NO319503B1 - Anvendelse av et salt for fremstilling av et farmasoytisk eller dermatologisk preparat - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av i det minste ett lantanid-, yttrium-, barium- eller strontiumsalt i et dermatologisk eller farmasøytisk preparat som subsans P antagonist, for fremstillingen av et farmasøytisk eller dermatologisk preparat for å behandle smerte forbundet med minst en av de følgende hudlidelser, inkluderende hodebunnen og slimhinner: zona, postzostersmerter, forbrenning, demodicidose, hudulcus, fibrose og/eller for å regulere hypertrofisk arrdannelse og/eller for å behandle acne rosacea.

Polypeptider som tilhører takykinin-familien eksisterer i pattedyr som induserer raske kontraksjoner av de glatte muskelfibre. Blant forbindelsene i denne familie skal det nevnes p-nevrokinin, a-nevrokinin og substans P.

Substans P er en polypeptid-kjemisk-bestanddel (undecapeptid) som dannes og frigis ved en nerveende. Lokaliseringen av substans P er spesifikk for nevronene, både i sentralnervesystemet og i de perifere organer. Svært mange organer eller vev mottar således afferenser av substans P nevroner, og disse er særlig spyttkjertlene, magesekk, pankreas, tarm (i den sistnevnte er fordelingen av substans P avleiret på den indre Meissners og Auerbachs nerve-plexus), det kardiovaskulære system, tyreoida, hud, iris og ciliær-legemer, blære og selvsagt sentralnervesystemet og det perifere nervesystem.

På grunn av den ubikvitære fordeling av substans P, er svært mange lidelser forbundet med en alt for stor syntese og/eller frigivelse av substans P.

Substans P er særlig involvert i transmisjon av smerte (dental, kutan, tympanisk) og i sykdommer i sentralnervesystemet (f.eks. angst, psykoser, nevropatier, nevrodegenerative lidelser av typen Alzheimers senil demens, demens hos aidspasienter, Parkinsons sykdom, Downs syndrom, Korsakoffs syndrom, multippel sklerose, schizofreni, psykotiske lidelser), i respirasjonssykdommer (f.eks. bronko-pneumoni, hoste, emfysem, bronkiolitt) og inflammatoriske sykdommer, (som f.eks. revmatoid artritt), i allergiske syndromer (f.eks. astma, allergisk rhinitt, allergisk faryngitt, urtikaria, eksematøs dermatitt)( i gastro-intestinale lidelser (som f.eks. ulcus, kolitt, Crohns sykdom, gastritt, gastroenteritt, intestinale spastisiteter), i hudlidelser (f.eks. psoriasis, pruriginøse lidelser, herpes, fotodermatose, atopisk dermatitt, kontaktdermatitt, lichen, prurigo, pruritus, rosacea, følsom hud, ringorm, solerytem og emosjonelt erytem, insektstikk), i fibroser og andre kollagenmaturasjons-lidelser (som f.eks. skleroderma) i kardiovaskulære sykdommer, vasospastiske lidelser (som f.eks. migrene, Raynauds sykdom), i immunologiske lidelser, i lidelser i urinrør og/eller genitalia (som f.eks. inkonti-nens, cystitt), i revmatiske lidelser, i enkelte dermatologiske lidelser (som eksem) og i oftalmologiske tilstander (som f.eks. konjunktivitt, uveitt, okulær pruritus, blefaritt, irritasjoner og okulær smerte).

Anvendelsen av en substans P antagonist er ett av de terapeutiske alternativer som er effektivt ved alle de tilstander som er nevnt i det foregående.

Substans P antagonist skal forstås til å bety enhver forbindelse som er i stand til delvis, eller til og med fullstendig, å inhibere den biologiske effekt av substans P. For at en substans skal oppfattes som en substans P antagonist, bør den spesielt indusere en koherent farmakologisk respons (som eventuelt inkluderer dens binding til substans P reseptoren) i særlig en av følgende tester: antagonistsubstansen bør redusere ekstravasasjonen av plasma over den vaskulære vegg indusert ved capsaicin

eller ved en antidrom nervestimulering, eller alternativt antagonistsubstansen bør bevirke inhibering av kontraksjonen av den glatte muskulatur indusert ved administrering av substans P.

Opp til nå har substans P antagonister blitt anvendt til å behandle lidelsene som indikert i det foregående og som nevnt i en rekke dokumenter.

Ingen av disse dokumenter lærer eller foreslår imidlertid at et lantanid-, sink-, yttrium-, tinn-, kobolt-, barium- eller strontiumsalt kan ha en substans P antagonistaktivitet som definert i det foregående og som derfor særlig kan anvendes for å behandle smerte forbundet med hudlidelsene som indikert i det foregående.

I tillegg er et medikament inneholdende kresoler og strontiumklorid for å øke de anti-bakterielle og anti-mikrobielle egenskaper til disse kresoler kjent fra dokumentet FR-M-5394. Dette dokument hverken beskriver eller foreslår imidlertid at strontiumklorid alene kan nedsette eller i realiteten eliminere symptomer som irritasjon, smerte, kløe eller svie som bevirket ved en hvilken som helst sykdom, heller ikke nedsette eller i realiteten eliminere de samme symptomer som bevirket ved et irriterende produkt.

Man har funnet at et salt valgt fra lantanid-, mangan-, tinn-, sink-, yttrium-, kobolt-, barium- eller strontiumsalter svarer til de egenskaper som er definert som kjennetegnende for en substans P antagonist.

Oppfinnelsen vedrører anvendelsen av minst ett salt valgt fra yttrium-, lantan-, cerium-, praseodym-, neodym-, prometium-, samarium-, europium-, gadolinium-, terbium-, dysprosium-, holmium-, erbium-, thulium-, ytterbium-, lutetium-, barium-eller strontiumsalter og en kombinasjon derav for fremstillingen av et farmasøytisk eller dermatologisk preparat for å behandle smerte forbundet med minst en av de følgende hudlidelser: zona, postzoster smerter, forbrenning, demodicidosis, hudulcus, fibrose og/eller for å regulere hypertrofisk arrdannelse og/eller for å behandle acne rosacea.

Med lantanid skal forstås elementene med atomtall z som strekker seg fra 57 til 71, dvs. lantan, cerium, praseodym, neodym, prometium, samarium, europium, gadolinium, terbium, dysprosium, holmium, erbium, thulium, ytterbium og lutetium.

Oppfinnelsen er anvendbar i forbindelse med alle de ovennevnte hudlidelser som er forbundet med overdreven syntese og/eller frigivelse av substans P.

Saltene som anvendes kan f.eks. være karbonater, bikarbo-nater, sulfater, glycerofosfater, borater, klorider, nitrater, acetater, hydroksyder, persulfater såvel som salter av a-hydroksysyrer (citrater, tartrater, laktater, malater) eller av fruktsyrer, eller alternativt salter av aminosyrer (aspartat, arginat, glykocholat, fumarat) eller salter av fettsyrer (palmitat, oleat, kaseinat, behenat).

Saltene kan fordelaktig velges fra barium-, yttrium- og strontiumsalter og blandinger derav.

Foretrukket anvendes klorider og nitrater av særlig gadolinium, yttrium og strontium. Saltet er foretrukket et strontiumsalt.

I henhold til oppfinnelsen kan saltet anvendes i en mengde som strekker seg fra 10"<5>% til 20% av totalvekten av preparatet og foretrukket i en mengde fra 10"<2>% til 15% av totalvekten av preparatet, og ytterligere foretrukket fra 0,5% til 8% av totalvekten av preparatet.

Saltet kan anvendes i et preparat som skal inntas oralt, som skal injiseres lokalt eller påføres huden {på et hvilket som helst hudområde på kroppen), i håret eller på neglene. I henhold til administreringsmåten, kan preparatet tilveiebringes i en hvilken som helst galenisk form som normalt anvendes.

For topisk påføring på huden kan preparatet særlig være i form av en vandig, vandig-alkoholisk eller en oljeaktig oppløsning eller av en oljeaktig suspensjon eller av en dispersjon av typen lotion eller serum, av emulsjoner av flytende eller halv-flytende konsistens av typen melk, som oppnås ved å dispergere en fettfase i en vandig fase (O/V) eller omvendt (V/0), eller av suspensjoner eller emulsjoner med myk konsistens av typen vandig eller vannfri krem eller gel, av mikroemulsjoner eller alternativt av mikrokapsler eller mikropartikler, eller av vesikulære dispersjoner av typen ionisk- og/eller ikke-ionisk. Disse preparater er fremstilt i henhold til vanlig anvendte metoder.

De kan også anvendes for håret i form av vandige, alkoholiske eller vandig-alkoholiske oppløsninger, eller i form av kremer, geler, emulsjoner eller skum.

For lokal injeksjon kan preparatet være tilveiebragt i form av en vandig lotion, en oljeaktig suspensjon eller i form av et serum. For øynene kan det tilveiebringes i form av dråper og for oralt inntak kan det tilveiebringes i form av kapsler, granuler, siruper eller tabletter.

Mengdene av de forskjellige bestanddeler i preparatene er dem som vanlig anvendes innen de områder som studeres.

Disse preparater utgjør spesielt rensekremer, beskyttelses-kremer, kremer for behandling eller pleie av ansiktet, i forbindelse med hendene, føttene, for store anatomiske folder eller for kroppen (f.eks. dagkremer, nattkremer, underlagskremer, solbeskyttelseskremer), fluide underlagskremer, kroppsmelk for beskyttelse eller pleie, "aftersun" melk, lotioner, geler eller skum for hudpleie, som renselotioner, "aftersun" lotioner, badepreparater, deodorantpreparater omfattende et baktericid middel, etterbarberingsgeler eller lotioner, preparater mot insektbitt, anti-smertepreparater, preparater for å behandle visse hudsykdommer som eksem, rosacea, psoriasis, lichen, alvorlig pruritus og dem angitt i det foregående.

Preparatene kan også utgjøres av faste preparater som omfatter rensestykker eller såper.

Preparatene kan også være emballert i form av et aerosol-preparat som også omfatter et trykksatt drivmiddel.

Saltet som anvendes i henhold til oppfinnelsen kan også være innlemmet i forskjellige preparater for hårpleie, særlig sjampo, behandlingslotioner og restrukturerings-lotioner for håret, lotioner og/eller geler for å forhindre hårtap, anti-parasitt sjampoer o.l.

Når preparatet er en emulsjon, kan andelen av fettfasen være fra 5 til 80 vekt%, foretrukket fra 5 til 50 vekt% i forhold til totalvekten av preparatet. Oljene, voksene, emulgeringsmidlene og ko-emulgeringsmidlene som anvendes i preparatet i form av en emulsjon velges fra dem som vanligvis anvendes innen det farmasøytiske området. Emulgeringsmidlet og ko-emulgeringsmidlet er tilstede i preparatet i en andel som strekker seg fra 0,3 til 3 0 vekt%, foretrukket fra 0,5 til 2 0 vekt% i forhold til totalvekten av preparatet. Emulsjonen kan i tillegg inneholde lipidvesikler.

Når preparatet er en oljeaktig gel eller oppløsning, kan fettfasen representere mer enn 90% av totalvekten av preparatet.

Som vanlig kjent kan preparatet også inneholde adjuvanser som normalt anvendes innen det farmasøytiske området, som hydrofile eller lipofile geleringsmidler, hydrofile eller lipofile tilsetningsstoffer, konserveringsmidler, anti-oksydanter, løsningsmidler, parfymer, fyllstoffer, sol-beskyttende midler, odør-absorbsjonsmidler og fargestoffer. Mengden av disse forskjellige adjuvanser er dem som vanligvis anvendes innen det farmasøytiske området, og er f.eks. fra 0.01 til 20% av totalvekten av preparatet. Disse adjuvanser, avhengig av deres natur, kan innføres i fettfasen, i vann-fasen og/eller i lipidkulene.

Som oljer eller vokser som kan anvendes i forbindelse med oppfinnelsen, skal det nevnes mineraloljer (vaselin), vegetabilske oljer, (flytende fraksjon av bassiasmør, solsikkeolje), animalske oljer (perhydroskvalen), syntetiske oljer (Purcellinolje), silikonoljer eller vokser (cyklo-metikon) og fluorerte oljer (perfluorpolyetere), bivoks, karnaubavoks eller paraffin. Fettalkoholer, fettsyrer, stearinsyre, bivoks, karnaubavoks og paraffin kan tilsettes til disse oljer.

Som emulgeringsmiddel som kan anvendes i forbindelse med oppfinnelsen skal nevnes f.eks. glycerolstearat, polysorbat 60 og en blanding av PEG-6/PEG-32/glykolstearat solgt under handelsnavnet Tefose 63 av selskapet Gattefosse.

Som løsningsmidler som kan anvendes i forbindelse med oppfinnelsen skal man nevne lavere alkoholer, særlig etanol og isopropanol og propylenglykol.

Som hydrofile geleringsmidler som kan anvendes i forbindelse med oppfinnelsen skal man nevne karboksyvinylpolymerer (karbomer), akrylkopolymerer som akrylat/alkylakrylat-kopolymerer, polyakrylamider, polysakkarider som hydroksy-propyl-cellulose, naturlige gummier og leirer, og som lipofile geleringsmidler skal man nevne modifiserte leirer som bentonitter, metallsalter av fettsyrer som aluminium-stearater og hydrofobt silika, etylcellulose og polyetylen.

Preparatene kan inneholde andre hydrofile aktive midler som proteiner eller proteinhydrolysater, aminosyrer, polyoler, urea, allantoin, sukkere og sukkerderivater, vannoppløselige vitaminer, vegetabilske eller bakterie-ekstrakter og stivelse.

Som lipofile aktive midler kan det anvendes retinol (vitamin A) og dets derivater, tokoferol (vitamin E) og dets derivater, essensielle fettsyrer, ceramider, eteriske oljer. I henhold til oppfinnelsen kan det bl.a. med lantanid-, yttrium-, barium- og strontiumsaltene kombineres andre aktive midler som særlig er beregnet for forebygging og/eller behandling av hudtilstander. Blant disse aktive midler kan man som eksempel nevne: modulerende midler for hudpigmentering og/eller proliferasjon og/eller differensiering slik som retinolsyre og dens isomerer, retinol og dens estere, vitamin D og dens derivater, østrogener som østradiol,

kojisyre eller hydrokinon,

anti-bakterielle midler som klindamycinfosfat, erytromycin

eller antibiotika av tetracyklinklassen,

anti-parasitt midler,særlig metronidazol, krotamiton eller

pyretrinoider,

anti-soppmidler, særlig forbindelsene som tilhører imidazolklassen som ekonazol, ketokonazol eller mikonazol eller deres salter, polyenforbindelser som amfotericin B, forbindelser av allylaminfamilien som terbinafin, eller

alternativt oktopirox,

antivirus midler som acyklovir,

steroide anti-inflammatoriske midler som hydrokortison,

betametasonvalerat eller klobetasolpropionat, eller ikke-steroide anti-inflammatoriske midler som ibuprofen og dets salter, diklofenak og dets salter, acetylsalisylsyre,

acetaminofen eller glycyrrhetinsyre,

anestesimidler som lidokainhydroklorid og dets derivater, anti-kløe midler som tenaldin, trimeprazin eller

cyproheptadin,

keratolytiske midler som alfa- og beta-hydroksykarboksyl-eller beta-ketokarboksylsyrer, deres salter, amider eller estere og mer spesielt hydroksysyrene som glykolsyre, melkesyre, salisylsyre, sitronsyre og, generelt,

fruktsyrer, og n-oktanoyl-5-salisylsyre,

midler mot frie radikaler som alfa-tokoferol og dens estere, superoksyddismutaser, visse metallchelatorer eller

askorbinsyre og dens estere,

anti-seboreiske midler som progesteron,

anti-flassmidler som oktopirox eller sinkpyrition, anti-aknemidler som retinolsyre eller benzoylperoksyd,

antiseptiske midler,

antimetabolitter.

I henhold til en spesifikk utførelse vedrører oppfinnelsen anvendelsen av minst ett salt valgt fra lantanid-, yttrium-, barium- og strontiumsalter og blandinger derav i et preparat som omfatter minst ett middel valgt fra anti-bakterielle midler, anti-parasitt midler, anti-soppmidler, anti-virus midler, anti-inflammatoriske midler, anti-kløe midler, anestesimidler, keratolytiske midler, midler mot frie radikaler, anti-seboreiske midler, anti-flassmidler eller anti-aknemidler og/eller modulerende midler for hudpigmentering og/eller proliferasjon og/eller differensiering.

Minst ett lantanid-, yttrium-, barium- eller strontiumsalt kan fordelaktig være kombinert med produkter som har en irriterende effekt og som er vanlig anvendt innen det dermatologisk eller farmasøytiske område, og hvor disse produkter noen ganger er dermatologiske eller farmasøytisk aktive midler. Tilstedeværelsen av en substans P antagonist i form av minst ett lantanid-, yttrium-, barium- eller strontiumsalt i eller for fremstillingen av et dermatologisk eller farmasøytisk preparat som omfatter et produkt med en irriterende effekt gjør det mulig å vesentlig svekke eller til og med undertrykke denne irriterende effekt. Dette gjør det i tillegg mulig å øke mengden aktivt middel som har en irriterende effekt i forhold til mengden av aktivt middel som normalt anvendes, for en økt effektivitet.

Oppfinnelsen kan spesielt gjennomføres ved anvendelse av de hygieniske, dermatologiske eller farmasøytiske preparater som definert i det foregående i henhold til den vanlig anvendte teknikk for anvendelse av disse preparater, som for eksempel anvendelse av kremer, geler, serumer, lotioner eller "aftersun" preparater på huden eller i tørt hår, anvendelse av en hårlotion i vått hår, eller anvendelse av sjampo.

De etterfølgende eksempler og preparater illustrerer oppfinnelsen. I preparatene er andelene som indikert vekt%-andeler.

Rensekrem ( Oppskrift A)

Rensemelk (Oppskrift B)

Pleiende lotion ( Oppskrift C ) Pleiende krem (Oppskrift D)

Ansiktspleiegel (Oppskrift E)

Pleiende krem for solerytem ( olje- i- vann emulsjon)

(Oppskrift F)

Lotion for å fjerne arr ( Oppskrift G)

Claims (10)

1. Anvendelse av minst ett salt valgt fra yttrium-, lantan-, cerium-, praseodym-, neodym-, prometium-, samarium-, europium-, gadolinium-, terbium-, dysprosium-, holmium-, erbium-, thulium-, ytterbium-, lutetium-, barium- eller strontiumsalter og en kombinasjon derav for fremstillingen av et farmasøytisk eller dermatologisk preparat for å behandle smerte forbundet med minst en av de følgende hudlidelser: zona, postzoster smerter, forbrenning, demodicidosis, hudulcus, fibrose og/eller for å regulere hypertrofisk arrdannelse og/eller for å behandle acne rosacea.

2. Anvendelse som angitt i krav 1 hvor saltet er valgt fra barium-, yttrium- eller strontiumsalter og en blanding derav.

3. Anvendelse som angitt i ett eller flere av de foregående krav hvor saltet er et strontiumsalt.

4. Anvendelse som angitt i krav 1 til 3, hvor saltene omfatter ioner valgt fra klorid-, borat-, bikarbonat-, karbo-nat-, nitrat-, hydroksyd-, sulfat- og glycerofosfationer, fruktsyrer og aminosyrer.

5. Anvendelse som angitt i ett eller flere av de foregående krav hvor ionene er klorid- eller nitrationer.

6. Anvendelse som angitt i ett eller flere av de foregående krav hvor saltet anvendes i en mengde fra 10"<5>% til 2 0% av totalvekten av preparatet.

7. Anvendelse som angitt i ett eller flere av de foregående krav hvor saltet anvendes i en mengde fra 10"<2>% til 15% av totalvekten av preparatet.

8. Anvendelse som angitt i ett eller flere av de foregående krav hvor preparatet i tillegg omfatter minst ett dermatologisk eller farmasøytisk aktivt middel som er forskjellig fra saltene.

9. Anvendelse som angitt i krav 8 hvor preparatet i tillegg inneholder minst ett middel valgt fra anti-bakterielle midler, anti-parasitt midler, anti-sopp midler, anti-virus midler, anti-inflammatoriske midler, anti-kløe midler, anestesimidler, keratolytiske midler, midler mot frie radikaler, anti-seboréiske midler, anti-flassmidler eller anti-akne midler, og/eller modulerende midler for hudpigmentering og/eller proliferasjon og/eller differensiering.

10. Anvendelse som angitt i ett eller flere av de foregående krav hvor preparatet er tilveiebragt i form en vandig, oljeaktig eller vandig-alkoholisk oppløsning, en olje-i-vann eller vann-i-olje emulsjon, mikroemulsjon, en vandig eller vannfri gel, et serum eller en dispersjon av vesikler.