NO320299B1 - Heterocykliske forbindelser og anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter. - Google Patents
Heterocykliske forbindelser og anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter. Download PDFInfo
- Publication number
- NO320299B1 NO320299B1 NO20005881A NO20005881A NO320299B1 NO 320299 B1 NO320299 B1 NO 320299B1 NO 20005881 A NO20005881 A NO 20005881A NO 20005881 A NO20005881 A NO 20005881A NO 320299 B1 NO320299 B1 NO 320299B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carboxamide
- indole
- benzylpiperidinyl
- piperazinyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 125
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 12
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 26
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 C 1 -C 6 alkoxy Chemical group 0.000 claims description 48
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- XQIKXPXSWYNRSF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C=1C2=CC(C(=O)N)=CC=C2NC=1N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 XQIKXPXSWYNRSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UHYKYBSPFDZEGC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-6-methoxy-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=2C=C(C(N)=O)C(OC)=CC=2NC=1N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 UHYKYBSPFDZEGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GQMYQEAXTITUAE-UHFFFAOYSA-N 1H-indole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 GQMYQEAXTITUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VVDLGDFMJJGBIW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-benzyl-3-(2,2,2-trifluoroacetyl)piperidin-1-yl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C=1C2=CC(C(=O)N)=CC=C2NC=1N(CC1C(=O)C(F)(F)F)CCC1CC1=CC=CC=C1 VVDLGDFMJJGBIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000520 N-substituted aminocarbonyl group Chemical group [*]NC(=O)* 0.000 claims description 3
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- KJLFFCRGGGXQKE-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-6-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 KJLFFCRGGGXQKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SCBGJAMOFAPVJB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-4-methoxy-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=2C(OC)=C(C(N)=O)C=CC=2NC=1N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 SCBGJAMOFAPVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DBCREKNQLGREHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-n-[2-hydroxy-3-(propylamino)propyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C=1C2=CC(C(=O)NCC(O)CNCCC)=CC=C2NC=1N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 DBCREKNQLGREHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UHGDXXRCTDEHQD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-n-[3-(cyclohexylmethylamino)-2-hydroxypropyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C2NC(N3CCC(CC=4C=CC=CC=4)CC3)=CC2=CC=1C(=O)NCC(O)CNCC1CCCCC1 UHGDXXRCTDEHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SMXYQSMGYLNSBS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-n-propanoyl-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C=1C2=CC(C(=O)NC(=O)CC)=CC=C2NC=1N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 SMXYQSMGYLNSBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OTRLVAHNGOIIIM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]-4-methoxy-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=2C(OC)=C(C(N)=O)C=CC=2NC=1N(CC1)CCC1CC1=CC=C(F)C=C1 OTRLVAHNGOIIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- INJUDDVHJZUWTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]-6-methoxy-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=2C=C(C(N)=O)C(OC)=CC=2NC=1N(CC1)CCC1CC1=CC=C(F)C=C1 INJUDDVHJZUWTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LOJJLAGBTAGITQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-methylsulfanylphenyl)methyl]piperazin-1-yl]-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1CN1CCN(C=2NC3=CC(=CC=C3N=2)C(N)=O)CC1 LOJJLAGBTAGITQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PBONXFAGZYYDTE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C=1C2=C(Cl)C(C(=O)N)=CC=C2NC=1N(CC1)CCC1CC1=CC=C(F)C=C1 PBONXFAGZYYDTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000011304 dilated cardiomyopathy 1A Diseases 0.000 claims description 2
- HDCXQTPVTAIPNZ-UHFFFAOYSA-N n-({[4-(aminosulfonyl)phenyl]amino}carbonyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical group C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 HDCXQTPVTAIPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000007112 pro inflammatory response Effects 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- MZUBLCVAGGWWCH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperazin-1-yl)-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N1C2=CC(C(=O)N)=CC=C2N=C1N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 MZUBLCVAGGWWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XASBBUBUFRHSCO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-n-(pyridin-4-ylmethyl)-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C2NC(N3CCC(CC=4C=CC=CC=4)CC3)=CC2=CC=1C(=O)NCC1=CC=NC=C1 XASBBUBUFRHSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NEOZRCLVNSDKMU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-n-(pyridine-4-carbonyl)-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=NC=CC=1C(=O)NC(=O)C(C=C1C=2)=CC=C1NC=2N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 NEOZRCLVNSDKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JPURORVGEFTMTK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2,4-dichlorobenzoyl)piperazin-1-yl]-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N1C2=CC(C(=O)N)=CC=C2N=C1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl JPURORVGEFTMTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ORTIJHMNUXUBGD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2,6-difluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N1C2=CC(C(=O)N)=CC=C2N=C1N(CC1)CCN1CC1=C(F)C=CC=C1F ORTIJHMNUXUBGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZCSUNFCPZFPDKE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(3,5-difluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N1C2=CC(C(=O)N)=CC=C2N=C1N(CC1)CCN1CC1=CC(F)=CC(F)=C1 ZCSUNFCPZFPDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEBVLTONVCROFJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N1C2=CC(C(=O)N)=CC=C2N=C1N(CC1)CCN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 VEBVLTONVCROFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TVYNASBBVFFQNH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-methoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1CCN(C=2NC3=CC(=CC=C3N=2)C(N)=O)CC1 TVYNASBBVFFQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GZHGTLVTMXEPRL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-methylphenyl)methyl]piperazin-1-yl]-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1CCN(C=2NC3=CC(=CC=C3N=2)C(N)=O)CC1 GZHGTLVTMXEPRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CBXLQGOZYCGGAV-QPJJXVBHSA-N 2-[4-[(e)-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enoyl]piperazin-1-yl]-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N1C2=CC(C(=O)N)=CC=C2N=C1N(CC1)CCN1C(=O)\C=C\C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 CBXLQGOZYCGGAV-QPJJXVBHSA-N 0.000 claims 1
- GJUCDCMLPQLTFD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[4-(6-carbamoyl-1h-benzimidazol-2-yl)piperazin-1-yl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound N1C2=CC(C(=O)N)=CC=C2N=C1N(CC1)CCN1CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 GJUCDCMLPQLTFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IIIFMPAEYWELPE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N1C2=CC(C(=O)N)=CC=C2N=C1N(CC1)CCN1CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 IIIFMPAEYWELPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- UZJFRGXTJWDZDM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC=C2C=1N(CC1)CCC1CC1=CC=C(F)C=C1 UZJFRGXTJWDZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 claims 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims 1
- ONAGBIKLKHGIBV-UHFFFAOYSA-N n-(1-acetyl-4-benzylpiperidin-2-yl)-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1C(NC(=O)C=2C=C3C=CNC3=CC=2)N(C(=O)C)CCC1CC1=CC=CC=C1 ONAGBIKLKHGIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CHZJGXQHTNZZIX-UHFFFAOYSA-N n-(4-benzyl-2-chloropiperidin-1-yl)-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1CN(NC(=O)C=2C=C3C=CNC3=CC=2)C(Cl)CC1CC1=CC=CC=C1 CHZJGXQHTNZZIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OLSQLKPRUPCEFP-UHFFFAOYSA-N n-(4-benzyl-4-chloropiperidin-1-yl)-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1CN(NC(=O)C=2C=C3C=CNC3=CC=2)CCC1(Cl)CC1=CC=CC=C1 OLSQLKPRUPCEFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OQDMTDVQFBOWDS-UHFFFAOYSA-N n-[3-(benzylamino)-2-hydroxypropyl]-2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C2NC(N3CCC(CC=4C=CC=CC=4)CC3)=CC2=CC=1C(=O)NCC(O)CNCC1=CC=CC=C1 OQDMTDVQFBOWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TWGLCYRIADFYJW-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-[(3-chlorophenyl)methyl]-2-piperazin-1-yl-1h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=CC(CC=2C=3N=C(NC=3C=CC=2C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)N2CCNCC2)=C1 TWGLCYRIADFYJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 abstract description 6
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 abstract description 6
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 34
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 23
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 18
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 101100291385 Drosophila melanogaster p38a gene Proteins 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 10
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical group C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CCNCC1 ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- COYPLDIXZODDDL-UHFFFAOYSA-N 3h-benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2N=CNC2=C1 COYPLDIXZODDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 6
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 6
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 5
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 5
- IENZCGNHSIMFJE-UHFFFAOYSA-N indole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 IENZCGNHSIMFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 4
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical group C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012964 benzotriazole Chemical group 0.000 description 4
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- LFYIBBZRVWSTLO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N1C2=CC(C(=O)N)=CC=C2N=C1N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 LFYIBBZRVWSTLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=NC=C1 ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NMVDBGBXFWGZKG-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-chlorophenyl)methyl]-2-piperazin-1-yl-1h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C2N=C(N3CCNCC3)NC2=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1 NMVDBGBXFWGZKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Substances CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 3
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- NCNSBFDGXBKAKB-UHFFFAOYSA-N (methylsulfanyl)acetaldehyde Chemical compound CSCC=O NCNSBFDGXBKAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYQKKZMOFOCLAY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-prop-2-enoylindole-5-carboxamide Chemical compound C=1C2=CC(C(=O)N)=CC=C2N(C(=O)C=C)C=1N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 WYQKKZMOFOCLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQSAMGXJXLVTDH-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenyl)methylidene]piperidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C=C1NCCCC1 CQSAMGXJXLVTDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCCOAVHGZWMUCA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-yl-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N1C2=CC(C(=O)N)=CC=C2N=C1N1CCNCC1 YCCOAVHGZWMUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPYGUSLEYFSJGL-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC2=C1C=CN2 CPYGUSLEYFSJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVURDMKCFPDXKS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3h-benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC2=C1NC=N2 QVURDMKCFPDXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 2
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 108010084680 Heterogeneous-Nuclear Ribonucleoprotein K Proteins 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100023482 Mitogen-activated protein kinase 14 Human genes 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 2
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N beta-glycerol phosphate Natural products OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHRQXJHBXKYCLZ-UHFFFAOYSA-L beta-glycerolphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CC(CO)OOP([O-])([O-])=O GHRQXJHBXKYCLZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 230000006353 environmental stress Effects 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXFJLKKZSWWVRX-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)piperazine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1CCNCC1 PXFJLKKZSWWVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZVZVGPYTICZBZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCCCC1 NZVZVGPYTICZBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVQPVBZRJSFOEZ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(diethoxyphosphorylmethyl)benzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=C(Cl)C=C1 BVQPVBZRJSFOEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTRZIWZZYGDMFE-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-n,n-diethylethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)C(C)Cl RTRZIWZZYGDMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUXQRMZNUNKWTI-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-n,n-diethylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(Cl)N(CC)CC HUXQRMZNUNKWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VSPZYLFNHKDKQI-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-(1h-indol-2-yl)ethanone Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)C(F)(F)F)=CC2=C1 VSPZYLFNHKDKQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- MQVLNHBBDPLTAO-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethylhydrazinyl)ethanamine Chemical compound CN(C)NCCN MQVLNHBBDPLTAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEHGHFZIYLCZGZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-[2-(diethylamino)ethyl]-6-methoxyindole-5-carboxamide Chemical compound C=1C2=CC(C(N)=O)=C(OC)C=C2N(CCN(CC)CC)C=1N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 FEHGHFZIYLCZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKFOHKQCAAGLDK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-methylindole-5-carboxamide Chemical compound C=1C2=CC(C(N)=O)=CC=C2N(C)C=1N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 QKFOHKQCAAGLDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWCNZLAJOKIJPA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-propan-2-ylindole-5-carboxamide Chemical compound C=1C2=CC(C(N)=O)=CC=C2N(C(C)C)C=1N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 GWCNZLAJOKIJPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONTPRWSURPJDAI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1h-indole-6-carboxamide Chemical compound N1C2=CC(C(=O)N)=CC=C2C=C1N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 ONTPRWSURPJDAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMDKPGHJTYGMND-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-3-(2,2,2-trifluoroacetyl)-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C=1C2=CC(C(=O)N)=CC=C2NC=1N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 RMDKPGHJTYGMND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAHJXMFLKMHMRL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-3-(diethylaminomethyl)-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound N1C2=CC=C(C(N)=O)C=C2C(CN(CC)CC)=C1N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 BAHJXMFLKMHMRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMQYZCBABUJPLZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-3-[1-(diethylamino)ethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound N1C2=CC=C(C(N)=O)C=C2C(C(C)N(CC)CC)=C1N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 DMQYZCBABUJPLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVLCMIGMWPIREB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-3-[1-(diethylamino)propyl]-6-methoxy-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound N1C2=CC(OC)=C(C(N)=O)C=C2C(C(N(CC)CC)CC)=C1N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 JVLCMIGMWPIREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRXVDFDSGHKVOE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-3-propyl-1H-indole-5-carboxamide Chemical compound N1C2=CC=C(C(N)=O)C=C2C(CCC)=C1N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 XRXVDFDSGHKVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNAZJPZJQFYZJM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-4-chloro-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C=1C2=C(Cl)C(C(=O)N)=CC=C2NC=1N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 GNAZJPZJQFYZJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFMLCNMGFAWXNJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-5-chloro-1h-indole-6-carboxamide Chemical compound C=1C=2C=C(Cl)C(C(=O)N)=CC=2NC=1N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 DFMLCNMGFAWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSIWVDAWSYEYFD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-6-chloro-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound N1C=2C=C(Cl)C(C(=O)N)=CC=2C=C1N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 OSIWVDAWSYEYFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVTYGDJTKWHYHV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-6-chloro-3-[1-(diethylamino)propyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound N1C2=CC(Cl)=C(C(N)=O)C=C2C(C(N(CC)CC)CC)=C1N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 OVTYGDJTKWHYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFTYYCZSGWGHHA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-7-chloro-1h-indole-6-carboxamide Chemical compound N1C2=C(Cl)C(C(=O)N)=CC=C2C=C1N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 KFTYYCZSGWGHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVSCIZIMFCWYPO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxy-1h-indol-5-yl)acetic acid Chemical compound COC1=C(CC(O)=O)C=CC2=C1C=CN2 CVSCIZIMFCWYPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDEKCRYIFQGYAJ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-1h-indol-5-yl)acetic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C(OC)=CC2=C1C=CN2 LDEKCRYIFQGYAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXJPJGBWSZHTM-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1CBr LSXJPJGBWSZHTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBUCQCQZGBTPHE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C=1C2=CC(C(=O)N)=CC=C2NC=1N(CC1)CCN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 JBUCQCQZGBTPHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUABOZSTKIHYCL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C=1C2=CC(C(=O)N)=CC=C2NC=1N(CC1)CCC1CC1=CC=C(Cl)C=C1 LUABOZSTKIHYCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPLPUAJRHGVMCE-UHFFFAOYSA-N 2-benzylidenepiperidine Chemical compound N1CCCCC1=CC1=CC=CC=C1 HPLPUAJRHGVMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl(diethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCCl RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GPADLTYEZBMCPG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3,4-dinitrobenzoic acid Chemical compound COC1=C(C(O)=O)C=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O GPADLTYEZBMCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPJXEWJRJKEOCD-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(O)=O KPJXEWJRJKEOCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLCPOTRAGFBXGB-UHFFFAOYSA-N 3,4-diamino-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=C(N)C(N)=CC=C1C(O)=O DLCPOTRAGFBXGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- SRZOBQCBDOPDRQ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-benzylpiperidin-1-yl)-2-ethyl-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound CCC=1NC2=CC=C(C(N)=O)C=C2C=1N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 SRZOBQCBDOPDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- FNLQDVXHDNFXIY-UHFFFAOYSA-N 3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C2NC=NC2=C1 FNLQDVXHDNFXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCCQZQGJYDDFLE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-benzylpiperidin-1-yl)-1h-indole-5-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1N1CCCCC1CC1=CC=CC=C1 RCCQZQGJYDDFLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUWKGNYRAUMYLI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1N1CCCCC1CC1=CC=C(F)C=C1 UUWKGNYRAUMYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- YESDZDQOQXXCAV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(chloromethyl)benzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(CCl)=C1 YESDZDQOQXXCAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical class NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYRDZTXRLMYLQY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1Cl YYRDZTXRLMYLQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUNOXNMCFPFPMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1h-indole Chemical compound COC1=CC=CC2=C1C=CN2 LUNOXNMCFPFPMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZFUDSAHHREDFB-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(C(O)=O)C=CC2=C1C=CN2 SZFUDSAHHREDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUCPYIYFQVTFSI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 GUCPYIYFQVTFSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- QRVYABWJVXXOTN-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfanylbenzaldehyde Chemical compound CSC1=CC=C(C=O)C=C1 QRVYABWJVXXOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNOUWQZNBJXESE-UHFFFAOYSA-N 5-(4-benzylpiperidin-1-yl)-4-chloro-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2NC(C(=O)N)=CC2=C(Cl)C=1N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 DNOUWQZNBJXESE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQWTTYDLAOKVRY-UHFFFAOYSA-N 5-(4-benzylpiperidin-1-yl)-6-chloro-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C2NC(C(=O)N)=CC2=CC=1N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 IQWTTYDLAOKVRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNQNYTQRGUBNTG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)O)=CC2=C1NC=C2 PNQNYTQRGUBNTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZLYSXDUCUGFBE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-[4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound N1C=2C=C(Cl)C(C(=O)N)=CC=2C=C1N(CC1)CCC1CC1=CC=C(F)C=C1 VZLYSXDUCUGFBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAMYOMNHDKQEAM-UHFFFAOYSA-N 6-piperidin-1-yl-1h-indole Chemical compound C1CCCCN1C1=CC=C(C=CN2)C2=C1 RAMYOMNHDKQEAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- CULUWZNBISUWAS-UHFFFAOYSA-N Benznidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1CC(=O)NCC1=CC=CC=C1 CULUWZNBISUWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000018652 Closed Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 108010061414 Hepatocyte Nuclear Factor 1-beta Proteins 0.000 description 1
- 102100022123 Hepatocyte nuclear factor 1-beta Human genes 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WLLGXSLBOPFWQV-UHFFFAOYSA-N MGK 264 Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(CC(CC)CCCC)C1=O WLLGXSLBOPFWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000011722 Matrix Metalloproteinase 13 Human genes 0.000 description 1
- 108010076503 Matrix Metalloproteinase 13 Proteins 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108700015928 Mitogen-activated protein kinase 13 Proteins 0.000 description 1
- DJAOGAUCQLUBNX-UHFFFAOYSA-N N-(4-benzyl-2-chloropiperidin-1-yl)-3H-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N1=CNC2=C1C=CC(=C2)C(=O)NN1CCC(CC1Cl)CC1=CC=CC=C1 DJAOGAUCQLUBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQFFPBOVCBSBSB-UHFFFAOYSA-N N1C=CC2=CC(=CC=C12)C(=O)N.ClC1=CC=C(C=C2CCNCC2)C=C1 Chemical compound N1C=CC2=CC(=CC=C12)C(=O)N.ClC1=CC=C(C=C2CCNCC2)C=C1 UQFFPBOVCBSBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960004001 benznidazole Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N bromomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCBr NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical group CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound ClCCl.OC(=O)C(F)(F)F KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009699 differential effect Effects 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- OBAKGMVFJYWLAH-UHFFFAOYSA-N n-(4-benzyl-2-methoxypiperidin-1-yl)-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1CN(NC(=O)C=2C=C3NC=NC3=CC=2)C(OC)CC1CC1=CC=CC=C1 OBAKGMVFJYWLAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJYFHQYZQKXCRY-UHFFFAOYSA-N n-[4-benzyl-1-(pyridin-4-ylmethyl)piperidin-2-yl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C2NC=CC2=CC=1C(=O)NC(N(CC1)CC=2C=CN=CC=2)CC1CC1=CC=CC=C1 MJYFHQYZQKXCRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLWIRWKGKYVSFT-UHFFFAOYSA-N n-[4-benzyl-1-(pyridine-4-carbonyl)piperidin-2-yl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C2NC=CC2=CC=1C(=O)NC(N(CC1)C(=O)C=2C=CN=CC=2)CC1CC1=CC=CC=C1 PLWIRWKGKYVSFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNZKVVJFFWYBIC-UHFFFAOYSA-N n-[4-benzyl-1-[3-(benzylamino)-2-hydroxypropyl]piperidin-2-yl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CC(NC(=O)C=2C=C3C=CNC3=CC=2)N1CC(O)CNCC1=CC=CC=C1 HNZKVVJFFWYBIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000005440 p-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940080469 phosphocellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- NCBOOFQOGHZONH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-benzyl-2-methylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)C(C)CC1CC1=CC=CC=C1 NCBOOFQOGHZONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOWCLVXUGBKSLC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-piperazin-1-yl-3h-benzimidazole-5-carbonyl)carbamate Chemical compound N1C2=CC(C(=O)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C2N=C1N1CCNCC1 IOWCLVXUGBKSLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000012949 viral dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010047470 viral myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Forbindelser med formelen a eller ø og de farmasOytisk akseptable salter derav, hvor hver av Zog Zer uavhengig CR4 eller N; hvor hver Rer uavhengig H eller er alkyl (1-6C) eller aryl, idet hver av nevnte alkyl eller aryl eventuelt omfatter ett eller flere heteroatomer valgt fra O, S og N og eventuelt er substituert med en eller flere av halogen, OR, SR, NR, RCO, COOR, CONROOCR eller NROCR hvor R er H eller alkyl (1-6C) eller med en eller flere CN eller =0 eller med en eller flere alifatiske eller aromatiske 5-eller 6-leddete ringer eventuelt inneholdende 1-2 heteroatomer; R1 har formel (I); hvor Xer CO, eller en isoster derav; m er 0 eller 1; Y eventuelt er substituert alkyl, eventuelt substituert aryl eller eventuelt substituert arylalkyl eller to Y sammen kan danne en alkylen(2-3C)bro; n er 0 eller 2; Zer CH eller N; Xer CH, CHeller en isoster derav; og Ar består av en eller to fenylgrupper direkte koblet til X2 eventuelt substituert med halogen, nitro, alkyl (1-6C), alkenyl (1-6C), alkynyl (1-6C), CN eller CFeller med RCO, COOR, CONR, NR2, OR, SR, OOCR eller NROCR, hvor R er H eller alkyl (1-6C) eller med fenyl, selv eventuelt substituert med forutgående substituenter; R2 er H eller er alkyl (1-6C) eller aryl, idet hver av nevnte alkyl eller aryl eventuelt omfatter ett heteroatom som er O, S eller N og eventuelt er substituert med én eller flere av halogen, OR, SR, NR, RCO, COOR, CONR, OOCR eller NROCR hvor R er H eller alkyl (1-6C), alkynyl (1-6C) eller. med én eller flere CN eller =0 eller med én eller flere alifatiske eller aromatiske 5-eller 6-leddete ringer eventuelt inneholdende 1-2 heteroatomer; R er H, halogen, N0alkyl (1-6C), alkenyl (1-6C) alkynyl(l-6C) CN, OR, SR, NR, RCO, COOR, CONR, OOCR eller NROCR hvor R er H eller aki (1-6C) er beskrevet. Disse forbindelser er selektive inhibitorer av p38a kinase.
Description
HETEROCYKLISKE FORBINDELSER OG ANVENDELSE AV SLIKE FORBINDELSER FOR FREMSTILLING AV MEDIKAMENTER
Teknisk område
Oppfinnelsen angår forbindelser, og anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter fra disse, som er anvendelige for behandling av inflammasjon og som inneholder piperazin- eller piperidingrupper koblet til 5- eller 6-stillingen av indol, benzimidazol eller benzotriazol. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen nye orto-substituerte indoler og N-substituerte indoler og derivater derav så vel som anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter.
Kjent teknikk
Et stort antall av kroniske og akutte tiltander er kjent å være forbundet med forstyrrelse av den inflammatoriske respons. Et stort antall av cytokiner deltar i denne respons omfattende IL-1, IL-6, IL-8 og TNF. Det synes som om aktiviteten til disse cytokiner ved reguleringen av inflammasjon avhenger minst delvis av aktiveringen av et enzym i celle-signaleringsbanen, et medlem av MAP kinase-familien generelt kjent som p38 og alternativt kjent som CSBP og RK. Denne kinase blir aktivert ved dobbelt f<p>sforylering etter stimulering ved fysiokjemisk stress, behandling med lipopolysakkarider eller med proinflammatoriske cytokiner så som IL-1 og TNF. Derfor er inhibitorer av kinase-aktiviteten av p38 anvendelige antiinflammatoriske midler.
PCT søknader WQ98/28292, WO98/06715, WO98/07425 og WO 96/40143, alle her inntatt som referanse, beskriver sammenhengen av p38 kinase-inhibitorer med forskjellige sykdomstilstander. Som nevnt i disse søknader, er inhibitorer av p38 kinase anvendelige for behandling av en rekke sykdommer forbundet med kronisk inflammasjon. Disse søknader oppfører revmatoid artritt, revmatoid spondylitt, osteoartritt, gikt-aitritt og andre artritiske tilstander, sepsis, septisk sjokk, endotoksisk sjokk, Gram-negativ sepsis, toksisk sjokksyndrom, astma, voksent åndenødssyndrom, slag, reperfusjonsskade, CNS-skader så som neural traume og ischemi, psoriasis, restenose, cerebral malaria, kronisk pulmonal inflammatorisk sykdom, silikose, pulmonal sarcosis, benresorpsjonsykdommer så som osteoporose, implantat-mot-vert-reaksjon, Crohns Sykdom, ulcerativ kolitt omfattende inflammatorisk tarmsykdom (IBD) og pyresis.
De ovenfor nevnte PCT-søknader beskriver forbindelser som er p38 kinase-inhibitorer angitt å være anvendelige for behandling av disse sykdomstilstander. Disse forbindelser er enten imidazoler eller indoler substituert i 3- eller 4-stillingen med en piperazin- eller piperidinring bundet gjennom en karboksamidbinding. Ytterligere forbindelser som er konjugater av piperaziner med indoler er beskrevet som insekticider i W097/26252 også her inntatt som referanse.
Beskrivelse av foreliggende oppfinnelse
Oppfinnelsen angår forbindelser og anvendelse av disse forbindelser for fremstilling av medikamenter anvendelige for behandling av inflammasjon generelt, omfattende spesifikke tilstander så som de som er beskrevet i bakgrunns- avsnittet ovenfor. Visse nye forbindelser er funnet å hemme p38 kinase, spesielt p38 kinase a, og er således anvendelige for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdommer mediert av dette enzym. Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig forbindelse med formlene:
omfattende de farmasøytisk akseptable salter derav, hvori hver av Z 1 og Z <0> er uavhengig CR<4> eller N; hvori hver R4 uavhengig er H, R, COCF3, COOH, (CH2)i^NR2, (CH2)i-6-morfolinyl, CONR2, CO-pyridinyl eller CO-piperidinyl-(CH2)i-6-fenyl, hvori hver R uavhengig er H eller Ci-C6alkyl, eventuelt substituert med Ci-C6alkoksy, Cr C6alkylamino, di-Ci-C6-alkylamino, Ci-C6-alkoksykarbonyl, C3-C7-cykloalkyl, fenyl, pyridinyl, piperazinyl, morfolinyl eller piperidinyl og hvori hver fenyl eventuelt er substituert med én eller flere halogen- eller Ci-C4alkoksygrupper;
hvori
X<1> er CO;
m er 0 eller 1;
Y er eventuelt substituert alkyl, og to Y kan sammen danne en alkylen(2-3C)bro;
n er 0,1 eller 2;
Z<3> er CH eller N eller C=;
X<2> er CH, CH2, -CH=CH-CO-, en binding eller -CH=CH-;
Ar består av en fenylrest direkte koblet til X , idet nevnte fenylrest eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, alkyl (1-6C), CF3, OCF3, COOR, NR2, alkoksy (C,.6), SR, OOCR, NROCR, fenoksy og fenyl, hvori R er H eller alkyl (1-6C);
eller Ar består av to fenylrester direkte koblet til X<2>, idet hver av nevnte to fenylrester eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, CF3, OCF3, NR2, OR, SR, fenoksy og fenyl, hvori R er H eller alkyl(l-6C);
R er valgt fra gruppen bestående av H, R, -(CH2)i_6 COR, og RCO, hvori R er pyridyl, Ci-C6alkoksy, vinyl eller Ci-C6alkyl, hvori hver alkyl eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra pyridyl, OH, Ci-Cealkylamin, di-Ci-C6-alkylamin, fenyl-metylamin, piperazin, morfolin, C3-C7cykloalkyl-Ci-C4alkylamin, og N-metylpiperazinylalkyl-amin, og hvori hver fenyl eventuelt er substituert med halogen, Ci-C4alkyl eller Ci-C4alkoksy;
R<3> er valgt fra gruppen bestående av H, halogen og OR, hvori R er alkyl (1-6C).
Således angår oppfinnelsen i ett aspekt forbindelser med formlene angitt ovenfor. I et annet aspekt angår oppfinnelsen anvendelse av disse forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling av en proinflammasjonsrespons eller en hjertetilstand i forbindelse med kardial svikt..
Utførelsesformer av oppfinnelsen
Forbindelsene med formler 1-4 er anvendelige i en rekke fysiologiske sammenhenger som videre beskrevet nedenfor.
En foretrukket utførelsesform er forbindelse ifølge krav 1, kjennetegnet ved at Z<3> er CH.
En annen foretrukket utførelsesform er forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kjennetegnet ved at m er 1 og n er 1 eller 2.
En annen foretrukket utførelsesform er forbindelse ifølge krav 1, kjennetegnet ved at Z<3> er N.
Andre foretrukne utførelsesformer er forbindelse ifølge krav 1, kjennetegnet ved formlene (1), (2), (3) eller (4):
Andre foretrukne utførelsesformer er forbindelse ifølge hvert av kravene 1-5, kjennetegnet ved at X<2> er CH2 og Ar er en fenylrest direkte koblet til X<2>, hvilken fenylrest eventuelt er substituert som definert i krav 1.
Andre foretrukne utførelsesformer er forbindelse ifølge hvert av kravene 1-6, kjennetegnet ved at R<2> er alkyl(l-6C).
Andre foretrukne utførelsesformer er forbindelse ifølge hvert av kravene 1-5 eller 7, kjennetegnet ved at X<2> er CH2.
Andre foretrukne utførelsesformer er forbindelse ifølge hvert av kravene 1-8, kjennetegnet ved at Z<1> og Z<2> er CR<4.>
Andre foretrukne utførelsesformer er forbindelse ifølge hvert av kravene 1-9, kjennetegnet ved at Z<1> er N og Z<2> er CH.
Andre foretrukne utførelsesformer er forbindelse ifølge hvert av kravene 6-10, med formel (2).
Andre foretrukne utførelsesformer er forbindelse ifølge hvert av kravene 1-11, kjennetegnet ved at R3 er halogen eller OR hvori R er alkyl (1-6C).
Andre foretrukne utførelsesformer er forbindelse ifølge hvert av kravene 1-12,
kjennetegnet ved at Ar er
hvori hver X<3> uavhengig er alkyl (1-6C), halogen, eller NR2, hvori R er Q-C6 alkyl, og p er 0,1,2 eller 3.
Andre foretrukne utførelsesformer er forbindelse ifølge hvert av kravene 1-13, kjennetegnet ved at m= 1.
Andre foretrukne utførelsesformer er forbindelse ifølge krav 14, kjennetegnet ved at Y er eventuelt substituert alkyl.
Andre foretrukne utførelsesformer er forbindelse ifølge krav 15, kjennetegnet ved at Y er usubstituert alkyl.
Andre foretrukne utførelsesformer er forbindelse ifølge hvert av kravene 1-16, kjennetegnet ved at R<4> er H eller R<4> har formelen R2N(CH2)nNRCO hvori n er et heltall på 1 -3 og hver R er uavhengig H eller alkyl (1-6C).
Andre foretrukne utførelsesformer er forbindelse ifølge hvert av kravene 1-9 eller 11-16, kjennetegnet ved at Z<2> er CH og Z<1> er CR<4>, hvori R<4> er valgt fra gruppen bestående av COCF3, COOH, CONR2, CO-pyridinyl eller CO-piperidinyl-(CH2)i^-fenyl, hvori hver R uavhengig er H eller Ci-C6alkyl, eventuelt substituert med C\-Cealkoksy, Ci-Céalkylamino, di- Q-Q -alkylamino, Ci-C6alkoksykarbonyl, C3-C7cykloalkyl, fenyl, pyridinyl, piperazinyl, morfolinyl eller piperidinyl, og hvori hver fenyl eventuelt er substituert med én eller flere halogen eller Ci-C4alkoksygrupper.
Forbindelsene med formler (l)-(4) kan foreligge i form av deres farmasøytisk akseptable syre-addisjonssalter omfattende salter av uorganiske syrer så som saltsyre, svovelsyre, bromhydrogensyre eller fosforsyre, eller salter av organiske syrer så som eddiksyre, vinsyre, ravsyre, benzosyre, salicylsyre og lignende. Hvis en karboksylgruppe er til stede, kan disse forbindelser også foreligge som et salt med en farmasøytisk akseptabel base, omfattende uorganiske baser så som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, kalsiumhydroksid, ammoniumhydroksid og lignende eller et salt med en organisk base så som koffein.
Syntese av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres ved en rekke metoder, hvor mesteparten av dem er kjent på området som sådanne. Indol-, benzimidazol- eller benotriazolgruppen kan foreligge som sådanne og substituenten R<1> koblet dertil. R1 kan foreligge som sådan eller dens syntese kan utføres når piperazyl- eller piperidylresten allerede er koblet til indol-, benzimidazol- eller benzotriazolgruppen. Alternativt kan spesielt i utførelsesformer hvor R<3> representerer en ikke-hydrogen- substituent, det tilsvarende substituerte p-aminobenzosyrederivat cykliseres og deretter substitueres med piperazin eller piperidin.
Således blir for eksempel som vist i Reaksjonsskjema 1, et piperazin beskyttet med tert-butyloksykarbonyl (BOC) koblet til 5-karboksybenzimidazol (eller 5-karboksy-indol eller 5-karboksy-benzotrazol) med en reaksjonsblanding inneholdende et koblingsmiddel så som ED AC i et inert, aprotisk løsningsmiddel for å oppnå det koblete karboksamid, som deretter blir avbeskyttet og behandlet med substituerte eller usubstituerte benzylhalogenider eller benzoylhalogenider.
Ra = for eksempel 2,6-difluorfenyl; 3,4-difluorfenyl; 2,3-difluorfenyl; 3,5-difluorfenyl, 3-klorfenyl; 4-klorfenyl; 4-karboksymetylfenyl; 4-metoksyfenyl;
4-trifluormetyloksyfenyl; 4-metylfenyl; 6-klorpiperonyl; t-butylkarboksyfenyl;
3-trifluorfenyl; 2,4-diklorfenyl; 3,4-diklorfenyl; fenyl; metoksyfenyl; eller p-toluyl.
Alternativt, som vist i Reaksjonsskjema 2 blir 5-karboksylert benzimidazol (eller indol eller benzotriazol) omsatt med en piperazin- eller piperidingruppe allerede substituert med X<2->Ar. I denne reaksjonen blir piperazyl- eller piperidyl-derivatet direkte omsatt med den karboksylerte bicykloheteroatom-holdige kjerne i nærvær av et koblingsmiddel så som ED AC i nærvær av et inert løsningsmiddel som angitt ovenfor.
For å danne det substituerte piperazin som er nødvendig for Skjema 2, blir piperazin først omdannet til BOC-derivatet og deretter omsatt med ArCHO i nærvær av et borhydrid under sure betingelser, hvilket gir det substituerte piperazin som vist i Reaksjonsskjema 3.
Et alternativ for kobling av derivatisert piperazin eller piperidin til indol, benzimidazol eller benzotriazol er vist i Reaksjonsskjema 4. I denne reaksjonen blir piperazin- eller piperidinringen derivatisert til en egnet utgående gruppe som vist og deretter behandlet med en base så som NaH i et inert løsningsmiddel for å oppnå det ønskede konjugat.
Et annet alternativ er vist i Reaksjonsskjema 5. I denne metoden blir et beskyttet piperidon omsatt i nærvær av en base, så som NaH, med den tilsvarende fosfonatester for å oppnå et beskyttet benzylenpiperidin. Produktet blir deretter avbeskyttet og omsatt med karboksylatet av indol, benzimidazol eller benzotriazol ved anvendelse av et passende dehydratiseringsmiddel. Produktet blir deretter redusert til det ønskede arylalkylerte piperidinderivat.
Reaksjonsskjema 6 illustrerer en metode for fremstilling av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hvor indolet er substituert i den 6-leddete ring derav. I Reaksjonsskjema 6 blir det riktig substituerte anilin omsatt med 1-metylmerkaptyl-2,2-dialkoksyetan i nærvær av tertiært butyrylklorid og base for å oppnå det ønskede indol. Avhengig av typen av substitusjonen på anilinutgangsmaterialet, kan mer enn én isomer dannes som vist. Metylmerkaptylgruppen som er gjenværende på den 5-leddete ring blir redusert med Raney-nikkel, og en obligatorisk metylgruppe omfattet i den opprinnelige anilingruppe blir hydrolysen til den tilsvarende karboksylsyre. Den resulterende syre blir deretter omsatt med det ønskede piperidin-eller piperazinderivat i nærvær av et koblingsmiddel så som EDC.
Alkylering av nitrogenene på indol-, benzimidazol- eller benzotriazolkjernen i forbindelsene per se blir utført ved konvensjonelle metoder ved omsetning av halogenidet i substituenten som skal adderes i nærvær av base og aceton, som vist i den illustrative alternative oppsetning i skjema 7.
Substituenter i 3-stilling i indol kan modifiseres ved anvendelse av de generelle prosedyrer vist i Skjema 8:
hvorX = OMe,Cl,CH3;
hver R er H, alkyl, aryl eller sammen er R gruppene piperazinyl, 4-benzylpiperazinyl, etc.
For syntese av forbindelser hvor n er 1 — dvs. hvor piperidinringen inneholder én ytterligere substituent forskjellig fra de obligatoriske i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, blir det 4-substituerte piperidin først beskyttet ved anvendelse av BOC2O i THF eller annet aprotisk løsningsmiddel og deretter omsatt med, for eksempel et alkyljodid i nærvær av S-butyllitium/TMEDA ved anvendelse av for eksempel eter som løsningsmiddel for å gi det alkylerte piperidin. Det alkylerte piperidin blir deretter omdannet til forbindelsen ifølge oppfinnelsen ved avbeskyttelse, fulgt av dannelse av karboksamidobindingen til indoylresten. Dette er eksemplifisert nedenfor.
For forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som er indoler substituert i 3-stilling, kan reaksjonsskjemaet vist ved begynnelsen av Eksempel 23 hensiktsmessig anvendes. Typisk blir karboksamidutgangsmaterialet behandlet med trifluoreddiksyreanhydrid for å oppnå trifluoracetyl-mellomproduktet, som også er en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse. Etter behandling med base blir 3-karboksylsyren dannet, som kan deretter omsettes med et egnet amin for å oppnå ytterligere forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.
Administrering og anvendelse
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelige for fremstilling av medikamenter for behandling av lidelser forbundet med inflammasjon. Således blir forbindelsene med formler (l)-(4) eller deres farmasøytisk akseptable salter anvendt ved fremstillingen av et medikament for profylaktisk eller terapeutisk behandling av pattedyr, omfattende mennesker, i forbindelse med tilstander karakterisert ved for høy produksjon av cytokiner og/eller feilaktig eller uregulert cytokinaktivitet på slike celler som cardiomyocyter, cardiofibroblaster og makrofager.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse hemmer fremstilling av cytokiner så som TNF, IL-1, IL-6 og IL-8, cytokiner som er viktige proinflammatoriske elementer i mange forskjellig sykdomstilstander og syndromer. Således har hemning av disse cytokiner fordelen at de kontrollerer og lindrer mange sykdommer. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er vist her å hemme et medlem av MAP-kinasefamilien varierende betegnet p38 MAPK (eller p38), CSBP eller SAPK-2. Aktiveringen av dette protein er vist å regulere fremstilling av prostanoider, så som PGE2 og matriks-metalloproteinaser, så som kollagenase-3 og å følge forverring av sykdommene som respons på stress forårsaket for eksempel ved behandling med lipopolysakkarider eller cytokiner så som TNF og IL-1. Hemning av p38-aktivitet er derfor forutsigende for evnen til et medikament til å gi en fordelaktig effekt ved behandling av sykdommer så som koronar arteriesykdom, kongestiv hjertesvikt, cardiomyopati, myokarditis, vaskulitt, restenose, så som forekommer etter koronar angioplasti, aterosklerose, revmatoid artritt, revmatoid spondylitt, osteoartritt, giktartritt og andre artritiske tilstander, multippel sklerose, akutt åndenødssyndrom (ARDS), astma, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom (COPD), silikose, pulmonal sarcosis, sepsis, septisk sjokk, endotoksisk sjokk, toksisk sjokksyndrom, hjerte- og hjernesvikt (slag) som er karakterisert ved ischemi og reperfusjonsskade, kirurgiske prosedyrer, så som transplantasjon prosedyrer og transplantatavvisninger, kardiopulmonal bypass, koronar arterie bypass-implantasjon, CNS-skader, omfattende åpen og lukket hodeskade, inflammatoriske øyetilstander så som konjunktivitt og uveitt, akutt nyresvikt, glomerulonefritt, inflammatoriske tarmsykdommer, så som Crohns sykdom eller ulcerativ kolitt, implantat-mot-vertsykdom, benresorpsjons-sykdommer som osteoporose, type II diabetes, pyresis, psoriasis, kakeksi, virale sykdommer så som dem forårsaket av HIV, CMV, Herpes og cerebral malaria, tumor-metastaser og akutt smerte, så som den som følger dental kirurgi, dysmenorré og post-ortopedisk kirurgi.
I løpet av de siste år er p38 vist å omfatte en gruppe MAP-kinaser betegnet p38a, p38p, p38y og p388. Jiang, Y. et al. JBiol Chem (1996) 271:17920-17926 rapporterte først karakterisering av p38p som et 372-aminosyreprotein nær beslektet med p38a. Kumar, S. et al. Biochem Biophys Res Comm (1997) 235:533-538 og Stein, B. et al. JBiol Chem (1997) 272:19509-19517 rapporterte en andre isoform av p38p, p38P2, inneholdende 364 aminosyrer med 73 % identitet til p38a. Alle disse rapporter viser at p38P blir aktivert ved proinflammatoriske cytokiner og miljøstress, selv om den andre rapporterte p38P-isoform, p38P2, synes å fortrinnsvis uttrykkes i CNS, hjerte og skeletal muskel sammenlignet med den mer utbredde vevsekspresjon
av p38a. Videre ble aktivert transkripsjonsfaktor-2 (ATF-2) observert å være et bedre substrat for p38P2 enn for p38a, hvilket således indikerer at separate virknings-mekanismer kan være forbundet med disse former. Den fysiologiske rollen til p38pi er betvilt gjennom de sistnevnte to rapporter siden den ikke kan finnes i humant vev og ikke viser nevneverdig kinaseaktivitet med substratetene til p38a.
Indentifikasjon av p38y ble rapportert av Li, Z. et al. Biochem Biophys Res Comm (1996) 228:334-340 og for p388 av Wang, X., et al, JBiol Chem (1997) 272:23668-23674 og av Kumar, S., et al, Biochem Biophys Res Comm (1997) 235:533-538. Dataene tyder på at disse to p38-isoformer (y og 8) representerer en unik undergruppe av MAPK-familien basert på deres vevsekspresjonsmønstere, substratutnyttelse, respons på direkte og indirekte stimuli og mottagelighet for kinase-inhibitorer.
Forskjellige resultater med hensyn til respons på medikamenter som sikter på p38-familien som mellom p38a og enten den antatte p38Bl eller p38P2 eller begge ble rapportert av Jiang, Kumar og Stein sitert ovenfor så vel som av Eyers, P.A. et al Chem og Biol (1995) 5:321-328. En ytterligere publikasjon av Wang, Y. et al. JBiol Chem (1998) 273:2161-2168 indikerer betydningen av slike differensielle effekter. Som påpekt av Wang, fører flere stimuli, så som myokardialt infarkt, hypertensjon, valvulære sykdommer, viral myokarditis og dilatert kardiomyopati til en økning i kardial belastning og forhøyet mekanisk stress på kardiomyocytes. Disse er nevnt å føre til en adaptiv hypertrof respons som, hvis den ikke blir kontrollert, har avgjort negative konsekvenser. Wang siterer tidligere undersøkelser som har vist at ved ischemi-reperfusjonsbehandlete hjerter, er p38-MAPK-aktiviteter forhøyet sammen med hypertrofi og programmert celledød. Wang viser i den siterte publikasjon at aktivering av p38P-aktivitet resulterer i hypertrofi, mens aktivering av p38a-aktivitet fører til myocyt-apoptose. Således vil selektiv hemning av p38a-aktivitet sammenlignet med p38|3-aktivitet være fordelaktig ved behandling av lidelser forbundet med kardialsvikt. Disse tilstander omfatter kongestiv hjertesvikt, kardiomyopati, myokarditis, vaskulitt, vaskulær restenose, valvulær sykdom, lidelser forbundet med kardiopulmonal bypass, koronar arterie-bypass, implantasjoner og vaskulære implantasjoner. Videre, i den grad at a-isoformen er toksisk i andre muskel- celletyper, ville a-selektive inhibitorer være anvendelige for lidelser forbundet med kakeksi knyttet til TNF eller andre tilstander så som kreft, infeksjon eller autoimmun- sykdom.
Forbindelsene beskrevet her som selektivt hemmer aktiviteten til p38a-isoformen er anvendelige for behandling av lidelser forbundet med aktivering av p38a, spesielt de som er forbundet med kardial hypertrofi, ischemi eller annet miljøstress så som oksidasjonsskade, hyperosmolaritet eller andre midler eller faktorer som aktiverer p38a-kinase eller kardial svikt, for eksempel kongestiv hjertesvikt, kardiomyopati og myokarditis.
Forbindelser som viser denne aktivitet har formelen
hvor R<1>, R<2>, R<3>, Z1 og Z<2> er som definert i krav 1.
Formuleringen av forbindelsene beskrevet her som medikament vil avhenge av typen av tilstanden, alvorlighetsgraden av lidelsen, det spesielle individ som skal behandles og behandlende leges vurdering; formuleringen vil avhenge av administreirngsmetoden. Da disse forbindelser er små molekyler, blir de hensiktsmessig formulert som medikament for oral administrering ved sette dem sammen med egnede farmasøytiske tilsetningsmidler slik som for å oppnå tabletter, kapsler, siruper og lignende. Egnede preparater for oral administrering kan også omfatte mindre komponenter så som buffere, smaksgivende midler og lignende. Typisk vil mengden av aktiv bestanddel i preparatene være i området 5 % -95 % av det totale preparat, men bred variasjon er tillatt avhengig av bæreren. Egnede bærere omfatter sukrose, pektin, magnesiumstearat, laktose, jordnøttolje, olivenolje, vann og lignende.
Forbindelsene som er anvendelige i oppfinnelsen kan også formuleres som medikament for å administreres gjennom suppositorier eller andre transmukosale konstituenter. Typisk vil slike preparater omfatte tilsetningsmidler som letter passasjen av forbindelsen gjennom slimhinner så som farmasøytisk akseptable detergenter.
Forbindelsene kan også formuleres som medikament for å administreres topisk, for topiske tilstander så som psoriasis eller i formulering ment for å trenge gjennom huden. Disse omfatter losjoner, kremer, salver og lignende som kan formuleres ved kjente metoder.
Forbindelsene kan også formuleres som medikament for å administreres ved injeksjon, omfattende intravenøs, intramuskulær, subkutan eller intraperitoneal injeksjon. Typiske preparater for slik anvendelse er væskepreparater i isotoniske konstituenter så som Hanks løsning eller Ringers løsning.
Alternative preparater omfatter nesespray-preparater, liposomale preparater, langsom-frigjøringspreparater og lignende, som er kjent på området.
Enhver egnet formulering kan anvendes. Et kompendium over kjente preparater er å finne i Remington' s Pharmaceutical Sciences, siste utgave, Mack Publishing Company, Easton, PA. Referanse til denne manual er rutine på området.
Dosene av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vil avhenge av flere faktorer som vil variere fra pasient til pasient. Det er imidlertid antatt at generelt vil den daglige orale dose anvende 0,001-100 mg/kg total kroppsvekt, fortrinnsvis fra 0,01-50 mg/kg og mer foretrukket ca. 0,01 mg/kg-10 mg/kg. Doseringsskjemaet vil imidlertid variere avhengig av tilstandene som behandles og behandlende leges vurdering.
Som påpekt ovenfor, selv om forbindelsene formulert som medikament ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes på mennesker, er de også tilgjengelige for veterinær anvendelse ved behandling av dyr.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.
Eksempler 1-3 illustrerer Reaksjonsskjema 1:
Eksempel 1
Fremstilling av 4- BOC piperazinvl- benzimidazol- 5- karboksamid
Benzimidazol-5-karboksylsyre (3,25 g, 20 mMol) ble omsatt med 2,52 g
(20 mMol) diisopropylkarbodiimid i tørt DMF ved romtemperatur i 15 minutter. Til denne reaksjonsblandingen sattes 3,75 g (20 mMol) f-butyl-1 -piperazin karboksylat -og blandingen ble rørt i 18 timer. Blandingen ble hellet i vann og ekstrahert med metylenklorid (3x100 ml). De samlede ekstrakter ble vasket igjen med vann, saltvann og tørket over MgSC«4. Etter fjerning av løsningsmidlet i vakuum ble residuet kromatografert på en kolonne av silikagel under eluering med CHCl3-metanol (gradient, metanol 0 til 5 %), hvilket ga 5,69 g (86 %) av produktet. <!>H-NMR (DMSO de): s 8,3 (1H); m 7,7-7,6 (2H), m 7,2-7,3 (1H), m 3,6-3,3 (8H) s 1,4 (9H); MS (ESI) m/ e 330 (m<+>).
Eksempel 2
Fremstilling av piperazinvl- benzimidazol- 5- karboksamid
N-BOC-piperazinyl-benzimidazol-5-karboksamidet (5,6 g) ble rørt i 20 ml 4 molar HCl-dioksan i 1 time. Dioksanet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga hydrokloridsaltet i kvantitativt utbytte. Dette ble anvendt for alkyleringer uten noen ytterligere rensninger.
Eksempel 3
Fremstilling av 4-( 2, 6- difluorbenzvl)- piperazinvl- benzvmidazol- 5- karboksamid
A. Piperazinyl-benzimidazol-5-karboksamid (0,186 g, 0,5 mMol) ble brakt i 5 ml DMF, og 0,101 g (1 mMol) trietylamin ble tilsatt og rørt i 15 minutter ved romtemperatur. Til denne reaksjonsblandingen sattes 0,104 g2,6-difluorbenzylbromid, og blandingen ble rørt i 20 timer. Dette ble hellet i vann og ekstrahert med metylenklorid (3x50 ml). Det samlede ekstrakt ble videre vasket med saltvann, vann og tørket over MgSOv Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet kromatografert på silikagel under eluering med kloroform-metanol (0 til 5 % metanol, gradient). Inndampning av den ønskede fraksjon ga 48,9 mg av det ønskede produkt; MS(ESI) m/ e 356 (M<+>).
B. Ved anvendelse av metoden angitt i avsnitt A ble de følgende forbindelser fremstilt:
Eksempel 4 illustrerer Reaksjonsskjema 2:
Eksempel 4
Fremstilling av 4-( 3, 4- diklorfenvD- piperazinvl- benzimidazol- 5- karboksamid
A. Benzimidazol-5-karboksylsyre (1 mMol, 162 mg) ble oppløst i 5 ml
tørt DMF og omsatt med l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid-hydroklorid i 15 minutter. l-(3,4-diklorfenyl)-piperazin, 1 mMol (231 mg) ble tilsatt fulgt av 10 mg DM AP. Blandingen ble rørt i 20 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og ekstrahert med metylenklorid (3x 50 ml). Ekstraktene ble samlet, vasket med saltvann, vann og tørket over MgSCv. Etter avdampning av
løsningsmidlet ble residuet kromatografert på silikagel med kloroform-metanol (0-5 % metanol, gradient). Inndampning av de ønskede fraksjoner ga 150 mg (40 %) av tittelforbindelsen; MS (ESI) m/ e 375 (M<+>).
B. Ved anvendelse av metoden ifølge avsnitt A, de følgende ble fremstilt:
Eksempel 5 illustrerer Reaksjonsskjema 3:
Eksempel 5
A. Fremstilling av 4-( 4- metvltiobenzyl)- piperazinyl- benzimidazol- 5- karboksamid
En blanding av 4-(metyltio)-benzaldehyd, 305 mg (2 mMol) og N-BOC piperazin, 372 mg (2 mMol) ble rørt i tørr metanol i 30 minutter. Til denne blandingen sattes 1,6 g polymer-båret borhydrid (2,5 mMol/g, på Ambérlite, IRA-400, Aldrich) og blandingen ble rørt i 24 timer. Polymeren ble fjernet ved filtrering og avdampning av løsningsmidlet ga 4-BOC- l-(4-metyltio)-benzylpiperazinet i kvantitativt utbytte. MS (ESI) m/e 322, (M<+>).
4-BOC-1 -(4-metyltio)-benzylpiperazinet ble brakt i 10 ml 1:1 TFA/metylenklorid og rørt i 1 time ved romtemperatur. Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum, og residuet ble anvendt uten rensning for kobling med benzimidazol-5-karboksylsyre.
Benzimidazol-5-karboksylsyre (2 mMol, 324 mg) ble brakt i 15 ml tørt DMF og omsatt med 2 mMol (382 mg) ED AC ved romtemperatur i 15 minutter. Det ovenfor beskrevne l-(4-metyltio)-benzylpiperazin ble tilsatt som en DMF-løsning fulgt av 505 mg (5 mMol) TEA. Blandingen ble rørt i 20 timer. Blandingen ble hellet i vann og ekstrahert med metylenklorid (3x 50 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med saltvann, vann og tørket over MgSCU. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble kromatografert. Inndampning av de ønskede fraksjoner ga tittelforbindelsen; MS (ESI) m/ e 366 (M1").
Ved anvendelse av denne prosedyren ble de følgende fremstilt:
B. Fremstilling av 4- benzvl- piperidinvl- benzimidazol- 5- karboksamid
Benzimidazol-5-karboksylsyre (1,62 g, 10 mMol) ble omsatt med EDAC (1,92 g, 10 mMol) i 40 ml tørt DMF ved romtemperatur i 15 minutter. Til reaksjonsblandingen sattes 4-benzylpiperidin (1,75 g, 10 mMol) og DMAP (~20 mg, katalysator), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 timer. Den ble hellet i vann og ekstrahert med metylenklorid (3x100 ml). Det samlede ekstrakt ble vasket med vann, saltvann og igjen med vann. Ekstraktet ble tørket over MgSO*4 og inndampet. Residuet ble kromatografert på en kolonne av silikagel med kloroform-metanol (0 til 5 % metanol). Inndampning av de ønskede fraksjoner ga 1,5 g (47 %) av produktet etter omkrystallisering fra etylacetat-heksan. 'HNMR (CDCI3): 8= 7,8
(s, 1H); 7,1-7,3 (ra, 8H); 4,8-4,7 (bred m, 1H), 3,7-3,9 (bred m, 1H); 3,1-2,7 (bred m, 2H); 2,55 (d, 2H); 2,0-1,1 (m, 5H). MS (ESI) m/ e 319 (M<+>), 318 (M<+> -H).
Eksempel 6
Fremstilling av <y>tterligere benzirnidazol- piperidinvl- utførelsesformer Reaksjonsskjemaet i dette eksemplet er generelt som følger:
2- metoksv- 3. 4- dinitrobenzosvre:
4-nitro-2-metoksybenzosyre, 3,09 g, ble satt til 20 ml salpetersyre:svovelsyre 1:1, ved 0<*>C. Etter tilsetningen var ferdig ble reaksjonsblandingen oppvarmet ved 100 °C i 30 minutter. Avkjølt til romtemperatur og hellet i 200 ml isvann. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat og vasket med mettet natriumklorid, tørket over vannfhtt natriumsulfat og inndampet, hvilket ga et gult, fast stoff. Dette materialet ble renset ved kromatografi på silika ved anvendelse av
etylacetat/heksan/metanol/eddiksyre 5/5/1/0,1. Det gule faste stoff som ble oppnådd ble anvendt for neste trinn. EIMS M<+> 242 (Forventet 242). NMR, d6 DMSO: s (1H) 8,5, ,s(iH) 7,95, j(3H) 4,05
2- metoksy- 3. 4- diaminobenzosvre:
2-metoksy-3,4-dinitrobenzosyre (1,0 g) ble oppløst i metanol (50 ml) og behandlet med 100 mg 10 % palladium på karbon. Reaksjonsblandingen ble spylt med nitrogen og plassert i et isbad. Etter behandling med 5 ml maursyre ble kraftig brusing observert som opphører etter videre avkjøling. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celite og inndampet, hvilket ga et gyldenbrunt, fast stoff. (Avfarging forekommer raskt etter henstand) EIMS M<+> 182, Forventet 182.
6- metoksy- 5- benzimidazolkarboksvlsyre:
2-metoksy-3,4-diaminobenzosyre, (0,5 g) ble oppløst i 10 ml 90 % vandig maursyre. Blandingen ble brakt til tilbakeløp og holdt der i 90 minutter. Avkjølt til romtemperatur og løsningsmidlet fjernet under trykk, hvilket ga et mørkt, fast stoff. EIMS M<+> 192, Forventet 192.
6- metoksv- f4- benzvlpiperidinvl) benzimidazol- 5- karboksamid:
6-metoksy-5-benzimidazol karboksylsyre, (1 ekvivalent) ble behandlet med 1,1 ekvivalent av EDAOHC1 og 1 ekvivalent av 4-benzylpiperidin i nærvær av en katalytisk mengde av DMAP i DMF/DCM 1:1 i 3-6 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet og tatt opp i etylacetat. Etter vasking med 5 % vandig natriumkarbonat og en løsning av mettet natriumklorid ble det organiske sjiktet tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet, hvilket ga råmateriale. Dette rå materiale ble renset ved kromatografi på silika. M<+> 349, Forventet 349.
6- klor-( 4- benzvlpiperidinyl) benzimidazol- 5- karboksamid:
ble fremstilt tilsvarende. MH<+> 353, Forventet 353.
Eksempel 7
N- propvlering av 4- benzvl- piperidinvl- benzimidazol- 5- karboksamid
4-(4-benzyl)-piperidinyl-benzimidazol-5-karboksamid (318 mg, 1 mMol) ble brakt i 20 ml aceton. KOH (fast stoff, 280 mg, 5 mMol) ble tilsatt fulgt av 2-jodpropan (1 g ~ 6 mMol) og blandingen ble tilbakeløpskokt i 20 timer. Acetonet ble fjernet i vakuum og residuet ekstrahert fra vann med metylenklorid (3x50 ml). Ekstraktet ble tørket, inndampet og residuet kromatografert på silikagel med CHCI3-metanol (0 til 3 % metanol). MS (ESI) m/ e 360 (M<+>). HPLC: (Vydac C18 kolonne, 5 til 40 % acetonitril/vann inneholdende 0,1 % TF A) to topper som viser begge isomerer.
Eksempel 8
Fremstilling av 4- benzvlpiperidinyl- indol- 5- karboksamid.
Indol-5-karboksylsyre (1,61 g, 10 mMol) ble omsatt med EDAC (1,92 g,
10 mMol) i 40 ml tørt DMF i 15 minutter. 4-benzylpiperidin (1,75 g, 10 mMol) ble tilsatt fulgt av DMAP (20 mg, katalysator), og reaksjonsblandingen ble rørt i 20 timer. Blandingen ble hellet i vann og ekstrahert med metylenklorid (3x100 ml). Det samlede ekstrakt ble vasket med fortynnet saltsyre, mettet natriumbikarbonat og vann og tørket over MgS04. Etter avdampning av løsningsmidlet ble residuet kromatografert med metylenklorid-metanol (0 til 2 % metanol, gradient), hvilket ga 1,60 g (50 %) av produktet etter omkrystallisering fra eter-heksan. MS (ESI) m/ e 318 (M<+>), (317<+->H). 'HNMR (CDCI3) 6=8,5 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,4-7,15 (m, 8H); 6,8 (s, 1H); 4,8-4,6 (br, m, 1H); 4,1-3,9 9br, m, 1H); 3,1-2,7 (br, m, 2H); 2,6 (d, 2H); 1,9-1,7 (br, m, 3H); 1,4-1,2 (br, m, 2H).
Eksempel 9
Fremstilling av 4- benzvlpipeirdinvl- l-( 2- propvl)- indol- 5- karboksamid
En blanding av 4-benzylpiperidinyl-benzimidazol-5-karboksamid (318 mg, 1 mMol), fast KOH (280 mg, 5 mMol) og 2-jodpropan (1 g, 6 mMol) ble tilbakeløpskokt i 20 ml aceton i 20 timer. Etter fjerning av aceton i vakuum ble residuet ekstrahert fra vann med metylenklorid (3x50 ml). Det samlede ekstrakt ble tørket, inndampet og kromatografert, hvilket ga 180 mg (50 %) av det ønskede produkt. 'HNMR (CDC13): 8=7,7 (s, 1H); 7,4-7,1 (m, 7H); 4,8-4,6 (m, 1H); 3,0-2,7 (br, m, 4H); 2,6 (d, 2H); 1,8-1,45 (m, 3H); 1,5 (d, 6H); 1,3-1,1 (m, 2H). MS (ESI) m/ e 360 (M).
Eksempel 10
Fremstilling av 4-( 4- klorbenzvl)- piperazinyl- 1 - f2- propvl)- indol- 5- karboksamid
4-(4-klorbenzyl)piperazinyl-indol-5-karbpksamid (420 mg, 1,32 mMol) ble brakt i aceton. Fast KOH (280 mg, 5 mMol) ble tilsatt, fulgt av tilsetning av 2-jodpropan (1 g, 6 mMol) og blandingen ble tilbakeløpskokt under omrøring i 20
timer. Aceton ble fjernet i vakuum og residuet ble ekstrahert fra vann ved anvendelse av metylenklorid. Ekstraktet ble tørket og inndampet, og residuet ble kromatografert på en kolonne av silikagel ved anvendelse av etylacetat-heksan (etylacetat 0 til 25 %, gradient) og omkrystallisert fra eter-heksan, hvilket gå 300 mg av produktet. 'HNMR (CDC13): 8= 7,6 (s, 1H); 7,3-7,1 (m, 6H); 6,5 (s, 1H); 4,65^1,55 (m, 1H); 3,8-3,5 (m, 4H); 3,4 (s, 2H); 2,4-2,5 (s, 4H); 1,5 (d, 6H). MS (ESI) m/ e 395 (M<+>).
Eksempel 11
Fremstilling av Ytterligere Analoger
Ved anvendelse av metoden ifølge Eksempel 8, blir følgende fremstilt:
Ved anvendelse av metoden ifølge Eksempel 10 ble disse forbindelser alkylert, f.eks.
Eksempel 12
Fremstilling av 3- klorbenzvlpiperazinyl- N- benzvl- benzimidazol- 5- og 6-karboksamider
A. Dette avsnitt beskriver metoden for dannelse av N-benzyl-derivatene av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse; etterfølgende avsnitt beskriver alkylering med andre grupper.
3-klorbenzylpiperazinyl-benzimidazol-5-karboksamid (0,12 g, 0,33 mMol) og benzylbromid (0,058 g, 0,33 mMol) i 15 ml DMF ble kombinert med K2C03 (0,09 g,
0,66 mMol). Blandingen ble rørt ved RT natten over, deretter oppvarmet ved 45°C i 3 timer. EtOAc ble tilsatt og vasket med vann. Det organiske sjiktet ble inndampet, og isomerene ble separert ved silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av 5 % MeOH i EtOAc. Isomer a (70 mg, 48 %), MS (ESI) m/ e 444 (M<+>) og isomer b (40 mg, 27 %), MS (ESI) m/ e 444 (M<+>) ble oppnådd.
Lignende behandling av 6-karboksamider gir den tilsvarende forbindelse hvor R2 er benzyl.
B. 3- K] orbenzvlpiperazinyl- N-( 2- propvl)- benzimidazol- 5- og 6-karboksamider.
3-Klorbenzylpiperazinyl-benzimidazol-5-karboksamid ble alkylert ved anvendelse av 2-jodpropan i stedet for benzylbromid i avsnitt A. Isomerene ble separert ved anvendelse av samme kromatografiske betingelser. Isomer a, MS (ESI) m/ e 396 (M<+>).; isomer b, MS (ESI) m/ e 396 (M<*>).
Lignende behandling av 6-karboksamidet gir den tilsvarende forbindelse hvor R2 er 2-propyl.
C. 3- klorbenzvlpiperazinvl- N- metvl- benzimidazol- 5- og 6- karboksamid
3-klorbenzylpiperazinyl)-benzimidazol-5-karboksamid ble alkylert ved anvendelse av jodmetan i stedet for benzylbromid ved metoden ifølge avsnitt A. Isomerene ble separert ved anvendelse av silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av 50 % aceton i acetonitril som elueringsløsningsmiddel. Isomer a, MS (ESI) m/ e 368 (M<+>), isomer b, MS (ESI) m/ e 368 (M<+>).
Lignende behandling av 6-karboksamidet gir den tilsvarende forbindelse hvor R2 er metyl.
Tilsvarende ble 4-benzylpiperidinyl-(l-metyl)-indol-5-karboksamid (MS (ESI) m/ e 332 (M<+>)) fremstilt fra 4-benzylpiperidinyl-indol-5-karboksamid.
Lignende behandling av 6-karboksamidet gir den tilsvarende forbindelse hvor R<2> er metyl.
D. 3- klorbenzylpiperazinyl- N- etyl- benzimidazol- 5- og 6- karboksamider
3-klorbenzylpiperazinyl-benzimidazol-5-karboksamid ble alkylert ved anvendelse av jodetan i stedet for benzylbromid i avsnitt A. Isomer a, MS (ESI) m/ e 382 (M<+>); isomer b, MS (ESI) m/ e 382 (M<+>).
Lignende behandling av 6-karboksamidet gir den tilsvarende forbindelse hvor R<2> er etyl.
Tilsvarende ble 4-benzylpiperidinyl-(l-etyl)-indol-5-karboksamid (MS (ESI) m/ e 346 (M<+>)) fremstilt fra 4-benzylpiperidinyl-indol-5-karboksamid.
Lignende behandling av 6-karboksamidet gir den tilsvarende forbindelse hvor R<2> er etyl.
Eksempel 13
Fremstilling av 4-( 4- klorbenzvl)- piperidinyl- indol- 5- karboksamid
Dette eksemplet illustrerer Reaksjonsskjema 5.
A. Fremstilling av N- BOC- 4-( 4- klorbenzvlen)- piperidin
N-BOC-4-piperidon (2,0 g; 10 mmol) ble brakt med dietyl-4-klorbenzylfosfonat (2,6 g; 10 mmol) i tørt THF. Natriumhydrid (400 mg, 60 % dispersjon i mineralolje; 10 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble tilbakeløpskokt i tre timer. THF ble fjernet i vakuum og residuet ekstrahert fra vann med metylenklorid. Ekstraktet ble tørket over MgSC>4, inndampet og residuet ble kromatografert på silikagel, hvilket ga 0,615 g av det ønskede produkt. <1>HNMR (CDC13): 8=7,3 (d, 2H); 7,1 (d, 2H); 6,3 (s, 1H); 3,55-3,50 (m, 2H); 3,45-3,35 (m, 2H); 2,45-2,35 (m, 2H); 2,30-2,25 (m, 2H); 1,25 (s, 9H). EIMS: 307 (M<+>), 251 (M<+->C3H8).
B. Kobling av 4- klorbenzylenpiperidin med indol- 5- karboksylsvre
N-BOC-4-(4-klorbenzylen-piperidinet beskrevet ovenfor ble avbeskyttet under røring i 20 ml 1:1 diklormetan-trifluoreddiksyre i 1 time. Det ble inndampet og tørket i vakuum i 1 time for å fjerne alle spor av trifluoreddiksyre. Det ble gjenoppløst i 15 ml diklormetan, og TFA-saltet ble nøytralisert ved tilsetning av et lite overskudd av trietylamin. Løsning A.
Indol-5-karboksylsyre 0,32 g (2 mmol) ble omsatt med 0,383 g EDAC i 30 ml tørr diklormetan i 15 minutter. Til denne løsningen ble tilsatt metylenkloird-løsningen av 4-klorbenzylen-piperidin (løsning A) fulgt av tilsetning av 10 mg DM AP. Blandingen ble rørt i 20 timer. Blandingen ble vasket med vann, 2N HC1,5 % natriumkarbonat og deretter vann. Den organiske løsningen ble tørket, inndampet og residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med etylacetat-heksan (1:4). Utbytte: 260 mg (37 %). EIMS: 350 (M<+>), 315 (M<+->C1) 'HNMR (CDC13): 8=8,4 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,3-7,0 (m, 7H); 6,5 (s, 1H); 6,25 (s, 1H); 3,8-3,0 (m, br, 4H); 2,6-2,20 (m, br, 4H).
C. Hvdrogenering av 4- f4- klorbenzvlen)- piperidin- indol- 5- karboksamid
4-(4-klorbenzylen)-pipeirdin-indol-5-karboksamid (240 mg, 0,68 mmol) ble oppløst i 40 ml THF. Pd/C (25 mg) ble tilsatt og blandingen ble hydrogenert (1 atm) i 20 timer under rask omrøring. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom celite, og den organiske løsningen ble inndampet, og residuet ble omkrystallisert fra metylenklorid/heksan. Kvantitativt utbytte. EIMS: 352 (M<*>), 351 (M<*->H).
Eksempel 14
Ved anvendelse av den generelle prosedyre angitt i Eksempel 13, de følgende blir fremstilt:
Eksempel 15
Syntese av cis- 2- metvl- 4- benzylpiperidin- l- yl- indol- 5- karboksamid
A. En blanding av 4-benzylpiperidin (3,52 ml, 20,0 mMol) og di-tert-butyl-dikarbonat (5,45 g, 25,0 mMol) i 100 ml THF ble tilbakeløpskokt i 20 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen hellet i vann og ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). Det samlede organiske ekstrakt ble vasket med vann og saltvann. Ekstraktet ble tørket over Na2SC«4 og inndampet. Residuet ble kromatografert på en kolonne av silikagel med 10% etylacetat-heksan. Inndampning av de ønskede fraksjoner ga 5,02 g (91%) av produktet som en olje. MS (ESI) m/ e 275 (M<+>).
B. En blanding av l-BOC-4-benzylpiperidin (0,825 g, 3,0 mMol) og N,N,N',N',-tetrametyletylendiamin (TMEDA) (0,59 ml, 3,9 mMol) i 6 ml Et20 ble avkjølt til -78°C under argon. En 1,3M løsning av s-BuLi i cykloheksan (3,0 ml, 3,9 mMol) ble tilsatt dråpevis. Etter at tilsetningen var ferdig ble reaksjonsblandingen rørt ved -20°C i 30 min og avkjølt tilbake til -78°C. Metyljodid (0,28 ml, 4,5 mMol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 5 min, kjølebadet fjernet og omrøring fortsatte ytterligere 3 min. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og ekstrahert med etylacetat (2 x 25 ml). Det samlede organisk ekstrakt ble vasket med vann og saltvann. Ekstraktet ble tørket over Na2SO*4 og inndampet, hvilket ga 0,58 g (67%) av en olje som var én på TLC (silikagel, 10% etylacetat-heksan). Dette materialet ble anvendt direkte i neste trinn. MS (ESI) m/ e 289 (M<4>).
C. Til en løsning av l-BOC-2-metyl-4-benzylpiperidin (0,29 g, 1,0 mMol) i 5 ml diklormetan sattes trifluoreddiksyre (TFA) (0,5 ml). Etter omrøring ved rt i 10 timer reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum og azeotrop-behandlet to ganger med diklormetan og to ganger med heksan. Residuet ble oppløst i 5 ml diklormetan og diisopropyletylamin (1,6 ml, 10 mMol) ble tilsatt. I en separat kolbe ble en blanding av 5-indolkarboksylsyre (0,19 g, 1,2 mMol) og ED AC (0,23 g, 1,2 mMol) oppløst i 15 ml diklormetan og rørt ved rt i 5 min. Til denne reaksjonsblandingen sattes den første løsning og den resulterende blanding rørt ved rt i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). Det samlede organisk ekstrakt ble vasket med vann og saltvann. Ekstraktet ble tørket over Na2SC«4 og inndampet. Residuet ble kromatografert på en kolonne av silikagel med 1% MeOH-diklormetan. Inndampning av de ønskede fraksjoner ga 0,18 g (54%) av produktet som en olje.
Når testet som beskrevet nedenfor, har tittelforbindelsen en ICso=280 nM.
Eksempel 16
Fremstilling av 4- klor-( 4- benzvlpiperidinvl) indol- 5- karboksamid og 6- klor-( 4- benzylpiperidinvl) indol- 5- karboksamid
A. Indolsyntesen ble utført ved metoden til Gassman, P. G. J Am Chem Soc (1974) 96: 5495-5507. Til en løsning av 2,0 g (10,8 mmol) 4-amino-2-klor-metylbenzoat i 30 ml CH2C12 ved -60°C sattes 1,2 g (10,8 mmol) t-butylhypokloritt i 20 ml CH2C12. Etter 10 min. ble 10,8 mmol av metyltioacetaldehyd dimetylacetal i 10 ml CH2C12 tilsatt, og røring ved -60°C fortsatte i 1 time. Deretter ble 10,8 mmol Et3N i 10 ml CH2C12 tilsatt, og løsningen fikk oppvarmes til romtemperatur. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet ble oppløst i 30 ml CCU, 5 ml E13N ble tilsatt og blandingen ble tilbakeløpskokt i 4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet og residuet ble oppløst i 50 ml eter. Cyklisering av acetalet til indol ble utført ved omrøring av denne løsningen i 3 timer med 20 ml 2N HC1. Etersjiktet ble vasket med mettet NaHC03, tørket, filtrert og inndampet. De isomere indoler ble separert ved kolonnekromatografi på silikagel. Strukturen til isomerene ble identifisert ved NMR spektroskopi. Isomer a: 5-karboksymetyl-4-klor-3-tiometylindol, 'H NMR (CDCI3). 8 2,35 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,32 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,61 (s, 1H). Isomer b: 5-karboksymetyl-6-klor-3-tiometylindol, 'H NMR (CDC13) 8 2,42 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 7,20 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,58 (s, 1H).
En løsning av 100 mg 5-karboksymetyl-4-klor-3-tiometylindol (isomer a) i 10 ml etanol ble behandlet med Wr2 Raney-nikkel inntil detiometylering var fullført. Indolester som ble isolert, ble behandlet med NaOH i metanohvann (1:1) og derved ble 60 mg 4-klorindol-5-karboksylsyre isolert som et hvitt, fast stoff, 'H NMR (DMSO-d6) 8 d 6,61 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 11,62 (s, 1H).
Til en løsning av 50 mg (0,25 mmol) indolsyren ovenfor i 10 ml DMF sattes 50 mg (0,28 mmol) 4-benzylpiperidin og 60 mg (0,28 mmol) EDAC. Reaksjonsblandingen ble rørt natten over, fortynnet med etylacetat og vasket med vann. Det organiske sjiktet ble tørket, filtrert og inndampet til et hvitt, fast stoff. Dette ble renset ved silikagelkromatografi, fulgt av krystallisering for å oppnå 50 mg 4-klor-5-(4-benzylpiperidinyl)-indolkarboksamid som et hvitt, fast stoff, MS (M<+>352).
Isomer b ble omdannet til 6-klorindol-5-karboksylsyre ved anvendelse av samme reaksjonssekvens som beskrevet ovenfor og ble koblet til 4-benzylpiperidin for å oppnå 6-klor-5-(4-benzylpiperidinyl)-indolkarboksamid som et hvitt, fast stoff, MS(M<+>352).
B. Ved anvendelse av metoden i avsnitt A ble 4-klor-(4-(4-fluorbenzyl) piperidinyl)indol-5-karboksamid og 6-klor-(4-(4-fluorbenzyl) piperidinyl)indol-5-karboksamid fremstilt.
Eksempel 17
De tilsvarende 6- piperidinyl- indolderivater.
Forbindelser lignende dem i avsnitt A og B i Eksempel 16, men hvor piperidinylsubstituenten sitter i 6-stilling, blir syntetisert som følger:
a) Metanol, tionylklorid, tilbakeløp
b)
i) N-klorsuccinimid, DCM, metyltioacetaldehyd dimetylacetal,
trietylamin, tilbakeløp
ii) CHCI3, tilbakeløp
iii) HC1
c) RaneyNi.EtOH
d) Metanol, natriumhydroksid, tilbakeløp
e) Benzylpiperidin, EDAOHC1, DMAP, DME/DCM.
f) Aceton, kaliumhydroksid, nikotinoylklorid.
Spesifikt ble de følgende forbindelser fremstilt i henhold til denne metoden: 4- Benzvlpiperidinyl- 5- klorindol- 6karboksamid: MH<+>351, forventet 352; 4- Benzvlpiperidinyl- 7- klorindol- 6- karboksamid: MH<+>351, forventet 352; l- Nikotinovl- 4- benzvlpiperidinvl- 7- klorindol- 6- karboksamid:
MIT 457, forventet 457;
l- Nikotinoyl- 3-( 2- dimetvlamino) etvlamino karbonyl- 4- benzylpipeirdinvl- 7-klorindol- 6- karboksamid:
MH<+> 571, forventet 571.
(Se Eksempler 19-21 for addisjon av substituenter i stillinger 1 og 3.)
Eksempel 18
Fremstilling av 4- metoksv-( 4- benzvlpiperidinvlMndol- 5- karboksamid og 6- metoksv-( 4- benzylpiperidinyl) indol- 5- karboksamid
A. Fremstillin<g> av 4- metoksyindol og 6- metoksvindol- 5- karboksvlsvrer.
De tilsvarende metylestere av disse indolsyrer ble fremstilt ved en modifisert
metode i skjema 6 i henhold til Inoue, S. Heterocycles, (1992) 34: 1017-1029, hvor de to isomere indolsyrer ble oppnådd i et 3: 2 forhold. 5-karboksymetyl- 4-metoksyindol.
<*>H NMR (CDC13) 8 2,42 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 7,14 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 9,41 (s, 1H). 5-karboksymetyl 6-metoksyindol. 'H NMR (CDC13) 8 2,38 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,83 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,50 (s,
1H).
B. Omdannelse til tittelforbindelse
4-metoksy- eller 6-metoksy-indol-5-karboksylsyre ble koblet med 4-benzylpiperidin for å oppnå tittelforbindelsens, MS (M<+> 349).
I tillegg ble 4-metoksy-indol-5-karboksylsyre koblet med 4-(4-fluorbenzyl)-piperidin for å oppnå 4-metoksy-(4-(4-fluorbenzyl) piperidinyl)indol-5-karboksamid, MS (M<+> 367), og 6-metoksy-indol-5-karboksylsyre ble koblet med 4-(4-fluorbenzyl)piperidin for å oppnå 6-metoksy-(4-(4fluorbenzyl) piperidinyl)indol-5-karboksamid. MS (M<+> 367).
Eksempel 19
Fremstilling av N-( 3- cvkloheksylmetvlamino- 2- hvdroksvpropvl)- 4- benzvlpiperidinvl-indol- 5 - karboksamid
A. Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til skjema 7. Til en is-kald løsning av 1,0 g (3,0 mmol) 4-benzylpiperidinyl-indol-5-karboksamid i aceton sattes 15 mmol pulverisert KOH fulgt av 3,0 mmol epibromhydrin, og blandingen ble rørt i 30 min. Blandingen ble filtrert, og løsningen ble inndampet. Residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med vann, tørket og inndampet. Etter rensning ved silikagelkolonnekromatografi ble 435 mg epoksid oppnådd. MS (M<+> 373).
Til en løsning av 200 mg (0,54 mmol) indolepoksidet ovenfor i 5 ml MeOH sattes 121 mg (1,1 mmol) cykloheksylmetylamin og blandingen ble tilbakeløpskokt i 1 time. Råproduktet ble renset på silikagelkolonne . Aminoforbindelsen ble deretter omdannet til sitt HCl-salt ved behandling med etanolisk HC1. MS (M<+>487).
B. Ved å følge metoden i avsnitt A, men anvende piperazin i stedet for cykloheksylmetylamin, bleN-(3-N-metylpiperazinyl-2-hydroksypropyl)-4-benzylpiperidinyl indol-5-karboksamid:
fremstilt. MS (M+473); anvende benzylamin i stedet for cykloheksylmetylamin ble N-(3-benzylamino-2-hydroksypropyl)-4-benzylpiperidinyl indol-5-karboksamid: MS (M+481) fremstilt; anvende p-metoksybenzylamin i stedet for cykloheksylmetylamin, ble N-[3-{(4-metoksybenzyl)-amino} -2-hydroksypropyl-] 5-(4-benzylpiperidinyl-indol-5-karboksamid:
MS (M+ 511) fremstilt; og
anvende propylamin i stedet for cykloheksylmetylamin, ble N-{3-n-propylamino-2-hydroksypropyl} -4-benzylpiperidinyl-indol-5-karboksamid:
MS (M<+>) 433 fremstilt.
Eksempel 20
Fremstilling av ytterligere 1- substituerte derivater
A. Fremstilling av N-(4-pyridoyl)-4-benzylpiperidinyl indol-5-karboksamid
0,318 mg (1 mmol) 4-benzylpiperidinyl indol-5-karboksamid ble oppløst i 15 ml tørt DMF. 80 mg (60% suspensjon i olje) natriumhydrid tilsattes, og blandingen ble rørt i 30 minutter under nitrogen. Blandingen ble avkjølt til 0° C og 200 mg (1,1 mmol) isonikotinylkloird-hydroklorid tilsattes, og blandingen ble rørt i 20 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av mettet ammoniumklorid-løsning, fortynnet med vann, og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, inndampet og residuet ble kromatografert på silikagel (etylacetat-heksan, gradient, 50-75 % etylacetat), hvilket ga 150 mg av det rene produkt. ESI MS (M<+ >423, M<+->H, 422).
Ved anvendelse av metoden fra forrige avsnitt, men anvende 4-pikolylklorid hydroklorid i stedet for isonikotinylkloird-hydroklorid, ble N-(4-pyridylmetyl)-4-benzylpiperidinyl indol-5-karboksamid:
MS (M+ 409) fremstilt.
B. Fremstilling av l- nikotinovl-( 4- benzylpiperidinyl)- indol- 6-karboksamid:
Denne forbindelsen ble fremstilt tilsvarende. M<+> 423.
C. Fremstilling av 1 - nikotinovl- 6- metoksv-( 4- benzvlpiperidinvl)- indol- 5-karboksamid:
Denne forbindelsen ble fremstilt tilsvarende. M<+> 490.
D. Fremstilling av N- metvlacetvl- 4- benzvlpiperidinvl indol- 5-karboksamid og dens fri syre:
1,95 g (6,13 mmol) 4-benzylpiperidinyl-indol-5-karboksamid ble oppløst i 30 ml tørt DMF og ble behandlet med 320 mg (8 mmol, 60% suspensjon i olje)
natriumhydrid i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0° C og 1,225 g (8 mmol) brommetylacetat sattes og omrøring fortsatte i 1 time ved 0° C. Is-badet ble fjernet og omrøring fortsatte i 6 timer til ved romtemperatur. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av mettet ammoniumklorid-løsning, fortynnet med vann og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, inndampet og residuet renset ved
kolonnekromatografi på silikagel under eluering med etylacetat-heksan (25 -35% etylacetat), hvilket ga 2,2 g (92%) av det ønskede produkt. MS: M1", 390; M<+->l, 389.
'HNMR (CDC13): 8 7,7 (s, 1H); 7,35-7,1 (m, 8H); 6,6 (s, 1H); 5,1 (s, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,0-2,7 (br, m, 4H); 2,6 (d, 2H); 1,9-1,2 9m, 5H).
2,15 g, (5,5 mmol) 4-benzylpiperidinyl indol-5-karboksamid-l-metylacetat fra det forutgående avsnitt ble tatt i 20 ml etanol. En løsning av 2,0 g K2CO3 i 20 ml vann tilsattes og blandingen ble tilbakeløpskokt i 2 timer. Etanolen ble fjernet under redusert trykk, den gjenværende løsning fortynnet med vann og surgjort med kons. HC1. Det utfelte produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket, hvilket ga 1,9 g av produktet. MS: M<+>, 376; M<+->H, 375.
E. Fremstilling av 1- Akrvlovl- ( 4- benzvlpiperidinvl)- indol- 5- karboksamid: 0,318 g (1 mmol) (4-benzylpiperidinyl)-indol-5-karboksamid ble tatt i 15 ml tørr aceton og ble omsatt med 0,2 g (5 mmol) pulverisert KOH i 15 Min. Blandingen ble avkjølt i is og 0,225 mg (2,5 mmol) akryloylklorid sattes i én lot. Omrøring fortsatt ved 0° C i 20 Min., etter som reaksjonen ble videre omrørt ved romtemperatur i 1 time. løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble ekstrahert med etylacetat fra vann. Ekstraktet ble tørket og inndampet. TLC (etylacetat-heksan) og massespektrum (M<+> ved 372) bekreftet det ønskede produkt. Dette produktet ble anvendt uten ytterligere rensning for neste trinn.
F. l- r3-( 2- propylamino)- propionvll-( 4- benzvlpipeirdinvl)- 5- indol karboksamid:
Det ovenfor oppnådde produkt ble oppløst i 20 ml diklormetan og omsatt med 0,1 ml isopropylamin ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet, og produktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med kloroform-metanol (95:5). Utbytte: 180 mg, M<+>, 431.
G. l- O- piperazinvlpropionvD^- benzvD- piperidinvl- indol- S-karboksamid:
1- Aki7loyl-(4-bcnzyl)-piperidinyl-indol-5-karboksarnid ovenfor ble omsatt med tert-butyl-l-piperazinkarboksylat som beskrevet før. Produktet ble avbeskyttet ved anvendelse av metanolisk HC1. M<*> 458.
H. l- f3- benzvlaminopropionylVf4benzvlpiperidinvlVindol- 5-karboksamid:
ble fremstilt ved omsetning av l-akryloyl-(4-benzylpiperidinyl)-indol-5-karboksamid med benzylamin. M<+>479. I. l- f3- morfolinvlpropionvlV4- f4- benzvlpipeirdinvD- indol- 5-karboksamid
ble fremstilt ved omsetning av l-akryloyl-(4-benzylpiperidinyl>indol-5-karboksamid med morfolin, M<+> 459.
J. Fremstillin<g> av 4- benzvlpiperidinvl indol- 5- karboksamid- l- eddiksvre-n- propvlamid:
4-benzylpiperidinyl-indol-5-karboksamid-l-eddiksyre (200 mg, 0,53 mmol) fra Eksempel 21 ble omsatt med 120 mg (0,61 mmol) EDC i 10 ml tørr diklormetan i 30 minutter. n-Propylamin (100 pl, overskudd av) tilsattes og blandingen ble omrørt i 20 timer. Løsningen ble fortynnet med diklormetan, vasket med vann og 5% natriumkarbonat-løsning. Den organiske løsningen ble tørket og inndampet og residuet renset ved silikagelkromatografi med etylacetat-heksan (3:2), hvilket ga 100 mg produktet. MS(M+417).
K. Fremstilling av 4- benzvlpiperidinvl - indol- 5- karboksamid- l- eddiksvre.
( 4- metoksvbenzvl) amid:
Ved å følge metoden i det forutgående avsnitt, men anvendelse av p-metoksybenzylamin i stedet for n-propylamin, ble 4-benzylpiperidinyl-indol-5-karboksamid-l-eddiksyre-(4-metoksybenzyl)amid fremstilt. MS, ESI: M+H, 496.
L. Fremstillin<g> av 1 -( dietvlaminoetyl)- 6- metoksv-( 4- benzylpiperidinvl)-indol- 5- karboksamid:
0,3 g (0,862 mmol) 6- metoksy- (4-benzylpiperidinyl)- indol-5-karboksamid ble oppløst i 20 ml tørt DMF. Den ble avkjølt i en is-bad og omsatt med 0,12 g NaH (3 mmol, 60 % suspensjon). 0,172 mg (1 mmol) 2-(dietylamino)-etylklorid-hydroklorid tilsattes, og blandingen ble rørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble
hellet i til vann og ekstrahert med diklormetan (3 x 75 ml). De samlede ekstrakt ble vasket igjen med vann, tørket over vannfri MgS04, inndampet og renset ved silikagelkromatografi på en kromatotron ved anvendelse av CHjC^-metanol (95:5), hvilket ga 0,22 g av det ønskede produkt. Den ble omdannet til HCI-saltet og lyofilisert,M+448.
M. Ved å følge metoden fra forrige avsnitt, men anvendelse av 1-(dietylamino)- n-propylklorid-hydroklorid i stedet for 1- (dietylamino)- etylklorid-hydroklorid, ble 1-(dietylamino) n-propyl- (4-benzylpiperidinyl)- indol-5-karboksamid
fremstilt. M<+>468.
Tilsvarende ble l-(dietylamino)-etyl-(4-benzylpiperidinyl)-indol-5-karboksamid,
fremstilt, M<+> 454.
Tilsvarende ble l-(dietylamino)-n-propyl-6-k]or-(4-ben2ylpiperidinyl)-indol-5-karboksamid,
fremstilt, M<+> 502.
Tilsvarende ble 1 -(dietylainino)-etyl-(4'-fluor-4-benzylpipeirdinyl)-indol-5-karboksamid,
fremstilt, M<+>, 472.
Også 1 -(dietylamino)-n-propyl-6-metoksy-(4-benzylpiperidinyl)-indol-5-karboksamid,
ble fremstilt, M<+>, 498.
Eksempel 21
Fremstilling av 3- Substituert Indoler
Den generelle prosedyre for syntese av de 3-substituerte indoler er beskrevet som følger:
A. 3- trifluoracetvl- 4- benzvlpiperidinvl- indol- 5- karboksamid: 4-benzylpiperidinyl-indol-5-karboksamid (1 ekv.) ble oppløst i vannfritt THF. Reaksjonskaret ble spylt med nitrogen og plassert i et isbad. Trifluoreddiksyreanhydrid (1,2-1,3 ekv.) tilsattes via sprøyte. Reaksjonen fikk fortsette ved 0°C, inntil ikke mer utgangsmateriale ble påvist ved tynnskiktskromatografi. I noen tilfeller var tilsetning av ytterligere trifluoreddiksyreanhydrid nødvendig for å lette fullførelse av reaksjonen. Etter fullføring av reaksjonen ble reaksjonsblandingen inndampet og gjenoppløst i minimal mengde av etylacetat for kromatografi ved anvendelse av silika. Det rå materiale ble kromatografert ved anvendelse av etylacetat og heksaner (1:1). Identiteten til produktet 3-trifluoracetyl-4-benzylpiperidinyl-indol-5-karboksamid ble bestemt ved elektron impact-massespektroskopi. (MK<1>" 413 (forventet 414), basistopp 240.)
Tilsvarende ble ved anvendelse av 4-benzylpiperidinyl-indol-6-karboksamid eller 6-metoksy-(4-benzylpiperidinyl)indol-5-karboksamid, som utgangsmateriale de tilsvarende 3-trifluoracetyl-derivater fremstilt.
B. 4- benzylpiperidinvl- indol- 5- karboksamid- 3- karboksvlsvre: Trifluoracetylindol-derivatet fra avsnitt A ble oppslemmet i vandig natriumhydroksid (10 N, 5-6 ekv.) og brakt til tilbakeløp. Etter tilbakeløp begynte tilsattes en minimal mengde av metanol for å lette oppløselighet. Reaksjonsblandingen ble holdt ved tilbakeløp i 3-6 timer. Etter fullføring ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og fortynnet med vann og vasket med eter. Det vandige sjiktet ble deretter surgjort til pH 4 med kons. HC1 mens det var plassert i et is-bad. Syren ble deretter ekstrahert med etylacetat og vasket med mettet natriumklorid-løsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet, hvilket ga et fast stoff. Dette faste stoffet ble renset ved kromatografi på silika ved anvendelse av etylacetat:heksaner:metanol:eddiksyre, 5:5:1:0,1. Identiteten til produktet ble bestemt ved elektron impact-massespektroskopi. (MH<+> 361 (forventet. 361), 317, base topp 144.)
Tilsvarende, ble de ytterligere 3-fluoracetyl-derivater fremstilt i avsnitt A omdannet til de tilsvarende 3-karboksylsyrer.
C. 3-( 2- dimetvlamino) etvlaminokarboksamidvl-( 4-benzvlpiperidinvl) indol- 5- karboksamid: Karboksylsyren fra avsnitt B (1 ekv.) ble behandlet med 1,1 ekvivalent av EDAOHC1 og 1 ekv. dimetylaminoetylendiamin i nærvær av en katalytisk mengde av DMAP i DMF/DCM 1:1 i 3-6 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet og tatt opp i etylacetat. Etter vasking med 5% vandig Natriumkarbonat og en løsning av mettet natriumklorid ble det organiske sjiktet tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet, hvilket ga rått materiale. Dette rå materialet ble renset ved kromatografi på silika. Identiteten til
produktet, vist nedenfor, ble bestemt ved elektron impact-massespektroskopi. (MH<+ >432 (forventet 432)). D. Tilsvarende ved å foreta de tilsvarende substitusjoner for karboksamidet og for det reaktive aminet, ble de følgende forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt i henhold til reaksjonsskjemaet angitt i begynnelsen av dette eksemplet; alle har formelen angitt ovenfor, men med alternative substituenter på karbonylgruppen i 3-stilling av indolgruppen som angitt. i. 3-(2-metoksyetylaminokarboksamidyl)-(4-benzylpiperidinyl)indol-5-karboksamid (3-karbonyl substituent er 2-metoksyetylamino, MH<*> 418, forventet 418); ii. 3-(2-metylaminoetylaminokarboksamidyl)-(4-benzylpiperidinyl)indol-5-karboksamid (3-karbonyl substituent er 2-metylaminoetylamino, MH<*> 418, forventet 418); iii. 3-(N-metyl-2-aminoetylaminokarboksamidyl)-(4-benzylpiperidinyl)indol-5-karboksamid (3-karbonylsubstituent er 2-aminoetyl-(metyl)amino, MIT" 418, forventet 418); iv. 3-(4-benzylpiperidinylkarboksamidyl)-(4-benzylpiperidinyl)indol-5-karboksamid (3-karbonylsubstituent er 4-benzylpiperidinyl, Mr<f> 519, forventet 519); v. 3-(4-benzylpiperidinylkarboksamidyl)-(4-benzylpiperidinyl)indol-6-karboksamid (3-karbonylsubstituent er 4-benzylpiperidinyl, MH<+> 519, forventet 519); vi. 3-(4-fluorbenzylaminokarboksamidyl)-(4-benzylpiperidinyl)indol-5-karboksamid (3-karbonylsubstituent er 4-fluorbenzylamino,MH<+> 469, forventet 469); vii. 3-2-(3,4-dimetoksyfenyl)etylaminokarboksamidyl-(4-benzylpiperidinyl)indol-5-karboksamid (3-karbonylsubstituent er 2-(3,4-dimetoksyfenyl)etylamino, MH<+> 525, forventet 525); viii. 3-trifluoracetyl-(4-benzylpiperidinyl)indol-5-karboksamid (3-karbonylsubstituent er trifluormetyl, MH<+> 413, forventet 414);
ix. 3-trifluoracetyl-(4-benzylpiperi&nyl)indol-6-karboksarnid (3-karbonylsubstituent er trifluormetyl, MH<+> 413, forventet 414);
x. 6-metoksy-3-(2-dimetylaminoetylamino)karboksamidyl-(4-benzylpiperidinyl)indol-5-karboksamid (3-karbonylsubstituent er 2-dimetylaminoetyl, omfattende også en 6-metoksysubstituent i 6-stillingen, MH<+> 462, forventet 462).
Formlene til forbindelser i-x angitt ovenfor er vist nedenfor.
Alternativt kan forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som er derivater av indol med substitusjoner i stilling 3 fremstilles ved anvendelse av Reaksjonsskjema 8 angitt tidligere.
E. Fremstilling av 3- morfolinometvl-( 4- benzvlpiperidinvl)- indol- 5-karboksamid:
Ved anvendelse av Skjema 8 ble 0,318 g (1 mmol) 4-benzylpiperidinyl- indol-5-karboksamid, 0,1 g paraformaldehyd (3,3 mmol) og 0,1 ml morfolin brakt i 25 ml abs. etanol og ble surgjort ved tilsetning av 1 ml etanolisk HC1. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble ekstrahert fra 5% natriumkarbonat-løsning med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av etylacetat-metanol (95:5), hvilket ga 0,15 g av det ønskede produkt. Det ble omdannet til HCl-saltet og frysetørket. M<+>454.
F. Fremstilling av dietvlaminometvl-( 4- benzvlpiperidinvl)- indol- 5-karboksamid:
Ved anvendelse av Skjema 8 ble denne forbindelsen fremstilt som følger. Til en suspensjon av 0,41 g (1,28 mmol) 4-benzylpiperidinyl-indol-5-karboksamid i 5 ml iseddik sattes en isavkjølt blanding av 1,2 ml vandig formaldehyd (37%) og 0,16 ml etylamin (1,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 min. ved 0° C og deretter fortsatte omrøring ved RT i 18 timer. Den ble hellet i vann, gjort basisk ved tilsetning av 20% natriumhydroksid-løsning og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel under eluering med kloroform-metanol-trietylarnin (95:5:0,5), hvilket ga 0,22 g av tittelforbindelsen. MS: 403,M<+>;331,M<+->NEt2.
Eksempel 22
Måling av p38- kinasehemning
Forbindelsene som skal testes ble solubilisert i DMSO og fortynnet i vann til de ønskede konsentrasjoner. p38-kinasen ble fortynnet til 10 ug/ml i en buffer inneholdende 20 mM MOPS, pH 7,0, 25 mM beta-glycerolfosfat, 2 mg/ml gelatin, 0,5 mM EGTA og 4 mM DTT.
Reaksjonen ble utført ved blanding av 20 ul testforbindelse med 10 pJ av en substrat-cocktail inneholdende 500 u,g/ml peptidsubstrat og 0,2 mM ATP
(+200 uCi/ml gamma-32P-ATP) i en 4x forsøksbuffer. Reaksjonen ble initiert ved tilsetning av 10 pl p38-kinase. Sluttmålebetingelser var 25 mM MOPS, pH 7,0, 26,25 mM beta-glycerolfosfat, 80 mM KC1,22 mM MgCl2,3 mM MgS04,1 mg/ml gelatin, 0,625 mM EGTA, 1 mM DTT, 125 ug/ml peptidsubstrat, 50 uM ATP og 2,5 u,g/ml enzym. Etter 40 minutters inkubering ved romtemperatur ble reaksjonen stanset ved tilsetning av 10 |xl pr. reaksjon med 0,25 M fosforsyre.
En porsjon av reaksjonen ble satt på en disk av P81 fosfocellulosepapir, filtrene ble tørket i 2 minutter og deretter vasket 4x i 75 mM H3PO4. Filtrene ble skyllet kort i 95% etanol, tørket, deretter plassert i scintillasjonsmedisinglass med scintillasjonsvæske-cocktail.
Alternativt blir substratet forut biotinylert, og de resulterende reaksjoner blir satt på SAM2™ streptavidinfilter-firkanter (Promega). Filtrene blir vasket 4x i 2M NaCl, 4x i 2M NaCl med 1% fosforsyre, 2x i vann og kort i 95% etanol. Filter-firkantene blir tørket og plassert i scintillasjonsmedisinglass med væskescintillasjons-cocktail.
Tellinger som inngår blir bestemt på en scintillasjonsteller. Relativ enzym-aktivitet blir beregnet ved å trekke fra bakgrunnstellinger (tellinger målt i fravær av enzym) fra hvert resultat og sammenlikning av de resulterende tellinger med dem oppnådd i fravær av inhibitor. IC50 verdier ble bestemt med kurvetilpasningsplotter som er tilgjengelige med vanlige programvare-pakker. Approksimale IC50 verdier ble beregnet ved anvendelse av formel
IC50(app) = (Axi)/(l-A)
hvor A = fraksjonert aktivitet og i = total inhibitorkonsentrasjon.
Eksempel 23
Aktivitet av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse Aktiviteten av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble testet som beskrevet ovenfor. Forbindelsene som ble testet var 4-benzylpiperidinyl eller 4-benzylpiperazinyl indol-5- eller 6-karboksamider. Generelt var piperidinyl-derivatet bedre enn det tilsvarende piperazinyl. IC50 for hemning av p38a er vist i Tabell 1.
Det sees også at plassering av piperidinyl- eller piperazinylsubstituent i stillinger 3,4,5 og 6 fører til større aktivitet enn plassering av substituentene i stillinger 2 eller 7.
Samme forbindelser ble testet for deres spesifitet for p38a sammenlignet med p38p. Resultatene er vist i Tabell 2.
Aktivitet med hensyn til p38P ble også testet for forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse for å bestemme innvirkningen på stillingen av piperidinyl-eller piperazinylsubstituenten. Innvirkningen på substitusjon på benzylgruppen bundet til 4-stillingen av piperazin eller piperidin ble også testet. Resultatene er vist i Tabell 3 som prosent hemning av p38P-aktivitet ved 50 uM konsentrasjon på forbindelsen.
Anvendelse av benzimidazol i stedet for indolgruppen i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse resulterte også i betydelig hemning av p38P når forbindelsene ble testet ved 50 uM. 4-benzyl-piperidinyl-benzimidazol-5-karboksimid viste 85% hemning; 4-(3-klorbenzyl)piperizinyl benzimidazol-5-karboksamid viste 66% hemning.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er generelt spesifikke for p38a sammenlignet med p38-p: det sees at spesifisiteten for a i motsetning til p er generelt av størrelsesorden ti ganger.
Spesifisiteten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble også testet med hensyn til andre kinaser, omfattende p38-y, ERK-2, PKA, PKC, cdc-2, EGF-R og DNA-PK som vist i Tabell 4. Forbindelsene som ble testet er 4-benzylpiperidinyl-indol-5- og -6-karboksamider idet tallet viser ringstillingen til karboksamidet.
Resultatene er uttrykt som IC50 (|iM) verdier når forbindelsene ble testet ved 50 |liM og beregnet ved anvendelse av formelen i Eksempel 22. Unntaket er for p38(X verdier hvor IC50 verdiene ble bestemt ut fra konsentrasjonsavhengig kurvetilpasningsanalyse.
Som vist er alle forbindelsene som ble testet meget spesifikk for p38cc sammenlignet med disse andre kinaser.
Tabell 5 viser hemning av p38a ved forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som er 4-(benzyl-piperidinyl)indol-5-karboksamider eller 4-[(4-fluorbenzyl)piperidinyl]indol-5-karboksamider, dvs. forbindelser med formler (1) eller (2): hvor R<1> har formel (11) eller (12):
Verdiene som ble gitt er IC50 i uM.
Mange andre forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble også testet, en forbindelse med formel (3) — dvs. hvor karboksimidet er i 6-stillingen, R<1> har formel (11), R<3> er H, R<2> er H, Z<1> er CCOCF3 og Z<2> er CH viste 41% hemning ved 1 uM.
Tilsvarende viste en forbindelse hvor R<1> har formel (11) og er substituert i 6-stilling
av indolet, R<2> er
og både Z<1> og Z<2> er CH, en IC50 på 0,505 uM.
To forbindelser hvor R<1> har formelen: ble også testet. I en med formel (2) hvor R3 er MeO, R<2> er H og både Z<1> og Z<2> er CH, oppnåddes 63% hemning ved 0,2 uM; i det andre tilfellet som har formel (3) hvor R<3 >er H, R<2> er H, Z<1> er N og Z<2> er CH, var IC50 2,15 uM. Til slutt ble én forbindelse testet hvor R<1> hadde formelen: og hvor forbindelsen ifølge oppfinnelsen har formel (3) hvor R3 er H, R2 er H og både Z<1> og Z<2> er CH, ga 51% hemning ved 1 uM.
Claims (21)
1. Forbindelse med formelen:
omfattende de farmasøytisk akseptable salter derav,5 hvori hver av Z<1> og Z<2> er uavhengig CR<4> eller N;
hvori hver R<4> uavhengig er H, R, COCF3, COOH, (CH2)i-6NR2, (CH2)i^-morfolinyl, CONR2, CO-pyridinyl eller CO-piperidinyl-(CH2)i-6-fenyl, hvori hver R uavhengig er H eller Ci-C6alkyl, eventuelt substituert med CpCealkoksy, Ci-Cealkylamino, di-Ci-C6-alkylamino, Ci-C6-alkoksykarbonyl, C3-C7-cykloalkyl, fenyl, 10 pyridinyl, piperazinyl, morfolinyl eller piperidinyl og hvori hver fenyl eventuelt er substituert med én eller flere halogen- eller Cj-C4alkoksygrupper;
R<1> er
hvori15 X<1> er CO;
m er 0 eller 1;
Y er eventuelt substituert alkyl, og to Y kan sammen danne en alkylen(2-3C)bro;
n er 0,1 eller 2;20 Z<3> er CH eller N eller C=;
X<2> er CH, CH2, -CH=CH-CO-, en binding eller -CH=CH-;
Ar består av en fenylrest direkte koblet til X<2>, idet nevnte fenylrest eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, alkyl (1-6C), CF3, OCF3, COOR, NR2, alkoksy (Ci.6), SR, OOCR, NROCR, fenoksy 25 og fenyl, hvori R er H eller alkyl (1-6C);
eller Ar består av to fenylrester direkte koblet til X<2>, idet hver av nevnte to fenylrester eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, CF3, OCF3, NR2, OR, SR, fenoksy og fenyl, hvori R er H eller alkyl(l-6C);
R2 er valgt fra gruppen bestående av H, R, -(CH2)i-6 COR, og RCO, hvori R er pyridyl, Q-Cealkoksy, vinyl eller Ci-C6alkyl, hvori hver alkyl eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra pyridyl, OH, Ci-C6alkylamin, di-Ci-C6-alkylamin, fenyl-metylamin, piperazin, morfolin, C3-C7cykloalkyl-Ci-C4alkylamin, og N-metylpiperazinylalkyl-amin, og hvori hver fenyl eventuelt er substituert med halogen, Ci-C4alkyl eller Ci-C4alkoksy;
R3 er valgt fra gruppen bestående av H, halogen og OR, hvori R er alkyl (1-6C).
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori Z<3> er CH.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2 hvori m er 1 og n er 1 eller 2.
4. Forbindelse ifølge krav 1, hvori Z<3> er N.
5. Forbindelse ifølge krav 1 som har formlene (1), (2), (3) eller (4):
6. Forbindelse ifølge hvert av kravene 1-5, hvori X<2> er CH2 og Ar er en fenylrest direkte koblet til X , hvilken fenylrest eventuelt er substituert som definert i krav 1.
7. Forbindelse ifølge hvert av kravene 1-6, hvori R<2> er alkyl(l-6C).
8. Forbindelse ifølge hvert av kravene 1-5 eller 7, hvori X<2> er CH2.
9. Forbindelse ifølge hvert av kravene 1-8, hvori Z<1> og Z<2> er CR<4>.
10. Forbindelse ifølge hvert av kravene 1-9 hvori Z<1> er N og Z<2> er CH.
11. Forbindelse ifølge hvert av kravene 6-10 som har formel (2).
12. Forbindelse ifølge hvert av kravene 1-11, hvori R3 er halogen eller OR hvori R er alkyl (1-6C).
13. Forbindelse ifølge hvert kravene 1-12, hvori Ar er
hvori hver X<3> uavhengig er alkyl (1-6C), halogen, eller NR2, hvori R er C1-C6 alkyl, og p er 0,1,2 eller 3.
14. Forbindelse ifølge hvert av kravene 1-13, hvori m=l.
15. Forbindelse ifølge krav 14, hvori Y er eventuelt substituert alkyl.
16. Forbindelse ifølge krav 15, hvori Y er usubstituert alkyl.
17. Forbindelse ifølge hvert av kravene 1-16, hvori R<4> er H eller R<4> har formelen R2N(CH2)nNRCO hvori n er et heltall på 1-3 og hver R er uavhengig H eller alkyl (1-6C).
18. Forbindelse ifølge hvert av kravene 1-9 eller 11-16, hvori Z<2> er CH og Z<1> er CR<4>, hvori R<4> er valgt fra gruppen bestående av COCF3, COOH, CONR2, CO-pyridinyl eller CO-piperidinyl-(CH2)i-6-fenyl, hvori hver R uavhengig er H eller Cr C6alkyl, eventuelt substituert med Ci-C6alkoksy, Ci-C6alkylamino, di- Q-C6 - alkylamino, Ci-Céalkoksykarbonyl, C3-C7cykloalkyl, fenyl, pyridinyl, piperazinyl, morfolinyl eller piperidinyl, og hvori hver fenyl eventuelt er substituert med én eller flere halogen eller Ci-C4alkoksygrupper.
19. Forbindelse ifølge krav 1, hvilken er
4-benzylpiperdinyl indol-5-karboksamid; 4-klor-4-benzylpiperidinyl indol-5-karboksamid; 6-klor-4-benzylpiperidinyl indol-5-karboksamid; 4-klor-(4-(4-fluorbenzyl) pipeirdinyl)-indol-5-karboksamid; 6-klor-(4-(4-fluorbenzyl) piperidinyl)-indol karboksamid; 4-metoksy-(4-benzylpiperidinyl)-indol-5-karboksamid; 6-metoksy-(4-benzylpiperidinyl)-indol-5-karboksamid; 4-metoksy-(4-(4-fluorbenzyl) piperidinyl)-indol-5-karboksamid; 6-metoksy-(4-(4fluorbenzyl) piperidinyl)-indol-5-karboksamid; N-(3-cykloheksylmetylamino-2-hydroksypropyl)-(4-benzylpiperidinyl)-indol-5-karboksamid;
N-(3-N-metylpiperazinyl-2-hydroksypropyl)-(4-benzylpiperidinyl)-indol-5-karboksamid;
N-(3-benzylamino-2-hydroksypropyl)-(4-benzylpiperidinyl)-indol-5-karboksamid;
N-[3-{(4-metoksybenzyl)-amino}-2-hydroksypropyl-]-(4-benzylpiperidinyl)-indol-5-karboksamid;
N- {3 -n-propyl amino-2-hydroksypropyl} -(4-benzylpiperidinyl)-indol-5-karboksamid;
N-(4-pyridoyl)-(4-benzylpiperidinyl)indol-5-karboksamid; N-(4-pyridylmetyl)-(4-benzylpiperidinyl)-indol-5-karboksamid; N-metylacetyl-(4-benzylpiperidinyl)-indol-5-karboksamid; N-acetyl-4-benzylpiperidinyl indol-5-karboksamid; N-(n-propylamid)acetyl 4-benzylpiperidinyl indol-5-karboksamid; 4-benzylpiperidinyl-indol-5-karboksamid-1 -eddiksyre-n-butylamid; 4-benzylpipeirdinyl-indol-5-karboksamid-1 -eddiksyre 4-metoksybenzyl amid; 3-(2-metoksyetylaminokarboksamidyl)-(4-benzylpiperidinyl)indol-5-karboksamid;
3-(2-mety]arm^oetylarm^okarboksarrudyl)-(4-benzylpiperidinyl^ karboksamid;
3-(2-aminoetylarmnokarboksarrudyl)-(4-benzylpipeirdinyl)indol-5-karboksamid;
3-(4-benzy]piperidinylkarboksarnidyl)-(4-benzy]piperidinyl)indol-5-karboksamid;
3-(4-benzylpipeirdinylkarboksarnidyl)-(4-benzylpiperidinyl)indol-6-karboksamid;
3-(4-fluorbenzylkarboksarrddyl)-(4-benzylpipeirdinyl)indol-5-karboksarnid; 3-[2-(3,5-dimetoksyfenyl)etylkarboksamidyl]-(4-benzylpiperidinyl)indol-5-karboksamid;
6-metoksy-(4-benzylpiperidinyl)indol-5-karboksamid; 3-Oifluoracetyl-(4-benzylpiperidinyl)indol-5-karboksamid; 6-metoksy-3-(2-dimetylarmnoetylaim^o)karboksamidyl-(4-benzylpiperidinyl)indol-5-karboksamid;
3- trifluoracetyl-4-benzylpiperidinylindol-5-karboksamid;
4- benzylpiperidinyl indol-5-karboksamid-3-karboksylsyre; 3- (2-dimetylamino)etylaminokarboksamidyl-(4-benzylpiperidinyl)indol-5-karboksamid; 4- (2,6-difluorbenzyl)-piperazinyl-benzimidazol-5-karboksamid; 4-(2,3-difluorbenzyl)-piperazinyl-benzirnidazol-5-karboksamid; 4-(3,5-difluorbenzyl)-piperazinyl-benzimidazol-5-karboksamid; 4-(3-klorbenzyl)-piperazinyl-benzimidazol-5-karboksarnid; 4-(4-karboksymetylbenzyl)-piperazinyl-benzimidazol-5-karboksamid; 4-(4-metoksybenzyl)-piperazinyl-benzimidazol-5-karboksamid; 4-(4-trifluormetoksybenzyl)-piperazinyl-benzimidazol-5-karboksamid; 4-(4-metylbenzyl)-piperazinyl-benzimidazol-5-karboksamid; 4-(2,4-diklorbenzoyl)-piperazinyl-benzimidazol-5-karboksamid; 4-(3,4-diklorbenzoyl)-piperazinyl-benzinTidazol-5-karboksarnid; 4-[trans-3-(trifluormetyl)-cinnamoyl]-piperazinyl-benzimidazol-5-karboksamid;
4-(4-klorbenzoyl)-piperazinyl-benzimidazol-5-karboksarnid; 4-benzoylpiperazin-benzimidazol-5-karboksamid;
4-(2-trifluormetylbenzoyl)-piperazinyl-benzimidazol-5-karbota 4-(4-metoksybenzoyl)-piperazinyl-benzirmdazol-5-karboksarnid; 4-(4-klorbenzhydryl)-piperazinyl-benzirmdazol-5-karboksamid; 4-trans-1 -cinnamylpiperazinyl-benzimidazol-5-karboksamid; 4-[bis(4-fluorfenyl)-metyl]-piperazinyl-benziinidazol-5-karboksarnid; 4-(4-klorbenzyl)-piperazinyl-benzimidazol-5-karboksamid; 4-(2-klorbenzyl)-piperazinyl-benzimidazol-5-karboksanud; 4-benzylpiperazinyl-benzimidazol-5-karboksamid; 4-(4-metyltiobenzyl)-piperazinyl-benzimidazol-5-karboksamid; 4-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-piperazinyl-benziinidazol-5-karboksarrud; 4-(4-dietylarrunobenzyl)-piperazinyl-benzirrudazol-5-karboksarnid; 4-(bifenylmetyl)-piperazinyl-benzimidazol-5-karboksamid; 3-klorbenzylpiperazinyl-N-benzyl-benzimidazol-5-karboksamid; 3-klorbenzylpiperazinyl-N-benzyl-benzirmdazol-6-karboksamid; 3-klorbenzy]piperazinyl-N-(2-propyl)-benzirmdazol-5-karboksamid; 3-klorbenzylpiperazinyl-N-(2-propyl)-benziimdazol-6-karboksarnid; 3-kIorbenzylpiperazinyl-N-metyl-benzirm^azol-5-karboksamid; 3-klorbenzylpiperazinyl-N-metyl-benzirm^azol-6-karboksamid; 3-klorbenzylpiperazinyl-N-etyl-benziirudazol-5-karboksarnid; 3-klorbenzylpiperazinyl-N-etyl-benzirru^azol-6-karboksamid;
eller er en forbindelse som angitt i Tabell 5.
20. Anvendelse av forbindelser i følge hvert av kravene 1-19 for fremstilling av et medikament for behandling av en proinflammasjonsrespons eller en hjertetilstand i forbindelse med kardial svikt.
21. Anvendelse ifølge krav 20, hvor tilstanden karakterisert ved inflammasjon er akutt åndenødssyndrom, astma, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom, uveitt, IBD, akutt nyresvikt, hodeskade eller ischemisk/reperfusjonsskade, og tilstanden i forbindelse med kardialsvikt er kongestiv hjertesvikt, kardiomypati eller myokardit.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8653198P | 1998-05-22 | 1998-05-22 | |
US09/128,137 US6130235A (en) | 1998-05-22 | 1998-08-03 | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders |
US09/275,176 US6340685B1 (en) | 1998-05-22 | 1999-03-24 | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders |
PCT/US1999/011222 WO1999061426A1 (en) | 1998-05-22 | 1999-05-21 | Heterocyclic compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20005881D0 NO20005881D0 (no) | 2000-11-21 |
NO20005881L NO20005881L (no) | 2001-01-09 |
NO320299B1 true NO320299B1 (no) | 2005-11-21 |
Family
ID=46203611
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20005881A NO320299B1 (no) | 1998-05-22 | 2000-11-21 | Heterocykliske forbindelser og anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter. |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1080078B1 (no) |
JP (1) | JP2002516314A (no) |
KR (1) | KR100605140B1 (no) |
CN (1) | CN1229351C (no) |
AT (1) | ATE316961T1 (no) |
AU (2) | AU769465B2 (no) |
BR (1) | BR9911069A (no) |
CA (1) | CA2332459A1 (no) |
DE (1) | DE69929689T2 (no) |
ES (1) | ES2258331T3 (no) |
HK (1) | HK1034707A1 (no) |
HU (1) | HUP0203657A3 (no) |
NO (1) | NO320299B1 (no) |
NZ (1) | NZ508790A (no) |
PL (1) | PL346345A1 (no) |
WO (1) | WO1999061426A1 (no) |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6514977B1 (en) | 1997-05-22 | 2003-02-04 | G.D. Searle & Company | Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors |
AU7726898A (en) | 1997-05-22 | 1998-12-11 | G.D. Searle & Co. | Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors |
US6979686B1 (en) | 2001-12-07 | 2005-12-27 | Pharmacia Corporation | Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors |
US6448257B1 (en) | 1998-05-22 | 2002-09-10 | Scios, Inc. | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders |
US6867209B1 (en) | 1998-05-22 | 2005-03-15 | Scios, Inc. | Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase |
US6589954B1 (en) * | 1998-05-22 | 2003-07-08 | Scios, Inc. | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders |
MXPA01002173A (es) * | 1998-08-28 | 2003-07-14 | Scios Inc | Inhibidores de p38-alfa cinasa. |
IL146309A0 (en) * | 1999-05-21 | 2002-07-25 | Scios Inc | Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase |
IL146309A (en) | 1999-05-21 | 2008-03-20 | Scios Inc | Derivatives of the indole type and pharmaceutical preparations containing them as inhibitors of kinase p38 |
US6541477B2 (en) | 1999-08-27 | 2003-04-01 | Scios, Inc. | Inhibitors of p38-a kinase |
EP1235814B1 (en) | 1999-11-23 | 2004-11-03 | Smithkline Beecham Corporation | 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/p38 KINASE INHIBITORS |
US6372752B1 (en) * | 2000-02-07 | 2002-04-16 | Genzyme Corporation | Inha inhibitors and methods of use thereof |
AU2001241927A1 (en) * | 2000-02-28 | 2001-09-12 | Scios Inc. | Inhibitors of p38-alpha kinase |
JP5260818B2 (ja) * | 2000-09-29 | 2013-08-14 | ノバルティス・インターナショナル・ファーマシューティカル・リミテッド | 高親和性低分子C5a受容体調節物質 |
ES2279837T3 (es) | 2000-11-20 | 2007-09-01 | Scios Inc. | Inhibidores de tipo piperidina/piperazina de la quinasa p38. |
JP2004529859A (ja) | 2000-11-20 | 2004-09-30 | サイオス インコーポレイテッド | インドール誘導体とp38キナーゼの阻害剤としてのその使用方法 |
AU2002237657A1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-06-11 | Scios Inc. | Indole-type inhibitors of p38 kinase |
TR200401028T2 (tr) * | 2001-11-09 | 2004-11-22 | Scios Inc. | Kistik fibrozun tedavisine yönelik metot |
US20030225089A1 (en) * | 2002-04-10 | 2003-12-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors |
ATE349210T1 (de) | 2002-07-09 | 2007-01-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Pharazeutische zusammensetzungen aus anticholinergica und p38 kinase hemmern zur behandlung von erkrankungen der atemwege |
WO2004022712A2 (en) | 2002-09-03 | 2004-03-18 | Scios Inc. | INDOLE-TYPE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF p38 KINASE |
CA2501947A1 (en) * | 2002-10-09 | 2004-04-22 | Scios Inc. | Azaindole derivatives as inhibitors of p38 kinase |
JP2007525188A (ja) | 2003-05-16 | 2007-09-06 | インターミューン インコーポレイテッド | 合成ケモカイン受容体リガンドおよびその使用方法 |
TWI372050B (en) | 2003-07-03 | 2012-09-11 | Astex Therapeutics Ltd | (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles |
GB0318814D0 (en) | 2003-08-11 | 2003-09-10 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
BRPI0413555A (pt) | 2003-08-18 | 2006-10-17 | Lundbeck & Co As H | composto ou sal do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto ou sal, e, método para o tratamento de uma doença, para a fabricação de um composto e para a preparação de composto |
US7244441B2 (en) | 2003-09-25 | 2007-07-17 | Scios, Inc. | Stents and intra-luminal prostheses containing map kinase inhibitors |
US7781478B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-24 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
US20060035893A1 (en) | 2004-08-07 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders |
PE20060777A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
AU2005321091B2 (en) | 2004-12-30 | 2012-04-12 | Astex Therapeutics Limited | Pyrazole compounds that modulate the activity of CDK, GSK and Aurora kinases |
TWI453198B (zh) | 2005-02-16 | 2014-09-21 | Lundbeck & Co As H | 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s)-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法 |
TWI376373B (en) | 2005-02-16 | 2012-11-11 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of a pharmaceutical compound |
EP1953148B1 (en) | 2005-10-28 | 2012-02-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic amide compound and use thereof |
US7977359B2 (en) | 2005-11-04 | 2011-07-12 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
GB2431927B (en) * | 2005-11-04 | 2010-03-17 | Amira Pharmaceuticals Inc | 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
US8399666B2 (en) | 2005-11-04 | 2013-03-19 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
US8399442B2 (en) | 2005-12-30 | 2013-03-19 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
EP2520567A3 (en) * | 2006-02-23 | 2012-12-12 | Shionogi & Co., Ltd. | Nitrogen-containing heterocycle derivatives substituted with cyclic group |
WO2008001115A2 (en) | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3- [3- (5-m0rphoolin-4-ylmethyl-1h-benzoimidazol-2-yl) -lh-1-pyrazol- 4-yl] -urea |
EP1992344A1 (en) | 2007-05-18 | 2008-11-19 | Institut Curie | P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation |
KR101477156B1 (ko) * | 2010-08-25 | 2014-12-29 | (주)네오팜 | 신규한 헤테로고리 화합물 및 이를 이용한 염증성 질환 치료용 조성물 |
KR101421032B1 (ko) * | 2012-12-28 | 2014-07-22 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | (2-메틸-1-(3-메틸벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5일)(피페리딘-5-일)메탄온의 제조방법 |
GB201511382D0 (en) | 2015-06-29 | 2015-08-12 | Imp Innovations Ltd | Novel compounds and their use in therapy |
US10342786B2 (en) | 2017-10-05 | 2019-07-09 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD |
LT3691620T (lt) | 2017-10-05 | 2022-09-26 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | P38 kinazės inhibitoriai, sumažinantys dux4 ir pasrovinių genų raišką, skirti fshd gydymui |
EP3694528A4 (en) * | 2017-10-13 | 2021-07-28 | The Regents of the University of California | MTORC1 MODULATORS |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4179505A (en) * | 1977-03-30 | 1979-12-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 5-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl]benzimidazole derivatives |
JPH01230570A (ja) * | 1987-11-25 | 1989-09-14 | Takeda Chem Ind Ltd | 抗paf剤および1,4−ジ置換ピペラジン化合物 |
EP0318235A3 (en) * | 1987-11-25 | 1991-05-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Paf antagonist, 1,4-disubstituted piperazine compounds and production thereof |
US5032598A (en) * | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents |
ES2128629T3 (es) * | 1994-10-31 | 1999-05-16 | Merck Patent Gmbh | Derivados de bencilpiperidina con afinidad elevada a puntos de enlace de receptores de aminoacidos. |
JP2001506230A (ja) * | 1996-08-09 | 2001-05-15 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 新規ピペラジン含有化合物 |
FR2753706B1 (fr) * | 1996-09-20 | 1998-10-30 | Nouvelles amines cycliques n-substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
WO1998028292A1 (en) * | 1996-12-23 | 1998-07-02 | Smithkline Beecham Corporation | Novel piperidine containing compounds |
GB9804734D0 (en) * | 1998-03-05 | 1998-04-29 | Pfizer Ltd | Compounds |
-
1999
- 1999-05-21 CA CA002332459A patent/CA2332459A1/en not_active Abandoned
- 1999-05-21 AT AT99924412T patent/ATE316961T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-05-21 CN CNB998071528A patent/CN1229351C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-21 BR BR9911069-5A patent/BR9911069A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-05-21 HU HU0203657A patent/HUP0203657A3/hu unknown
- 1999-05-21 JP JP2000550832A patent/JP2002516314A/ja active Pending
- 1999-05-21 ES ES99924412T patent/ES2258331T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-21 KR KR1020007013126A patent/KR100605140B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-05-21 NZ NZ508790A patent/NZ508790A/en unknown
- 1999-05-21 EP EP99924412A patent/EP1080078B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-21 AU AU40920/99A patent/AU769465B2/en not_active Ceased
- 1999-05-21 WO PCT/US1999/011222 patent/WO1999061426A1/en active IP Right Grant
- 1999-05-21 PL PL99346345A patent/PL346345A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-05-21 DE DE69929689T patent/DE69929689T2/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-11-21 NO NO20005881A patent/NO320299B1/no unknown
-
2001
- 2001-07-23 HK HK01105158A patent/HK1034707A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-29 AU AU2004201809A patent/AU2004201809A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU769465B2 (en) | 2004-01-29 |
WO1999061426A1 (en) | 1999-12-02 |
CN1229351C (zh) | 2005-11-30 |
AU4092099A (en) | 1999-12-13 |
HUP0203657A3 (en) | 2005-03-29 |
PL346345A1 (en) | 2002-02-11 |
HK1034707A1 (en) | 2001-11-02 |
DE69929689D1 (de) | 2006-04-13 |
CA2332459A1 (en) | 1999-12-02 |
ATE316961T1 (de) | 2006-02-15 |
EP1080078A1 (en) | 2001-03-07 |
NO20005881L (no) | 2001-01-09 |
KR100605140B1 (ko) | 2006-07-28 |
KR20010070946A (ko) | 2001-07-28 |
DE69929689T2 (de) | 2006-11-02 |
HUP0203657A2 (hu) | 2003-03-28 |
BR9911069A (pt) | 2001-02-06 |
EP1080078B1 (en) | 2006-02-01 |
CN1305464A (zh) | 2001-07-25 |
NZ508790A (en) | 2003-10-31 |
ES2258331T3 (es) | 2006-08-16 |
NO20005881D0 (no) | 2000-11-21 |
AU2004201809A1 (en) | 2004-05-27 |
JP2002516314A (ja) | 2002-06-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO320299B1 (no) | Heterocykliske forbindelser og anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter. | |
US6589954B1 (en) | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders | |
RU2270833C2 (ru) | Гетероциклическое соединение | |
US6642228B1 (en) | α1b-adrenergic receptor antagonists | |
US7375116B2 (en) | Amide derivatives as NMDA receptor antagonists | |
USRE34299E (en) | 1-(4'-fluorophenyl)-3,5-substituted indoles useful in the treatment of psychic disorders and pharmaceutical compositions thereof | |
JP4870163B2 (ja) | Mch受容体アンタゴニストとしてのインダン誘導体 | |
CZ285369B6 (cs) | Derivát 3-indolylpiperidinu, způsob jeho přípravy, jeho použití pro přípravu farmaceutického prostředku a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
US6340685B1 (en) | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders | |
WO2002044168A2 (en) | Indole-type inhibitors of p38 kinase | |
HU180873B (en) | Process for preparing indolyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical preparations containing such compounds as active substances | |
JP2005082508A (ja) | 2−アルコキシ−6−アミノ−5−ハロゲノ−n−(1−置換−4−ピペリジニル)ピリジン−3−カルボキサミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物 | |
JP2006506346A (ja) | p38キナーゼ阻害剤としてのインドール系誘導体 | |
HU227000B1 (en) | Nmda receptor antagonist benzoyl urea derivatives, and pharmaceutical compositions containing them | |
US6046331A (en) | Imidazolones and their use in treating benign prostatic hyperplasia and other disorders | |
CZ20004291A3 (cs) | Heterocyklické sloučeniny a jejich použití pro výrobu léčiva pro léčení selhání srdce a jiných poruch | |
MXPA00011505A (en) | Heterocyclic compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders | |
JP2000508297A (ja) | 抗高血圧活性を有する新規キナゾリン―4―アミノ―2―(ピペリジン―1―イル―4―置換)誘導体並びにその製造法および医薬用途 | |
JPH08157471A (ja) | 3−(ベンゼンスルホンアミドアルキル)インドール誘導体 |