JP4870163B2 - Mch受容体アンタゴニストとしてのインダン誘導体 - Google Patents
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Description
[式中、
R1は、非置換、又は、ハロゲン、ヒドロキシル、−SCH3、−SO2CH3、フェニル、(C3−C6)−シクロアルキル、酸素、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルコイル、(C1−C6)−アルキル、ハロゲン−(C1−C6)−アルキル及びヒドロキシルによって置換されている(C1−C6)−アルキルからなる群より選択される基によって、1、2又は3置換されているベンズイミダゾール又はアザベンズイミダゾールであり;
R2は、水素、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン−(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシルによって置換されている(C1−C6)−アルキル、−OCH2C(CH3)2OH、−SCH3、−OSO2CH3、(C1−C6)アルコキシ、−CH2OH及び−CH2OCH3からなる群より選択され;
AはC−R3又はNであり;
R3又はR4のうちの一方は水素又はハロゲンであり、もう一方は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、−CN、−NH2、−NHCH3、−NHCO−R5、−OCH3及びアザインダンからなる群より選択され;
R5は、(C1−C6)−アルキル、ハロゲン−(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシルによって置換されている(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C3−C6)−シクロアルキル、S、N及びOからなる群より選択される1〜3個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている5又は6員の芳香族複素環である複素環、及びS、N及びOからなる群より選択される1〜3個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている5又は6員の芳香族複素環によって置換されている(C1−C6)−アルキルからなる群より選択され;
Ra及びRbは水素であるか、又は、Ra及びRbは、RaとRbが結合している炭素原子の間に二重結合を形成させるために、−C−C−結合と置換されている]
で表される化合物及び薬学的に許容可能なその塩が提供される。
[式中、
R1は、非置換、又は、ハロゲン、ヒドロキシル、−SCH3、フェニル、(C3−C6)−シクロアルキル、酸素、(C1−C6)−アルコキシ、分枝鎖状又は非分枝鎖状の(C1−C6)−アルキル、及びヒドロキシルによって置換されている分枝鎖状又は非分枝鎖状の(C1−C6)−アルキルからなる群より選択される基によって、1、2又は3置換されているベンズイミダゾール又はアザベンズイミダゾールであり;
R2は、水素、ハロゲン、置換又は非置換の(C1−C6)アルキル、ヒドロキシル、−OCH2C(CH3)2OH、−SCH3、−OSO2CH3、(C1−C6)アルコキシ、−CH2OH又は−CH2OCH3であり;
R3は、H又はハロゲンであり;
R4は、水素、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−CN、−NH2、−NHCH3、−NHCO−R5、−OCH3又はアザインダンであり;
R5は、置換又は非置換の、分枝鎖状又は非分枝鎖状の(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C3−C6)−シクロアルキル、S、N及びOからなる群より選択される1〜3個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている5又は6員の芳香族複素環である、非置換で飽和、不飽和又は部分的に飽和されている複素環である]
で表される化合物及び薬学的に許容可能なその塩が提供される。
[式中、
A、R2、R4、Ra及びRbは請求項1において定義した通りであり、
R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−SCH3、−SO2CH3、フェニル、(C3−C6)−シクロアルキル、酸素、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルコイル、(C1−C6)−アルキル、ハロゲン−(C1−C6)−アルキル及びヒドロキシルによって置換されている(C1−C6)−アルキルからなる群から選択され;
R7は、ハロゲン、ヒドロキシル、−SCH3、−SO2CH3、フェニル、(C3−C6)−シクロアルキル、酸素、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルコイル、(C1−C6)−アルキル、ハロゲン−(C1−C6)−アルキル及びヒドロキシルによって置換されている(C1−C6)−アルキルからなる群から選択され;
Bは、C−R8又はNであり;及び、
R8は、水素、ハロゲン及び(C1−C6)−アルキルからなる群から選択される]
を有する式(I)で表される化合物及び薬学的に許容可能なその塩を提供する。
5−アゼパン−1−イル−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
6−(4−クロロ−フェニル)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
6−(4−クロロ−フェニル)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド及び6−(4−クロロ−フェニル)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((R)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
6−(4−クロロ−フェニル)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((R)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
5−アゼパン−1−イル−6−(4−クロロ−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸((R)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
6−(4−クロロ−フェニル)−5−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピラジン−2−カルボン酸((R)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
6−(4−クロロ−フェニル)−5−[メチル−(3−メチル−ブチル)−アミノ]−ピラジン−2−カルボン酸((R)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
6−(4−クロロ−フェニル)−5−(ヘキシル−メチル−アミノ)−ピラジン−2−カルボン酸((R)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
6−(4−クロロ−フェニル)−5−(シクロプロピルメチル−アミノ)−ピラジン−2−カルボン酸((R)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
5−アゼチジン−1−イル−6−(4−クロロ−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸((R)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
6−(4−クロロ−フェニル)−5−(3−メトキシ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((R)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
6−(4−クロロ−フェニル)−5−(3−エトキシ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((R)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
6−(4−クロロ−フェニル)−5−(シクロプロピル−メチル−アミノ)−ピラジン−2−カルボン酸((R)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
6−(4−クロロ−フェニル)−5−(シクロプロピルメチル−メチル−アミノ)−ピラジン−2−カルボン酸((R)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
6−(4−クロロ−フェニル)−5−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピラジン−2−カルボン酸((R)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
6−フェニル−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
5−[メチル−(3−メチル−ブチル)−アミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸((R)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
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5−(シクロプロピル−メチル−アミノ)−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
5−(シクロプロピルメチル−メチル−アミノ)−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
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6−(4−クロロ−フェニル)−5−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
6−(4−クロロ−フェニル)−5−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸((R)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
6−(4−クロロ−フェニル)−5−シクロペンチルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
6−(4−クロロ−フェニル)−5−シクロペンチルメトキ−ピラジン−2−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
6−(4−クロロ−フェニル)−5−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
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6−(4−クロロ−フェニル)−5−(3−メチル−ブトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
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6−(4−クロロ−フェニル)−5−(3−メチル−ブトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
6−(4−クロロ−フェニル)−5−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−アミド、
6−(4−クロロ−フェニル)−5−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
6−(4−クロロ−フェニル)−5−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル)−アミド、
5−シクロプロピルメトキシ−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
6−(4−フルオロ−フェニル)−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
6−(4−クロロ−フェニル)−5−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メトキシ]−ピラジン−2−カルボン酸((R)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
6−(4−クロロ−フェニル)−5−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸(2,2−ジシクロプロピル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
6−(4−クロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(2,2−ジシクロプロピル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
6−(4−クロロ−フェニル)−5−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメチル)−アミド、
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6−(4−クロロ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸((R)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
5−ブトキシ−6−(4−クロロ−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸((R)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
6−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸((R)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
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5−シクロプロピルメトキシ−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
5−(2−メトキシ−エトキシ)−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸((R)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
5−シクロプロピルメトキシ−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸((R)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
6−(4−フルオロ−フェニル)−5−(ピリジン−2−イルメトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸((R)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
6−(4−フルオロ−フェニル)−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸((R)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
6−(4−フルオロ−フェニル)−5−(ピリダジン−3−イルメトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸((R)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
6−(4−フルオロ−フェニル)−5−(ピリミジン−4−イルメトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸((R)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
6−(4−フルオロ−フェニル)−5−(ピラジン−2−イルメトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸((R)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
6−(4−クロロ−フェニル)−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸((R)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸((R)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
6−(4−フルオロ−フェニル)−5−(ピリジン−2−イルメトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
6−(4−フルオロ−フェニル)−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
5−(ピリジン−2−イルメトキシ)−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
5−(ピリミジン−4−イルメトキシ)−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
5−(ピラジン−2−イルメトキシ)−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
6−(4−クロロ−フェニル)−5−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド。
1−[(3R,4R)−1−((S)−5−ブロモ−インダン−2−イルメチル)−3−メトキシ−ピペリジン−4−イル]−2,5−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール、
シクロプロパンカルボン酸{(R)−2−[(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−(2−イソプロピル−5−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−インダン−5−イル}−アミド、
N−{(S)−2−[(3R,4R)−4−(2,5−ジメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イルメチル]−インダン−5−イル}−プロピオンアミド、
2−{1−[(3R,4R)−1−((S)−5−ブロモ−インダン−2−イルメチル)−3−メトキシ−ピペリジン−4−イル]−5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−プロパン−2−オール、
N−{(S)−2−[(3R,4R)−4−(2,5−ジメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−ピペリジン−1−イルメチル]−インダン−5−イル}−イソブチルアミド;ジヒドロクロリド、
(S)−2−[(3R,4R)−4−(2,5−ジメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−ピペリジン−1−イルメチル]−インダン−5−カルボニトリル、
1−[(3R,4R)−1−((R)−5−ブロモ−インダン−2−イルメチル)−3−メトキシ−ピペリジン−4−イル]−2,5−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール;ジヒドロクロリド、
1−[(3R,4R)−1−((R)−5−ブロモ−インダン−2−イルメチル)−3−メトキシ−ピペリジン−4−イル]−2−イソプロピル−5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール、
1−[(3S,4S)−1−((R)−5−ブロモ−インダン−2−イルメチル)−3−メトキシ−ピペリジン−4−イル]−2−イソプロピル−5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール、
1−[(3S,4S)−1−((S)−5−ブロモ−インダン−2−イルメチル)−3−メトキシ−ピペリジン−4−イル]−2,5−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール;ジヒドロクロリド、
2−{1−[(3R,4R)−1−((S)−5−フルオロ−インダン−2−イルメチル)−3−メトキシ−ピペリジン−4−イル]−5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−プロパン−2−オール、
2−{1−[(3R,4R)−1−((R)−5−フルオロ−インダン−2−イルメチル)−3−メトキシ−ピペリジン−4−イル]−5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−プロパン−2−オール、
2−{1−[(3R,4R)−1−((S)−5−クロロ−インダン−2−イルメチル)−3−メトキシ−ピペリジン−4−イル]−5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−プロパン−2−オール、
2−{1−[(3R,4R)−1−((R)−5−クロロ−インダン−2−イルメチル)−3−メトキシ−ピペリジン−4−イル]−5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−プロパン−2−オール、
2−{1−[(3R,4R)−1−((R)−5−ブロモ−インダン−2−イルメチル)−3−メトキシ−ピペリジン−4−イル]−5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−プロパン−2−オール、
2−{1−[(3S,4S)−1−((R)−5−ブロモ−インダン−2−イルメチル)−3−メトキシ−ピペリジン−4−イル]−5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−プロパン−2−オール、
(S)−2−{(3R,4R)−4−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イル]−3−メトキシ−ピペリジン−1−イルメチル}−インダン−5−カルボニトリル、
(3R,4R)−1−((S)−5−ブロモ−インダン−2−イルメチル)−4−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イル]−ピペリジン−3−オール、
2−{1−[(3R,4R)−1−((S)−5−ブロモ−インダン−2−イルメチル)−3−メトキシ−ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−プロパン−2−オール、
(3R,4R)−1−((S)−5−ブロモ−インダン−2−イルメチル)−4−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イル]−ピペリジン−3−オール。
(S)−2−{(3R,4R)−4−[6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イル]−3−メトキシ−ピペリジン−1−イルメチル}−インダン−5−カルボニトリル、
N−((R)−2−{(3R,4R)−4−[6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イル]−3−メトキシ−ピペリジン−1−イルメチル}−インダン−5−イル)−プロピオンアミド、
(S)−2−{(3S,4S)−4−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イル]−3−メトキシ−ピペリジン−1−イルメチル}−インダン−5−カルボニトリル、
(3R,4R)−1−((S)−5−ブロモ−インダン−2−イルメチル)−4−(2,5−ジメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−3−オール、
(S)−2−[(3R,4R)−3−メトキシ−4−(5−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−インダン−5−カルボニトリル、
2−[1−((3R,4R)−1−インダン−2−イルメチル−3−メトキシ−ピペリジン−4−イル)−5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−プロパン−2−オール、
2−{1−[(3R,4R)−1−((S)−5−ブロモ−インダン−2−イルメチル)−3−メトキシ−ピペリジン−4−イル]−5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−プロパン−2−オール、
2−{1−[(3R,4R)−1−(5−フルオロ−インダン−2−イルメチル)−3−メトキシ−ピペリジン−4−イル]−5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−プロパン−2−オール、
N−((R)−2−{4−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−インダン−5−イル)−プロピオンアミド、
(S)−2−[(3R,4R)−4−(2,5−ジメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−ピペリジン−1−イルメチル]−インダン−5−カルボニトリル。
a)式(II):
[式中、B、R2、R6及びR7は本明細書において先に定義する通りである]
で表される化合物を、式(III):
[式中、A、R4、Ra及びRbは本明細書において先に定義する通りである]
で表されるカルボン酸とカップリングさせて、得られるアミドをボラン又はリチウムアルミニウムヒドリドを用いて還元し、所望により、得られる式(I)で表される化合物を、薬学的に許容可能なその塩へと変換する工程、又は、
b)式(II):
[式中、B、R2、R6及びR7は本明細書において先に定義する通りである]
で表される化合物を、式(IV):
[式中、A、R4、Ra及びRbは本明細書において先に定義する通りであり、Xは臭素又はヨウ素である]
で表されるハロゲンメチルインダンと塩基性条件下でカップリングさせて、所望により、得られる式(I)で表される化合物を、薬学的に許容可能なその塩へと変換する工程、又は、
c)式(II):
[式中、B、R2、R6及びR7は本明細書において先に定義する通りである]
で表される化合物を、式(V):
[式中、A、R4、Ra及びRbは本明細書において先に定義する通りである]
で表されるアルデヒドと、還元剤存在下でアルキル化させて、所望により、得られる式(I)で表される化合物を、薬学的に許容可能なその塩へと変換する工程、
を含んでなる、前記製造方法に関する。
4−(2−アミノ−4−メチル−フェニルアミノ)−Bocピペリジンの調製
1−ブタノール(1.5L)中の4−アミノ−1−Boc−ピペリジン(78g;390mmol)、4−フルオロ−3−ニトロトルエン(50g;354mmol)、及びiPr2NEt(91.5g;708mmol)の混合物を一晩加熱還流した。溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2〜CH2Cl2中1%CH3OH)により粗残留物を精製して、4−(4−メチル−2−ニトロ−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを橙色の粉末として得た(76.3g、64%)。
LRMS (M+ 1) −計算値:336.2;実測値336.2.
エタノール(150mL)中の4−(4−メチル−2−ニトロ−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(9.5g、28.4mmol)の溶液に、10%Pd/C(125mg)を加え、反応混合物を、H2下(50psi)、室温で1時間振とうした。次に、セライト(登録商標)パッドを通した濾過により触媒を除去し、エタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、4−(2−アミノ−4−メチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(7.83g)を収率90%で得た。
LRMS (M+ 1) −計算値:306.2;実測値:306.2.
CH2Cl2(2000mL)中の1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(66g;795mmol)をジ−tert−ブチルジカルボナート(170g;780mmol)で処理した。ガスの発生を観察した。60分後、全ての揮発物を真空下で除去して、N−Bocテトラヒドロピリジンを軽油状物として得た。N−ブロモスクシンイミド(214g;1200mmol)を、0℃で、20分間かけて、水(600mL)及びCH3CN(2400mL)中のN−Boc−ジヒドロピリジンの溶液に少量ずつ加えた。室温での4時間後、全ての揮発物を減圧下で除去し、反応混合物を水(400mL)で希釈し、ジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過し、続いて揮発物を減圧下で除去して、油状固体を得て、それをCH3OHに溶解し、KOH水溶液(1.0M;500mL、500mmol)で処理した。1時間撹拌した後、全ての揮発物を減圧下で除去し、得られた固体を水(1000mL)に懸濁させ、CH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥した。濾過し、揮発物を減圧下で除去して、粗エポキシドを油状物(157.5g;定量)として得た。
LRMS (M+ 1) −計算値:322.2;実測値:322.2
ラセミ体1−Boc−trans−4−(2−アミノ−4−メチル−フェニルアミノ)−3−ヒドロキシ−ピペリジンを、キラルクロマトグラフィー((PDR Chiral Inc., Lake Park, FL)により、RR及びSS鏡像異性体に分離した。
LRMS (M+ 1) −計算値:359.5;実測値:359.5
LRMS (M+ 1) −計算値:287.4;実測値:287.4
LRMS (M+ 1) −計算値:345.4;実測値:345.4
LRMS (M+ 1) −計算値:273.4;実測値:273.4
LRMS (M+ 1) −計算値:371.5;実測値:371.5
LRMS (M+ 1) −計算値:385.5;実測値:385.5.
LRMS (M+ 1) −計算値:285.4;実測値:285.4
LRMS (M+ 1) −計算値:392.2333;実測値:392.2332
HRMS (M+ 1) −計算値:274.1914;実測値:274.1914.
LRMS (M+ 1) −計算値:259.2;実測値:259.1
LRMS (M+ 1) −計算値:317.2;実測値:317.2
LRMS (M+ 1) −計算値:263.1;実測値:263.2
5−ブロモ−1H−インデン−2−カルボン酸5.0g(21mmol)を、Parr水素化ボトル中のCH3OH(200mL)及びTHF(20mL)の溶液に、撹拌しながら懸濁させ、混合物を約40〜42℃に温めた。5分以内に完全な溶解が生じた。溶液を室温に冷却し、アルゴンガスを反応溶液中で泡立てた。フラスコは隔膜及びガスの流入のためのガラスピペットを備え、排気ガスを排出させるためのニードルを備える。あまりに急速なアルゴンの導入による蒸発により、溶媒の組成を変化させないように注意した。この過程を5分間続けた。Ru(OAc)2[(S)−BINAP](125mg、0.15mmol)をアルゴン下で加え、フラスコを排気し、水素を3回再充填し、52〜54psiで室温にて64時間振とうにより水素化した。水素化を停止し、反応混合物を蒸発乾固した。残留物を水(25mL)とエチルエーテル(25mL)に分配した。15%NaOH水溶液(約4mL)を加えて、撹拌混合物をpH10.8にした。水相を氷浴中で撹拌しながら2〜3℃に冷却した。濃HCl水溶液を加えてpHを1.88にした(約1.2mL)。多量の固体が得られた。混合物をエチルエーテルで3回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4から乾燥した。濾過し、続いて揮発物を減圧下で除去して、灰白色の固体4.78gを得た。固体をCH3OH(10mL)に溶解し、40℃に温め、CH3OH 5mL中の(R)−α−メチルベンジルアミン(2.3g、18.98mmol)の溶液を加えた。激しく撹拌した溶液を油浴中で68℃にし、容量を5〜7mLに減少させた。エチルエーテル30mLを一度に加え、混合物を放置してゆっくりと冷却し、結晶化した。2時間後、固体を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、濾紙上で乾燥した後、白色の結晶4.75gを得た。結晶の第2の収穫物は0.98gであった。第1の収穫物をエチルエーテル(50mL)に懸濁させ、両層が清澄となるまで1N HCl(25mL)とともに撹拌した。相を分離し、水相をジエチルエーテル25mLで3回抽出した。各抽出物をブライン15mLずつで順次洗浄した。抽出物を合わせ、MgSO4から乾燥し、濾過し、蒸発して、白色の固体3.1gを得た。[α]D 589=+24.88(0.82%、CH3OH)nmr, ms。キラルhplcは約96.5〜100% e.e.を示した。結晶の第2の収穫物を同様に処理し、得られた最初の物質と類似の特性を有する少量の酸を得た。
(S)−5−ブロモ−インダン−2−カルボン酸3.05g(12.65mmol)を乾燥THF(75mL)に溶解した。混合物を、アルゴン下、撹拌しながら0〜2℃に冷却した。THF中1M BH3(18.4mL;18.4mmol)をシリンジを介して急速に滴下した。混合物を0℃で30分間撹拌し、次に室温に温まるにまかせて、90分間撹拌した。反応混合物を再び0℃に冷却し、水10mLで注意深く処理した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテル(100mL)とブライン(50mL)に分配した。水相をエチルエーテル100mLで抽出し、各抽出物をブラインで洗浄した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、揮発物を減圧下で除去して、アルコール2.85gを結晶質の白色の固体として得た。
((S)−5−ブロモ−インダン−2−イル)−メタノール(1.45g、6.38mmol)をトルエン(12mL)に溶解し、アルゴンガスを溶液中で10分間泡立てた。撹拌混合物に、以下の順序で、tert−ブチルカルバマート(1.25g,10.67mmol)、ヨウ化銅(I)(255mg、1.33mmol)、K2CO3(2.46g、17.8mmol)、最後にN,N'−ジメチルエチレン−1,2−ジアミン(285μL、2.61mmol)を加えた。混合物を、アルゴン下、110℃で機械的に撹拌した。18時間後、反応物のtlcによる監視が残存出発物質を示し、以下の更なる試薬:tert−ブチルカルバマート(125mg、1.06mmol)、ヨウ化銅(I)(25mg、0.13mmol)、炭酸カリウム(250mg、1.8mmol)及びN,N'−ジメチルエチレン−1,2−ジアミン(30μL、0.27mmol)を加えた。110℃での加熱を2時間続け、その後反応混合物を冷却し、固体を濾過により除去し、濾液を蒸発し、最小量のCH2Cl2に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー(エチルエーテル)により精製した。粗生成物を得て、それを1:1 ジエチルエーテル:ヘキサンから結晶化して、カルバマートを白色の結晶410mgとして得た。所望の生成物及び出発物質の混合物から構成される母液を、再び反応させるために取っておいた。
前述の(S)−2−ヒドロキシメチル−インダン−5−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.15g、8.16mmol)をCH2Cl2 50mLに溶解した。p−トルエンスルホニルクロリド(1.63g、8.54mmol)及びDMAP(1.1g、9.0mmol)を加え、溶液を室温で22時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2 50mLで希釈し、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液及びブライン(各100mL)で順次洗浄した。各洗浄液を少量のCH2Cl2で抽出した。抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発した。残留物を温かいエチルエーテル(25mL)に溶解し、結晶化させた。固体を濾過し、冷エチルエーテルで洗浄し、乾燥して、ベージュ色の固体をトルエン−4−スルホン酸(S)−5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−インダン−2−イルメチルエステル(2.1g、86%)として得た。1H−NMR及びMSデータはその構造と適合した。
[α]D 589=+16.48(0.825%、CH3OH)。
LRMS (M+ 1) −計算値:374.2;実測値:374.1.
Dess-Martinペルヨージナン(2.70g、6.36mmol)を、0℃で、CH2Cl2(75mL)中の(S)−5−ブロモインダン−2−イル−メタノール(1.38g、6.08mmol)の溶液に加えた。氷浴を除去し、混合物を室温で75分間撹拌した。混合物をCH2Cl2及び濃NaHCO3溶液で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発し、残留物を真空下で乾燥して、半ロウ状物質を得た。この物質をエーテル及び石油エーテル(60mL、1:1の比率)の混合物で粉砕した。沈殿物を濾過により除去し、濾液を濃縮した。油状物質をエーテル及び石油エーテル(1:1の比率、30mL)の混合物で処理した。再び、固体を濾過により除去し、濾液を濃縮して、(S)−5−ブロモインダン−2−イル−カルボキシアルデヒドを油状物として得て、それを低温の状態で保存すると徐々に凝固した(1.335g、97.6%)。
実施例1
1−[(3R,4R)−1−((S)−5−ブロモ−インダン−2−イルメチル)−3−メトキシ−ピペリジン−4−イル]−2,5−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール
シクロプロパンカルボン酸{(R)−2−[(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−(2−イソプロピル−5−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−インダン−5−イル}−アミド
HRMS (M+ 1) −計算値:487.3068;実測値:487.3064
N−{(R)−2−[4−(2,5−ジメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イルメチル]−インダン−5−イル}−イソブチルアミド
HRMS (M+ 1) −計算値:475.3068;実測値:475.3069
N−{(S)−2−[4−(2−エトキシ−5−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−インダン−5−イル}−イソブチルアミド
N−{(S)−2−[(3R,4R)−4−(2,5−ジメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イルメチル]−インダン−5−イル}−プロピオンアミド
HRMS (M+ 1) −計算値:447.2755;実測値:447.2757
((R)−2−{4−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−インダン−5−イル)−カルバミン酸メチルエステル
LRMS (M+ 1) −計算値:533.3;実測値:533.2.
LRMS (M+ 1) −計算値:433.2;実測値:433.2.
LRMS (M+ 1) −計算値:419.3;実測値:419.2
LRMS (M+ 1) −計算値:477.3;実測値:477.2
メタンスルホン酸4−(2,5−ジメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−1−((R)−5−イソブチリルアミノ−インダン−2−イルメチル)−ピペリジン−3−イルエステル
HRMS(M+ 1) −計算値:539.2687;実測値:539.2668
N−((R)−2−{4−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−インダン−5−イル)−プロピオンアミド
LRMS (M+ 1)−計算値:475.3;実測値:475.1
N−{(S)−2−[(3R,4R)−4−(2,5−ジメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イルメチル]−インダン−5−イル}−イソブチルアミド;トリフルオロ酢酸塩
LRMS (M+ 1) −計算値:461.2;実測値:461.3
N−{(R)−2−[4−(2,6−ジメチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−インダン−5−イル}−イソブチルアミド;トリフルオロ酢酸を含む化合物
HRMS (M+ 1) −計算値:446.2915;実測値:446.2915.
2−{1−[(3R,4R)−1−((S)−5−ブロモ−インダン−2−イルメチル)−3−メトキシ−ピペリジン−4−イル]−5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−プロパン−2−オール
LRMS (M+ 1) −計算値:513.5;実測値:513.5
2−{1−[1−(6,7−ジヒドロ−5H−[2]ピリジン−6−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−プロパン−2−オール
LRMS (M+ 1) −計算値:405.2;実測値:405.2
2−{6−フルオロ−1−[1−(5−フルオロ−インダン−2−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−プロパン−2−オール
LRMS (M+ 1) −計算値:440.2;実測値:440.2
MCHRフィルター結合アッセイ
組換えヒトMCHR1受容体を安定的に発現しているCHO−K1細胞由来の膜を用いて、競合的結合アッセイを行った。2.8μgの膜を、各種濃度の競合するリガンドの非存在下又は存在下で、0.2nMの[Phe13、[125I]Tyr19]−MCH(PerkinElmer)と共に結合バッファー(50mMのHEPES、2.5mMのCaCl2、0.05mMのBSA、1mMのフェナントロリン、0.03mMのTriton X−100)中でインキュベートすることにより、結合反応(90μl、最終容量)を室温にて行った。[Phe13、[125I]Tyr19]−MCHを、非標識の競合リガンドを添加した15分後に添加し、反応物を1時間インキュベートした。前処理した96穴フィルタープレート(Millipore; MultiScreen 0.65μm GFB filter plates)上での迅速な濾過により、反応を停止した。1%のBSA及び0.1%のTween20を含有する0.5%のポリビニルピロリドン溶液を用いて、フィルタープレートを12時間、40℃にて処理し、次いで氷冷した10mMのTris、pH7.5溶液を用いて洗浄した(5×200μl)。プレートを結合バッファー(200μl)と共に室温にて5分間インキュベートした後に排液した。結合反応の停止後に、フィルターを氷冷結合バッファーにて洗浄した(4×200μl)。フィルタープレートを30分間風乾し、シンチレーションカクテル(60μl)を各ウェルに加えて、Micro-beta plate reader(Wallace/PerkinElmer)を用いてプレートに結合した放射能測定した。
サイクリックAMPアッセイ
ヒトMCH−R1受容体を高レベルで安定的に発現するCHO−K1細胞中で、選択した本発明の化合物の機能的アンタゴニスト活性を特徴付けた。10%のFBS、1%のPen/Strep及び500mg/mlのG418を含有するDMEM/F12培地中で細胞を培養し、75〜85%のコンフルエンスに到達するまで生育させた。
下記の表2に、選択されたin vitro MCH−R結合データを示す:
Claims (23)
- 式(I):
R1は、非置換、又は、ハロゲン、ヒドロキシル、−SCH3、−SO2CH3、フェニル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルコイル、(C1−C6)−アルキル、ハロゲン−(C1−C6)−アルキル及びヒドロキシルによって置換されている(C1−C6)−アルキルからなる群より選択される基によって、1、2又は3置換されているベンズイミダゾール又はアザベンズイミダゾールであり;
R2は、水素、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン−(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシルによって置換されている(C1−C6)−アルキル、−OCH2C(CH3)2OH、−SCH3、−OSO2CH3、(C1−C6)アルコキシ、−CH2OH及び−CH2OCH3からなる群より選択され;
AはC−R3又はNであり;
R3又はR4のうちの一方は水素又はハロゲンであり、もう一方は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、−CN、−NH2、−NHCH3、−NHCO−R5、−OCH3及びアザインダンからなる群より選択され;
R5は、(C1−C6)−アルキル、ハロゲン−(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシルによって置換されている(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C3−C6)−シクロアルキル、S、N及びOからなる群より選択される1〜3個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている5又は6員の芳香族複素環である複素環、及びS、N及びOからなる群より選択される1〜3個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている5又は6員の芳香族複素環によって置換されている(C1−C6)−アルキルからなる群より選択され;
Ra及びRbは水素であるか、又は、Ra及びRbは、RaとRbが結合している炭素原子の間に二重結合を形成させるために、−C−C−結合と置換されている]
で表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩。 - R1は、非置換、又は、ハロゲン、ヒドロキシル、−SCH3、−SO2CH3、フェニル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルコイル、(C1−C6)−アルキル、ハロゲン−(C1−C6)−アルキル及びヒドロキシルによって置換されている(C1−C6)−アルキルからなる群より選択される基によって、1、2又は3置換されているベンズイミダゾールである、請求項1記載の式(I)で表される化合物。
- 式(I−A):
A、R2、R4、Ra及びRbは、請求項1における定義の通りであり、
R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−SCH3、−SO2CH3、フェニル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルコイル、(C1−C6)−アルキル、ハロゲン−(C1−C6)−アルキル及びヒドロキシルによって置換されている(C1−C6)−アルキルからなる群より選択され;
R7は、ハロゲン、ヒドロキシル、−SCH3、−SO2CH3、フェニル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルコイル、(C1−C6)−アルキル、ハロゲン−(C1−C6)−アルキル及びヒドロキシルによって置換されている(C1−C6)−アルキルからなる群より選択され;
Bは、C−R8又はNであり;及び
R8は、水素、ハロゲン及び(C1−C6)−アルキルからなる群より選択される]
を有する請求項1記載の式(I)で表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩。 - R6が、水素、ハロゲン、フェニル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルコイル、(C1−C6)−アルキル、ハロゲン−(C1−C6)−アルキル及びヒドロキシルによって置換されている(C1−C6)−アルキルからなる群より選択される、請求項3記載の式(I)で表される化合物。
- R7が、ハロゲン、−SO2CH3及び(C1−C6)−アルキルからなる群より選択される、請求項3又は4記載の式(I)で表される化合物。
- BがC−R8であり、R8が、水素、ハロゲン及び(C1−C6)−アルキルからなる群より選択される、請求項3〜5のいずれか1項記載の式(I)で表される化合物。
- R2が、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン−(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシルによって置換されている(C1−C6)アルキル、−OCH2C(CH3)2OH、−SCH3、−OSO2CH3、(C1−C6)アルコキシ、−CH2OH及び−CH2OCH3からなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか1項記載の式(I)で表される化合物。
- R2が水素である、請求項1〜6のいずれか1項記載の式(I)で表される化合物。
- AがC−R3であり;R3又はR4のうちの一方は水素又はハロゲンであり、もう一方は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、−CN、−NH2、−NHCH3、−NHCO−R5、−OCH3及びアザインダンからなる群より選択され、R5が、(C1−C6)−アルキル、ハロゲン−(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシルによって置換されている(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C3−C6)−シクロアルキル、S、N及びOからなる群より選択される1〜3個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている5又は6員の芳香族複素環である複素環、及びS、N及びOからなる群より選択される1〜3個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている5又は6員の芳香族複素環によって置換されている(C1−C6)−アルキルからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか1項記載の式(I)で表される化合物。
- R3が水素であり、R4が、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、−CN、−NH2、−NHCH3、−NHCO−R5、−OCH3及びアザインダンからなる群より選択され、R5が、(C1−C6)−アルキル、ハロゲン−(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシルによって置換されている(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C3−C6)−シクロアルキル、S、N及びOからなる群より選択される1〜3個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている5又は6員の芳香族複素環である複素環、及びS、N及びOからなる群より選択される1〜3個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている5又は6員の芳香族複素環によって置換されている(C1−C6)−アルキルからなる群より選択される、請求項1〜9のいずれか1項記載の式(I)で表される化合物。
- R4が、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、−CN、−NH2、及び−OCH3からなる群より選択される、請求項1〜10のいずれか1項記載の式(I)で表される化合物。
- R4が−NHCO−R5であり、R5が、(C1−C6)−アルキル、ハロゲン−(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシルによって置換されている(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C3−C6)−シクロアルキル、S、N及びOからなる群より選択される1〜3個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている5又は6員の芳香族複素環である複素環、及びS、N及びOからなる群より選択される1〜3個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている5又は6員の芳香族複素環によって置換されている(C1−C6)−アルキルからなる群より選択される、請求項1〜10のいずれか1項記載の式(I)で表される化合物。
- AがNである、請求項1〜12のいずれか1項記載の式(I)で表される化合物。
- Ra及びRbが水素である、請求項1〜12のいずれか1項記載の式(I)で表される化合物。
- 1−[(3R,4R)−1−((S)−5−ブロモ−インダン−2−イルメチル)−3−メトキシ−ピペリジン−4−イル]−2,5−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール、
シクロプロパンカルボン酸{(R)−2−[(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−(2−イソプロピル−5−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−インダン−5−イル}−アミド、
N−{(S)−2−[(3R,4R)−4−(2,5−ジメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イルメチル]−インダン−5−イル}−プロピオンアミド、
2−{1−[(3R,4R)−1−((S)−5−ブロモ−インダン−2−イルメチル)−3−メトキシ−ピペリジン−4−イル]−5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−プロパン−2−オール、
N−{(S)−2−[(3R,4R)−4−(2,5−ジメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−ピペリジン−1−イルメチル]−インダン−5−イル}−イソブチルアミド;ジヒドロクロリド、
(S)−2−[(3R,4R)−4−(2,5−ジメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−ピペリジン−1−イルメチル]−インダン−5−カルボニトリル、
1−[(3R,4R)−1−((R)−5−ブロモ−インダン−2−イルメチル)−3−メトキシ−ピペリジン−4−イル]−2,5−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール;ジヒドロクロリド、
1−[(3R,4R)−1−((R)−5−ブロモ−インダン−2−イルメチル)−3−メトキシ−ピペリジン−4−イル]−2−イソプロピル−5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール、
1−[(3S,4S)−1−((R)−5−ブロモ−インダン−2−イルメチル)−3−メトキシ−ピペリジン−4−イル]−2−イソプロピル−5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール、
1−[(3S,4S)−1−((S)−5−ブロモ−インダン−2−イルメチル)−3−メトキシ−ピペリジン−4−イル]−2,5−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール;ジヒドロクロリド、
2−{1−[(3R,4R)−1−((S)−5−フルオロ−インダン−2−イルメチル)−3−メトキシ−ピペリジン−4−イル]−5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−プロパン−2−オール、
2−{1−[(3R,4R)−1−((R)−5−フルオロ−インダン−2−イルメチル)−3−メトキシ−ピペリジン−4−イル]−5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−プロパン−2−オール、
2−{1−[(3R,4R)−1−((S)−5−クロロ−インダン−2−イルメチル)−3−メトキシ−ピペリジン−4−イル]−5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−プロパン−2−オール、
2−{1−[(3R,4R)−1−((R)−5−クロロ−インダン−2−イルメチル)−3−メトキシ−ピペリジン−4−イル]−5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−プロパン−2−オール、
2−{1−[(3R,4R)−1−((R)−5−ブロモ−インダン−2−イルメチル)−3−メトキシ−ピペリジン−4−イル]−5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−プロパン−2−オール、
2−{1−[(3S,4S)−1−((R)−5−ブロモ−インダン−2−イルメチル)−3−メトキシ−ピペリジン−4−イル]−5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−プロパン−2−オール、
(S)−2−{(3R,4R)−4−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イル]−3−メトキシ−ピペリジン−1−イルメチル}−インダン−5−カルボニトリル、
(3R,4R)−1−((S)−5−ブロモ−インダン−2−イルメチル)−4−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イル]−ピペリジン−3−オール、
2−{1−[(3R,4R)−1−((S)−5−ブロモ−インダン−2−イルメチル)−3−メトキシ−ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−プロパン−2−オール、
(3R,4R)−1−((S)−5−ブロモ−インダン−2−イルメチル)−4−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イル]−ピペリジン−3−オール
からなる群より選択される、請求項1記載の式(I)で表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩。 - 2−[1−((3R,4R)−1−インダン−2−イルメチル−3−メトキシ−ピペリジン−4−イル)−5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−プロパン−2−オール、
2−{1−[(3R,4R)−1−((S)−5−ブロモ−インダン−2−イルメチル)−3−メトキシ−ピペリジン−4−イル]−5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−プロパン−2−オール、
N−((R)−2−{4−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−インダン−5−イル)−プロピオンアミド、
(S)−2−[(3R,4R)−4−(2,5−ジメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−ピペリジン−1−イルメチル]−インダン−5−カルボニトリル
からなる群より選択される、請求項1記載の式(I)で表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩。 - 式(I−B):
R1は、非置換、又は、ハロゲン、ヒドロキシル、−SCH3、フェニル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルコキシ、分枝鎖状又は非分枝鎖状の(C1−C6)−アルキル、及びヒドロキシルによって置換されている分枝鎖状又は非分枝鎖状の(C1−C6)−アルキルからなる群より選択される基によって、1、2又は3置換されているベンズイミダゾール又はアザベンズイミダゾールであり;
R2は、水素、ハロゲン、置換又は非置換の(C1−C6)アルキル、ヒドロキシル、−OCH2C(CH3)OH、−SCH3、−OSO2CH3、(C1−C6)アルコキシ、−CH2OH又は−CH2OCH3であり;
R3は、H又はハロゲンであり;
R4は、水素、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、−CN、−NH2、−NHCH3、−NHCO−R5、−OCH3又はアザインダンであり;
R5は、置換又は非置換の、分枝鎖状又は非分枝鎖状の(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C3−C6)−シクロアルキル、又はS、N及びOからなる群より選択される1〜3個の複素環原子を有する環炭素によって結合されている5又は6員の芳香族複素環である複素環である]
で表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩。 - 治療的に有効な量の請求項1〜17のいずれか1項記載の式(I)で表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
- 治療的活性物質として使用するための、請求項1〜17のいずれか1項記載の、式(I)で表される化合物。
- 肥満、過食症、不安症、鬱病並びに関連する障害及び疾患を処置するための医薬の調製のための、請求項1〜17のいずれか1項記載の、式(I)で表される化合物の使用。
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CA2431953A1 (en) | 2000-12-22 | 2002-07-04 | Schering Corporation | Piperidine mch antagonists and their use in the treatment of obesity |
SI1598340T1 (sl) * | 2001-04-18 | 2009-08-31 | Euro Celtique Sa | Derivati 1-(4-piperidinil)-1,3-dihidro-2H-benzoksazol-2-ona in sorodne spojine kot analogi nociceptina in ligandi ORL1 za zdravljenje bolečine |
US6858619B2 (en) | 2001-05-04 | 2005-02-22 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic compounds |
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AR040405A1 (es) * | 2002-04-18 | 2005-04-06 | Schering Corp | Derivados de bencimidazol utiles como antagonistas de histamina h3 |
WO2003105850A1 (en) | 2002-06-18 | 2003-12-24 | Abbott Laboratories | 2-aminoquinolines as melanin concentrating hormone receptor antagonists |
DE10306250A1 (de) | 2003-02-14 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
WO2004092181A1 (en) | 2003-04-11 | 2004-10-28 | Smithkline Beecham Corporation | Heterocyclic mchr1 antagonists |
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US20050040257A1 (en) * | 2003-08-19 | 2005-02-24 | Seitz David M. | Atomizer with dedicated cleaning fluid system |
TWI290140B (en) * | 2003-08-25 | 2007-11-21 | Schering Corp | 2-Substituted benzimidazole derivatives as selective melanin concentrating hormone receptor antagonists for thr treatment of obesity and related disorders |
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AR045843A1 (es) * | 2003-10-03 | 2005-11-16 | Solvay Pharm Bv | Derivados de bencimidazolonas y quinazolinonas sustituidas con hidronopol como agonistas en receptores orl 1 humanos |
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