JP2002516314A - 複素環式化合物ならびに心不全および他の疾患の処置方法 - Google Patents

複素環式化合物ならびに心不全および他の疾患の処置方法

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Abstract

(57)【要約】 式αまたはβの化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩が開示される。ここで各Ｚ1およびＺ2は独立してＣＲ4またはＮであり；ここで各Ｒ4は独立してＨまたはアルキル（１−６Ｃ）またはアリールであり、このアルキルまたはアリールの各々は任意にＯ、ＳおよびＮから選択される１つ以上のヘテロ原子を含み、かつ任意に１つ以上のハロ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ2、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ2、ＯＯＣＲ、またはＮＲＯＣＲ（ここでＲはＨまたはアルキル（１−６Ｃ）である）で置換され、あるいは１つ以上のＣＮまたは＝Ｏで置換され、または１つ以上の、任意に１−２個のヘテロ原子を含む脂肪族または芳香族の５員または６員環で置換され；Ｒ1は式（Ｉ）であり；ここでＸ1はＣＯまたはその等電子配置であり；ｍは０または１であり；Ｙは任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたアリールアルキルであり、あるいは２つのＹは一緒になってアルキレン（２−３Ｃ）橋を形成し得；ｎは０または２であり；Ｚ3はＣＨまたはＮであり；Ｘ2はＣＨ、ＣＨ2またはその等電子配置であり；そしてＡｒはＸ2に直接結合する１つまたは２つのフェニル部分から構成され、これは任意にハロ、ニトロ、アルキル（１−６Ｃ）、アルケニル（１−６Ｃ）、アルキニル（１−６Ｃ）、ＣＮまたはＣＦ3で置換され、あるいはＲＣＯ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ2、ＮＲ2、ＯＲ、ＳＲ、ＯＯＣＲ、またはＮＲＯＣＲ（ここでＲはＨまたはアルキル（１−６Ｃ）である）で置換され、あるいはフェニルで置換され、これ自体が任意に上記置換基で置換され；Ｒ2はＨであり、あるいはアルキル（１−６Ｃ）またはアリールであり、このアルキルまたはアリールの各々は任意に１つ以上のヘテロ原子（これはＯ、ＳまたはＮである）を含み、そして任意に１つ以上のハロ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ2、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ2、ＯＯＣＲ、またはＮＲＯＣＲ（ここでＲはＨまたはアルキル（１−６Ｃ）、アルキニル（１−６Ｃ）である）で置換されるか、あるいは１つ以上のＣＮまたは＝Ｏで置換されるか、または１つ以上の、任意に１−２個のヘテロ原子を含む脂肪族または芳香族の５員または６員環で置換され；Ｒ3はＨ、ハロ、ＮＯ2、アルキル（１−６Ｃ）、アルケニル（１−６Ｃ）、アルキニル（１−６Ｃ）、ＣＮ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ2、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ2、ＯＯＣＲ、またはＮＲＯＣＲ（ここでＲはＨまたはアルキル（１−６Ｃ）である）である。この化合物はｐ３８αキナーゼの選択的な阻害剤である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、炎症の処置に有用な化合物であって、インドール、ベンズイミダゾ
ールまたはベンゾトリアゾールの５位または６位に結合したピペラジンまたはピ
ペリジン部分を含む化合物に関する。より詳細には、本発明は、新規なオルト置
換インドールおよびＮ置換インドール、ならびに心臓および腎臓の状態をこれら
の化合物およびその誘導体を用いて処置する方法に関する。
【０００２】 （背景技術） 多くの慢性および急性の状態が炎症応答の摂動に関連することが認識されてい
る。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦを含む多くのサイトカインがこ
の応答に関与する。これらのサイトカインの炎症の調節における活動は、少なく
とも一部は細胞シグナリング経路上の酵素、一般にｐ３８として知られる、ある
いはＣＳＢＰおよびＲＫとして知られるＭＡＰキナーゼファミリーのメンバーの
活性化に依存しているようである。このキナーゼは、物理化学的応力による刺激
、リポ多糖による処理、またはＩＬ−１およびＴＮＦのような炎症誘発性サイト
カインによる処置の後に、二重のリン酸化によって活性化される。従って、ｐ３
８のキナーゼ活性の阻害剤は有用な抗炎症剤である。
【０００３】 ＰＣＴ出願ＷＯ９８／２８２９２、ＷＯ９８／０６７１５、ＷＯ９８／０７４
２５およびＷＯ９６／４０１４３は全て本明細書中に参考として援用され、これ
らはｐ３８キナーゼ阻害剤と種々の疾患状態との関係を記載している。これらの
出願で述べられているように、ｐ３８キナーゼの阻害剤は慢性炎症に関連する種
々の疾患の処置に有用である。これらの出願は慢性関節リウマチ、リウマチ様脊
椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎状態、敗血症、敗血性ショ
ック、内毒素ショック、グラム陰性菌敗血症、中毒性ショック症候群、喘息、成
人呼吸窮迫症候群、卒中、再灌流障害、神経障害および虚血のようなＣＮＳ障害
、乾癬、再狭窄、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、ケイ肺症、肺サルコシス（
ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｓａｒｃｏｓｉｓ）、骨粗鬆症のような骨吸収疾患、移植
片対宿主反応、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含む潰瘍性大腸炎および
ピレシス（ｐｙｒｅｓｉｓ）を列記する。
【０００４】 上記のＰＣＴ出願はｐ３８キナーゼ阻害剤であり、これらの疾患状態の処置に
有用であるという化合物を開示する。これらの化合物はイミダゾールであるか、
あるいはカルボキサミド結合を介して連結するピペラジンまたはピペリジン環で
３位または４位で置換されたインドールである。ピペラジンとインドールとの結
合体であるさらなる化合物は殺虫剤としてＷＯ９７／２６２５２に記載され、こ
れも本明細書中に参考として援用される。
【０００５】 （発明の開示） 本発明は炎症の処置に有用な化合物に関し、この炎症は一般に上記の背景の項
で記載したような特定の状態を包含する。特定の新規化合物がｐ３８キナーゼ、
特にｐ３８キナーゼαを阻害することが見いだされ、それゆえこの酵素によって
媒介される疾患の処置に有用であることが見いだされた。本発明の化合物は次式
：
【０００６】
【化１０】 の化合物、好ましくは次式：
【０００７】
【化１１】 の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩であり、 ここで各Ｚ1およびＺ2は独立してＣＲ4またはＮであり； ここで各Ｒ4は独立してＨまたはアルキル（１−６Ｃ）またはアリールであり
、このアルキルまたはアリールの各々は任意にＯ、ＳおよびＮから選択される１
つ以上のヘテロ原子を含み、かつ任意に１つ以上のハロ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ2、
ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ2、ＯＯＣＲ、またはＮＲＯＣＲ（ここでＲはＨま
たはアルキル（１−６Ｃ）である）で置換され、あるいは１つ以上のＣＮまたは
＝Ｏで置換され、または１つ以上の、任意に１−２個のヘテロ原子を含む脂肪族
または芳香族の５員または６員環で置換され； Ｒ1は
【０００８】
【化１２】 であり、ここで Ｘ1はＣＯまたはその等電子配置であり； ｍは０または１であり； Ｙは任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置
換されたアリールアルキルであり、あるいは２つのＹは一緒になってアルキレン
（２−３Ｃ）橋を形成し得； ｎは０、１または２であり； Ｚ3はＣＨまたはＮであり； Ｘ2はＣＨ、ＣＨ2またはその等電子配置であり；そして ＡｒはＸ2に直接結合する１つまたは２つのフェニル部分から構成され、これ
は任意にハロ、ニトロ、アルキル（１−６Ｃ）、アルケニル（１−６Ｃ）、アル
キニル（１−６Ｃ）、ＣＮまたはＣＦ3で置換されるか、あるいはＲＣＯ、ＣＯ
ＯＲ、ＣＯＮＲ2、ＮＲ2、ＯＲ、ＳＲ、ＯＯＣＲ、またはＮＲＯＣＲ（ここでＲ
はＨまたはアルキル（１−６Ｃ）である）で置換され、 あるいはフェニルで置換され、これ自体が任意に上記置換基で置換され； Ｒ2はＨであり、あるいはアルキル（１−６Ｃ）またはアリールであり、この
アルキルまたはアリールの各々は任意に１つ以上のヘテロ原子（これはＯ、Ｓま
たはＮである）を含み、そして任意に１つ以上のハロ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ2、Ｒ
ＣＯ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ2、ＯＯＣＲ、またはＮＲＯＣＲ（ここでＲはＨまた
はアルキル（１−６Ｃ）である）で置換されるか、あるいは１つ以上のＣＮまた
は＝Ｏで置換されるか、または１つ以上の、任意に１−２個のヘテロ原子を含む
脂肪族または芳香族の５員または６員環で置換され； Ｒ3はＨ、ハロ、ＮＯ2、アルキル（１−６Ｃ）、アルケニル（１−６Ｃ）、ア
ルキニル（１−６Ｃ）、ＣＮ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ2、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮ
Ｒ2、ＯＯＣＲ、またはＮＲＯＣＲ（ここでＲはＨまたはアルキル（１−６Ｃ）
である）である。
【０００９】 従って、１つの局面では、本発明は上記の式の化合物に関する。他の局面では
、本発明はこれらの化合物の製造方法、これらを含む薬学的組成物、およびこれ
らの化合物を用いる炎症の処置方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物お
よび本明細書に記載の他の化合物を用いる心不全に関連する状態の処置に関する
。
【００１０】 （本発明の実施の形態） 式１−４の化合物は以下さらに記載するような種々の生理学的状況において有
用である。好適な実施態様は、Ｚ1およびＺ2の両方がＣＨであるか、あるいはＺ 1 がＣＲ4で、かつＺ2がＣＨである化合物を包含する。従って、本発明の好適な
化合物は、とりわけ、インドールの誘導体である。特に好適な３位の置換基はカ
ルボキサミド結合で連結する置換基である。従って、Ｒ4ののいくつかの好適な
実施態様は、式ＲＮＨＣＯ−であって、ここでＲがアルキルまたは置換アルキル
であるものである。
【００１１】 一般に、インドール、ベンズイミダゾール、またはベンズトリアゾール核の窒
素含有位置での置換基は、溶解度を高めるように設計される。従って、典型的に
は置換基Ｒ2およびＲ4は極性であるか、あるいは極性基を含む。
【００１２】 他の好適な実施態様では、本発明の化合物に対して示される置換基を以下に述
べる。
【００１３】 Ｒ1に関して： Ｘ1はＣＯまたはその等電子配置である。従って、ＣＯに加えて、Ｘ1はＣＨ2
、ＳＯ、ＳＯ2、またはＣＨＯＨであり得る。ＣＯが好ましい。
【００１４】 Ｚ3はＣＨまたはＮである；Ｚ3＝ＣＨが好ましい。
【００１５】 典型的には、ｍは１である。しかし、本発明のいくつかの化合物では、ｍは０
であり得、従って、この置換基は５員環である。
【００１６】 Ｘ2はＡｒが単独のフェニル部分から構成される場合にはＣＨ2であり、Ａｒが
２つのフェニル部分から構成される場合にはＣＨであり、あるいはこれらの等電
子配置であり得る。従って、Ａｒの適切な実施態様では、Ｘ2はＸ1について上記
の選択肢の任意のものであり得る。
【００１７】 Ａｒで表されるフェニル部分は任意にアルキル（１−６Ｃ）、ハロ、ＲＣＯ、
ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ2、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ2、ＯＯＣＲ、ＮＲＯＣＲ、ＮＯ2、Ｃ
Ｎ、またはＣＦ3を包含する置換基で置換され得、ここでＲはＨまたはアルキル
（１−６Ｃ）である。フェニル部分はまた、好ましくは４位で、さらなるフェニ
ル残基で置換され得る。さらなるフェニル残基はそれ自体上記の置換基で置換さ
れ得る。さらなるフェニルは５つの位置全てで置換され得るが、好ましくはそれ
より少なく、好ましくは１−２個の位置で置換されるか、あるいは全く置換され
ない。好適な置換基は、アルキル（１−６Ｃ）、ＯＲ、ＮＲ2、およびハロを包
含し、特にハロおよびＯＣＨ3である。置換基はフェニル置換基の５つの位置全
てを占有し得、好ましくは１−２個の位置を占め、あるいはフェニルは非置換で
あり得る。
【００１８】 ｎは０、１または２であり、そして好ましくは０である。しかし、ｎが１の場
合、Ｙは存在し、そしてアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり得、
これらの全ては任意にＡｒに関して上記の置換基で置換され得る。ｎが２の場合
、両Ｙ基は一緒にアルキレン橋を構成し得る。好適な橋はエチレン橋である。ｎ
が１の場合のＹの好適な実施態様は非置換のアルキルおよび非置換のアラルキル
を包含する。
【００１９】 Ｒ2に関して： Ｒ2は好ましくはＨであるが、また適切な置換基であり得る。このような置換
基は典型的かつ好適にはアルキルまたは置換アルキルである。アルキルまたは置
換アルキルは任意に１つ以上のヘテロ原子を含み得、これはＯ、ＮまたはＳであ
り得、好ましくはＮおよびＯである。アルキル基上の許容される置換は上で述べ
た。好適な置換基はＯＲを包含し、ここでＲはＨまたはアルキル（１−６Ｃ）お
よび＝Ｏである。また、アルキル基上の好適な置換基には、環状部分、例えば、
ピペラジン、ピリジン、ピペリジン、フェニルなどが包含される。好ましくは、
Ｒ2のアルキルの実施態様は０、１または２個の置換基を含む。Ｒ2の好適な実施
態様には式−（ＣＯ）Ｏ−Ｙ’を有するものが包含され、ここでＹ’は例えば−
（ＣＨ2）nＮＲ2であり、ここでｎは０−６の整数であり、そしてＲは上記定義
の通りである。あるいはＹ’は例えば脂肪族または芳香族環系、例えば
【００２０】
【化１３】 である。
【００２１】 Ｒ2のさらなる例示の実施態様は、ニコチノイルおよびその異性体、アクリロ
イル、および一般式Ｙ’（ＣＨ2）nＮＨ（ＣＨ2）nＣＨＯＨ（ＣＨ2）n−の置換
基を包含し、ここでＹ’は一般的な置換基、例えば、任意に置換されたアルキル
、ピペラジニル、ピペリジニル、シクロヘキシル、フェニルまたはメトキシなど
であり、そしてここで各ｎは独立して１−３の整数である。Ｙ’は極めて可変性
であり、一般に任意の非妨害性の部分を含み得る。さらなる実施態様は一般式Ｙ
’ＮＨ（ＣＨ2）n−ＣＯの置換基を包含し、ここでＹ’およびｎは上記の通りで
ある。また、一般式Ｙ’（ＣＨ2）nＮＨ（ＣＨ2）nＣＯの置換基（ここでＹ’お
よびｎは上記の通りである）；および式Ｙ’（ＣＨ2）nＣＯおよびＹ’（ＣＨ2
）nＮＨＣＯの置換基（ここでＹ’およびｎは上記の通りである）；および式Ｒ2 Ｎ（ＣＨ2）n−の置換基（ここでＲはアルキル（１−６Ｃ）であり、そしてｎは
１−３の整数である）が包含される。
【００２２】 Ｒ3に関して： Ｒ3はＨであり得るが、他の実施態様が包含され、かつ好適であり得る。これ
らは、ハロ、ＯＲ、ＮＲ2、およびアルキル（１−６Ｃ）を特に望ましいものと
して包含する。
【００２３】 Ｚ1またはＺ2、好ましくはＺ1がＣＲ4の場合（ここでＲ4はＨ以外）、Ｒ4の好
適な実施態様は式Ｒ2Ｎ（ＣＨ2）n−の基（ここで各Ｒは独立して、アルキル（
１−６Ｃ）またはＨであり、そしてｎは１−６の整数である）；または式Ｙ’（
−ＣＨ2）n−の基（ここでＹ’は上記の通りであり、そしてｎは１−６の整数で
ある）；または式Ｙ’ＮＨＣＯの基；または式Ｒ2ＮＣＯの基（ここでＲ2置換基
は一緒になって環を形成し、これはそれ自体、好適にはアルキル、アリールアル
キルなどで、置換され得る）を包含する。Ｒ4は例えばＹ’（ＣＨ2）n−であり
、Ｙ’は：
【００２４】
【化１４】 であり得、あるいはＲ4は
【００２５】
【化１５】 であり得る。
【００２６】 Ｒ4のさらなる例示の実施態様は、２−、３−および４−ピリジル、２−、３
−および４−ピペリジルを包含する。
【００２７】 式（１）−（４）の化合物はその薬学的に受容可能な酸付加塩の形態で供給さ
れ得る。この酸付加塩は、塩酸、硫酸、臭化水素酸、またはリン酸のような無機
酸の塩、あるいは酢酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸などのような
有機酸の塩を包含する。カルボキシル部分が存在する場合、これらの化合物はま
た薬学的に受容可能な塩基との塩として供給される。これは、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アンモニウムなどの無機塩基、あ
るいはカフェインのような有機塩基との塩を包含する。
【００２８】 本発明の特に好適な化合物は式（５）および（６）の化合物：
【００２９】
【化１６】 である。
【００３０】 これらの化合物において、Ｒ1は示した式のものであり、ここで各Ｘ3は独立し
て、ハロ、アルキル（１−６Ｃ）、ＯＲまたはＮＲ2であり、ここでＲはＨまた
はアルキル（１−６Ｃ）であり、そしてｐは０−３の整数である。Ｒ2、Ｒ3およ
びＲ4は上記の通りである。
【００３１】 また、好適なのは、Ｒ3とＲ1の図示した実施態様の位置が逆になった同様の化
合物である。すなわちＲ3が５位であり、Ｒ1が６位である。
【００３２】 （本発明の化合物の合成） 本発明の化合物は種々の方法で合成され得、この方法の多くはそれ自体で公知
である。インドール、ベンズイミダゾール、またはベンゾトリアゾール（ｂｅｎ
ｏｔｏｒｉａｚｏｌｅ）部分はそれ自体で供給され得、そして置換基Ｒ1がそれ
にカップリングする。Ｒ1はそのものとして供給され得るか、あるいはピペラジ
ルまたはピペリジル残基が既にインドール、ベンズイミダゾールまたはベンゾト
リアゾール部分にカップリングしている場合には、その合成が完成され得る。あ
るいは、Ｒ3が非水素置換基を表す実施態様の場合特に、適切に置換されたｐ−
アミノ安息香酸誘導体が環化され得、そして次にピペラジンまたはピペリジンで
置換され得る。
【００３３】 従って、例えば、反応スキーム１に示すように、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル
ボニル（ＢＯＣ）で保護されたピペラジンを５−カルボキシベンズイミダゾール
（あるいは５−カルボキシ−インドール、または５−カルボキシ−ベンゾトリア
ゾール）に、ＥＤＡＣのようなカップリング剤を不活性な非プロトン性溶媒中に
含む反応混合物中でカップリングして、カップリングされたカルボキサミドを得
、これを次に脱保護し、そして置換または非置換のハロゲン化ベンジルまたはハ
ロゲン化ベンゾイルで処理する。
【００３４】
【化１７】 Ｒaは例えば、２，６−ジフルオロフェニル；３，４−ジフルオロフェニル；２
，３−ジフルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロフェニル
；４−クロロフェニル；４−カルボキシメチルフェニル；４−メトキシフェニル
；４−トリフルオロメチルオキシフェニル；４−メチルフェニル；６−クロロピ
ペロニル；ｔ−ブチルカルボキシフェニル；３−トリフルオロフェニル；２，４
−ジクロロフェニル；３，４−ジクロロフェニル；フェニル；メトキシフェニル
；またはｐ−トルイルである。
【００３５】 あるいは、反応スキーム２に示すように、５−カルボキシル化ベンズイミダゾ
ール（あるいはインドールまたはベンゾトリアゾール）を既にＸ2−Ａｒで置換
されたピペラジンまたはピペリジン部分と反応させる。この反応において、ピペ
ラジルまたはピペリジル誘導体をカルボキシ化ビシクロヘテロ原子含有核と、Ｅ
ＤＡＣのようなカップリング剤の存在下で、上記のような不活性溶媒の存在下、
直接反応させる。
【００３６】
【化１８】 スキーム２で必要とされる置換ピペラジンを形成するためには、ピペラジンを
最初にＢＯＣ誘導体に変換し、そして次にＡｒＣＨＯと、水素化ホウ素の存在下
、酸性条件下で反応させて、置換ピペラジンを反応スキーム３のように得る。
【００３７】
【化１９】 誘導体化されたピペラジンまたはピペリジンをインドール、ベンズイミダゾー
ルまたはベンゾトリアゾールにカップリングするための別法を反応スキーム４に
示す。この反応では、ピペラジンまたはピペラジン環を図示するように適切な脱
離基に誘導体化し、そして次にＮａＨのような塩基で不活性溶媒中で処理して、
所望の結合体を得る。
【００３８】
【化２０】 他の別法を反応スキーム５に示す。このアプローチにおいては、保護されたピ
ペリドンをＮａＨのような塩基存在下、適切なホスホン酸エステルと反応させて
、保護されたベンジレンピペリジンを得る。この生成物を次に脱保護し、そして
インドール、ベンズイミダゾールまたはベンゾトリアゾールのカルボキシレート
と、適切な脱水剤を用いて反応させる。生成物を次に還元して、所望のアリール
アルキル化ピペリジン誘導体とする。
【００３９】
【化２１】 反応スキーム６は、インドールがその６員環で置換されている本発明の化合物
の調製方法を示す。反応スキーム６において、適切に置換されたアニリンを１−
メチルメルカプチル−２，２−ジアルコキシエタンと、三級塩化ブチリルおよび
塩基の存在下で反応させて、所望のインドールを得る。アニリン出発物質の置換
の性質に応じて、図示されるように１つ以上の異性体が生じ得る。５員環上に残
ったメチルメルカプチル基をラネーニッケルで還元し、そして元のアニリン部分
に含まれていた強制的なメチル基を加水分解して、対応のカルボン酸とする。得
られる酸を次に所望のピペリジンまたはピペラジン誘導体と、ＥＤＣのようなカ
ップリング剤の存在下で反応させる。
【００４０】
【化２２】 化合物自体の中のインドール、ベンズイミダゾールまたはベンズトリアゾール
核上の窒素のアルキル化は従来の手段により、付加すべき置換基のハロゲン化物
を塩基およびアセトンの存在下、スキーム７に示す別法に示すように、反応させ
ることによって行われる。
【００４１】
【化２３】 ここでＸ＝Ｈ、ＯＭｅ、Ｃｌ； 各ＲはＨまたはアルキルである； ｎは整数である；あるいは
【００４２】
【化２４】 ここでＸ＝Ｈ、ＯＨＣ3、Ｃｌ、ＣＨ3など； 各ＲはＨ、アルキル、アリールであり、 または両方のＲは一緒に、
【００４３】
【化２５】 を形成する。
【００４４】 インドールの３位の置換はスキーム８に示す一般的な手順を用いて改変され得
る：
【００４５】
【化２６】 ここでＸ＝ＯＭｅ、Ｃｌ、ＣＨ3； 各ＲはＨ、アルキル、アリールであるか、または一緒にＲ基はピペラジニル、
４−ベンジルピペラジニルなどである。
【００４６】 ｎが１である化合物の合成のためには、すなわちピペリジン環が本発明の化合
物中に要求される置換基以外の１つの追加の置換基を含む場合、４−置換ピペリ
ジンをまず、ＴＨＦまたは他の非プロトン性溶媒中でＢＯＣ2Ｏを用いて保護し
、そして次に、例えば、アルキルインドールと、Ｓ−ブチルリチウム／ＴＭＥＤ
Ａの存在下、例えばエーテルを溶媒として用いて反応させて、アルキル化ピペリ
ジンを生成する。アルキル化ピペリジンを次に、脱保護し、その後インドリル残
基とのカルボキサミド結合の形成によって、本発明の化合物に転化する。これは
以下、例示する。
【００４７】 ３−位で置換されたインドールである本発明の化合物のためには、実施例２３
の最初に示される反応スキームが便利に用いられ得る。典型的には、カルボキサ
ミド出発物質を無水トリフルオロ酢酸で処理してトリフルオロアセチル中間体を
得、これもまた本発明の化合物である。塩基で処理すると、３−カルボン酸が形
成され、これは次に適切なアミンと反応させて、本発明のさらなる化合物が得ら
れ得る。
【００４８】 （投与および使用） 本発明の化合物は炎症に関連する状態の処置に有用である。従って、式（１）
−（４）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、心筋細胞、心臓線維芽細
胞およびマクロファージのような細胞におけるサイトカインの過剰産生および／
または、不適切な、または非調節のサイトカイン活性に関して、ヒトを含む哺乳
類の予防的または治療的処置のための医薬の製造において使用され得る。
【００４９】 本発明の化合物はＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８のようなサイト
カインの産生を阻害する。これらのサイトカインは多くの異なる疾患状態および
症候群における重要な炎症誘発性要素である。従って、これらのサイトカインの
阻害は多くの疾患の制御および緩和において有利である。本発明の化合物は、本
明細書において、ｐ３８ＭＡＰＫ（またはｐ３８）、ＣＳＢＰ、またはＳＡＰＫ
−２と様々に呼ばれるＭＡＰキナーゼファミリーのメンバーを阻害することが示
される。このタンパク質の活性化は、ＰＧＥ２のようなプロスタノイドおよびコ
ラゲナーゼ−３のようなマトリックスメタロプロテイナーゼの産生を調節し、そ
して例えばリポ多糖またはＴＮＦおよびＩＬ−１のようなサイトカインによる処
置によって引き起こされるストレスに応答した疾患の付随する増悪を調節するこ
とが示された。ｐ３８活性の阻害は、従って、冠状動脈障害、うっ血性心不全、
心筋症、心筋炎、脈管炎、再狭窄（冠動脈血管形成の後に生じるような）、アテ
ローム性動脈硬化、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関節症、痛風性関
節炎および他の関節炎状態、多発性硬化症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、
喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ケイ肺症、肺サルコシス、敗血症、敗血
性ショック、内毒素ショック、中毒性ショック症候群、心臓および脳の不全（卒
中）（これらは虚血および再灌流損傷によって特徴づけられる）、外科的処置、
例えば移植処置および移植片拒絶、心肺バイパス、冠動脈バイパス移植、ＣＮＳ
損傷（開放および閉鎖の頭部損傷を含む）、炎症性の眼の状態、例えば結膜炎お
よびブドウ膜炎）、急性腎不全、糸球体腎炎、炎症性腸疾患（例えばクローン病
または潰瘍性大腸炎）、移植片対宿主病、骨粗鬆症のような骨吸収疾患、ＩＩ型
糖尿病、ｐｙｒｅｓｉｓ、乾癬、悪液質、ウイルス性疾患（例えば、ＨＩＶ、Ｃ
ＭＶ、ヘルペス）によって引き起こされる疾患、および大脳マラリア、腫瘍転移
および急性疼痛（例えば歯科手術、月経困難症および整形外科手術後に付随する
疼痛）、疾患の処置における有利な効果を提供する医薬としての能力が予期され
る。
【００５０】 ここ数年、ｐ３８は、ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γおよびｐ３８δと呼ばれ
るＭＡＰキナーゼのグループを含むことが示されている。Ｊｉａｎｇ，Ｙら、Ｊ
Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（１９９６）２７１：１７９２０−１７９２６が最初に、
ｐ３８βをｐ３８αに密接に関連した３７２アミノ酸タンパク質として特徴づけ
る報告をした。Ｋｕｍａｒ，Ｓ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ
Ｃｏｍｍ（１９９７）２３５：５３３−５３８およびＳｔｅｉｎ，Ｂ．ら、Ｊ
Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（１９９７）２７２：１９５０９−１９５１７は、ｐ３８
βの第２のアイソフォームであるｐ３８β２を報告し、これはｐ３８αと７３％
同一の３６４アミノ酸を含む。これらのリポートは全て、ｐ３８βが炎症誘発性
サイトカインおよび環境ストレスによって活性化される証拠を示すが、二番目に
報告されたｐ３８βアイソフォームであるｐ３８β２はＣＮＳ、心臓および骨格
筋中で、ｐ３８αのユビキチン組織発現と比べて優先的に発現するようである。
さらに、活性化転写因子−２（ＡＴＦ−２）はｐ３８αよりもｐ３８β２に対し
てより良好な基質であることが観察され、これはこれらの形態に別の作用機序が
関連し得ることを示唆している。ｐ３８β１の生理学的役割には、後の２つのレ
ポートで疑義が差しはさまれている。なぜなら、これはヒト組織中で見いだされ
得ず、そしてｐ３８αの基質に対する感知可能なキナーゼ活性を示さないからで
ある。
【００５１】 ｐ３８γの同定はＬｉ．Ｚ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ
Ｃｏｍｍ（１９９６）２２８：３３４−３４０で報告され、ｐ３８δの同定はＷ
ａｎｇ，Ｘ．ら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（１９９７）２７２：２３６６８−２
３６７４およびＫｕｍａｒ，Ｓ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ
Ｃｏｍｍ（１９９７）２３５：５３３−５３８で報告された。このデータは、
これらの２つのｐ３８アイソフォーム（γおよびδ）がその組織発現パターン、
基質利用性、直接および間接刺激に対する応答、およびキナーゼ阻害剤に対する
感受性に基づいて、ＭＡＰＫファミリーの独特のサブセットを表すことを示唆す
る。
【００５２】 ｐ３８ファミリーをｐ３８αと、推定ｐ３８β１またはｐ３８β２のいずれか
、あるいは両方との間でターゲッティングする薬剤に対する応答に関する種々の
結果が、上記で引用したＪｉａｎｇ，Ｋｕｍａｒ，およびＳｔｅｉｎならびにＥ
ｙｅｒｓ，Ｐ．Ａ．らＣｈｅｍ ａｎｄ Ｂｉｏｌ（１９９５）５：３２１−３
２８に報告された。Ｗａｎｇ，Ｙら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（１９９８）２７
３：２１６１−２１６８によるさらなる論文はこのような差異的な効果の有意性
を示唆する。Ｗａｎｇによって指摘されているように、心筋梗塞、高血圧、弁疾
患、ウイルス性心筋炎、および拡張性心筋症のような多くの刺激が心臓の付加を
増大させ、そして心筋細胞に対する力学的ストレスを上昇させる。これらは適応
的肥大（ａｄａｐｔｉｖｅ ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ）応答へと至り、これは
もし制御されなければ、決定的に悪い結果となる。Ｗａｎｇは先行の研究を引用
し、これは虚血再灌流処置された心臓では、ｐ３８ＭＡＰＫ活性が肥大およびプ
ログラム細胞死に関連して上昇することを示した。Ｗａｎｇはその引用論文で、
３８β活性の活性化が肥大をもたらし、他方ｐ３８α活性の活性化が筋細胞のア
ポトーシスを導くことを示す。それゆえ、ｐ３８α活性をｐ３８β活性と比べて
選択的に阻害すると、心不全に関連する状態の処置に有利である。これらの状態
には、うっ血性心不全、心筋症、心筋炎、脈管炎、脈管再狭窄、弁疾患、心肺バ
イパスに関連する状態、冠動脈バイパス、移植および脈管移植が含まれる。さら
に、α−アイソフォームが他の筋細胞型において毒性である限り、α選択的阻害
剤はＴＮＦに起因する悪液質、あるいは癌、感染、または自己免疫疾患のような
他の状態に対して有用である。
【００５３】 本明細書に記載される、ｐ３８αアイソフォームの活性を選択的に阻害する化
合物は、ｐ３８αの活性化に関連する状態、特に心臓肥大、虚血または他の環境
ストレス（例えば、酸化損傷、高浸透圧性、あるいはｐ３８αキナーゼを活性化
する他の薬剤または因子）、あるいは心不全、例えば、うっ血性心不全、心筋症
および心筋炎に関連する状態の処置に有用である。
【００５４】 この活性を示す化合物は次式
【００５５】
【化２７】 の化合物であり、 ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1、およびＺ2は請求項１で定義した通りである。
【００５６】 本明細書に記載の化合物の投与および処方の仕方は、状態の性質、状態の重篤
度、処置される個別の被験体、および医師の判断に依存する。処方は投与形態に
依存する。これらの化合物は小さい分子であるので、これらは適切な薬学的賦形
剤と配合して錠剤、カプセル剤、シロップ剤などを提供することによって経口投
与によって便利に投与され得る。経口投与のための適切な処方はまた、緩衝剤、
香味剤などの少量成分を含み得る。典型的には、処方中の活性成分の量は処方全
体の５％−９５％の範囲であるが、担体に応じて広範囲の変動が許容される。適
切な担体は、ショ糖、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、乳糖、ピーナツ油
、オリーブ油、水などを包含する。
【００５７】 本発明において有用な化合物はまた坐剤または他の経粘膜ビヒクルを通じて投
与され得る。典型的には、このような処方は化合物が粘膜を通過するのを促進す
る賦形剤、例えば薬学的に受容可能な界面活性剤を含む。
【００５８】 化合物はまた、乾癬のような局所状態のためには局所投与され得、あるいは皮
膚に浸透することが意図される処方で投与され得る。これらは、ローション、ク
リーム、軟膏などを包含し、これらは公知の方法で処方され得る。
【００５９】 化合物はまた、静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内注射を含む注射によって投
与され得る。このような使用のための典型的な処方は、ハンクス液またはリンゲ
ル液のような等張性ビヒクルに入れた液体処方である。
【００６０】 別の処方は、当該分野で公知のような、点鼻スプレー、リポソーム処方、徐放
性処方などである。
【００６１】 任意の適切な処方が用いられ得る。当該分野で公知の処方の概論は、Ｒｅｍｉ
ｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，最新版、
Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐ．Ａ．に
見いだされる。このマニュアルの参照は当該分野では日常的である。
【００６２】 本発明の化合物の用量は患者ごとに異なる多くの因子に依存する。しかし、通
常、一日の経口用量は０．００１−１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１
−５０ｍｇ／ｋｇ、そしてより好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ−１０ｍｇ／ｋ
ｇを使用する。投薬養生法は様々であり得るが、処置されるべき状態および医師
の判断による。
【００６３】 上記で含意したように、本発明の化合物はヒトで用いられ得るが、また動物の
被験体の処置における獣医学的使用のために利用可能である。
【００６４】 以下の実施例は例示を意図するが、本発明の限定を意図しない。
【００６５】 実施例１−３は反応スキーム１を例示する： （実施例１） （４−ＢＯＣピペラジニル−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミドの調製
）
【００６６】
【化２８】 ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（３．２５ｇ、２０ｍＭｏｌ）を２．５
２ｇ（２０ｍＭｏｌ）のジイソプロピルカルボジイミドと乾燥ＤＭＦ中、室温で
１５分間反応させた。この反応混合物に３．７５ｇ（２０ｍＭｏｌ）のｔ−ブチ
ル−１−ピペラジンカルボキシレートを加え、この混合物を１８時間攪拌した。
混合物を水中に注ぎ、そして塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わ
せた抽出物を再び水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧除
去した後、残渣をシリカゲルのカラムでクロマトグラフに付し、ＣＨＣｌ3−メ
タノール（勾配、メタノール０から５％）で溶離して、５．６９ｇ（８６％）の
生成物を得た。
【００６７】
【数１】 （実施例２） （ピペラジニル−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミドの調製）
【００６８】
【化２９】 Ｎ−ＢＯＣピペラジニル−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド（５．６
ｇ）を２０ｍＬの４ＭのＨＣｌ−ジオキサン中で１時間攪拌した。ジオキサンを
減圧除去して、塩酸塩を定量的収率で得た。これをさらに精製することなくアル
キル化に用いた。
【００６９】 （実施例３） （４−（２，６−ジフルオロベンジル）−ピペラジニル−ベンズイミダゾール
−５−カルボキサミドの調製）
【００７０】
【化３０】 Ａ．ピペラジニル−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド（０．１８６ｇ
、０．５ｍＭｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦ中に取り、０．１０１ｇ（１ｍＭｏｌ）の
トリエチルアミンを加え、そして１５分間室温で攪拌した。この反応混合物に０
．１０４ｇの臭化２，６−ジフルオロベンジルを加え、そして混合物を２０時間
攪拌した。これを水中に注ぎ、そして塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出した
。合わせた抽出物をさらにブライン、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒
を減圧除去し、そして残渣をシリカゲルのクロマトグラフに付し、クロロホルム
−メタノール（０から５％メタノール、勾配）で溶離した。所望の画分のエバポ
レーションによって４８．９ｍｇの所望の生成物を得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ
３５６（Ｍ+）。
【００７１】 Ｂ．段落Ａで述べた手順を用いて、以下の化合物を調製した：
【００７２】
【表１】 実施例４は反応スキーム２を例示する： （実施例４） （４−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペラジニル−ベンズイミダゾール−
５−カルボキサミドの調製） Ａ．ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（１ｍＭｏｌ、１６２ｍｇ）を５ｍ
Ｌの乾燥ＤＭＦ中に溶解し、そして１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−カルボジイミド塩酸塩と１５分間反応させた。１−（３，４−ジクロロ
フェニル）−ピペラジン、１ｍＭｏｌ（２３１ｍｇ）を加え、次に１０ｍｇのＤ
ＭＡＰを加えた。混合物を２０時間室温で混合した。反応混合物を水中に注ぎ、
そして塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、ブライン、
水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒をエバポレートした後、残渣を
シリカゲルのクロマトグラフに付し、クロロホルム−メタノール（０−５％メタ
ノール、勾配）を用いた。所望の画分のエバポレーションにより、１５０ｍｇ（
４０％）の表題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７５（Ｍ+）。
【００７３】 Ｂ．段落Ａの手順を用いて、以下を調製した：
【００７４】
【表２】 実施例５は反応スキーム３を例示する： （実施例５） （Ａ．４−（４−メチルチオベンジル）−ピペラジニル−ベンズイミダゾール
−５−カルボキサミドの調製）
【００７５】
【化３１】 ４−（メチルチオ）−ベンズアルデヒド、３０５ｍｇ（２ｍＭｏｌ）およびＮ
−ＢＯＣピペラジン、３７２ｍｇ（２ｍＭｏｌ）の混合物を乾燥メタノール中で
３０分間攪拌した。この混合物に１．６ｇのポリマー支持水素化ホウ素（２．５
ｍＭｏｌ／ｇ、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ上、ＩＲＡ−４００、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加
え、そして混合物を２４時間攪拌した。ポリマーを濾過により除去し、溶媒をエ
バポレートして４−ＢＯＣ−１−（４−メチルチオ）−ベンジルピペラジンを定
量的収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２２、（Ｍ+）。
【００７６】 ４−ＢＯＣ−１−（４−メチルチオ）−ベンジルピペラジンを１０ｍＬの１：
１ＴＦＡ／塩化メチレン中に取り、１時間、室温で攪拌した。溶媒を減圧除去し
、そして残渣を精製することなく、ベンズイミダゾール−５−カルボン酸とのカ
ップリングに用いた。
【００７７】 ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（２ｍＭｏｌ、３２４ｍｇ）を１５ｍＬ
の乾燥ＤＭＦ中に取り、そして２ｍＭｏｌ（３８２ｍｇ）のＥＤＡＣと室温で１
５分間反応させた。上記１−（４−メチルチオ）−ベンジルピペラジンをＤＭＦ
溶液として加え、次に５０５ｍｇ（５ｍＭｏｌ）ＴＥＡを加えた。混合物を２０
時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ、そして塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽
出した。合わせた抽出物をブライン、水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した
。溶媒を減圧除去し、そして残渣をクロマトグラフに付した。所望の画分のエバ
ポレーションにより表題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６６（Ｍ+）。
【００７８】 この手順を用いて、以下を調製した：
【００７９】
【表３】 （Ｂ．４−ベンジル−ピペリジニル−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミ
ドの調製）
【００８０】
【化３２】 ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（１．６２ｇ、１０ｍＭｏｌ）をＥＤＡ
Ｃ（１．９２ｇ、１０ｍＭｏｌ）と４０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中、室温で１５分間反
応させた。反応混合物に４−ベンジルピペリジン（１．７５ｇ、１０ｍＭｏｌ）
およびＤＭＡＰ（約２０ｍｇ、触媒）を加え、そして混合物を室温で２０時間攪
拌した。これを水中に注ぎ、そして塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した
。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、そして再び水で洗浄した。抽出物を
ＭｇＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートした。残渣をシリカゲルのカラムでク
ロマトグラフに付し、クロロホルム−メタノール（０から５％メタノール）を用
いた。所望の画分のエバポレーションにより１．５ｇ（４７％）の生成物を酢酸
エチル−ヘキサンからの再結晶の後に得た。
【００８１】
【数２】 （実施例６） （さらなるベンズイミダゾールピペリジニルの実施態様の調製） この実施例の反応スキームは一般に以下の通りである：
【００８２】
【化３３】 ａ）硝酸／硫酸、１００℃、１時間 ｂ）メタノール、１０％ＰｄＣ、ギ酸、１−３時間 ｃ）９０％ギ酸水溶液、還流、１．５時間 ｄ）ベンジルピペリジン、ＥＡＤＣ・ＨＣｌ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ。
【００８３】 ２−メトキシー３，４−ジニトロ安息香酸： ４−ニトロ−２−メトキシ安息香酸、３．０９ｇを２０ｍＬの１：１の硝酸：
硫酸に０℃で加えた。添加が完了した後、反応混合物を１００℃で３０分間加熱
した。室温に冷却し、そして２００ｍＬの氷水中に注いだ。水層を酢酸エチルで
抽出し、そして飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そ
して濃縮して、黄色固体を得た。この物質をシリカゲルのクロマトグラフによっ
て、酢酸エチル／ヘキサン／メタノール／酢酸５／５／１／０．１を用いて精製
した。得られた黄色固体を次の工程に用いた。
【００８４】
【数３】 ２−メトキシ−３，４−ジアミノ安息香酸： ２−メトキシ−３，４−ジニトロ安息香酸（１．０ｇ）をメタノール（５０ｍ
Ｌ）中に溶解し、そして１００ｍｇの１０％パラジウム担持カーボンで処理した
。反応混合物を窒素でパージし、そして氷浴中に置いた。５ｍＬのギ酸で処理す
ると、盛んな泡立ちが認められ、これはさらに冷却すると静まった。反応混合物
をセライトを通して濾過し、濃縮して褐色固体を得た。（保存すると急速に退色
が生じた）ＥＩＭＳ Ｍ+１８２、Ｅｘｐ．１８２。
【００８５】 ６−メトキシ−５−ベンズイミダゾールカルボン酸： ２−メトキシ−３，４−ジアミノ安息香酸（０．５ｇ）を１０ｍＬの９０％ギ
酸水溶液に溶解した。混合物を還流させて、９０分間維持した。室温まで冷却し
、そして溶媒を減圧下除去して、暗色の固体を得た。ＥＩＭＳ Ｍ+１９２、Ｅ
ｘｐ．１９２。
【００８６】 ６−メトキシ−（４−ベンジルピペリジニル）ベンズイミダゾール−５−カル
ボキサミド：
【００８７】
【化３４】 ６−メトキシ−５−ベンズイミダゾールカルボン酸、（１当量）を１．１当量
のＥＤＡＣ・ＨＣｌおよび１当量の４−ベンジルピペリジンで触媒量のＤＭＡＰ
存在下、１：１のＤＭＦ／ＤＣＭ中で３−６時間処理した。反応混合物を次に濃
縮して、酢酸エチル中に取った。５％炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナト
リウムで洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して粗
物質を得た。この粗物質をシリカゲルのクロマトグラフで精製した。Ｍ+３４９
、Ｅｘｐ．３４９。
【００８８】 ６−クロロ−（４−ベンジルピペリジニル）ベンズイミダゾール−５−カルボ
キサミド：
【００８９】
【化３５】 を同様に調製した。ＭＨ+３５３、Ｅｘｐ．３５３。
【００９０】 （実施例７） （４−ベンジル−ピペリジニル−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミドの
Ｎ−プロピル化）
【００９１】
【化３６】 ４−（４−ベンジル）−ピペリジニル−ベンズイミダゾール−５−カルボキサ
ミド（３１８ｍｇ、１ｍＭｏｌ）を２０ｍＬアセトン中に取った。ＫＯＨ（固体
、２８０ｍｇ、５ｍＭｏｌ）を加え、次いで２−ヨードプロパン（１ｇ、約６ｍ
Ｍｏｌ）を加え、そして混合物を２０時間還流した。アセトンを減圧除去し、そ
して残渣を水から塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥し、
エバポレートし、そして残渣をシリカゲルでＣＨＣＬ3−メタノール（０から３
％メタノール）を用いてクロマトグラフに付した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６０
（Ｍ+）。ＨＰＬＣ：（Ｖｙｄａｃ Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含む５−
４０％アセトニトリル／水）２本のピークは両方の異性体を示す。
【００９２】 （実施例８） （４−ベンジルピペリジニル−インドール−５−カルボキサミドの調製）
【００９３】
【化３７】 インドール−５−カルボン酸（１．６１ｇ、１０ｍＭｏｌ）をＥＤＡＣ（１．
９２ｇ、１０ｍＭｏｌ）と４０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中で１５分間反応させた。４−
ベンジルピペリジン（１．７５ｇ、１０ｍＭｏｌ）を加え、次にＤＭＡＰ（２０
ｍｇ、触媒）を加え、そして反応混合物を２０時間攪拌した。混合物を水中に注
ぎ、そして塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を希塩
酸、飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。溶
媒のエバポレーションの後、残渣を塩化メチレン−メタノールでクロマトグラフ
にかけて（０から２％メタノールの勾配）、１．６０ｇ（５０％）の生成物をエ
ーテル−ヘキサンからの再結晶の後に得た。
【００９４】
【数４】 （実施例９） （４−ベンジルピペリジニル−１−（２−プロピル）−インドール−５−カル
ボキサミドの調製）
【００９５】
【化３８】 ４−ベンジルピペリジニル−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド（３１
８ｍｇ、１ｍＭｏｌ）、固体ＫＯＨ（２８０ｍｇ、５ｍＭｏｌ）および２−ヨー
ドプロパン（１ｇ、６ｍＭｏｌ）の混合物を２０ｍＬアセトン中で２０時間還流
した。アセトンを減圧除去した後、残渣を水から塩化メチレン（３×５０ｍＬ）
で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し、エバポレートし、そしてクロマトグラフ
に付して、１８０ｍｇ（５０％）の所望の生成物を得た。
【００９６】
【数５】 （実施例１０） （４−（４−クロロベンジル）−ピペラジニル−１−（２−プロピル）−イン
ドール−５−カルボキサミドの調製）
【００９７】
【化３９】 ４−（４−クロロベンジル）−ピペラジニル−インドール−５−カルボキサミ
ド（４２０ｍｇ、１．３２ｍＭｏｌ）をアセトン中に取った。固体ＫＯＨ（２８
０ｍｇ、５ｍＭｏｌ）を加え、ついで２−ヨードプロパン（１ｇ、６ｍＭｏｌ）
を加え、そして混合物を２０時間攪拌した。アセトンを減圧除去し、そして残渣
を塩化メチレンを用いて水から抽出した。抽出物を乾燥し、そしてエバポレート
させ、そして残渣をシリカゲルのカラムで酢酸エチル−ヘキサン（酢酸エチル０
−２５％、勾配）を用いてクロマトグラフに付しそしてエーテル−ヘキサンから
再結晶して、３００ｍｇの生成物を得た。
【００９８】
【数６】 （実施例１１） （追加のアナログの調製） 実施例８の手順を用いて、以下を調製した：
【００９９】
【表４】 実施例１０の手順を用いて、これらの化合物をアルキル化した、例えば、
【０１００】
【表５】 （実施例１２） （３−クロロベンジルピペラジニル−Ｎ−ベンジル−ベンズイミダゾール−５
−および６−カルボキサミドの調製） Ａ．この段落は本発明の化合物のＮ−ベンジル誘導体の形成手順を記載する。
段落に続いて他の部分のアルキル化を記載する。
【０１０１】 １５ｍＬのＤＭＦ中の３−クロロベンジルピペラジニル−ベンズイミダゾール
−５−カルボキサミド（０．１２ｇ、０．３３ｍＭｏｌ）および臭化ベンジル（
０．０５８ｇ、０．３３ｍＭｏｌ）をＫ2ＣＯ3（０．０９ｇ、０．６６ｍＭｏｌ
）と合わせた。混合物を室温で終夜攪拌し、次に４５℃で３時間加熱した。Ｅｔ
ＯＡｃを加え、水で洗浄した。有機層をエバポレートし、そして異性体をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨを用いて
分離した。異性体ａ（７０ｍｇ、４８％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４４（Ｍ+
）、および異性体ｂ（４０ｍｇ、２７％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４４（Ｍ+
）が得られた。
【０１０２】 ６−カルボキサミドと同様の処理により、Ｒ2がベンジルである対応の化合物
が得られる。
【０１０３】 （Ｂ．３−クロロベンジルピペラジニル−Ｎ−（２−プロピル）−ベンズイミ
ダゾール−５−および６−カルボキサミド） ３−クロロベンジルピペラジニル−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
を、段落Ａの臭化ベンジルに代えて２−ヨードプロパンを用いてアルキル置換し
た。異性体を同じクロマトグラフ条件を用いて分離した。異性体ａ、ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）ｍ／ｅ３９６、（Ｍ+）。異性体ｂ、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９６、（Ｍ+）
。
【０１０４】 ６−カルボキサミドと同様の処理により、Ｒ2が２−プロピルとである対応の
化合物が得られる。
【０１０５】 （Ｃ．３−クロロベンジルピペラジニル−Ｎ−メチル−ベンズイミダゾール−
５−および６−カルボキサミド） ３−クロロベンジルピペラジニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミ
ドを、段落Ａの臭化ベンジルに代えてヨードメタンを用いてアルキル化した。異
性体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、アセトニトリル中の５０
％アセトンを溶離溶媒として用いて分離した。異性体ａ、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ
３６８、（Ｍ+）。異性体ｂ、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６８、（Ｍ+）。
【０１０６】 ６−カルボキサミドと同様の処理により、Ｒ2がメチルである対応の化合物を
得る。
【０１０７】 同様に、４−ベンジルピペリジニル−（１−メチル）−インドール−５−カル
ボキサミド（ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３３２（Ｍ+））を４−ベンジルピペリジニ
ル−インドール−５−カルボキサミドから調製した。
【０１０８】 ６−カルボキサミドと同様の処理により、Ｒ2がメチルである対応の化合物を
得る。
【０１０９】 （Ｄ．３−クロロベンジルピペラジニル−Ｎ−エチル−ベンズイミダゾール−
５−および６−カルボキサミド） ３−クロロベンジルピペラジニル−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
を、段落Ａの臭化ベンジルに代えてヨードエタンを用いてアルキル置換した。異
性体ａ、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８２（Ｍ+）。異性体ｂ、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｅ３８２（Ｍ+）。
【０１１０】 ６−カルボキサミドと同様の処理により、Ｒ2がエチルである対応の化合物を
得る。
【０１１１】 同様に、４−ベンジルピペリジニル−（１−エチル）−インドール−５−カル
ボキサミド（ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３４６（Ｍ+））を４−ベンジルピペリジニ
ル−インドオール−５−カルボキサミドから調製した。
【０１１２】 ６−カルボキサミドと同様の処理により、Ｒ2がエチルである対応の化合物を
得る。
【０１１３】 （実施例１３） （４−（４−クロロベンジル）−ピペリジニル−インドール−５−カルボキサ
ミドの調製）
【０１１４】
【化４０】 この実施例は反応スキーム５を例示する。
【０１１５】 （Ａ．Ｎ−ＢＯＣ−４−（４−クロロベンジレン）−ピペリジン）
【０１１６】
【化４１】 Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリドン（２．０ｇ；１０ｍｍｏｌ）をジエチル−４−ク
ロロベンジルホスホネート（２．６ｇ；１０ｍｍｏｌ）と共に乾燥ＴＨＦ中に取
った。水素化ナトリウム（４００ｍｇ、鉱油中６０％分散体；１０ｍｍｏｌ）を
加え、そして混合物を３時間還流した。ＴＨＦを減圧除去し、残渣を水から塩化
メチレンで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、エバポレートし、そして残
渣をシリカゲルのクロマトグラフに付し、０．６１５ｇの所望の組成物を得た。
【０１１７】
【数７】 （Ｂ．４−クロロベンジレンピペリジンとインドール−５−カルボン酸とのカ
ップリング） Ｎ−ＢＯＣ−４−（４−クロロベンジレン−ピペリジン（上記）を２０ｍＬの
１：１ジクロロメタン−トリフルオロ酢酸中で１時間攪拌することによって脱保
護した。これをエバポレートし、そして１時間減圧乾燥して、微量のトリフルオ
ロ酢酸を全て除去した。これを１５ｍＬジクロロメタン中に再溶解し、そしてＴ
ＦＡ塩をわずかに過剰のトリエチルアミンを加えることによって中和した。溶液
Ａ。
【０１１８】 インドール−５−カルボン酸０．３２ｇ（２ｍｍｏｌ）を０．３８３ｇＥＤＡ
Ｃと、３０ｍＬ乾燥ジクロロメタン中、１５分間反応させた。この溶液に、４−
クロロベンジレン−ピペリジンの塩化メチレン溶液（溶液Ａ）、次に１０ｍｇの
ＤＭＡＰを加えた。混合物を２０時間攪拌した。混合物を水、２ＮのＨＣｌ、５
％炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。有機溶液を乾燥し、エバポレートし、そ
して残渣をシリカゲルのクロマトグラフに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４
）で溶離した。収率：２６０ｍｇ（３７％）。
【０１１９】
【数８】 （Ｃ．４−（４−クロロベンジレン）−ピペリジン−インドール−５−カルボ
キサミドの水素化） ４−（４−クロロベンジレン）−ピペリジン−インドール−５−カルボキサミ
ド（２４０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＴＨＦ中に溶解した。Ｐｄ／
Ｃ（２５ｍｇ）を加え、そして混合物を２０時間、急速攪拌しながら、水素化（
１ａｔｍ）した。触媒をセライトを通して濾過し、そして有機溶液をエバポレー
トし、そして残渣を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶した。定量的収率。ＥＩ
ＭＳ：３５２（Ｍ+）、３５１（Ｍ+−Ｈ）。
【０１２０】 （実施例１４） 実施例１３に示す一般的な手順を用いて、以下を調製した：
【０１２１】
【表６】 （実施例１５） （ｃｉｓ−２−メチル−４−ベンジルピペリジン−１−イル−インドール−５
−カルボキサミドの合成）
【０１２２】
【化４２】 Ａ．４−ベンジルピペリジン（３．５２ｍＬ、２０．０ｍＭｏｌ）およびジ−
ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（５．４５ｇ、２５．０ｍＭｏｌ）の１００
ｍＬのＴＨＦ中での混合物を２０時間還流した。室温まで冷却した後、この反応
混合物を水中に注ぎ、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機抽出物を水およびブラインで洗浄した。抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そ
してエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムで、１０％酢酸エチル−ヘキサ
ンを用いて、クロマトグラフに付した。所望の画分のエバポレーションにより５
．０２ｇ（９１％）の生成物を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２７５
（Ｍ+）。
【０１２３】 Ｂ．１−ＢＯＣ−４−ベンジルピペリジン（０．８２５ｇ、３．０ｍＭｏｌ）
および Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）（
０．５９ｍＬ、３．９ｍＭｏｌ）の６ｍＬのＥｔ2Ｏ中の混合物を−７８℃まで
アルゴン下、冷却した。シクロヘキサン（３．０ｍＬ、３．９ｍＭｏｌ）中のｓ
−ＢｕＬｉの１．３Ｍ溶液を一滴ずつ添加した。添加が完了した後、反応混合物
を−２０℃で３０分間攪拌し、そして冷却して−７８℃まで戻した。ヨウ化メチ
ル（０．２８ｍＬ、４．５ｍＭｏｌ）を加え、そして反応混合物を−７８℃で５
分間攪拌し、冷却浴を取り去り、そしてさらに３分間攪拌を続けた。反応混合物
を水中に注ぎ、そして酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽
出物を水およびブラインで洗浄した。抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバ
ポレートして０．５８ｇ（６７％）の油状物を得、これはＴＬＣ（シリカゲル、
１０％酢酸エチル−ヘキサン）で１つのスポットであった。この物質を直接次の
工程で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２８９（Ｍ+）。
【０１２４】 Ｃ．１−ＢＯＣ−２−メチル−４−ベンジルピペリジン（０．２９ｇ、１．０
ｍＭｏｌ）の５ｍＬジクロロメタン中の溶液にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（０
．５ｍＬ）を加えた。室温で１０時間攪拌した後、反応混合物を減圧下でエバポ
レートし、ジクロロメタンで２回、ヘキサンで２回、共沸蒸留した。残渣を５ｍ
Ｌのジクロロメタンに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ、１０
ｍＭｏｌ）を加えた。別のフラスコで、５−インドールカルボン酸（０．１９ｇ
、１．２ｍＭｏｌ）およびＥＤＡＣ（０．２３ｇ、１．２ｍＭｏｌ）の混合物を
１５ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、そして室温で５分間攪拌した。この反応
混合物に第１の溶液を加え、そして得られた混合物を室温で２０時間攪拌した。
反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機抽出物を水およびブラインで洗浄した。抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、エ
バポレートした。残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフに付し、１％ＭｅＯ
Ｈ−ジクロロメタンを用いた。所望の画分のエバポレーションは０．１８ｇ（５
４％）の生成物を油状物として得た。
【０１２５】 以下に記載のように試験すると、表題化合物はＩＣ50＝２８０ｎＭであった。
【０１２６】 （実施例１６） （４−クロロ−（４−ベンジルピペリジル）インドール−５−カルボキサミド
および６−クロロ−（４−ベンジルピペリジニル）インドール−５−カルボキサ
ミドの調製）
【０１２７】
【化４３】 Ａ．インドール合成をＧａｓｓｍａｎ，Ｐ．Ｇ．Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ
（１９７４）９６：５４９５−５５０７によって行った。３０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2 中の２．０ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）の４−アミノ−２−クロロメチルベンゾエー
トに１．２ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の塩酸ｔ−ブチル
を加えた。１０分の後、１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の１０．８ｍｍｏｌのメチルチ
オアセトアルデヒドジメチルアセタールを加え、−６０℃で１時間攪拌を続け、
１０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の１０．８ｍｍｏｌのＥｔ3Ｎを加え、そして溶液を温
めて室温にした。溶媒をエバポレートし、そして残渣を３０ｍＬのＣＣｌ4に溶
解し、５ｍＬのＥｔ3Ｎを加え、そして混合物を４時間還流した。溶媒を除去し
、そして残渣を５０ｍＬのエーテル中に溶解した。アセタールからインドールへ
の環化を、この溶液を３時間、２０ｍＬの２ＮのＨＣｌと共に攪拌することによ
って行った。エーテル層を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして
エバポレートした。異性体インドールはシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
で分離した。異性体の構造はＮＭＲスペクトルで同定した。異性体ａ：５−カル
ボキシメチル−４−クロロ−３−チオメチルインドール、
【０１２８】
【数９】 異性体ｂ：５−カルボキシメチル−６−クロロ−３−チオメチルインドール、
【０１２９】
【数１０】 １００ｍｇの５−カルボキシメチル−４−クロロ−３−チオメチルインドール
（異性体ａ）の１０ｍＬエタノール中の溶液をＷ−２ラネーニッケルでジチオメ
チル化が完了するまで処理した。単離したインドールエステルをメタノール：水
（１：１）中のＮａＯＨで処理し、それにより６０ｍｇの４−クロロインドール
−５−カルボン酸が白色固体として単離された。
【０１３０】
【数１１】 ５０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の上記インドール酸を１０ｍＬのＤＭＦに入れ
た溶液に、５０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の４−ベンジルピペリジンおよび６０
ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のＥＤＡＣを加えた。反応混合物を終夜攪拌し、酢酸
エチルで希釈し、そして水で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過しそしてエバポレ
ートして、白色固体を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、次
いで結晶化して、５０ｍｇの４−クロロ−５−（４−ベンジルピペリジニル）−
インドールカルボキサミドを白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ+３５２）。
【０１３１】 異性体ｂを上記と同じ反応シーケンスとを用いて６−クロロインドール−５−
カルボン酸に転化し、そして４−ベンジルピペリジンにカップリングして６−ク
ロロ−５−（４−ベンジルピペリジニル）−インドールカルボキサミドを白色固
体として得た。ＭＳ（Ｍ+３５２）。
【０１３２】 Ｂ．段落Ａの方法を用いて，４−クロロ−（４−（４−フルオロベンジル）ピ
ペリジニル）インドール−５−カルボキサミドおよび６−クロロ−（４−（４−
フルオロベンジル）ピペリジニル）インドール−５−カルボキサミドを調製した
。
【０１３３】 （実施例１７） （対応の６−ピペリジニルインドール誘導体） 実施例１６の段落ＡおよびＢと同様の化合物であるが、ピペリジニル置換基が
６位にある化合物を以下の通り合成する：
【０１３４】
【化４４】 ａ）メタノール、塩化チオニル、還流 ｂ） ｉ）Ｎ−クロロスクシンイミド、ＤＣＭ、メチルチオアセトアルデヒドジメチ
ルアセタール、トリエチルアミン、還流 ｉｉ）ＣＨＣｌ3、還流 ｉｉｉ）ＨＣｌ ｃ）ラネーＮｉ、ＥｔＯＨ ｄ）メタノール、水酸化ナトリウム、還流 ｅ）ベンジルピペリジン、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ／ＤＣＭ ｆ）アセトン、水酸化カリウム、塩化ニコチノイル。
【０１３５】 詳細には、以下の化合物が本方法に従って調製された： ４−ベンジルピペリジニル−５−クロロインドール−６−カルボキサミド：
【０１３６】
【化４５】 ４−ベンジルピペリジニル−７−クロロインドール−６−カルボキサミド：
【０１３７】
【化４６】 １−ニコチノイル−４−ベンジルピペリジニル−７−クロロインドール−６−カ
ルボキサミド：
【０１３８】
【化４７】 １−ニコチノイル−３−（２−ジメチルアミノ）エチルアミノカルボニル−４−
ベンジルピペリジニル−７−クロロインドール−６−カルボキサミド：
【０１３９】
【化４８】 （１位および３位での置換基の添加に関して、実施例１９−２１参照） （実施例１８） （４−メトキシ−（４−ベンジルピペリジニル）インドール−５−カルボキサ
ミドおよび６−メトキシ−（４−ベンジルピペリジニル）インドール−５−カル
ボキサミド）
【０１４０】
【化４９】 （Ａ．４−メトキシインドールおよび６−メトキシインドール−５−カルボン
酸の調製）
【０１４１】
【化５０】 これらのインドール酸の対応のメチルエステルを、Ｉｎｏｕｅ，Ｓ．Ｈｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｅｓ、（１９９２）３４：１０１７−１０２９に従って、スキーム
６の改変法によって調製した。ここで２つの異性体インドール酸は３：２の比率
である。５−カルボキシメチル−４−メトキシインドール。
【０１４２】
【数１２】 （Ｂ．表題化合物への転化） ４−メトキシまたは６−メトキシ−インドール−５−カルボン酸を４−ベンジ
ルピペリジンとカップッリングさせて、表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ+３４９）
。
【０１４３】 さらに、４−メトキシ−インドール−５−カルボン酸を４−（４−フルオロベ
ンジル）ピペリジンとカップリングして４−メトキシ−（４−（４−フルオロベ
ンジル）ピペリジニル）インドール−５−カルボキサミド、ＭＳ（Ｍ+３６７）
を得、そして６−メトキシ−インドール−５−カルボン酸を４−（４−フルオロ
ベンジル）ピペリジンとカップリングして、６−メトキシ−４（４−フルオロベ
ンジル）ピペリジニル）インドール−５−カルボキサミド、ＭＳ（Ｍ+３６７）
を得た。
【０１４４】 （実施例１９） （Ｎ−（３−シクロヘキシルメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−
ベンジルピペリジニル−インドール−５−カルボキサミドの調製）
【０１４５】
【化５１】 Ａ．表題化合物をスキーム７に従って調製した。１．０ｇ（３．０ｍｍｏｌ）の
４−ベンジルピペリジニルインドール−５−カルボキサミドをアセトンに入れた
氷***液に１５ｍｍｏｌの粉末ＫＯＨを加え、次に３．０ｍｍｏｌのエピブロモ
ヒドリンを加え、混合物を３０分間攪拌した。混合物を濾過し、そして溶液をエ
バポレートさせた。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥およびエバポ
レートした。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製の後、４３５ｍｇ
のエポキシドが得られた。ＭＳ（Ｍ+３７３）。
【０１４６】 ２００ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の上記インドールエポキシドを５ｍＬのＭｅ
ＯＨに入れた溶液に１２１ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のシクロヘキシルメチルアミ
ンを加え、そして混合物を１時間還流した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製
した。アミノ化合物を次にそのＨＣｌ塩に転化し、エタノール性ＨＣｌで処理し
た。ＭＳ（Ｍ+４８７）。 Ｂ．段落Ａの手順に従うが、ピペラジンをシクロヘキシルメチルアミンの代わり
に用いて、Ｎ−（３−Ｎ−メチルピペラジニル−２−ヒドロキシプロピル）−４
−ベンジルピペリジニルインドール−５−カルボキサミド：
【０１４７】
【化５２】 ＭＳ（Ｍ+４７３）を調製した； ベンジルアミンをシクロヘキシルメチルアミンの代わりに用いて、Ｎ−（３−
ベンジルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−ベンジルピペリジニルインド
ール−５−カルボキサミド：
【０１４８】
【化５３】 ＭＳ（Ｍ+４８１）を調製した； ｐ−メトキシベンジルアミンをシクロヘキシルメチルアミンの代わりに用いて
、Ｎ−［３−｛（４−メトキシベンジル）−アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル
−］５−（４−ベンジルピペリジニルインドール−５−カルボキサミド：
【０１４９】
【化５４】 ＭＳ（Ｍ+５１１）を調製した；そして プロピルアミンをシクロヘキシルメチルアミンの代わりに用いて、Ｎ−｛３−
ｎ−プロピルアミノ−２−ヒドロキシプロピル｝−４−ベンジルピペリジニルイ
ンドール−５−カルボキサミド：
【０１５０】
【化５５】 ＭＳ（Ｍ+）４３３を調製した。
【０１５１】 （実施例２０） （さらなる１−置換誘導体の調製） Ａ．Ｎ−（４−ピリドイル）−４−ベンジルピペリジニルインドール−５−カル
ボキサミドの調製
【０１５２】
【化５６】 ０．３１８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の４−ベンジルピペリジニルインドール−５−
カルボキサミドを１５ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解した。８０ｍｇ（６０％油中懸濁
液）の水素化ナトリウムを加え、そして混合物を３０分間窒素下で攪拌した。混
合物を０℃まで冷却し、そして２００ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のイソニコチニル
クロリド塩酸塩を加え、そして混合物を２０時間室温で攪拌した。反応を飽和塩
化アンモニウム溶液の添加によってクエンチし、水で希釈し、そして生成物をジ
クロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥、エバポレートし、そして残渣をシリカ
ゲルのクロマトグラフ（酢酸エチル−ヘキサン、勾配、５０−７５％酢酸エチル
）に付して、１５０ｍｇの純粋な生成物を得た。ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ+４２３、Ｍ+ −Ｈ、４２２）。
【０１５３】 先の段落の手順を用いるが、４−ピコリルクロリド塩酸塩をイソニコチニルク
ロリド塩酸塩に代えて用いて、Ｎ−（４−ピリジルメチル）−４−ベンジルピペ
リジニルインドール−５−カルボキサミド：
【０１５４】
【化５７】 ＭＳ（Ｍ+４０９）を調製した。
【０１５５】 Ｂ．１−ニコチノイル−（４−ベンジルピペリジニル）−インドール−６−カ
ルボキサミドの調製：
【０１５６】
【化５８】 この化合物を同様に調製した。Ｍ+４２３。
【０１５７】 Ｃ．１−ニコチノイル−６−メトキシ−（４−ベンジルピペリジニル）−イン
ドール−５−カルボキサミドの調製：
【０１５８】
【化５９】 この化合物を同様に調製した。Ｍ+４９０。
【０１５９】 Ｄ．Ｎ−メチルアセチル−４−ベンジルピペリジニルインドール−５−カルボ
キサミドおよびその遊離酸の調製：
【０１６０】
【化６０】 １．９５ｇ（６．１３ｍｍｏｌ）の４−ベンジルピペリジニルインドール−５
−カルボキサミドを３０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中に溶解し、３２０ｍｇ（８ｍｍｏｌ
、６０％油中懸濁液）の水素化ナトリウムで３０分間処理した。反応混合物を０
℃まで冷却し、そして１．２２５ｇ（８ｍｍｏｌ）のブロモメチルアセテートを
加え、そして１時間０℃で攪拌を続けた。氷浴を取り去り、攪拌をさらに６時間
室温で続けた。反応を飽和塩化アンモニウム溶液の添加によってクエンチし、水
で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、エバポレートし
、そして残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、酢酸エチル
−ヘキサン（２５−３５％酢酸エチル）で溶離して、２．２ｇ（９２％）の所望
の生成物を得た。
【０１６１】
【数１３】 先の段落の２．１５ｇ（５．５ｍｍｏｌ）の４−ベンジルピペリジニルインド
ール−５−カルボキサミド−１−メチルアセテートを２０ｍＬのエタノールに取
った。２．０ｇＫ2ＣＯ3を２０ｍＬの水中に入れた溶液を加え、そして混合物を
２時間還流した。エタノールを減圧下で除去し、残りの溶液を水で希釈し、濃Ｈ
Ｃｌで酸性化した。沈殿した生成物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥し
て、１．９ｇの生成物を得た。ＭＳ：Ｍ+，３７６；Ｍ+−Ｈ，３７５。
【０１６２】 Ｅ．１−アクリロイル−（４−ベンジルピペリジニル）−インドール−５−カ
ルボキサミドの調製： ０．３１８ｇ（１ｍｍｏｌ）の（４−ベンジルピペリジニル）−インドール−
５−カルボキサミドを１５ｍＬの乾燥アセトンに取り、これを０．２ｇ（５ｍｍ
ｏｌ）の粉末ＫＯＨと１５分間反応させた。混合物を氷中で冷却し、そして０．
２２５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の塩化アクリロイルを１ロットで加えた。攪拌を
０℃で２０分間続け、その後、反応物をさらに室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧
除去し、そして残渣を酢酸エチルで水から抽出した。抽出物を乾燥およびエバポ
レートした。ＴＬＣ（酢酸エチル−ヘキサン）および質量スペクトル（Ｍ+が３
７２）が所望の生成物を確認した。この生成物をさらに精製することなく次の工
程に用いた。
【０１６３】 Ｆ．１−［３−（２−プロピルアミノ）−プロピオニル］−（４−ベンジルピ
ペリジニル）−５−インドールカルボキサミド：
【０１６４】
【化６１】 上記で得られた生成物を２０ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、そして０．１
ｍＬのイソプロピルアミンと室温で１８時間反応させた。溶媒を除去し、生成物
をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム−メタノール（９５
：５）で溶離して精製した。収率：１８０ｍｇ、Ｍ+、４３１。
【０１６５】 Ｇ．１−（３−ピペラジニルプロピオニル）−（４−ベンジル）−ピペリジニ
ル−インドール−５−カルボキサミド：
【０１６６】
【化６２】 上記の１−アクリロイル−（４−ベンジル）−ピペリジニル−インドール−５
−カルボキサミドをｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシレートと下記
のように反応させた。生成物をメタノール性ＨＣｌを用いて脱保護した。Ｍ+４
５８。
【０１６７】 Ｈ．１−（３−ベンジルアミノプロピオニル）−（４−ベンジルピペリジニル
）−インドール−５−カルボキサミド：
【０１６８】
【化６３】 を１−アクリロイル−（４−ベンジルピペリジニル）−インドール−５−カルボ
キサミドをベンジルアミンと反応させることによって調製した。Ｍ+４７９。
【０１６９】 Ｉ．１−（３−モルホリニルプロピオニル）−４−（４−ベンジルピペリジニ
ル）−インドール−５−カルボキサミド
【０１７０】
【化６４】 を１−アクリロイル−（４−ベンジルピペリジニル）−インドール−５−カルボ
キサミドをモルホリンと反応させることによって調製した。Ｍ+４５９。
【０１７１】 Ｊ．４−ベンジルピペリジニルインドール−５−カルボキサミド−１−酢酸−
ｎ−プロピルアミドの調製
【０１７２】
【化６５】 実施例２１の４−ベンジルピペリジニル−インドール−５−カルボキサミド−
１−酢酸（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を１２０ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）
のＥＤＣを用いて１０ｍＬの乾燥ジクロロメタン中で３０分間反応させた。ｎ−
プロピルアミン（１００μＬ、過剰）を加え、そして混合物を２０時間攪拌した
。溶液をジクロロメタンで希釈し、水および５％炭酸ナトリウム溶液で洗浄した
。有機溶液を乾燥およびエバポレートし、そして残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーで酢酸エチル−ヘキサン（３：２）で精製して、１００ｍｇの生成物を得
た。ＭＳ（Ｍ+４１７）。
【０１７３】 Ｋ．４−ベンジルピペリジニル−インドール−５−カルボキサミド−１−酢酸
、（４−メトキシベンジル）アミドの調製：
【０１７４】
【化６６】 先の段落の手順に従うが、ただしｐ−メトキシベンジルアミンをｎ−プロピル
アミンに代えて用いて、４−ベンジルピペリジニル−インドール−５−カルボキ
サミド−１−酢酸、（４−メトキシベンジル）アミドを調製した。ＭＳ、ＥＳＩ
：Ｍ＋Ｈ、４９６。
【０１７５】 Ｌ．１−（ジエチルアミノエチル）−６−メトキシ−（４−ベンジルピペリジ
ニル）−インドール−５−カルボキサミドの調製：
【０１７６】
【化６７】 ０．３ｇ（０．８６２ｍｍｏｌ）の６−メトキシ−４（ベンジルピペリジニル
）−インドール−５−カルボキサミドを２０ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解した。これ
を氷浴中で冷却し、そして０．１２ｇのＮａＨ（３ｍｍｏｌ、６０％懸濁液）と
反応させた。０．１７２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の２−（ジエチルアミノ）−エチル
クロリド塩酸塩を加え、そして混合物を１８時間攪拌した。反応混合物を水中に
注ぎ、そしてジクロロメタン（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を再
び水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、エバポレートし、そしてシリカゲルク
ロマトグラフィーでクロマトトロン（ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ）上でＣＨ2Ｃ
Ｈ2−メタノール（９５：５）を用いて精製して、０．２２ｇの所望の生成物を
得た。これをＨＣｌ塩に転化し、そして凍結乾燥した。Ｍ+４４８。
【０１７７】 Ｍ．先の段落の手順に基づくが、１−（ジエチルアミノ）−ｎ−プロピルクロ
リド塩酸塩を１−（ジエチルアミノ）−エチルクロリド塩酸塩に代えて用いて、
１−（ジエチルアミノ）ｎ−プロピル−（４−ベンジルピペリジニル）−インド
ール−５−カルボキサミド
【０１７８】
【化６８】 を調製した。Ｍ+４６８。
【０１７９】 同様に１−（ジエチルアミノ）−エチル−（４−ベンジルピペリジニル）−イ
ンドール−５−カルボキサミド、
【０１８０】
【化６９】 を調製した。Ｍ+４５４。
【０１８１】 同様に１−（ジエチルアミノ）−ｎ−プロピル−６−クロロ−（４−ベンジル
ピペリジニル）−インドール−５−カルボキサミド、
【０１８２】
【化７０】 を調製した。Ｍ+５０２。
【０１８３】 同様に１−（ジエチルアミノ）−エチル−（４’−フルオロ−４−ベンジルピ
ペリジニル）−インドール−５−カルボキサミド、
【０１８４】
【化７１】 を調製した。Ｍ+４７２。
【０１８５】 また、１−（ジエチルアミノ）−ｎ−プロピル−６−メトキシ−（４−ベンジ
ルピペリジニル）−インドール−５−カルボキサミド、
【０１８６】
【化７２】 を調製した。Ｍ+４９８。
【０１８７】 （実施例２１） （３−置換インドールの調製） ３−置換インドールの一般的合成手順は以下のように概略される：
【０１８８】
【化７３】 ａ）無水トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ、０℃、３時間。 ｂ）ＮａＯＨ水溶液、還流、３−６時間。 ｃ）Ｒ2ＮＨ、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ／ＤＭＦ、３−６時間。
【０１８９】 Ａ．３−トリフルオロアセチル−４−ベンジルピペリジニル−インドール−５
−カルボキサミド：４−ベンジルピペリジニル−インドール−５−カルボキサミ
ド（１当量）を無水ＴＨＦに溶解した。反応容器を窒素でパージし、そして氷浴
中に置いた。無水トリフルオロ酢酸（１．２−１．３当量）をシリンジで加えた
。反応を薄層クロマトグラフィーで出発物質が観察されなくなるまで０℃で続け
た。いくつかのケースでは追加の無水トリフルオロ酢酸の添加が、反応の完了を
促進するために必要とされる。反応が完了した後、反応混合物を濃縮し、そして
シリカを用いたクロマトグラフィーのために最小量の酢酸エチルに再溶解した。
粗物質を酢酸エチルおよびヘキサン（１：１）を用いてクロマトグラフィーに付
した。生成物３−トリフルオロアセチル−４−ベンジルピペリジニルインドール
−５−カルボキサミドの同定は、電子衝撃質量分析計によって決定された。（Ｍ
Ｈ+４１３（ｅｘｐ．４１４）、ベースピーク２４０）。
【０１９０】 同様に、出発物質として４−ベンジルピペリジニルインドール−６−カルボキ
サミドまたは６−メトキシ−（４−ベンジルピペリジニル）インドール−５−カ
ルボキサミドを用いて、対応の３−トリフルオロアセチル誘導体を調製した。
【０１９１】 Ｂ．４−ベンジルピペリジニルインドール−５−カルボキサミド−３−カルボ
ン酸：段落Ａのトリフルオロアセチルインドール誘導体を水酸化ナトリウム水溶
液（１０Ｎ、５−６当量）中に懸濁させ、還流させた。還流が開始したら、最小
限の量のメタノールを加えて、溶解度を高めた。反応混合物を還流で３−６時間
維持した。反応が完了したら、反応混合物を室温に冷却し、そして水で希釈し、
エーテルで洗浄した。水層を次に濃ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、その間氷浴中に
置いた。次に酸を酢酸エチル中に抽出し、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して固体を得た。この固体をシリカのク
ロマトグラフィーで酢酸エチル：ヘキサン：メタノール：酢酸（５：５：１：０
．１）を用いて精製した。生成物の同定は電子衝撃質量分析計で決定した。（Ｍ
Ｈ+３６１（ｅｘｐ．３６１）、３１７，ベースピーク１４４）。
【０１９２】 同様に、段落Ａで調製した追加の３−フルオロアセチル誘導体を対応の３−カ
ルボン酸に転化した。
【０１９３】 Ｃ．３−（２−ジメチルアミノ）エチルアミノカルボキサミジル−（４−ベン
ジルピペリジニル）インドール−５−カルボキサミド：段落Ｂのカルボン酸（１
当量）を１．１当量のＥＤＡＣ・ＨＣｌおよび１当量のジメチルアミノエチレン
ジアミンで触媒量のＤＭＡＰの存在下、ＤＭＦ／ＤＣＭ１：１中で３−６時間処
理した。反応混合物を次に濃縮し、そして酢酸エチル中で採集した。５％炭酸ナ
トリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗物質を得た。この粗物質をシリカのクロマト
グラフィーに付した。生成物の同定は、以下に示すが、これは電子衝撃質量分析
計で決定した。（ＭＨ+４３２（ｅｘｐ．４３２））。
【０１９４】
【化７４】 Ｄ．同様に、カルボキサミドおよび反応性アミンに対して適切な置換を行って
、下記の本発明の化合物をこの実施例の最初からの上記の反応スキームに従って
調製した。全ては上記の式であるが、注記するように、別の置換基がインドール
部分の３位のカルボニル部分上に存在する。
【０１９５】 ｉ．３−（２−メトキシエチルアミノカルボキサミジル）−（４−ベンジルピ
ペリジニル）インドール−５−カルボキサミド（３−カルボニル置換基は２−メ
トキシエチルアミノ、ＭＨ+４１８、ｅｘｐ４１８）； ｉｉ．３−（２−メチルアミノエチルアミノカルボキサミジル）−（４−ベン
ジルピペリジニル）インドール−５−カルボキサミド（３−カルボニル置換基は
２−メチルアミノエチルアミノ、ＭＨ+４１８、ｅｘｐ４１８）； ｉｉｉ．３−（Ｎ−メチル−２−アミノエチルアミノカルボキサミジル）−（
４−ベンジルピペリジニル）インドール−５−カルボキサミド（３−カルボニル
置換基は２−アミノエチル（メチル）アミノ、ＭＨ+４１８、ｅｘｐ４１８）； ｉｖ．３−（４−ベンジルピペリジニルカルボキサミジル）−（４−ベンジル
ピペリジニル）インドール−５−カルボキサミド（３−カルボニル置換基は４−
ベンジルピペリジニル、ＭＨ+５１９、ｅｘｐ５１９）； ｖ．３−（４−ベンジルピペリジニルカルボキサミジル）−（４−ベンジルピ
ペリジニル）インドール−６−カルボキサミド（３−カルボニル置換基は４−ベ
ンジルピペリジニル、ＭＨ+５１９、ｅｘｐ５１９）； ｖｉ．３−（４−フルオロベンジルアミノカルボキサミジル）−（４−ベンジ
ルピペリジニル）インドール−５−カルボキサミド（３−カルボニル置換基は４
−フルオロベンジルアミノ、ＭＨ+４６９、ｅｘｐ４６９）； ｖｉｉ．３−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミノカルボキサミ
ジル−（４−ベンジルピペリジニル）インドール−５−カルボキサミド（３−カ
ルボニル置換基は２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミノ、ＭＨ+５
２５、ｅｘｐ５２５）； Ｖｉｉｉ．３−トリフルオロアセチル−（４−ベンジルピペリジニル）インド
ール−５−カルボキサミド（３−カルボニル置換基はトリフルオロメチル、ＭＨ + ４１３、ｅｘｐ４１４）； ｉｘ．３−トリフルオロアセチル−（４−ベンジルピペリジニル）インドール
−６−カルボキサミド（３−カルボニル置換基はトリフルオロメチル、ＭＨ+４
１３、ｅｘｐ４１４）； ｘ．６−メトキシ−３−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）カルボキサミジ
ル−（４−ベンジルピペリジニル）インドール−５−カルボキサミド（３−カル
ボニル置換基は２−ジメチルアミノエチル、また６−メトキシ置換基を６位に含
む。ＭＨ+４６２、ｅｘｐ４６２）。
【０１９６】 上記化合物ｉ−ｘの式を以下に示す。
【０１９７】
【化７５】 あるいは、３位で置換されたインドールの誘導体である本発明の化合物は上述
の反応スキーム８を用いて調製され得る。
【０１９８】 Ｅ．３−モルホリノメチル−（４−ベンジルピペリジニル）−インドール−５
−カルボキサミドの調製：
【０１９９】
【化７６】 スキーム８を用いて、０．３１８ｇ（１ｍｍｏｌ）の４−ベンジルピペリジニ
ル−インドール−５−カルボキサミド、０．１ｇのパラホルムアルデヒド（３．
３ｍｍｏｌ）および０．１ｍＬのモルホリンを２５ｍＬ完全エタノール中に取り
、そして１ｍＬのエタノール性ＨＣｌを加えて酸性化した。混合物を１８時間還
流した。溶媒を除去し、そして残渣を５％炭酸ナトリウム溶液からジクロロメタ
ンで抽出した。抽出物を乾燥し、エバポレートし、そして残渣をカラムクロマト
グラフィーで酢酸エチル−メタノール（９５：５）を用いて精製し、０．１５ｇ
の所望の生成物を得た。これをＨＣｌ塩に転化し、凍結乾燥した。Ｍ+４５４。
【０２００】 Ｆ．ジエチルアミノメチル−（４−ベンジルピペリジニル）−インドール−５
−カルボキサミドの調製：
【０２０１】
【化７７】 スキーム８を用いて、この化合物を以下のように調製した。０．４１ｇ（１．
２８ｍｍｏｌ）の４−ベンジルピペリジニル−インドール−５−カルボキサミド
を５ｍＬ氷酢酸に入れた懸濁液へ氷冷した１．２ｍＬホルムアルデヒド水溶液（
３７％）および０．１６ｍＬのエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）の混合物を加え
た。反応混合物を３０分間、０℃で攪拌し、そして次に室温で１８時間攪拌を続
けた。これを水中に注ぎ、２０％の水酸化ナトリウム溶液を加えて塩基性とし、
そして酢酸エチルで抽出した。この抽出物を乾燥し、エバポレートした。残渣を
クロロホルム−メタノール−トリエチルアミン（９５：５：０．５）で溶出する
シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、０．２２ｇの表題化合物を得た
。ＭＳ：４０３，Ｍ+；３３１，Ｍ+−ＮＥｔ2。
【０２０２】 （実施例２２） （ｐ３８キナーゼ阻害に関するアッセイ） 試験する化合物をＤＭＳＯに可溶化し、そして水中で所望の濃度まで希釈した
。ｐ３８キナーゼを２０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、２５ｍＭのβ−グリセ
ロールホスフェート、２ｍｇ／ｍｌのゼラチン、０．５ｍＭのＥＧＴＡ、および
４ｍＭのＤＴＴを含む緩衝液中、１０μｇ／ｍｌに希釈した。
【０２０３】 反応は、２０μｌの試験化合物を５００μｇ／ｍｌのペプチド基質および０．
２ｍＭのＡＴＰ（＋２００μＣｉ／ｍｌのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）を４×アッセイ
緩衝液中に含む１０μｌの基質カクテルと混合することによって行った。反応は
１０μｌのｐ３８キナーゼを添加することによって開始した。最終アッセイ条件
は２５ｍＭのＭＯＰＳ、ｐＨ７．０、２６．２５ｍＭのβ−グリセロールホスフ
ェート、８０ｍＭのＫＣｌ、２２ｍＭのＭｇＣｌ2、３ｍＭのＭｇＳＯ4、１ｍｇ
／ｍｌのゼラチン、０．６２５ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、１２５μｇ／
ｍｌのペプチド基質、５０μＭのＡＴＰ、および２．５μｇ／ｍｌの酵素であっ
た。４０分間の室温でのインキュベートの後、反応当たり１０μｌの０．２５Ｍ
リン酸を添加することによって反応を停止した。
【０２０４】 反応の一部をＰ８１ホスホセルロース紙のディスク上にスポットし、このフィ
ルターを２分間乾燥し、そして次に４回７５ｍＭのＨ3ＰＯ4中で洗浄した。フィ
ルターを９５％エタノールで簡単にすすぎ、乾燥し、次にシンチレーションバイ
アル中に液体シンチレーションカクテルと共に入れた。
【０２０５】 あるいは、基質を予めビオチン化し、そして得られた反応をＳＡＭ2TMストレ
プトアビジンのフィルタースクエア（ｆｉｌｔｅｒ ｓｑｕａｒｅ）（Ｐｒｏｍ
ｅｇａ）上にスポットする。このフィルターを２ＭのＮａＣｌで４回、１％リン
酸を含む２ＭのＮａＣｌで４回、水で２回、そして９５％エタノールで簡単に洗
浄する。フィルタースクエアを乾燥し、そして液体シンチレーションカクテルを
含むシンチレーションバイアル中に入れる。
【０２０６】 取り込まれたカウントはシンチレーションカウンターで決定される。相対的酵
素活性はバックグラウンドのカウント（酵素なしのときに測定されたカウント）
を各結果から差引き、そして得られたカウントをインヒビターなしの場合に得ら
れたカウントと比較することによって計算される。ＩＣ50値は通常のソフトウエ
アパッケージで利用可能な曲線近似プロットで決定された。およそのＩＣ50値を
次式を用いて計算した： ＩＣ50（ａｐｐ）＝（Ａ×ｉ）／（１−Ａ） ここでＡ＝画分の活性、およびｉ＝総インヒビター濃度である。
【０２０７】 （実施例２３） （本発明の化合物の活性） 本発明の化合物の活性を上記のように試験した。試験された化合物は４−ベン
ジルピペリジニルまたは４−ベンジルピペラジニルインドール−５−または６−
カルボキサミドである。一般に、ピペリジニル誘導体は対応のピペラジニルより
も優れていた。ｐ３８αの阻害に関するＩＣ50を表１に示す。
【０２０８】
【表７】 また、ピペリジニルまたはピペラジニル置換基の位置が３位、４位、５位およ
び６位の方が２位または７位の置換基の位置よりも高い活性を導くことが示され
た。
【０２０９】 同じ化合物をｐ３８βとくらべたｐ３８αに対するそれらの特異性に関して試
験した。結果を表２に示す。
【０２１０】
【表８】 ｐ３８βに関する活性もまた本発明の化合物について試験され、ピペリジニル
またはピペラジニル置換基の位置の影響が決定された。ピペラジンまたはピペリ
ジンの４位に付加したベンジル部分上の置換の影響もまた試験された。結果を表
３に、５０μＭの化合物濃度でのｐ３８β活性の阻害パーセントに関して示す。
【０２１１】
【表９】 本発明の化合物のインドール部分をベンズイミダゾールにかえてもまた、化合
物が５０μＭで試験された場合、ｐ３８βが有意に阻害される結果となる。４−
ベンジルピペリジニルベンズイミダゾール−５−カルボキシイミドは８５％阻害
を示す；４−（３−クロロベンジル）ピペリジニルベンズイミダゾール−５−カ
ルボキサミドは６６％阻害を示した。
【０２１２】 本発明の化合物は一般に、３８βと比べてｐ３８αに対して特異的である：β
と対抗するαについての特異性は通常１０倍のオーダーである。
【０２１３】 本発明の化合物の特異性を表４に示すように、他のキナーゼ（ｐ３８−γ、Ｅ
ＲＫ−２、ＰＫＡ、ＰＫＣ、ｃｄｃ−２、ＥＧＦ−Ｒ、およびＤＮＡ−ＰＫを含
む）に関しても試験した。試験した化合物は４−ベンジルピペリジニルインドー
ル−５−および６−カルボキサミドであり、数字はカルボキサミドの環位置を示
す。
【０２１４】
【表１０】 結果を、５０μＭで化合物を試験し、実施例２２の式を用いて計算したおよそ
のＩＣ50（μＭ）値に関して得る。例外はｐ３８αの値であり、ここでＩＣ50値
は濃度依存曲線の近似分析から決定された。
【０２１５】 示されるように、試験される化合物はすべて、これらの追加のキナーゼと比べ
てｐ３８αに対して高度に特異的である。
【０２１６】 表５は本発明の化合物によるｐ３８αの阻害を示し、この化合物は４−（ベン
ジル−ピペリジニル）インドール−５−カルボキサミドまたは４−［（４−フル
オロベンジル）ピペリジニル］インドール−５−カルボキサミド、すなわち式（
１）または（２）の化合物である：
【０２１７】
【化７８】 ここでＲ1は式（１１）または（１２）である：
【０２１８】
【化７９】 値はＩＣ50をμＭで表した値として与えられる。
【０２１９】
【表１１】 いくつかの本発明の他の化合物もまた試験された。式（３）の化合物−−すな
わち、カルボキサミドが６位にあり、Ｒ1が式（１１）であり、Ｒ3がＨであり、
Ｒ2がＨであり、Ｚ1がＣＣＯＣＦ3でありそしてＺ2がＣＨである化合物は１μＭ
で４１％の阻害を示した。同様に、Ｒ1が式（１１）であり、かつインドールの
６位で置換され、Ｒ2が
【０２２０】
【化８０】 であり、そしてＺ1およびＺ2が両方ともＣＨである化合物は、ＩＣ50が０．５０
５μＭを示した。
【０２２１】 Ｒ1が次式：
【０２２２】
【化８１】 である２つの化合物もまた試験した。１つは、式（２）でＲ3がＭｅＯであり、
Ｒ2がＨであり、かつＺ1およびＺ2が両方ともＣＨであり、０．２μＭで６３％
の阻害を示した。他方の場合、式（３）で、Ｒ3がＨであり、Ｒ2がＨであり、Ｚ 1 がＮであり、かつＺ2がＣＨであり、ＩＣ50は２．１５μＭであった。最後に１
つの化合物が試験され、ここでＲ1は次式：
【０２２３】
【化８２】 であり、そしてここで本発明の化合物は式（３）の化合物であり、ここでＲ3は
Ｈであり、Ｒ2はＨであり、かつＺ1およびＺ2は両方ともＣＨであり、１μＭで
５１％の阻害を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/02 Ａ６１Ｐ 9/02 9/10 9/10 11/00 11/00 13/12 13/12 17/06 17/06 19/02 19/02 19/06 19/06 19/08 19/08 19/10 19/10 25/00 25/00 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 33/06 33/06 37/06 37/06 Ｃ０７Ｄ 235/06 Ｃ０７Ｄ 235/06 401/06 401/06 401/14 401/14 403/06 403/06 (31)優先権主張番号 ０９／２７５，１７６ (32)優先日 平成11年３月24日(1999．3．24) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＷ (71)出願人 2450 ＢＡＹＳＨＯＲＥ ＰＡＲＫＷＡ Ｙ，ＭＯＵＮＴＡＩＮ ＶＩＥＷ，ＣＡＬ ＩＦＯＲＮＩＡ 94043，Ｕ．Ｓ．Ａ． (72)発明者 シュライナー， ジョージ エフ． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94022， ロス アルトス ヒルズ， リーンダー ドライブ 12774 (72)発明者 ルウィッキー， ジョン エイ． アメリカ合衆国 カリフォルニア 95030， ロス ガトス エスコバー アベニュー 308 (72)発明者 ペルマッタム， ジョン ジェイ． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94022， ロス アルトス， チェスター サーク ル 30 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB04 CC10 CC26 DD06 DD10 EE01 4C086 AA01 AA03 BC21 BC39 BC50 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA59 ZA66 ZA81 ZA89 ZA96 ZB11 ZB15 ZB35 4C204 CB03 DB01 EB02 FB02 GB22 【要約の続き】 Ｎ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ2、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮ Ｒ2、ＯＯＣＲ、またはＮＲＯＣＲ（ここでＲはＨまた はアルキル（１−６Ｃ）である）である。この化合物は ｐ３８αキナーゼの選択的な阻害剤である。

Claims (38)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： 【化１】 の化合物およびその薬学的に受容可能な塩であって、 ここで各Ｚ1およびＺ2が独立してＣＲ4またはＮであり； ここで各Ｒ4が独立してＨまたはアルキル（１−６Ｃ）またはアリールであり
    、該アルキルまたはアリールの各々は任意にＯ、ＳおよびＮから選択される１つ
    以上のヘテロ原子を含み、かつ任意に１つ以上のハロ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ2、Ｒ
    ＣＯ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ2、ＯＯＣＲ、またはＮＲＯＣＲ（ここでＲはＨまた
    はアルキル（１−６Ｃ）である）で置換され、あるいは１つ以上のＣＮまたは＝
    Ｏで置換され、あるいは１つ以上の、任意に１−２個のヘテロ原子を含む脂肪族
    または芳香族の５員または６員環で置換され； Ｒ1が 【化２】 であり、ここで Ｘ1がＣＯまたはその等電子配置であり； ｍは０または１であり； Ｙは任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置
    換されたアリールアルキルであり、あるいは２つのＹは一緒になってアルキレン
    （２−３Ｃ）橋を形成し得； ｎが０、１または２であり； Ｚ3がＣＨまたはＮであり； Ｘ2がＣＨ、ＣＨ2またはその等電子配置であり；そして ＡｒがＸ2に直接結合する１つまたは２つのフェニル部分から構成され、これ
    は任意にハロ、ニトロ、アルキル（１−６Ｃ）、アルケニル（１−６Ｃ）、アル
    キニル（１−６Ｃ）、ＣＮまたはＣＦ3で置換され、あるいはＲＣＯ、ＣＯＯＲ
    、ＣＯＮＲ2、ＮＲ2、ＯＲ、ＳＲ、ＯＯＣＲ、またはＮＲＯＣＲ（ここでＲはＨ
    またはアルキル（１−６Ｃ）である）で置換され、あるいはフェニルで置換され
    、これ自体が任意に上記置換基で置換され； Ｒ2がＨであり、あるいはアルキル（１−６Ｃ）またはアリールであり、該ア
    ルキルまたはアリールの各々は任意に１つのヘテロ原子（これはＯ、ＳまたはＮ
    である）を含み、そして任意に１つ以上のハロ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ2、ＲＣＯ、
    ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ2、ＯＯＣＲ、またはＮＲＯＣＲ（ここでＲはＨまたはアル
    キル（１−６Ｃ）である）で置換され、あるいは１つ以上のＣＮまたは＝Ｏで置
    換され、または１つ以上の、任意に１−２個のヘテロ原子を含む脂肪族または芳
    香族の５員または６員環で置換され； Ｒ3がＨ、ハロ、ＮＯ2、アルキル（１−６Ｃ）、アルケニル（１−６Ｃ）、ア
    ルキニル（１−６Ｃ）、ＣＮ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ2、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮ
    Ｒ2、ＯＯＣＲ、またはＮＲＯＣＲ（ここでＲはＨまたはアルキル（１−６Ｃ）
    である）である、化合物。
  2. 【請求項２】式 【化３】 の化合物である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】ｍが１であり、かつｎが０である請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｘ1がＣＯである、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｘ2がＣＨ2である請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】ｎが０であり、ｍが１であり、Ｘ1がＣＯであり、かつＸ2がＣ
    Ｈ2である。請求項２に記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｚ1およびＺ2がＣＲ4である、請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｚ1およびＺ2がＣＲ4である、請求項６に記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｚ1がＮであり、そしてＺ2がＣＨである、請求項１に記載の化
    合物。
  10. 【請求項１０】Ｚ1がＮであり、そしてＺ2がＣＨである、請求項６に記載の
    化合物。
  11. 【請求項１１】式（２）の化合物である、請求項２に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】式（２）の化合物である、請求項６に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】Ｒ3がハロまたはＯＲであり、ここでＲがアルキル（１−６
    Ｃ）である、請求項２に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】Ｒ3がハロまたはＯＲであり、ここでＲがアルキル（１−６
    Ｃ）である、請求項６に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】Ｚ3がＣＨである、請求項１に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】Ｚ3がＣＨである、請求項６に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】Ａｒが 【化４】 であり、ここで各Ｘ3が独立して、アルキル（１−６Ｃ）、ハロ、ＯＲ、または
    ＮＲ2であり、かつｐが０、１、２または３である、請求項１に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】Ａｒが 【化５】 であり、ここで各Ｘ3が独立して、アルキル（１−６Ｃ）、ハロ、ＯＲ、または
    ＮＲ2であり、かつｐが０、１、２または３である、請求項６に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】式： 【化６】 の化合物であるか、あるいはインドールまたはベンズイミダゾール核上のＲ3と
    Ｒ1として示される置換基とが占有する位置が逆である、式（５）または（６）
    の構造を有する化合物であって、 ここでＲ2、Ｒ3およびＲ4が請求項１で定義した通りであり、そして各Ｘ3が独
    立して、ハロ、アルキル（１−６Ｃ）、ＯＲ、またはＮＲ2であり、ここでＲが
    Ｈまたはアルキル（１−６Ｃ）であり、そしてｐが０、１、２または３である、
    請求項６に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】ｐが０であるか、あるいはｐが１または２であり、かつ各Ｘ 3 がハロまたはＯＲであり、ここでＲがアルキル（１−３Ｃ）である、請求項１
    ９に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】Ｒ4がＨまたは式ＣＯＮＹ’であり、ここでＹ’がアルキル
    、アリールまたはアリールアルキルであり、任意に１つまたは２つのヘテロ原子
    を含む、請求項１９に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】Ｒ2がＨである、請求項１９に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】Ｒ3がＨ、ハロ、またはＯＲであり、ここでＲがアルキル（
    １−６Ｃ）である、請求項１９に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】Ｒ3がクロロまたはメトキシである、請求項２３に記載の化
    合物。
  25. 【請求項２５】インドールまたはベンズイミダゾール核の５位に示される前
    記置換基Ｒ1が６位にあり、かつＲ3が５位にある、請求項１９に記載の化合物
  26. 【請求項２６】式（５）および（６）の置換基が示した位置にある、請求項
    １９に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】式 【化７】 の化合物であって、ここでＲ2、Ｒ4、Ｘ3およびｐが請求項１９に定義された通
    りである、請求項１９に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】Ｒ2およびＲ4のうち少なくとも１つが極性基である、請求項
    ２７に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】Ｒ4がＨであるか、あるいは式Ｒ2Ｎ（ＣＨ2）nＮＨＣＯであ
    り、ここでｎが１−３の整数であり、そして各Ｒが独立してＨまたはアルキル（
    １−６Ｃ）であるか、あるいはＲが一緒になって、Ｓ、ＯまたはＮであるヘテロ
    原子を任意に含む環を形成する、請求項２７に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】式 【化８】 の化合物であって、ここでＲ2、Ｘ3およびｐが請求項１９で定義されている通り
    である、請求項１９に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】Ｒ2が極性基である、請求項３０に記載の化合物。
  32. 【請求項３２】Ｒ4がＨであるか、あるいは式Ｒ2Ｎ（ＣＨ2）nＮＨＣＯであ
    り、ここでｎが１−３の整数であり、そして各Ｒが独立してＨまたはアルキル（
    １−６Ｃ）であるか、あるいはＲが一緒になって、Ｓ、ＯまたはＮであるヘテロ
    原子を任意に含む環を形成する、請求項２９に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】請求項１に記載の化合物であって： ４−ベンジルピペリジニルインドール−５−カルボキサミド； ４−クロロ−４−ベンジルピペリジニルインドール−５−カルボキサミド； ６−クロロ−４−ベンジルピペリジニルインドール−５−カルボキサミド； ４−クロロー（４−（４−フルオロベンジル）ピペリジニル）−インドール−
    ５−カルボキサミド； ６−クロロ−（４−（４−フルオロベンジル）ピペリジニル）−インドールカ
    ルボキサミド； ４−メトキシ−（４−ベンジルピペリジニル）−インドール−５−カルボキサ
    ミド； ６−メトキシ−（４−ベンジルピペリジニル）−インドール−５−カルボキサ
    ミド； ４−メトキシ−（４−（４−フルオロベンジル）ピペリジニル）−インドール
    −５−カルボキサミド； ６−メトキシ−（４−（４−フルオロベンジル）ピペリジニル）−インドール
    −５−カルボキサミド； Ｎ−（３−シクロヘキシルメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−（４−
    ベンジルピペリジニル）−インドール−５−カルボキサミド； Ｎ−（３−Ｎ−メチルピペラジニル−２−ヒドロキシプロピル）−（４−ベン
    ジルピペリジニル）−インドール−５−カルボキサミド； Ｎ−（３−ベンジルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−（４−ベンジルピペ
    リジニル）−インドール−５−カルボキサミド； Ｎ−［３−｛（４−メトキシベンジル）−アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル
    −］−（４−ベンジルピペリジニル）−インドール−５−カルボキサミド； Ｎ−｛３−ｎ−プロピルアミノ−２−ヒドロキシプロピル｝−（４−ベンジル
    ピペリジニル）−インドール−５−カルボキサミド； Ｎ−（４−ピリドイル）−（４−ベンジルピペリジニル）インドール−５−カ
    ルボキサミド； Ｎ−（４−ピリジルメチル）−（４−ベンジルピペリジニル）−インドール−
    ５−カルボキサミド； Ｎ−メチルアセチル−（４−ベンジルピペリジニル）−インドール−５−カル
    ボキサミド； Ｎ−アセチル−４−ベンジルピペリジニルインドール−５−カルボキサミド； Ｎ−（ｎ−プロピルアミド）アセチル−４−ベンジルピペリジニルインドール
    −５−カルボキサミド； ４−ベンジルピペリジニルインドール−５−カルボキサミド−１−酢酸−ｎ−
    ブチルアミド； ４−ベンジルピペリジニルインドール−５−カルボキサミド−１−酢酸−４−
    メトキシベンジルアミド； ３−（２−メトキシエチルアミノカルボキサミジル）−（４−ベンジルピペリ
    ジニル）インドール−５−カルボキサミド； ３−（２−メチルアミノエチルアミノカルボキサミジル）−（４−ベンジルピ
    ペリジニル）インドール−５−カルボキサミド； ３−（２−アミノエチルアミノカルボキサミジル）−（４−ベンジルピペリジ
    ニル）インドール−５−カルボキサミド； ３−（４−ベンジルピペリジニルカルボキサミジル）−（４−ベンジルピペリ
    ジニル）インドール−５−カルボキサミド； ３−（４−ベンジルピペリジニルカルボキサミジル）−（４−ベンジルピペリ
    ジニル）インドール−６−カルボキサミド； ３−（４−フルオロベンジルカルボキサミジル）−（４−ベンジルピペリジニ
    ル）インドール−５−カルボキサミド； ３−［２（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルボキサミジル］−（４−
    ベンジルピペリジニル）インドール−５−カルボキサミド； ６−メトキシ−（４−ベンジルピペリジニル）インドール−５−カルボキサミ
    ド； ３−トリフルオロアセチル−（４−ベンジルピペリジニル）インドール−５−
    カルボキサミド； ６−メトキシ−３−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）カルボキサミジル−
    （４−ベンジルピペリジニル）インドール−５−カルボキサミド； ３−トリフルオロアセチル−４−ベンジルピペリジニルインドール−５−カル
    ボキサミド； ４−ベンジルピペリジニルインドール−５−カルボキサミド−３−カルボン酸
    ； ３−（２−ジメチルアミノ）エチルアミノカルボキサミジル−（４−ベンジル
    ピペリジニル）インドール−５−カルボキサミド； または表５に記載の化合物。
  34. 【請求項３４】４−ベンジルピペリジニルインドール−５−カルボキサミド
    ； ３−［２−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル］−４−ベンジルピペリジ
    ニル−６−メトキシインドール−５−カルボキサミド；または ４−ベンジルピペリジニル−６−メトキシベンズイミダゾール−５−カルボキ
    サミドである、請求項３２に記載の化合物。
  35. 【請求項３５】炎症誘発応答によって特徴づけられる状態を処置する方法で
    あって、該方法は、このような処置が必要とされる被験体に請求項１の化合物ま
    たはその薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
  36. 【請求項３６】炎症誘発で特徴づけられる前記状態が、急性呼吸窮迫症候群
    、喘息、慢性閉塞性肺疾患、ブドウ膜炎、ＩＢＤ、急性腎不全、頭部外傷、虚血
    ／再灌流損傷、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関節症
    、痛風性関節炎、他の関節炎状態、敗血症、敗血性ショック、内毒素ショック、
    グラム陰性菌敗血症、中毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、卒中、再狭
    窄損傷、ＣＮＳ損傷、乾癬、再狭窄、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、ケイ肺
    、肺サルコシス、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、
    ピレシスである、請求項３５に記載の方法。
  37. 【請求項３７】心不全に関連する心臓の状態を処置する方法であって、該方
    法は、このような処置が必要とされる被験体に、式 【化９】 の化合物、またはその薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここでＲ1、Ｒ2、
    Ｒ3、Ｚ1、およびＺ2は請求項１で定義した通りである、方法。
  38. 【請求項３８】前記慢性心臓状態がうっ血性心不全、心筋症または心筋炎で
    ある、請求項３７に記載の方法。
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HK (1) HK1034707A1 (ja)
HU (1) HUP0203657A3 (ja)
NO (1) NO320299B1 (ja)
NZ (1) NZ508790A (ja)
PL (1) PL346345A1 (ja)
WO (1) WO1999061426A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007502784A (ja) * 2003-08-18 2007-02-15 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット トランス−１−（６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−３，３−ジメチルピペラジン
WO2007099828A1 (ja) * 2006-02-23 2007-09-07 Shionogi & Co., Ltd. 環式基で置換された含窒素複素環誘導体
JP2009514886A (ja) * 2005-11-04 2009-04-09 アミラ ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ｆｌａｐ）阻害剤
JP2013538209A (ja) * 2010-08-25 2013-10-10 ネオファーム カンパニー， リミテッド 新規の複素環化合物及びこれを用いた炎症性疾患治療用組成物

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
AU7726898A (en) 1997-05-22 1998-12-11 G.D. Searle & Co. Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors
US6979686B1 (en) 2001-12-07 2005-12-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US6448257B1 (en) 1998-05-22 2002-09-10 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
US6867209B1 (en) 1998-05-22 2005-03-15 Scios, Inc. Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase
US6589954B1 (en) * 1998-05-22 2003-07-08 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
MXPA01002173A (es) * 1998-08-28 2003-07-14 Scios Inc Inhibidores de p38-alfa cinasa.
IL146309A0 (en) * 1999-05-21 2002-07-25 Scios Inc Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase
IL146309A (en) 1999-05-21 2008-03-20 Scios Inc Derivatives of the indole type and pharmaceutical preparations containing them as inhibitors of kinase p38
US6541477B2 (en) 1999-08-27 2003-04-01 Scios, Inc. Inhibitors of p38-a kinase
EP1235814B1 (en) 1999-11-23 2004-11-03 Smithkline Beecham Corporation 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/p38 KINASE INHIBITORS
US6372752B1 (en) * 2000-02-07 2002-04-16 Genzyme Corporation Inha inhibitors and methods of use thereof
AU2001241927A1 (en) * 2000-02-28 2001-09-12 Scios Inc. Inhibitors of p38-alpha kinase
JP5260818B2 (ja) * 2000-09-29 2013-08-14 ノバルティス・インターナショナル・ファーマシューティカル・リミテッド 高親和性低分子Ｃ５ａ受容体調節物質
ES2279837T3 (es) 2000-11-20 2007-09-01 Scios Inc. Inhibidores de tipo piperidina/piperazina de la quinasa p38.
JP2004529859A (ja) 2000-11-20 2004-09-30 サイオス インコーポレイテッド インドール誘導体とｐ３８キナーゼの阻害剤としてのその使用方法
AU2002237657A1 (en) * 2000-11-20 2002-06-11 Scios Inc. Indole-type inhibitors of p38 kinase
TR200401028T2 (tr) * 2001-11-09 2004-11-22 Scios Inc. Kistik fibrozun tedavisine yönelik metot
US20030225089A1 (en) * 2002-04-10 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors
ATE349210T1 (de) 2002-07-09 2007-01-15 Boehringer Ingelheim Pharma Pharazeutische zusammensetzungen aus anticholinergica und p38 kinase hemmern zur behandlung von erkrankungen der atemwege
WO2004022712A2 (en) 2002-09-03 2004-03-18 Scios Inc. INDOLE-TYPE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF p38 KINASE
CA2501947A1 (en) * 2002-10-09 2004-04-22 Scios Inc. Azaindole derivatives as inhibitors of p38 kinase
JP2007525188A (ja) 2003-05-16 2007-09-06 インターミューン インコーポレイテッド 合成ケモカイン受容体リガンドおよびその使用方法
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
GB0318814D0 (en) 2003-08-11 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
US7244441B2 (en) 2003-09-25 2007-07-17 Scios, Inc. Stents and intra-luminal prostheses containing map kinase inhibitors
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
AU2005321091B2 (en) 2004-12-30 2012-04-12 Astex Therapeutics Limited Pyrazole compounds that modulate the activity of CDK, GSK and Aurora kinases
TWI453198B (zh) 2005-02-16 2014-09-21 Lundbeck & Co As H 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s）-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法
TWI376373B (en) 2005-02-16 2012-11-11 Lundbeck & Co As H Crystalline base of a pharmaceutical compound
EP1953148B1 (en) 2005-10-28 2012-02-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic amide compound and use thereof
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399442B2 (en) 2005-12-30 2013-03-19 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
WO2008001115A2 (en) 2006-06-29 2008-01-03 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3- [3- (5-m0rphoolin-4-ylmethyl-1h-benzoimidazol-2-yl) -lh-1-pyrazol- 4-yl] -urea
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
KR101421032B1 (ko) * 2012-12-28 2014-07-22 주식회사 레고켐 바이오사이언스 (2-메틸-1-(3-메틸벤질)-1Ｈ-벤조[d]이미다졸-5일)(피페리딘-5-일)메탄온의 제조방법
GB201511382D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
LT3691620T (lt) 2017-10-05 2022-09-26 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinazės inhibitoriai, sumažinantys dux4 ir pasrovinių genų raišką, skirti fshd gydymui
EP3694528A4 (en) * 2017-10-13 2021-07-28 The Regents of the University of California MTORC1 MODULATORS

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53141287A (en) * 1977-03-30 1978-12-08 Janssen Pharmaceutica Nv 55*4*dirylmethyl**11piperazinylalkyl** benzoimidazole derivative
JPH01230570A (ja) * 1987-11-25 1989-09-14 Takeda Chem Ind Ltd 抗ｐａｆ剤および１，４−ジ置換ピペラジン化合物
JPH10101645A (ja) * 1996-09-20 1998-04-21 Adir 新規なｎ−置換環状アミン、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物
JP2000016984A (ja) * 1998-03-05 2000-01-18 Pfizer Inc デルタオピオイドアゴニストとしての化合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0318235A3 (en) * 1987-11-25 1991-05-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Paf antagonist, 1,4-disubstituted piperazine compounds and production thereof
US5032598A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
ES2128629T3 (es) * 1994-10-31 1999-05-16 Merck Patent Gmbh Derivados de bencilpiperidina con afinidad elevada a puntos de enlace de receptores de aminoacidos.
JP2001506230A (ja) * 1996-08-09 2001-05-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規ピペラジン含有化合物
WO1998028292A1 (en) * 1996-12-23 1998-07-02 Smithkline Beecham Corporation Novel piperidine containing compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53141287A (en) * 1977-03-30 1978-12-08 Janssen Pharmaceutica Nv 55*4*dirylmethyl**11piperazinylalkyl** benzoimidazole derivative
JPH01230570A (ja) * 1987-11-25 1989-09-14 Takeda Chem Ind Ltd 抗ｐａｆ剤および１，４−ジ置換ピペラジン化合物
JPH10101645A (ja) * 1996-09-20 1998-04-21 Adir 新規なｎ−置換環状アミン、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物
JP2000016984A (ja) * 1998-03-05 2000-01-18 Pfizer Inc デルタオピオイドアゴニストとしての化合物

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007502784A (ja) * 2003-08-18 2007-02-15 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット トランス−１−（６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−３，３−ジメチルピペラジン
JP2007502783A (ja) * 2003-08-18 2007-02-15 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット トランス−４−（（１ｒ，３ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジンのコハク酸塩およびマロン酸塩、および薬剤としての使用方法
JP2009514886A (ja) * 2005-11-04 2009-04-09 アミラ ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ｆｌａｐ）阻害剤
WO2007099828A1 (ja) * 2006-02-23 2007-09-07 Shionogi & Co., Ltd. 環式基で置換された含窒素複素環誘導体
JP2013538209A (ja) * 2010-08-25 2013-10-10 ネオファーム カンパニー， リミテッド 新規の複素環化合物及びこれを用いた炎症性疾患治療用組成物

Also Published As

Publication number Publication date
AU769465B2 (en) 2004-01-29
WO1999061426A1 (en) 1999-12-02
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PL346345A1 (en) 2002-02-11
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CA2332459A1 (en) 1999-12-02
ATE316961T1 (de) 2006-02-15
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KR100605140B1 (ko) 2006-07-28
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DE69929689T2 (de) 2006-11-02
HUP0203657A2 (hu) 2003-03-28
BR9911069A (pt) 2001-02-06
EP1080078B1 (en) 2006-02-01
CN1305464A (zh) 2001-07-25
NZ508790A (en) 2003-10-31
NO320299B1 (no) 2005-11-21
ES2258331T3 (es) 2006-08-16
NO20005881D0 (no) 2000-11-21
AU2004201809A1 (en) 2004-05-27

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