según la reivindicación 2, caracterizado en que A significa un grupo NH y B significa 15 simultáneamente un grupo C=0, R1 significa un grupo L- cladinosilo de la fórmula (II) y R2 y R3 y R4 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno, R5 y R6 junto con los átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula (IVb), en donde Z significa un grupo C=0. 20 4. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado en que A significa un grupo C=0, y B significa simultáneamente un grupo NH, R1 significa un grupo L-cladinosilo de la fórmula (II) y R2, R3 y R4 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno, R5 y R6 25 conjuntamente con los átomos de intervención forman un •riH S&aib anillo adicional de la fórmula (IV), en donde Z significa CH2, C=0, C(NH), SO, S02, CH2C0, C0CH2 , CH2CH2C0, C0CH2CH2 o CH2CH2, y X significa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, NH2, amino-C1-C3 alquilo o amino-C1C3 dialquilo o un grupo (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n y Ar tiene los significados dados en la reivindicación 1. 5. Un compuesto según la reivindicación 4, caracterizado en que A significa un grupo C=0 y B significa simultáneamente un grupo NH, R1 significa simultáneamente un grupo NH, R1 significa un grupo L-cladinosilo de la fórmula (II) y R2, R3 y R4 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno, R5 y R6 junto con los átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula (IVb), en donde Z significa un grupo C=0. 6. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado en que A significa un grupo NH y B significa simultáneamente un grupo C=0, R1 significa OH y R2, R3 y R4 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno, R5 y R6 junto con los átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula (IV), en donde Z significa CH2, C=0, C(NH), SO, S02, CH2C0, C0CH2 , CH2CH2C0, C0CH2CH2 o CH2CH2 , y X significa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, NH2, amino-C^Cj alquilo o amino-C1-C3 dialquilo o un grupo (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n y Ar tiene los significados dados en la reivindicación 1. 7. Un compuesto según la reivindicación 6, caracterizado en que A significa un grupo NH y B significa simultáneamente un grupo C=0, R1 significa un grupo OH y R2, R3 y R4 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno, R5 y R6 junto con los átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula (IVb), en donde Z significa un grupo C=0. 8. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado en que A significa un grupo NH y B significa simultáneamente un grupo C=0, R1 significa OH, y R2 y R4 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno, R3 significa un grupo alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, R5 y R6 conjuntamente con los átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula (IVb), en donde Z significa un grupo C=0. 9. Un compuesto según la reivindicación 8, caracterizado ene que A significa un grupo NH y B significa simultáneamente un grupo C=0, R1 significa OH, y R2 y R4 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno, R3 significa un grupo acetilo, R5 y Rd junto con los átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula (IVb), en donde Z significa un grupo C=0. 10. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado en que A significa un grupo C=0 y B significa simultáneamente un grupo NH, R1 significa OH y R2, R3 y R4 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno, R5 y R6 junto con los átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula (IV), en donde en donde Z significa CH2, C=0, C(NH), SO, S02, CH2CO, COCH2, CH2CH2CO, COCH2CH2 o CH2CH2, y X significa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, NH2, amino-C1-C3 alquilo o amino-CjC3 dialquilo o un grupo (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n y Ar tiene los significados dados en la reivindicación 1. 11. Un compuesto según la reivindicación 10, caracterizado en que A significa un grupo C=0 y B significa simultáneamente un grupo NH, R1 significa un grupo OH y R2, R3 y R4 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno, R5 y R6 junto con los átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula (IV), en donde Z significa un grupo C=0. 12. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado en que A significa un grupo C=0 y B significa simultáneamente un grupo NH, R1 significa OH y R2 y R4 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno, R3 significa un grupo alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, R5 y R6 forman conjuntamente con los átomos de intervención anillo adicional de la fórmula (IVb), en donde Z significa un grupo C=0. 13. Un compuesto según la reivindicación 12, caracterizado en que A significa un grupo C=0 y B significa simultáneamente un grupo NH, R1 significa OH, R2 y R4 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno, R3 significa un grupo acetilo, R5 y R6 junto con los átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula 5 (IVb) , en donde Z significa un grupo C=0. 14. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado en que A significa un grupo NH y B significa simultáneamente un grupo C=0, R1 significa un grupo de la fórmula (III), en donde Y significa hidrógeno, alquilo de 1 10 a 6 átomos de carbono, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con al menos un átomo O, N o S incorporado o Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significan alquilo y n es 1-10, con o sin átomos O, N o S incorporados, y Ar significa un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5- 15 10 miembros que comprende 0-3 átomos O, N o S que está insustituido o sustituido con 1-3 grupos que representan halógeno, OH, OMe, N02, NH2, amino-C1-C3 alquilo o amino-C^Cj dialquilo, CN, S02NH2, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, R2, R3 y R4 son mutuamente los mismos y significan 20 hidrógeno, R5 y R6 junto con los átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula (IV), donde Z significa CH2, C-O, C(NH), SO, S02, CH2C0, C0CH2, CH2CH2C0, C0CH2CH2 o CH2CH2, y X significa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, NH2, amino-C1-C3 alquilo o amino-C^C., 25 dialquilo o un grupo (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n y Ar tiene MfeÜMiri^ los significados anteriores. 15. Un compuesto según la reivindicación 14, caracterizado en que A significa un grupo NH y B significa simultáneamente un grupo C=0, R1 significa un grupo de la fórmula (III), en donde Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n es 1 y Ar significa un anillo aromático monocíclico de 6 miembros sustituido con un grupo p-N02, R2, R3 y R4 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno, R5 y R6 junto con átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula (IVb), en donde Z significa C=0. 16. Un compuesto según la reivindicación 14, caracterizado en que A significa un grupo NH y B significa simultáneamente un grupo C=0, R1 significa un grupo de la fórmula (III), en donde Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n es 1 y Ar significa un anillo aromático monocíclico de 6 miembros sustituido con un grupo p-0CH3 R2, R3 y R4 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno, R5 y R6 junto con átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula (IVb), en donde Z significa C=0. 17. Un compuesto según la reivindicación 14, caracterizado en que A significa un grupo NH y B significa simultáneamente un grupo C=0, R1 significa un grupo de la fórmula (III), en donde Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n es 1 y Ar significa un anillo aromático monocíclico de 6 miembros sustituido con un grupo p-NH2, R2, R3 y R4 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno, R5 y R5 junto con átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula (IVb), en donde Z significa C=0. 18. Un compuesto según la reivindicación 14, caracterizado en que A significa un grupo NH y B significa simultáneamente un grupo C=0, R1 significa un grupo de la fórmula (III), en donde Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n es 1 y Ar significa un anillo aromático monocíclico de 6 miembros sustituido con un grupo p-OH, R , R3 y R4 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno, R5 y R6 junto con átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula (IVb), en donde Z significa C=0. 19. Un compuesto según la reivindicación 14, caracterizado en que A significa un grupo NH y B significa simultáneamente un grupo C=0, R1 significa un grupo de la fórmula (III), en donde Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n es 1 y Ar significa un anillo aromático monocíclico de 6 miembros sustituido con p-Cl, R2, R3 y R4 son mutuamente los mismos y significa hidrógeno, R5 y R6 junto con átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula (IVb), en donde Z significa C=0. 20. Un compuesto según la reivindicación 14, caracterizado en que A significa un grupo NH y B significa simultáneamente un grupo C=0, R1 significa un grupo de la fórmula (III), en donde Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n es 1 y Ar significa un anillo aromático monocíclico de 6 miembros sustituido con p-S02NH2, R2, R3 y R4 son mutuamente los mismos y significa hidrógeno, R5 y R6 junto con átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula (IVb), en donde Z significa C=0. 21. Un compuesto según la reivindicación 14, caracterizado en que A significa un grupo NH y B significa simultáneamente un grupo C=0, R1 significa un grupo de la fórmula (III), en donde Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n es 1 y Ar significa un anillo aromático monocíclico de 6 miembros sustituido con un grupo p-NH-(CH3) R2, R3 y R4 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno, R5 y R6 junto con átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula (IVb), en donde Z significa C=0. 22. Un compuesto según la reivindicación 14, caracterizado en que A significa un grupo NH y B significa simultáneamente un grupo C=0, R1 significa un grupo de la fórmula (III), en donde Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n es 1 y Ar significa un anillo aromático monocíclico de 6 miembros sustituido con un grupo p-N(CH3)2 R2, R3 y R4 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno, R5 y R6 junto con átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula (IVb) , en donde Z significa C=0. 23. Un compuesto según la reivindicación 14, caracterizado en que A significa un grupo NH y B significa simultáneamente un grupo C=0, R1 significa un grupo de la fórmula (III), en donde Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n es 1 y Ar significa un anillo aromático monocíclico de 6 miembros sustituido con un grupo p-CH3 R2, R3 y R4 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno, R5 y R6 junto con átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula (IVb), en donde Z significa C=0. 24. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado en que A significa un grupo C=0 y B significa simultáneamente un grupo NH, R1 significa un grupo de la fórmula (III), en donde Y significa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con al menos un átomo O, N o S incorporado, o Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significan alquilo y n es 1-10, sin o con átomos 0, N o S incorporados, y Ar significa un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que comprende 0-3 átomos O, N o S que está insustituido o sustituido con 1-3 grupos que representa un halógeno, OH, OMe, N02, NH2, amino-C^Cj alquilo o amino-Cj-Cj dialquilo, CN, S02NH2, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, R2, R3 y R4 son mutuamente los mismos y representan hidrógeno, R5 y R6 conjuntamente con los átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula (IV), en donde Z significa CH2, C=0, C(NH), SO, S02, CH2C0, C0CH2, CH2CH2CO, COCH2CH2 o CH2CH2, y X significa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, NH2, amino-C^Cj alquilo o amino-C1-C3 dialquilo o un grupo (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n y Ar tiene los significados anteriores. 25. Un compuesto según la reivindicación 24, caracterizado en que A significa un grupo C=0, y B significa simultáneamente un grupo NH, R1 significa un grupo de la fórmula (III), en donde Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n es 1 y Ar significa un anillo aromático monocíclico de 6 miembros sustituido con un grupo p-N02, R2, R3 y R4 son mutuamente los mismos significan hidrógeno, R5 y R6 junto con átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula (IVb) , en donde Z significa C=0. 26. Un compuesto según la reivindicación 24, caracterizado en que A significa un grupo NH y B significa simultáneamente un grupo C=0, R1 significa un grupo de la fórmula (III), en donde Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n es 1 y Ar significa un anillo aromático monocíclico de 6 miembros sustituido con un grupo p-OCH3 R2, R3 y R4 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno, R5 y R6 junto con átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula (IVb) , en donde Z significa C=0. 27. Un compuesto según la reivindicación 24, caracterizado en que A significa un grupo NH y B significa simultáneamente un grupo C=0, R1 significa un grupo de la fórmula (III), en donde Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n es 1 y Ar significa un anillo aromático monocíclico de 6 miembros sustituido con un grupo p-NH2, R2, R3 y R4 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno, R5 y R6 junto con átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula (IVb), en donde Z significa C=0. 28. Un compuesto según la reivindicación 24, caracterizado en que A significa un grupo NH y B significa simultáneamente un grupo C=0, R1 significa un grupo de la fórmula (III), en donde Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n es 1 y Ar significa un anillo aromático monocíclico de 6 miembros sustituido con un grupo p-OH R2, R3 y R4 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno, R5 y R6 junto con átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula (IVb), en donde Z significa C=0. 29. Un compuesto según la reivindicación 24, caracterizado en que A significa un grupo NH y B significa simultáneamente un grupo C=0, R1 significa un grupo de la fórmula (III), en donde Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n es 1 y Ar significa un anillo aromático monocíclico de 6 miembros sustituido con p-Cl, R2, R3 y R4 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno, R5 y R6 junto con átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula (IVb), en donde Z significa C=0. 30. Un compuesto según la reivindicación 24, caracterizado en que A significa un grupo NH y B significa simultáneamente un grupo C=0, R1 significa un grupo de la fórmula (III), en donde Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n es 1 y Ar significa un anillo aromático monocíclico de 6 miembros sustituido con un grupo p-S02NH2, R2, R3 y R4 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno, R5 y R6 junto con átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula (IVb) , en donde Z significa C=0. 31. Un compuesto según la reivindicación 24, caracterizado en que A significa un grupo NH y B significa simultáneamente un grupo C=0, R1 significa un grupo de la fórmula (III), en donde Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n es 1 y Ar significa un anillo aromático monocíclico de 6 miembros sustituido con un grupo p-NH-(CH3), R2, R3 y R4 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno, R5 y R6 junto con átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula (IVb), en donde Z significa C=0. 32. Un compuesto según la reivindicación 24, caracterizado en que A significa un grupo NH y B significa simultáneamente un grupo C=0, R1 significa un grupo de la fórmula (III), en donde Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n es 1 y Ar significa un anillo aromático monocíclico de 6 miembros sustituido con un grupo p-N(CH3)2, R2, R3 y R4 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno, R5 y R6 junto con átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula (IVb), en donde Z significa C=0. 33. Un compuesto según la reivindicación 24, caracterizado en que A significa un grupo NH y B significa simultáneamente un grupo C=0, R1 significa un grupo de la fórmula (III), en donde Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n es 1 y Ar significa un anillo aromático monocíclico de 6 miembros sustituido con un grupo p-CH3, R2, R3 y R4 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno, R5 y R5 junto con átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula (IVb), en donde Z significa C=0. 34. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado en que A significa un grupo NH y B significa simultáneamente un grupo C=0, R1 tiene el significado del grupo de la fórmula (III), en donde Y significa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con al menos un átomo 0, N o S incorporado o Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significan alquilo y n es 1-10, sin o con átomos 0, N o S incorporados, y Ar significa un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que contiene 0-3 átomos 0, N o S que está insustituido o sustituido con 1-3 grupos que representan halógeno, OH, OMe, N02, NH2, amino-C^Cj alquilo o amino-C1-C3 dialquilo, CN, S02NH2, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, R2, R3 y R4 y R6 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno, R5 es un grupo OH. 35. Un compuesto según la reivindicación 34, caracterizado en que A significa un grupo NH, y B significa simultáneamente un grupo C=0, R1 tiene el significado del grupo de la fórmula (III) en donde Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n significa 1 y Ar significa un anillo aromático monocíclico de 6 miembros sustituido con un grupo p-N02, R2, R4 y R6 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno y R5 es OH. 36. Un compuesto según la reivindicación 34, caracterizado en que A significa un grupo NH, y B significa simultáneamente un grupo C=0, R1 tiene el significado del grupo de la fórmula (III) en donde Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n significa 1 y Ar significa un anillo aromático monocíclico de 6 miembros sustituido con un grupo p-0CH3, R2, R4 y R6 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno y R5 es OH. 37. Un compuesto según la reivindicación 34, caracterizado en que A significa un grupo NH, y B significa simultáneamente un grupo C=0, R1 tiene el significado del grupo de la fórmula (III) en donde Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n significa 1 y Ar significa un anillo aromático monocíclico de 6 miembros sustituido con un grupo p-NH2, R2, R4 y R6 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno y R5 es OH. 38. Un compuesto según la reivindicación 34, caracterizado en que A significa un grupo NH, y B significa simultáneamente un grupo C=0, R1 tiene el significado del grupo de la fórmula (III) en donde Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n significa 1 y Ar significa un anillo aromático monocíclico de 6 miembros sustituido con un grupo p-OH, R2, R4 y R6 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno y R5 es OH. 39. Un compuesto según la reivindicación 34, caracterizado en que A significa un grupo NH, y B significa simultáneamente un grupo C=0, R1 tiene el significado del grupo de la fórmula (III) en donde Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n significa 1 y Ar significa un anillo aromático monocíclico de 6 miembros sustituido con p-Cl, R2, R4 y R6 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno y R5 es OH. 40. Un compuesto según la reivindicación 34, caracterizado en que A significa un grupo NH, y B significa simultáneamente un grupo C=0, R1 tiene el significado del grupo de la fórmula (III) en donde Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n significa 1 y Ar significa un anillo aromático monocíclico de 6 miembros sustituido con p-S02NH2, R2, R4 y R6 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno y R5 es OH. 41. Un compuesto según la reivindicación 34, caracterizado en que A significa un grupo NH, y B significa simultáneamente un grupo C=0, R1 tiene el significado del grupo de la fórmula (III) en donde Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n significa 1 y Ar significa un anillo aromático monocíclico de 6 miembros sustituido con un grupo p-NH-CH3, R2, R4 y R6 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno y R5 es OH. 42. Un compuesto según la reivindicación 34, caracterizado en que A significa un grupo NH, y B significa simultáneamente un grupo C=0, R1 tiene el significado del grupo de la fórmula (III) en donde Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n significa 1 y Ar significa un anillo aromático monocíclico de 6 miembros sustituido con un grupo p-N(CH3)2, R2, R4 y R6 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno y R5 es OH. 43. Un compuesto según la reivindicación 34, caracterizado en que A significa un grupo NH, y B significa simultáneamente un grupo C=0, R1 tiene el significado del grupo de la fórmula (III) en donde Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n significa 1 y Ar significa un anillo aromático monocíclico de 6 miembros sustituido con un grupo p-CH3, R2, R4 y R6 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno y R5 es OH. 44. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado en que A significa un grupo C=0 y B significa simultáneamente un grupo NH, R1 tiene el significado del grupo de la fórmula (III), en donde Y significa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con al menos un átomo 0, N o S incorporado, o Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n significa 1-10, sin o con átomos 0, N o S incorporados, y Ar significa un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que contiene 0-3 átomos O, N o S, que está insustituido o sustituido con 1-3 grupos que representan halógeno, OH, OMe, N02 NH2, amino-C^ C3 alquilo o amino-C^Cj dialquilo, CN, S02NH2NH2, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, R2, R3, R4 y R6 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno y R5 es un grupo OH. 45. Un compuesto según la reivindicación 44, caracterizado en que A significa un grupo C=0 y B significa simultáneamente un grupo NH, R1 tiene el significado del grupo de la fórmula (II), en donde Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n significa 1 y Ar significa un anillo aromático monocíclico de 6 miembros sustituido con un grupo p-N02, R2, R3, R4 y R6 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno y R5 es OH. 46. Un compuesto según la reivindicación 44, caracterizada en que A significa un grupo C=0 y B significa simultáneamente un grupo NH, R1 tiene el significado del grupo de la fórmula (II), en donde Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n significa 1 y Ar significa un anillo aromático monocíclico de 6 miembros sustituido con un grupo p-OCH3, R2, R3, R4 y R6 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno y R5 es OH. 47. Un compuesto según la reivindicación 44, caracterizada en que A significa un grupo C=0 y B significa simultáneamente un grupo NH, R1 tiene el significado del grupo de la fórmula (II), en donde Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n significa 1 y Ar significa un anillo aromático monocíclico de 6 miembros sustituido con un grupo p-NH , R2, R3, R4 y R6 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno y R5 es OH. 48. Un compuesto según la reivindicación 44, caracterizada en que A significa un grupo C=0 y B significa simultáneamente un grupo NH, R1 tiene el significado del grupo de la fórmula (II), en donde Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n significa 1 y Ar significa un anillo aromático monocíclico de 6 miembros sustituido con un grupo p-OH, R2, R3, R4 y R6 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno y R5 es OH. 49. Un compuesto según la reivindicación 44, caracterizada en que A significa un grupo C=0 y B significa simultáneamente un grupo NH, R1 tiene el significado del grupo de la fórmula (II), en donde Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n significa 1 y Ar significa un anillo aromático monocíclico de 6 miembros sustituido con p-Cl, R2, R3, R4 y R6 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno y R5 es OH. 50. Un compuesto según la reivindicación 44, caracterizada en que A significa un grupo C=0 y B significa simultáneamente un grupo NH, R1 tiene el significado del grupo de la fórmula (II), en donde Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n significa 1 y Ar significa un anillo aromático monocíclico de 6 miembros sustituido con un grupo p-S02NH2, R2, R3, R4 y R6 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno y R5 es OH. 51. Un compuesto según la reivindicación 44, caracterizada en que A significa un grupo C=0 y B significa simultáneamente un grupo NH, R1 tiene el significado del grupo de la fórmula (II), en donde Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n significa 1 y Ar significa un anillo aromático monocíclico de 6 miembros sustituido con un grupo p-NH-CH3, R2, R3, R4 y R6 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno y R5es OH. 52. Un compuesto según la reivindicación 44, caracterizada en que A significa un grupo C=0 y B significa simultáneamente un grupo NH, R1 tiene el significado del grupo de la fórmula (II), en donde Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n significa 1 y Ar significa un anillo aromático monocíclico de 6 miembros sustituido con un grupo p-N(CH3)2, R2, R3, R4 y R6 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno y R5es OH. 53. Un compuesto según la reivindicación 44, caracterizada en que A significa un grupo C=0 y B significa simultáneamente un grupo NH, R1 tiene el significado del grupo de la fórmula (II), en donde Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n significa 1 y Ar significa un anillo aromático monocíclico de 6 miembros sustituido con un grupo p-CH3, R2, R3, R4 y R6 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno y R5es OH. 54. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado en que A representa un grupo NH y B representa simultáneamente un grupo C=0, R1 y R2 representan conjuntamente una cetona, R3 y Rd son mutuamente los mismos y representan hidrógeno y R4 y R5 conjuntamente representan una cetona . 55. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado en que A representa un grupo C=0 y B representa simultáneamente un grupo NH, R1 y R2 significan conjuntamente una cetona, R3 y R6 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno y R4 y R5 representan conjuntamente una cetona. 56. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado en que A significa un grupo NH y B significa simultáneamente un grupo C=0, R1 y R2 representan conjuntamente una cetona, R3 y R4 son mutuamente los mismos y representan hidrógeno, R5 y R6 junto con los átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula (IV), en donde Z significa CH2, C=0, C (NH) , SO, S02, CH2C0, C0CH2, CH2CH2CO, COCH2CH2 o CH2CH2, y X significa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, NH2, amino-C^Cj alquilo o amino-C^Cj dialquilo o un grupo (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n y Ar tiene los significados dados en la reivindicación 1. 57. Un compuesto según la reivindicación 56, caracterizado en que A significa un grupo NH y B significa simultáneamente un grupo C=0, R1 y R2 significan conjuntamente una cetona, R3 y R4 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno, R5 y R6 conjuntamente con los átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula (IVb), en donde Z representa C=0. 58. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado en que A significa un grupo C=0, y B significa simultáneamente un grupo NH, R1 y R2 significan conjuntamente una cetona, R3 y R4 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno, R5 y Rd junto con los átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula (IV), en donde Z significa CH2, C=0, C (NH) , SO, S02, CH2C0, C0CH2, CH2CH2C0, COCH2CH2 o CH2CH2, y X significa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, NH2, amino-C^C., alquilo o amino-C1-C3 dialquilo o un grupo (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n y Ar tiene los significados dados en la reivindicación 1. 59. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado en que A significa un grupo C=0 y B significa simultáneamente un grupo NH, R1 y R2 significan conjuntamente una cetona, R3 y R4 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno, R5 y R6 junto con los átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula (IVb), en donde Z representa C=0. 60. Un proceso para la preparación de nuevas 8a-y 9a-lactamas de 15 miembros de la clase de 6-O-metil-eritromícina A de la fórmula general (I) . de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos u orgánicos y sus hidratos, en donde A significa un grupo NH y B significa simultáneamente un grupo C=0, o A significa un grupo C=0 y B significa simultáneamente un grupo NH, R1 significa un grupo OH, un grupo L-cladinosilo de la fórmula (II) o R1 significa un grupo de la fórmula (III), OC-Y II O (III) en donde Y significa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con al menos un átomo 0, N o S incorporado o Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n es 1-10, con o sin átomos 0, N o S incorporados, y Ar significa un anillo aromático monocíclico o bicíclico, de 5-10 miembros que contiene 0-3 átomos 0, N o S, que está insustituido o sustituido con 1-3 grupos que representan halógeno, OH, OMe, N02, NH2, amino-C1-C3 alquilo o amino-C1-C3 dialquilo, CN, S02NH2, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o R1 junto con R2 significan cetona, R2 significa hidrógeno o conjuntamente con R1 significa cetona, R3 significa hidrógeno o un grupo alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, R4 significa hidrógeno o junto con R5 significa cetona, R5 significa OH, NH2 amino-Cj-Cj alquilo o amino- C 1-C3, dialq-1-uilo,' 0 (*CHJ2' nAr o S (*CHJ2 ' nAr ,' en donde (?CHJ2 ' n y-* Ar tienen los significados anteriores, o junto con R4 significa cetona, con la condición que cuando R5 significa OH, R1 no significa un grupo L-cladinosilo de la fórmula (II) . R6 significa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con al menos un átomo O, N o S incorporado, o un grupo (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n y Ar tiene los significados anteriores, con la condición que cuando R6 signifique H, R1 no signifique un grupo L-cladinosilo de la fórmula (II), o R5 y R6 junto con los átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula (IV) (IVa) (IVb) en donde Z significa CH2 C=0, C(NH), SO, S02, CH2C0, C0CH2 , CH2CH2CO, C0CH2CH2 o CH2CH2 , y X significa hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, NH2, amino-C1-C3 alquilo o amino, C2-C3 dialquilo o un grupo (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n y Ar tiene los significados anteriores. caracterizado en que A/ a) 6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A o 6- 0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A de la fórmula general (I), en donde A significa un grupo NH y B significa simultáneamente un grupo C=0, o A significa un grupo C=0 y B significa simultáneamente un grupo NH, R1 significa un grupo L-cladinosilo de la fórmula (II) y R2, R3, R4 y R6 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno y R5 significa un grupo OH, obtenido de acuerdo a PCT/HR 99/00004, 4/99, se someten a una reacción con carbonato de etileno en la presencia de bases inorgánicas u orgánicas, de manera preferente carbonato de potasio, en un solvente de reacción inerte, de manera preferente en acetato de etilo, produciendo los carbonatos 11, 12-cíclicos correspondientes de la fórmula general (I) , en donde A significa un grupo NH y B significa simultáneamente un grupo C=0 o A significa un grupo C=0 y B significa simultáneamente un grupo NH, R1 significa un grupo L-cladinosilo de la fórmula (II) y R2, R3 y R4 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno, R5 y R6 junto con los átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula (IVb) , en donde Z significa un grupo C=0, que subsecuentemente se somete a b) hidrólisis con ácidos fuertes, de manera preferente con ácido clorhídrico 0.25-1.5 N, en una mezcla de agua y alcoholes inferiores, de manera preferente metanol, etanol o isopropanol, durante 10-30 horas a temperatura ambiente, produciendo derivados de 3-decladinosilo de la fórmula general (I), en donde A significa un grupo NH y B significa simultáneamente un grupo C=0, o A significa un grupo C=0 y B significa simultáneamente un grupo NH, R1 significa un grupo OH, R2 R3 y R4 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno, y R5 y R6 junto con los átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula (IVb), en donde Z significa un grupo C=0, que subsecuentemente se somete a c) una acilación selectiva de un grupo hidroxilo en la posición 2 ' con cloruros o anhídridos de ácidos carboxílicos con hasta 4 átomos de carbono, de manera preferente con anhídrido de ácido acético, en la presencia de bases inorgánicas u orgánicas tal como carbonato ácido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, trietil-amina, piridina, tributilamina, de manera preferente carbonato ácido de sodio, en un solvente de reacción inerte tal como cloruro de metileno, dicloroetano, acetona, piridina, acetato de etilo, tetrahidrofurano, de manera preferente cloruro de metileno, a una temperatura de 0-30°C, produciendo derivados de 2'-0-acilo de la fórmula general (I), en donde A significa un grupo NH y B significa simultáneamente un grupo C=0 o A significa un grupo C=0 y B significa simultáneamente un grupo NH, R1 significa un grupo OH, R2 y R4 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno, R3 significa acetilo y R5 y R6 junto con átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula (IVb) , en donde Z significa un grupo C=0, que opcionalmente se somete a dl) una reacción con anhídridos mezclados de ácidos carboxílicos de la fórmula Y-COO-R', en don de Y significa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con al menos un átomo 0, N o S incorporado, o Y significa (CH2)n-Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n es 1-10, con o sin átomos 0, N o S incorporados, y Ar significa un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que comprende 0-3 átomos 0, N o S que está sustituido o insustituido con 1-3 grupos que representan halógeno, OH, OMe, N02, NH2 amino-C^ C3 alquilo o amino-C^Cj dialquilo, CN, S02NH2, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y R' representa un grupo que se usa usualmente para la preparación de anhídridos mezclados tal como grupos pivaloilo, p-toluensulfonilo, isobutoxicarbonilo, etoxicarbonilo o isopropoxicarbonilo, en la presencia de bases inorgánicas u orgánicas, en un solvente de reacción inerte, de manera preferente el cloruro de metileno, a una temperatura de 0-30°C durante 3-100 horas, produciendo derivados de 3-acilo de la fórmula general (I) , en donde R1 significa un grupo de la fórmula (III), Y tiene los significados anteriores, A significa un grupo NH y B significa simultáneamente un grupo C=0, o A significa un grupo C=0 y B significa simultáneamente un grupo NH, R2 y R4 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno, R3 significa acetilo y R5 y R6 conjuntamente con los átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula adicional (IV), en donde Z significa un grupo C=0, que se somete subsecuentemente a desprotección con alcoholes inferiores, de manera preferente en metanol, a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente, produciendo un compuesto de la fórmula general (I), en donde R3 significa hidrógeno y todos los otros sustituyentes tienen los significados anteriores o d2 ) oxidación de un grupo hidroxilo en la posición C-3 del anillo de aglicona de acuerdo al proceso modificado de Moffat-Pfitzner con N,N-dimetil-aminopropil-3-etil-carbodiimida en la presencia de sulfóxido de dimetilo y trifluoroacetato de piridinio como catalizador en un solvente orgánico inerte, de manera preferente en cloruro de metileno, a una temperatura de 10°C a temperatura ambiente, produciendo derivados de 3-oxo de la fórmula general (I), en donde A significa un grupo NH y B significa simultáneamente un grupo C=0 o A significa un grupo C=0 y B significa simultáneamente un grupo NH, R1 junto con R2 significa cetona, R3 significa un grupo acetilo, R4 significa un grupo acetilo, R4 significa hidrógeno, y R5 y R6 junto con los átomos de intervención forman un anillo adicional de la fórmula (IVb) , en donde Z significa un grupo C=0, que se somete subsecuentemente a desprotección con alcoholes inferiores, de manera preferente en metanol, a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente, produciendo un compuesto de la fórmula general (I), en donde R3 significa hidrógeno y todos los sustituyentes restantes, tienen los significados anteriores, o B/ a) 6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A o 6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A de la fórmula general (I) , en donde A significa un grupo NH y B significa simultáneamente un grupo C=0, o A significa un grupo C=0 y B significa simultáneamente un grupo NH, R1 significa un grupo L-cladinosilo de la fórmula (II) y R2, R3, R4 y R6 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno y R5 significa un grupo OH, obtenido de acuerdo a PCT/HR 99/00004, 4/99, se someten a hidrólisis con ácidos fuertes, luego a una acilación selectiva de la posición 2 ' , que entonces se someten opcionalmente a bl) una reacción con anhídridos mezclados y desprotección como se da anteriormente, produciendo un compuesto de la fórmula general (I), en donde R1 tiene el significado de la fórmula (III), en donde Y sig?ifica hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con al menos un átomo 0, N o S incorporado, o Y significa (CH2)n-Ar, en donde : CH2 ) : significa alquilo y n es 1-10, con o sin átomos 0, N o S incorporados y Ar significa un anillo aromatico monocícliclo o bicíclico de 5-10 miembros que conti .enen 0-3 átomos 0, N o S, que está insustituido o sustituido con 1-3 grupos que representan halógeno, OH, OMe, N02, NH2, a:m?' no-C?~C3 alquilo o amino-C^Cj dialquilo, CN, S02NH2, alqui Lo de 1 a 3 átomos de carbono, R2, R3, R4 y R6 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno y R5 es un grupo OH. o b2 ) oxidación en los grupos hidroxilo en. las posiciones C-3 y C-11 de un anillo de aglicona de acuerdo a un proceso modificado de Moffat-Pfitzner como se da anteriormente, y desprotección, produciendo un compues bo de la fórmula general (I), en donde A significa un grupo NH y B significa simultáneamente un grupo C=0, o A significa un grupo C=0 y B significa simultáneamente un grupo NH, R junto con R2 significa una cetona, R3 y R6 son mutuamente los mismos y significan hidrógeno y R4 junto cdn R significa una cetona. o alternativamente, compuestos obtenidos de acuerde al proceso Adl) se pueden preparar al someter los compuestos del paso Bbl) a una reacción con carbonato de etileno de la manera como se describe en Aa) , o alternativamente, compuestos del paso Ab) se pueden obtener al cambiar la secuencia de los pasos de reacción de una manera tal que la 6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A o 6-0-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A obtenida de acuerdo a PCT/HR 99/00004, 4/99, se someten primero a hidrólisis con ácidos fuertes como se describe en Ab) y luego una reacción con carbonato de etileno de la manera descrita en Aa) . o alternativamente, los compuestos de Ad2 ) se pueden obtener de una manera tal que la 3-decladinosil-3-oxo-6-0-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A o 3-decladinosil-3-oxo-6-0-metil-8a-aza-8a-homo-eritromicina A, obtenidas de acuerdo con PCT/HR 99/00004, 4/99, se someten a una reacción con carbonato de etileno de la manera descrita en el paso Aa) , y para obtener sus sales de adición farmacéuticamente aceptables, los nuevos compuestos de la clase de 6-0-metil-9a-aza-9a-homo- y 6-0-metil-8a-aza-8a-homo-eritromicinas A de la fórmula general (I), en donde A, B, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los significados anteriores, se hacen reaccionar con al menos una cantidad equimolar de un ácido de la fórmula general (I) , en donde A, B, R1 , R2, R3 , R4, Rs y R6 tienen los significados anteriores, se hacen reaccionar con al menos una cantidad equimolar de un ácido orgánico o inorgánico adecuado tal como ácido clorhídrico, yodhrídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, propiónico, trifluoroacético, maléico, cítrico,, esteárico, succínico, etilsuccínico, metansulfónico, bencensulfónico, p- toluensulfónico, laurilsulfónico y similares, en un solvente de reacción inerte, y al aislar por medio de filtración, si son insolubles en el solvente de reacción inerte, o por precipitación por medio de un no solvente o de la evaporación del solvente, más frecuentemente por liofilización . 61. Composición farmacéutica útil para el tratamiento de infecciones bacterianas en humanos y animales que comprende cantidades terapéuticamente efectivas de un compuesto de la fórmula general (I) o sus sales de adición farmacéuticamente aceptables de acuerdo a la reivindicación 1, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. 62. Uso de un compuesto de la fórmula general (I) o sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo a la reivindicación 1 anterior, para tratar infecciones bacterianas en humanos y animales . ú.? ,d tai,.* ^ ¿m..*^ I? RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a nuevas 8a- y 9a- lactamas de 15 miembros de la clase de 6-0-metil- eritromicina A de la fórmula general (I) sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos u orgánicos y sus hidratos, A significa un grupo NH y B significa simultáneamente un grupo C=0, o A significa un grupo C=0 y B significa simultáneamente un grupo NH, R1 significa un grupo OH, un grupo L-cladinosilo de la fórmula (II) o R1 significa un grupo de la fórmula (III! -OC II O (III) en donde Y significa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con al menos un átomo O, N o S incorporado o Y significa (CH2)n- 10 Ar, en donde (CH2)n significa alquilo y n es 1-10, con o sin átomos 0, N o S incorporados, y Ar significa un anillo aromático monocíclico o bicíclico, de 5-10 miembros que contiene 0-3 átomos O, N o S que está insustituido o sustituido con 1-3 grupos que representan halógeno, OH, 15 OMe, N02, NH2 , amino-C1-C, alquilo o amino-C^C, dialquilo, CN, S02NH2, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o R1 junto con R2 significan cetona, R2 significa hidrógeno junto con R1 significa cetona, 20 R3 significa hidrógeno o un grupo alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, R4 significa hidrógeno o junto con Rs significa cetona, R5 significa OH, NH2 amino-C-C, alquilo o amino- para su preparación, o sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos u orgánicos, o sus hidratos, un proceso para la preparación de composiciones farmacéuticas así como al uso de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de infecciones bacterianas.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0025688D0 (en) 2000-10-19 2000-12-06 Glaxo Group Ltd Macrolides
HRP20020779A2 (en) 2002-09-27 2005-02-28 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. NEW 3-DECLADINOSYL DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMICIN A 9a, 11-CYCLIC CARBAMATES
US7435805B2 (en) * 2003-05-30 2008-10-14 Glaxpsmithkline Istrazivacki O-alkyl macrolide and azalide derivatives and regioselective process for their preparation
EP1879903A1 (en) 2005-05-10 2008-01-23 GlaxoSmithKline istrazivacki centar Zagreb d.o.o. Ether linked macrolides useful for the treatment of microbial infections
EP2988597B1 (en) 2013-04-04 2022-06-08 President and Fellows of Harvard College Macrolides and methods of their preparation and use
JP2017531663A (ja) 2014-10-08 2017-10-26 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ １４員ケトライドならびにそれらの調製および使用の方法
WO2016154591A1 (en) 2015-03-25 2016-09-29 President And Fellows Of Harvard College Macrolides with modified desosamine sugars and uses thereof
GB201608236D0 (en) 2016-05-11 2016-06-22 Fidelta D O O Seco macrolide compounds

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI7910768A8 (en) * 1979-04-02 1996-06-30 Pliva Pharm & Chem Works Process for pripering 11-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-ethyl- 7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl- oxacyclopentadecane-2-one and their derivatives
SI9011409A (en) * 1990-07-18 1995-10-31 Pliva Pharm & Chem Works O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them
IL99995A (en) * 1990-11-21 1997-11-20 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5527780A (en) * 1992-11-05 1996-06-18 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives
WO1997042204A1 (en) * 1996-05-07 1997-11-13 Abbott Laboratories 6-o-substituted erythromycins and method for making them
AU1082599A (en) * 1997-10-16 1999-05-03 Merck & Co., Inc. 8a-azalides, compositions containing such compounds and methods of treatment
HRP980189B1 (en) * 1998-04-06 2004-04-30 Pliva Pharm & Chem Works Novel 15-membered lactams ketolides

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