DE10043466A1 - Manganverbindungen enthaltende Zubereitung zur topischen Applikation und deren Verwendungen - Google Patents

Abstract

Diese Erfindung betrifft Manganverbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen zur topischen Applikation für die Therapie und Prophylaxe krankhafter Veränderungen der Haut, insbesondere der Neurodermitis (atopische Dermatitis) sowie weitere Verwendungsmöglichkeiten von manganhaltigen Verbindungen.

Description

Diese Erfindung betrifft Manganverbindungen enthal­ tende pharmazeutische Zubereitungen zur topischen Applikation für die Therapie und Prophylaxe krank­ hafter Veränderungen der Haut, insbesondere der Neurodermitis (atopische Dermatitis) sowie weitere Verwendungsmöglichkeiten von manganhaltigen Verbindungen.

Harnstoff (Carbamid, Urea) wird in der topischen Therapie insbesondere mit dem Ziel der Hydratation des Stratum corneums eingesetzt und dient als wichtigster natural Moisturizer. Darüberhinaus werden aber auch die keratolytischen, keratoplastischen, proteo- und mukolytischen, antimikrobiellen, antipruriginösen und antiproliferativen Eigenschaften von Harnstoff therapeutisch genutzt. In einer Vielzahl von galenischen Zubereitungen wird Harnstoff als penetrationsfördernder Zusatzsoff verwendet. Harnstoff geht sehr komplexe Wechselwirkungen mit verschiedenen Strukturen der einzelnen epidermalen Schichten ein und beeinflußt die physikochemischen Eigenschaften der obersten Epidermisschichten im Hinblick auf die Pufferkapazität und den Säureschutzmantel.

Beim Menschen ist Harnstoff das wichtigste Endprodukt des Eiweißstoffwechsels und wird vor allem renal eleminiert. Im Harnstoffzyklus von Hepatozyten wird L-Arginin (2-Amino-5-guanidovaleriansäure) durch das L-Isomer-spezifische Enzym Arginase (A1, Typ I) zu L- Ornithin und Harnstoff hydrolytisch gespalten.

Für die humane Epidermis ist Harnstoff wesentlich für die Hydratation des Stratum corneum von Bedeutung. So wird die Wasserbindungskapazität der Hornschicht entscheidend mit durch Harnstoff bedingt. Im Hinblick auf die Barrierefunktion der Epidermis ergibt sich hieraus für Harnstoff eine zentrale Rolle. Welche Bedeutung Harnstoff im Hinblick auf die Barrierefunktion der Epidermis in diesem Zusammenhang zukommt wird deutlich, wenn man pathologische Hautzustände betrachtet, bei denen ein epidermales Harnstoffdefizit nachweisbar ist. Diese durch Trockenheit, Schuppen, Lichenifikation und Rhagaden charakterisierten Folgesymptome, wie sie beispielsweise bei der atopischen Dermatitis, bei der Psoriasis oder bei der Altershaut beobachtet werden können, sind Ausdruck einer tiefgreifenden Funktions- und Differenzierungsstörung der Epidermis.

Harnstoff wird intraepidermal durch Keratinozyten neosynthetisiert, die das L-isomerspezifische Enzym Arginase (A2, Typ II) zytoplasmatisch exprimieren. Die Hydrolase ist hoch spezifisch und besitzt eine hohe Aktivität. Sie liegt weitgehend als Desmoenzym vor und ist somit an hochmolekulare unlösliche Träger gebunden. Die epidermale (extrahepatische) Arginase stellt den weitaus größten Anteil in der Verteilung im menschlichen Körper dar. Sie unterscheidet sich von der hepatischen Isoform durch einen nahzu neu­ tralen pI-Wert und einem etwas geringeren Molekular­ gewicht (38.900 kDa). Die tetramere keratinozytäre Arginase ist ein Metalloenzym und bindet als Cofaktor Mn²⁺-Ionen, die das Molekül stabilisieren und die Aktivität regulieren. Kristallographische Untersuchungen haben deutlich gemacht, daß das Manganzentrum im Arginasemolekül aus zwei aufeinander abgestimmten Mn²⁺-Ionen (MnA und MnB) aufgebaut ist. Diese werden durch Wassermoleküle und zwei Aspartatreste miteinander verbunden. Ein Fehlen der Metallionen bewirkt eine Dissoziation des Enzyms in vier inaktive Monomere. Ein Zusatz von Mn²⁺-Ionen führt zu einer Steigerung der enzymatischen Aktivität. Das pH-Optimum liegt in Gegenwart von Mn²⁺-Ionen bei pH 10. Ab pH 6 dissoziert das Tetramer über Dimere zu inaktiven Monomeren reversibel.

L-Arginin wird vorzugsweise durch das Y+-System carrier-vermittelt nach intrazellulär transportiert. Das Y⁺-System ist ein Na-unabhängiger, löslicher, kationischer Aminosäure-Transporter, der neben L- Arginin auch L-Lysin und L-Ornithin transportiert. Die Expression des Transporterproteins wird durch die Konzentration von L-Arginin, L-Lysin und L-Ornithin reguliert. Darüber hinaus wird durch erhöhte Glukose-, Insulin- oder PGI2-Konzentrationen die Aktivität des Y⁺-Systems gesteigert. Zudem sind unspezifische Aminosäure-Transportsysteme wie das A-System und ASC- System, welche einen Na⁺-Gradienten an der Plasmamembran benötigen und das L-System, welches Na⁺-unabhängig ist, bekannt, die wahrscheinlich aber nur unbedeutende Mengen L-Arginin transportieren können.

Es ist bekannt, daß Störungen bzw. krankhafte Veränderungen der Haut und alternde Haut häufig mit Störungen der Barrierefunktion der Haut einhergehen. Dies äußert sich dadurch, daß die Haut übermäßig Wasser verliert, schädlichen Einflüssen ungeschützt ausgesetzt ist und hierauf häufig mit einem Ekzem reagiert. Eine häufig vorkommende chronische Hauter­ krankung, unter der ca. 2-5% der Bevölkerung leidet, ist die Neurodermitis (atopische Dermatitis, atopisches Ekzem). Die Haut eines Neurodermitikers weist im wesentlichen folgende Symptome auf: unzureichende Hautfettung, erniedrigter Wasser- und Harnstoffgehalt der Haut, verminderte Hautdurch­ blutung, verminderte Abwehr gegen Infektionen der Haut, zu starkes oder zu schwaches Schwitzen, erhöhte Empfindlichkeit gegen unspezifische mechanische und chemische Reize, wie Staub, Seife, Kleidung und dem eigenen Schweiß, Witterungsabhängigkeit. Die Haut weist weiterhin Entzündungen auf und es tritt ein quälender Juckreiz auf.

Zur Behandlung bzw. Therapie des atopischen Ekzems werden verschiedene Methoden eingesetzt. Dazu gehören der Einsatz von Corticoiden, Antihistaminika, der externe Einsatz (topische Applikation) von Harnstoff, Omega-Fettsäuren, Fototherapie und von Gamma- Linolensäure (z. B. enthalten in Nachtkerzensamen-Öl, Schwarzkümmelöl, Johannisbeeren-Öl).

Die oben erwähnten Substanzen weisen verschiedene Nachteile auf. Die Cortison-Therapie ist zwar für eine Akuttherapie geeignet, eine Langzeit-Anwendung ist jedoch mit Nebenwirkungen, beispielsweise einer Verdünnung der Haut (Atropie), verbunden. Der Einsatz von Harnstoff zur Behandlung trockener Haut oder Neurodermitis führt zwar zu einer Verbesserung der Wasserbindungskapazität der Haut, allerdings hat Harnstoff häufig eine Reizwirkung auf die Haut, insbesondere auf vorgeschädigter Haut. Antihistaminika sind zur topischen Applikation nicht geeignet, da sie hierbei nur geringe Wirkung ent­ falten. Antihistaminika werden daher gewöhnlich als Tabletten, Tropfen oder Sirup verabreicht. Ein weiterer Nachteil von Antihistaminika ist, daß bei einer Einnahme über einen längeren Zeitraum die Wirk­ samkeit deutlich abnimmt. Die Wirkung von Nachtkerzenöl ist umstritten. Es existieren Studien, bei denen verglichen mit Placebos kein positiver Effekt nachgewiesen werden konnte.

Die Verwendung von Manganchlorid und/oder anderen manganhaltigen Verbindungen als Wirkstoff für die topische Applikation zur Behandlung von Hautkrankheiten oder zur kosmetischen Anwendung ist im Stand der Technik nicht beschrieben.

Mangan wird in der Medizin als Wirkstoff bisher ausschließlich in folgender Form verwendet:

Neben dem atopischen Ekzem (Neurodermitis, atopische Dermatitis) ist auch bei vielen anderen Haut­ krankheiten, beispielsweise allgemein bei chronisch entzündlichen Erkrankungen der Haut, eingeschlossen der Psoriasis vulgaris, bei primären oder sekundären Fibrosen und Sklerosen der Haut, bei der Wundheilung, bei Durchblutungsstörungen der Haut sowie im kosmeti­ schen Bereich die Dehydratation (trockene und alternde Haut) bzw. die gestörte Barrierefunktion der Haut ein Problem. Auch in diesen Bereichen wird Harnstoff, aufgrund seiner Fähigkeit, die Wasserbindungskapazität der Haut bzw. des Stratum corneums zu erhöhen und so die Barrierefunktion der Haut zu verbessern, eingesetzt, wobei aber, wie bereits erwähnt, eine Reizung der Haut als häufigste Nebenwirkung auftritt.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Zubereitungen zur topischen Applikation bereitzustel­ len, die wirksam zur Therapie und Prophylaxe krankhafter Veränderungen der Haut, nämlich der oben erwähnten chronisch entzündlichen Hautkrankheiten, eingeschlossen der atopischen Dermatitis und der Psoriasis vulgaris, primärer oder sekundärer trockener Hautzustände, bei der Wundheilung verwendet werden können, ohne die Haut im wesentlichen zu reizen.

Die Aufgabe wird durch eine gattungsgemäße Zubereitung mit den Merkmalen des Patentanspruchs 1 gelöst. Die Unteransprüche 2 bis 8 zeigen vorteilhafte Weiterbildungen auf. Die Verwendung manganhaltiger Verbindungen zu therapeutischen, prophylaktischen und/oder kosmetischen Zwecken wird in den Ansprüchen 9 bis 20 beschrieben.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch Zubereitungen zur topischen Applikation, die auf einer manganhaltigen Verbindung in pharmazeutisch wirksamer Konzentration basieren, gelöst. Zusätzlich sind in den Zubereitungen weitere Träger- und Hilfsstoffe enthalten.

Bevorzugt werden als manganhaltige Verbindungen manganhaltige Salze eingesetzt, in noch bevorzugterem Maße wird Manganchlorid eingesetzt.

Die Konzentration der manganhaltigen Verbingungen in der Zubereitung beträgt vorzugsweise zwischen 0,01 und 20 Masse-%. Bevorzugt werden 0,1 bis 10 Masse-% und höchst bevorzugt 0,5 bis 5 Masse-% eingesetzt.

Als Träger- und Hilfsstoffe, die in der Zubereitung enthalten sind, sind in dieser Erfindung beispielsweise zu verstehen: Verdünnungsmittel, Füllstoffe, Salze, Puffer, Stabilisatoren, So­ lubilisatoren, Duftstoffe sowie weitere übliche Bestandteile. Die Auswahl dieser Stoffe und eventuell weiterer Träger und Hilfsstoffe ist dem Fachmann geläufig. An sich übliche galenische Zubereitungen finden sich beispielsweise im DAB oder DAC.

Folgende Vehikelsysteme können Anwendung finden: Gel, Lotio, Creme, Fettcreme, Salbe, Paste, Tinktur, Lösung, liposomale Zubereitung, Mikroemulsion, Nanopartikel.

Erfindungsgemäß können als Zusatzstoffe z. B. enthalten sein:

• - Konservierungsstoffe (z. B. Ethanol, Citronensäure, Ammoniaklösung)
• - Penetrationsverstärker (z. B. Glycerin, Harnstoff, DMSO)
• - Duftstoffe (z. B. Moschus, Rosenöl, weitere Pflanzenöle)

Vorzugsweise werden der Zubereitung weitere Wirkstoffe zugesetzt. Zu den weiteren bevorzugten Wirkstoffen, die zur erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung zugegeben und mit den erfindungsgemäßen Wirkstoffen zusammen einsetzbar sind, gehören beispielsweise Corticoide und ihre Derivate.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen zur topischen Ap­ plikation können dabei entweder hydrophile, amphiphile oder lipophile Eigenschaften haben.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verwendungen finden manganhaltige Verbindungen als Wirkstoffe zur Therapie und Prophylaxe chronisch entzündlicher Haut­ krankheiten, wie beispielsweise Neurodermitis (atopi­ sche Dermatitis), Psoriasis vulgaris, exogener Ekzeme, wie allergischer Kontaktekzeme oder toxisch irritativer Kontaktekzeme und dysregulativ mikrobieller Ekzeme. Auch die Nachbehandlung dieser chronisch entzündlichen Erkrankungen ist erfindungsgemäß vorteilhaft.

Zu bevorzugten erfindungsgemäßen Verwendungen gehören auch die Therapie und Prophylaxe von primären oder sekundären Hautzuständen die durch eine Trockenheit (Xerosis), beispielsweise Ichthyosen, Keratosen und/oder Altershaut, charakterisiert sind.

Bevorzugt ist weiterhin die Verwendung in der Wundheilung, z. B. die Behandlung thermischer Wunden und Narben oder die Verwendung bei Ulcera cruris.

In der kosmetischen Applikation sollen die manganhaltigen Verbindungen auch geeignet sein, wirk­ sam zur Erhöhung der Wasserbindungskapazität der Haut, zur Verbesserung der Barrierefunktion der Haut und zur Verbesserung der elastomechanischen Eigenschaften der Haut verwendet zu werden, ohne die Haut im wesentlichen zu reizen.

Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele erläutert, die den Umfang der Erfindung jedoch nicht beschränken sollen.

Die im Folgenden beschriebenen Versuche zeigen, daß bei topischer Applikation Manganchlorid und/oder anderen manganhaltigen Verbindungen auf die Haut ge­ sunder Patienten eine sehr gute Verträglichkeit festgestellt wird und daß Manganchlorid und/oder anderen manganhaltigen Verbindungen eine Steigerung der Hydratation des Stratum corneums bewirkt.

Weiterhin zeigen die Versuche, daß bei der Behandlung von Neurodermitis-Patienten eine gute Wirksamkeit erzielt wird, ohne die im Fall von Harnstoff auftretenden Nebenwirkungen.

Beispiel 1 Verwendung einer Manganchlorid-Creme zur Behandlung der Neurodermitis

• a) Es wurde eine Manganchlorid-Creme angefertigt, die 5 Gew.-% Manganchlorid, 5 Gew.-% Glycerinmonostearat, 40 Gew.-% Wollwachsalkoholsalbe und 45 Gew.-% gereinigtes Wasser enthielt.
  Um die Hautverträglichkeit zu testen, wurde die Creme bei einer gesunden Person auf die Haut aufgetragen. Hierbei wurde keine Hautreizung beobachtet. Im Fall einer von Neurodermitis betroffenen Person wurde nach Anwendung der Creme nach einigen Tagen eine deutliche Besserung beobachtet und die Person war nach der Anwendung beschwerdefrei. Eine Hautreizung wurde nicht beobachtet.
• b) Eine 24-jährige Patientin leidet an Juckreiz und rezidivierenden erythematosquamösen Hautveränderungen an den Beugeseiten der Arme und im Bereich des Gesichtes. Aufgrund des klinischen Bildes, der Verteilung der Hauterscheinungen und phänotypischer Stigmata wurde durch einen Facharzt für Haut- und Geschlechtskrankheiten die Diagnose "atopische Dermatitis" gestellt. Zur Monotherapie wurde eine 5%-ige manganchloridhaltige Creme wie in a) verwendet, die zweimal täglich auf die betroffenen Hautareale aufgetragen wurde. Nach 7 Tagen konnte eine weitgehende Abheilung beobachtet werden.

Beispiel 2 Wirkung von Manganchlorid auf die Barrierefunktion der Haut

Zum Nachweis der Wirksamkeit wurde folgende in-vitro- Studie durchgeführt:

1. Material und Methoden Nachweis und Verteilung von Arginase in der Epidermis

Es ist bekannt, daß Keratinozyten die extrahepatische Arginase (A2, Typ II) enthalten. Mittels immunhistologie und Westernblot-Analytik wurde der qualitative Nachweis an gesunder Haut belegt und die intraepidermale schichtentypische Verteilung halbquantitative untersucht.

A Immunhistochemischer Nachweis

Der Immunhistochemische Nachweis wurde an gesunder menschlicher Haut durchgeführt. Die paraffinfixierten Proben wurden mit Rothistol (Fa. Roth) und einer absteigenden Alkoholreihe entparaffiniert und mit destilliertem Wasser und Trispuffer rehydriert. Anschließend erfolgte die Behandlung mit Pronase (Dako) und die Beimpfung mit polyklonalen IgG Rabbit Anti-human-Arginase-Antikörpern (Biogenesis, Poole, UK) in einer Verdünnung von 1 : 1000. Die Färbung erfolgte mit entsprechenden Sekundärantikörpern nach der LSAB-Methode (Dako).

B Nachweis mittels Westernblot-Technik

Zunächst erfolgte ein Aufschluß der Zellen durch 10 min Kochen bei 95°C sowie einem 5 min Ultraschallbad. Jeweils 10 µl der Proben wurden mit 10 µl SDS-Puffer (mit Mercaptoethanol) gemischt und in die Geltaschen des 12%igen Polyacrylamidgels aufgetragen. Die elektrophoretische Trennung wurde bei einer Spannung von 60-70 V vollzogen. Nach Überführen des Gels in puffergetränkte Whatman-Paper wurde bei einer Stromstörke von 70 mA über ca. 60 min geblotet. Nach Blockierung der Nitrozellulosemembran erfolgte die Inkubation mit dem Primärantikörper (polyklonalen IgG Rabbit Anti-human-Arginase-Antikörpern, 1 : 10000; Biogenesis, Poole, UK) und nach Waschung mit dem Sekundärantikörper (monoklonale Mouse Anti-IgG- Rabbit-Antikörper, 1 : 5000; Fa. Dako). Durch Belichtung eines Röntgenfilms und eine digitale Bildanalyse erfolgte die Auswertung.

Kultivierung von Keratinozyten

Für die zytologischen Untersuchungen wurden zwei keratinozytäre Zellkultursysteme verwendet. Als Standard dienten die im Phänotyp spontan transformierten, immortalen HaCaT-Zellen (humane adult low calcium hight temperature keratinocytes, 23.-35. Passage). Im Vergleich dazu wurden aus humanen Vorhäuten isolierte native Keratinozytenkulturen (2. Passage) verwendet. Die Kultivierung erfolgte bei 37°C, 10% CO₂ und 90% Luftfeuchtigkeit. Als Medium verwendeten wir argininfreies DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium) mit einem antibiotischen Cocktail (10.000 E/ml Penicillin G, 10 mg/ml Streptomycin, 25 µg/ml Amphotericin B). 10% inaktiviertes fetales Kälberserum (FKS) wurde bis einschließlich 3. Kulturtag als Zusatz verwendet. Ab dem 4. Kulturtag wurde serumfreies Medium angewandt. Als Kulturgefäße kamen 96er Mikrotitelplatten (Greiner) mit einer Zelleinsaat von 5 × 10³ Zellen/ 200 µl Medium/well, 24er Kulturplatten (Greiner) mit einer Zelleinsaat von 25 × 10³ Zellen/ml Medium/­ well oder Kulturschalen (Greiner) mit einem Durchmesser von 50 mm mit einer Zelleinsaat von 6 × 10⁴ Zellen/ml Medium. Die jeweiligen Versuche wurden am 5. Tag der Kultur begonnen.

Bestimmung des Harnstoffgehaltes mittels Urease- Methode

Die Bestimmung von Harnstoff wurde mit einem kommerziellen Testsystem (Biochemica: Fa. Boehringer, Mannheim) nach dem Prinzip des Kjeldahl-Aufschlusses durchgeführt. Dabei wird Harnstoff in Gegenwart des Enzyms Urease zu Ammoniak und Kohlendioxid

gespalten.

Ammoniak setzt in Gegenwart von Glutamat- Dehydrogenase (GIDH) und reduziertem Nicotinamid­ adenin-dinucleotid (NADH) 2-Oxoglutarat zu L-Glutamat um, wobei NADH verbraucht wird.

Die während der Reaktion verbrauchte NADH- Konzentration ist der Ammoniak-Konzentration bzw. der halben Harnstoff-Konzentration proportional. Die NADH-Konzentration wird aufgrund seiner Absorption bei 340 nm als Meßgröße bestimmen.

Nachweis der Harnstoffstabilität

Zum Nachweis der Stabilität des Harnstoffs im Kulturmedium wurde nach 1, 24 und 48 Stunden eine definierte Konzentration mittels Urease-Methode (340 nm) vemessen.

Einfluß von Manganchlorid auf das Proliferationsverhalten von Keratinozyten

Zur Untersuchung der keratinozytären Proliferation wurde radioaktiv markiertes ³H-Thymidin verwendet. Die Einbaurate von ³H-Thymidin in die DNA wurde als Maß für die Proliferation definiert. Der Einfluß von Manganchlorid wurde bei Konzentrationen von 0,01; 0,05; 0,1; 1,0; 10,0; 50,0 und 100,0 µmol/l nach 24 und 48 Stunden gemessen.

Cytotoxizität von Manganchlorid

Zur Objektivierung der zytotoxischen Wirkung von Manganchlorid wurde die Anzahl der vitalen Zellen mittels Thyrode-Eosin-Lösung in der Fuchs-Rosenthal- Kammer bei verschiedenen Konzentrationen Manganchlorid (0,01; 0,05; 0,1; 1,0; 10,0; 50,0 und 100,0 µmol/l) nach 24 Stunden bestimmt.

Einfluß von Manganchlorid auf die Harnstoffsynthese von Keratinozyten

Mittels Urease-Methode wurde am 5. Kulturtag Manganchlorid (10,0; 30,0; 50,0 µmol/l + 25 mmol/l L- Arginin) in FKS-freiem Medium in unterschiedlichen Konzentrationen für 24 bzw. 48 Stunden den Zellkulturen zugesetzt.

Statistik

Zur biometrischen Analyse der verschiedenen Mittelwertgruppen aus den normalverteilten Populationen mit gleicher Varianz wurde die Ein-Weg- Varianzanalyse (one-way-ANOVA) durchgeführt. Darüber hinaus wurden die Unterschiede zwischen den einzelnen Gruppen mit der Beurteilung linearer Kontraste nach Scheffé (oder mit paarweisen Vergleichen mit Bonferroni-Korrektur) untersucht. Zum verteilungsunabhängigen Vergleich der Gruppen wurde der Kruskal-Wallis-Test (H-Test) verwendet. Allgemein wurde ein p < 0,05 definiert.

Ergebnisse Nachweis von Arginase in der Epidermis

Im immunhistologischen Bild kann das intrazytoplasmatische Enzym in den Keratinozyten der Epidermis gut dargestellt werden. Dabei fällt auf, daß ein Konzentrationsgefälle in Differenzierungsrichtung nachweisbar ist. Somit ist die Konzentration des Proteins im Stratum basale deutlich höher als im Stratum spinosum. Im Stratum corneum ist kein Protein nachweisbar (Fig. 1).

In der digitalen Bildanalyse der Fig. 1 (Fig. 2) ergibt sich für die Rot-Intensität der einzelnen Schichten, die als Maß für die Arginase-Konzentration dient ebenfalls ein deutliches Gefälle der Konzentra­ tion von der Basalmembranzone in Richtung avitale Epidermisanteile. In der Westernblot-Analytik läßt sich ebenfalls der Nachweis der Arginase sowohl in HaCaT- als auch an nativen Keratinozyten führen. Die kräftigen Banden weisen auf eine deutliche Expression des Proteins in der Epidermis hin (Fig. 3).

Der Einfluß von Manganchlorid auf das Proliferationsverhalten von Keratinozyten

Insgesamt zeigte sich, daß Manganchlorid erst in wenig relevanten hohen Konzentrationen (< 10 µmol/l) einen proliferationshemmenden Effekt hat (Fig. 4).

Cytotoxizität von Manganchlorid

Die Anzahl vitaler Zellen nach Inkubation mit Manganchlorid über 24 Stunden bis zu einer Konzentration von 100 µmol/l zeigt keine Veränderungen. Damit finden sich keine Hinweise für Cytotoxizität.

Einfluß von Manganchlorid auf die Harnstoffsynthese von Keratinozyten

Es zeigt sich, daß bei Zusatz von 50 µmol/l Man­ ganchlorid die extrazelluläre Harnstoffkonzentration bereits bei 25 mmol/l L-Arginin gesteigert werden kann (Fig. 5 + 6).

Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß die Ergebnisse eine Steigerung der keratinozytären Harnstoffsynthese durch Manganchlorid-Zusatz belegen. Dies wird durch Aktivierung des harnstoffbildenden Enzyms Arginase bewirkt.

Mangan-enthaltende Zubereitungen dieser Erfindung können daher überall dort eingesetzt werden, wo eine Verbesserung der Barrierefunktion der Haut erwünscht ist. Beispiele für die Anwendung sind u. a. die Be­ handlung trockener oder chronisch durch Feuchtigkeit oder Sonneneinstrahlung belasteter Haut, die Pflege­ therapie bei chronisch entzündlichen Hauterkran­ kungen, eine kosmetische Behandlung zur "Revitalisie­ rung" der gealterten Haut, zur Verbesserung der Rege­ neration und zur Anregung von kutanen Stoffwechsel­ vorgängen.

Claims (19)

1. Zubereitung zur topischen Applikation für die Therapie und Prophylaxe krankhafter Hautverände­ rungen, enthaltend eine manganhaltige Verbindung in pharmazeutisch wirksamen Mengen neben übli­ chen Träger- und Hilfsstoffen.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass manganhaltige Salze enthalten sind.

3. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Manganchlorid ent­ halten ist.

4. Zubereitung nach mindestens einem der vorherge­ henden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass 0,01-20 Gew.-% der manganhaltigen Verbindung enthalten sind.

5. Zubereitung nach mindestens einem der vorherge­ henden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass 0,1-10 Gew.-% der manganhaltigen Verbindung enthalten sind.

6. Zubereitung nach mindestens einem der vorherge­ henden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass 0,5-5 Gew.-% der manganhaltigen Verbindung enthalten sind.

7. Zubereitung nach mindestens einem der vorherge­ henden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass weitere Wirkstoffe in der Zubereitung enthalten sind.

8. Zubereitung nach mindestens einem der vorherge­ henden Ansprüche, dass als Hilfsstoffe Verdün­ nungsmittel, Füllstoffe, Salze, Puffer, Stabili­ satoren, Solubilisatoren eingesetzt werden.

9. Verwendung von manganhaltigen Verbindungen zur topischen Applikation für die Therapie und/oder Prophylaxe krankhafter Veränderungen der Haut.

10. Verwendung von manganhaltigen Verbindungen zur topischen Applikation für die Therapie und/oder Prophylaxe chronisch entzündlicher Hautkrankhei­ ten.

11. Verwendung von manganhaltigen Verbindungen zur topischen Applikation für die Therapie und/oder Prophylaxe von Neurodermitis (atopische Dermati­ tis).

12. Verwendung von manganhaltigen Verbindungen zur topischen Applikation für die Therapie und/oder Prophylaxe der Schuppenflechte (Psoriasis vulga­ ris).

13. Verwendung von manganhaltigen Verbindungen zur topischen Applikation für die Therapie und/oder Prophylaxe primärer, oder sekundärer Fibrosen und Sklerosen der Haut.

14. Verwendung von manganhaltigen Verbindungen zur topischen Applikation für die Therapie von Wun­ den und Narben, insbesondere von Verbrennungen der Haut.

15. Verwendung von manganhaltigen Verbindungen zur topischen Applikation für die Therapie von geal­ terter Haut und/oder der Prophylaxe von Hautal­ terungsprozessen.

16. Verwendung von manganhaltigen Verbindungen zur kosmetischen Applikation.

17. Verwendung von manganhaltigen Verbindungen zur Erhöhung der Wasserbindungskapazität der Haut.

18. Verwendung von manganhaltigen Verbindungen zur Verbesserung der Barrierefunktion der Haut.

19. Verwendung von manganhaltigen Verbindungen zur Verbesserung der elastomechanischen Eigenschaf­ ten der Haut.