DE10043466A1 - Manganverbindungen enthaltende Zubereitung zur topischen Applikation und deren Verwendungen - Google Patents
Manganverbindungen enthaltende Zubereitung zur topischen Applikation und deren VerwendungenInfo
- Publication number
- DE10043466A1 DE10043466A1 DE2000143466 DE10043466A DE10043466A1 DE 10043466 A1 DE10043466 A1 DE 10043466A1 DE 2000143466 DE2000143466 DE 2000143466 DE 10043466 A DE10043466 A DE 10043466A DE 10043466 A1 DE10043466 A1 DE 10043466A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- manganese
- skin
- therapy
- topical application
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/32—Manganese; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Diese Erfindung betrifft Manganverbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen zur topischen Applikation für die Therapie und Prophylaxe krankhafter Veränderungen der Haut, insbesondere der Neurodermitis (atopische Dermatitis) sowie weitere Verwendungsmöglichkeiten von manganhaltigen Verbindungen.
Description
Diese Erfindung betrifft Manganverbindungen enthal
tende pharmazeutische Zubereitungen zur topischen
Applikation für die Therapie und Prophylaxe krank
hafter Veränderungen der Haut, insbesondere der
Neurodermitis (atopische Dermatitis) sowie weitere
Verwendungsmöglichkeiten von manganhaltigen
Verbindungen.
Harnstoff (Carbamid, Urea) wird in der topischen
Therapie insbesondere mit dem Ziel der Hydratation
des Stratum corneums eingesetzt und dient als
wichtigster natural Moisturizer. Darüberhinaus werden
aber auch die keratolytischen, keratoplastischen,
proteo- und mukolytischen, antimikrobiellen,
antipruriginösen und antiproliferativen Eigenschaften
von Harnstoff therapeutisch genutzt. In einer
Vielzahl von galenischen Zubereitungen wird Harnstoff
als penetrationsfördernder Zusatzsoff verwendet.
Harnstoff geht sehr komplexe Wechselwirkungen mit
verschiedenen Strukturen der einzelnen epidermalen
Schichten ein und beeinflußt die physikochemischen
Eigenschaften der obersten Epidermisschichten im
Hinblick auf die Pufferkapazität und den
Säureschutzmantel.
Beim Menschen ist Harnstoff das wichtigste Endprodukt
des Eiweißstoffwechsels und wird vor allem renal
eleminiert. Im Harnstoffzyklus von Hepatozyten wird
L-Arginin (2-Amino-5-guanidovaleriansäure) durch das
L-Isomer-spezifische Enzym Arginase (A1, Typ I) zu L-
Ornithin und Harnstoff hydrolytisch gespalten.
Für die humane Epidermis ist Harnstoff wesentlich für
die Hydratation des Stratum corneum von Bedeutung. So
wird die Wasserbindungskapazität der Hornschicht
entscheidend mit durch Harnstoff bedingt. Im Hinblick
auf die Barrierefunktion der Epidermis ergibt sich
hieraus für Harnstoff eine zentrale Rolle. Welche
Bedeutung Harnstoff im Hinblick auf die
Barrierefunktion der Epidermis in diesem Zusammenhang
zukommt wird deutlich, wenn man pathologische
Hautzustände betrachtet, bei denen ein epidermales
Harnstoffdefizit nachweisbar ist. Diese durch
Trockenheit, Schuppen, Lichenifikation und Rhagaden
charakterisierten Folgesymptome, wie sie
beispielsweise bei der atopischen Dermatitis, bei der
Psoriasis oder bei der Altershaut beobachtet werden
können, sind Ausdruck einer tiefgreifenden Funktions-
und Differenzierungsstörung der Epidermis.
Harnstoff wird intraepidermal durch Keratinozyten
neosynthetisiert, die das L-isomerspezifische Enzym
Arginase (A2, Typ II) zytoplasmatisch exprimieren.
Die Hydrolase ist hoch spezifisch und besitzt eine
hohe Aktivität. Sie liegt weitgehend als Desmoenzym
vor und ist somit an hochmolekulare unlösliche Träger
gebunden. Die epidermale (extrahepatische) Arginase
stellt den weitaus größten Anteil in der Verteilung
im menschlichen Körper dar. Sie unterscheidet sich
von der hepatischen Isoform durch einen nahzu neu
tralen pI-Wert und einem etwas geringeren Molekular
gewicht (38.900 kDa). Die tetramere keratinozytäre
Arginase ist ein Metalloenzym und bindet als Cofaktor
Mn2+-Ionen, die das Molekül stabilisieren und die
Aktivität regulieren. Kristallographische
Untersuchungen haben deutlich gemacht, daß das
Manganzentrum im Arginasemolekül aus zwei aufeinander
abgestimmten Mn2+-Ionen (MnA und MnB) aufgebaut ist.
Diese werden durch Wassermoleküle und zwei
Aspartatreste miteinander verbunden. Ein Fehlen der
Metallionen bewirkt eine Dissoziation des Enzyms in
vier inaktive Monomere. Ein Zusatz von Mn2+-Ionen
führt zu einer Steigerung der enzymatischen
Aktivität. Das pH-Optimum liegt in Gegenwart von
Mn2+-Ionen bei pH 10. Ab pH 6 dissoziert das Tetramer
über Dimere zu inaktiven Monomeren reversibel.
L-Arginin wird vorzugsweise durch das Y+-System
carrier-vermittelt nach intrazellulär transportiert.
Das Y+-System ist ein Na-unabhängiger, löslicher,
kationischer Aminosäure-Transporter, der neben L-
Arginin auch L-Lysin und L-Ornithin transportiert.
Die Expression des Transporterproteins wird durch die
Konzentration von L-Arginin, L-Lysin und L-Ornithin
reguliert. Darüber hinaus wird durch erhöhte Glukose-,
Insulin- oder PGI2-Konzentrationen die Aktivität
des Y+-Systems gesteigert. Zudem sind unspezifische
Aminosäure-Transportsysteme wie das A-System und ASC-
System, welche einen Na+-Gradienten an der
Plasmamembran benötigen und das L-System, welches
Na+-unabhängig ist, bekannt, die wahrscheinlich aber
nur unbedeutende Mengen L-Arginin transportieren
können.
Es ist bekannt, daß Störungen bzw. krankhafte
Veränderungen der Haut und alternde Haut häufig mit
Störungen der Barrierefunktion der Haut einhergehen.
Dies äußert sich dadurch, daß die Haut übermäßig
Wasser verliert, schädlichen Einflüssen ungeschützt
ausgesetzt ist und hierauf häufig mit einem Ekzem
reagiert. Eine häufig vorkommende chronische Hauter
krankung, unter der ca. 2-5% der Bevölkerung
leidet, ist die Neurodermitis (atopische Dermatitis,
atopisches Ekzem). Die Haut eines Neurodermitikers
weist im wesentlichen folgende Symptome auf:
unzureichende Hautfettung, erniedrigter Wasser- und
Harnstoffgehalt der Haut, verminderte Hautdurch
blutung, verminderte Abwehr gegen Infektionen der
Haut, zu starkes oder zu schwaches Schwitzen, erhöhte
Empfindlichkeit gegen unspezifische mechanische und
chemische Reize, wie Staub, Seife, Kleidung und dem
eigenen Schweiß, Witterungsabhängigkeit. Die Haut
weist weiterhin Entzündungen auf und es tritt ein
quälender Juckreiz auf.
Zur Behandlung bzw. Therapie des atopischen Ekzems
werden verschiedene Methoden eingesetzt. Dazu gehören
der Einsatz von Corticoiden, Antihistaminika, der
externe Einsatz (topische Applikation) von Harnstoff,
Omega-Fettsäuren, Fototherapie und von Gamma-
Linolensäure (z. B. enthalten in Nachtkerzensamen-Öl,
Schwarzkümmelöl, Johannisbeeren-Öl).
Die oben erwähnten Substanzen weisen verschiedene
Nachteile auf. Die Cortison-Therapie ist zwar für
eine Akuttherapie geeignet, eine Langzeit-Anwendung
ist jedoch mit Nebenwirkungen, beispielsweise einer
Verdünnung der Haut (Atropie), verbunden. Der Einsatz
von Harnstoff zur Behandlung trockener Haut oder
Neurodermitis führt zwar zu einer Verbesserung der
Wasserbindungskapazität der Haut, allerdings hat
Harnstoff häufig eine Reizwirkung auf die Haut,
insbesondere auf vorgeschädigter Haut.
Antihistaminika sind zur topischen Applikation nicht
geeignet, da sie hierbei nur geringe Wirkung ent
falten. Antihistaminika werden daher gewöhnlich als
Tabletten, Tropfen oder Sirup verabreicht. Ein
weiterer Nachteil von Antihistaminika ist, daß bei
einer Einnahme über einen längeren Zeitraum die Wirk
samkeit deutlich abnimmt. Die Wirkung von
Nachtkerzenöl ist umstritten. Es existieren Studien,
bei denen verglichen mit Placebos kein positiver
Effekt nachgewiesen werden konnte.
Die Verwendung von Manganchlorid und/oder anderen
manganhaltigen Verbindungen als Wirkstoff für die
topische Applikation zur Behandlung von
Hautkrankheiten oder zur kosmetischen Anwendung ist
im Stand der Technik nicht beschrieben.
Mangan wird in der Medizin als Wirkstoff bisher
ausschließlich in folgender Form verwendet:
Neben dem atopischen Ekzem (Neurodermitis, atopische
Dermatitis) ist auch bei vielen anderen Haut
krankheiten, beispielsweise allgemein bei chronisch
entzündlichen Erkrankungen der Haut, eingeschlossen
der Psoriasis vulgaris, bei primären oder sekundären
Fibrosen und Sklerosen der Haut, bei der Wundheilung,
bei Durchblutungsstörungen der Haut sowie im kosmeti
schen Bereich die Dehydratation (trockene und
alternde Haut) bzw. die gestörte Barrierefunktion der
Haut ein Problem. Auch in diesen Bereichen wird
Harnstoff, aufgrund seiner Fähigkeit, die
Wasserbindungskapazität der Haut bzw. des Stratum
corneums zu erhöhen und so die Barrierefunktion der
Haut zu verbessern, eingesetzt, wobei aber, wie
bereits erwähnt, eine Reizung der Haut als häufigste
Nebenwirkung auftritt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es,
Zubereitungen zur topischen Applikation bereitzustel
len, die wirksam zur Therapie und Prophylaxe
krankhafter Veränderungen der Haut, nämlich der oben
erwähnten chronisch entzündlichen Hautkrankheiten,
eingeschlossen der atopischen Dermatitis und der
Psoriasis vulgaris, primärer oder sekundärer
trockener Hautzustände, bei der Wundheilung verwendet
werden können, ohne die Haut im wesentlichen zu
reizen.
Die Aufgabe wird durch eine gattungsgemäße
Zubereitung mit den Merkmalen des Patentanspruchs 1
gelöst. Die Unteransprüche 2 bis 8 zeigen
vorteilhafte Weiterbildungen auf. Die Verwendung
manganhaltiger Verbindungen zu therapeutischen,
prophylaktischen und/oder kosmetischen Zwecken wird
in den Ansprüchen 9 bis 20 beschrieben.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch Zubereitungen
zur topischen Applikation, die auf einer
manganhaltigen Verbindung in pharmazeutisch wirksamer
Konzentration basieren, gelöst. Zusätzlich sind in
den Zubereitungen weitere Träger- und Hilfsstoffe
enthalten.
Bevorzugt werden als manganhaltige Verbindungen
manganhaltige Salze eingesetzt, in noch bevorzugterem
Maße wird Manganchlorid eingesetzt.
Die Konzentration der manganhaltigen Verbingungen in
der Zubereitung beträgt vorzugsweise zwischen 0,01
und 20 Masse-%. Bevorzugt werden 0,1 bis 10 Masse-%
und höchst bevorzugt 0,5 bis 5 Masse-% eingesetzt.
Als Träger- und Hilfsstoffe, die in der Zubereitung
enthalten sind, sind in dieser Erfindung
beispielsweise zu verstehen: Verdünnungsmittel,
Füllstoffe, Salze, Puffer, Stabilisatoren, So
lubilisatoren, Duftstoffe sowie weitere übliche
Bestandteile. Die Auswahl dieser Stoffe und eventuell
weiterer Träger und Hilfsstoffe ist dem Fachmann
geläufig. An sich übliche galenische Zubereitungen
finden sich beispielsweise im DAB oder DAC.
Folgende Vehikelsysteme können Anwendung finden: Gel,
Lotio, Creme, Fettcreme, Salbe, Paste, Tinktur,
Lösung, liposomale Zubereitung, Mikroemulsion,
Nanopartikel.
Erfindungsgemäß können als Zusatzstoffe z. B.
enthalten sein:
- - Konservierungsstoffe (z. B. Ethanol, Citronensäure, Ammoniaklösung)
- - Penetrationsverstärker (z. B. Glycerin, Harnstoff, DMSO)
- - Duftstoffe (z. B. Moschus, Rosenöl, weitere Pflanzenöle)
Vorzugsweise werden der Zubereitung weitere
Wirkstoffe zugesetzt. Zu den weiteren bevorzugten
Wirkstoffen, die zur erfindungsgemäßen
pharmazeutischen Zubereitung zugegeben und mit den
erfindungsgemäßen Wirkstoffen zusammen einsetzbar
sind, gehören beispielsweise Corticoide und ihre
Derivate.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen zur topischen Ap
plikation können dabei entweder hydrophile,
amphiphile oder lipophile Eigenschaften haben.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verwendungen finden
manganhaltige Verbindungen als Wirkstoffe zur
Therapie und Prophylaxe chronisch entzündlicher Haut
krankheiten, wie beispielsweise Neurodermitis (atopi
sche Dermatitis), Psoriasis vulgaris, exogener
Ekzeme, wie allergischer Kontaktekzeme oder toxisch
irritativer Kontaktekzeme und dysregulativ
mikrobieller Ekzeme. Auch die Nachbehandlung dieser
chronisch entzündlichen Erkrankungen ist
erfindungsgemäß vorteilhaft.
Zu bevorzugten erfindungsgemäßen Verwendungen gehören
auch die Therapie und Prophylaxe von primären oder
sekundären Hautzuständen die durch eine Trockenheit
(Xerosis), beispielsweise Ichthyosen, Keratosen
und/oder Altershaut, charakterisiert sind.
Bevorzugt ist weiterhin die Verwendung in der
Wundheilung, z. B. die Behandlung thermischer Wunden
und Narben oder die Verwendung bei Ulcera cruris.
In der kosmetischen Applikation sollen die
manganhaltigen Verbindungen auch geeignet sein, wirk
sam zur Erhöhung der Wasserbindungskapazität der
Haut, zur Verbesserung der Barrierefunktion der Haut
und zur Verbesserung der elastomechanischen
Eigenschaften der Haut verwendet zu werden, ohne die
Haut im wesentlichen zu reizen.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele
erläutert, die den Umfang der Erfindung jedoch nicht
beschränken sollen.
Die im Folgenden beschriebenen Versuche zeigen, daß
bei topischer Applikation Manganchlorid und/oder
anderen manganhaltigen Verbindungen auf die Haut ge
sunder Patienten eine sehr gute Verträglichkeit
festgestellt wird und daß Manganchlorid und/oder
anderen manganhaltigen Verbindungen eine Steigerung
der Hydratation des Stratum corneums bewirkt.
Weiterhin zeigen die Versuche, daß bei der Behandlung
von Neurodermitis-Patienten eine gute Wirksamkeit
erzielt wird, ohne die im Fall von Harnstoff
auftretenden Nebenwirkungen.
- a) Es wurde eine Manganchlorid-Creme angefertigt, die
5 Gew.-% Manganchlorid, 5 Gew.-%
Glycerinmonostearat, 40 Gew.-%
Wollwachsalkoholsalbe und 45 Gew.-% gereinigtes
Wasser enthielt.
Um die Hautverträglichkeit zu testen, wurde die Creme bei einer gesunden Person auf die Haut aufgetragen. Hierbei wurde keine Hautreizung beobachtet. Im Fall einer von Neurodermitis betroffenen Person wurde nach Anwendung der Creme nach einigen Tagen eine deutliche Besserung beobachtet und die Person war nach der Anwendung beschwerdefrei. Eine Hautreizung wurde nicht beobachtet. - b) Eine 24-jährige Patientin leidet an Juckreiz und rezidivierenden erythematosquamösen Hautveränderungen an den Beugeseiten der Arme und im Bereich des Gesichtes. Aufgrund des klinischen Bildes, der Verteilung der Hauterscheinungen und phänotypischer Stigmata wurde durch einen Facharzt für Haut- und Geschlechtskrankheiten die Diagnose "atopische Dermatitis" gestellt. Zur Monotherapie wurde eine 5%-ige manganchloridhaltige Creme wie in a) verwendet, die zweimal täglich auf die betroffenen Hautareale aufgetragen wurde. Nach 7 Tagen konnte eine weitgehende Abheilung beobachtet werden.
Zum Nachweis der Wirksamkeit wurde folgende in-vitro-
Studie durchgeführt:
Es ist bekannt, daß Keratinozyten die extrahepatische
Arginase (A2, Typ II) enthalten. Mittels
immunhistologie und Westernblot-Analytik wurde der
qualitative Nachweis an gesunder Haut belegt und die
intraepidermale schichtentypische Verteilung
halbquantitative untersucht.
Der Immunhistochemische Nachweis wurde an gesunder
menschlicher Haut durchgeführt. Die paraffinfixierten
Proben wurden mit Rothistol (Fa. Roth) und einer
absteigenden Alkoholreihe entparaffiniert und mit
destilliertem Wasser und Trispuffer rehydriert.
Anschließend erfolgte die Behandlung mit Pronase
(Dako) und die Beimpfung mit polyklonalen IgG Rabbit
Anti-human-Arginase-Antikörpern (Biogenesis, Poole,
UK) in einer Verdünnung von 1 : 1000. Die Färbung
erfolgte mit entsprechenden Sekundärantikörpern nach
der LSAB-Methode (Dako).
Zunächst erfolgte ein Aufschluß der Zellen durch 10 min
Kochen bei 95°C sowie einem 5 min Ultraschallbad.
Jeweils 10 µl der Proben wurden mit 10 µl SDS-Puffer
(mit Mercaptoethanol) gemischt und in die Geltaschen
des 12%igen Polyacrylamidgels aufgetragen. Die
elektrophoretische Trennung wurde bei einer Spannung
von 60-70 V vollzogen. Nach Überführen des Gels in
puffergetränkte Whatman-Paper wurde bei einer
Stromstörke von 70 mA über ca. 60 min geblotet. Nach
Blockierung der Nitrozellulosemembran erfolgte die
Inkubation mit dem Primärantikörper (polyklonalen IgG
Rabbit Anti-human-Arginase-Antikörpern, 1 : 10000;
Biogenesis, Poole, UK) und nach Waschung mit dem
Sekundärantikörper (monoklonale Mouse Anti-IgG-
Rabbit-Antikörper, 1 : 5000; Fa. Dako). Durch
Belichtung eines Röntgenfilms und eine digitale
Bildanalyse erfolgte die Auswertung.
Für die zytologischen Untersuchungen wurden zwei
keratinozytäre Zellkultursysteme verwendet. Als
Standard dienten die im Phänotyp spontan
transformierten, immortalen HaCaT-Zellen (humane
adult low calcium hight temperature keratinocytes,
23.-35. Passage). Im Vergleich dazu wurden aus humanen
Vorhäuten isolierte native Keratinozytenkulturen (2.
Passage) verwendet. Die Kultivierung erfolgte bei
37°C, 10% CO2 und 90% Luftfeuchtigkeit. Als Medium
verwendeten wir argininfreies DMEM (Dulbecco's
modified Eagle's medium) mit einem antibiotischen
Cocktail (10.000 E/ml Penicillin G, 10 mg/ml
Streptomycin, 25 µg/ml Amphotericin B). 10%
inaktiviertes fetales Kälberserum (FKS) wurde bis
einschließlich 3. Kulturtag als Zusatz verwendet. Ab
dem 4. Kulturtag wurde serumfreies Medium angewandt.
Als Kulturgefäße kamen 96er Mikrotitelplatten
(Greiner) mit einer Zelleinsaat von 5 × 103 Zellen/
200 µl Medium/well, 24er Kulturplatten (Greiner)
mit einer Zelleinsaat von 25 × 103 Zellen/ml Medium/
well oder Kulturschalen (Greiner) mit einem
Durchmesser von 50 mm mit einer Zelleinsaat von 6 × 104
Zellen/ml Medium. Die jeweiligen Versuche wurden am
5. Tag der Kultur begonnen.
Die Bestimmung von Harnstoff wurde mit einem
kommerziellen Testsystem (Biochemica: Fa. Boehringer,
Mannheim) nach dem Prinzip des Kjeldahl-Aufschlusses
durchgeführt. Dabei wird Harnstoff in Gegenwart des
Enzyms Urease zu Ammoniak und Kohlendioxid
gespalten.
Ammoniak setzt in Gegenwart von Glutamat-
Dehydrogenase (GIDH) und reduziertem Nicotinamid
adenin-dinucleotid (NADH) 2-Oxoglutarat zu L-Glutamat
um, wobei NADH verbraucht wird.
Die während der Reaktion verbrauchte NADH-
Konzentration ist der Ammoniak-Konzentration bzw. der
halben Harnstoff-Konzentration proportional. Die
NADH-Konzentration wird aufgrund seiner Absorption
bei 340 nm als Meßgröße bestimmen.
Zum Nachweis der Stabilität des Harnstoffs im
Kulturmedium wurde nach 1, 24 und 48 Stunden eine
definierte Konzentration mittels Urease-Methode
(340 nm) vemessen.
Zur Untersuchung der keratinozytären Proliferation
wurde radioaktiv markiertes 3H-Thymidin verwendet.
Die Einbaurate von 3H-Thymidin in die DNA wurde als
Maß für die Proliferation definiert. Der Einfluß von
Manganchlorid wurde bei Konzentrationen von 0,01;
0,05; 0,1; 1,0; 10,0; 50,0 und 100,0 µmol/l nach 24
und 48 Stunden gemessen.
Zur Objektivierung der zytotoxischen Wirkung von
Manganchlorid wurde die Anzahl der vitalen Zellen
mittels Thyrode-Eosin-Lösung in der Fuchs-Rosenthal-
Kammer bei verschiedenen Konzentrationen
Manganchlorid (0,01; 0,05; 0,1; 1,0; 10,0; 50,0 und
100,0 µmol/l) nach 24 Stunden bestimmt.
Mittels Urease-Methode wurde am 5. Kulturtag
Manganchlorid (10,0; 30,0; 50,0 µmol/l + 25 mmol/l L-
Arginin) in FKS-freiem Medium in unterschiedlichen
Konzentrationen für 24 bzw. 48 Stunden den
Zellkulturen zugesetzt.
Zur biometrischen Analyse der verschiedenen
Mittelwertgruppen aus den normalverteilten
Populationen mit gleicher Varianz wurde die Ein-Weg-
Varianzanalyse (one-way-ANOVA) durchgeführt. Darüber
hinaus wurden die Unterschiede zwischen den einzelnen
Gruppen mit der Beurteilung linearer Kontraste nach
Scheffé (oder mit paarweisen Vergleichen mit
Bonferroni-Korrektur) untersucht. Zum
verteilungsunabhängigen Vergleich der Gruppen wurde
der Kruskal-Wallis-Test (H-Test) verwendet. Allgemein
wurde ein p < 0,05 definiert.
Im immunhistologischen Bild kann das
intrazytoplasmatische Enzym in den Keratinozyten der
Epidermis gut dargestellt werden. Dabei fällt auf,
daß ein Konzentrationsgefälle in
Differenzierungsrichtung nachweisbar ist. Somit ist
die Konzentration des Proteins im Stratum basale
deutlich höher als im Stratum spinosum. Im Stratum
corneum ist kein Protein nachweisbar (Fig. 1).
In der digitalen Bildanalyse der Fig. 1 (Fig. 2)
ergibt sich für die Rot-Intensität der einzelnen
Schichten, die als Maß für die Arginase-Konzentration
dient ebenfalls ein deutliches Gefälle der Konzentra
tion von der Basalmembranzone in Richtung avitale
Epidermisanteile. In der Westernblot-Analytik läßt
sich ebenfalls der Nachweis der Arginase sowohl in
HaCaT- als auch an nativen Keratinozyten führen. Die
kräftigen Banden weisen auf eine deutliche Expression
des Proteins in der Epidermis hin (Fig. 3).
Insgesamt zeigte sich, daß Manganchlorid erst in
wenig relevanten hohen Konzentrationen (< 10 µmol/l)
einen proliferationshemmenden Effekt hat (Fig. 4).
Die Anzahl vitaler Zellen nach Inkubation mit
Manganchlorid über 24 Stunden bis zu einer
Konzentration von 100 µmol/l zeigt keine
Veränderungen. Damit finden sich keine Hinweise für
Cytotoxizität.
Es zeigt sich, daß bei Zusatz von 50 µmol/l Man
ganchlorid die extrazelluläre Harnstoffkonzentration
bereits bei 25 mmol/l L-Arginin gesteigert werden
kann (Fig. 5 + 6).
Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß die
Ergebnisse eine Steigerung der keratinozytären
Harnstoffsynthese durch Manganchlorid-Zusatz belegen.
Dies wird durch Aktivierung des harnstoffbildenden
Enzyms Arginase bewirkt.
Mangan-enthaltende Zubereitungen dieser Erfindung
können daher überall dort eingesetzt werden, wo eine
Verbesserung der Barrierefunktion der Haut erwünscht
ist. Beispiele für die Anwendung sind u. a. die Be
handlung trockener oder chronisch durch Feuchtigkeit
oder Sonneneinstrahlung belasteter Haut, die Pflege
therapie bei chronisch entzündlichen Hauterkran
kungen, eine kosmetische Behandlung zur "Revitalisie
rung" der gealterten Haut, zur Verbesserung der Rege
neration und zur Anregung von kutanen Stoffwechsel
vorgängen.
Claims (19)
1. Zubereitung zur topischen Applikation für die
Therapie und Prophylaxe krankhafter Hautverände
rungen, enthaltend eine manganhaltige Verbindung
in pharmazeutisch wirksamen Mengen neben übli
chen Träger- und Hilfsstoffen.
2. Zubereitung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, dass manganhaltige Salze
enthalten sind.
3. Zubereitung nach Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet, dass Manganchlorid ent
halten ist.
4. Zubereitung nach mindestens einem der vorherge
henden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass 0,01-20 Gew.-%
der manganhaltigen Verbindung enthalten sind.
5. Zubereitung nach mindestens einem der vorherge
henden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass 0,1-10 Gew.-% der
manganhaltigen Verbindung enthalten sind.
6. Zubereitung nach mindestens einem der vorherge
henden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass 0,5-5 Gew.-% der
manganhaltigen Verbindung enthalten sind.
7. Zubereitung nach mindestens einem der vorherge
henden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass weitere Wirkstoffe
in der Zubereitung enthalten sind.
8. Zubereitung nach mindestens einem der vorherge
henden Ansprüche, dass als Hilfsstoffe Verdün
nungsmittel, Füllstoffe, Salze, Puffer, Stabili
satoren, Solubilisatoren eingesetzt werden.
9. Verwendung von manganhaltigen Verbindungen zur
topischen Applikation für die Therapie und/oder
Prophylaxe krankhafter Veränderungen der Haut.
10. Verwendung von manganhaltigen Verbindungen zur
topischen Applikation für die Therapie und/oder
Prophylaxe chronisch entzündlicher Hautkrankhei
ten.
11. Verwendung von manganhaltigen Verbindungen zur
topischen Applikation für die Therapie und/oder
Prophylaxe von Neurodermitis (atopische Dermati
tis).
12. Verwendung von manganhaltigen Verbindungen zur
topischen Applikation für die Therapie und/oder
Prophylaxe der Schuppenflechte (Psoriasis vulga
ris).
13. Verwendung von manganhaltigen Verbindungen zur
topischen Applikation für die Therapie und/oder
Prophylaxe primärer, oder sekundärer Fibrosen und
Sklerosen der Haut.
14. Verwendung von manganhaltigen Verbindungen zur
topischen Applikation für die Therapie von Wun
den und Narben, insbesondere von Verbrennungen
der Haut.
15. Verwendung von manganhaltigen Verbindungen zur
topischen Applikation für die Therapie von geal
terter Haut und/oder der Prophylaxe von Hautal
terungsprozessen.
16. Verwendung von manganhaltigen Verbindungen zur
kosmetischen Applikation.
17. Verwendung von manganhaltigen Verbindungen zur
Erhöhung der Wasserbindungskapazität der Haut.
18. Verwendung von manganhaltigen Verbindungen zur
Verbesserung der Barrierefunktion der Haut.
19. Verwendung von manganhaltigen Verbindungen zur
Verbesserung der elastomechanischen Eigenschaf
ten der Haut.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2000143466 DE10043466A1 (de) | 2000-09-04 | 2000-09-04 | Manganverbindungen enthaltende Zubereitung zur topischen Applikation und deren Verwendungen |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2000143466 DE10043466A1 (de) | 2000-09-04 | 2000-09-04 | Manganverbindungen enthaltende Zubereitung zur topischen Applikation und deren Verwendungen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE10043466A1 true DE10043466A1 (de) | 2002-03-28 |
Family
ID=7654875
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2000143466 Withdrawn DE10043466A1 (de) | 2000-09-04 | 2000-09-04 | Manganverbindungen enthaltende Zubereitung zur topischen Applikation und deren Verwendungen |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE10043466A1 (de) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005082386A3 (en) * | 2004-02-20 | 2006-04-06 | Human Matrix Sciences Llc | Manganese and iron based compounds for elastogenesis and connective tissue treatment |
US7566693B2 (en) | 2005-02-22 | 2009-07-28 | Human Matrix Sciences, Llc | Elastin protective polyphenolics and methods of using the same |
US8114829B2 (en) | 2005-02-22 | 2012-02-14 | Human Matrix Sciences, Llc | Elastin protective polyphenolics and methods of using the same |
US8642578B2 (en) | 2005-03-29 | 2014-02-04 | Human Matrix Sciences, Llc | Elastin protective polyphenolics and methods of using the same |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3929411A1 (de) * | 1988-09-22 | 1990-03-29 | Siegfried Natterer | Pharmazeutische zubereitung sowie verfahren zu ihrer herstellung |
EP0775492A1 (de) * | 1995-10-26 | 1997-05-28 | L'oreal | Verwendung von Lanthanide-, Zinn-, Mangan-, Yttrium-, Kobalt-, Barium-, Strontiumsalzen in einem Hautpflegemittel |
EP0584171B1 (de) * | 1991-05-15 | 1999-08-11 | Stiefel Laboratories, Inc. | Zusammensetzung und methode zur behandlung von störungen in form von depigmentierung |
-
2000
- 2000-09-04 DE DE2000143466 patent/DE10043466A1/de not_active Withdrawn
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3929411A1 (de) * | 1988-09-22 | 1990-03-29 | Siegfried Natterer | Pharmazeutische zubereitung sowie verfahren zu ihrer herstellung |
EP0584171B1 (de) * | 1991-05-15 | 1999-08-11 | Stiefel Laboratories, Inc. | Zusammensetzung und methode zur behandlung von störungen in form von depigmentierung |
EP0775492A1 (de) * | 1995-10-26 | 1997-05-28 | L'oreal | Verwendung von Lanthanide-, Zinn-, Mangan-, Yttrium-, Kobalt-, Barium-, Strontiumsalzen in einem Hautpflegemittel |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005082386A3 (en) * | 2004-02-20 | 2006-04-06 | Human Matrix Sciences Llc | Manganese and iron based compounds for elastogenesis and connective tissue treatment |
US7666829B2 (en) | 2004-02-20 | 2010-02-23 | Human Matrix Sciences, Llc | Compositions for elastogenesis and connective tissue treatment |
US9006170B2 (en) | 2004-02-20 | 2015-04-14 | Human Matrix Sciences, Llc | Compositions for elastogenesis and connective tissue treatment |
US7566693B2 (en) | 2005-02-22 | 2009-07-28 | Human Matrix Sciences, Llc | Elastin protective polyphenolics and methods of using the same |
US8114829B2 (en) | 2005-02-22 | 2012-02-14 | Human Matrix Sciences, Llc | Elastin protective polyphenolics and methods of using the same |
US8642578B2 (en) | 2005-03-29 | 2014-02-04 | Human Matrix Sciences, Llc | Elastin protective polyphenolics and methods of using the same |
US9254300B2 (en) | 2005-03-29 | 2016-02-09 | Human Matrix Sciences, Llc | Elastin protective polyphenolics and methods of using the same |
US10004779B2 (en) | 2005-03-29 | 2018-06-26 | Human Matrix Services, LLC | Elastin protective polyphenolics and methods of using the same |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE60012644T2 (de) | Kombination aus Aescin und Dextransulfat | |
DE69527765T2 (de) | Verwendung von Hyaluronsäure oder sein Salz zur Behandlung von Hauterkrankungen | |
DE69520041T2 (de) | Arzneimittel auf der basis von einer synergistischen mischung von metronidazol und clinamicin | |
DE69935522T2 (de) | Kosmetische oder dermopharmazeutische verwendung von peptiden zur wundheilung, hydratisierung, verbesserung des hautaussehens bei der natürlichen oder beschleunigten alterung (heliodermie, umweltverschmutzung) | |
DE10362194B4 (de) | Verfahren zum Testen der Aktivität einer möglichen wirksamen Substanz, die die enzymatische Aktivität der Phospholipase A2 hemmen kann | |
DE69309712T2 (de) | Pharmazeutische und dermokosmetische mittel enthaltend pferdecolostrum | |
DE69810649T2 (de) | Verwendung von ellagsäure und ihren derivaten in der kosmetik und der dermatologie | |
DE69807097T2 (de) | Aktiver synergistischer komplex und kosmetisches und/oder pharmazeutisches produkt das diesen komplex enthält | |
DE69804130T2 (de) | Verwendung eines gemischs aus einem diol und einer alpha-hydroxysäure zur behandlung hyperkeratotischer hauterkrankungen | |
DE102004028300B4 (de) | Stimulierung der Aktivität eines Isoform des Lysyloxidase zum Bekämpfen von einigen Pathologien, die durch eine unvollständige, fehlende oder desorganisierte Elastogenese verursacht sind | |
DE69733778T2 (de) | Langkettige alkohole, alkane, fettsäuren und amide als vireninhibitoren | |
EP3492089B1 (de) | Dermatologische zusammensetzung enthaltend escherichia coli und enterococcus faecalis | |
EP1035831B1 (de) | Verwendung von kohlensäure zur stabilisierung oder erhöhung der epidermalen ceramidsyntheserate | |
DE10043466A1 (de) | Manganverbindungen enthaltende Zubereitung zur topischen Applikation und deren Verwendungen | |
WO2023104843A1 (de) | Topisch applizierbare zubereitung zur verbesserung des hautzustandes | |
DE1667890C3 (de) | Dermatologische und kosmetische äußerlich anzuwendende Mittel zur Be handlung von Hautkollagenosen | |
EP1955591A1 (de) | Mittel zur Pflege und antimikrobiellen Behandlung der Haut | |
DE60036725T2 (de) | Zusammensetzungen enthaltend vernix und ein uv-schutzmittel, und deren verwendung | |
EP1458334B1 (de) | Heil-und pflegemittel auf sauerteigbasis sowie verfahren zu seiner herstellung | |
DE4300969A1 (de) | ||
EP3458019B1 (de) | Erzeugnis zum therapieren und vorbeugen von burnout-syndromen der kopfhaut und der haut | |
DE60018438T2 (de) | Pharmazeutische und/oder kosmetische zusammensetzungen | |
DE4310015A1 (de) | Mittel zur Pflege der menschlichen Haut | |
WO2003092668A1 (de) | Verwendung von agmatin zur topischen applikation | |
DD297062A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines neuartigen topischen dermatikums mit antientzuendlicher wirkung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |