NO317426B1 - Nye forbindelser og sammensetninger,og anvendelse av disse nye forbindelser for fremstillling av et legemiddel for forebyggelse eller behandling av diabetes mellitus svekket glukosetoleranse hyperlipedemi, forsterkning av insulinsensitivitet og forbedring av insulinresistens - Google Patents

Nye forbindelser og sammensetninger,og anvendelse av disse nye forbindelser for fremstillling av et legemiddel for forebyggelse eller behandling av diabetes mellitus svekket glukosetoleranse hyperlipedemi, forsterkning av insulinsensitivitet og forbedring av insulinresistens Download PDF

Info

Publication number
NO317426B1
NO317426B1 NO20005531A NO20005531A NO317426B1 NO 317426 B1 NO317426 B1 NO 317426B1 NO 20005531 A NO20005531 A NO 20005531A NO 20005531 A NO20005531 A NO 20005531A NO 317426 B1 NO317426 B1 NO 317426B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
carbon atoms
ethyl acetate
added
methyl
Prior art date
Application number
NO20005531A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20005531D0 (no
NO20005531L (no
Inventor
Hiroyuki Odaka
Hiroshi Imoto
Hiroyuki Kimura
Junichi Sakamoto
Yu Momose
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical filed Critical Takeda Pharmaceutical
Publication of NO20005531D0 publication Critical patent/NO20005531D0/no
Publication of NO20005531L publication Critical patent/NO20005531L/no
Publication of NO317426B1 publication Critical patent/NO317426B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

For å tilveiebringe et nytt oksyiminoalkansyrederivat som har utmerkede hypoglycemisk og hypolipidemiske virkninger og som anvendes for å forebygge eller behandle diabetes mellitus, hyperlipemi, insulin insensitivitet, insulinresistens og nedsatt glukosetoleranse. Forbindelse som har formelen: hvor Rer en eventuelt substituert hydrokarbongnippe eller en eventuelt substituert heterocyklisk gruppe; X er en binding, -CO-, -CH(OH)- eller en gruppe som betyr -NRhvor Rer et hydrogenatom eller en eventuelt substituert alkylgruppe; n er et helt tall fra 1 til 3; Y er et oksygenatom, et svovelatom, -SO-, -S0- eller en gruppe som betyr -NRhvor Rer et hydrogenatom eller en eventuelt substituert alkylgruppe; ring A er enbenzenring som eventuelt har ytterligere en til tre substituenter; p er et helt tall fra 1 til 8; Rer et hydrogenatom, en eventuelt substituert hydrokarbongruppe eller en eventuelt substituert heterocyklisk gruppe; q er et helt tall fra 0 til 6; m er 0 eller 1; Rer en hydroksygruppe, OR(Rer en eventuelt substituert hydrokarbongruppe.) eller NR^(Rog Rer like eller forskjellige grupper som er valgt fra gruppen som består av et hydrogenatom, en eventuelt substituert hydrokarbongruppe, en eventuelt substituert heterocyklisk gruppe og en eventuelt substituert acylgruppe eller Rog Rsammen danner en ring); Rog Rer like eller forskjellige grupper som er valgt fra et hydrogenatom eller en eventuelt substituert hydrokarbongruppe hvor Rkan danne en ring sammen med R; forutsatt at når Rer etoksymetyl, C_alkyl, fenyl eller p-metoksyfenyl og q==, er Rlik NRV; og forutsatt at 0-[2-klor-4-(2-kinolylmetoksy)fenylmetyl]oksim og et metylpyruvat av [2-klor-4-(2-kinolylmetoksy) fenylmetyl-]2-iminoksypropionsyre ikke omfattes; eller et salt av denne.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye oksyirninoalkansyrederivater, et nytt farmasøytisk preparat samt dere anvendelse for å forebygge og/eller behandle diabetes mellitus, hyperlipemi, svekket glukosetoleranse, og flere andre sykdommer, samt for å forsterke insulinsensitivitet og forbedre insulinresistensen.
Eksempler på kjente oksyirninoalkansyrederivater er mellomproduktene som blir anvendt ved fremstillingen av 6-laktamforbindelser (Japanske patentsøknader KOKAI nr. 49382/1983,167576/1984,77391/1987,192387/1987,47186/1991) og en forbindelse som har en leukotrien biosyntesehemmende virkning, f.eks. WO96/02507).
Disse forbindelser er imidlertid enda ikke blitt angitt å ha hypoglykemiske, hypolipidemiske virkninger og retinoid-beslektet reseptorfunksjonregulatorisk aktivitet.
På en annen side er det beskrevet oksinderivater som et profylaktisk og/eller terapeutisk middel mot hyperlipemi og hyperglycemi (f.eks. japanske patentsøknader KOKAI nr. 48779/1997, 323929/1997), men disse derivatene er ikke et oksyiminoalkansyrederivat.
Dessuten mens et fenylalkanoylsyrederivat som har en substituert hydroksylgruppe i sin 4-stilling er beskrevet (f.eks. i WO97/31907, WO97/25042) som en peroksisomproliferator-aktivert reseptor gamma (forkortet av og til som PPARy i beskrivelsen) agonist som er en av retinoid-beslektede reseptorfunksjonsregulatorer, er dette derivatet ikke en oksyiminoalkansyrederivat.
PeroksisomproUferator-aktivert reseptor gamma (PPARy) er et medlem av en mtranukleærhormonreseptorsuperfamilie hvor representantene er en steroidhormon-reseptor og en tyroidal hormonreseptor, og indusert til å bli uttrykt på et tidlig trinn i fettcelledifferensieringen, og spiller en viktig rolle som hovedregulator i fettcelledifferensieringen. PPARy er bundet til en funksjonsregulator for å fremstille en dimer med en retinoid X-reseptor (RXR), har også bundet til targetsete av et målgen i nukleus, som regulerer (aktiverer) transkripsjonseffekti vi teten direkte. En metabolitt av prostaglandin D2 nemlig 15-deoksy-A <12>'<14> prostaglandin J2 er nylig blitt påvist å være en endogen agonist av PPARy, og noen insulinsensitivitetsforsterkerer, slik som et tiazolindionderivat, ble påvist å ha en PPARy-agonistisk aktivitet, med dets styrke som tilsvarer dets blodsukkerreduserende virkning og fettcelledifferensieringsaktiverende virkning [Cell, bind 83, side 803 (1995); The Journal of Biological Chemistry, bind 270, side 12953 (1995); Journal of Medicinal Chemistry, bind 39, side 655 (1996)]. Mer nylig er det blitt vist at: 1) PPARy blir uttrykt i en dyrket, human fettsarkom-avledet celle og dets vekst blir stoppet ved tilsetning av PPARy-agonist [Proceeding of the National Academy of Science of The United States of America, bind 94, side 237
(1997)], 2) en ikke-steroid antiinflammatorisk middel slik som indometacin og fenoprofen har en PPARy agonistisk aktivitet [The Journal of Biological Chemistry, bind 272, side 3406 (1997)], 3) PPARy er sterkt uttrykt i en aktivert makrofag, og tilsetningen av dens agonist tjener til å hemme transkripsjonen av et gen som er involvert i en inflammasjon [Nature, bind 391, side 79 (1998)] og 4) en PPARy-agonist hemmer fremstillingen av inflammatoriske cytokiner (TNF a, IL-1 fl, IL-6) av en monocytt [Nature, bind 391, side 82 (1998)].
Målet ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en ny forbindelse som har utmerket hypoglykemisk virkning, hypolipidemisk og hypolipidemisk virkning og anvendelse av en slik forbindelse for å forebygge og/eller behandle diabetes mellitus, hyperlipemi, nedsatt glukosetoleranse og liknende sykdommer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en anvendelse av en forbindelse for fremstilling av et legemiddel for forebygging eller behandling av diabetes mellitus, hvis forbindelse er representert med formel (I):
hvori R<1> er
1) en hydrokarbongruppe valgt fra gruppen som består av en alifatisk hydrokarbongruppe som har 1 til 8 karbonatomer,
en alicyklisk hydrokarbongruppe som har 3 til 7 karbonatomer,
en alicyklisk-alifatisk hydrokarbongruppe som har 4 til 9 karbonatomer,
en aromatisk-alifatisk hydrokarbongruppe som har 7 til 13 karbonatomer og en aromatisk hydrokarbongruppe som har 6 til 14 karbonatomer, eller 2) en 5- til 7-leddet monocyklisk eller kondensert heterocyklisk gruppe som har som dens konstituentatomer 1 til 4 heteroatomer valgt fra gruppen som består av et oksygen, et svovelatom og et nitrogenatom i tillegg til karbonatomer,
hvor hver av de ovenfor nevnte 1) og 2) kan ha 1 til 5 substituenter valgt fra gruppen som består av (i) en rett eller forgrenet alifatisk hydrokarbongruppe som har 1 til 15 karbonatomer, (ii) en mettet eller umettet alicyklisk hydrokarbongruppe som har 3 til 12 karbonatomer,
(iii) en aromatisk hydrokarbongruppe som har 6 til 14 karbonatomer,
(iv) en 5- til 7-leddet aromatisk monocyklisk gruppe som har som dens konstituent atomer 1 til 4 heteroatomer valgt fra gruppen som består av et oksygenatom, et svovelatom og et nitrogenatom i tillegg til karbonatomer, (v) en ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe valgt fra gruppen som består av oksylanyl, azetizinyl, oksetanyl, tietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolin og tiomorfolin,
(vi) et halogenatom,
(vii) en nitrogruppe,
(viii) en aminogruppe valgfritt mono- eller disubstituert med en alkylgruppe som har 1 til 10 karbonatomer, en cykloalkylgruppe som har 3 til 10 karbonatomer, en alkenylgruppe som har 2 til 10 karbonatomer, en cykloalkenylgruppe som har 3 til 10 karbonatomer, en acylgruppe som har 3 til 10 karbonatomer eller en arylgruppe som har 6 til 12 karbonatomer,
(ix) en acylgruppe som har 1 til 13 karbonatomer som kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av en alkylgruppe som har 1 til 3 karbonatomer, en alkoksygruppe som har 1 til 3 karbonatomer, halogen, nitro, hydroksy og amino,
(x) en hydroksygruppe, en alkoksygruppe som har 1 til 10 karbonatomer, en alkenyloksygruppe som har 2 til 10 karbonatomer, en aralkyloksygruppe som har 7 til 10 karbonatomer, en acyloksygruppe som har 2 til 13 karbonatomer eller en aryloksygruppe som har 6 til 14 karbonatomer, hvor hver av alkoksygruppen, alkenyloksygruppen, aralkyloksygruppen, acyloksygruppen og aryloksygruppen kan ha 1 til 2 substituenter valgt fra et halogen og en alkoksygruppe som har 1 til 3 karbonatomer,
(xi) en tiolgruppe, en alkyltiogruppe som har 1 til 19 karbonatomer, en cykloalkyltiogruppe som har 3 til 10 karbonatomer, en arylkyltiogruppe som har 7 til 10 karbonatomer, en acyltiogruppe som har 2 til 13 karbonatomer, en aryltiogruppe som har 6 til 14 karbonatomer eller en heteroaryltiogruppe valgt fra 2-pyridyltio, 3-pyridyltio, 2-imidazolyltio og l,2,4-triazol-5-yltio, og
(xii) en valgfritt forestret eller amid-derivatisert karboksylgruppe,
hvori
de ovenfor nevnte (i), (ii), (iii), (iv) og (v) kan ha substituenter valgt fra alkylgruppe, O-e alkoksygruppe, et halogen, nitrogruppe, C|.6 halo-alkylgruppe og Ci^ halo-alkoksygruppe, og
de ovenfor nevnte (ii), (iii), (iv) og (v) kan ytterligere ha 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av en alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer; en alkenylgruppe som har 2 til 6 karbonatomer; en cykloalkylgruppe som har 3 til 10 karbonatomer; en arylgruppe som har 6 til 14 karbonatomer; en aromatisk heterocyklisk gruppe valgt fra tienyl, furyl, pyridyl, oksazolyl og tiazolyl; en ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe valgt fra tetrahydrofuryl, morfolin, tiomorfolin, piperidin, pyrrolidinyl ogpiperazinyl; en aralkylgruppe som har 7 til 9 karbonatomer; aminogruppe; en aminogruppe mono-eller disubstituert med en alkylgruppe som har 1 til 4 karbonatomer eller en acylgruppe som har 2 til 8 karbonatomer; en amidinogruppe; en acylgruppe som har 2 til 8 karbonatomer; karbamoylgruppe; en karbamoylgruppe mono- eller disubstituert med en alkylgruppe som har 1 til 4 karbonatomer; sulfamoylgruppe; en sulfamoylgruppe som er mono- eller disubstituert med en alkylgruppe som har 1 til 4 karbonatomer; karboksylgruppe; en alkoksykarbonylgruppe som har 2 til 8 karbonatomer; hydroksygruppe; en alkoksygruppe som har 1 til 6 karbonatomer; en alkenyloksygruppe som har 2 til 5 karbonatomer; en cykloalkyloksygruppe som har 3 til 7 karbonatomer; en aralkyloksygruppe som har 7 til 9 karbonatomer; en aryloksygruppe som har 6 til 14 karbonatomer; tiolgruppe; en alkyltiogruppe som har 1 til 6 karbonatomer; en aralkyltiogruppe som har 7 til 9 karbonatomer; en aryltiogruppe som har 6 til 14 karbonatomer; sulfonylgruppe; cyanogruppe; azidgruppe; nitrogruppe; nitrosogruppe log et halogenatom;
X er en binding -CO-, -CH(OH)- eller en gruppe representert av -NR<6->, hvori R<6> er et hydrogenatom eller en alkylgruppe som har 1 til 4 karbonatomer som kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av et halogen, en alkoksygruppe som har 1 til 4 karbonatomer, hydroksygruppe, nitrogruppe og en acylgruppe som har 1 til 4 karbonatomer;
n er et helt tall på 1 til 3;
Y er et oksygenatom, et svovelatom, -SO-, -SO2- eller en gruppe representert av -NR<7->hvori R<7> er et hydrogenatom eller en alkylgruppe som har 1 til 4 karbonatomer som kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av et halogen, en alkoksygruppe som har 1 til 4 karbonatomer, hydroksygruppe, nitrogruppe og en acylgruppe som har 1 til 4 karbonatomer;
ring A er en benzenring som har valgfritt ytterligere 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av
(i) en alkylgruppe som har 1 til 10 karbonatomer,
(ii) en hydroksygruppe, en alkoksygruppe som har 1 til 10 karbonatomer, en alkenyloksygruppe som har 2 til 10 karbonatomer, en arylkyloksygruppe som har 7 til 10 karbonatomer, en acyloksygruppe som har 2 til 13 karbonatomer eller en aryloksygruppe som har 6 til 14 karbonatomer og hver av alkoksygruppen, alkenyloksygruppen, aralkyloksygruppen, acyloksygruppen og aryloksygruppen kan ha 1 til 2 substituenter valgt fra et halogen eller en alkoksygruppe som har 1 til 3 karbonatomer,
(iii) et halogenatom,
(iv) en acylgruppe som har 1 til 13 karbonatomer som kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av en alkylgruppe som har 1 til 3 karbonatomer, en alkoksygruppe som har 1 til 3 karbonatomer, halogen, nitro, hydroksy og amino, (v) en nitrogruppe og (vi) en aminogruppe valgfritt mono- eller disubstituert med en alkylgruppe som har 1 til 10 karbonatomer, en cykloalkylgruppe som har 3 til 10 karbonatomer, en alkenylgruppe som har 2 til 10 karbonatomer, en cykloalkenylgruppe som har 3 til 10 karbonatomer, en acylgruppe som har 3 til 10 karbonatomer eller en arylgruppe som har 6 til 12 karbonatomer;
p er et helt tall på fra 1 til 8;
R<2> er
1) et hydrogenatom, eller
2) en eventuelt substituert hydrokarbongruppe eller en eventuelt substituert 5- til 7-leddet monocyklisk eller kondensert heterocyklisk gruppe som definert for R<1>;
q er et helt tall fra 0 til 6;
m er 0 eller 1;
R<3> er en hydroksygruppe,
OR (R er en eventuelt substituert hydrokarbongruppe som definert for R ), eller NR9R1<0> (R<9> og R<10> er de samme eller forskjellige grupper, valgt fra
(1) et hydrogenatom,
(2) en eventuelt subsituert hydrokarbongruppe som definert for R<1>,
(3) en eventuelt substituert 5- til 7-leddet monocyklisk eller kondensert heterocyklisk gruppe som definert for R<1>, og (4) en acylgruppe som har 1 til 13 karbonatomer, som kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av en alkylgruppe som har 1 til 3 karbonatomer, en alkoksygruppe som har 1 til 3 karbonatomer, halogen, ni tro, hydroksy og amino;
eller R9 og R1<0> er kombinert sammen for å danne en ring som er valgt fra gruppen som består av 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 1-heksametyleniminyl, 4-morfolin og 4-tiomorfolin);
R<4> og R<5> er de samme eller forskjellige grupper som er valgt fra et hydrogenatom og en alkylgruppe som har 1 til 4 karbonatomer som kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av et halogen, en alkoksygruppe som har 1 til 4 karbonatomer, hydroksygruppe, nitrogruppe og en acylgruppe som har 1 til 4 karbonatomer, hvori R<4 >kan danne en ring med R<2>,
eller et salt derav.
Videre er det tilveiebrakt en anvendelse av en forbindelse for fremstilling av et legemiddel for forebyging eller behandling av hyperlipemi, hvor forbindelsen er representert ved formel (I) som definert ifølge oppfinnelsen, eller et salt derav.
Videre er det tilveiebrakt en anvendelse av en forbindelse for fremstilling av et legemiddel for forsterkning av insulinsensitivitet, hvor forbindelsen er representert av formel (I) som definert ifølge oppfinnelsen, eller et salt derav.
Videre er det tilveiebrakt en anvendelse av en forbindelse for fremstilling av et legemiddel for forbedring av insulinresistens, hvor forbindelsen er representert av formel (I) som definert ifølge oppfinnelsen, eller et salt derav.
Videre er det tilveiebrakt en anvendelse av en forbindelse for fremstilling av legemiddel for forebygging eller behandling av svekket glukosetoleranse hvor forbindelsen er representert ved formel (I) som definert ifølge oppfinnelsen, eller et salt derav.
Videre er det tilveiebrakt en forbindelse, kjennetegnet ved at den er representert med formel (I) som definert ifølge oppfinnelsen, forutsatt at 0-[2-klor-4-(2-kinolylmetoksy)fenylmetyl]oksim av metylpyruval og [2-klor-4(2-kinolylmetoksy)fenylmetyl]-2-iminoksypropionsyre er ekskludert; eller et salt derav, for anvendelse som et middel for forebygging og/eller behandling av sykdommer.
Videre er det tilveiebrakt en farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at den innbefatter en forbindelse representert ved formel (I) som definert ifølge oppfinnelsen, forutsatt at 0-(2-klor-3-(2-kinolylmetoksy)fenylmetyl]oksim av metylpyruvat og (2-klor-4-(2-kinolylmetoksy)fenylmetyl)-2-iminoksypropionsyre er ekskludert; eller et salt derav, og en farmakologisk akseptabel bærer.
Videre er det tilveiebrakt en anvendelse av en forbindelse for fremstilling av et legemiddel for forebygging eller behandling av en betennelsessykdom hvor forbindelsen er representert ved formel (I) som definert i krav 1, forutsatt at 0-[2-klor-4-(2-kinolylmetoksy)fenylmetyl]oksim av metylpyruvat og [2-klor-4-(2-kinolylmetoksy)fenylmetyl]-2-iminoksypropionsyre er ekskludert; eller et salt derav.
Videre er det tilveiebrakt en anvendelse av en forbindelse for fremstilling av et legemiddel for forebygging eller behandling av en betennelsessykdom hvor forbindelsen er representert ved formel (I) som definert i krav 1, forutsatt at 0-[2-klor-4-(2-kinolylmetoksy)fenylmetyl]oksim av metylpyruvat og [2-klor-4-{2-kinolylmetoksy)fenylmetyl]-2-iminoksypropionsyre er ekskludert; eller et salt derav.
Oppfinnelsen angår ytterligere en forbindelse, kjennetenet ved formel (I) ifølge oppfinnelsen, forutsatt at når R<1> er etoksymetyl, en C1-3 alkyl, fenyl eller p-metoksyfenyl og q = m - 0, er R<3> NR^R<10>;
og forutsatt at 0-[2-klor-4-(2-kinolylmetoksy)fenylmetyl]oksim av metylpyruvat og [2-klor-4-(2-kinolylmetoksy)fenylmetyl]-2-iminoksypropionsyre er ekskludert; eller et salt derav.
Foretrukne trekk ved forbindelsen ifølge oppfinnelsen er vist i kravene 11-24, og er nærmere definert i beskrivelsen nedenfor.
(I) Definisjon av R<1>
En hydrokarbongruppe "en eventuelt substituert hydrokarbongruppe" hvor R<1> i formel (I) omfatter en alifatisk hydrokarbongruppe, en alicyklisk hydrokarbongruppe, en alicyklisk-alifatisk hydrokarbongruppe, n aromatisk-alifatisk hydrokarbongruppe og en aromatisk hydrokarbongruppe. Antallet karbonatomer i hver av disse hydrokarbongruppene er fortrinnsvis 1 til 14.
(1-1) Definisjon av hydrokarbongruppe for R<1>
Den alifatiske hydrokarbongruppen er en alifatisk hydrokarbongruppe som har 1 til 8 karbonatomer. Slike alifatiske hydrokarbongrupper omfatter en mettet alifatisk hydrokarbongruppe som har 1 til 8 karbonatomer (f.eks. en alkylgruppe) slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, btuyl, isobutyl, sek-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heksyl, isoheksyl, heptyl, oktyl og lignende; en umettet alifatisk hydrokarbongruppe som har 2 til 8 karbonatomer (f.eks. en alkenylgruppe, en alkadienylgruppe, en alkynylgruppe, en alkadiynylgruppe og lignende) slik som etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metyl-1-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl, 1-heksenyl, 3-heksenyl, 2,4-hekadienyl, 5-heksenyl, 1-heptenyl, 1-oktenyl, etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 2-butylnyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-heksynyl, 3-heksynyl, 2,4-heksadiynyl, 5-heksynyl, 1-heptynyl, 1-oktynyl og lignende.
Den alicykliske hydrokarbongruppen er en alicyklisk hydrokarbon-gruppe som har 3 til 7 karbonaotmer. Slik alicyklisk hydrokarbongruppe omfatter en mettet alicyklisk hydrokarbongruppe (f.eks. en cykloalkylgruppe og lignende) slik som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og lignende; en umettet alicyklisk hydrokarbongruppe (f.eks. cykloalkenylgruppe, cykloalkadienylgruppe og lignende) slik som 1-cyklopentenyl, 2-cyklopentenyl, 3-cyklpentenyl, 1-cykloheksenyl, 2-cykloheksenyl, 3-cykloheksenyl, 1-cykloheptenyl, 2-cykloheptenyl, 3-cykloheptenyl, 2,4-cykloheptadienyl og lignende.
Som eksempel på den alicykliske-alifatiske hydrokarbongruppen er en alicyklisk hydrokarbongruppe som angitt ovenfor bundet til en alifatisk hydrokarbongruppe angitt ovenfor (f.eks. cykloalkyl-alkylgruppe, en cykloalkenyl-alkylgruppe og lignende), og en alicyklisk alifatiske hydrokarbongruppen har 4 til 9 karbonatomer. Slik alicyklisk-alifatisk hydrokarbongruppe omfatter cyklopropylmetyl, cyklopropyletyl, cyklobutylmetyl, cyklopentylmetyl, 2-cyklorpentenylmetyl, 3-cyklopentenylmetyl, cykloheksymetyl, 2-cykloheksylmetyl, 3-cykloheksenylmetyl, cykloheksyletyl, cykloheksylpropyl, cykloheptylmetyl, cykloheptyletyl og lignende.
Den aromatiske-alifatiske hydrokarbongruppen er en aromatisk-alifatisk hydrokarbongruppe som har 7 til 13 karbonatomer (f.eks. en aralkylgruppe, en arylalkenylgruppe og lignende). Slik aralifatisk hydrokarbongruppe omfatter et fenylalkyl som har 7 til 9 karbonatomer slik som benzyl, fenetyl, 1-fenyletyl, 1-fenylpropyl, 2-fenylpropyl, 3-fenylpropyl og lignende; et naftylalkyl som har 11 til 13 karbonatomer slik som cc-naftylmetyl, a-naftyletyl, B-naftylmetyl, 6-naftyletyl og lignende; et fenylalkenyl som har 8 til 10 karbonatomer slik som styryl og lignende; et naftylalkenyl som har 12 til 13 karbonatomer slik som 2-(2-natfylvinyl) og lignende.
Den aromatiske hydrokarbongruppen er en aromatisk hydrokarbongruppe som har 6 til 14 karbonatomer (F.eks. en arylgruppe og lignende). Slik aromatiske hydrokarbongrupper omfatter fenyl, naftyl, antryl, fenantryl, acenaftylenyl, bifenylyl og lignende, og, blant disse som er foretrukket er fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl og lignende.
(1-2) Definisjon av heterocyklisk gruppe for R<1>
En heterocyklisk grupe i "en eventuelt substituert heterocyklisk gruppe" hvor R<1> i formel (I) omfatter en 5- til 7-leddet monocyklisk eller kondensert heterocyklisk gruppe inneholder 1 til 4 heteroatomer valgt fra gruppen som består av et oksygenatom, et svovelatom og et nitrogenatom i tillegg til karbonatomene. Som eksempel på en kondensert heterocyklisk ring er en 5- til 7-leddet monocyklisk heterocyklisk ring kondensert med en 6-leddet ring som inneholder 1 til 2 nitrogenatomer, med en benzengruppe, eller med en 5-leddet ring som inneholder et svovelatom.
Eksempler på en heterocyklisk gruppe er en aromatisk heterocyklisk gruppe slik som 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazoIyl, isoksazolyl, isotiazolyl, 2-tiazolyl, 4-tiazolyl, 5-tiazolyl, 2-oksazolyl, 4-oksazolyl, 5-oksazolyl, l,2,4-oksadiazol-5-yl} l,3,4-oksadiazol-2-yl, 1,3,5-tiazolyl-2-yl, 1,2,4-tiazol-l-yl, l,2,4-triazol-3-yl, 1,2,3-triazol-l-yl, 1,2,3-triazol-2-yl, l,2,3-triazol-4-yl, tetrazol-l-yl, tetrazol-5-yl, 2-kinolyl, 3-kinolyl, 4-kinolyl, 2-kinazolyl, 4-kinazolyl, 2-kinoksalyl, 2-benzoksazolyl, 2-benzotiazolyl, benzimiazol-1-yl, benzimidazol-2-yl, indol-l-yl, indol-3-yl, lH-indazol-3-yl, lH-pyrrolo[2,3-b] pyrazin-2-yl, lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl, lH-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl, lH-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-yl, og lignende så vel som en ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe slik som 1-pyrrolidinyl, piperidino, morfolino, tiomorfolino, 1-piperazinyl, 1-heksametyleniminyl, oksazolidinyl-3-yl, tiazolidin-3-yl, imidazolidin-3-yl, 2-oksoimidazolidinyl-l-yl, 2,4-dioksoimidazolidin-3-yl, 2,4-diokso-oksazolidin-3-yl, 2,4-dioksotiazolidin-3-yl og lignende.
En foretrukket heterocyklisk gruppe er pyridyl, oksazolyl, tiazolyl, benzoksazolyl eller benzotiazolyl.
(1-3) Definisjon av substituenter på hydrokarbon og/eller heterocyklisk gruppe for R<1>
Hver R<1> lik en hydrokarbongruppe og en heterocyklisk gruppe i formel (I) har en eventuelt 1 til 5, fortrinnsvis 1 til 3 substituenter i mulige stillinger. Slike substituenter omfatter en eventuelt substituert alifatisk hydrokarbongruppe, en eventuelt substituert alicyklisk hydrokarbongruppe, en eventuelt substituert aromatisk hydrokarbongruppe, en eventuelt substituert aromatisk heterocyklisk gruppe, en eventuelt substituert ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en eventuelt substituert aminogruppe, en eventuelt substituert acylgruppe, en eventuelt substituert hydroksygruppe, en eventuelt substituert tiolgruppe, en eventuelt forestret eller amid-substituert karboksylgruppe. "Eventuelt substituert" som substituenter betyr en Ci.6 alkylgruppe, en Ci-e alkoksygruppe, et halogen (f.eks. fluor, klor, brom, jod og lignende), nitrogruppe, en Ci-6 halogen-alkylgruppe, en Ci^ halogen-alkoksygruppe.
Eksempler på alifatisk hydrokarbongruppe er en rett eller forgrenet alifatisk hydrokarbongruppe som har 1 til 15 karbonatomer slik som en alkylgruppe, en alkenylgruppe, en alkynylgruppe og lignende.
En foretrukket alkylgruppe omfatter en alkylgruppe som har 1 til 10 karbonatomer slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-etylpropyl, heksyl, isoheksyl, 1,1-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 2-etybutyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl og lignende.
En foretrukket alkenylgruppe omfatter en alkenylgruppe har 2 til 10 karbonatomer, slik som etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-metyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-metyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-metoksyø-3-pentenyl, 1-heksenyl, 3-heksenyl, 5-heksenyl, 1-heptenyl, 1-oktenyl og lignende.
En foretrukket alkynylgruppe omfatter etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, l-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-heksynyl, 2-heksynyl, 3-heksynyl, 4-heksynyl, 5-heksynyl, I-heptynyl, 1-oktynyl og lignende.
Eksempler på alicyklisk hydrokarbongruppe er en mettet eller umettet alicyklisk hydrokarbongruppe som har 3 til 12 karbonatomer, slik som en cykloalkylgruppe, en cykloalkenylgruppe, en cykloalkadienylgruppe.
Foretrukne eksempler på cykloalkylgruppe er en cykloalkylgruppe som har 3 til 10 karbonatomer, slik som cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, bicyklo[2,2,l]heptyl, bicyklo[2,2,2]oktyl, bicyklo[3,2,l]oktyl, bicyklo[3,2,2]nonyl, bicyklo[3,l,l]nonyl, bicyklo[4,2,l]nonyl, bicyklo[4,3,l]decyl og lignende.
Foretrukne eksempler på cykloalkenylgruppe er en cykloalkenylgruppe som har 3 til 10 karbonatomer, slik som 2-cyklopenten-l-yl, 3-cyklopenten-l-yl, 2-cykloheksen-l-yI, 3-cykloheksen-l-yl og lignende.
Foretrukne eksempler på cykloalkandienylgruppe er en cykloalkandienylgruppe som har 4 til 10 karbonatomer, slik som 2,4-cyklopentadien-l-yl, 2,4-cykloheksadien-l-yl, 2,5-cykloheksadien-l-yl og lignende.
Foretrukne eksempler på aromatisk hydrokarbongruppe er en aromtisk hydrokarbongruppe som har 6 til 14 karbonatomer (f.eks. en arylgruppe og lignende) slik som fenyl, naftyl, antryl, fenantryl, acenaftylenyl, bifenylyl og lignende, og, blant disse er foretrukket fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl og lignende.
Foretrukne eksempler på aromatisk heterocyklisk gruppe er en 5- til 7-leddet aromatisk monocyklisk gruppe som inneholder 1 til 4 heteroatomer valgt fra gruppen som består av et oksygenatom, et svovelatom og et nitrogenatom i tillegg til karbonatomene, slik som furyl, tienyl, pyrrolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, furazanyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiaziazolyl, 1,3,4-tiaziazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, og lignende; en bicyklisk eller tricyklisk aromatisk kondensert heterocyklisk ring som inneholder 1 til 5 heteroatomer valgt fra gruppen som består av et oksygenatom, et svovelatom og et nitrogenatom i tillegg til karbonatomer, slik som benzoturanyl, isobenzofuranyl, benzo[b]tienyl, indolyl, isoindolyl, lH-indazolyl, benzimidazolyl, benzooksazolyl, benzotiazolyl, 1H-benzotriazolyl, kinolyl, isokinolyl, cinnolyl, kinazolyl, kinoksalinyl, ftalazinyl, naftylidinyl, purinyl, pyteridinyl, karbazolyl, a-karbonylyl, B-karbonylyl, y-karbonylyl, akridinyl, fenoksadinyl, fenotiazinyl, fenazinyl, fenoksatiinyl, tiantrenyl, indolidinyl, pyrroIo[l,2-b]pyridazinyl, pyrazolo[l,5-a]pyridyl, imidazo[l,2-a]pyridyl, imidazo[l,5-a]pyridyl, imidazo[l,2-b]pyridazinyl, imidazo[l,2-a]pyrimidinyl, l,2,4-triazolo[4,3-a] pyridyl, l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinyl og lignende.
En ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe er valgt fra gruppen bestående av oksylanyl, azetizinyl, oksetanyl, tietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolino og tiomolfolino.
Eksempler på halogen er fluor, klor, brom og jod, hvor fluor og klor er foretrukne.
En eventuelt substituert aminogruppe er en aminogruppe eventuelt mono- eller disubstituert med, f.eks., en alkylgruppe som har 1 til 10 karbonatomer, en cykloalkylgruppe som har 3 til 10 karbonatomer, en alkenylgruppe som har 2 til 10 karbonatomer, en cykloalkenylgruppe som har 3 til 10 karbonatomer, en acylgruppe som har 3 til 10 karbonatomer (f.eks. en alkanoylgruppe som har 2 til 10 karbonatomer, og lignende), eller en arylgruppe som har 6 til 12 karbonatomer. Acylgruppen er definert på samme måte som ovenfor for acylgruppen i en eventuelt substituert acylgruppe.
Substituerte aminogruppe omfatter metylamino, dimetylamino, etylamino, dietylamino, propylamino, dibutyamino, diallylamino, cykloheksylamino, acetylamino, propionylamino, benzoylamino, fenylamino, N-metyl-N-fenylamino og lignende.
Acylgruppen i en eventuelt substituert acylgruppe er en acylgruppe som har 1 til 13 karbonatomer, slik som formyl, så vel som en karbonylgruppe bundet til en alkylgruppe som har 1 til 10 karbonatomer, en cykloalkylgruppe som har 3 til 10 karbonatomer, en alkenylgruppe som har 2 til 10 karbonatomer, en cykloalkenylgruppe som har 3 til 10
karbonatomer, en arylgruppe som har 6 til 12 karbonatomer og en aromatisk
heterocyklisk gruppe (f.eks. tienyl, furyl, pyridyl og lignende).
Foretrukne eksempler på acylgruppe er acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, heksanoyl, heptanoyl, okstanoyl, cyklobutankarbonyl, cyklopentankarbonyl, cykloheksankarbonyl, cykloheptankarbonyl, krotonyl, 2-cyklohekenkarbonyl, benzoyl, nikotinyl, isonikotinyl, og lignende.
Slike acylgrupper har eventuelt en til tre substituenter i mulige stillinger, og slike substituenter omfatter en alkylgruppe som har 1 til 3 karbonatomer, en alkoksygruppe som har 1 til 3 karbonatomer, halogen (f.eks. fluor, klor, jod, og lignende), nitro, hydroksy, amino og lignende.
Eventuelt substituert hydroksygruppe omfatter en hydroksygruppe, en alkoksygruppe, en alkenyloksygruppe, en aralkyloksygruppe, en acyloksygruppe, en aryloksygruppe og lignende, som hver enkelt eventuelt kan være substituert.
Foretrukne eksempler på alkoksygrupper er en alkoksygruppe som har 1 til 10 karbonatomer slik som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, t-butoksy, pentyloksy, isopentyloksy, neopentyloksy, heksyloksy, heptyloksy, nonyloksy, cyklobutoksy, cyklopentyloksy, cykloheksyloksy og lignende.
Foretrukne eksempler på alkenyloksygrupper er en alkenyloksygruppe som har 2 til 10 karbonatomer, slik som allyloksy, krotyloksy, 2-pentenyloksy, 3-heksenyloksy, 2-cyklopentenylmetoksy, 2-cykloheksenylmetoksy og lignende.
Foretrukne eksempler på aralkylgrupper er en aralkyloksygruppe som har 7 til 10 karbonatomer slik som fenyl-Ci_4 alkyloksy (f.eks. benzyloksy, fenetyloksy og lignende) og lignende.
Foretrukne eksempler på acyloksygrupper er en acyloksygruppe som har 2 til 13 karboantomer, fortrinnsvis en alkanoyloksy som har 2 til 4 karbonatomer (f.eks. acetyl-oksy, propionyloksy, butyryloksy, isobutyryloksy og lignende) og lignende. Foretrukne eksempler på aryloksygruppe er en aryloksygruppe som har 6 til 14 karbonatomer slik som fenoksy, naftyloksy og lignende.
Hver av en alkoksygruppe, en alkenyloksygruppe, en aralkyloksygruppe, en acyloksygruppe og en aryloksygruppe som er angitt ovenfor kan ha 1 til 2 substituenter i mulige stillinger, og slike substituenter omfatter et halogen (f.eks. fluor, klor, brom og lignende), en alkoksygruppe som har 1 til 3 karbonatomer. En substituert aryloksygruppe kan f.eks. være 4-klorfenoksy, 2-metoksyfenoksy og lignende.
Eventuelt substituert tiolgruppe omfatter en tiol, en alkyltio, en cykloalkyltio, en aralkyltio, en acetyltio, en aryltio, en heteroaryltio og lignende.
Foretrukne eksempler på alkyltiogruppe er en alkyltiogruppe som har 1 til 19 karbonatomer slik som metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, isobutyltio, sek-butyltio, t-butyltio, pentyltio, isopentyltio, neopentyltio, heksyltio, heptyltio, nonyltio og lignende.
Foretrukne eksempler på cyklalkyetiogruppe er en cykloalkyltiogruppe som har 3 til 10 karbonatomer slik som cyklobutyltio, cyklopentyl, cykloheksyltio og lignende.
Foretrukne eksempler på aralkyltiogruppe er en aralkyltiogruppe som har 7 til 10 karbonatomer slik som fenyl-Ci-4 alkyltio (F.eks. benzyltio, fenetyltio og lignende) og lignende.
Foretrukne eksempler på acyltiogruppe er en acyltiogruppe som har 2 til 13 karbonatomer, fortrinnsvis en alkanoyltiogruppe som har 2 til 4 karbonatomer (f.eks. acetyltio, propionyltio, butyryltio, isobutyryltio og lignende) og lignende.
Foretrukne eksempler på aryltiogruppe er en aryltiogruppe som har 6 til 14 karbonatomer, slik som fenyltio, naftyltio og lignende.
En heteroaryltiogruppe er valgt fra 2-pyridyltio, 3-pyridyltio, så vel som 2-imidazolyltio, og l,2,4-triazol-5-yltio.
Eventuelt forestret karboksylgruppe omfatter en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe som har 2 til 5 karbonatomer (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl og lignende), en aralkyloksykarbonylgruppe som har 8 til 10 karbonatomer (f.eks. benzyolksykarbonyl og lignende), en aryloksykarbonylgruppe som har 7 til 15 karbonatomer eventuelt substituert med en eller to alkylgrupper som har 1 til 3 karbonatomer (f.eks. fenoksykarbonyl, p-tolyloksy-karbonyl og lignende) og lignende.
(1-4) Foretrukne eksempler på R<1>
Det er foretrukket at R<1> i formel (I) er en eventuelt substituert heterocyklisk gruppe, og mer foretrukket pyridyl, oksazolyl, tiazolyl eller triazolyl som hver eventuelt er substituert. En spesielt foretrukket betydning for R<1> er pyridyl, oksazolyl, tiazolyl eller triazolyl som eventuelt har 1 til 2 substituenter valgt fra gruppen som består av et alkyl som har 1 til 3 karbonatomer, en cykloalkyl som har 3 til 7 karbonatomer, furyl, tienyl, fenyl og naftyl. Furyl, tianyl, fenyl og naftyl har eventuelt substituenter valgt fra et alkyl som har 1 til 3 karbonatomer, et alkoksy som har 1 til 3 karbonatomer, et halogen (f.eks. fluro, klor, brom, jod og lignende) og halogen og alkyl som har 1 til 3 karbonatomer.
R<1> lik foretrukket ring av en eventuelt substituert heterocyklisk gruppe eller en eventuelt substituert cyklisk hydrokarbongruppe er valgt fra gruppen som har formlene:
Ringen har eventuelt en eller to subtituenter som er valgt fra gruppen som består av fenyl, furyl, tienyl og Cm alkyl. Gruppen av fenyl, furyl og tienyl har eventuelt substituenter valgt fra Ci-6 alkylgruppe, C^ alkoksygruppe, et halogen (f.eks. fluor, klor, brom, jod og lignende), nitrogruppe, Ci-6 halogenalkylgruppe, Cj-e halogenalkoksygruppe.
Ytterligere foretrukne betydninger er R<1> lik
hvor Ph er en eventuelt substituert fenylgruppe, og R" er en hydrogen eller et eventuelt substituert alkylgruppe.
Substituentene på Ph og Ci.6 alkylgruppen på R" er en Ci-6 alkoksygruppe, et halogen (f.eks. fluor, klor, brom, jod og lignende), en nitrogruppe, en Ci-6 halogenalkylgruppe eller en Ci-6 halogenalkoksygruppe.
(2) Definisjoner av X
I formlene ovenfor er X er binding, -CO-, -CH(OH)- eller en gruppe representert ved - NR<6-> hvor R<6> er hydrogen, en eventuelt substituert alkylgruppe, hvor en binding -CH(OH)- eller -NR<6-> er foretrukket, en binding eller -NR<6-> er mest foretrukket.
R6 lik en alkylgruppe i "en eventuelt substituert alkylgruppe" omfatter en alkylgruppe som har 1 til 4 karbonatomer, slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, t-butyl og lignende. Slike alkylgrupper har eventuelt 1 til 3 substituenter i mulige stillinger, og slike substituenter omfatter et halogen (fluor, klor, brom, jod), en alkoksygruppe som har 1 til 4 karbonatomer (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoky, butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, t-butoksy og lignende), hydroksygruppe, nitrogruppe, en acylgruppe som har 1 til 4 karbonatomer (f.eks. en alkanoylgruppe som har 1 til 4 karbonatomer slik som formyl, acetyl, propionyl og lignende).
(3) Definisjon av n og Y
n et helt tall fra 1 til 3, fortrinnsvis 1 til 2.
Y er -0-, -S-, -SO-, -S02- eller -NR<7-> hvor R<7> er hydrogen, eventuelt substituert alkylgruppe, hvor -O-, -S- eller NR<7-> er foretrukket. R<7> lik "en eventuelt substituert alkylgruppe" omfatter de som er eksemplifisert ovenfor for R<6> lik "en eventuelt substituert alkylgruppe".
(4) Definisjon av ring A
Ring A i formlene ovenfor betyr en benzenring, og som har eventuelt 1 til 3 substituenter i mulige stillinger. Slike substituenter omfatter en alkylgruppe, en eventuelt substituert hydroksygruppe, et halogenatom, en eventuelt substituert acylgruppe, nitrogruppe, og en eventuelt substituert aminogruppe, som hver er eksemplifisert som en substituent på R<1> lik en hydrokarbongruppe og en heterocyklisk gruppe.
Slik substituent er fortrinnsvis en alkylgruppe som har 1 til 4 karbonatomer, en • alkoksygruppe som har 1 til 4 karbonatomer eller et halogenatom. Ringen A er fortrinnsvis en ikke-substituert benzenring.
I formel (I), er gruppen:
(5) Definisjon av P
I (I) er p et helt tall fra 1 til 8 fortrinnsvis et helt tall fra 1 til 3.
(6) Definisjon av R<2>
I formelen ovenfor kan R<2> lik "en eventuelt substituert hydrokarbongruppe" være lik en "en eventuellt substituert hydrokarbongruppe" som eksemplifisert for R<1>
R2 lik "en eventuelt substituert hetercyklisk gruppe" kan være en som er eksemplifisert som R<1> lik "en eventuelt substituert heterocyklisk gruppe".
I formelene ovenfor, er R fortrinnsvis en eventuelt substituert hydrokarbon-gruppe. Mer foretrukket er R<2> en alifatisk hydrokarbongruppe, en alicykisk hydrokarbongruppe, en aromatisk-alifatisk hydrokarbongruppe eller en aromatisk hydrokarbongruppe som hver eventuelt er substituert, og særlig foretrukket er en alkylgruppe som har 1 til 4 karbonatomer, en fenylalkylgruppe som har 8 til 10 karbonatomer, en arylgruppe som har 6 til 14 karbonatomer, som hver er eventuelt substiutert.
En substituent som eventuelt er til stede på en av hydrokarbongruppene som er angitt ovenfor er fortrinnsvis et halogenatom, en alkoksygruppe som har 1 til 4 karbonatomer, en aryloksygruppe som har 6 til 14 karbonatomer og en aromatisk heterocyklisk gruppe (f.eks. furyl, tienyl).
(7) Definisjon av q og m
I formel (I) er q et helt tall fra 0 til 6, fortrinnsvis 0 til 4. m er 0 eller 1.
(8) Definisjon av R<3>
R<3> er en hydroksygruppe, OR<8> (R<8> er en eventuelt substituert hydrokarbongruppe) eller NR<9>R1<0>(R9 og R<10> er like eller forskjellige grupper som er valgt fra et hydrogenatom, en eventuelt substituert hydrokarbongruppe, en eventuelt substituert hydrocyklisk gruppe eller en eventuelt substituert acylgruppe eller R<9> og R<10> sammen danner en ring).
I formel (I) omfatter R8 lik "en eventuelt substituert hydrokarbongruppe" en som har samme betydning som R<1> lik "en eventuelt substituert hydrokarbongruppe". En særlig foretrukket betydning for R<3> er en hydroksygruppe.
I formel (I) omfatter R<9> og R<10> lik "en eventuelt substituert hydrokarbongruppe" en som har samme betydning som R<1> lik "en eventuelt substituert hydrokarbongruppe".
I formel (I) omfatter R9 og R<10> lik "en eventuelt substituert heterocyklisk gruppe" en som har samme betydning som R<1> lik "en eventuelt substituert heterocyklisk gruppe".
I formel (I) omfatter R<9> og R<10> "en eventuelt substituert acylgruppe" en som har samme betydning som R1 lik "en eventuelt substituert acylgruppe".
I formel (I) danner eventuelt R9 og R<10> en ring slik som 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 1-heksametyleniminyl, 4-morfolino, 4-tiomorfolino.
(9) Definisjon av R<4> og R<5>
R<4> og R<5> lik "en eventuelt substituert alkylgruppe" omfatter en som har samme betydning som R6 lik "en eventuelt substituert alkylgruppe" som angitt ovenfor.
R<9> og R<10> lik "en eventuelt substituert hydrokarbongruppe" og "en eventuelt substituert heterocyklisk gruppe" omfatter en som har samme betydning som angitt ovenfor.
(10) E-form og/eller X-form-forbindelse
En forbindelse som har formel (I) foreligger i E- og Z-isomerer med hensyn til iminobindingen. Forbindelsen kan enten være en E- eller Z-form eller kan være blandingen av de to.
0-[2-klor-4-(2-kinolylmetoksy)fenylmetyl]oksim av metylpuryvat og [2-klor-4-(2-kinolylmetoksy)fenylmetyl]-2-iminoksypropionsyre er kjente forbindelser angitt i WO 96/02507, og omfattes ikke av formel (1).
(11) Foretrukne utførelsesforrner
Blant forbindelsene av formel (I-l) er en av de foretrukne utførelsesformene ifølge foreliggende oppfinnelse en forbindelse som har formelen
hvor R' er fenyl, furyl eller tienyl som eventuelt har substituenter valgt fra en Ci-6 alkylgruppe, en C|-6 alkoksygruppe, et halogen (f.eks. fluro, klor, brom, jod og lignende) nitrogruppe, en C^ halogenalkylgruppe, en d.$ halogenalkoksygruppe; R" er hydrogen eller en d-e alkyl (mer foretrukket hydrogen, metyl og etyl); R2 er fenyl som eventuelt er substituert med minst en valgt fra en gruppe som består av hydrogen, en C\. 6 alkyl, en Ct-6 alkoksy og halogen; q er et helt tall fra 1 til 6; og R3 er hydroksy, en Ci-6 alkoksy eller -NR^10 hvor R9 og R<10> en som definert ovenfor eller et salt av denne.
Spesielle foretrukne eksempler på forbindelsen er forbindelse (1) til (10) som er angitt nedenfor. (1) Z-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksimino]-2-fenyleddiksyre (2) Z-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-4-fenylbutansyre (3) Z-2-(4-bromfenyl)-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino] eddiksyre (4) Z-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-2-(4-fenoksyfenyl) eddiksyre (5) Z-4-(4-fluorfenyl)-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino] butansyre (6) Z-3-metyl-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino] butansyre (7) £-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-4-fenylbutansyre (8) £'-4-(4-fluorfenyl)-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino] butansyre (9) £-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-4-fenylbutyramid (10) £-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyImetoksy)benzyloksyimino]-8-fenyloktansyre
Disse forbindelsene kan deretter bli forkortet til forbindelse (1), forbindelse (2), og lignende.
(12) Eksempler på salter
Et salt av en forbindelse ifølge oppfinnelsen er fortrinnsvis et farmakologisk aksepterbart salt, slik som et salt med en inorganisk base, et salt med en organisk base, et salt med en uorganisk syre, et salt med en organisk salt, et salt med en basisk eller sur aminosyre og lignende.
Foretrukne eksempler på et salt med en uorganisk base er et alkalimetallsalt slik som et natriumsalt eller et kaliumsalt; et jordalkalimetallsalt slik som et magnesiumsalt; så vel som et aluminiumsalt og et ammoniumsalt og lignende.
Foretrukne eksempler på salt med en organisk base er salter med trimetylamin, trietylamin, pyridin, pikolin, etanolamino, dietyanolamin, trietanolamin, dicykloheksylamin, A^/Z-dibenzyletylendiamin og lignende.
Foretrukne eksempler på salt med en uorganisk syre er salter med saltsyre, hydrobromsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre og lignende.
Foretrukne eksempler på salt med en organisk syre er salter med maursyre, eddiksyre, trifluroeddiksyre, fumarsyre, oksalsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, ravsyre, eplesyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.
Foretrukne eksempler på salt med en basisk aminosyre er salter med arginin, lysin, ornitin og lignende, mens foretrukne eksempler på salt med en sur aminosyre er salter med arparginsyre, glutaminsyre og lignende.
Blant saltene som er angitt ovenfor er foretrukket natriumsalter, kaliumsalter, hydrokloridsalter og lignende.
(13) Formulering
En forbindelse ifølge oppfinnelsen og et salt av denne har lav toksisitet, og kan formuleres sammen med en farmakologisk akseptabel bærer til et farmasøytisk preparat, som kan anvendes som et middel for å forebygge og/eller behandle forskjellige sykdommer som er omtalt nedenfor hos pattedyr (f.eks. menneske, mus, rotte, kanin, hund, katt, kveg, hest, svin, ape og lignende).
Den farmakologiske akseptable bæreren som blir anvendt her er valgt fra forskjellige vanlige organiske eller uorganiske materialer som anvendes som materialer for farmasøytiske formuleringer, og kan tilsettes som eksipienter, glidemidler, bindemidler og desintegreirngsmidler i en fast formulering; vehikler, løseliggjørere, suspensjonsmidler, tonisitetsmidler, buffer, smertestillende midler i en flytende formulering. Om nødvendig kan det også tilsettes farmasøytiske tilsetningsstoffer slik som konserveringsmidler, antioksidasjonsmidler, fargestoffer, søtningsmidler.
Foretrukne eksempler på eksipienter er laktose, sukker, D-mannitol, D-sorbitol, stivelse, a-stivelse, dekstrin, krystallinsk cellulose, lavsubstituert hydroksypropyl-cellulose, natriurnkarboksymetylcellulose, gummi arabikum, dekstrin, pullulan, lett kiselsyreanhydrid, syntetisk aluminiumsilikat, magnesiumaluminiummetasilikat og lignende.
Foretrukne eksempler på glidemidler et magnesiumstearat, kalsiumstearat, talkum, kolloidalt silisiumoksid og lignende.
Foretrukne eksempler på bindemidler er a-stivelse, sakkarose, gelatin, gummi arabicum, metylcellulose, karboksymetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, krystallinsk cellulose, sukker, D-mannitol, trehalose, dekstrin, pullulan, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, polyvinylpyrrolidon og lignende.
Foretrukne eksempler på spaltningsmidler er sukker, stivelse, karboksymetylcellulose, kaliumkarboksymetylcellulose, natriurnkrosskarmelose, natriumkarboksymetylstivelse, lett kiselsyreanhydrid, lav-substituert hydroksypropylcellulose og lignende.
Foretrukne eksempler på vehikler er vann for injeksjon, fysiologisk saltløsning, Linger's løsning, alkoholer, propylenglykol, polyetylenglykol, sesamolje, maisolje, olivenolje, bomullsfrøolje og lignende.
Foretrukne eksempler på løseliggjørere er polyetylenglykol, propylenglykol, D-mannitol, trehalose, benzylbenzoat, etanol, trisaminometan, kolesterol, trietanolamin, natriumkarbonat, natriumcitrat, natriumsalicylat, natriumacetat og lignende.
Foretrukne eksempler på suspensjonsmidler er et overflateaktivt stoff slik som stearyl-irietyanolamin, natriumlaurylsulfat, laurylaminopropionsyre, lecitin, benzalkonium-klorid, benzetoniumklorid, glycerinmonostearat og lignende; en hydrofil polymer slik som polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropyl-cellulose og lignende; og polysorbater, polyoksyetylenhydrogenert lakserolje og lignende.
Foretrukne eksempler på tonisitetsmidler er natriumklorid, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, glukose og lignende.
Foretrukne eksempler på bufferløsninger er løsninger av fosfater, acetater, karbonater, citrater og lignende.
Foretrukne eksempler på smertestillende midler omfatter benzylalkohol og lignende.
Foretrukne eksempler på konserveringsmidler er p-oksybenzoater, klorbutanol, benzylalkohol, fenetylalkohol, dehydroeddiksyre, sorbinsyre og lignende.
Foretrukne eksempler på antioksidanter er sulfitter, askorbater og lignende. Foretrukne eksempler på fargestoffer er vannløselige tjærefargestoffer (f.eks. nærings-middelfargestoffer slik som næringsmiddelfarge Red nr. 2 og nr. 3, næringsmiddelfarge Yellow nr. 4 og nr. 5, næringsmiddelfarge Blue nr. 1 og nr. 2), et vannløselig lakkfarge-stoff (f.eks. aluminiumsalter av vannløselige tjærefargestoffer for næringsmidler som er angitt ovenfor og lignende) et naturlig fargestoff (f.eks. B-karoten, klorofyll, rødt
jernoksid og lignende) og lignende.
Foretrukne eksempler på søtningsmidler er natriumsakkarid, kaliumglycyrrhizinat, aspartam, steviosider og lignende.
(14) Doseringsformer
En doseringsform av et farmasøytisk preparat omfatter en oral formulering slik som en kapsel (omfatter en mykkapsel og en mikrokapsel), en granulat, et pulver, en sirup, en emulsjon, en suspensjon og lignende; en ikke-oral formulering slik som formulering for injeksjon (f.eks. subkutan injeksjonsformulering, intravenøs injeksjonsfonnulering, intramuskulær injeksjonsformulering, intraperitoneal injeksjonsformulering og
lignende), en formulering for dråpeinfusjon, en formulering for utvortes påføring (f.eks. nasal formulering, perkutan formulering, salter og lignende), en stikkpille (f.eks, rektal stikkpille, vaginal stikkpille og lignende), en pellett, en formulering for dråpeinfusjon og lignende, som alle kan gi sikkert på en oral eller ikke-oral måte.
Det farmasøytiske preparatet kan bli fremstilt på vanlig måte på det farmasøytiske området, f.eks. en fremgangsmåte angitt i Japansk farmakopø. En fremgangsmåte for å fremstille en formulering er beskrevet detaljert nedenfor.
En oral formulering blir f.eks. fremstilt ved å blande sammen en aktiv bestanddel med en eksipient (f.eks. laktose, sukker, stivelse, D-mannitol og lignende), et disintegreringsmiddel (f.eks. kalsiumkarboksymetylcellulose og lignende), et bindemiddel (f.eks. a-stivelse, gummi arabicum, karboksymetylcellulose, hydroksypropylcellulose, polyvinylpyrrolidon og lignende), eller et glidemiddel (f.eks. talkum, magnesium stearat, polyetylenglykol 6000 og lignende), etterfulgt av komprimeringsforming, dessuten etterfulgt, om nødvendig, ved belegning med en beleggbasis etter kjente fremgangsmåter for å maskere en smak, oppnå en enterisk oppløsning eller en lengre tids frigivning.
Slik beleggbasis omfatter en sukkerbeleggbasis, en vannløselig filmbeleggbasis, en enterisk beleggbasis, en filmbeleggbasis med lengre tids frigivning og lignende.
En sukkerbeleggbasis omfatter et sukker, som kan anvendes sammen med en eller flere materialer fra gruppen som består av talkum, sedimentasjonskalsiumkarbonat, gelatin, gummi arabikum, pullan, kamoubavoks og lignende.
En vannløselig filbeleggbasis omfatter en cellulose-basert polymer slik som hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, metylhydroksyetylcellulose og liknende; en ssyntetisk polymer slik som polyvinylacetaldietylaminoacetat, aminoalkylmetakrylat-kopolymer E [Eudragit E (varemerke), Rfihm Pharma], polyvinylpyrrolidon og lignende; og et polysakkarid slik som pullulan.
En enterisk filmbeleggbasis omfatter en cellulosebasert polymer slik som hydroksy-propylmetylcelluloseftalat, hydroksypropylmetylcelluloseacetat, suksinat, karboksymetylcellulose, celluloseacetatftalat og lignende; en akrylsyre-basert polymer slik som metakrylsyrekopolymer L [Eudragit L (varemerke), Rohm Pharma], metakrylsyrekopolymer LD [Eudragit L-30D55 (varemerke), Rohm Pharma], metakrylsyrekopolymer S [Eudragit S (varemerke), Rohm Pharma] og lignende; et naturlig forekommende materiale slik som shellac.
En filmbeleggbasis med forsinket frigivning omfatter en cellulosebasert polymer slik som etylcellulose; en akrylsyrebasert polymer slik som aminoalkylmetyakrylat-kopolymer RS [Eudragit RS (varemerke), Rohm Pharma], etylacrylat-metylmetakrylat-kopolymersuspensjon [Eudragit NR (varemerke), ROhm Pharma] og lignende.
En blanding av to eller flere baser som er angitt ovenfor kan også anvendes i et bestemt egnet forhold. Et lysbeskyttende materiale slik som titanoksid og jernoksid eller trioksid kan også anvendes i belegget.
En injeksjonsformulering kan bli fremstilt ved å oppløse, suspendere eller emulgere en aktiv bestanddel sammen med et dispergeringsmiddel (f.eks. polysorbat 80, polyoksy-etylenhydrert lakserolje 60 og lignende), polyetylenglykol, karboksymetylcellulose, natriumalginat og lignende, et konserveringsmiddel (f.eks. metylparaben, propylparaben, benzylalkohol, klorbutanol, fenol og lignende), et tonisitetsmiddel (f.eks. natriumklorid, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, glukose og lignende, i et vandig løsningsmiddel (f.eks. destillert vann, fysiologisk saltløsning, Linger's løsning og lignende) eller et lipofilt løsningsmiddel (f.eks. en vegetabilsk olje, slik som olivenolje, sesamolje, bomullsfrøolje, maisolje og lignende eller propylenglycol). Ved denne fremgangsmåten kan det anvendes om nødvendig et tilsetningsstoff slik som en løseliggjører (f.eks. natriumsalicylat, natriumacetat og lignende), en stabilisator (f.eks. humant serum albumin og lignende), et smertestillende middel (f.eks. benzylalkohol og lignende).
(15) Sammensetning
Det andre trekket ved foreliggende oppfinnelse er en farmasøytisk sammensetning som omfatter en forbindelse med tidligere viste formel (I), forutsatt at den 0-[2-klor-3-(2-kinolylmetoksy)fenylmetyl]oksim av metylpyruvat og [2-klor-4-(2-kinolylmetoksy)fenylmetyl]-2-iminoksypropionsyre er ekskludert; eller et salt derav, og en farmakologisk akseptabel bærer.
Det farmasøytiske preparatet kan spesielt anvendes for å forebygge eller behandle sykdommer slik som diabetes mellitus, hyperlipemi, nedsatt glukosetoleranse, inflammatorisk sykdom, arteriosklerose og lignende.
Blant disse preparater er et foretrukket preparat som omfatter en forbindelse som har formel hvori R<1> er en fenyl, furyl eller tienyl, hvor hver av disse har eventuelt substituenter valgt fra en Ci-a alkylgruppe, en Q.6 alkoksygruppe, et halogen, nitrogruppe, en C\.$ haloalkhylgruppe og en Cj^ haloalkoksygruppe;
R" er et hydrogen eller en Ci-6 alkyl;
R<2>' er en fenyl som er eventuelt substituert med minst en som er valgt fra en gruppe som består av hydrogen, Q.6 alkyl, Ci-6 alkoksy og halogen;
q er et helt tall på fra 1 til 6;
R<3>' er et hydroksy, en Ci^ alkoksy eller -NR9R<10> hvori R9 og R<10> er som definert i krav 1; eller et salt derav.
Et annet foretrukket preparat ifølge foreliggende oppfinnelse er et preparat som omfatter en forbindelse som har formel
hvor hvert symbol har den samme betydning som er nevnt ovenfor; eller et salt av denne.
(16) Middel
I overensstemmelse med den nyttige funksjonen til forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelsen kan forbindelsen anvendes som en insulinsensitivitetsforsterker, et middel for å fobedre insulinresistens, et insulinresistensforbedrende middel; et middel for å forebygge eller behandle diabetes mellitus hyperlipemi eller svekket glukosetoleranse, etc.
En forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse har en blodsukkerreduserende virkning, en blodlipidreduserende virkning, en blodinsulinreduserende virkning, en insulin-sensitivitetsforsterkende virkning, en insulinresistensforbedrende virkning og retionoid-beslektede reseptorfunksjonreguleringsvirkninger. En slik retinoid-beslektet reseptor finnes i nukleære reseptorer, og i en DNA-bindingstranskripsjonsfaktor som har som funksjon å regulere et signalmolekyl slik som et oljeløselig vitamin, og kan være en hvilken som helst monomer reseptor, en homodimerreseptor og en heterodimerreseptor.
Eksemplet på en monomer reseptor er retinoid O-reseptor (heretter av og til betegnet som ROR) a (Genbank deponeringsnummer ("GenBank Accession No") LI4611), ROR6 (Genbank deponeringsnummer L14160), RORy (Genbank deponeringsnummer U16997); Rev-erba (Genbank deponeringsnummer M24898), Rev-erbB (Genbank deponeringsnummer L31785); ERRa (Genbank deponeringsnummer X51416), ERRB (Genbank deponeringsnummer X51417); Ftz-Fla( Genbank deponeringsnummer S65876), Ftz-FiB (Genbank deponeringsnummer M81385); Tix (Genbank deponeringsnummer S77482); GCNF (Genbank deponeringsnummer Ul4666) og lignende.
En homodimerreseptor kan f.eks. være en homodimer fremstilt fra retinoid X-reseptor (heretter betegnet av og til som RXR) a (Genbank deponeringsnummer X52773), RXRB (Genbank deponeringsnummer M84820), RXRy (Genbank deponeringsnummer U38480); COUPa (Genbank deponeringsnummer X12795), COUPB (Genbank deponeringsnummer M64497), COUPy (Genbank deponeringsnummer X12794); TR2a (Genbank deponeringsnummer M29960), TR2B (Genbank deponeringsnummer L27586); eller HNF4a (Genbank deponeringsnummer X76930), HNF4y (Genbank deponeringsnummer Z49826) og lignende.
En heterodimerreseptor kan f.eks. være en heterodimer fremstilt fra retinoidreseptor X (RXRa, RXRB eller RXRy) angitt ovenfor sammen med en reseptor valgt fra gruppen som består av retinoid A-reseptor (heretter ofte forkortet som RAR) a (Genbank deponeringsnummer X06614), RARB (Genbank deponeringsnummer Y00291), RARy (Genbank deponeringsnummer M24857); en tyroidal hormonreseptor (heretter ofte forkortet som TR) a (Genbank deponeringsnummer M24748), TRB (Genbank deponeringsnummer M26747); en vitamin D-reseptor (VDR) (Genbank deponeringsnummer J032S8); en peroksisomproliferator-aktivert reseptor (heretter av og til forkortet som PP AR) a (Genbank deponeringsnummer L02932), PPARB (PPAR 5) (Genbank deponeringsnummer Ul 0375), PPARy (Genbank
deponeringsnummer L40904); LXRa (Genbank deponeringsnummer U22662), LXRB (Genbank deponeringsnummer Ul4534); FXR (Genbank deponeringsnummer Ul 8374); MB67 (Genbank deponeringsnummer L29263); ONR (Genbank deponeringsnummer X75163); og NURa (Genbank deponeringsnummer LI 3740), NURfi (Genbank deponeringsnummer X75918); NURy (Genbank deponeringsnummer U12767).
Forbindelse ifølge oppfinnelsen og saltene av denne har utmerket funksjonsregulerende aktivitet, spesielt mot retinoide X-reseptorer (RXRa, RXRB, RXRy) og peroksisome proliferator-aktiverte reseptorer (PPARot, PPARB ((PPAR 5), PPARy) bland de retinoid-beslektede reseptor som er angitt ovenfor.
I tillegg har forbindelse ifølge oppfinnelsen og salter av denne utmerket ligandaktivitet mot en heterodimer reseptor fremstilt fra en retinoid X-reseptor og en peroksisomproliferator-aktivert reseptor, fortrinnsvis en peroksisomproliferator-aktivert reseptor som i den heterodimere reseptor fremstilt fra RXRa og PPARy.
En retinoid-beslektet reseptorfunksjonsregulator har således fordelaktig anvendes som en peroksisomproliferator-aktivert reseptorligand eller en retinoid X-reseptorligand.
(17) Sykdommer som skal behandles
Forbindelsene eller et farmasøytisk preparat ifølge foreliggende oppfinnelsen kan følgelig bli anvendt for å forebygge eller behandle diabetes mellitus (f.eks. insulin-avhengig diabetes mellitus (type-1 diabetes mellitus), ikke-insulin-avhengig diabetes mellitus (type-2 diabetes mellitus), svangerskaps diabetes mellitus og lignende), hyperlipemi (f.eks. hypertriglycemi, hyperkolesterlemi, hypoHDLemi og lignende),
insulinsjokk ("insulin insensitivity", insulinresistens og nedsatt glukosetoleranse (IGT).
En forbindelse eller et farmasøytisk preparat derav kan også bli anvendt for å forebygge eller behandle diabetes komplikasjoner (f.eks. neuropati, nefropati, retinopati, katarakt, store blodkarsykdommer, osteopenia og lignende), fedme, osteoporose, kakeksi (f.eks. karsinamtøs kakeksi, tuberkulæs kakeksi, diabetisk kakeksi, hemopatisk kakeksi, endokrinopatisk kakeksi, infeksiøs kakeksi eller kakeksi fremkalt ved AIDS ("acquired immunodeficiency syndrom"), fettlever, hypertensjon, polysystisk ovariesyndrom, renale sykdommer (f.eks. glomerulonefritt, glomenilosklerose, nefrotisk syndrom, hypertensiv nefrosklerose, terminale renale sykdommer og lignende), muskel-dystrofi, myokardiinfarkt, angina pektoris, hjerneslag, insulinresistenssyndrom, syndrom X, hyperinsulinemi-fremkalt, sensorisk sykdom, tumorer (f.eks. leukemi, brystcancer, prostatacancer, hudcancer og lignende), inflammatoriske sykdommer (f.eks. reumatoid artritt, spondylitis deformans, osteoartritt, lumbago, podagra, kirurgisk sårinflammasjon og middel mot hevelse, neuralgi, faryngolaryngitis, cystitt, hepatitt, lungebetennelse, pankreatitt og lignende), arterosklerose (f.eks. aterosklerose og lignende).
Forbindelsene kan også anvendes som et farmasøytika for å kontrollere apetitt, næringsmiddelopptak, diett og anoreksi.
Mens dosen av en forbindelse eller et farmasøytisk preparat ifølge foreliggende oppfinnelse kan variere avhengig av forskjellige faktorer slik som individer som skal
behandles, administrasjonsmåten, sykdommen og tilstanden som skal behandles, kan en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som en aktiv bestanddel gis f.eks. oralt til et voksent menneske i en enkeltdose på ca. 0,05 til 100 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis ca. 0,1 til 10 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis en til tre ganger daglig.
(18) Kombinasjonsanvendelse av legemidler
En forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes sammen med et diabetes mellitus-behandlingsmiddel, en diabetis komplikasjonsbehandlende middel, et antihyperlipemisk middel, et hypotensivt middel, et middel mot fedme, et diuretika, et kjemoterapeutisk middel, et immunoterapeutisk middel og lignende (heretter betegnet som et ledsagende middel). I et slikt tilfelle er behandlingsperiodene med en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og med et ledsagende middel ikke særlig begrenset, og slike midler kan gis til en pasient samtidig eller i et vist tidsintervall. Dosen av et samtidig legemiddel kan passende bli bestemt basert på den vanlige kliniske dosen. Forholdet mellom forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse og et samtidig middel kan passende bestemmes basert på forskjellige faktorer, slik som individet som skal behandles, administrasjonsmåten, sykdommen eller tilstanden som skal behandles og kombinasjonen av legemidler. Når f.eks. et menneske blir behandlet blir en vektdel av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kombinert med 0,01 til 100 vektdeler av et ledsagende middel.
Eksempler på et middel for å behandle diabetes mellitus er en insulinformulering (f.eks. dyreinsulinformuleringer ekstrahert fra pankreas fra kveg eller svin; en human insulin-formuleimg syntetisert ved hjelp av genteknikk ved å anvende kolobacillus og gjær), en insulinsensitivitetsforsterker (f.eks. piogliazon, hydroklorid, troglitazon, rosiglitazon og lignende), en a-glykosidaseinhibitor (f.eks. voglibose, acarbose, miglitol, emiglitat og lignende) et biguanid (f.eks. fenformin, metoformin, buformin og lignende), eller et sulfonylurinstoff (f.eks. tolbutamid, glibenclamid, gliclazid, klorpropamid, tolazamid, acetoheksamid, glyclopyramid, glimerpirid, og lignende) så vel som andre insulinsekresjonsaktiverende midler (f.eks. repaglinid, senaglinid, nateglinid, mitiglinid, GLP-1 og lignende), amyrinagonist (f.eks. pramlintid og lignende), fosfotyrosinfos-fataseinhibitor (f.eks. vanadiumsyre og lignende) og lignende.
Eksempler på et middel for å behandle diabetiske komplikasjoner er en aldosereduktase-inhibitor (f.eks. tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidareatat, SK-860, CT-112 og lignende), en neurotropisk faktor (f.eks. NGF, NT-3, BDNF og lignende), PKC-inhibitor (f.eks. LY-333531 og lignende), AGE-inhibitor (f.eks. ALT946, pimagedin, pyradoksamin, fenacyltiazoliumbromid (ALT766) og lignende), et aktiv oksygen-"quenching"middel (f.eks. tioktansyre og lignende), et cerebrovaskulært diluterende middel (f.eks. tiaprid, meksileten og lignende).
Et antihyperlipemisk middel kan f.eks. være en statin-basert forbindelse som er en kolesterolsynteseinhibitor (f.eks. pravastatin, simvastatin, lovastatin, atrvastatin, fluvastatin, cerivastatin og lignende), en squalen syntetaseinhibitor eller en fibrat-forbindelse som har en triglyceridsenkende virkning (f.eks. bezafibrat, clofibrat, sinfigrat, clinofibrat og lignende) og lignende.
Et hypotensivt middel kan f.eks. være et angiotensinomdannende enzyminhibitor (f.eks. captopril, enalapril, delapril og lignende) eller en angitensin TJ-antagonist (f.eks. losart an, candesartan cilexetil, eprosartan, valsartan, telmisarta, irbesartan, tasosartan og lignende) og lignende.
Et middel mot fedme kan f.eks. være et sentralt middel mot fedme (f.eks. deksfenfluramin, fenfluramin, fentermin, sibutramin, amfepramon, deksamfetamin, mazindol, fenylpropanolamin, clobenzorex og lignende), en pankreas lipaseinhibitor
(f.eks. orlistat og lignende), B3-agonist (f.eks. CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085 og lignende), et peptidbasert appetittreduserende middel (f.eks. leptin, CNTF og lignende), en cholecystokininagonist (f.eks. lintiript, FPL-15849 og lignende) og lignende.
Et diuretikum kan f.eks. være et xantinderivat (f.eks. teobrominnatirumsalicylat, teobrominkalsiumsalicylat og lignende), en tiazidformulering (f.eks. etiazid, cyklopentazid, triklormetiazid, hydroklortiazid, hydroflumetazid, bentylhydroklortiazid, penflutizid, polytiazid, metyklotiazid og lignende), antialdisteronformulering (f.eks. spironolakton, treamteren og lignende), en dekarboksylaseinhibitor (f.eks. acetoazolamid og lignende), en klorbenzensulfonamidfoimulering (f.eks. klortalidon, mefrusid, indapamid og lignende), azosemid, isosorbid, etakrynisyre, piretanid, bumetanid, furosemid og lignende.
Et kjemoterapeutisk middel kan f.eks. være et alkyleringsmiddel (f.eks. cyklofosfamid, ifosfamid og lignende), en metabolismeantagonist (f.eks. metotreksat, 5-fluoruracil og lignende), et anticancerantibiotikum (f.eks. mitomycin, adramycin og lignende), et plantefremstilt anticancermiddel (f.eks. vinkristin, vindesin, taksol og lignende), cisplatin, karboplatin, etoposid og lignende. Blant disse substansene er 5-fluoruracil-derivatene slik som furtulon og neofurtulon foretrukne.
Et immunoterapeutisk middel kan f.eks. være en mikroorganisme eller bakterie-komponent (f.eks. muramyldipeptidderivat, picibanil og lignende), et polysakkarid som har immunpotensierende aktivitet (f.eks. lentinan, sizofilan, krestin og lignende), et cytokin oppnådd ved genteknikk (f.eks. interferon, interleukin (IL) og lignende), en ESF ("colony stimulating factor") (f.eks. granulocyttkolonistimulerende faktor, erytropoetin og lignende) og lignende, blant disse er IL-1, IL-2, IL-12 foretrukne.
I tillegg er det fastslått at et middel hvis kakeksiforbedrede virkning er blitt fastslått i en dyremodell og i et klinisk stadium, slik som cyklooksygenaseinhibitor (f.eks. indometacin og lignende) [Cancer Research, bind 49, sidene 5935-5939, 1989], et progesteronderivat (f.eks. megesrolacetaf) [Journal of Clinical Oncology, bind 12, sidene 213-225,1994], et glukosteroid (f.eks. deksametason og lignende), et metoklopramid-basert middel, et tetrahydrocannabinol-basert middel (supra), et lipid-metabolismeforbedrende middel (f.eks. eicosapentansyre og lignende) [British Journal of Cancer), bind 68, sidene 314-318, 1993], et veksthormon, IGF-1, eller et antistoff mopt TNF-oc, LIF, IL-6, oncostatin M som er kakesi-induserende faktorer også kan bli anvendt samtidig med en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse.
De mulige foretrukne kombinasjoner av midlene for å forebygge og/eller behandle sykdommer som er nevnt ovenfor er som følger: (1) en insulinsensitivitetsforsterker, en insulinformulering og et biguanid; (2) en insulinsensitivitetsforsterker, et sulfonylurinstoffmiddel og et biguanid; (3) en insulinsensitivitetsforsterker, et sulfonylurinstoffmiddel og en ct-glukosidase-inhibitor; (4) en insulinsensitivitetsforsterker, et biguanid og en a-glykosidaseinhibitor; (5) en insulinsensitivitetsforsterker, et blodsukkerreduserende middel og de andre typer av midler for å behandle diabetiske komplikasjoner; og (6) en insulinsensitivitetsforsterker og hvilken som helst av to andre typer av midler som er nevnt ovenfor.
Dersom forbindelsen eller sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes sammen med det andre midlet, kan mengden av det andre midlet bli redusert til et sikkert område på grunn av dets bivirkninger. Spesielt kan en insulinsensitivitetse-nhancer, et biguanid og et sulfonylurinstoffmiddel bli anvendt i mindre dose enn den normale dosen. Bivirkninger som disse midlene kan forårsake kan med sikkerhet unngås. Et middel for å behandle diabetiske komplikasjoner, et antihyperlipemisk middel og et hypotensivt middel kan i tillegg også anvendes i mindre dose, slik at bivirkninger som disse kan gi kan effektivt unngås.
(19) Fremstillingsmetoder
Et eksempel på en fremgangsmåte for å fremstille en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er angitt nedenfor.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli fremstilt med en i og for seg kjent fremgangsmåte, slik som fremgangsmåte A og fremgangsmåte B vist nedenfor så vel som analoge fremgangsmåter.
[Fremgangsmåte A]
hvor Z er en hydroksylgruppe, et halogenatom eller en gruppe som betyr OSC^R<18> hvor R er en alkylgruppe som har 1 til 4 karbonatomer, en arylgruppe som har 6 til 10 karbonatomer som kan være substituert med en alkylgruppe som har 1 til 4 karbonatomer, og andre symboler som er angitt ovenfor.
I skjema kan R18 lik en alkylgruppe som har 1 til 4 karbonatomer i "en alkylgruppe som har 1 til 4 karbonatomer" og "en arylgruppe som har 6 til 10 karbonatomer som kan være substituert med en alkylgruppe som har 1 til 4 karbonatomer" være f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, t-butyl, og metyl er foretrukket.
R<18> kan lik en arylgruppe som har 6 til 10 karbonatomer i "en arylgruppe som har 6 til 10 karbonatomer som kan være substituert med en alkylgruppe som har 1 til 4 karbonatomer" være f.eks. fenyl, naftyl, og fenyl er foretrukket.
Ved denne fremgangsmåten blir forbindelse (III) omsatt med forbindelse (IV) for å fremstille en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Når Z er hydroksygruppe, kan denne omsetningen utføres etter en kjent metode, f.eks. en metode som er angitt i Synthesis, side 1 (1981) eller analoge fremgangsmåter. Denne omsetningen utføres således vanligvis i nærvær av en organisk fosforforbindelse eller en elektoriflreagens i et løsningsmiddel som ikke har noen ugunstige påvirkning på reaksjonen.
En organisk fosforforbindelse kan f.eks. være trifenylfosfin, tributylfosfin og ligndende.
En elektrofil reagens kan f.eks. være dietylazodikarbokylat, diisopropylazodikarboksy-lat, azodikarbonydipiperzin og lignende.
Mengdene av en organisk fosforforbindelse og en elektrofil reagens som skal anvendes var ca. 1 til ca. 5 mol ekvivalenter i forhold til forbindelse (IV).
Et løsningsmiddel som ikke har noen ugunstige virkning på omsetningen kan f.eks. være en eter slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan og lignende; et halogenert hydrokarbon slik som kloroform, diklormetan og lignende; et aromatisk hydrokarbon slik som benzen, toluen, xylen og lignende; et amid slik som N,N-dimetylformamid; et sulfoksid slik som dimetylsulfoksid og lignende. Disse løsningsmidlene kan anvendes som en blanding i et egnet forhold.
Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca. -50°C til ca 150°C, fortrinnsvis ca. -10°C til ca.
100°C
Reaksjonstiden er ca. 0,5 til ca. 20 timer.
Når Z er et halogenatom eller en gruppe som betyr OSO2R<18> blir omsetningen utført etter en standardmetode i nærvær av en base i et løsningsmiddel som ikke har noen ugunstig påvirkning på omsetningen.
En base kan f.eks. være et alkalimetallsalt slik som kaliumhydroksyd, natrium-hydroksyd, natriumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat og lignende; et amin slik som pridin, trietylamin, W, AT-dimetylanilin, l,8-diazabicyklo[5,4,0]undeka-7-en og lignende; et metallhydrid slik som kaliumhydrid, natriumhydrid og lignende; et alkalisk metall alkoksid slik som natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-t-butoksid og lignende.
Mengden av en base angitt ovenfor er fortrinnsvis ca. 1 til ca. 5 mol ekvivalenter i forhold til forbindelse (IV).
Et løsningsmiddel som ikke har noen ugunstig påvirkning på omsetning kan f.eks. være et aromatisk hydrokarbon slik som benzen, toluen, xylen og lignende; en eter slik som tetrahydrofuran, dioksan og lignende, et keton som aceton, 2-butanon og lignende; et halogenert hydrokarbon slik som kloroform, diklormetan og lignende; et amid slik som A^A^-dimetylformamid; et sulfoksid slik som dimetylsulfoksid og lignende. Disse løsningsmidlene kan anvendes som et blanding i et egnet forhold.
Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca. -50°C til ca. 150°C, fortrinnsvis ca. -10°C til ca. 100°C.
Reaksjonstiden er vanligvis ca. 0,5 til ca. 20 timer.
Deretter blir forbindelse (II, R ' t =OR D) hydrolisert om nødvendig for å gi forbindelse
(II").
Denne hydrolysen blir utført ved hjelp av en vanlig fremgangsmåte, i nærvær av en syre eller base, i et vannholdig løsningsmiddel.
En syre kan f.eks. være saltsyre, svovelsyre, eddiksyre, hydrobromsyre og lignende. En base kan f.eks. være et alkalisk metallkarbonat slik som kaliumkarbonat, natriumkarbonat og lignende; et metallalkoksid slik som natriummetoksid og lignende; et alkalisk metallhydroksid slik som kaliumhydroksid, natriumhydroksid, litiumhydroksid og lignende.
Mengden av en syre eller base som skal anvendes er vanligvis i overskudd i forhold til forbindelse (IT). Fortrinnsvis er mengden av en syre som skal anvendes ca. 2 til 50 ekvivalenter i forhold til forbindelse (II), mens mengden av en base som skal anvendes er ca. 1,2 til ca. 5 ekvivalenter i forhold til forbindelse (H).
Et vannholdig løsningsmiddel kan f.eks. være en løsningsmiddelblanding som består av vann og en eller flere løsningsmidler valgt fra gruppen som består av en alkohol slik som metanol, etanol og lignende; en eter slik som tetrahydrofuran, dioksan og lignende; dimetylsulfoksid og aceton og lignende.
Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca. -20°C til ca. 150°C, fortrinnsvis ca. -10°C til ca. 100°C.
Reaksjonstiden er vanligvis ca. 0,5 til ca. 20 timer.
Forbindelse (II) og forbindelse (ir<1>) kan således fås ved å isolere og rense etter et kjent isolasjons og rensefremgangsmåte slik som konsentrering, konsentrering under redusert trykk, eks tr aksjon med løsningsmiddel, krystallisering, rekrystallisering, fordeling og kromatografi og lignende.
Forbindelse (III) og forbindelse (IV) anvendt som utgangsmateriale i fremgangsmåte A angitt ovenfor er kjente forbindelser, og forbindelse (III) hvor Z er hydroksygruppe er beskrevet i EP-A 710659. Forbindelse (III) er også beskrevet i EP-A 629624 (Offentlig tilgjengelig japansk patentsøknad nr. 7-53555), WO 98/03505 og lignende. Forbindelse
(111) kan også fremstilles etter metoder som er en analog med de som er beskrevet i disse publikasjonene.
Forbindelse (IV) er beskrevet f.eks. i Journal fur Praktiserte Chemie, bind 311, side 370
(1969); Canadian Journal of Chemistry, bind 48, side 1948 (1970); Journal of Heterocyclic Chemistry, bind 25, side 1283 (1988) og lignende. Forbindelse (IV) kan også fremstilles ved en fremgangsmåte som er analog med de som er beskrevet i disse publikasjonene.
Ekempelvis kan en forbindelse hvor R2 er fenyl substituert med en alifatisk hydrokarbongruppe og lignende bli fremstilt også etter fremgangsmåte B nedenfor.
[Fremgangsmåte B]
når W er en alifatisk hydrokarbongruppe, og hver eventuelt substituert aromatisk hydrokarbon eller aromatisk hetercyklisk gruppe, og andre symboler er definert som angitt ovenfor.
W lik "en alifatisk hydrokarbongruppe" kan være en alifatisk hydrokarbongruppe hvor R<1> er en substituent på en hydrokarbongruppe og en heterocyklisk gruppe.
Hver av W lik en aromatisk hydrokarbongruppe og en aromatisk heterocyklisk gruppe i "en eventuelt substituert aromatisk hydrokarbon eller aromatisk heterocyklisk gruppe" kan R<1> være en aromatisk hydrokarbongruppe og en aromatisk heterocyklisk gruppe som hver kan være en substituent på en hydrokarbongruppe og en heterocyklisk gruppe. En substituent på den aromatiske hydrokarbongruppen og den aromatiske heterocykliske gruppen kan være en substituent som er en substituent når R<1> Uk en substituent på en hydrokarbongruppe og en heterocyklisk gruppe er en alicyklisk hydrokarbongruppe, en aromatisk hydrokarbongruppe, aromatisk heterocyklisk gruppe eller en ikke-aromatisk hetercyklisk gruppe.
I denne fremgangsmåten blir forbindelse (II-1) omsatt med borsyreforbindelse (V) for å fremstille forbindelse (II-2).
Denne omsetningen utføres etter en kjent fremgangsmåte slik som fremgangsmåten angitt i Journal of Organic Chemistry, bind 58, side 2201 (1993) eller i Journal of Organic Chemistry, bind 60, side 1060 (1995), i nærvær av en metallkatalysator og en base, i et løsningsmiddel som ikke har noen ugunstig virkning på omsetningen.
En metallkatalysator kan f.eks. være et palladiummetall, et nikkelmetall og lignende. En palladiummetallkatalysator kan f.eks. være tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, tetrakis(trifenylfosfin)palladium og lignende, og en nikkelmetallkatalysator kan f.eks. være l,r-bis(difenylfosifno)ferrocen-nikkel og lignende.
En base kan f.eks. være et alkalisk metalldikarbonat slik som natriumbikarbonat; et alkalisk metallkarbonat slik som natriurnkarbonat, kaliumkarbonat; et alkalisk metall-fosfat slik som trikaliumfosfat og lignende.
Mengden av en metallkatalysator som blir anvendt er ca. 0,01 til ca. 1 mol ekvivalent, fortrinnsvis 0,05 til ca. 0,5 mol ekvivalenter til forbindelse (II-1).
Mengden av en base som skal anvendes er ca. 1 til ca. 20 mol ekvivalenter, fortrinnsvis ca. 10 mol ekvivalenter i forhold til forbindelse (U-l).
Et løsningsmiddel som ikke har noen ugunstig virkning på omsetningen kan f.eks. være et aromatisk hydrokarbon slik som benzen, toluen og lignende; en alkohol slik som metanol, etanol og lignende; en eter slik som tetrahydrofuran, dioksan og lignende; vann og lignende. Disse løsningsmidlene kan anvendes i en blanding i et egnet forhold. Typene av løsningsmidler kan passende velges avhengig av typen av metallkatalysator.
Mengden av borsyreforbindelse (V) anvendt er ca. 1 til ca. 7 mol ekvivalente, fortrinnsvis ca. 1 til ca. mol ekvivalenter i forhold til forbindelse (II-1). Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca. -20°C til ca. 150°C, fortrinnsvis ca. 0°C til ca. 100°C.
Reaksjonstiden er vanligvis ca. 0,1 til ca. 24 timer.
Deretter blir forbindelse (II-2, R<3>=OR<8>) hydrolysert om ønsket for å gi forbindelse (II"-1).
Denne hydrolyseringen kan utføres tilsvarende hydrolyseringen i fremgangsmåte A.
Forbindelse (II-2) og (II"-1) kan således oppnås ved å isolere og rense etter kjent atskillelse og rensemetode slik som konsentrering, konsentrering under redusert trykk, ekstraksjon med løsningsmiddel, kiystallisering, rekrystallisering, atskillelse og kromatografi og lignende.
Forbindelse (II-1) anvendt som et utgangsmaterial i fremgangsmåte B beskrevet ovenfor kan f.eks. bli fremstilt etter fremgangsmåte A beskrevet ovenfor. Forbindelse (V) er en kjent forbindelse beskrevet i Organic Synthesis, bind 39, side 3 (1959); Journal of American Chemical Society, bind 94, side 4370 (1972) og lignende. Forbindelse (V) kan også bli fremstilt etter en fremgangsmåte som er analog med de som er beskrevet i disse publikasjonene.
Forbindelse (II) kan også bli fremstilt etter [fremgangsmåte C] eller [fremgangsmåte D] som beskrevet nedenfor.
[Fremgangsmåte C]
I denne fremgangsmåten resulterer omsetningen mellom forbindelse (VI) og forbindelse (VII) i forbindelse (II). Omsetningen kan utføres etter en i og for seg kjent fremgangsmåte. Denne omsetningen kan således utføres i nærvær av en syre eller en base i et løsningsmiddel som ikke har noen virkning på omsetningen. Slike syre omfatter saltsyre, svovelsyre, p-toluensulfonsyre og lignende. Slike baser omfatter natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumacetat, (vandig) ammoniakk og lignende. Mengden av en syre eller base som skal anvendes er vanligvis fra ca. 1 til 10 mol ekvivalenter i forhold til forbindelse (VI). Et løsningsmiddel som ikke har noen virkning på omsetningen omfatter etere slik som tetrahydrofuran, dioksan og lignende, alkoholer slik som metanol, etanol og lignende, så vel som dimetylsulfoksid, eddiksyre, vann og lignende. Hvilken som helst av disse løsningsmidlene kan anvendes sammen med hverandre i et egnet forhold. Omsetaingstemperaturen er vanligvis ca. -50°C til ca. 150°C, fortrinnsvis ca. -10°C til ca. 120°C.
Deretter kan om ønsket forbindelse (H) bli hydrolysert for å gi forbindelse (II"). Denne omsetningen kan utføres på lignende måte som hydrolyseringen i fremgangsmåte A.
Forbindelse (ET) og forbindelse (ir<1>) kan således oppnås ved å isolere og rense etter kjente isolasjons og rensningsmetoder slik som konsentrering, konsentrering under redusert trykk, ekstraksjon med et løsningsmiddel, krystallisering, rekrystallisering, fordeling, kromatografi og lignende.
[Fremgangsmåte D]
I denne fremgangsmåten resulterer omsetningen mellom forbindelse (VIII) og forbindelse (IX) i forbindelse (II). Denne omsetningen kan utføres på lignende måte som omsetningen mellom forbindelse (III) og forbindelse (IV) i fremgangsmåte A.
Deretter kan om ønsket forbindelse (II) bli hydrolysert for å gi forbindelse (II"). Omsetningen kan utføres på lignende måte som hydrolyseringen i fremgangsmåte A.
Forbindelse (II) og forbindelse (ir<1>) som er oppnådd på denne måten kan bli isolert og renset ved en kjent isolerings og rensningsmetode slik som konsentering, konsentrering under redusert trykk, ekstraksjon med et løsningsmiddel, krystallisering, rekrystallisering, fordeling, kromatografi og lignende.
En forbindelse hvor R<3> er NR<9>R<10> i forbindelse (II) kan fremstilles etter fremgangsmåte E vist nedenfor.
[Fremgangsmåte E]
I denne fremgangsmåte blir forbindelse (II") amidert for å gi forbindelse (IT"). Denne omsetningen kan utføres etter en i og for seg kjent fremgangsmåte, dvs. en direkte kondensasjon mellom forbindelse (II") og forbindelse (X) ved å anvende en kondensasjonsreagens (f.eks. dicykloheksylkarbodiimid), eller kan utføres ved en egnet omsetning av et reaktivt derivat av forbindelse (II") med forbindelse (X). I denne reaksjonen omfatter et reaktivt derivat av forbindelse (II") et syreanhydrid, et syrehalogenid (syreklorid, syrebromid), imidazolid, eller et blandet syreanhydrid (f.eks. anhydrid med metylkarbonat, etylkarbonat, isobutylkarbonat og lignende) og lignende. Når det blir anvendt et syrehalogenid kan reaksjonen f.eks. utføres i nærvær av en base, et løsningsmiddel som ikke har noen virkning på reaksjonen. Slike baser kan f.eks. være trietylamin, JV-metylmorfolin, A^JV-dimetylanilin, natriumbikarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat og lignende. Slike løsningsmidler som ikke har noen virkning på omsetninger omfatter et halogenert hydrokarbon slik som kloroform og diklormetan; et aromatisk hydrokarbon slik som benzen og toluen; en eter slik som tetrahydrofuran og dioksan så vel som etylacetat og vann. Et hvert av disse løsningsmidlene kan anvendes sammen med hverandre i et egnet forhold. Mengden av forbindelse (X) som skal anvendes er ca. 1 til 10 mol ekvivalenter i forhold til forbindelse (II"), fortrinnsvis ca. 1 til 3 mol ekvivalenter. Omserningstemperaturen er vanligvis ca. -30°C til ca. 100°C, og omsetningstiden varierer fra ca. 0,5 til 20 timer. Når det anvendes et blandet syreanhydrid blir forbindelse (II") omsatt med klorkarbonsyreester (f.eks. metylklor-karbonat, etylklorkarbonat, isobutylklorkarbonat) i nærvær av en base (f.eks. trietylamin, AT-metylmorfolin, W, A^dimetylanilin, natriumbikarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat) og ytterligere omsatt med forbindelse (X). Mengden av forbindelse (X) som ble anvendt er ca. 1 til 10 mol ekvivalenter i forhold til forbindelse (II"), fortrinnsvis 1 til 3 mol ekvivalenter. Omsetningstemperaturen er vanligvis ca. -30°C til ca. 100°C, og reaksjonstiden varierer fra ca. 0,5 til 20 timer.
Forbindelse (II<1>") kan således bli oppnådd ved å isolere og rense etter kjent isolerings og rensningsmetoder slik som konsentrering, konsentrering under redusert trykk, ekstraksjons med løsningsmiddel, krystallisering, rekrystallisering, fordeling, kromatografi og lignende.
Forbindelse (VI) anvendt som et utgangsmateriale i fremgangsmåte C kan bli fremstilt etter en i og for seg kjent fremgangsmåte, slik som en fremgangsmåte angitt i Joumal of Organic Chemistry, bind 36, side 3836 (1971) eller en fremgangsmåte analog med denne.
Forbindelse (IX) anvendt som et utgangsmateriale i fremgangsmåte D kan bli fremstilt ved fremgangsmåte F som vist nedenfor.
[Fremgangsmåte F]
Denne fremgangsmåte ble utført på lignende måte som omsetingen mellom forbindelse (HI) og forbindelse (TV) i fremgangsmåte A. -YH-gruppen i forbindelse (XI) kan
beskyttes før kondensasjonsreaksjonen og deretter kan beskyttelsesgruppen fjernes etter omsetningen. En beskyttelsesgruppe som kan anvendes er benzylgruppe, metoksymetyl-gruppe, en silylgruppe (f.eks. trimetylsilyl-gruppe, t-butyldimetylsilyl-gruppe) og lignende.
BESTE MÅTE Å UTFØRE OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse er dessuten omtalt utførerlig i de følgende forsøk, referanseeksempler, eksempler og formuleringseksempler, som ikke er ment å begrense foreliggende oppfinnelse. I de følgende referanseeksempler og eksempler er en % en vekt% dersom intet annet er angitt.
Genteknikkfremgangsmåten beskrevet i referanseeksemplene er i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i MOLECULAR CLONEMG (Maniatis et al., Cold Spring Harbor Laboratory), 1989] eller en arbeidsbeskrivelse vedlagt en reagens.
Eksperimenter (Hypoglycemiske og hylolipidemiske viminger hos mus)
En forsøksforbindelse ble tilsatt til en pulverisert diett (CE-2, Clea Japan Inc.) ved en konsentrasjon på 0,01% og dietten ble gitt ad libitum til KKA<y->mus (9 til 12 uker gamle, 5 dyr i en gruppe), en modell av fedme type II-diabetes mellitus (ikke-insulinavhengig diabetes mellitus), i 4 dager. Ved dette tidsrom ble det gitt vann ad libitum. Det ble tatt ut prøver fra orbital venepleksus og plasmaglukose og triglyceirdnivåer ble bestemt ved å bestemme enzymatisk ved å anvende henholdsvis L type Wako Glu2 (Wako Pure Chemical Ind. Ltd.) og latro-MA701 TG kit (latron Laboratories Inc.) eller L type Wako TG ■ H (Wako Pure Chemical Ind. Ltd).
Verdien av hver behandlingsgruppe er angitt som % reduksjon sammenlignet med ikke-behandlingsgruppen, og er oppsummert i tabell 1.
Som det fremgår av resulatenene har en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse utmerkede hypoglycemisk virkning og hypotriglyceridemisk virkning og er nyttige for å forebygge og behandle diabetes mellitus og hyperlipedimi.
Forsøk (PPARy-RXRa-heterodimer transaktiveringsanalyse)
En PPARy: RXRa: 4ERPP/CHO-K1 celle oppnådd i referanseeksempel 5 beskrevet nedenfor ble dyrket i HAM F12-medium (NISSUI SEIYAKU) som inneholder 10% fetalt bovin serum (Life Technologies, Inc, USA) og deretter inokulert til en 96-brønners hvit plate (Corning Coaster Corporation, USA) ved en densitet på 2 x IO<4 >celler/brønn, og dyrker i en karbonert gassinkubator ved 37°C natten over.
Etter vasking av en 96-brønnners hvit plate med PBS (fosfatbufferet saltløsning), ble det tilsatt 90 ul av HAM Fl 2 medium som inneholder 0,1% fettsyrerritt bovint serium albumin (BSA) og 10 fil av en forsøksforbindelse tilsatt til platen, som deretter ble dyrket i en karbonert gassinkubator ved 37°C i 48 timer. Etter av mediet er fjernet ble det tilsatt 40 ul PICAGENE 7,5 (Wako Pure Chemical Ind, Ltd.). og etter omrøring ble en luciferaseaktivitet bestemt ved å anvende Lumistar (BMG Labtechnologies GmBH, Tyskland).
En induksjonsstørrelse ble beregnet basert på luciferaseaktiviteten av hver forsøks-forbindelse med luciferaseaktivitetene ikke-behandlingsgruppen ble satt til 1. Verdiene av forsøkssubsanskonsentrasjonen og induksjonsstørrelsen ble analysert ved å anvende (PRISM 2,01 (GraphPad Software Inc., USA) for å beregne ECso-effektiv konsentrasjon av en forbindelse for induksjon av 50% av den maksimale aktivitet. Resultatene er vist i tabell 2. Videre har man oppnådd følgende resultater som er vist i tabell 3
Som vist ovenfor har en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse en utmerket PPARy
-RXRa-heterodimer ligandaktivitet.
Eksempler
Referanseeksempel 1 (Humant PP ARy-genkloning)
Et humant PPARy-gen blir klonet ved å anvende en hjerte cDNA (Toyobo Co., Ltd., varemerke: QUICK-clone cDNA) som en templat ved hjelp av en PCR-metode ved å anvende et primærsett vist nedenfor som ble fremstilt ved henvisning til DNA-sekvensen av PPARy-gen angitt av Greene et al. (Gene. Expr., 1995, bind 4(4-5), sidene 281-299)
PCR-fremgangsmåten ble utført ved hjelp av en hot-start-rfemgangsmåte ved å anvende AmpliWax PCR Gem 100 (TAKARA SHUZO CO., LTD.). Først ble det blandet 2 ul av 10 x LA PCR-buffer, 3 ul av 2,5 mM dNTP-løsning, 2,5 ul av hver 12,5 um primer-løsning og 10 pl av sterilisert destillert vann for å oppnå en bunnsjiktløsningsblanding. 1 ul av humant hjerte cDNA (1 ng/ml) som en templat, 3 ul av 10 x LA PCR-buffer, 1 Hl av 2,5 mM dNTP-løsning, 0,5 ul av TaKaRa LA Taq DNA polymerase (TAKARA SHUZO CO., LTD.) og 24,5 ul av sterilisert destillert vann for å oppnå en toppsjikt-løsningsblanding.
Bunnløsningsblandingen ble tilsatt en enhet av AmpliWax PCR Gem 100 (TAKARA SHUZO CO., LTD.), og behandlet ved 70°C i 5 minutter og deretter i is i 5 minutter, og deretter ble toppsjiktløsningsblandingen tilsatt for å fremstille reaksjonsblandingen av PCR. Et glass som inneholder reaksjonsblandingen ble satt i en varmecyklisk anordning ("thermal cycler") (Perkin Eimer, USA) og behandlet ved 95°C i 2 minutter. Etter å gjenta syklusen ved 95°C i 15 sekunder, etterfulgt av 68°C i 2 minutter ytterligere 35 ganger ble glasset behandlet ved 72°C i 8 minutter.
Det således oppnådde PCR produktet ble underkastet elektroforese på agar gel (1%) og 1,4 kb DNA-fragment som inneholder PPARy-gen ble oppnådd fra gelen, og deretter innført i pT7 Blue-T-vektor (TAKARA SHUZO CO., LTD.) for å oppnå et plasmid betegnet som pTBT-hPPARy.
Refeanseeksempel 2 (Humant RXRa-genkloning)
Et humant RXRa-gen ble klonet ved å anvende en nyre-cDNA (Toyobo Co., Ltd., varemerke: QUICK-clone cDNA) som et templat ved hjelp av en PCR-metode ved å anvende et primærsett vist nedenfor som ble fremstilt med henvisning til DNA-sekvensen av RXRa-gen beskrevet av Mangelsdorf, D.J. et al (Nature, 1990, bind 345
(6272), sidene 224-229).
PCR-metoden ble utført ved hjelp av en hot start-fremgangsmåte ved å anvende AmpliWax PCR Gem 100 (TAKARA SHUZO CO., LTD.). Først ble 2 ul av 10 x LA PCR buffer, 3 ul av 2,5 mM dMTP-løsning, 2,5 ul av hver 12,5 uM primerløsning og 10 ul av sterilisert destillert vann blandet for å oppnå en bunnsjiktløsningsblanding. 1 ul av humant nyre-cDNA (1 ng/ml) som en templat, 3 ul av 10 x LA PCR buffer, 1 ul av 2,5 mM dNTP-løsning, 0,5 ul av TaKaRa LA Taq DNA-polymerase (TAKARA SHUZO CO., LTD.) og 24,5 ul sterilisert destillert vann ble blandet for å oppnå en toppsjiktsløsningsblanding.
Bunnløsningsblandingen ble tilsatt en enhet av AmpliWax PCR Gem 100 (TAKARA SHUZO CO., LTD.), og ble behandlet ved 70°C i 5 minutter og deretter i is i 5 minutter, og deretter ble toppsjiktsløsningsblandingen tilsatt for å fremstille reaksjonsblandingen av PCR. Et glass som inneholder reaksjonsblandingen ble satt i en varmecyklisk anordning (Perkin Eimer, USA) og behandlet ved 95°C i 2 minutter. Etter å gjentatt syklusen ved 95°C i 15 minutter etterfulgt av 68°C i 2 minutter ytterligere 35 ganger, ble glasset behandlet ved 72°C i 8 minutter.
PCR-produktet oppnådd på denne måten ble underkastet elektroforese på agarosegel (1%) og 1,4 kb DNA-fragment som inneholder RXRa-gen ble oppnådd fra gelen, og deretter innført i pT7 Blue-T vektor (TAKARA SHUZO CO., LTD.) for å oppnå et plasmid betegnet som pTBT-hRXRa.
Referanseeksempel 3 (konstruksjon av plasmider for å uttrykke human PPARy, RXRa)
Et 7,8 kb FspI-Notl-fragment av plasmid pVgRXR (Invitrpgen, USA) ble ligert til et 0,9 kb FspI-Notl-fragment som inneholder RXRa-gen av plasmid pTBT-hRXRa oppnådd i referanseeksempel 2 for å fremstille plasmid pCg RXR2. Deretter ble pVgRXR2 kuttet med BstXI og deretter behandlet med T4DNA-polymerase (TAKARA SHUZO CO., LTD.) for å oppnå en blunt ende. Kutting ved Kpnl gav deretter et 6,5 kb DNA-fragment.
Derimot ble plasmid pTBT-hPPARy oppnådd i referanseeksempel 1 kuttet med Sal I og deretter behandlet med T4DNA-polymerase (TAKARA SHUZO CO., LTD.) for å oppnå en blunt terminal. Kutting av Kpnl gav deretter et 1,4 kb DNA-fragment som inneholder humant PPARy-gen.
Begge DNA-fragmentene ble ligert til konstruert plasmid pVgRXR2-hPPARy.
Referanseeksempel 4 (konstruksjon av reporterplasmid)
Et DNA-fragment som inneholder PPAR-responselement (PPRE) av en acyl-CoA-oksidase ble fremstilt ved å anvende de følgende 5-terminal fosforylert syntetisk DNA.
PPRE-U og PPRE-L ble annealt og insertert til Sal I-sete av plasmid pBluescript SK<+>. Ved sekvensering av basene av det inserterte fragment ble valgt plasmid pBSS-PPRE4 hvor 4 PPREer ble ligert i tandem.
en HSV-tymidinkinase minimumspromoter (TK-promoter)-området ble klonet ved å anvende pRL-TK-vektor (Promega, USA) som en templat ved hjelp av en PCR-fremgangsmåte ved å anvende et primærsett vist nedenfor som ble fremstilt med referanse til DNA-sekvensen av promoterområdet av tymidinkinase beskrevet av Luckow, B et al (Nucleic Acid Res., 1987, bind 15(13), side 5490).
PCR-fremgangsmåten ble utført ved hjelp av en hot start-fremgangsmåte ved å anvende AmpliWax PCR Gem 100 (TAKARA SHUZO CO., LTD.). Først ble 2 ul av 10 x LA PCR buffer, 3 ul av 2,5 mM dNTP-løsning, 2,5 ul av hver 12,5 uM primerløsning og 10 ul av sterilisert destillert vann blandet for å oppnå en bunnsjiktsløsningsblanding. 1 ul av pRL-TK-vektor (Promega, USA) som en templat 3 ul av 10 x LA PCR-bufer, 1 pl av 2,5 mM dNTP-løsning, 0,5 ul av TaKaRa LA Taq DNA-polymerase (TAKARA SHUZO CO., LTD) og 24,5 ul av sterilisert destillert vann ble blandet ved å oppnå en toppsj iktløsningsblanding.
Bunnløsningsblandingen ble tilsatt en enhet av AmpliWax PCR Gem 100 (TAKARA SHUZO CO., LTD.), og behandlet ved 70°C i 5 minutter og deretter med is i 5 minutter, og deretter ble toppsjiktsløsningsblandingen tilsatt for å fremstille reaksjonsblandingen av PCR. Et glass som inneholder reaksjonsblandingen ble satt i en varmecyklisk anordning (Perkin Eimer, USA) og behandlet ved 95°C i 2 minutter. Etter å ha gjentatt syklusen i 95°C i 15 sekunder, etterfulgt av 68"C i 2 minutter ytterligere 35 ganger, ble glasset deretter behandlet ved 72°C i 8 minutter.
PCR-produktet oppnådd på denne måten ble underkastet elektroforese på agarosegel (1%) og 140 b DNA-fragment som inneholder TK-promoter ble oppnådd fra gelen, og deretter insertert i pT7 Blue-T-vektor (TAKARA SHUZO CO., LTD.). Ved å kutte plasmidet som er oppnådd på denne måten med restriksjonsenzymene Bgl II og Ncol, ble det oppnådd et fragment som inneholder TK-promoter og ligert til Bgl II-NcoI-fragment av plasmid pGL3-basisk vektor (Promega, USA) for å oppnå plasmid pGL3-TK.
Et 4,9 kb Nhel-XhoI-fragment av plasmid pGL3-TK oppnådd på denne måten ble ligert til et 200 Nhel-XhoI-framgent av plasmid pBSS-PPRE4 for å oppnå plasmid pGL 3-4ERPP-TK.
Dette plasmid pGL3-4ERPP-TK oppnådd på denne måten ble spaltet med BamHI (TAKARA SHUZO CO., LTD.) og deretter behandlet med T4DNA-polymerase (TAKARA SHUZO CO., LTD.) for å gi en blunt terminal, hvor man oppnår et DNA-fragment.
Derimot ble pGFP-Cl (Toyobo Co., Ltd.) kuttet med Bsu36I (NEB) og deretter behandlet med T4DNA polymerase (TAKARA SHUZO CO., LTD.) for å danne en blunt terminal, hvor man oppnår en 1,6 kb DNA-fragment.
Begge DNA-fragmentene ble ligert for å konstruere et reporterplasmid betegnet som pGL3-4ERPP-TKneo.
Referanseeksempel 5 (innføring av humant PPARy- og RXRa-uttrykkende plasmid og reporterplasmid inn i CHO-K1 -celle og for å etablere stabilt-transformert celle)
En CHO-K1-celle dyrket i en 750 ml vevskulturkolbe (Coming Costar Corporation, USA) som inneholder HAM F12-medium (NISSUISEIYAKU) tilsatt med 10% føtalt bovin serum (Life Technologies, Inc., USA) ble skrapt ved å behandle med 0,5 g/L trypsin-0,2 g/L EDTA (etylendiamin tetraeddiksyre) (Life (Technologies, Inc., USA) og cellen ble vasket med PBS (fosfat-bufferet saltløsning) (Life Technologies, Inc., USA) og sentrifugert (1000 omdreininger per minutt, 5 minutter) og deretter suspendert i PBS. Deretter ble det tilsatt DNA til cellen under betingelser vist nedenfor ved å anvende GENE PULSER (Bio-Rad Laboratories, USA).
En kuvette som har en 0,4 cm åpning ble tilsatt 8 x IO6celler og 10 ug plasmid pVgRXR2-hPPARy oppnådd i referanseeksempel 3 og 10 p.g reporter-plasmid pGL3-4ERPP-TK neo oppnådd i referanseeksempel 4 og ble deretter underkastet elektroporering ved en spenning på 0,25 kV ved en kapasitans på 960 uF. Deretter ble cellen overført til en HAM 12-medium som inneholdt 10% føtalt bovin serum og dyrket i 24 timer og deretter ble cellen skrapt igjen og sentrifugert, og deretter suspendert i HAM F 12-medium som inneholder 10% føtalt bovin serum tilsatt 500 ug/ml GENETICIN (Life Techologies, Inc., USA) og 250 ug/ml ZEOCIN (Invitrogen, USA) og fortynnet til tetthet på IO<4> celler/ml ved innokulering på en 96-brønners plate (Corning Coster Corporation, USA), som ble dyrket i en karbonert gassinkubator ved 37°C, og derved oppnå en GENETICIN- og ZEOCIN-resistent tranformant.
Deretter ble transformant cellelinjen oppnådd på denne måten dyrket i en 24-brønners plate (Coming Coster Corporation, USA) og deretter screenet ved tilsetning av 10 uM pioglitazon, for en cellelinje hvor luceriferaseeksepresjonen var indusert, dvs. PPARy: PXRa: 4ERPP/CHO-K1-celle.
Referanseeksempel 6
Til en løsning av 4-(5-metyI-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzaldehyd (33,42 g) i metanol (150 ml)-tetrahydrofuran (30 ml), natriumborhydrid (4,31 g) i porsjoner ved 0°C. Etter omrøring i 30 minutter ved romtemperatur, ble det tilsatt vann til reaksjons-balndingen, og blandingen ble omrørt i 1 time. Krystaller av 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksyjbenzylalkohol (32,85 g, utbytte 98%) ble isolert ved filtrering. Rekrystallisering fra etylacetat-dietyleter gav svakt gule krystaller. S.m.p. 128-129°C.
Referanseeksempel 7
Til en løsning av 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzylalkohol (5,00 g) i toluen (40 ml), ble det tilsatt tionylklorid (1,85 ml) og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Det ble tilsatt isvann til reaksjonsblandingen og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Et ylacet at sjiktet ble vasket med vann, tørket (MgSOiO og konsentrert, og man får 4-(4-klormetylfenoksymetyl)-5-metyl-2-fenyloksazol (5,23 g, utbytte 99%) som krystaller. Rekrystallisasjon fra etylacetat-heksan ga fargeløse krystaller. S.m.p. 108-109°C.
Referanseeksempel 8
Til en løsning av 4-[2-(metyl-2-pyridylamino)etoksy]benzaldehyd (15,0 g) i metanol (70 ml) ble det tilsatt natriumborhydrid (1,11 g) i porsjoner ved 0°C. Etter omrøring i 30 minutter ble det tilsatt vann til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgSCu) og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og det ble oppnådd 4-[2-(metyl-2-pyridylamino)etoksy]benzalkohol (14,3 g, utbytte 94%) fra en fraksjon eluert med etylacetat-heksan (1:1, v/v) som en olje.
NMR (CDC13) 6 : 3,15 (3H, s), 3,98 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,19 (2H, t, J = 5,5 Hz) 4,61 (2H, d, J = 5,4 Hz), 6,50-6,59 (2H, m), 6,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40-7,50 (1H, m), 8,13-8,18 (2H, m).
Referanseeksempel 9
En blanding av 4-klormetyl-5-metyl-2-fenyloksazol (3,41 g), 3-(4-hydroksyfenyl) propanol (2,50 g), kaliumkarbonat (3,40 g) og ty/V-dimetylformamid (25 ml) ble omrørt i 14 timer ved 60°C. Det ble tilsatt vann til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgSOiO, og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og det ble oppnådd 3-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)fenyl]propanol (4,46 g, utbytte 84%) fra en fraksjon eluert med etylacetat-heksan (1:1, v/v) som krystaller. Rekrystallisasjon fra etylacetat-heksan ga fargeløse krystaller, s.m.p. 70-71°C.
Referanseeksempel 10
En blanding av metylfenylglyoksylat (25,5 g), hydroksyaminhydroklorid (11,3 g), trietylamin (22,8 ml) og metanol (300 ml) ble omrørt i 17 timer ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med vann, (MgSO*), og deretter konsentrert. De resterende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man får metyl-£-2-hydroksyimino-2-fenylacetat (3,58 g, utbytte 13%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 151-153°C.
Referanseeksempel 11
Modervæsken oppnådd i referanseeksempel 10 ble konsentrert og resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og det ble oppnådd metyl-Z-2-hydroksimino-2-fenylacetat (17,8 g, utbytte 64%) som en olje fra en fraksjon eluert med etylacett-heksan (1:3, v/v).
NMR (CDC13) 5 : 3,89 (3H, s), 7,34-7,48 (3H, m), 7,52-7,60 (2H, m), 8,51 (1H, m).
Referanseeksempel 12
Til en blanding av aluminiumklorid (59,0 g) og diklormetan (500 ml), ble det dråpevis tilsatt etylklorglyoksylat (45,4 ml) ved 0°C. Etter omrøring i 15 minutter ble det dråpevis tilsatt anisol (40,1 ml) ved 0°C, og blandingen ble omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt ned på is (500 g), og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Diklormetansjiktet som skilte seg fra ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgSCv), og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og det ble oppnådd etyl-4-metoksyfenyl-glyoksylat (43,6 g, utbytte 60%) som en olje fra en fraksjon eluert med etylacetat-heksan (1:4, v/v).
NMR (CDCI3) 5 : 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,90 (3H, s), 4,44 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,01 (2H, d, J = 9,0 Hz).
Referanseeksempel 13
En blanding av etyl-4-metoksyfenylglyoksylat (15,0 g), hydroksylaminhydroklorid (6,00 g), natriumacetat (8,86 g) og etanol (150 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med vann, tørket (MgSCu) og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel og det ble oppnådd etyl Z-2-hydrokyimino-2-(4-metoksyfenyl)acetat (8,99 g, utbytte 56%) som krystaller fra en fraksjon eluert med etylacetat-heksan (1:2, v/v). Rekrystallisasjon fra etylacetat-heksan ga fargeløse krystaller, s.m.p. 81-82°C.
Referanseeksempel 14
Fra en fraksjon eluert etter Z-formen i referanseeksempel 13 ble det oppnådd etyl-£-2-hydroksyimino-2-(4-metoksyfenyl)acetat (4,97 g, utbytte 31%) som krystaller. Rekrystallisasjon fra etylacetat-heksan ga fargeløse krystaller, s.m.p. 128-129°C.
Referanseeksempel 15
En blanding av etylpyruvat (9,50 g), hydroksylaminhydroklorid (6,82 g), natriumacetat (10,1 g) og etanol (150 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med vann, tørket (MgSC^), og deretter konsentrert. Gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan og man får etyl-£-2-hydroksyiminopropionat (6,33 g, utbytte 59%) som fargeløse krystaller, s.m.p 98-99°C.
Referanseeksempel 16
En blanding av metyl-4-benzoylpropionat (15,0 g), hydroksylaminhydroklorid (6,50 g), natriumacatat (9,60 g) og metanol (150 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjikte ble vasket med vann, tørket (MgSCv) og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og det ble oppnådd metyl-£-4-hydroksyimino-4-fenylbutyrat (14,7 g, utbytte 91%) som en olje fra en fraksjon eluert med etylacetat-heksan (1:3, v/v).
NMR (CDC13) 5 : 2,58-2,67 (2H, m), 3,09-3,17 (2H, m), 3,66 (3H, s), 7,35-7,44 (3H, m), 7,56-7,67 (2H, m), 8,00-8,80 (1H, br s).
Referanseeksempel 17
Fra en fraksjon eluert etter E-formen i referanseeksempel 16 ble det oppnådd metyl-Z-4-hydroksyimino-4-fenylbutyrat (1,37 g, utbytte 8%) som krystaller. Rekrystallisasjon fra etylacetat-heksan ga fargeløse krystaller, s.m.p. 76-77°C.
Referanseeksempel 18
En blanding av etyl-5-okso-5-feny!pentonaoat (8,00 g), hydroksylaminhydroklorid (3,03 g), natriumacetat (4,47 g) og etanol (70 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med vann, tørket (MgSCu), og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og man fikk etyl-£-5-hydroksylimino-5-fenylpentanoat (7,55 g, utbytte 88%) som krystaller fra en fraksjon eluert med etylacetat-heksan (1:3, v/v). Rekrystallisasjon fra heksan ga fargeløse krystaller, s.m.p. 28-30°C.
Referanseeksempel 19
Til en løsning av dietyloksalat (26,3 g) i dietyleter (400 ml), ble det dråpevis tilsatt en løsning av butylmagnesiumklorid i tetrahydrofuran (0,90 M, 100 ml) ved -78°C i en nitrogenatmosfære. Etter omrøring i 1 time lot man reaksjonsblandingen oppvarmet til 0°C, og deretter ble det tilsatt IN saltsyre. Dietyletersjiktet ble atskilt, vasket med vandig, natriumbikarbonat, og deretter med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgSCU) og konsentrert. Resten ble oppløst i etanol (150 ml) og ble tilsatt hydroksylaminhydroklorid (7,50 g) og natriumacetat (11,1 g). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 13 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med vann, tørket
(MgSCv), og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og man fikk etyl-£-2-hydroksyiminoheksanoat (11,0 g, utbytte 71%) som krystaller fra en fraksjon eluert med etylacetat-heksan (1:4, v/v). Rekrystallisasjon fra heksan ga fargeløse krystaller, s.m.p. 49-50°C.
Referanseeksempel 20
Til en løsning av dietyleter (19,6 g) i dietyleter (400 ml) ble det dråpevis tilsatt en løsning av isopropylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran (0,67 M, 100 ml) ved -78°C i en nitrogenatmosfære. Etter omrøring i 1 time lot man reaksjonsblandingen oppvarmes til 0°C, og deretter ble det tilsatt IN saltsyre. Et dietyletersjikt ble atskilt, vasket med vandig natrium bikarbonat og deretter med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgS04), og konsentrert. Resten ble oppløst i etanol (100 ml), og ble tilsatt hydroksylaminhydroklorid (5,59 g) og natriumacetat (8,24 g). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med vann, tørket (MgSCv») og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og man fikk etyl-2-hydroksyimino-3-metylbutyrat (en blanding av E- og Z-former) fra en fraksjon eluert med etylacetat-heksan (1:4, v/v). Rekrystallisasjon fra heksan ga etyl-£-2-hydroksyimino-3-metylbutyrat (1,91%, utbytte 18%) som fargeløse krystaller. s.m.p. 54-55°C.
NMR (CDC13) 8 : 1,24 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,35 (3H, t, J ~ 7,1 Hz), 3,49 (1H, sept, J = 7,0 Hz), 4,29 (2H, q, J = 7,1 Hz), 9,79 (1H, br s).
Referanseeksempel 21
Modervæsken av £-formen oppnådd i referanseeksempel 20 ble konsentrert, og man får en blanding av £.Z=2,3:1 (5,69 g, utbytte 53%).
Z:NMR (CDCI3 8 : 1,17 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,80 (1H, sept, J = 6,6 Hz), 4,36 (2H, q, J = 7,1 Hz), 9,75 (1H, br s).
Referanseeksempel 22
Til en blanding av aluminiumklorid (29,3 g) og diklormetan (250 ml), ble det dråpevis tilsatt etylklorglyoksylat (22,3 ml) ved 0°C. Etter 30 minutter ble det dråpevis tilsatt difenyleter (63,5 ml) i løpet av 30 minutter ved 0°C etterfulgt av omrøring i 2 timer, reaksjonsblandingen ble helt ned på is (250 g) og omrørt i 1 time ved romtemperatur. Diklormetansjiktet ble atskilt, vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgS04) og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og man far etyl-4-fenoksyfenylglyoksylat (38,0 g, utbytte 70%) som en olje fira en fraksjon eluert med etylacetat-heksan (1:10, v/v).
NMR (CDC13) 8 : 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,44 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,98-7,13 (4H, m), 7,20-7,29 (1H, m), 7,37-7,47 (2H, m), 8,01 (2H, d, J = 9,0 Hz).
Referanseeksempel 23
En blanding av etyl-4-fenoksyfenylgIyoksylat (37,9 g), hydroksylaminhydroklorid (11,7
g), natriumacetat (17,3 g) og etanol (220 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten ble fortynnet med vann og ekstrahert
med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med vann, tørket (MgSCU), og deretter konsentrert. Gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra toluen-heksan, og man får etyl-£-2-hydroksyimino-2-(4-fenoksyfenyl)acetat (11,0 g, utbytte 28%) som en fargeløs olje. s.m.p. 131-132°C.
Referanseeksempel 24
Modervæsken av £-formen oppnådd i referanseeksempel 23 ble konsentrert, og resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og man får etyl-Z-2-hydroksyimino-2-(4-fenoksyfenyl)acetat (23,6 g, utbytte 56%) som en olje fra en fraksjon eluert med etylacetat-heksan (1:4, v/v).
NMR (CDCI3) 8 :1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,46 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,95-7,08 (4H, m), 7,11-7,20 (1H, m), 7,32-7,42 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,42-8,49 (1H, m).
Referanseeksempel 25
Til en blanding av aluminiumklorid (41,6 g) og 1,2-dikloretan (300 ml), ble det dråpevis tilsatt etylklorglyoksylat (32,0 ml) ved 0°C. Etter omrøring i 30 minutter ble det tilsatt 4-fluorbenzen (25,0 g) ved 0°C. Etter omrøring i 2 timer ved 40°C ble reaksjonsblandingen helt ned på is (300 g), og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. 1,2-dikloretan-sjiktet ble atskilt og vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgSCu) og deretter konsentrert. Resten ble oppløst i etanol (300 ml), og blandet med hydroksylamidhydroklorid (21,7 g) og natriumacetat (32,0 g), og deretter oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og resten ble fortynnet med vann, ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med vann, tørket (MgSCv) og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og man får etyl-Z-2-(4-fluorfenyl)-2-hydroksyiminoacetat (3,82 g, utbytte 6%) som en olje fra en fraksjon eluert med etylacetat-heksan (1:3, v/v).
NMR (CDC13) 5 : 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,46 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,05-7,14 (2H, m), 7,52-7,61 (2H, m), 8,37 (1H, s).
Referanseeksempel 26
Fra en fraksjon eluert etter Z-formen i referanseeksempel 25 ble det oppnådd etyl-£-2-(4-fluorfenyl)-2-hydroksyiminoacetat (2,45 g, utbytte 5%) som krystaller. Rekrystallisasjon fra etylacetat-heksan ga fargeløse krystaller. s.m.p. 117-118°C.
Referanseeksempel 27
Til en blanding av aluminiumklorid (41,6 g) og 1,2-dikloretan (300 ml), ble det dråpevis tilsatt etylsuksinylklorid (40,8 ml) ved 0°C. Etter omrøring i 30 minutter ble det tilsatt 4-fluorbenzen (25,0 g) ved 0°C. Etter omrøring i 15 timer ved 60°C, ble reaksjonsblandingen helt ned på is (500 g) og blendinen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. 1,2-dikloretansjiktet ble atskilt og vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgSCu) og deretter konsentrert. Resten ble oppløst i etanol (300 ml), og blandet med hydroksylaminhydroklorid (21,7 g) og natriumacetat (32,0 g), og ble deretter oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og resten ble fortynnet med vann, ekstrahert met etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med vann, tørket (MgS04), og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og man får etyl-£-4-(4-fluorfenyl)-4-hydrokyiminobutyrat (7,45 g, utbytte 12%) som en olje fra en fraksjon eluert med etylacetat-heksan (1:4, v/v).
NMR (CDC13) 5 :1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,56-2,65 (2H, m), 3,05-3,14 (2H, m), 4,11 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,01-7,14 (2H, m), 7,56-7,66 (2H, m), 8,05-8,40 (1H, br s).
Referanseeksempel 28
Til en løsning av 3-fenoksybenzylalkohol (25,0 g) og trietylamin (26,3 ml) i etylacetat 8300 ml), ble det dråpevis tilsatt metansulfonylklorid (14,6 ml) ved 0°C. Etter omrøring i 1 time, ble reaksjonsblandingen vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgSCv) og konsentrert. Resten ble oppløst i aceton (300 ml), blandet med natriumjodid (37,5 g) og deretter omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og resten ble fortynnet med vann og deretter ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med vann, tørket (MgS04), og deretter konsentrert. Resten ble oppløst i dimetylsulfoksid (100 ml) og omrørt med natriurncyanid (7,35 g) i 15 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, og vasket med vann, tørket (MgSCv), og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og man får 3-fenoksyfenylacetonitril (8,36 g, utbytte 32%) som en olje fra en fraksjon eluert med etylacetat-heksan (1:7, v/v).
NMR (CDCI3) 5 : 3,72 (2H, s), 6,90-7,20 (6H, m), 7,28-7,43 (3H, m).
Referanseeksempel 29
Til en løsning av natriumetoksid fremstilt fra natrium (1,09 g) og etanol (20 ml), ble det tilsatt dråpevis en løsning av 3-fenoksyfenylacetonitril (8,30 g) i etanol (15 ml) ved 0°C, og deretter ble det dråpevis tilsatt isoamylnitritt (7,99 ml). Etter omrøring i 15 timer ved romtemperatur, ble det tilsatt dietyleter og blandinge ble vasket etter hverandre med IN HC1, vandig natriumbikarbonat og deretter mettet, vandig natriumklorid. Dietyletersjiktet ble tørket (MgS04), konsentrert, og resten ble underkastet kolonnekromatografi p silikagel. Krystallene oppnådd fra en fraksjon eluert med etylacetat-heksan (1:4, v/v) ble rekrystallisert med etylacetat-heksan, og man får 2-hydroksyimino-2-(3-fenoksyfenyl)acetonitril (4,25 g, utbytte 45%) som svakt gule krystaller. En blanding av £-formen og Z-formen. s.m.p. 124-125°C.
Referanseeksempel 30
En blanding av 2-hydroksimino-2-(3-fenoksyfenyl)acetonitril (3,00 g), kaliumhydroksid (3,40 g), etanol (15 ml) og vann (15 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort med 1 N HCI og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgSCv) og deretter konsentrert. Reaksjonsblandingen ble oppløst i metanol (30 ml), blandet med konsentrert svovelsyre (en katalyttisk mengde), og deretter oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble slått sammen med vandig natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgSCu) og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og man får metyl-Z-2-hydroksyimino-2-(3-fenoksyfenyl)acetat (1,14 g, utbytte 33%) som en olje fra en fraksjon eluert med etylacetat-heksan (1:2, v/v).
NMR (CDC13) 5 : 3,95 (3H, s), 6,99-7,18 (4H, m), 7,21-7,28 (2H, m), 7,31-7,41 (3H, m), 8,33 (1H, s).
Referanseeksempel 31
Fra en fraksjon eluert etter Z-formen i referanseeksempel 30 ble det oppnådd metyl-J5-2-hydroksyimino-2-(3-fenoksyfenyl)acetat (746 mg, utbytte 22%) som krystaller. Rekrystallisasjon fra etylacetat-heksan gav fargeløse krystaller, s.m.p. 122-123°C.
Referanseeksempel 32
En løsning av 4-bromfenylmagnesiumbromid fremstilt fra p-dibrombenzen (25,0 g), magnesium 2,43 g) og dietyleter (250 ml) ble dråpevis tilsatt til en løsning av dietyloksalat (32,5 g) i dietyleter (250 ml) ved -78°C i en nitrogenatmosfære. Etter omrøring i 1 time lot man reaksjonsblandingen oppvarmet til 0°C, og det ble tilsatt IN HCI. Dietyletersjiktet ble atskilt, vasket med vandig natriumbikarbonat, og med mettet vandig natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og man får en olje fra en fraksjon eluert med etylacetat-heksan (1:15, v/v). Denne oljen ble oppløst i etanol (100 ml), slått sammen med hydroksylaminhydroklorid (4,17 g) og natriumacetat (6,15 g) og deretter oppvarmet under tilbakeløp i 18 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgSCu) og deretter konsentrert. De gjenværende krystallene ble rekrystallisert fra isopropyleter-heksan og man får etyl-£-2-(4-bromfenyl)-2-hydroksy-iminoacetat (4,31 g, utbytte 16%) som krystaller. s.m.p. 163-164°C.
Referanseeksempel 33
Fra en fraksjon eluert etter £-formen i referanseeksempel 32, fikk man etyl-Z-2-(brom-fenyl)-2-hydroksyiminoacetat (5,31 g, utbytte 20%) som en olje.
NMR (CDC13) 8 : 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,55 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,47 (1H, s).
Referanseeksempel 34
Til en løsning av natriumetoksid fremstilt fra natrium (7,22 g) og etanol (400 ml) ble det tilsatt etylfenylacetat (25,8 g) og dietyloksalat (45,9 g) og blandingen ble omrørt i 1,5 timer ved 70°C med atskillende etanol. Reaksjonsblandingen ble slått sammen med etylacetat (500 ml) og IN HCI (350 ml), og etylacetatsjiktet ble atskilt. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgSCv) og deretter konsentrert. Resten ble oppløst i dimetylsulfoksid (150 ml)-vann (15 ml), blandet med natriumklorid (9,18 g), og deretter ble blandingen omrørt i 1,5 timer ved 130°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgS04) og deretter konsentrert. Resten ble oppløst i etanol (100 ml), blandet med hydroksylamin (3,34 g) og natriumacetat (4,92 g) og deretter ble blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og resten ble slått sammen med vann og ble deretter ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgSC«4) og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og man får etyl-£-2-hydroksyimino-3-fenylpropionat (6,94 g, utbytte 21%) som krystaller fra en fraksjon eluert med etylacetat-heksan (1:3, v/v). Reksrystallisasjon fra etylacetat-heksan ga fargeløse krystaller. s.m.p. 54-55°C.
Referanseeksempel 35
n-butyllitium (1,6N heksanløsning, 108 ml) ble tilsatt dråpevis til en dietyleterløsning (400 ml) av 3-brompyridin (25,7 g) ved -78°C i i løpet av 1 time i nirrogenatmosfære. Etter omrøring i 30 minutter ble det dråpevis tilsatt en dietyleterløsning (100 ml) av
dietyloksalat (28,6 g) ved -78°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble ytterligere blandet i 30 minutter, og man lot den oppvarmet til 0°C, og ble tilsatt IN saltsyre (200 ml). Etter omrøring i 30 minutter, ble det tilsatt bikarbonat for å nøytralisere reaksjonsblandingen. Det organiske sjiktet ble atskilt, vasket med vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man får etyl-3-pyridylglyoksylat (13,1 g, utbytte 45%) fra en etylacetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 5 :1,45 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,48 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,45-7,53 (1H, m), 8,33-8,41 (1H, m), 8,85-8,90 (1H, m), 9,26-9,29 (1H, m).
Referanseeksempel 36
En blanding av etyl-3-pyridylglyoksylat (6,00 g), hydroksylamin-hydroklorid (2,79 g), natriumacetat (4,13 g) og etanol (80 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, det ble tilsatt vann til resten og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. De gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat, og man får etyl-£-2-hydroksyimino-2-(3-pyridyl)-acetat (3,30 g, utbytte 51%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 172-173°C.
Referanseeksempel 37
Modervæsken fra referanseeksempel 36 ble konsentrert og resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man får krystaller fra en etylacetat-heksan (3:2, v/v)-eluert fraksjon. Krystallene ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man far etyl-Z-2-hydroksyimino-2-(3-pyridyl)acetat (1,55 g, utbytte 24%) som fargeløse krystaller. s.m.p. 137-138°C.
Referanseeksempel 38
Til en løsning av natriumeteroksid fremstilt fra natrium (2,51 g) og etanol (40 ml) ble det dråpevis tilsatt til en løsning av 2-(3-bromfenyl)acetonitril (17,8 g) i etanol (30 ml) ved 0°C, og deretter ble det dråpevis tilsatt isoamylnitritt (18,3 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 18 timer, ble det tilsatt dietyleter, og vakset etter hverandre med IN saltsyre, en vandig natrium bikarbonatløsning og en vandig, mettet løsning av natriumklorid. Dietyletersjiktet ble tørket (MgSC^), konsentrert, og resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man får 2-(3-bromfenyl)-2-(hydroksyimino)acetonitril (19,9 g, utbytte 97%) som en orange pasta fra en etylacetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra etylacetat-heksan gav orange krystaller, s.m.p. 91-93°C.
Referanseeksempel 39
En 1,2-dibrometanløsning (12 ml) av brom (5,43 ml) ble dråpevis tilsatt i løpet av 3 timer under tilbakeløp til en 1,2-dibrometanløsning (40 ml) av 3-metylbenzofenon (20,0 g). Etter oppvarming under tilbakeløp i 30 minutter, ble reaksjonsblandingen konsentrert. Resten ble oppløst i dimetylsulfoksid (100 ml) og omrørt med natrium-cyanid (7,50 g) ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig mettet løsning av natriumklorid, og tørket (MgSCv) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man får 2-(3-benzoylfenyl)acetonitril (13,8 g, utbytte 61%) som en gul olje fra en etylacetat-heksan (1:3, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 8 : 3,84 (2H, s), 7,46-7,68 (5H, m), 7,73-7,83 (4H, m).
Referanseeksempel 40
Til en løsning av natriumetoksid fremstilt fra natrium (1,70 g) og etanol (40 ml) ble det dråpevis tilsatt en løsning av 2-(3-benzoylfenyl)acetonitril (13,6 g) i etanol (30 ml) ved 0°C og deretter ble det dråpevis tilsatt isoamylnitirtt (12,4 ml). Etter omrøring ved . romtemperatur i 15 time, ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og vasket etter hverandre med IN saltsyre og en vandig, mettet løsning av natriumklorid. Etylacetatsjiktet ble tørket (MgSOij) og konsentrert, og man får 2-(3-benzoylfenyl)-2-(hydroksyimino)acetonitril (15,2 g, utbytte 99%) som krystaller. Rekrystallisasjon fra etylacetat-heksan ga en isomer av 2-(3-benzoylfenyl)-2-(hydroksyimino)acetonitril som fargeløse krystaller, s.m.p. 175-176°C-
Referanseeksempel 41
Modervæsken av referanseeksempel 40 ble konsentrert, og resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man far en annen isomer av 2-(3-benzoylfenyl)-2-(hydroksyimino)acetat som fargeløse krystaller, s.m.p. 147-147°C.
Referanseeksempel 42
En blanding av 2-(3-bromfenyl)-2-(hydroksyimino)acetonitril (19,0 g), 4N-vandig løsning av kaliumhydroksid (100 ml) og 2-metoksyetanol (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, ble tilsatt IN saltsyre for å gjøre løsningen sur og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble oppløst i etanol (200 ml) og tilsatt konsentrert svovelsyre (katalytisk mengde). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 48 timer, og avkjølt til romtemperatur, helt ned i en vandig, mettet løsning av natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man får etyl-Z-2-(3-bromfenyl)-2-(hydroksyimino)acetat (3,31 g, utbytte 14%) som en lysebrun olje fra en etylacetat-heksan (1:3, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 8 : 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,47 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,23-7,32 (1H, m), 7,45-7,60 (2H, m), 7,72-7,75 (1H, m), 8,56 (1H, br s).
Referanseeksempel 43
Etyl-£-2-(3-bromfenyl)-2-(hydroksyimino)acetat ble oppnådd som krystaller fra en fraksjon som er eluert etter Z-isomeren i referanseeksempel 42. Rekrystallisasjon fra etylacetat-heksan ga fargeløse krystaller (1,52 g, utbytte 7%). s.m.p. 113-114°C.
Referanseeksempel 44
En blanding av 2-(3-benzoylfenyl)-2-(hydroksyimino)acetonitril (14,5 g), 4N-vandig løsning av kaliumhydroksid (80 ml) og etanol (80 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, tilsatt IN saltsyre for å gjøre løsningen sur og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble oppløst i etanol (150 ml) og ble tilsatt konsentrert svovelsyre (katalytisk mengde). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 15 timer, avkjølt til romtemperatur, helt ned i en vandig, mettet løsning av natriumbikarbonat og ekstrahert med etaylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, og tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagekromatografi, og man får etyl-Z-2-(3-benzoylfenyl)-2-(hydroksyimino)acetat (2,48 g, utbytte 14%)
som en svakt brun olje fra en etylacetat-heksan (1:2, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDCU) 8 : 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,45 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,30-7,66 (4H, m), 7,70-8,00 (5H, m), 8,66 (1H, br s).
Referanseeksempel 45
Etyl-£-2-(3-benzoylfenyl)-2-(hydroksyimino)acetat ble oppnådd som krystaller fra en fraksjon som eluerte etter Z-isomeren i referanseeksempel 44. Rekrystallisasjon fra etylacetat-heksan ga orange krystaller (1,70 g, utbytte 10%). s.m.p. 109-110°C.
Referanseeksempel 46
Til en blanding av aluminiumklorid (14,7 g) og diklormetan (120 ml) ble det dråpevis tilsatt etylsuksinylklorid (14,3 ml) ved 0°C. Etter omrøring i 30 minutter ble det tilsatt dråpevis en løsning av difenyleter (34,0 g) i diklormetan (50 ml) ved 0°C. Etter omrøring i 3 timer ble reaksjonsblandingen helt ned på is (200 g), omrørt ved romtemperatur i 1 time. Diklormetansjiktet ble atskilt, vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble oppløst i etanol (150 ml), og ble tilsatt hydroksylamin-hydroklorid (8,34 g) og natriumacetat (12,3 g). Etter tilbakeløp i 15 timer, ble reaksjonsblandingen konsentrert, det ble tilsatt vann til resten og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man får etyl-£-4-(hydroksyimino)-4-(4-fenoksyfenyl)butyrat (10,5 g, utbytte 34%) som en fargeløs olje fra en etyl-heksan (1:4, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 8 :1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,57-2,66 (2H, m), 3,06-3,15 (2H, m), 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,97-7,19 (5H, m), 7,31-7,42 (2H, m), 7,59 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,90-8,60 (1H, br).
Referanseeksempel 47
En blanding av 2-klorpyrimidin (20,8 g) og 2-(metylamino)etanol (180 ml) ble oppvarmet ved 120°C i 15 timer og konsentrert. Resten ble oppløst i etylacetat, vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble destillert under redusert trykk og man far 2-(metyl-2-pyrimidylamino)etanol (24,6 g, utbytte 88%) som en fargeløs olje. kp. 130-132°C/1-1,5 mmHg.
Referanseeksempel 48
Natriumhydrid (60% i olje, 4,40 g) ble tilsatt til en løsning av 2-(metyl-2-pyrimidyl-amino)etanol (15,3 g) i AT,W-dimetylformamid (400 ml) ved romtemperatur i nitrogenatmosfære omrørt i 1 time. En løsning av 4-fluorbenzaldehyd (13,6 g) i N, N-dimetylformamid (100 ml) ble dråpevis tilsatt og omrørt i romtemperatur i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ned på is (200 g) og konsentrert. Resten ble oppløst i etylacetat, vasket med en vandig mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man får 4-[2-(metyl-2-pyrimidylamino)etoksy]benzaldehyd (18,4 g, utbytte 72%) som krystaller fra en etylacetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra etylacatet-heksan ga fargeløse krystaller, s.m.p. 74-75°C.
Referanseeksempel 49
Til en løsning av 4-[2-metyl-2-pyrimidylamino)etoksy]benzaldehyd (16,6 g) i metanol (40 ml)-tetrahydrofuran (40 ml) ble det tilsatt natriumborhydrid (1,22 g) i porsjoner ved 0°C. Etter omrøring i 1 time, ble det tilsatt vann til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSC>4) og konsentrert. Gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man far 4-[2-(metyl-2-pyrirnidylamino)etoksy]benzylalkohol (15,3 g, utbytte 91%) som fargeløse krystaller. s.m.p. 73-74°C.
Referanseksempel 50
En blanding av 4-(4-klormetylfenoksymetyl)-5-metyl-2-fenyloksazol (5,00 g), N-hydroksyftalimid (2,59 g), kaliumkarbonat (4,40 g) og A^JV-dimetylformamid (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer, og ble tilsatt vann (500 ml). De resulterende krystallene ble filtrert, og vasket med vann, og man får JV-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksy]ftalimid (6,49 g, utbytte 93%) som fargeløse krystaller. s.m.p. 155-156°C.
Referanseeksempel 51
Natriumhydrid (60% i olje, 649 ml) ble tilsatt til en løsning av 2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etanol (3,00 g) i A^A^-dimetylformamid (60 ml) ved romtemperatur i nitrogenatmosfære omrørt ved romtemperatur i 1 time. En løsning av 4-fluorbenzaldehyd (2,02 g) i Ar.Af-dimetylformamid (15 ml) ble tilsatt dråpevis og omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ned på is (50 g) og konsentrert. Resten ble oppløst i etylacetat, vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man får en olje fra en etylacetat-heksan (1:4, v/v)-eluert fraksjon. Denne ble oppløst i tetrahydrofuran (20 ml) og metanol (20 ml), og ble tilsatt natriumborhydrid (321 mg) ved 0°C, og deretter omrørt i 1 time. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble oppløst i toluen (20 ml), tionylklorid (0,888 mg) ble tilsatt ved 0°C og omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man får 4-[2-(4-klormetylfenoksy)etyl]-5-metyl-2fenyloksazol (2,51 g, utbytte 52%) som svakt gule krystaller, s.m.p. 93-94°C.
Referanseeksempel 52
Hydrazinmonohydrat (1,15 ml) ble tilsatt til en løsning av AT-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksy]ftalimid (5,22 g) i etanol (40 ml)-tetrahydrofuran (40 ml) og oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med en vandig løsning av kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. De gjenværende krystallene ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man får 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)bénzyloksyamin (3,32 g, utbytte 90%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 68-69°C.
Referanseeksempel 53
En blanding av 5-klor-2-(kloimetyl)imidazol[l,2-a]pyridirmydroklorid (3,00 g), 4-hydroksybenzaldehyd (1,81 g), kaliumkarbonat (6,14 g) og iV,A/-dimetylformamid (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer, helt ned i vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man får 4-(5-klorimidazo[l,2-a]pyridin-2-ylmetoksy)benzaldehyd (3,55 g, utbytte 98%) som fargeløse krystaller. s.m.p. 126-130°C.
Referanseeksempel 54
Natriumborhydrid (232 mg) ble tilsatt til en løsning av 4-(5-klorimidazo[2,l-a]pyridin-2-ylmetoksy)benzaldehyd (3,52 g) i metanol (10 ml)-tetrahydrofuran (50 ml) ved 0°C. Etter omrøring i 1 time, ble det tilsatt vann til reaksjonsløsningen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat, og man får 4-(5-klorimidazo[l,2-a]pyridin-2-ylmetoksy)benzylalkohol (2,34 g, utbytte 66%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 169-171°C.
Referanseeksempel 55
Tionylklorid (0,597 ml) ble dråpevis tilsatt til en blanding av 4-(5-klorimidazo[ 1,2-a] pyridin-2-ylmetoksy)benzylalkohol (1,97 g), trietylamin (1,15 ml) og toluen (50 ml) ved 0°C. Etter omrøring i 1 time, ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCu) og konsentrert. Gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man får 4-klor-2-(4-klonnetylfenoksymetyl)imidazotl,2-a]pyridin (1,10 g, utbytte 52%) som fargeløse krystaller. s.m.p. 114-115°C.
Referanseeksempel 56
Karbonyldiimidazol (7,25 g) ble tilsatt til en løsning av 2-pyridinkarboksylsyre (5,00 g) i tetrahydrofuran (200 ml) ved 0°C. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer, ble blandingen dråpevis tilsatt til en løsning av tert-butylacetat tilsatt litiumforbindelse fremstilt fra tert-butylacetat (17,5 ml) og litiumdiisopropylamid (2N tetrahydrofuran-løsning, 65 ml) ved -78°C i løpet av 1 time. Etter omrøring i 15 minutter, ble det tilsatt IN saltsyre (250 ml) og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCv) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man får en olje fra etylacetat-heksan (1:4, v/v)-eluert fraksjon. Denne ble oppløst i tetrahydrofuran (100 ml) og ble tilsatt natriumhydrid (60% i olje, 1,06 g) ved 0°C og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 10 minutter. Det ble tilsatt ytterligere etylbromacetat (2,00 ml), omrørt ved 0°C i 8 timer, ble tilsatt 0,1N saltsyre (300 ml) og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCv) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man får en olje fra en etylacetat-heksan (1:5, v/v)-eluert fraksjon. Denne ble oppløst i toluen (200 ml), og ble tilsatt p-toluensulfonsyre (2,00 g), og deretter ble reaksjonsblandingen omdrøt ved 80°C i 20 timer. En vandig, mettet løsning av natriumbikarbonat ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSQ») og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man får etyl-4-okso-4-(2-pyridyl)butyrat (1,56 g, utbytte 19%) fra en etylacetat-heksan (1:2, v/v)-eluert fraksjon som en fargeløs olje. NMR (CDCI3) 8 :1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,76 (2H, d, J = 6,7 Hz), 3,57 (2H, d, J = 6,7 Hz), 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 4,8, 7,6 Hz), 7,84 (1H, dt, J = 1,8,7,6 Hz), 8,05 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,69 (1H, dd, J = 8, 4,8 Hz).
Referanseeksempel 57
Oksalylklorid (4,47 ml) og Ar,A/-dimetylformamid (katalyttiske mengde) ble tilsatt til en løsning av 2-furankarboksylsyre (5,00 g) i tetrahydrofuran (50 ml) ved romtemperatur, som ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, etterfulgt av konsentrering. Resten ble oppløst i tetrhydrofuran (20 ml) og tilsatt dråpevis til en løsning av tert-butylacetat tilsatt litiumforbindelser fremstilt fra tert-butylacetat (19,3 ml) og litiumdiisopropylamid (2N tetrhydrofuran-løsning, 72 ml) ved -78°C i løpet av 1 time. Etter omrøring i 15 minutter, ble det tilsatt saltsyre (250 ml) og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCu) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man oppnår krystaller fra en etylacetat-heksan (1:5, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra etylacetat-heksan, gav tert-butyl 3-(2-furyi)-3-oksopropionat (3,28 g, utbytte 35%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 74-75°C.
Referanseeksempel 58
Natriumhydrid (60% i olje, 629 mg) ble tilsatt til en løsning av tert-butyl 3-(2-furyl)-3-oksopropionat (3,01 g) i tetrahydrofuran (80 ml) ved 0°C og omrørt i 10 minutter. Etylbromacetat (1,51 ml) ble tilsatt til blandingen, og den resulterende løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, ble tilsatt 0,1N saltsyre (200 ml) og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man oppnår en olje fra en etylacetat-heksan (1:5, v/v)-eluert fraksjon. Denne ble oppløst i toluen (150 ml) og ble tilsatt trifluoreddiksyre (2,64 ml), og reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved 90°C i 6 timer. Det ble tilsatt en vandig, mettet løsning av natriumbikarbonat til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid. tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man oppnår etyl-4-(2-furyl)-4-okso-butyrat (2,22 g, utbytte 79%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (1:3, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDCI3) 8 :1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,74 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,18 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,15 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,53-6,57 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,59 (1H, d, J = 1,8 Hz).
Referanseeksempel 59
Karbonyldiimidazol (7,25 g) ble tilsatt til en løsning av nikotinsyre (5,00 g) i tetrahydrofuran (100 ml) ved 0°C. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer, ble blandingen tilsatt dråpevis til en løsnig av tert-butylacetat tilsatt litiumforbindelse fremstilt fra tert-butylacetat (17,5 ml) og litiumdiisopropylamid (2N tetrahydrofuran-løsning, 65 ml) ved -78°C i løpet av 1 time. Etter omrøring i 15 minutter ble det tilsatt IN saltsyre (250 ml) og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble oppløst i tetrahydrofuran (100 ml), natriumhydrid (60% i olje, 1,38 g) ble tilsatt ved 0°C og omrørt i 10 minutter. Etylbromacetat (3,33 ml) ble tilsatt til blandingen, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, ble tilsatt 0,1N saltsyre (350 ml) og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man oppnår en olje fra en etylacetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Oljen ble oppløst i toluen (150 ml), og tilsatt trifluoreddiksyre (7,68 ml) og deretter ble den resulterende blandingen omrørt ved 90°C i 4 timer. En vandig, mettet løsning av natriumbikarbonat ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man får etyl-4-okso-4-(3-pyridyl)butyrat (3,39 g, utbytte 38%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (2:1, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDCI3) 8 :1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,79 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,33 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 4,8, 8,0 Hz), 8,23-8,30 (1H, m), 8,80 (1H, dd, J = 1,6,4,8 Hz), 9,22 (1H, d, J = 2,2 Hz).
Referanseeksempel 60
Karbonyldiimidazol (7,25 g) ble tilsatt til en løsning av 4-pyridinkarboksylsyre (5,00 g) i tetrahydrofuran (80 ml) ved 0°C. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer, ble blandingen dråpevis tilsatt til en løsning av tert-butylacetat tilsatt lititumforbindelse fremstilt fra tert-butylacetat (17,5 ml) og litiumdiisopropylamid (2N tetrahydrofuran-løsning, 65 ml) ved -78°C i 1 time. Etter omrøring i 15 minutter ble det tilsatt IN saltsyre (250 ml) og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man får en olje fra en etylacetat-heksan (2:3, v/v)-eluert fraksjon. Denne oljen ble oppløst i tetrahydrofuran (100 ml), og ble tilsatt natriumhydrid (60% i olje, 1,16 g), og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 10 minutter. Etylbromacetat 82,88 ml) ble tilsatt til blandingen, og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer, ble tilsatt 0,1N saltsyre (300 ml) og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumhydrid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man oppnår en olje fra etylacetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Denne oljen ble oppløst i toluen (120 ml), og omrørt med trifluoreddiksyre (5,64 ml) ved 90°C i 6 timer. En vandig, mettet løsning av natriumbikarbonat ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man oppnår etyl-4-okso-4-(4-pyridyl)butyrat (2,61 g, 31%) fra en etylacetat-heksan (2:1, v/v)-eluert fraksjon som en svak brun olje.
NMR (CDC13) S : 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,78 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,30 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,76 (2H, d, J = 6,2 Hz), 8,83 (2H, d, J = 6,2 Hz).
Referanseeksempel 61
Natriumborhydrid (1,18 g) ble tilsatt i porsjoner til en løsning av 3-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyImetoksy)benzaldehyd (18,3 g) i metanol (50 ml)-tetrahydrofuran (100 ml) ved 0°C. Etter omrøring i 30 minutter, ble det tilsatt vann til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan og man får 3-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzylaIkohol (15,5 g, utbytte 84%) som fargeløse krystaller. s.m.p. 101-102°C.
Referanseeksempel 62
Tionylklorid (4,45 ml) ble tilsatt dråpevis til en blanding av 3-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzylalkohol (15,0 g) og toluen (200 ml) ved 0°C. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time, ble det tilsatt vann til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCv) og konsentrert. Gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man får 4-(3-klormetylfenoksymetyl)-5-metyl-2-fenyloksazol (13,4 g, utbytte 84%) som svakt gule krystaller. s.m.p. 79-80°C.
Referanseeksempel 63
En blanding av 4-(3-klormetylfenoksymetyl)-5-metyI-2-fenyloksazol (8,00 g), N-hydroksyftalimid (4,13 g), kaliumkarbonat (7,05 g) og Af.AJ-dimetylformamid (80 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer og ble tilsatt vann (800 ml). De resulterende krystaller ble filtrert fra og vasket med vann, og man oppnår A^-[3-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksy]ftalimid (10,1 g, utbytte 90%) som svakt brune krystaller, s.m.p. 146-147°C.
Referanseeksempel 64
Hydrazinmonohydrat (0,661 ml) ble tilsatt til en løsning av Af-[3-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazoylmetoksy)benzyloksy]ftalimid (3,00 g) i etanol (25 ml)-tetrahydrofuran (25 ml) og oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, det ble tilsatt en vandig løsning av kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, og tørket (MgSCv) og konsentrert. De gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man får 3-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyamin (2,04 g, utbytte 97%) som svakt gule krystaller, s.m.p. 81-81°C.
Referanseeksempel 65
En blanding av 2-aminopyridin (12,5 g), l,3-diklor-2-propanon (17,7 g) og acetonitril (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer og konsentrert. En vandig, mettet løsning av natriumbikarbonat ble tilsatt til resten og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSOii) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man får krystaller fra en etylacetat-heksan (3:2, v/v)-eluert fraksjon. Rekrystallisasjon fra etylacetat-heksan, gav 2-klormetylimidazo[l,2-a]pyridin (7,52 g, utbytte 34%) som svakt gule krystaller, s.m.p. 93-94°C.
Referanseeksempel 66
Oksalylklorid (0,508 ml) og Af.A^dimet<y>lformamid (katalytisk mengde) ble tilsatt til en løsning av 6-okso-6-fenylheksansyre (1,00 g) i tetrahydrofuran (15 ml) ved romtemperatur, som ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og konsentrert. Resten ble oppløst i etylacetat (25 ml) og tilsatt dråpevis til en omrørt blanding av 25% vandig ammoniakk (25 ml) og etylacetat (25 ml) ved 0°C. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer, ble det tilsatt vann (200 ml) og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSC<4) og konsentrert. De gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man får 6-okso-6-fenylheksanamid (885 mg, utbytte 89%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 113-114°C.
Referanseeksempel 67
En blanding av acetofenon (25,0 ml) og dietyloksalat (58,3 ml) ble tilsatt til en løsning av natriumetoksid fremstilt fra natrium (9,85 g) og etanol (300 ml) og oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet med IN saltsyre (450 ml) og ekstrahert med etylacetat. Etylacetetsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble oppløst i etanol (250 ml), og tilsatt hydroksylaminhydroklorid (44,6 g), og reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, tilsatt vann til resten og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCU) og konsentrert. De gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man får etyl-5-fenylisoksazol-3-karboksylat (31,5 g, utbytte 70%) som lysebrune krystaller, s.m.p. 46-47°C.
Referanseeksempel 68
Trietylamin (7,28 ml) ble tilsatt til en løsning av a-klorbenzaldehydoksim (4,04 g) og 2-propyn-l-ol (1,66 ml) i tetrahydrofruan (130 ml) og omrørt ved romtemperatur i 4 dager. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. De gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår (3-fenyl-5-isoksazolyl)metanol (3,42 g, utbytte 75%) som fargeløse krystaller. s.m.p. 48-49°C.
Referanseeksempel 69
En løsning av etyl-5-fenylisoksazol-3-karbokylat (20,0 g) i dietyleter (50 ml) ble tilsatt dråpevis til en blanding av litiumaluminiumhydrid (2,62 g) i dietyleter (50 ml) ved 0°C. Etter omrøring i 1 time ble det forsiktig tilsatt vann til reaksjonsblandingen, etterfulgt av tilsetning av IN saltsyre (200 ml) og ekstraksjon med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. De gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår (5-fenyl-3-isoksazolyl)metanol (15,2 g, utbytte 94%) som svakt brune krystaller. s.m.p. 101-102°C.
Referanseeksempel 70
Tionylklorid (2,41 ml) ble tilsatt til en løsning av (3-fenyl-5-isoksazolyl)metanol (2,89
g) i toluen (10 ml) og omrørt ved 60°C i 1 time. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning
av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. De gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår 5(klormetyl)-3-fenylisoksazol (2,75 g, utbytte 86%) som svakt brune krystaller. s.m.p. 69-70°C.
Referanseeksempel 71
Tionylklorid (7,55 ml) ble tilsatt til en løsning av (5-fenyl-3-isoksazolyl)metanol (12,1
g) i toluen (50 ml) og omrørt ved 80°C i 3 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. De gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår 3-(klormetyl)-5-fenylisoksazol (11,8 g, utbytte 88%) som svakt gule krystaller, s.m.p. 46-47°C.
Referanseeksempel 72
Klormetylmetyleter (34,2 ml) ble tilsatt til en blanding av 4-hydroksybenzaldehyd (50,0
g), kaliumkarbonat (84,9 g) og /V.Af-dimetylformaldehyd (150 ml) ved 0°C og omrørt i 11 timer ved romtemperatur. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med
etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSOii) og konsentrert. Resten ble oppløst i tetrahydrofuran (300 ml) og ble tilsatt metanol (50 ml) og natriumborhydrid (7,76 g) i porsjoner ved 0°C. Etter omrøring i 30 minutter, ble det tilsatt vann til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatorgrafi, og man oppnår 4-metoksymetoksybenzylalkohol (56,7 g, utbytte 82%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (2:3, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 8 : 3,48 (3H, s), 4,63 (2H, s), 5,18 (2H, s), 7,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Referanseeksempel 73
Dietylazodikarboksylat (40% toluenløsning, 142 g) ble tilsatt dråpevis til en løsning av 4-metoksymetoksybenzylalkohol (50,0 g), W-hydroksyftalimid (44,1 g) og trifenylfosfin (83,7 g) i tetrahydrofuran (900 ml) ved romtemperatur og omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. For å fjerne trifenylfosfinoksid, ble resten underkastet silikagelkromatografi, og man får krystaller fra en etylacetat-heksan (1:5, v/v)-eluert fraksjon. Krystallene ble vasket med etylacetat-heksan (1:5, v/v) og deretter oppløst i tetrahydrofuran (200 ml) og etanol (50 ml). Til denne løsningen ble det tilsatt hydrazinmonohydrat (33,7 ml) og oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, det ble tilsatt en vandig løsning av kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Isopropyleter ble tilsatt til resten og filtrert for å fjerne uløselig. Filtratet ble konsentrert, og man får 4-metoksymetoksybenzyloksyamin (28,9 g, utbytte 58%) som en fargeløs olje.
NMR (CDCI3) 8 : 3,48 (3H, s), 4,63 (2H, s), 5,18 (2H, s), 7,04 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,6 Hz).
Referanseeksempel 74
En blanding av 4-metoksymetoksybenzyloksyamin (4,99 g), metyl 4-okso-4-fenylbutyrat (5,71 g), eddiksyre (5,10 ml), natriumacetat (4,87 g) og metanol (200 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, det ble tilsatt fortynnet saltsyre til resten og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCM) og konsentrert. Resten ble oppløst i tetrahydrofuran (50 ml) og metanol (5 ml). Til denne løsningen ble det tilsatt IN saltsyre (10 ml) og oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved romtemperatur, det ble tilsatt vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCu) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man oppnår metyl-£-4-(4-hydroksybenzyloksyimino)-4-fenylbutyrat (4,24 g, utbytte 50%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (2:5, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDCI3) 8 : 2,50-2,59 (2H, m), 3,01-3,10 (2H, m), 3,63 (3H, s), 4,97-5,05 (1H, m), 5,14 (2H, s), 6,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,25-7,38 (5H, m), 7,59-7,65 (2H, m).
Referanseeksempel 75
Natriumklorid (60% i olje, 2,18 g) ble tilsatt til en løsning av etylbenzoylacetat (10,0 g) i iV.Af-dimetylformamid (100 ml) ved 0°C og omrørt i 30 minutter. Til denne blandingen ble det tilsatt metyljodid (3,89 ml) og omrørt i 1 time. Natriumhydrid (60% i olje, 2,18
g) ble tilsatt til blandingen og omrørt i 30 minutter. Dessuten ble det tilsatt metyljodid (3,89 ml) og omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt ned i 0,05N saltsyre (1000
ml) og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble underkastet
silikagekromatografi, og man oppnår etyl-2,2-dimetyl-3-okso-fenylpropionat (7,37 g, utbytte 64%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (1:20, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 8 : 1,05 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,55 (6H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,37-7,58 (3H, m), 7,81-7,87 (2H, m).
Referanseeksempel 76
En blanding av 4-klormetyl-5-metyl-2-fenyloskazol (15,6 g), metyl-4-hydroksyfenyl-acetat (12,5 g), kaliumkarbonat (20,8 g) og A^TV-dimetylformamid (80 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCvt) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man oppnår metyl-4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)fenylacetat (23,8 g, utbytte 94%) som krystaller fra en etylacetat-heksan (1:4, v/v)-eluert fraksjon. Krystallene ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår fargeløse krystaller, s.m.p. 74-75°C.
Referanseeksempel 77
En blanding av metyl-4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)fenylacetet (23,2 g), litiumhydroksidmonohydrat (4,33 g), tetrahydrofuran (100 ml), vann (60 ml) og metanol (40 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. IN saltsyre (103 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, og tørket (MgSC^) og konsentrert. De gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra aceton, og man får 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)fenyleddiksyre (21,9 g, utbytte 98%). s.m.p. 181-183°C.
Referanseeksempel 78
Aluminiumklorid (2,58 g) ble tilsatt til en blanding av metyl-8-klor-8-oksoktanoat (2,00
g) og anisol (5 ml) ved 0°C. Etter omrøring ved romtemperatur i 14 timer, ble reaksjonsblandingen helt ned på is (50 g), omrørt ved romtemperatur i 1 time og ekstrahert med
etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man
får metyl-8-(4-metoksyfenyl)-8-oksooktanoat (2,37 g, utbytte 88%) som krystaller. Krystallene ble rekrystallisert ved etylacetat-heksan, og man får fargeløse krystaller. s.m.p. 57-58°C.
Referanseeksempel 79
Tert-butyldimetylsilylklorid (24,1 g) ble tilsatt en blanding av 4-hydroksybenzaldehyd (17,8 g), imidazol (19,8 g) og A^/Z-dimetylformamid (100 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer, ble det tilsatt vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSOii) og konsentrert. Resten ble oppløst i tetrahydrofuran (300 ml) og metanol (40 ml), og deretter ble det tilsatt natriumborhydrid (11,1 g) i porsjoner ved 0°C. Etter omrøring i 30 minutter, ble det tilsatt vann og esktrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSC*4) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man oppnår 4-(tert-butyldimetylsilyloksy)benzylalkohol (27,7 g, utbytte 79%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (1:4, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 8 : 0,19 (6H, s), 0,98 (9H, s), 4,61 (2H, s), 6,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J - 8,4 Hz).
Referanseeksempel 80
Dietylazodikarboksylat (40% toluenløsning, 54,0 g) ble tilsatt dråpevis til en løsning av 4-(tert-butyldimetylsilyloksy)benzylalkohol (27,5 g), JV-hydroksyftalimid (16,8 g) og trifenylfosfin (31,1 g) i tetrahydrofuran (450 ml) ved romtemperatur og omrørt i 18 timer. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert, ble det tilsatt diisopropyleter (200 ml) og de gjenværende krystallene ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert og resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man oppnår N-[4-(tert-butyldimetyl-silyloksy)benzyloksy]ftalimid (17,4 g, utbytte 43%) som krystaller fra en etylacetat-heksan-toluen (1:10:10, v/v)-eluert fraksjon. Krystallene ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår fargeløse krystaller, s.m.p. 76-77°C.
Referanseeksempel 81
Hydrazinmonohydrat (1,25 ml) ble tilsatt til en løsning av A^-[5-(tert-butyldimetylsilyl-oksy)benzyloksy]ftalimid (5,00 g) i etanol (10 ml)-tetrahydrofuran (40 ml) og omrørt i 60°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved romtemperatur, det ble tilsatt en vandig løsning av kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert, og man får 4-(tert-butyldimetylsilyloksy)benzyloksyamin (3,15 g, utbytte 95%) som en fargeløs olje.
NMR (CDC13) 8 : 0,19 (6H, s), 0,98 (9H, s), 4,62 (2H, s), 5,20-5,50 (2H, br), 6,83 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,6 Hz).
Referanseeksempel 82
En blanding av 4-(tert-butyldimetylsilyloksy)benzylkoksyamin (3,10 g), etyl-8-okso-8-fenyloktanoat (6,32 g), eddiksyre (2,07 ml), natriumacetat (1,98 g) og etanol (80 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, det ble tilsatt vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble oppløst i tetrahydrofuran (60 ml), det ble tilsatt tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat (3,98 g) og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man oppnår etyl-£-8-(4-hydroksybenzyloksyimino)-8-fenyl-oktanoat (3,55 g, utbytte 77%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (2:7, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDCI3) 8 : 1,20-1-65 (11H, m), 2,18-2,27 (2H, m), 2,69-2,78 (2H, m), 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,13 (2H, s), 5,39 (1H, br s), 6,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25-7,38 (5H, m), 7,57-7,63 (2H, m).
Referanseeksempel 83
En blanding av benzonitril (26,2 g), hydroksylaminhydroklorid (17,7 g), kaliumkarbonat (17,6 g) og 70% etanol (250 ml) ble omrørt ved 80°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, vann ble tilsatt reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCU) og konsentrert. Resten ble oppløst i aceton (250 ml) og ble tilsatt kaliumkarbonat (19,0 g). Blandingen ble avkjølt til 0°C og ble dråpevis tilsatt kloracetylklorid (21,9 ml). Etter omrøring i 1 time, ble reaksjonsblandingen konsentrert. Vann ble tilsatt til resten, de gjenværende krystaller ble filtrert, vasket med vann og oppløst i etylacetat. Denne løsningen ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSO,») og konsentrert. Resten ble oppløst i xylen (250 ml), og oppvarmet under tilbakeløp under atskillelse av vann. Etter 2 timer var løsningen konsentrert og de gjenværende krystallene ble vasket med heksan, og man oppnår 5-(klormetyl)-3-fenyl-l,2,4-oksadiazol (25,2 g, utbytte 51%) som svakt gule krystaller. s.m.p. 38-39°C.
Referanseeksempel 84
En blanding av 4-(tert-butyldimetylsilyloksy)benzyloksyamid (5,31 g), etyl-6-okso-6-fenylheksanoat (6,76 g), eddiksyre (3,54 ml), natriumacetat (3,38 g) og etanol (150 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, vann ble tilsatt og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSO^ og konsentrert. Resten ble oppløst i tetrahydrofuran (100 ml), ble tilsatt tetrabutylammoniumfluoridrrihydrat
(10,0 g) og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSC>4) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagekromatografi, og man oppnår etyl-£-6-(4-hydroksybenzyloksyimino)-6-fenylheksanoat (5,64 g, utbytte 77%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (2:7, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 5 :1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,45-1,75 (4H, m), 2,23-2,31 (2H, m), 2,73-2,81 (2H, m), 4,09 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,04 (1H, s), 5,13 (2H, s), 6,82 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,25-7,38 (5H, m), 7,58-7,64 (2H, m).
Referanseeksempel 85
Oksalylklorid (5,39 ml) og A^dimetylformamid (katalyttisk mengde ) ble tilsatt til en løsning av 3-benzoylpropionsyre (10,0 g) i tetrahydrofuran (100 ml) ved romtemperatur, som ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og konsentrert. Resten ble oppløst i tetrahydrofuran (100 ml) og tilsatt dråpevis til 25% vandig ammoniakk (100 ml) ved 0°C. Etter omrøring ved romtemperatur i 30 minutter, ble det tilsatt vann (1000 ml) og heksan (500 ml), og deretter ble de gjenværende krystallene filtrert og vasket med heksan, og man oppnår 4-okso-4-butyramid (2,67 g, utbytte 27%) som orange krystaller, s.m.p. 126-127°C.
Referanseeksempel 86
En løsning av 2-[2-metoksykarbonyl)etyl]-2-fenyl-l,3-dioksolan (5,00 g) i dietyleter (15 ml) ble tilsatt dråpevis til en blanding av litiumaluminiumhydrid (949 mg) og dietyleter (30 ml) ved 0°C. Etter omrøring i 30 minutter, ble det forsiktig tilsatt vann til reaksjonsblandingen og utfelningen ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCM) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man får 2-(3-hydroksypropyl)-2-fenyl-l,3-dioksolan (3,81 g, utbytte 87%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (2:3, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 5: 1,61-1,72 (2H, m), 2,02 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,63 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,74-3,87 (2H, m), 3,95-4,08 (2H, m), 7,24-7,49 (5H, m).
Referanseeksempel 87
Til en løsning av 2-(3-hydroksypropyl)-2-fenyl-l,3-dioksolan (3,75 g) og trietylamin (5,05 ml) i etylacetat (100 ml) ble tilsatt metansulfonylklorid (1,81 ml) ved 0°C. Etter omrøring i 30 minutter, ble det tilsatt vann til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCv) og konsentrert. Resten ble oppløst i aceton (100 ml), natriumjodid (5,40 g) og omrørt ved 60°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, ble tilsatt vann til resten og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet
løsning av natriumklorid, tørket (MgSCv) og konsentrert. De gjenværende krystaller ble
rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår 2-(3-jodpropyl)-2-fenyl-l,3-dioksolan (5,41 g, utbytte 94%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 71-73°C.
Referanseeksempel 88
AT-butyllitium (1,6N heksanløsning 2,16 ml) ble tilsatt dråpevis til en løsning av diisopropylamin (0,529 ml) i tetrahydrofuran (5 ml) ved -20°C i nitrogenatmosfære. Etter omrøring i 20 minutter, ble blandingen avkjølt til -78°C, og ble dråpevis tilsatt metylisobutyrat (0,397 ml) i tetrahydrofuran (5 ml) i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble ytterligere omrørt i 20 minutter, ble tilsatt 2-(3-jodpropyl)-2-fenyl-l,3-dioksolan (1,00 g) og heksametylfosforamid (0,602 ml). Etter omrøring ved -40°C i 3 timer, ble det tilsatt fortynnet saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSOiO og konsentrert. Resten ble oppløst i aceton (30 ml), ble tilsatt IN saltsyre (10 ml) og oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandningen ble avkjølt til romtemperatur, vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSOit) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man oppnår metyl-2,2-dimetyl-6-okso-6-fenylheksanoat (350 mg, utbytte 45%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (1:7, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 8 : 1,20 (6H, s), 1,55-1,80 (4H, m), 2,96 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,65 (3H, s), 7,41-7,61 (3H, m), 7,92-8,02 (2H, m).
Referanseeksempel 89
Natriumborhydrid (325 mg) ble tilsatt til en løsning av 2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzaldehyd (5,00 g) i tetrahydrofuran (30 ml)-metanol (30 ml) ved 0°C. Etter omrøring i l time, ble reaksjonsblandingen helt ned i vann, og man får krystaller. Rekrystallisasjon fra aceton-etylacetat gav 2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzylalkohol (4,17 g, utbytte 83%) som fargeløse prismer. s.m.p. . 155-156°C.
Referanseeksempel 90
Tionylklorid (1,69 g) ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av 2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyImetoksy)benzylalkohol (4,00 g) i toluen (60 ml) ved 0°C. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer, ble reaksjonsblandingen konsentrert. De gjenværende krystallene bleoppløst i etylacetat og vasket med vandig natriumbikarbonat og vann. Etylacetatsjiktet ble atskilt, tørket (MgSC^), og konsentrert, og man får 4-(2-klormetyl-fenoksymetyl)-S-metyl-2-fenyloksazol som krystaller. Rekrystallisasjon fra etylacetat-heksan, ga fargeløse nåler (3,50 g, utbytte 82%). s.m.p. 103-104°C.
Referanseeksempel 91
Natriumborhydrid (540 mg) ble tilsatt til en løsning av 3,5-dimetoksy-4-(5-mctyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzaldehyd (10,0 g) i tetrahydrofuran (70 ml)-metanol (30 ml) ved 0°C. Etter omrøring i 1 time, ble reaksjonsblandingen helt ned i vann, og man får 3,5-dimetoksy-4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzylalkohol (9,25 g, utbytte 92%) som krystaller. Rekrystallisering fra etylacetat-heksan ga fargeløse prismer. s.m.p. 113-114<*>C.
Referanseeksempel 92
Tionylklorid (3,62 g) ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av 3,5-dimetoksy-4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzylalkohol (9,00 g) i tetrahydrofuran (50 ml)-toluen (150 ml) ved 0°C. Etter omrøring ved romtemperatur i 3 timer, ble reaksjonsblandingen konsentrert. De gjenværende krystallene ble oppløst i etylacetat og vasket med vandig natriumbikarbonat og vann. Etylacetatsjiktet ble atskilt, tørket (MgS04), og konsentrert, og man får 4-(4-klormetyl-2,6-dimetoksyfenoksymetyl)-5-metyl-2-fenyl-oksazol som krystaller. Rekrystallisering fra aceton-heksan gav fargeløse nåler (7,00 g, utbytte 74%). s.m.p. 118-119°C.
Referanseeksempel 93
Natriumborhydrid (825 mg) ble tilsatt til en løsning av 4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oksazolylmetoksy]-3-metoksybenzaldehyd (6,84 g) i tetrahydrofuran (50 ml)-metanoI
(50 ml) ved 0°C. Etter omrøring i 1 time, ble reaksjonsblandingen helt ned i vann, og man far 4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oksazolylmetoksy]-3-metoksybenzylalkohol (6,98 g, utbytte 92%) som krystaller.
NMR (CDC13) 8 : 2,41 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,63 (2H, s), 5,06 (2H, s) 6,5-6,55 (1H, m), 6,85-6,95 (1H, m), 6,95-7,05 (3H, m), 7,5-7,55 (1H, m).
Referanseeksempel 94
Tionylklorid (2,59 g) ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av 4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oksazolylmetoksy]-3-metoksybenzylalkohol (6,30 g) i tetrahydrofuran (100 ml) ved 0°C. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time, ble reaksjonsblandingen helt ned på is, og man får 4-(4-klormetyl-2-metoksyfenoksymetyl)-2-(2-furyl)-5-metyloksazol som krystaller (5,67 g, utbytte 85%).
NMR (CDCI3) 8 : 2,40 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,56 (2H, s), 5,05 (2H, s), 6,5-6,55 (2H, m), 6,9-7,05 (4H, m), 7,5-7,55 (1H, m).
Referanseeksempel 95
På i alt vesentlig samme måte som i referanseeksempel 93 ble 3-metoksy-4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)bensaldehyd (6,47 g) redusert med natriumborhydrid (760 mg), og man oppnår 3-metoksy-4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolmetoksy)benzylalkohol (6,11 g, utbytte 93%) som krystaller.
NMR (CDCI3) 8 : 2,32 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,54 (2H, s), 4,96 (2H, s), 6,7-7,0 (3H, m), 7,3-7,4 (3H, m), 7,9-8,0 (2H, m).
Referanseeksempel 96
På i alt vesentlig samme måte som i referanseeksempel 94 ble 3-metoksy-4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzylalkohol (6,00 g) omsatt med tionylklorid (1,58 g), og man oppnår 4-(4-klormetyl-2-metoksyfenoksymetyl)-5-metyl-2-fenyloksazol (5,77 g, utbytte 91%) som krystaller.
NMR (CDCh) 8 : 2,32 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,47 (2H, s) 4,97 (2H, s), 6,7-7,0 (3H, m), 7,3-7,4 (3H, m), 7,9-8,0 (2H, m).
Eksempel 1
Til en løsning av 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzylalkohol (1,32 g) i toluen (10 ml), ble tilsatt tionylklorid (0,488 ml) og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten ble oppløst i W.AT-dimetylformamid (5 ml), og deretter tilsatt i en nitrogenatmosfære til en blanding av metyl-Z-2-hydroksyimino-2-fenylacetat (800 mg), natriumhydrid (60% i olje, 178 mg) og N, N-dimetylformamid (S ml) og blandingen ble omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur. Etter tilsetning av IN HCI (7 ml) og deretter vandig natriumbikarbonat, ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og man får en fargeløs olje fra en fraksjon eluert med etylacetat-heksan (1:3, v/v). Denne oljen ble oppløst i metanol (10 ml)-IN vandig løsning av natriumhydroksid (7 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Etter tilsetning av 1 N HCI (7,5 ml) til reaksjonsblandingen, ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgS04) og deretter konsentrert. De resulterende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår Z-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-2-fenyl-eddiksyre (1,07 g, utbytte 54%) som fargeløse krystaller. s.m.p. 171-172°C (spaltning).
Eksempel 2
Til en løsning av 3-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)fenyl]propanol (1,00 g) og trietylamin (0,866 ml) i etylacetat (30 ml), metansulfonylklorid (0,478 ml) ble tilsatt dråpevis ved 0°C, og blandingen ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgS04), og deretter konsentrert. Resten ble oppløst i A^dimetylformamid (10 ml), og metyl-Z-2-hydroksyimino-2-fenylacetat (830 mg) og ble tilsatt natriumhydrid (60% i olje, 185 mg), og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Etter tilsetning av IN HCI (7 ml) og deretter vandig natriumbikarbonat, ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgS04) og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og man oppnår en fargeløs olje fra en fraksjon eluert med etylacetat-heksan-toluen (1:5:S, v/v). Denne oljen ble oppløst i tetrahydrofuran (10 ml)-metanol (5 ml), og ble tilsatt IN vandig løsning av natrium-hydroksid (5 ml), og deretter ble blandingen omrørt i 2 timer ved 40°C. Etter tilsetning av IN HCL (5,5 ml) til reaksjonsblandingen, ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgS04) og deretter konsentrert. De resterende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man far Z-2-[3-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)fenyl]propoksyimino]2-fenyl-eddiksyre (1,13 g, utbytte 78%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 165-166°C (spaltning).
Eksempel 3
Til en løsning av 4-[2-(metyl-2-pyridylamino)etoksy]benzylalkohol (1,50 g) i toluen (15 ml) ble tilsatt tionylklorid (0,636 ml) ved 0°C og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten oppløst i jV.N-dimetylformamid (10 ml) og deretter blandet med metyl-Z-2-hydroksyimino-2-fenyIacetat (1,04 g) og natriumhydrid (60% i olje, 511 mg) og omrørt i 14 timer ved romtemperatur i nitrogenatmosfære. Etter tilsetning av IN HCI (20 ml) og deretter vandig natriumbikarbonat, ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgS04) og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og man oppnår en olje fra en fraksjon eluert med etylacetat-heksan (1:2, v/v). Denne oljen ble oppløst i tetrahydrofuran (20 ml)-metanol (20 ml), og ble tilsatt IN vandig løsning av natriumhydroksid (10 ml) og blandingen ble omrørt ved 40°C i 1 time. IN HCI ble tilsatt til reaksjonsblandingen for å justere pH til 4, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgSCM) og deretter konsentrert. De gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat, og man oppnår Z-2-[4-[2-(metyl-2-pyridylamino)etoksy]benzyIoksyimino]-2-fenyleddiksyre (959 mg, utbytte 41%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 93-94°C.
Eksempel 4
Til en løsning av 4-[2-(metyl-2-pyridylamino)etoksy]benzylalkohol (1,50 g) i toluen (15 ml), ble det tilsatt tionylklorid (0,636 ml) ved 0°C og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten ble oppløst i A^AT-dimetylformamid (10 ml), og deretter blandet med metyI-£-4-hydroksyimino-2-fenylbutyrat
(1,20 g) og natriumhydrid (60%, i olje, 511 mg) og omrørt i 3 timer ved romtemperatur i nitrogenatmosfære. Etter tilsetning av IN HCI (20 ml) og deretter vandig natriumbikarbonat, ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgS04) og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og man får en olje fra en fraksjon eluert med etylacetet-heksan (1:2, v/v). Denne oljen ble oppløst i tetrahydrofruan (20 ml)-metanol (20 ml), og ble tilsatt IN vandig løsning av natriumhydroksid (10 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. IN HCI ble tilsatt til reaksjonsblandingen for å justere til pH 4, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgS04) og deretter konsentrert, og man får £-4-[4-[2-(metyl-2-pyridylamino)etoksy]benzyloksyimino]-2-fenylbutansyre (1,04 g, utbytte 41%) som en fargeløs olje.
NMR (CDC13) 5 : 2,51-2,62 (2H, m), 3,00-3,09 (2H, m), 3,13 (3H, s), 3,97 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,19 (2H, t, J = 5,6 Hz), 5,14 (2H, s), 6,50-6,59 (2H, m), 6,87 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,24-7,51 (6H, m), 7,59-7,65 (2H, m), 8,13-8,18 (1H, m).
Eksempel 5
Natriumhydrid (60% i olje, 122 mg) ble tilsatt i en nitrogenatmosfære til en løsning av metyl-£-2-hydroksyimino-2-fenyIacetat (548 mg) og 4-(4-klormetylfenoksymetyl)-5-metyl-2-fenyloksazol (960 mg) i 7/^-dimetylformamid (10 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 1 time. Etter tilsetning av IN HCI (5 ml), ble det tilsatt vandig natriumbikarbonat, og deretter ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgS04) og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og man får en fargeløs olje fra en fraksjon eluert med etylacetat-heksan (1:2, v/v). Denne oljen ble oppløst i metanol (5 ml)-IN vandig løsning av natriumhydroksid (5 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. IN HCI (5,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgS04) og deretter konsentrert. De gjenværende krystallene ble rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter, og man oppnår £-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-2-fenyleddiksyre (948 mg, utbytte 70%) som fargeløse krystaller. s.m.p. 142-143°C (spaltning).
Eksempel 6
Natrumhydrid (60% i olje, 127 mg) ble tilsatt i en nitrogenatmosfære til en løsning av etyl-£-2-hydroksyimino-3-fenylpropionat (661 mg) og 4-(4-klormetyifenoksymetyl)-5-metyI-2-fenyloksazol (1,00 g) i MW-dimetylformamid (10 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 1 time. Etter tilsetning av IN HCI (5 ml), ble det tilsatt vandig natrium bikarbonat og deretter ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgSOit) og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og man får en olje fra en fraksjon eluert med etylacetat-heksan (1:3, v/v). Denne oljen ble oppløst i tetrahydrofuran (10 mi)-metanol (5 ml), og ble tilsatt IN vandig løsning av natrium-hydroksid (4 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. IN HCI (4,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetetsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgSCv) og deretter konsentrert. De gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter, og man oppnår £-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-3-fenylpropionsyre (844 mg, utbytte 58%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 143-144°C (spaltning).
Eksempel 7
Natriumhydrid (60% i olje, 127 mg) ble tilsatt i en nitrogenatmosfære til en løsning av metyl-£-4-hydroksyimino-4-fenyIbutyrat (661 mg) og 4-(4-klormetylfenoksymetyl)-5-metyl-2-fenyloksazol (1,00 g) i A^dimetylformamid (10 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 1 time. Etter tilsetning av IN HCI (5 ml), ble det tilsatt vandig natriumbikarbonat, og deretter ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Etyalcetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgS04) og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og man oppnådde en olje fra en fraksjon eluert med etylacetat-heksan (1:3, v/v). Denne oljen ble oppløst i tetrahydrofuran (10 ml)-metanol (5 ml), og ble tilsatt IN vandig løsning av natrium-hydroksid (5 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. IN HCI (5,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgS04) og deretter konsentrert. De gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår £-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-4-fenyl-butansyre (907 mg, utbytte 60%) som fargeløse krystaller. s.m.p. 126-127°C (spalting).
Eksempel 8
Natriumhydrid (60% i olje, 127 mg) ble tilsatt i en nitrogenatmosfære til en løsning av etyl-£-2-hydroksiminoheksanoat (553 mg) og 4-(4-klormetylfenoksymetyi)-5-metyl-2-fenyloksazol (1,00 g) i AT A^dimetylformamid (10 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 1 time. Etter tilsetning av IN HCI (5 ml), ble det tilsatt vandig, natriumbikarbonat, og deretter ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgS04) og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og man oppnår en olje fra en fraksjon eluert med etylacetat-heksan (1:4, v/v). Denne oljen ble oppløst i tetrahydrofuran (10 ml)-metanol (5 ml) og ble tilsatt IN vandig løsning av natrium-hydroksid (5 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. IN HCI (5,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgS04) og deretter konsentrert. De gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår £-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino] heksansyre (922 mg, utbytte 68%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 112-114°C.
Eksempel 9
Natriumhydrid (60% i olje, 127 mg) ble tilsatt i en nitrogenatmosfære til en løsning av etyl-£-2-hydroksyiminopropionat (418 mg) og 4-(4-klormetylfenoksymetyl)-5-metyl-2-fenyloksazol (1,00 g), i MA^-dimetylformamid (10 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 1 time. Etter tilsetning av IN HCI (5 ml), ble det tilsatt vandig natriumbikarbonat, og deretter ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgS04) og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og man oppnådde en olje fra en fraksjon eluert med etylacetat-heksan (1:3, v/v). Denne oljen ble oppløst i tetrahydro-furan (10 ml)-metanol (5 ml) og ble tilsatt IN vandig løsning av natriumhydroksid (5 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. IN HCI (5,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgS04) og deretter konsentrert. De gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter, og man oppnår £-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]propionsyre (849 mg, utbytte 70%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 147-148°C.
Eksempel 10
Natriumhydrid (60% i olje, 127 mg) ble tilsatt i en nitrogenatmosfære til en løsning av etyl-Z-2-(4-bromfenyl)-2-hydroksyiminoacetat (868 mg) og 4-(4-klormetylfenoksymetyl)-5-metyl-2-fenyloksazol (1,00 g), i /^A^dimetylformamid (10 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 1 time. Etter tilsetning av IN HCI (5 ml), ble det tilsatt vandig natriumbikarbonat, og deretter ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgS04) og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og man oppnådde en olje fra en fraksjon eluert med etylacetat-heksan (1:2, v/v). Denne oljen ble oppløst i tetrahydrofuran (5 ml)-metanol (10 ml) og ble tilsatt 0,5N vandig løsning av natriumhydroksid (10 ml) og blandingen ble under tilbakeløp i 1,5 timer. IN HCI (5,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgS04) og deretter konsentrert. De gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat, og man oppnår Z-2-[4-bromfenyl)-2-[4-(5-métyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino] eddiksyre (1,34 g, utbytte 81%) som fargeløse krystaller. s.m.p. 189-190°C (spaltning).
Eksempel 11
Natriumhydrid (60% i olje, 127 mg) ble tilsatt i en nitrogenatmosfære til en løsning av etyl-Z-2-hydroksyimino-2-(4-fenoksylfenyl)acetat (910 mg) og 4-(4-klormetylfenoksy-metyl)-5-metyl-2-fenyloksazol (1,00 g) i Aftf-dimetylformamid (10 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 1 time. Etter tilsetning av IN HCI (5 ml), ble det tilsatt vandig natrium bikarbonat, og deretter ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgS04) og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og man oppnår en olje fra en fraksjon eluert med etylacetat-hekan (1:3, v/v). Denne oljen ble oppløst i tetrahydrofuran (20 ml)-metanol (10 ml), og ble tilsatt IN vandig løsning av natriumhydroksid (10 ml) og blandingen ble omrørt ved 40°C i 2 timer. IN HCI (10,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgS04) og deretter konsentrert. De gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår Z-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-2-(4-fenoksyfenyl)eddiksyre (1,51 g, utbytte 89%) som fargeløse krystaller. s.m.p. 184-185°C (spaltning).
Eksempel 12
Natriumhydrid (60% i olje, 127 mg) ble tilsatt i en nitrogenatmosfære til en løsning av etyl-£-2-hydroksyimino-2-(4-fenoksylfenyl)acetat (910 mg) og 4-(4-klormetylfenoksy-metyl)-5-metyl-2-fenyloksazol (1,00 g) i JV.iV-dimetylformamid (10 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 1 time. Etter tilsetning av IN HCI (5 ml), ble det tilsatt vandig natriumbikarbonat, og deretter ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgS04) og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og man oppnår en olje fra en fraksjon eluert med etylacetat-hekan (1:3, v/v). Denne oljen ble oppløst i tetrahydrofuran (10 ml)-metanol (5 ml), og ble tilsatt IN vandig løsning av natriumhydroksid (5 ml) og blandingen ble omrørt ved 40°C i 2 timer. IN HCI (5,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgS04) og deretter konsentrert. De gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår £-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-2-(4-fenoksyfenyl)eddiksyre (1,38 g, utbytte 81%) som fargeløse krystaller. s.m.p. 152-153°C (spaltning).
Eksempel 13
Natriumhydrid (60% i olje, 107 mg) ble tilsatt i en nitrogenatmosfære til en løsning av metyl-Z-2-hydroksyimino-2-(3-fenoksylfenyl)acetat (605 mg) og 4-(4-klormetylfenoksymetyl)-5-metyl-2-fenyloksazol (700 mg) i //.AT-dimetylformamid (10 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 1 time. Etter tilsetning av IN HCI (5 ml), ble det tilsatt vandig natriumbikarbonat, og deretter ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgS04) og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og man oppnår en olje fra en fraksjon eluert med etylacetat-hekan (1:3, v/v). Denne oljen ble oppløst i tetrahydrofuran (10 ml)-metanol (5 ml), og ble tilsatt IN vandig løsning av natriumhydroksid (5 ml) og blandingen ble omrørt ved 40°C i 2 timer. IN HCI (5,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgSC*4) og deretter konsentrert. De gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår Z-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-2-(3-fenoksyfenyl)eddiksyre (738 mg, utbytte 62%) som fargeløse krystaller. s.m.p. 173-174°C (spaltning).
Eksempel 14
Natriumhydrid (60% i olje, 107 mg) ble tilsatt i en nitrogenatmosfære til en løsning av metyl-£-2-hydroksyimino-2-(3-fenoksylfenyl)acetat (605 mg) og 4-(4-klormetylfenoksymetyl)-5-metyl-2-fenyloksazol (700 mg) i A^A^-dimetylformamid (10 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 1 time. Etter tilsetning av IN HCI (5 ml), ble det tilsatt vandig natriumbikarbonat, og deretter ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgS04) og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og man oppnår en olje fra en fraksjon eluert med etylacetat-hekan (1:3, v/v). Denne oljen ble oppløst i tetrahydrofuran (10 mI)-metanol (5 ml), og ble tilsatt IN vandig løsning av natriumhydroksid (5 ml) og blandingen ble omrørt ved 40°C i 2 timer. IN HCI (5,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgS04) og deretter konsentrert. De gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår £-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-2-(3-fenoksyfenyl)eddiksyre (745 mg, utbytte 62%) som et fargeløst, amorft materiale. s.m.p. 55-65°C.
NMR (CDCb) 8 : 2,45 (3H, s), 5,10 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,98-7,48 (16H, m), 7,98-8,05 (2H,m).
Eksempel IS
Natriumhydrid (60% i olje, 209 mg) ble tilsatt i en nitrogenatmosfære til en løsning av etyl-Z-2-(4-flurofenyl)-2-hydroksyiminoacetat (920 mg) og 4-(4-klormetylfenoksymetyl)-5-metyl-2-fenyloksazol (1,37 g) i A^A^dimetylformamid (10 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 1 time. Etter tilsetning av IN HCI (7 ml), ble det tilsatt vandig natriumbikarbonat, og deretter ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgSOif) og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og man oppnår en olje fra en fraksjon eluert med etylacetat-hekan (1:3, v/v). Denne oljen ble oppløst i tetrahydrofuran (20 ml)-metanol (10 ml), og ble tilsatt IN vandig løsning av natriumhydroksid (10 ml) og blandingen ble omrørt ved 40°C i 2 timer. IN HCI (10,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgSC<4) og deretter konsentrert. De gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat, og man oppnår Z-2-[4-fluorfenyl)-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl-metoksy)benzyloksyimino]eddiksyre (1,66 g, utbytte 83%) som fargeløs krystaller. s.m.p. 182-183°C (spaltning).
Eksempel 16
Natriumhydrid (60% i olje, 209 mg) ble tilsatt i en nitrogenatmosfære til en løsning av etyl-£-2-(4-flurofenyl)-2-hydroksiminoacetat (920 mg) og 4-(4-klormetylfenoksymetyl)-5-metyl-2-fenyloksa2ol (1,37 g) i A^A^-dimetylformamid (10 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 1 time. Etter tilsetning av IN HCI (7 ml), ble det tilsatt vandig natriumbikarbonat, og deretter ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgSCu) og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og man oppnår en olje fra en fraksjon eluert med etylacetat-hekan (1:3, v/v). Denne oljen ble oppløst i tetrahydrofuran (20 ml)-metanol (10 ml), og ble tilsatt IN vandig løsning av natriumhydroksid (10 ml) og blandingen ble omrørt ved 40°C i 2 timer. IN HCI (10,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgSOit) og deretter konsentrert. De gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat, og man oppnår £-2-[4-fluorfenyl)-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl-metoksy)benzyloksyimino]eddiksyre (1,08 g, utbytte 54%) som fargeløse krystaller. s.m.p. 150-151°C (spaltning).
Eksempel 17
Natriumhydrid (60% i olje, 153 mg) ble tilsatt i en nitrogenatomsfære til en løsning av etyl-£-4-(4-fluorfenyl)-4-hydroksyiminobutyrat (763 mg) og 4-(4-klormetylfenoksy-metyl)-5-metyl-2-fenyloksazol (1,00 g) i //.//-dimetylformamid (10 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 1 time. Etter tilsetning av IN HCI (7 ml), ble det tilsatt vandig natriumbikarbonat, og deretter ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgS04) og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og man oppnår en olje fra en fraksjon eluert med etylacetat-heksan (1:4, v/v). Denne oljen ble oppløst i tetrahydrofuran (20 ml)-metanol (10 ml), og ble tilsatt IN vandig løsning av natriumhydroksid (10 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. IN HCI (7,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgS04) og deretter konsentrert. De gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår £-4-(4-lfuorfenyl)-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino)butansyre (727 mg, utbytte 47%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 139-140°C.
Eksempel 18
Natriumhydrid (60% i olje, 153 mg) ble tilsatt i en nitrogenatomsfære til en løsning av etyl-£-5-hydroksyimino-5-fenylpentanoat (751 mg) og 4-(4-klonnetylfenoksymetyl)-5-metyl-2-fenyloksazol (1,00 g) i tyAT-dimetylformamid (10 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 1 time. Etter tilsetning av IN HCI (5 ml), ble det tilsatt vandig natriumbikarbonat, og deretter ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgS04) og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og man oppnår en olje fra en fraksjon eluert med etylacetat-heksan (1:4, v/v). Denne oljen ble oppløst i tetrahydrofuran (20 ml)-metanol (10 ml), og ble tilsatt IN vandig løsning av natriumhydroksid (10 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. IN HCI (10,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgSOii) og deretter konsentrert. De gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår £-5-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy) benzyloksyimino)- 5- fenylpentansyre (1,24 g, utbytte 80%) som fargeløse krystaller. s.m.p. 129-130°C.
Eksempel 19
Natriumhydrid (60% i olje, 127 mg) ble tilsatt i en nitrogenatmosfære til en løsning av etyl-Z-2-hydroksyimino-2-(4-metoksyfenyl)acetat (711 mg) og 4-(4-klormetylfenoksy-metyl)-5-metyl-2-fenyloksazol (1,00 g), i A^-dimetylformamid (10 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 1 time. Etter tilsetning av IN HCI (5 ml), ble det tilsatt vandig natriumbikarbonat, og deretter ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumkarbonat, tørket (MgSO-O og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og man oppnår etyl-Z-2-(4-metoksyfenyl)-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl-metoksy)benzyloksyimino]acetat (1,50 g, utbytte 94%) som krystaller fra en fraksjon eluert med etylacetat-heksan (1:2, v/v). Rekrystallisering ble utført fra etylacetat-heksan. s.m.p. 102-103°C.
Eksempel 20
Natriumhydrid (60% i olje, 225 mg) ble tilsatt i en nitrogenatmosfære til en løsning av etyl-2-hydroksyimino-3-metylbutyrat (Z:£=2,3:l,1,01 g) og 4-(4-klormetylfenoksy-metyl)-5-nmetyl-2-fenyloksazol (2,00 g) i tyJV-dimetylformamid (20 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 1 time. Etter tilsetning av IN HCI (10 ml), ble det tilsatt vandig bikarbonat, og deretter ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgSO^) og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikage, og man oppnår som et første produkt etyl-Z-3-metyl-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy) benzyloksyiminojbutyrat (640 mg, utbytte 23%) som en fargeløs olje fra en fraksjon eluert med etylacetat-heksan-diklormetan (10:10:10, v/v).
NMR (CDCh) 5 :1,14 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,43 (3H, s), 3,70 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 4,29 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,99 (2H, s), 5,03 (2H, s), 6,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,41-7,49 (3H, m), 7,97-8,05 (2H, m).
Eksempel 21
Fra en fraksjon eluert etter Z-formen i eksempel 20, etyl-£-3-metyl-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]butyrat (1,34 g, utbytte 48%) som en fargeløs olje.
NMR (CDCI3) 5:1,17 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,44 (3H, s), 3,40 (1H, sept, J = 7,0 Hz), 4,30 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,00 (2H, s), 5,17 (2H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40-7,48 (3H, m), 7,97-8,05 (2H, m).
Eksempel 22
Natriumhydrid (60% i olje, 225 mg) ble tilsatt under en nitrogenatmosfære til en løsning av etyl-jE'-2-(4-bromfenyl)-2-hydroksyiminoacetat (1,73 g) og 4-(4-klormetylfenoksy-metyl)-5-metyl-2-fenyloksazol (2,00 g) i Ar.AT-dimetylformamid (20 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 1 time. Etter tilsetning av IN HCI (10 ml), ble det tilsatt vandig natriumbikarbonat, og deretter ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgSCv) og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og man oppnår etyl-£-2-(4-bromfenyl)-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl-metoksy)benzyloksyimino]acetat (2,54 g, utbytte 73%) som krystaller fra en fraksjon eluert med etylacetat-heksan (1:3, v/v). Rekrystallisering ble utført fra etylacetat-heksan. s.m.p. 105-106°C.
Eksempel 23
Natriumhydrid (60% i olje, 368 mg) ble tilsatt i en nitrogenatmosfære til en løsning av etyl-Z-2-(4-bromfenyl)-2-hydroksyiminoacetat (2,50 g) og 4-(4-klormetylfenoksy-metyl)-5-metyl-2-fenyloksazol (3,03 g) i T^TV-dimetylformamid (25 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 1 time. Etter tilsetning av IN HCI (12 ml), ble det tilsatt vandig natriumbikarbonat, og deretter ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgSOii) og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og man oppnår etyl-Z-2-(4-bromdenyl)-2-[4-(5-metyI-2-fenyl-4-oksazolyl-metoksy)benzyloksyimino)acetat (3,12 g, utbytte 61%) som en fargeløs olje fra en fraksjon eluert med etylacetat-heksan (1:3, v/v).
NMR (CDC13) 8 : 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,43 (3H, s), 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,00 (2H, s), 5,19 (2H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,37-7,54 (7H, m), 7,97-8,05 (2H, m).
Eksempel 24
Eryl-Z-2-(4-metoksyfenyl)-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]acetat (1,20 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (5 ml)-metanol (10 ml), og det ble tilsatt 0,5N vandig løsning av natriumhydroksid og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. IN HCI (5,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgS04) og deretter konsentrert. De gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat, og man oppnår Z-2-(4-metoksyfenyl)-2-[4-(5-metyl-2-fenyI-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]eddiksyre (1,02 g, utbytte 90%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 183-184°C.
Eksempel 25
Etyl-Z-3-metyl-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyIoksyinnno]butyrat (580 mg) ble oppløst i tetrahydrofuran (6 mi)-metanol (3 ml) og ble tilsatt IN vandig løsning av natriumhydroksid (3 ml) og blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. IN HCI (3,3 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgSC<4) og deretter konsentrert. De gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår Z-3-metyl-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy) benzyloksyiminojbutansyre (523 mg, utbytte 96%) som fargeløse krystaller. s.m.p. 140-142°C.
Eksempel 26
Etyl-£-3-metyl-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4^
(1,27 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (10 mi)-metanol (5 ml), og det ble tilsatt IN vandig løsning av natriumhydroksid (5 ml) og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. IN HCI (5,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgS04) og deretter konsentrert. De resterende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår £-3-metyl-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]butansyre (1,02 g, utbytte 85%) som fargeløse krystaller. s.m.p. 128-129°C.
Eksempel 27
Etyl-£-2-(4-bromfenyl)-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino] acetat (600 mg) ble oppløst i tetrahy(frofuran (6 ml)-metanol (3 ml), og ble tilsatt IN vandig løsning av natriumhydroksid (3 ml) og blandingen ble omrørt i 1 time ved 40°C. IN HCI (3,3 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vakset med en mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgS04) og deretter konsentrert. De gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat, og man oppnår £-2-(4-bromfenyl)-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]eddiksyre (516 mg, utbytte 99%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 159-160°C (spaltning).
Eksempel 28
En blanding av etyl-£'-2-(4-bromfcnyl)-2-[4-(5-mctyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy) benzyloksyimino]acetat (800 mg), fenylborsyre (213 mg), kaliumkarbonat (604 mg), toluen (20 ml), etanol (2 ml) og vann (2 ml) ble omrørt i en argonnatmosfære i 30 minutter ved romtemperatur. Tetrakis-(trifenylfosfon)palladium (0) (101 mg) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgS04) og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og man oppnår en olje fra en fraksjon eluert med etylacetat-heksan (1:3, v/v). Denne oljen ble oppløst i tetrahydrofuran (6 ml)-metanol (3 ml), og ble tilsatt IN vandig løsning av natrium-hydroksid (3 ml) og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 40°C. IN HCI (3,3 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgS04) og deretter konsentrert. De gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår £-2-(4-bifenyl)-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino] eddiksyre (642 mg), utbytte 85%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 148-149°C (spaltning).
Eksempel 29
En blanding av etyl-Z-2-(4-bromfenyl)-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksa2olylmmetoksy) benzyloksyimino]acetat (1,43 g), fenylborsyre (476 mg), kaliumkarbonat (1,44 g), toluen (30 ml), etanol (3 ml) og vann (3 ml) ble omrørt i en argonatmosfære i 30 minutter ved romtemperatur. Tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (180 mg) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 13 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgS04) og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og man oppnår en olje fra en fraksjon eluert med etylacetat-heksan-diklormetan (1:10:10, v/v). Denne oljen ble oppløst i tetrahydrofuran (10 ml)-metanol (5 ml), og ble tilsatt IN vandig løsning av natriumhydroksid (5 ml) og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 40°C. IN HCI (5,5.ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgS04) og deretter konsentrert. De gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter, og man oppnår Z-2-(4-bifenyl)-2-[4-(5-metyI-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]eddiksyre (807 mg, utbytte 60%) som fargeløse krystaller. s.m.p. 193-194°C (spaltning).
Eksempel 30
En blanding av etyl-Z-2-(4-bromfenyl)-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy) benzyloksyimino]acetat (800 mg), 3-tienylborsyre (224 mg), kaliumkarbonat (604 mg), toluen (20 ml), etanol (2 ml) og vann (2 ml) ble omrørt i en argonatmosfære i 30 minutter ved romtemperatur. Tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (101 mg) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgS04) og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og man oppnår en olje fra en fraksjon eluert med etylacetat-heksan (1:3, v/v). Denne oljen ble oppløst i tetrahydrofuran (10 ml)-metanol (5 ml), og ble tilsatt IN vandig løsning av natrium-hydroksid (5 ml) og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 40°C. IN HCI (5,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgS04) og deretter konsentrert. De gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår Z-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-2-[4-(3-tienyl) fenyljeddiksyre (442 mg, utbytte 58%) som svakt gule krystaller, s.m.p. 205-206°C (spaltning).
Eksempel 31
En blanding av etyl-Z-2-(4-bromfenyl)-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy) benzyloksyimino] acetat (830 mg), 4-(£-2-fenyletenyl)fenylborsyre (268 mg), kaliumkarbonat (626 mg), toluen (20 ml), etanol (2ml) og vann (2 ml) ble omrørt i en argonatmosfære i 30 minutter ved romtemperatur. Tetrakis (trifenylfosfin)palladium (0) (105 mg) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med mettet, vandig natriumklorid, tørket (MgS04) og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og man får en olje fra en fraksjon eluert med etylacetat-heksan (1:3, v/v). Denne oljen ble oppløst i tetrahydrofuran (10 ml)-metanol (5 ml), og ble tilsatt IN vandig løsning av natrium-hydroksid (5 ml) og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 40°C. IN HCI (5,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med etyalcetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet, vandig, natriumklorid, tørket (MgS04) og deretter konsentrert. De gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man får Z-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-2-[4-(JE'-2-fenyletenyl)fenyl]eddiksyre (634 mg, utbytte 77%) som svakt gule krystaller, s.m.p. 194- 195°C (spaltning).
Eksempel 32
Natriumhydrid (60% i olje, 153 mg) ble tilsatt til en løsning av etyl-Z-2-hydroksyimino-2-(3-pyridyl)acetat (619 mg) og 4-(4-klormetylfenoksymetyl)-5-metyl-2-fenyloksazol
(1,00 g) i A<f>,jV-dimetylformamid (10 ml) ved romtemperatur i nitrogenatmosfære omrørt i 3 timer. IN saltsyre (7 ml) ble tilsatt, det ble tilsatt en vandig, mettet løsning av natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man far etyl-Z-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy) beiizyloksyimino]-2-(3-pyridyl)acetat (1,12 g, utbytte 74%) som en svak gul olje fra en etylacetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDCU) S : 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,44 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,00 (2H, s), 5,22 82H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,25-7,37 (3H, m), 7,40-7,48 (3H, m), 7,86-7,93 (1H, m), 7,99-8,05 (2H, m), 8,61-8,65 (1H, m), 8,75-8,78 (1H, m).
Eksempel 33
Natriumhydrid (60% i olje, 153 mg) ble tilsatt til en løsning av etyl-£-2-hydroksyimino-2-(3-pyridyl)acetat (619 mg) og 4-(4-klormetylfenoksymetyl)-5-metyl-2-fenyloksazol (1,00 g) i A^JV-dimetylformamid (10 ml) ved romtemperatur i nitrogenatmosfære omrørt i 3 timer. IN saltsyre (7 ml) ble tilsatt, det ble tilsatt en vandig, mettet løsning av natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCu) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man får etyl-£'-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-2-(3-pyridyl)acetat (1,02 g, utbytte 68%) som en svak gul olje fra en etylacetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDCI3) 5 : 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,44 (3H, s), 4,37 (2H, q, J 7,1 Hz), 4,99 (2H, s), 5,27 (2H, s), 7,00 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,25-7,38 (3H, m), 7,41-7,48 (3H, m), 7,72-7,80 (1H, m), 7,98-8,05 (2H, m), 8,57-8,62 (1H, m), 8,66-8,70 (1H, m).
Eksempel 34
m-klorperoksybenzosyre (70%, 282 mg) ble tilsatt til en løsning av etyl-Z-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazoIylmetoksy)benzyloksyinnno]-2-(3-pyridyl)acetat (450 mg) i tetrahydrofuran (10 ml) ved romtemperatur og omrørt i 17 timer. Det ble tilsatt en vandig, mettet løsning av natriumtiosulfat (10 ml) og en vandig mettet løsning av kaliumkarbonat (10 ml) og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCu) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man oppnår en olje fra etylacetat-metanol (10:1, v/v)-eluert fraksjon. Denne ble oppløst i tetrahydrofuran (10 ml)-metanol (5 ml), IN vandig, mettet løsning av natriumhydroksid (5 ml) ble tilsatt og omrørt ved 40°C i 2 timer. IN saltsyre (5,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCv) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra aceton-diisopropyleter, og man får Z-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyinnno]-2-(pyridin-1 - oksid-3-yl)eddiksyre (282 mg, utbytte 64%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 181-182 (spaltning).
Eksempel 35
En IN vandig, mettet løsning av natriumhydroksid (5 ml) ble tilsatt til en løsning av etyl-Z-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-2-(3-pyridyl) acetat (520 mg) i tetrahydrofuran (10 ml)-metanol (5 ml) og omrørt i 40°C i 1 time. IN saltsyre (5,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCu) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat, og man får Z-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]2-(3-pyirdyl)eddiksyre (321 mg, utbytte 66%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 156-157°C (spaltning).
Eksempel 36
m-klorperoksybenzoesyre (70%, 282 mg), ble tilsatt til en løsning av etyl-£-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-2-(3-pyridyl)acetat (450 mg) i tefrahydrofuran (10 ml) ved romtemperatur og omrørt i 17 timer. Det ble tilsatt en vandig, mettet løsning av natriumtiosulfat (10 ml) og en vandig, mettet løsning av kaliumkarbonat (10 ml) og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS.Cv) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man oppnår en olje fra en etylacetat-metanol (10:1, v/v)-eluert fraksjon. Denne ble oppløst i tetrahydrofuran (10 ml)-metanol (5 ml), en IN vandig, mettet løsning av natriumhydroksid (5 ml) ble tilsatt og omrørt ved 40°C i 2 timer. IN saltsyre (5,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSC<4) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man f3r £-2-[4-(5 -metyI-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino] -2-{pyridin-1 -oksid-3-yl)eddiksyre (228 mg, utbytte 52%) som fargeløse krystaller. s.m.p. 161-162°C (spaltning).
Eksempel 37
En IN vandig, mettet løsning av natriumhydroksid (5 ml) ble tilsatt til en løsning av etyl-£-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetolcsy)benzyloksyimino]-2-(3-pyirdyl)acetat (520 mg) i tetrahydrofuran (10 ml)-metanol (5 ml) og omrørt ved 40°C i 1 time. IN saltsyre (5,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCU) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra aceton-diisopropyleter, og man far£-2-[4-(5-me1yl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino-2-(3-pyridyl) eddiksyre (427 mg, utbytte 88%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 130-131°C (spaltning).
Eksempel 38
Natriumhydrid (60% i olje, 203 mg) ble tilsatt til en løsning etyl-Z-2-(3-bromfenyl)-2-hydroksyiminoacetat (1,15 g) og 4-(4-klormetylfenoksymetyl)-5-metyl-2-fenyloksazol (1,33 g) i WW-dimetylformamid (15 ml) ved romtemperatur i nitrogenatmosfære omrørt i 1 time. IN saltsyre (7 ml) ble tilsatt, en vandig, mettet løsning av natriumbikarbonat ble tilsatt og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCU) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man får etyl-Z-2-(3-bromfenyl)-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]acetat (1,12 g, utbytte 48%) som en svak gul olje fra en etylacetat-heksan (1:4, v/v)-eluert fraksjon.
Eksempel 39
Natriumhydrid (60% i olje, 399 mg) ble tilsatt til en løsning av etyl-Z-2-(3-benzoylfenyl)-2-hydroksyiminoacetat (2,47 g) og 4-(4-klormetylfenoksymetyl)-5-metyl-2-fenyloksazol (2,61 g) i W, A^dimetylformamid (15 ml) ved romtemperatur i nitrogenatmosfære omrørt i 1 time. IN saltsyre (15 ml) ble tilsatt, en vandig, mettet løsning av natriumbikarbonat ble tilsatt og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumkarbonat, tørket (MgSCu) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man får etyl-Z-2-(3-benzoylfenyl)-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]acetat (1,97 g, utbytte 41%) som en svak gul olje fra en etylacetat-heksan (1:3,v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 6 : 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,43 (3H, s), 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,99 (2H, s), 5,20 (2H, s), 7,00 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,25-7,72 (11H, m), 7,76-7,86 (3H, m), 7,96-8,05 (2H, m).
Eksempel 40
En IN vandig, mettet løsning av natriumhydroksid (7 ml) ble tilsatt til en løsning av etyl-Z-2-(3-benzoylfenyl)-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino] acetat (800 mg) i tetrahydrofuran (14 ml)-metanol (7 ml) og omrørt ved 40°C i 1 time. IN saltsyre (7,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man får Z-2-(3-benzoylfenyl)-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino] eddiksyre (608 mg, utbytte 80%) som orange krystaller, s.m.p. 185-186°C (spaltning).
Eksempel 41
Kalium-tert-butoksid (328 mg) ble tilsatt til en blanding av metyltrifenylfosfonium-bromid (1,14 g) og tetrahydrofuran (10 ml) i nitrogenatmosfære omrørt ved romtemperatur i 1 time. En løsning av etyl-Z-2-(3-benzoylfenyl)-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]acetat (1,12 g) i tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt dråpevis, omrørt ytterligere i 3 timer, tilsatt fortynnet saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man får etyl-Z-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-2-[3-(l-fenylvinyl)fenyl]acetat (880 mg, utbytte 79%) som en svak brun olje fra en etylacetat-heksan (1:4, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDCI3) 5 : 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,43 (3H, s), 4,36 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,99 (2H, s), 5,18 (2H, s), 5,48 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,25-7,55 (14H, m) 7,99-8,05 (2H, m).
Eksempel 42
En blanding av etyl-Z-2-(3-bromfenyl)-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazoIylmetoksy) benzyloksyimino]acetat (780 mg), is-styrylborsyre (252 mg), kaliumkarbonat (589 mg), toluen (20 ml), vann (2 ml) og etanol (2 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter i argonatmosfære. Til denne ble det tilsatt tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (98 mg) og oppvarmet under tilbakeløp i 15 timer. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur, ble det organiske sjikt vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSC^) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man får etyl-Z-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-2-(£-3-styryl)acetat (610 mg, utbytte 75%) som en svak brun olje fra en etylacetat-heksan (1:4, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDCI3) 8 : 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,43 (3H, s), 4,45 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,00 (2H, s), 5,23 (2H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,11 (2H, s), 7,25-7,60 (13H, m), 7,69 (1H, brs), 7,99-8,05 (2H,m).
Eksempel 43
En IN vandig, mettet løsning av natriumhydroksid (5 ml) ble tilsatt til en løsning av etyl-Z-2-(3-brømfenyl)-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino] acetat (430 mg) i tetrahydrofuran (10 ml)-metanol (5 ml) og omrørt ved 40°C i 2 timer. IN saltsyre (5,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etyacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSC>4) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man får Z-2-(3-bromfenyl)-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino] eddiksyre (370 mg, utbytte 91%) som fargeløse krystaller. s.m.p. 181-182°C (spaltning).
Eksempel 44
En IN vandig, mettet løsning av natriumhydroksid (5 ml) ble tilsatt til en løsning av etyl-Z-2-(3-bromfenyl)-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino] acetat (430 mg) i tetrahydrofuran (10 ml)-metanol (5 ml) og omrørt ved 40°C i 2 timer. IN saltsyre (5,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCv) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man får Z-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksaz»lylmetoksy)benzyloksyimino]-2-[3-(l-fenylvinyl)fenyl] eddiksyre (701 mg, utbytte 95%) som fargeløse krystaller. s.m.p. 171-172°C.
Eksempel 45
En IN vandig, mettet løsning av natriumhydroksid (5 ml) ble tilsatt til en løsning av etyl-Z-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oiksazolylmetoksy)benzyloksyimmo]-2-(£-3-styryl) acetat (500 mg) i tetrahydrofuran (10 ml)-metanol (5 ml) og omrørt ved 40°C i 2 timer. IN saltsyre (5,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSOii) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksen, og man far Z-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-2-(£-3-styiyl)eddiksyre (474 mg, utbytte 95%) som fargeløse krystaller. s.m.p. 178-179°C.
Eksempel 46
Natriumhydrid (60% i olje, 211 mg) ble tilsatt til en løsning av etyl-£-4-(hydroksyimino)-4-(4-fenoksyfenyl)butyrat (1,50 g) og 4-(4-klormetylfenoksymetyl)-5-metyl-2-fenyloksazol (1,50 g) i A^/Z-dimetylformamid (15 ml) ved romtemperatur i nitrogenatmosfære omrørt i 1 time. IN saltsyre (7 ml) ble tilsatt, en vandig, mettet løsning av natriumbikarbonat ble tilsatt og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCM) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man far krystaller fra en etylacetat-heksan (1:4, v/v)-eluert fraksjon. Krystallene ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man får etyl-£-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino] -4-(4-fenoksyfenyl)butyrat (1,87 g, utbytte 66%) som fargeløse krystaller. s.m.p. 118-119°C.
Eksempel 47
En IN vandig, mettet løsning av natriumhydroksid (10 ml) ble tilsatt til en løsning av etyl-£-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzylolcsyimino]-4-(4-fenoksyfenyl) butyrat (1,60 g) i tetrahydrofuran (20 ml)-metanol (10 ml) og omrørt ved romtemperatur i 1 time. IN saltsyre (10,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med
etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCv) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man
far£-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)ben^ i butransyre (1,50 g, utbytte 99%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 131-132°C.
Eksempel 48
Natriumhydrid (60% i olje, 134 mg) ble tilsatt til en løsning av metyl-£-4-(hydroksyimino)-4-fenylbutyrat (632 mg) og 4-[2-(4-klormetylfenoksy)etyl]-5-metyl-2-fenyloksazol (1,00 g) i W.jV-dimetylformamid (10 ml) ved romtemperatur i nitrogenatmosfære og omrørt i 1 time. IN saltsyre (5 ml) ble tilsatt, en vandig, mettet løsning av
bikarbonat ble tilsatt og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en i vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man far krystaller fra en etylacetat-heksan (1:3, v/v)-eluert fraksjon. Krystallene ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man får metyl-£-4-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyloksyimino]-4-fenylbutyrat (650 mg, utbytte 43%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 73-74°C.
Eksempel 49
Tionylklorid (0,633 ml) ble tilsatt dråpevis til en løsning av 4-[2-(metyl-2-pyrimidyl-amino)etoksy]benzylalkohol (1,50 g) i toluen (25 ml) ved 0°C, som ble omrørt i 30
minutter og konsentrert. Resten ble oppløst i W, Af-dimetylformamid (10 ml), metyl-2?-4-(hydroksyirnino)-4-fenylbutyrat (1,20 g) ble tilsatt, natriumhydrid (60% i olje, 509 mg) ble ytterligere tilsatt ved romtemperatur i nitrogenatmosfære og omrørt i 1 time. IN saltsyre (20 ml) ble tilstått til reaksjonsblandingen, en vandig, mettet løsning av natriumbikarbonat ble tilsatt og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCu) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man får metyl-£-4-[4-[2-(metyl-2-
pyrimidylamino)etoksy]benzyloksyimino]-4-fenylbutyrat (1,32 g, utbytte 51%) som en mørk rød olje fra etylacetat-heksan (1:2, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 8 : 2,49-2,58 (2H, m), 3,00-3,09 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,62 (3H, s), 4,02 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,21 (2H, t, J = 5,7 Hz), 5,14 (2H, s), 6,48 (1H, t, J = 4,8 Hz), 6,90 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,29-7,38 (5H, m), 7,59-7,65 (2H, m), 8,31 (2H, d, J = 4,8 Hz).
Eksempel 50
En IN vandig, mettet løsning av natriumhydroksid (5 ml) ble tilsatt til en løsning av metyl-£-4-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyloksyimino]-4-fenylbutyrat (460 mg) i tetrahydrofuran (10 ml)-metanol (5 ml) og omrørt ved romtemperatur i 1 time. IN saltsyre (5,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCu) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man far£-4-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyloksyimino]-4-fenylbutansyre (443 mg, utbytte 99%) som fargeløse krystaller. s.m.p. 106-107°C.
Eksempel 51
En IN vandig, mettet løsning av natriumhydroksid (5 ml) ble tilsatt til en løsning av metyl-£-4-[4-[2-(metyl-2-pyrimidylamino)etoksy]benzyloksyimino]-4-fenylbutyrat (1,22 g) i tetrahydrofuran (10 ml)-metanol (5 ml) og omrørt ved romtemperatur i 1 time. IN saltsyre (5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCU) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man far E-4-[4-[2-(metyl-pyirmidylamino)etoksy]benzyloksyimino]-4-fenylbutansyre (1,09 g, utbytte 92%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 72-73°C.
Eksempel 52
En blanding av 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyamin (1,00 g), etylbenzoylacetat (0,612 ml), eddiksyre (0,554 ml), natriumacetat (528 mg) og etanol (20 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 12 timer og avkjølt til romtemperatur. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylactat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSOii) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man far etyl-£-3-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-3-fenylpropionat (1,29 g, utbytte 83%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (1:3, v/v).
NMR (CDC13) 8 : 1,15 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,44 (3H, s), 3,76 (2H, s), 4,09 (2H, q, J 0 7,1 Hz), 5,00 (2H, s), 5,20 (2H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30-7,50 (8H, m), 7,61-7,67 (2H, m), 7,97-8,05 (2H, m).
Eksempel 53
Litiumhydrosidmonohydrat (402 mg) ble tilsatt til en løsning av etyl-jE-3-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-3-fenylpropionat (1,16 g) i tetrahydrofuran (60 ml)-vann (40 ml) og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Fortynnet saltsyre ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket
(MgSOit) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert, og man får 3-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-3-fenylpropionsyre (1,08 g, utbytte 99%) som fargeløse krystaller. s.m.p. 107-108°C.
Eksempel 54
Natriumhydrid (60% i olje, 143 mg) ble tilsatt til en løsning av metyl-£-4-(hydroksy-imino)-4-fenylbutyrat (676 mg) og 5-klor-2-(4-klormetylfenoksymetyl)imidazo[l,2-a] pyridin (1,00 g) i A/^A<f->dimetylformamid (10 ml) ved romtemperatur og omrørt i 1 time.
IN saltsyre (7 ml) ble tilsatt, en vandig, mettet løsning av natriumbikarbonat ble tilsatt og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagekromatografi, og man får metyl-£-4-[4-(5-klorimidazo[l,2-a]pyridin-2-ylmetoksy) benzyloksyimino]-4-fenylbutyrat (1,04 g, utbytte 67%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (2:1, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDCh) 8 : 2,50-2,60 (2H, m), 3,01-3,11 (2H, m), 3,62 (3H, s), 5,17 (2H, s), 5,31 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 7,4,8,8 Hz), 7,30-7,39 (5H, m), 7,55-7,66 (3H, m), 7,85 (1H, s).
Eksempel 55
En IN vandig, mettet løsning av natriumhydroksid (5 ml) ble tilsatt til en løsning av metyl-£-4-[4-(5-kloirmidazo[l,2-a]pyridin-2-ylmetoksy)benzyloksyimino]-4-fenyl-butyrat (400 mg) i tetrahydrofuran (10 ml)-metanol (5 ml) og omrørt ved romtemperatur i 1 time. IN saltsyre (5,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandinge og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man får £-4-[4-(5-klorimidazo[2,1 -a]pyridin-2-ylmetoksy)benzyloksyimino]-4-fenylbutan-syre (313 mg, utbytte 78%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 160-161°C.
Eksempel 56
En blanding av metyl-£-4-[4-(5-klorimidazo[l,2-a]pyridin-2-ylmetoksy)benzyloksyimino]-4-fenylbutyrat (550 mg), fenylborsyre (168 mg), natriumbikarbonat (348 mg), toluen (20 ml), vann (2 ml) og metanol (2 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter i argonatmosfære. Til denne ble det tilsatt tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0)
(80 mg) og oppvarmet under tilbakeløp i 36 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved romtemperatur. Det organiske sjikt ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man får metyl-£-4-[4-(5-fenylimidazo[l,2-a]pyridin-2-ylmetoksy) benzyloksyimino]-4-fenylbutyrat (490 mg, utbytte 82%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (3:2, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDCh) 8 : 2,49-2,58 (2H, m), 3,00-3,10 (2H, m), 3,61 (3H, s), 5,15 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,75 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,24-7,37 (6H, m), 7,51-7,63 (8H,m),7,72(lH,s).
Eksempel 57
En IN vandig, mettet løsning av natriumhydroksid (5 ml) ble tilsatt til en løsning av metyl-£-4-[4-(5-fenylimidazo[l,2-a]pyridin-2-ylmetoksy)benzyloksyimino]-4-fenyl-butyrat (400 mg) i tetrahydrofuran (10 ml)-metanol (5 ml) og omrørt ved romtemperatur i 1 time. IN saltsyre (5,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCv) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man far£-4-[4-(5-fenylimidazo[l,2-a]pyridin-2-ylmetoksy)benzyloksyimino]-3-fenylbutan-syre (365 mg, utbytte 94%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 160-16 PC.
Eksempel 58
Etter at en blanding av 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyamin (500 mg), etyl-6-okso-6-fenylheksanoat (415 mg), eddiksyre (0,276 ml), natriumacetat (264 mg) og etanol (20 ml) var oppvarmet under tilbakeløp i 13 timer, ble blandingen avkjølt til romtemperatur. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCM og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man oppnår etyl-£-6-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-6-fenylheksanoat (620 mg, utbytte 73%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (1:4, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 8 : 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,45-1,73 (4H, m), 2,28 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,44 (3H, s), 2,78 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,09 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,00 (2H, s), 5,15 (2H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33-7,48 (8H, m), 7,58-7,64 (2H, m), 7,99-8,05 (2H, m).
Eksempel 59
Etyl-Z-6-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-6-fenylheksanoat (120 mg, utbytte 14%) ble oppnådd som en fargeløs olje fra en fraksjon som eluerte etter £-forbindelsen i eksempel 58.
NMR (CDCb) 8 : 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,38-1,71 (4H, m), 2,26 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,43 (3H, s), 2,53 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,09 (2H, q, H = 7,1 Hz), 4,99 (2H, s), 5,02 (2H, s), 6,97 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,23-7,47 (10H, m), 7,97-8,05 (2H, m).
Eksempel 60
En IN vandig, mettet løsning av natriumhydroksid (3 ml) ble tilsatt til en løsning av etyl-£-6-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-6-fenylheksanoat (530 mg) i tetrahydrofuran (6 ml)-metanol (3 ml) og omrørt ved romtemperatur i 1 time. IN saltsyre (3,3 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man far E-6-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-6-fenylheksansyre(451 mg, utbytte 90%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 112-113°C.
Eksempel 61
En IN vandig, mettet løsning av natriumhydroksid (3 ml) ble tilsatt til en løsning av etyl-Z-6-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-6-fenylheksanoat (120 mg) i tetrahydrofuran (6 ml)-metanol (3 ml) og omrørt ved romtemperatur i 1 time. IN saltsyre (3,3 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man får Z-6-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-6-fenyIheksansyre(n3 mg, utbytte 99%) som fargeløse krystaller. s.m.p. 101-102°C.
Eksempel 62
Etter at en blanding av 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyamin (500 mg), 3-okso-l-indankarboksylsyre (284 mg), eddiksyre (0,276 ml), natriumacetat (264 mg) og etanol (20 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer, ble blandingen avkjølt til romtemperatur. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår E- 3-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino] -1 -indankarboksylsyre (522 mg, utbytte 69%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 148-149°C.
Eksempel 63
Etter at en blanding av 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyamin (500 mg), etyl-4-okso-4-(2-pyridyl)butyrat (367 mg), eddiksyre (0,276 ml), natriumacetat (264 mg) og etanol (20 ml) var oppvarmet under tilbakeløp i 20 minutter, ble blandingen avkjølt til romtemperatur. Vann ble tilsatt til reaksjonablandingen og ekstraher med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man oppnår etyl-2T-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy) benzyloksyimino]-4-(2-pyridyl)butyrat (600 mg, utbytte 75%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (2:7, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 6 : 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,44 (3H, s), 2,55-2,64 (2H, m), 3,19-3,28 (2H, m), 4,07 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,00 (2H, s), 5,19 (2H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,19-7,24 (1H, m), 7,36 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,39-7,46 (3H, m), 7,64 (1H, dt, J = 1,8, 7,6 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,99-8,05 (2H, m), 8,54-8,59 (1H, m).
Eksempel 64
En IN vandig, mettet løsning av natriumhydroksid (5 ml) ble tilsatt til en løsning av etyl-£-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-olcsazolylmetolcsy)benzyloksyimino]-4-(2-pyridyl) butyrat (520 mg) i tetrahydrofuran (10 ml)-metanol (5 ml) og omrørt ved romtemperatur i 1 time. IN saltsyre (5,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår £-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-4-(2-pyridyl) butansyre (425 mg, utbytte 87%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 116-117°C.
Eksempel 65
Etter at en blanding av 4-(5^metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyamin (500 mg), etyl-4-(2-furyl)-4-oksobutyrat (347 mg), eddiksyre (0,276 ml), natriumacetat (264 mg) og etanol (20 ml) var oppvarmet under tilbakeløp i 96 timer, ble blandingen avkjølt til romtemperatur. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandningen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man far etyl-£-4-(2-niryl)-4-[4-(5-m butyrat (190 mg, utbytte 24%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (1:4, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 8 : 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,44 (3H, s), 2,62-2,71 (2H, m), 2,95-3,04 (2H, m), 4,13 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,00 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,45-6,49 (1H, m), 7,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,25-7,28 (1H, m), 7,34 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,39-7,48 (4H, m), 7,99-8,05 (2H, m).
Eksempel 66
Etyl-Z-4-(2-furyl)-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]butyrat (510 mg, utbytte 65%) ble oppnådd som en fargeløs olje fra en fraksjon som eluerte etter ^-forbindelsen i eksempel 65.
NMR (CDCI3) 8 :1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,43 (3H, s), 2,53-2,62 (2H, m), 2,89-2,98 (2H, m), 4,09 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,00 (2H, s), 5,17 (2H, s), 6,43 (1H, dd, J = 1,8,3,2 Hz), 6,68 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,38-7,47 (4H, m), 7,97-8,05 (2H, m).
Eksempel 67
Etter at en blanding av 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyamin (500 mg), etyl-4-okso-4-(3-pyridyl)butyrat (367 mg), eddiksyre (0,276 ml), natriumacetat (264 mg) og etanol (20 ml) var oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer, ble blandingen avkjølt til romtemperatur. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCu) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatorafi, og man oppnår etyl-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-4-(3-pyridyl) butyrat (590 mg, utbytte 73%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (3:2, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 6 : 1,16-1,30 (3H, m), 2,44 (3H, s), 2,51-2,64 (2H, m), 2,86 (0,4H, t, J = 6,9 Hz), 3,05 (1,6H, t, J = 7,9 Hz), 4,02-4,18 (2H, m), 5,00 (2,4H, s like), 5,18 (1,6H, s), 6,95-7,06 (2H, m), 7,23-7,48 (6H, m), 7,71-7,78 (0,2H, m), 7,91-8,05 (2,8H, m), 8,53-8,61 (1H, m), 8,66-8,69 (0,2H, m), 8,85-8,88 (0.8H, m).
Eksempel 68
En IN vandig, mettet løsning av natriumhydroksid (5 ml) ble tilsatt til en løsning av etyl-Z-4-(2-mr<y>l)-4-[4-(5-met<y>l-2-fen<y>l-4-olcsazoIylmetoksy)benzyloksyimino]butyrat (460 mg) i tetrahydrofuran (10 ml)-metanol (5 ml) og omrørt ved romtemperatur i 1 time. IN saltsyre (5,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCM) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår Z-4-(2-furyl)-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazo!ylmetoksy)benzyloksyimino] butansyre (402 mg, utbytte 93%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 131-133°C.
Eksempel 69
Etter at en blanding av 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyamin (500 mg), etyl-4-okso-4-(4-pyridyl)butyrat (367 mg), eddiksyre (0,276 ml), natriumacetat (264 mg) og etanol (20 ml) var oppvarmet under tilbakeløp i 15 timer, ble blandingen avkjølt til romtemperatur. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCM) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man oppnår etyl-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-4-(4-pyridyl) butyrat (740 mg, utbytte 92%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (3:2, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDCh) 8 :1,16-1,31 (3H, m), 2,44 (3H, s), 2,48-4,63 (2H, m), 2,77-2,86 (0,5H, m), 3,02 (1,5H, t, J = 7,9 Hz), 4,02-4,18 (2H, m), 5,00 (2,5H, s like), 5,20 (1,5H, s), 6,95-7,22 (2H, m), 7,20-7,56 (7H, m), 7,99-8,05 (2H, m), 8,59-8,66 (2H, m).
Eksempel 70
En IN vandig, mettet løsning av natriumhydroksid (5 ml) ble tilsatt til en løsning av
etyl-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylme^
(520 mg) i tetrahydrofuran (10 ml)-metanol (5 ml) og omrørt ved romtemperatur i 1
time. IN saltsyre (5,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSOO og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man
f^£-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmeotksy)benzyloksyimino]-4-(3-pyirdyl)butan-> syre (378 mg, utbytte 77%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 158-159°C.
Eksempel 71
IN vandig, mettet løsning av natriumhydroksid (5 ml) ble tilsatt til en løsning av etyl-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-4-(4-pyridyl)butyrat (670 mg) i tetrahydrofuran (10 ml)-metanol (5 ml) og omrørt ved romtemperatur i 1 time. IN saltsyre (5,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat.
Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket
i (MgSOii) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår £-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimmo]-4-(4-pyridyl)butansyre (475 mg, utbytte 75%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 161-162°C.
> Eksempel 72
En IN vandig, mettet løsning av natriumhydroksid (5 ml) ble tilsatt til en løsning av etyl-£-4-(2-furyl)-4-[4-(5-metyl-2-fenyM
(190 mg) i tetrahydrofuran (10 ml)-metanol (5 ml) og omrørt ved romtemperatur i 1
; time. IN saltsyre (5,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCU) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man
oppnår £-4-(2-mryl)-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyim butansyre (140 mg, utbytte 78%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 124-125°C.
Eksempel 73
Etter at en blanding av 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyamin (500 mg, metyl-9-okso-9-fenylnonanoat (464 mg), IN saltsyre (3 ml), natriumacetat (264 mg) og metanol (20 ml) var oppvarmet under tilbakeløp i 72 time, ble blandingen avkjølt til romtemperatur. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCM) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man oppnår en olje fra en etylacetat-heksan (1:6, v/v)-eluert fraksjon. Denne ble oppløst i tetrahydrofuran (10 ml)-metanol (5 ml), ble tilsatt IN vandig, mettet løsning av natriumhydroksid (5 ml) og omrørt ved romtemperatur i 1 time. IN saltsyre (5,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylactat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSO^) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår £-9-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-9-fenylnonansyre (323 mg, utbytte 37%) som fargeløse krystaller. s.m.p. 67-68°C.
Eksempel 74
Etter at en blanding av 3-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyamin (600 mg), metyl-4-okso-4-fenylbutyrat (371 mg), eddiksyre (0,331 ml), natriumacetat (317 mg) og metanol (20 ml) var oppvarmet under tilbakeløp i 40 timer, ble blandingen avkjølt til romtemperatur. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCU) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man oppnår metyl-£'-4-[3-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-4-fenylbutyrat (570 mg, utbytte 61%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (1:4, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDCh) 8 : 2,43 (3H, s), 2,53-2,62 (2H, m), 3,04-3,13 (2H, m), 3,62 (3H, s), 5,01 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,94-7,08 (3H, m), 7,28-7,48 (7H, m), 7,60-7,66 (2H, m), 7,97-8,05 (2H, m).
Eksempel 75
Etter at en blanding av 3-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyamin (600 mg), etyl-6-okso-6-fenylheksanoat (452 mg), eddiksyre (0,331 ml), natriumacetat (317 mg) og etanol (20 ml) var oppvarmet under tilbakeløp i 15 timer, ble blandingen avkjølt til romtemperatur. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket
(MgSCv) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man oppnår
etyl-£-6-[3-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-6-fenylheksanoat (590 mg, utbytte 58%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (2:9, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 8 : 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,47-1,80 (4H, m), 2,29 (2H„ t, J = 7,5 Hz), 2,43 (3H, s), 2,80 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,01 (2H, s), 5,20 (2H, s), 6,93-7,08 (3H, m), 7,25-7,47 (7H, m), 7,58-7,64 (2H, m), 7,97-8,05 (2H, m).
Eksempel 76
En IN vandig, mettet løsning av natriumhydroksid (5 ml) ble tilsatt til en løsning av etyl-£-6-[3-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-6-fenylheksanoat (520 mg) i tetrahydrofuran (10 ml)-metanol (5 ml) og omrørt ved romtemperatur i 1 time. IN saltsyre (5,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSC<4) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår £-6-[3-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-6-fenylheksan-syre (432 mg, utbytte 88%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 114-115°C.
Eksempel 77
En IN vandig, mettet løsning av natriumhydroksid (5 ml) ble tilsatt til en løsning av metyl-£-4-[3-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-4-fenylbutyrat (500 mg) i tetrahydrofuran (10 ml)-metanol (5 ml) og omrørt ved romtemperatur i 1 time. IN saltsyre (5,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstraher med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår £-4-[3-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyIoksyi mg, utbytte 82%) som fargeløse krystaller. s.m.p. 108-109°C.
Eksempel 78
Etter at en blanding av 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyamin (600 mg), etyl-7-okso-7-fenylheptanoat (959 mg), eddiksyre (0,331 ml), natriumacetat (317 mg) og etanol (20 ml) var oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer, ble blandingen avkjølt til romtemperatur. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etyacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCM) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man oppnår etyl-£-7-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-7-fenylheptanoat (800 mg, utbytte 72%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (1:5, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 5 : 1,08-1,70 (9H, m), 2,24 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,44 (3H, s), 2,76 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,00 (2H, s), 5,15 (2H, s), 7,02 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,33-7,48 (8H, m), 7,57-7,63 (2H, m), 7,99-8,05 (2H, m).
Eksempel 79
Etter at en blanding av 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksamin (1,50 g), etyl-8-okso-8-fenyloktanoat (2,54 g), eddiksyre (0,830 ml), natriumacetat (793 mg) og etanol (40 ml) var oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer, ble blandingen avkjølt til romtemperatur. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCM) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man får etyl-£,-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-8-fenyloktanoat (2,02 g, utbytte 76%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (1:5, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDCI3) 8 : 1,18-1,65 (11H, m), 2,25 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,44 (3H, s), 2,75 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,00 (2H, s), 5,15 (2H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,33-7,46 (8H, m), 7,58-7,64 (2H, m), 7,99-8,05 (2H, m).
Eksempel 80
Etyl-Z-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-8-fen^
(408 mg, utbytte 15%) ble oppnådd som en fargeløs olje fra en fraksjon som eluerte etter ^-forbindelsen i eksempel 79.
NMR (CDC13) 8 : 1,20-1,65 (11H, m), 2,25 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,43 (3H, s), 2,50 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,99 (2H, s), 5,02 (2H, s), 6,97 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,27-7,48 (8H, m), 7,99-8,04 (2H, m).
Eksempel 81
En IN vandig, mettet løsning av natriumhydroksid (5 ml) ble tilsatt til en løsning av etyl-£-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-8-fenyloktanoat (660 mg( i tetrahydrofuran (10 ml)-metanol (5 ml) og omrørt ved romtemperatur i 1 time. IN saltsyre (5,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCu) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår £-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-8-fenyloktansyre (580 mg, utbytte 92%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 116-117°C.
Eksempel 82
Etter at en blanding av 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyamin (600 mg), 6-okso-6-fenylheksanamid (396 mg), eddiksyre (0,331 ml), natriumacetat (317 mg) og etanol (20 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer, ble blandingen avkjølt til romtemperatur. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCv) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man oppnår krystaller fra en etylacetat-heksan (3:1, v/v)-eluert fraksjon. Krystallene ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, for å oppnå £-6-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl-metoksy)benzyloksyimino]-6-fenylheksanamid (651 mg, utbytte 68%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 95-96°C.
Eksempel 83
En blanding av 4-(klormetyl)-2-(2-furyl)-5-metyloksazol (340 mg), etyl-£-8-(4-hydroksybenzyloksyimino)-8-fenyloktanoat (600 mg), kaliumkarbonat (432 mg) og A^JV-dimetylformamid (7 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandinen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCU) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man far etyl-£-8-[4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oksazolylmetoksy]benzyloksyimino]-8-fenyloktanoat (717 mg, utbytte 84%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (2:9, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDCI3) 8 : 1,20-1,65 (11H, m), 2,25 (2H, J = 7,5 Hz), 2,42 (3H, s), 2,70-2,79 (2H, m), 4,11 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,00 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,51-6,54 (1H, m), 6,96-7,03 (3H, m), 7,31-7,40 (5H, m), 7,53-7,56 (1H, m), 7,58-7,64 (2H, m).
Eksempel 84
Etter at en blanding av 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimin (1,00
g), metyl-4-okso-4-fenylbutyrat (619 mg), eddiksyre (0,553 ml), natriumacetat (528 mg) og metanol (20 ml) var oppvarmet under tilbakeløp i 19 timer, ble blandingen avkjølt til
romtemperatur. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCu) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man får metyl-£-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-4-fenylbutyrat (1,18 g, utbytte 76%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (2:9, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDCI3) 8 : 2,44 (3H, s), 2,50-2,60 (2H, m), 3,02-3,11 (2H, m), 3,62 (3H, s), 5,01 (2H, s), 5,17 (2H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,33-7,48 (8H, m), 7,60-7,66 (2H, m), 7,99-8,06 (2H, m).
Eksempel 85
Metyl-Z-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-olcsa (222 mg, utbytte 14%) ble oppnådd som en fargeløs olje fra en fraksjon som eluerte etter ^-forbindelsen i eksempel 84.
NMR (CDC13) 8 : 2,43 (3H, s), 2,57 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,84 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,62 (3H, s), 5,00 (4H, s like), 6,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,30-7,48 (8H, m), 7,99-8,05 (2H, m).
Eksempel 86
En blanding av 5-(kIormetyI)-3-fenylisoksazol (238 mg), metyl-£-4-(4-hydroksybenzyI-oksyimino)-4-fenylbutyrat (350 mg), kaliumkarbonat (310 mg) og N, N-dimetylformamid (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 13 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCM) og konsentrert. Resten ble
underkastet silikagelkromatografi, og man oppnår metyl-£-4-fenyl-4-[4-(3-fenyl-5-isoksazolylmetoksy)benzyloksyimino]butyrat (358 mg, utbytte 62%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (1:4, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDCI3) 8 : 2,50-2,60 (2H, m), 3,02-3,11 (2H, m), 3,62 (3H, s), 5,17 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,66 (1H, s), 6,99 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,34-7,49 (8H, m), 7,59-7,65 (2H, m), 7,78-7,84 (2H, m).
Eksempel 87
Litiumhydroksidmonohydrat (58,3 mg) ble tilsatt til en løsning av metyl-£-4-fenyl-4-[4-(3-fenyl-5-isoksazolylmetoksy)benzyloksyimino]butyrat (326 mg) i tetrahydrofuran (6 ml), vann (4 ml) og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. IN saltsyre (1,4 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCM) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår £-4-fenyl-4-[4-(3-fenyl-5-isoksazolylmetoksy)benzyloksyimino]butansyre (306 mg, utbytte 97%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 96-97°C.
Eksempel 88
En blanding av 3-(klormetyl)-5-fenylisoksazol (340 mg), metyl-£-4-(4-hydroksy-benzyloksyimino)-4-fenylbutyrat (500 mg), kaliumkarbonat (442 mg) og N, N~ dimetylformamid (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSOO og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man oppnår metyl-£-4-fenyl-4-[4-(5-fenyl-3-isoksazolylmetoksy)benzyloksyimino]butyrat (472 mg, utbytte 63%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (2:9, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 5 : 2,50-2,59 (2H, m), 3,01-3,11 (2H, m), 3,62 (3H, s), 5,16 (2H, s), 5,21 (2H, s), 6,66 (1H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,34-7,53 (8H, m), 7,57-7,65 (2H, m), 7,74-7,82 (2H, m).
Eksempel 89
En blanding av 4-(klormetyl)-5-metyl-2-fenyltiazol (394 mg), metyl-£-4-(4-hydroksy-benzyloksyimino)-4-fenylbutyrat (500 mg), kaliumkarbonat (442 mg) og A^N-dimetylformamid (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble underkastet silikagelkromatografi, og man oppnår metyl-£-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-tiazoIyl-metoksy)benzyloksyimino]-4-fenylbutyrat (570 mg, utbytte 71%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (1:5, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDCh) 8 :2,50-2,60 (5H, m), 3,02-3,11 (2H, m), 3,62 (3H, s), 5,17 (2H, s), 5,18 (2H, s), 7,04 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,33-7,51 (8H, m), 7,58-7,66 (2H, m), 7,85-7,93 (2H, m).
Eksempel 90
Litiumhydroksidmonohydrat (73,5 mg) ble tilsatt til en løsning av metyl-£-4-fenyl-4-[4-(5-fenyl-3-isoksazolmetoksy)benzyloksyimino]butyrat (412 mg) i tefrahydrofuran (6 ml)-vann (4 ml)-metanol (4 ml) og omrørt ved romtempratur i 2 timer. IN saltsyre (1,8 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår £-4-fenyl-4-[4-(5-fenyl-3-isoksa-zolylmetoksy)benzyloksyimino]butansyre (320 mg, utbytte 80%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 100-lOPC.
Eksempel 91
Litiumhydroksidmonohydrat (83,6 mg) ble tilsatt til en løsning av metyl-£-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-tiazolylmetoksy)benzyloksyimino]-4-fenylbutyrat (500 mg) i tetrahydrofuran (10 ml)-vann (4 ml)-metanol (8 ml) og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. IN saltsyre (2,1 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetet. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man får £-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-tiazolylmetoksy)benzyloksyimino]-4-fenylbutansyre (363 mg, utbytte 75%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 99-100°C.
Eksempel 92
En blanding av 4-(klormetyl)-2-(2-furyl)-5-metyloksazol (348 mg), metyl-£-4-(4-hydroksybenzyIoksyimino)-4-fenylbutyrat (500 mg), kaliumkarbonat (442 mg) og N, N-dimetylformamid (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man oppnår metyl-£-4-[4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oksazolyl-metoksy]benzyloksyimino]-4-fenylbutyrat (507 mg, utbytte 67%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (1:3, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 8 : 2,42 (3H, s), 2,50-2,59 (2H, m), 3,01-3,11 (2H, m), 3,62 (3H, s), 5,00 (2H, s), 5,16 (2H, s), 6,51-6,54 (1H, m), 6,95-7,02 (3H, m), 7,28-7,40 (5H, m), 7,52-7,55 (1H, m), 7,59-7,66 (2H, m).
Eksempel 93
En blanding av 4-(klormetyl)-5-metyl-2-(2-tienyl)oksazoI (376 mg), metyl-£-4-[(4-hydroksybenzyloksy)imino]-4-fenylbutyrat (500 mg), kaliumkarbonat (442 mg) og N, N-dimetylformamid (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 40 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man oppnår metyl-£-4-[4-[5-metyl-2-(2-tienyl)-4-oksazolyl-metoksy]benzyloksyimino]-4-fenylbutyrat (495 mg, utbytte 63%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (1:5, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDCh) 8 :2,41 (3H, s), 2,50-2,60 (2H, m), 3,02-3,11 (2H, m), 3,63 (3H, s), 4,98 (2H, s), 5,16 (2H, s), 6,99 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 3,6,5,0 Hz), 7,32-7,42 (6H, m), 7,59-7,66 (3H, m).
Eksempel 94
Litiumhydroksidmonohydrat (76,0 mg) ble tilsatt til en løsning av metyl-£-4-[4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oksazolylmetoksy]benzyloksyimino]-4-fenylbutyrat (430 mg) i tetrahydrofuran (6 ml)-vann (4 ml)-metanol (4 ml) og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. IN saltsyre (1,9 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår £-4-[4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oksazolylmetoksy]benzyloksyimino]-4-fenylbutansyre (328 mg, utbytte 79%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 124-125°C.
Eksempel 95
En blanding av 4-(klormetyl)-5-metyl-2-(2-tienyl)oksazol (368 mg), etyl-£-8-(4-hydroksybenzyloksyimino)-8-fenyloktanoat (600 mg), kaliumkarbonat (432 mg) og A^-dimetylformamid (7 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man får etyl-£-8-[4-[5-metyl-2-(2-tienyl)-4-oksazolyl-metoksy]benzyloksyimino]-8-fenyloktanoat (762 mg, utbytte 95%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (1:5, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDCb) 8 : 1,20-1,65 (11H, m), 2,25 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,41 (3H, s), 2,70-2,79 (2H, m), 4,11 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,98 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,99 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,07-7,12 (1H, m), 7,30-7,42 (6H, m), 7,58-7,65 (3H, m).
Eksempel 96
En blanding av benzylbromid (0,209 ml) metyl-£-4-(4-hydroksybenzyloksyimino)4-fenylbutyrat (500 mg), kaliumkarbonat (442 mg) og A^A^-dimetylformamid (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrehert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man far metyl-£-4-(4-benzoloksybenzyloksyimino)-4-fenylbutyrat (400 mg, utbytte 62%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (1:7, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDCI3) 8 : 2,50-2,59 (2H, m), 3,01-3,10 (2H, m), 3,62 (3H, s), 5,07 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,30-7,46 (10H, m), 7,60-7,66 (2H, m).
Eksempel 97
Litiumhydroksidmonohydrat (73,6 mg) ble tilsatt til en løsning av metyl-£-4-[4-[5-metyl-2-(2-tienyl)-4-oksazolylmetoksy]benzyloksyimino]-4-fenylbutyrat (430 mg) i tetrahydrofuran (6 ml)-vann (4 ml)-metanol (4 ml) og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. IN saltsyre (1,8 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår E- A- [4-[5-metyl-2-(2-tienyl)-4-oksazolylmetoksy]benzyloksyimino] -4-fenylbutansyre (366 mg, utbytte 88%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 142-143°C.
Eksempel 98
Litiumhydroksidmonohydrat (70,7 mg) ble tilsatt til en løsning av metyl-£-4-(4-benzyloksybenzyloskyimino)-4-fenylbutyrat (340 mg) i tetrahydrofuran (6 ml)-vann (4 ml)-metanol (4 ml) og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. IN saltsyre (1,8 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCM) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man far £-4-(4-benzyloksybenzyloksyimino)-4-fenylbutansyre (238 mg, utbytte 72%) som fargeløse krystaller. s.m.p. 86-87°C.
Eksempel 99
En blanding av 2-klormetylimidazo[l,2-a]pyridin (293 mg), metyl-£-4-(4-hydroksy-benzyloksyimino)-4-fenylbutyrat (500 mg), kaliumkarbonat (442 mg) og Af.A^dimetylformamid (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCM) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man oppnår metyl-£-4-[4-(imidazo[l,2-a]pyridin-2-ylmetoksy)benzyloksyimino]-4-fenylbutyrat (321 mg, utbytte 45%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (3:2, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 6 : 2,50-2,59 (2H, m), 3,01-3,10 (2H, m), 3,62 (3H, s), 5,16 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,78 (1H, dt, J = 1,0,6,8 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,13-7,40 (7H, m), 7,56-7,66 (3H, m), 8,08 (1H, d, J = 6,8 Hz).
Eksempel 100
En blanding av 4-(klormetyl)-2-fenyloksazol (250 mg), metyl-i?-4-(4-hydroksybenzyl-oksyimino)-4-fenylbutyrat (369 mg), kaliumkarbonat (325 mg) og A/iAf-dimetylformamid (7 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCM) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man får metyl-£'-4-fenyl-4-[4-(2-fenyl-4-oksazolylmetoksy) benzyloksyimino]butyrat (320 mg, utbytte 58%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (2:9, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDCh) 8 : 2,50-2,60 (2H, m), 3,02-3,11 (2H, m), 3,62 (3H, s), 5,10 (2H, s), 5,17 (2H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,32-7,40 (5H, m), 7,41-7,49 (3H, m), 7,60-7,66 (2H, m), 7,74 (1H, s), 8,03-8,09 (2H, m).
Eksempel 101
Litiumhydroksidmonohydrat (53,0 mg) ble tilsatt til en løsning av metyl-£-4-[4-(imidazo[l,2-a]pyridin-2-ylmetoksy)benzyloksyimino]-4-fenylbutyTat (280 mg) i tetrahydrofuran (6 ml)-vann (4 ml)-metanol (4 ml) og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. IN saltsyre (1,3 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSOit) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man far £-4-[4-(imidazo[ 1,2-a]pyridm-2-ylmetoksy)benzyloksyimino]-4-fenylbutansyre (206 mg, utbytte 76%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 180-182°C.
Eksempel 102
Litiumhydroksidmonohydrat (49,9 mg) ble tilsatt til en løsning av metyl-£-4-fenyl-4-[4-(2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]butyrat (280 mg) i tetrahydrofuran (6 ml)-vann (4 ml)-metanol (4 ml) og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. IN saltsyre (1,3 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCu) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår £-4-fenyl-4-[4-(2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]butansyre (237 mg, utbytte 87%) som fargeløse krystaller, s.m.p.
Eksempel 103
En blanding av 3-klormetylldnolinhydroklorid (488 mg), metyl-£-4-(4-hydroksy-benzyloksyimino)-4-fenylbutyrat (650 mg), kaliumkarbonat (1,00 g) og N, N-dimetylformamid (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 13 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etyacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCu) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man oppnår metyl-£-4-fenyl-4-[4-(2-kinolinyl-metoksy)benzykoksyimino]butyrat (655 mg, utbytte 70%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (1:4, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDCb) 6 : 2,49-2,58 (2H, m), 3,01-3,10 (2H, m), 3,61 (3H, s), 5,15 (2H, s), 5,40
(2H, s), 7,02 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31-7,38 (5H, m), 7,50-7,85 (6H, m), 8,09 (1H, d, J =
8,4 Hz), 8,19 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Eksempel 104
Litiumhydroksidmonohydrat (108 mg) ble tilsatt til en løsning av metyl-£-4-fenyl-4-[4-(2-kinolinylmetoksy)benzyloksyimino]butyrat (585 mg) i tetrahydrofuran (6 ml)-vann (4 ml)-metanol (4 ml) og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. IN saltsyre (2,6 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man far £-4-fenyl-4-[4-(2-kinolinylmetoksy) benzyloksyiminojbutansyre (469 mg, utbytte 83%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 133-
134°C.
Eksempel 105
En blanding av 4-(klormetyl)-2-fenyltiazol (368 mg), metyl-£-4-(4-hydroksybenzyl-oksyimino)-4-fenylbutyrat (500 mg), kaliumkarbonat (442 mg) og N, N-
dimetylformamid (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man får metyl-£-4-fenyl-4-[4-(2-fenyl-4-tiazol-ylmetoksy)benzyloksyimino]butyrat (494 mg, utbytte 63%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (2:9, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDCh) 8 : 2,50-2,60 (2H, m), 3,02-3,11 (2H, m), 3,62 (3H, s), 5,17 (2H, s), 5,28
(2H, s), 7,02 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,31-7,49 (9H, m), 7,59-7,65 (2H, m), 7,93-7,99 (2H,
m).
Eksempel 106
Oksalylklorid (0,156 ml) og JV,//-dimetylformamid (katalyttisk mengde) ble tilsatt til en
løsning av £-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-4-
fenylbutansyre (700 mg) i tetrahydrofuran (10 ml) ved romtemperatur, som ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og konsentrert. Resten ble oppløst i tetrahydrofuran (10 ml) og tilsatt dråpevis til en blanding av 25% vandig ammoniakk (15 ml) og etylacetat (20 ml) ved 0°C. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 timer, ble det tilsatt vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSC^) og konsentrert. De gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat, og man får £-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy) benzyloksyimino]-4-fenyI-butyramid (315 mg, utbytte 45%) som fargeløse krystaller. s.m.p. 164-165°C.
Eksempel 107
Natriummetoksid (108 mg) ble tilsatt til en løsning av £-4-[4-(metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-4-fenylbutansyre (941 mg) i metanol (5 ml), som ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og konsentrert. De gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra metanol-dietyleter, og man oppnår natrium-£-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-4-fenylbutyrat (456 mg, utbytte 46%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 64-70°C.
Eksempel 108
Litiumhydroksidmonohydrat (54,8 mg) ble tilsatt til en løsning av metyl-£-4-fenyl-4-[4-(2-fenyl-4-tiazolylmetoksy)benzyloksyimino]butyrat (424 mg) i tetrahydrofuran (10 ml)-vann (4 ml)-metanol (4 ml) og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. IN (1,4 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSO*) og konsentrert. De gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man får £-4-fenyl-4-[4-(2-fenyl-4-tiazolylmetoksy)benzyloksyimino]butansyre (369 mg, utbytte 90%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 104-105°C.
Eksempel 109
Etter at en blanding av 4-(5-metyl-2-fenyI-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyamin (600 mg), etyl-2,2-dimetyl-3-okso-3-fenylpropionat (468 mg), eddiksyre (0,331 ml), natriumacetat (317 mg) og etanol (20 ml) var oppvarmet under tilbakeløp i 5 dager, ble blandingen avkjølt ved romtemperatur. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSC^) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man oppnår etyl-Z-2,2-dimetyl-3-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy) benzyloksyimino]-3-fenylpropionat (273 mg, utbytte 28%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (2:9, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 5:1,11 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,31 (6H, s), 2,44 (3H, s), 3,96 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,00 (2H, s), 5,07 (2H, s), 7,00 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,26-7,46 (10H, m), 8,00-8,06 (2H, m).
Eksempel 110
Kaliumhydroksid (1,83 g) ble tilsatt til en løsning av etyl-Z-2,2-dimetyl-3-[4-(5-metyl-2-fenyl-3-oksazolykmetoksy)benzyIoksyimino]-3-fenylpropionat (265 mg) i tetrahydro-furan (3 ml)-vann (3 ml)-metanol (6 ml), blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 dager og avkjølt til romtemperatur. Fortynnet saltsyre ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCM) og konsentrert. De gjenværende krystallene fra etylacetat-heksan, og man oppnår Z-2,2-dimetyl-3-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl-metoksy)benzyloksyimino]-3-fenylpropionsyre (130 mg, utbytte 52%) som svakt gule krystaller, s.m.p. 142-143°C (spaltning).
Eksempel 111
En blanding av £'-3-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-3-fenylpropionsyre (600 mg), 1-hydroksyberizotriazolarnmoniakkompleks (260 mg), 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)kaibodiirnidhydroklorid (328 mg) og tyAT-dimetylformamid (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket etter hverandre med en vandig løsning av kaliumkarbonat og en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCv) og konsentrert. De gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra tetrahydrofuran-heksan, og man oppnår £-3-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy) benzyloksyimino]-3-fenylpropanamid (512 mg, utbytte 86%) som fargeløse krystaller. s.m.p. 164-165°C.
Eksempel 112
Oksalylklorid (0,156 ml) og AT.Af-dimetylformamid (katalyttisk mengde) ble tilsatt en løsning av £-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-4-fenyl-butansyre (700 mg) i tetrahydrofuran (10 ml) ved romtemperatur, som ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og konsentrert. Resten ble oppløst i tetrahydrofuran (5 ml) og tilsatt dråpevis til en blanding av 40% vandig dimetylamin (20 ml) og etylacetat (20 ml) ved 0°C. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer, ble det tilsatt vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCv) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man oppnår £,-/y,iV-dimetyl-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy) benzyloksyimino]-4-fenylbutanamid (511 mg, utbytte 69%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (2:1, v/v).
NMR (CDC13) 8 : 2,43-2,55 (5H, m), 2,83 (3H, s), 2,88 (3H, s), 3,01-3,10 (2H, m), 5,00 (2H, s), 5,17 (2H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,30-7,48 (8H, m), 7,63-7,71 (2H, m), 7,97-8,05 (2H, m).
Eksempel 113
Oksalylklorid (0,156 ml) og A^A^-dimetylformamid (katalyttisk mengde) ble tilsatt til en løsning av £-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-4-fenyl-butansyre (700 mg) i tetrahydrofuran (10 ml) ved romtemperatur, som ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og konsentrert. Resten ble oppløst i tetrahydrofuran (5 ml) og tilsatt dråpevis til en blanding av 40% vandig metylamin (20 ml) og etylacetat (30 ml) ved 0°C. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time, ble det tilsatt vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. De gjenværende krystallene ble rekrystallisert fra etylacetat, og man oppnår £-/V-metyl-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-4-fenylbutanamid (466 mg, utbytte 65%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 141-142°C.
Eksempel 114
Litiumhydroksidmonohydrat (44,6 mg) ble tilsatt til en løsning av £-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyIoksyimino]-4-fenylbutansyre (500 mg) i metanol (10 ml), som ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og konsentrert. De gjenværende krystaller ble rekrystallisert fra metanol-dietyleter, og man oppnår litium-£-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-4-fenylbutyrat (485 mg, utbytte 96%) som fargeløse krystaller. s.m.p. 201-203°C.
Eksempel 115
En IN vandig, mettet løsning av natriumhydroksid (5 ml) ble tilsatt til en løsning av etyl-£-7-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-7-fenyIheptanoat (730 mg) i terra hydrofuran (10 ml)-metanol (5 ml) og omrørt ved romtemperatur i 1 time. IN saltsyre (5,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSO-O og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår £-7-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-7-fenylheptan-syre (569 mg, utbytte 82%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 84-85°C.
Eksempel 116
Litiumhydroksidmonohydrat (159 mg) ble tilsatt til en løsning av etyl-Z-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-8-fenyloktanoat (340 mg) i tetrahydrofuran (6 ml)-vann (4 ml)-metanol (4 ml) og omrørt ved romtemperatur i 1 time. IN saltsyre (3,8 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår 2-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-8-fenyloktansyre (293 mg, utbytte 91%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 88-89°C.
Eksempel 117
Etter at en blanding av 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyamin (600 mg), metyl-8-(4-metoksyfenyl)-8-oksooktanoat (538 mg), eddiksyre (0,331 ml), natriumacetat (317 mg) og metanol (20 ml) var oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer, ble blandingen avkjølt til romtemperatur. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSC^) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man får metyl-£-8-(4-metoksyfenyl-8<:>[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl-metoksy)benzyloksyimino]oktanoat (650 mg, utbytte 59%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (2:7, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 8 :1,20-1,65 (8H, m), 2,26 (2h, t, J = 7,5 Hz), 2,44 (3H, s), 7,27 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,65 (3H, s), 3,82 (3H, s), 5,00 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,39-7,48 (3H, m), 7,56 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,99-8,05 (2H, m).
Eksempel 118
Litiumhydroksidmonohydrat (128 mg) ble tilsatt til en løsning av metyl-£-8-(4-metoksyfenyl)-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyImetoksy)benzyIoksyimino]oktanoat (580 mg) i tetrahydrofuran (10 ml)-vann (4 ml)-metanol (4 ml) og omrørt ved
romtemperatur i 1 time. IN saltsyre (3,1 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSC^) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår £-8-(4-metoksyfenyl)-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]oktansyre (528 mg, utbytte 93%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 69-70T.
Eksempel 119
Etter at en blanding av 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyamin (600
i mg), 8-(4-klorfenyl)-8-oksooktansyre (546 mg), eddiksyre (0,331 ml), natriumacetat (317 mg) og metanol (20 ml) var oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer, ble blandingen avkjølt til romtemperatur. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med
etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man oppnår metyl-£-8-(4-klorfenyl)-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksy-iminojoktanoat (828 mg, utbytte 75%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (1:6, v/v)-eluert fraksj on.
NMR (CDC13) 5 : 1,20-1,65 (8H, m), 2,26 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,44 (3H, s), 2,67-2,76 (2H, m), 3,65 (3H, s), 5,00 (2H, s), 5,14 (2H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,29-7,37 (4H, m), 7,40-7,47 (3H, m), 7,55 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,99-8,05 (2H, m).
Eksempel 120
Metyl-Z-8-(4-klorfenyl)-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino] oktanoat (215 mg, utbytte 19%) som en fargeløs olje ble oppnådd fra en fraksjon som eluerte etter 5-forbindelsen i eksempel 119.
NMR (CDCI3) 6 :1,20-1,65 (8H, m), 2,27 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,41-2,53 (5H, m), 3,65 (3H, s), 4,99 (2H, s), 5,01 (2H, s), 6,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,22-7,37 (6H, m), 7,40-7,46 (3H, m), 7,99-8,05 (2H, m).
Eksempel 121
Etter at en blanding av 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyamin (600 mg), 8-(4-fluorfenyl)-8-oksooktansyre (514 mg), eddiksyre (0,331 ml), natriumacetat (317 mg) og metanol (20 ml) var oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer, ble blandingen avkjølt til romtemperatur. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man oppnår metyl-£-8-(4-fluorfenyl)-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]oktanoat (771 mg, utbytte 71%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (1:6, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDCI3) 8 : 1,20-1,65 (8H, m), 2,26 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,44 (3H, s), 2,68-2,76 (2H, m), 3,65 (3H, s), 5,00 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,97-7,10 (4H, m), 7,35 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,39-7,48 (3H, m), 7,54-7,63 (2H, m), 7,97-8,05 (2H, m).
Eksempel 122
Metyl-Z-8-(4-flurofenyl)-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4^ oktanoat (205 mg, utbytte 19%) som en fargeløs olje ble oppnådd fra en fraksjon som eluerte etter £-forbindelsen i eksempel 121.
NMR (CDC13) 8 : 1,20-1,65 (8H, m), 2,27 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,43 (3H, s), 2,45-2,53 (2H, m), 3,65 (3H, s), 4,99 (2H, s), 5,01 (2H, s), 6,95-7,09 (4H, m), 7,23-7,46 (7H, m), 7,98-8,04 (2H, m).
Eksempel 123
Litiumhydroksidmonohydrat (160 mg) ble tilsatt til en løsning av metyl-£-8-(4-klorfenyl)-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]oktanoat(730 mg) i tetrahydrofuran (10 ml)-vann (4 ml)-metanol (4 ml) og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. IN saltsyre (3,9 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylavetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSC*4) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår £-8-(4-klorfenyl)-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino] oktansyre (632 mg, utbytte 89%) som fargeløse krystaller. s.m.p. 90-91°C.
Eksempel 124
Litiumhydroksidmonohydrat (43,7 mg) ble tilsatt til en løsning av metyl-Z-8-(4-kIorfenyl)-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]oktanoat (200 mg) i tetrahydrofuran (10 ml)-vann (4 ml)-metanol (4 ml) og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. IN saltsyre (1,1 ml) ble tilsatt til reaksjonsblanding og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCv) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår Z-8-(4-klorfenyl-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino] oktansyre (169 mg, utbytte 87%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 54-57°C.
Eksempel 125
Litiumhydroksidmonohydrat (157 mg) ble tilsatt til en løsning av metyl-£'-8-(4-fluorfenyl)-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-olcsazolylmetoksy)benzyloksyimino]oktanoat (700 mg) i tetrahydrofuran (10 ml)-vann (4 ml)-metanol (4 ml) og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. IN saltsyre (3,8 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår £-8-(4-fluorfenyl)-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino] oktansyre (608 mg, utbytte 89%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 79-80'C.
Eksempel 126
Litiumhydroksidmonohydrat (42,8 mg) ble tilsatt til en løsning av metyl-Z-8-(4-fluorfenyl)-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]oktanoat (190 mg) i tetrahydrofuran (10 ml)-vann (4 ml)-metanol (4 ml) og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. IN saltsyre (1,1 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstraher med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår Z-8-(4-fluorfenyl)-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksa2olylmetoksy)benzyloksyimino] oktansyre (59 mg, utbytte 32%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 56-57°C.
Eksempel 127
En blanding av 3-klormetyl-5-fenyl-l,2,4-oksadiazol (335 mg), etyl-£-8-(4-hydroksy-benzyloksyimino)-8-fenyloktanoat (600 mg), kaliumkarbonat (432 mg) og N, N-dimetylformamid (7 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man oppnår etyl-£-8-fenyl-8-[4-(5-fenyl-l,2,4-oksadiazol-3-ylmetoksy)benzyloksyimino]oktanoat (267 mg, utbytte 32%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (1:5, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDCU) 5 :1,20-1,65 (11H, m), 2,24 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,70-2,79 (2H, m), 4,11 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,15 (2H, s), 5,26 (2H, s), 7,05 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,30-7,40 (5H, m), 7,48-7,66 (5H, m), 8,17 (2H, d, J = 8,2 Hz).
Eksempel 128
Litiumhydroksidmonohydrat (54,9 mg) ble tilsatt til en løsning av etyl-£-8-fenyl-8-[4-(5-fenyl-l,2,4-oksadiazol-3-ylmetoksy)benzyloskyimino]oktanoat (236 mg) i tetrahydrofuran (6 ml)-vann (4 ml)-etanol (4 ml) og omrørt ved romtemperatur i 4 timer.
IN saltsyre (1,4 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCv) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår
£-8-fenyl-8-[4-(5-fenyl-l,2,4-oksadiazol-3-ylmetoksy)benzyloksyimino]oktansyre(208 i mg, utbytte 93%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 76-77°C.
Eksempel 129
Litiumhydroksidmonohydrat (143 mg) ble tilsatt til en løsning av etyl-£-8-[4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oksazolylmetoksy]benzylolcsyimino]-8-fenyloktan (618 mg) i tetrahydrofuran (6 ml)-vann (4 ml)-etanol (4 ml) og omrørt ved romtemperatur i 4 timer. IN saltsyre (3,5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat.
Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket
i (MgSC<4) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår £-8-[4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oksazolylmeto (523 mg, utbytte 90%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 75-77°C.
1 Eksempel 130
Litiumhydroksidmonohydrat (153 mg) ble tilsatt til en løsning av etyl-£-8-[4-[5-metyl-2-(2-tienyl)-4-oksazolyImetoksy]benzyloksyimino]-8-fenyIoktan (682 mg) i
tetrahydrofuran (6 ml)-vann (4 ml)-etanol (4 ml) og omrørt ved romtemperatur i 4 timer. i IN saltsyre (3,7 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat.
Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCv) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår £-8-[4-[5-metyl-2-(2-tienyl)4-oksazolylmetoksy]benzyloksyimino]-8-feny (567 mg, utbytte 87%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 106-108°C.
Eksempel 131
En blanding av 4-klormetyl-2-(2-furyl)-5-metyloksazol (368 mg), etyl-£-6-(4-hydroksybensyloksyimino)-6-fenylheksanoat (600 mg), kaliumkarbonat (467 mg) og Af-dimetylformamid (7 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 13 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSOij) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man oppnår etyl-£-6-[4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oksazolylmetoksy]benzyloksyimino]-6-fenylheksanoat (770 mg, utbytte 88%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (2:7, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 5 : 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,45-1,75 (4H, m), 2,28 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,42 (3H, s), 2,73-7,82 (2H, m), 4,09 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,00 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,51-6,54 (1H, m), 6,95-7,03 (3H, m), 7,30-7,39 (5H, m), 7,53-7,64 (3H, m).
Eksempel 132
Litiumhydroksidmonohydrat (163 mg) ble tilsatt til en løsning av etyl-£-6-[4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oksazolylmetoksy]benzyloksyimino]-6-fenylheksanoat (670 mg) i tetrahydrofuran (6 ml)-vann (4 ml)-etanol (4 ml) og omrørt ved romtemperatur i 4 timer. IN saltsyre (3,9 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCU) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår £-6-[4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oksazolylmetoksy]benzyloksyimino]-6-fenylheksansyre (625 mg, utbytte 98%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 112-113°C.
Eksempel 133
En blanding av 4-klormetyl-5-metyl-2-(2-tienyl)oksazol (397 mg), etyl-£-6-(4-hydroksybenzyloksyimino)-6-fenylheksanoat (600 mg), kaliumkarbonat (467 mg) og A^A^dimetylformamid (7 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCv) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man oppnår etyl-£-6-[4-(5-metyl-2-(2-tienyl)-4-oksazolylmetoksy]benzyloksyimino]-6-fenylheksanoat (856 mg, utbytte 95%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (1:4, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 6 : 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,45-1,75 (4H, m), 2,28 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,41 (3H, s), 2,77 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,09 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,98 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,99 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 3,6,5,0 Hz), 7,31-7,42 (6H, m), 7,58-7,65 (3H,m).
Eksempel 134
En blanding av 3-klormetyl-5-fenyl-l,2,4-oksadiazol (362 mg), etyl-£-6-(4-hydroksy-benzyloksyimino)-6-fenylheksanoat (600 mg), kaliumkarbonat (467 mg) og N, N-dimetylformamid (7 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonablandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCv) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man oppnår etyl-£-6-fenyl-6-[4-(5 -fenyl-1,2,4-oksadiazol-3-ylmetoksy)benzylol£syimino]heksanoat (649 mg, utbytte 75%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (1:4, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDCI3) 8 : 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,45-1,75 (4H, m), 2,28 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,77 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,09 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,16 (2H, s), 5,27 (2H, s), 7,06 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,31-7,40 (5H, m), 7,49-7,66 (5H, m), 8,14-8,20 (2H, m).
Eksempel 135
Litiumhydroksidmonohydrat (177 mg) ble tilsatt til en løsning av etyl-£-6-[4-[5-metyl-2-(2-tienyl)-4-oksazolylmetoksy]benzyloksyimino]-6-fenylheksanoat (747 mg) i tetrahydrofuran (6 ml)-vann (4 ml)-etanol (4 ml) og omrørt ved romtemperatur i 4 timer. IN saltsyre (4,3 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCv) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår £-6-[4-[5-metyl-2-(2-tienyl)-4-oksazolylmetoksy]benzyloks (653 mg, utbytte 92%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 101-102°C.
Eksempel 136
Litiumhydroksidmonohydrat (134 mg) ble tilsatt til en løsning av etyl-£-6-fenyl-6-[4-(5-fenyl-l,2,4-oksadiazol-3-ylmetoksy)benzyloksyimino]heksanoat (545 mg) i tetrahydrofuran (6 ml)-vann (4 ml)-etanol (4 ml) og omrørt ved romtemperatur i 4 timer. IN saltsyre (3,3 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCv) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår £-6-fenyl-6-[4-(5-fenyl-l,2,4-oksadiazol-3-ylmetoksy)benzyloksyimino]heksansyre (465 mg, utbytte 90%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 88-89°C.
Eksempel 137
En blanding av 5-klormetyl-3-fenyI-l,2,4-oksadiazol (362 mg), etyl-£'-6-(4-hydroksy-benzyloksyimino)-6-fenylheksanoat (600 mg), kaliumkarbonat (467 mg) og N, N-dimetylformamid (7 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCv) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man oppnår etyl-£-6-fenyl-6-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-ylmetoksy)benzyloksyimino]heksanoat (789 mg, utbytte 92%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (2:9, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 5 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,45-1,75 (4H, m), 2,28 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,77 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,09 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,16 (2H, s), 5,36 (2H, s), 7,02 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,28-7,65 (10H, m), 8,06-8,15 (2H, m).
Eksempel 138
Litiumhydroksidmonohydrat (194 mg) ble tilsatt til en løsning av etyl-£-6-fenyl-6-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-ylmetoksy)benzyloksyimino]heksanoat (790 mg) i tetrahydrofuran (6 ml)-vann (4 ml)-etanol (4 ml) og omrørt ved romtemperatur i 4 timer. IN saltsyre (4,7 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSOit) og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår £-6-fenyl-6-[4-(3-fenyl-l,2,4-oksadiazol-5-ylmetoksy)benzyloksyimino]heksansyre (637 mg, utbytte 85%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 91-92°C.
Eksempel 139
Etter at en blanding av 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyamin (1,00
g), 4-okso-4-fenylbutanamid (571 mg), eddiksyre (0,553 ml), natriumacetat (528 mg) og etanol (20 ml) var oppvarmet under tilbakeløp i 10 timer, ble blandingen avkjølt til
romtemperatur. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCu) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi og konsentrert en del fra en etylacetat (3:1, v/v)-eluert fraksjon som eluerte etter E-forbindelsen, og man oppnår krystaller. Krystallene ble rekrystallisert fra etanol, og man oppnår Z-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-4-fenylbutanamid (120 mg, utbytte 8%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 110-112°C.
Eksempel 140
Etter at en blanding av 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyamin (467 mg), metyl-2,3-dimetyl-6-okso-6-fenylheksanoat (340 mg), eddiksyre (0,259 ml), natriumacetat (248 mg) og metanol (15 ml) var oppvarmet under tilbakeløp i 15 timer, ble blandingen avkjølt til romtemperatur. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSCU) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man oppnår metyl-£-2,2-dimetyl-6-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy) benzyloksyimino]-6-fenylheksanoat (348 mg, utbytte 47%) som en fargeløs olje fra en etylacetat-heksan (1:5, v/v)-eluert fraksjon.
NMR (CDC13) 6 : 1,10 (6H, s), 1,35-1,65 (4H, m), 2,44 (3H, s), 2,73 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,55 (3H, s), 5,00 (2H, s), 5,15 (2H, s), 7,02 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,33-7,48 (8H, m), 7,57-7,63 (2H, m), 7,99-8,05 (2H, m).
Eksempel 141
En 4N vandig løsning av kaliumhydroksid (5 ml) ble tilsatt til en løsning av metyl-£-2,2-dimetyl-6-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-6-fenylheksanoat (340mg) i tetrahydrofuran (5 ml)-metanol (5 ml), som ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer og avkjølt til romtemperatur. Fortynnet saltsyre ble tilsatt til reaksjonsblandingen for å nøytralisere og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man oppnår £-2,2-dimetyl-6-[4-(S-metyl-2-fenyl-4-oksa2»lylmetoksy)benzylolcsyimino]-6-fenylheksansyre (275 mg, utbytte 83%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 111-112°C.
Eksempel 142
Oksalylklorid (0,126 ml) og A^-dimetylfoimamid (katalyttisk mengde) ble tilsatt til en løsning av£-6-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-6-fenylheksanoat (600 mg) i tetrahydrofuran (5 ml) ved romtemperatur, som ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og konsentrert. Resten ble oppløst i tetrahydrofuran
(10 ml) og ble tilsatt metansulfonamid (137 mg) og A^W-dimetylaminopyridin (293mg). Etter at reaksjonsblandingen var omrørt ved romtemperatur i 18 timer, ble det tilsatt IN saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en vandig, mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkromatografi, og man oppnår krystaller fra en etylacetat-heksan (1:1, v/v)-eluert fraksjon. Krystallene ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, og man oppnår f-A7-metansulfonyl-6-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksa2olylmetoksy)benzyloksyimino]-6-fenyl-heksanamid (458 mg, utbytte 66%) som fargeløse krystaller, s.m.p. 130-132°C.
Eksempel 143
Til en omrørt løsning av 4-(2-klormetylfenoksymetyl)-5-metyl-2-fenyloksazol (1,50 g) og metyl-Æ'-4-hydroksyimino-4-fenylbutyrat (990 mg) i A^-dimetylformamid (40 ml) bit tilsatt natriumhydrid (60% i olje, 200 mg) ved 0°C. Etter omrøring i 2 timer ble reaksjonsblandingen helt ned på vann, nøytralisert med 2N saltsyre, og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel. Eluering med etylacetat-heksan (1:4, v/v) gametyl-£-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyImetoksy)benzy (1,65 g, utbytte 71%) som en fargeløs olje.
NMR (CDCI3) 5 : 2,43 (3H, s), 2,5-2,65 (2H, m), 3,0-3,15 (2H, m), 3,61 (3H, s), 5,07 (2H, s), 5,33 (2H, s), 6,98 (1H, dd, J = 7,5,1,0 Hz), 7,25-7,5 (8H, m), 7,55-7,7 (2H, m), 7,95-8,1 (2H, m).
Eksempel 144
En blanding av metyl-£-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazylmetoksy)benzyloksyimino]-4-fenylbutyrat (1,60 g), metanol (5 ml), tetrahydrofuran (10 ml) og IN vandig, natrium-hydroksid (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ned i vann, surgjort med 2N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket (MgS04) og konsentrert, og man får £-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-4-fenylbutansyre (1,42 g, utbytte 91%) som krystaller. Rekrystallisering fra etylacetat-heksan ga fargeløse nåler, s.m.p. 116-117°C.
Esempel 145
Til en omrørt løsning av 4-(4-kIormetyl-2,6-dimetoksyfenoksymetyl)-5-metyl-2-fenyloksazol (1,00 g) og metyl-£-4-hydroksyimino-4-fenylbutyrat (585 mg) i N, N-dimetylformamid (40 ml) ble tilsatt natriumhydrid (60%) i olje, 115 mg) ved 0°C. Etter omrøring i 2 timer, ble reaksjonsblandingen helt ned i vann, nøytralisert med 2N saltsyre, og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket (MgSCv) og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel. Eluering med etylacetat-heksan (1:3, v/v) ga metyl-£-4-[3,5-dimetoksy-4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-4-fenylbutyrat (970 mg, utbytte 65%) som en fargeløs olje.
NMR (CDCI3) 8 : 2,32 (3H, s), 2,5-2,65 (2H, m), 3-05-3,15 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,84 (6H, s), 4,97 (2H, s), 5,16 (2H, s), 6,63 (2H, s), 7,3-7,5 (6H, m), 7,6-7,7 (2H, m), 7,95-8,05 (2H, m).
Eksempel 146
En blanding av metyl-£-4-[3,5-dimetoksy-4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy) benzyloksyimino]-4-fenylbutyrat (970 mg), metanol (5 ml), tetrahydrofuran (10 ml) og IN vandig natriumhydroksid (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt ned i vann, surgjort med 2N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket (MgSCU), og konsentrert, og man får £-4-[3,5-dimetoksy-4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-4-fenylbutansyre (880 mg, utbytte 93%) som krystaller. Rekrystallisering fra etylacetat-isopropyleter ga fargeløse nåler, s.m.p. 89-90°C.
Eksempel 147
Til en omrørt løsning av 4-(4-klormetyl-2-metoksyfenoksymetyl)-2-(2-furyl)-5-metyl-oksazol (1,65 g) og metyl-£-4-hydroksyimino-4-fenylbutyrat (1,04 g) i ACiV-dimetylformamid (20 ml) ble tilsatt natriumhydrid (60% i olje, 200 mg) ved 0°C. Etter omrøring i 1 time, ble reaksjonsblandingen helt ned i vann, nøytralisert med IN saltsyre, og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket (MgSCv) og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel. Eluering med etylacetat-heksan (1:4, v/v) ga metyl-£-4-[4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oksazolylmetoksy]-3-metoksybenzyloksyimino]-4-fenylbutyrat (1,60 g, utbytte 64%) som krystaller. Reksrystallisering fra etylacetat-heksan ga svakt gule prismer, s.m.p. 67-69°C.
Eksempel 148
En blanding av metyl-£-4-[4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oksazolylmetoksy]-3-metoksy-benzyloksyiminoj-4-fenylbutyrat (1,55 g, etanol (10 ml) og IN vandig natrium-hydroksid (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ned i vann og surgjort med IN saltsyre, og man får £-4-[4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oksazolylmetoksy]-3-metoksybenzyloksyimino]-4-fenylbutansyre som krystaller (1,40 g, utbytte 93%). Rekrystallisering fra etanol-isopropyleter ga fargeløse prismer, s.m.p. 131-132°C.
Eksempel 149
På i alt vesentlig den samme måten som i eksempel 147, ble 4-(4-klormetyl-2-metoksyfenoksymetyl)-5-metyl-2-fenyloksazol omsatt med £-4-hydroksyimino-4-fenylbutyrat (1,10 g) og man oppnår metyl-£'-4-[3-metoksy-4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-4-fenylbutyrat (1,20 g, utbytte 44%) som krystaller. Rekrystallisering fra etylacetat-isopropyleter ga svakt gule prismer, s.m.p. 112-114°C.
Eksempel 150
På i alt vesentlig samme måte som i eksempel 148 ble metyl-£-4-[3-metoksy-4-(5-metyl-2-fenyI-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-4-fenylbutyrat (1,00 g) omsatt med IN vandig natriumhydroksid, og man oppnår £-4-[3-metoksy-4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-4-fenylbutansyre (790 mg, utbytte 80%). Rekrystallisering fra etanol-isopropyleter ga fargeløse prismer. s.m.p. 134-135°C.
Farmasøytisk preparat Eksempel 1 (fremstilling av kapsler)
Forbindelse 1), 2), 3) og 4) blir blandet og pakket i gelatinkapsler.
Farmasøytisk preparat Eksempel 2 (fremstilling av tabletter)
Hele mengden av forbindelser 1), 2) og 3) og 30 gram av forbindelse 4) blir malt med vann, frysetørket og deretter pulverisert. Det pulveriserte pulveret blir blandet med 14 gram av forbindelse 4) og 1 gram av forbinedlse 5) og koprimert til tabletter. På denne måten ble det fremstilt 1000 tabletter hver som inneholder 30 mg av forbindelse (7).
Virkninger av oppfinnelsen
En forbindelse eller et farmasøytisk preparat ifølge foreliggende oppfinnelse har mindre toksisitet, og kan anvendes for å forhindre eller behandle diabetes mellitus (f.eks. insulin-avhengig diabetes mellitus (type-1 diabetes mellitus), ikke-insulin-avhengig diabetes mellitus (type-2 diabetes mellitus), svangerskaps diabetes mellitus og lignende), hyperlipemi (f.eks. fypertriglycemi, hyperkolesterlemi, hypeHCLemi og lignende), insulinsjokk, insulinresistens, og nedsatt glukosetoleranse (IGT).
En forbindelse eller et farmasøytisk preparat ifølge foreliggende oppfinnelsen kan også bli anvendt for å forebygge eller behandle diabetiske komplikasjoner (f.eks. neuropati, nefropati, retinopati, katarakt, mikroangiopati, osteopenia og lignende), fedme, osteporose, kakeksi (f.eks. karsinamatør kakeksi, tuberkuløs kakeksi, diabetisk kakeksi, hemopatisk kakeksi, enkrinopatisk kakeksi, infeksiøs kakeksi eller kakeksi fremkalt av AJDS ("acquired immunodeficency syndrom")), fettlever, hypertensjon, polysystisk ovarisyndrom, renal sykdom (f.eks. glumerulo nefritt, glumerulos sklerose, nefrotisk syndrom, hypertensiv nefrosklerose, terminale renale sykdommer og lignende), muskeldystorfi, mykardiinfarkt, angina pektoris, hjerneslag, insulinresistenssydrom, syndrom X, hyperinsulinemi-fremkalt sensorisk sykdom, tumorer (f.eks. leukemi, brystsykdom, prostatacancer, hudcancer og lignende), inflammatoriske sykdommer (f.eks. reumatoid artritt, spondylitis deformans, osteoartritt, lumbago, podagra, kirurgisk sårinflammasjon og middel mot hevelse, neuralgia, pharyngolaryngiris, cystisk, hepatitt, lungebetennelse, pankreatitt og lignende), arteriell sklerose (f.eks. aterosklerose og lignende).
En forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes som et farmasøytisk middel for å kontrollere apetitt eller næringsinntak i form av diett og anoreksi.

Claims (24)

1. Anvendelse av en forbindelse for fremstilling av et legemiddel for forebygging eller behandling av diabetes mellitus, hvis forbindelse er representert med formel (I): hvori Rf er
1) en hydrokarbongruppe valgt fra gruppen som består av en alifatisk hydrokarbongruppe som har 1 til 8 karbonatomer, en alicyklisk hydrokarbongruppe som har 3 til 7 karbonatomer, en alicyklisk-alifatisk hydrokarbongruppe som har 4 til 9 karbonatomer, en aromatisk-alifatisk hydrokarbongruppe som har 7 til 13 karbonatomer og en aromatisk hydrokarbongruppe som har 6 til 14 karbonatomer, eller 2) en 5- til 7-leddet monocyklisk eller kondensert heterocyklisk gruppe som har som dens konstituentatomer 1 til 4 heteroatomer valgt fra gruppen som består av et oksygen, et svovelatom og et nitrogenatom i tillegg til karbonatomer, hvor hver av de ovenfor nevnte 1) og 2) kan ha 1 til 5 substituenter valgt fra gruppen som består av (i) en rett eller forgrenet alifatisk hydrokarbongruppe som har 1 til 15 karbonatomer, (ii) en mettet eller umettet alicyklisk hydrokarbongruppe som har 3 til 12 karbonatomer, (iii) en aromatisk hydrokarbongruppe som har 6 til 14 karbonatomer, (iv) en 5- til 7-leddet aromatisk monocyklisk gruppe som har som dens konsument atomer 1 til 4 heteroatomer valgt fra gruppen som består av et oksygenatom, et svovelatom og et nitrogenatom i tillegg til karbonatomer, (v) en ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe valgt fra gruppen som består av oksylanyl, azetizinyl, oksetanyl, tietanyl, pyrrolidinyl, tefrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinoghomorfolin, (vi) et halogenatom, (vii) en nitrogruppe, (viii) en aminogruppe valgfritt mono- eller disubstituert med en alkylgruppe som har 1 til 10 karbonatomer, en cykloalkylgruppe som har 3 til 10 karbonatomer, en alkenylgruppe som har 2 til 10 karbonatomer, en cykloalkenylgruppe som har 3 til 10 karbonatomer, en acylgruppe som har 3 til 10 karbonatomer eller en arylgruppe som har 6 til 12 karbonatomer, (ix) en acylgruppe som har 1 til 13 karbonatomer som kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av en alkylgruppe som har 1 til 3 karbonatomer, en alkoksygruppe som har 1 til 3 karbonatomer, halogen, nitro, hydroksy og amino, (x) en hydroksygruppe, en alkoksygruppe som har 1 til 10 karbonatomer, en alkenyloksygruppe som har 2 til 10 karbonatomer, en aralkyloksygruppe som har 7 til 10 karbonatomer, en acyloksygruppe som har 2 til 13 karbonatomer eller en aryloksygruppe som har 6 til 14 karbonatomer, hvor hver av alkoksygruppen, alkenyloksygruppen, aralkyloksygruppen, acyloksygruppen og aryloksygruppen kan ha 1 til 2 substituenter valgt fra et halogen og en alkoksygruppe som har 1 til 3 karbonatomer, (xi) en tiolgruppe, en alkyltiogruppe som har 1 til 19 karbonatomer, en cykloalkyltiogruppe som har 3 til 10 karbonatomer, en arylkyltiogruppe som har 7 til 10 karbonatomer, en acyltiogruppe som har 2 til 13 karbonatomer, en aryltiogruppe som har 6 til 14 karbonatomer eller en heteroaryltiogruppe valgt fra 2-pyridyltio, 3-pyridyltio, 2-imidazolyltio og l,2,4-triazol-5-yltio, og (xii) en valgfritt forestret eller amid-derivatisert karboksylgruppe, hvori de ovenfor nevnte (i), (ii), (iii), (iv) og (v) kan ha substituenter valgt fra O-e alkylgruppe, Ci.6 alkoksygruppe, et halogen, nitrogruppe, Ci.6 halo-alkylgruppe og Ci-6 halo-alkoksygruppe, og de ovenfor nevnte (ii), (iii), (iv) og (v) kan ytterligere ha 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av en alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer; en alkenylgruppe som har 2 til 6 karbonatomer; en cykloalkylgruppe som har 3 til 10 karbonatomer; en arylgruppe som har 6 til 14 karbonatomer; en aromatisk heterocyklisk gruppe valgt fra tienyl, furyl, pyridyl, oksazolyl og tiazolyl; en ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe valgt fra tetrahydrofuryl, morfolin, tiomorfolin, piperidin, pyrrolidinyl dg piperazinyl; en aralkylgruppe som har 7 til 9 karbonatomer; aminogruppe; en aminogruppe mono-eller disubstituert med en alkylgruppe som har 1 til 4 karbonatomer eller en acylgruppe som har 2 til 8 karbonatomer; en amidinogruppe; en acylgruppe som har 2 til 8 karbonatomer; karbamoylgruppe; en karbamoylgruppe mono- eller disubstituert med en alkylgruppe som har 1 til 4 karbonatomer; sulfamoylgruppe; en sulfamoylgruppe som er mono- eller disubstituert med en alkylgruppe som har 1 til 4 karbonatomer; karboksylgruppe; en alkoksykarbonylgruppe som har 2 til 8 karbonatomer; hydroksygruppe; en alkoksygruppe som har 1 til 6 karbonatomer; en alkenyloksygruppe som har 2 til 5 karbonatomer; en cykloalkyloksygruppe som har 3 til 7 karbonatomer; en aralkyloksygruppe som har 7 til 9 karbonatomer; en aryloksygruppe som har 6 til 14 karbonatomer; tiolgruppe; en alkyltiogruppe som har 1 til 6 karbonatomer; en aralkyltiogruppe som har 7 til 9 karbonatomer; en aryltiogruppe som har 6 til 14 karbonatomer; sulfonylgruppe; cyanogruppe; azidgruppe; nitrogruppe; nitrosogruppe og et halogenatom; X er en binding -CO-, -CH(OH)- eller en gruppe representert av -NR<6->, hvori R<6> er et hydrogenatom eller en alkylgruppe som har 1 til 4 karbonatomer som kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av et halogen, en alkoksygruppe som har 1 til 4 karbonatomer, hydroksygruppe, nitrogruppe og en acylgruppe som har 1 til 4 karbonatomer; n er et helt tall på 1 til 3; Y er et oksygenatom, et svovelatom, -SO-, -SO2- eller en gruppe representert av -NR<7->hvori R er et hydrogenatom eller en alkylgruppe som har 1 til 4 karbonatomer som kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av et halogen, en alkoksygruppe som har 1 til 4 karbonatomer, hydroksygruppe, nitrogruppe og en acylgruppe som har 1 til 4 karbonatomer; ring A er en benzenring som har valgfritt ytterligere 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av (i) en alkylgruppe som har 1 til 10 karbonatomer, (ii) en hydroksygruppe, en alkoksygruppe som har 1 til 10 karbonatomer, en alkenyloksygruppe som har 2 til 10 karbonatomer, en aralkyloksygruppe som har 7 til 10 karbonatomer, en acyloksygruppe som har 2 til 13 karbonatomer eller en aryloksygruppe som har 6 til 14 karbonatomer og hver av alkoksygruppéh, alkenyloksygruppen, aralkyloksygruppen, acyloksygruppen og aryloksygruppen kan ha 1 til 2 substituenter valgt fra et halogen eller en alkoksygruppe som har 1 til 3 karbonatomer, (iii) et halogenatom, (iv) en acylgruppe som har 1 til 13 karbonatomer som kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av en alkylgruppe som har 1 til 3 karbonatomer, en alkoksygruppe som har 1 til 3 karbonatomer, halogen, nitro, hydroksy og amino, (v) en nitrogruppe og (vi) en aminogruppe valgfritt mono- eller disubstituert med en alkylgruppe som har 1 til 10 karbonatomer, en cykloalkylgruppe som har 3 til 10 karbonatomer, en alkenylgruppe som har 2 til 10 karbonatomer, en cykloalkenylgruppe som har 3 ril 10 karbonatomer, en acylgruppe som har 3 til 10 karbonatomer eller en arylgruppe som har 6 til 12 karbonatomer; p er et helt tall på fra 1 til 8; R2 er
1) et hydrogenatom, eller
2) en eventuelt substituert hydrokarbongruppe eller en eventuelt substituert 5- til 7-leddet monocyklisk eller kondensert heterocyklisk gruppe som definert for R<1>; q er et helt tall fra 0 til 6; m er 0 eller 1; R<3> er en hydroksygruppe, Q Q t OR°(R° er en eventuelt substituert hydrokarbongruppe som definert for R ), eller NR<9>R<1>0 (R9 og R1<0> er de samme eller forskjellige grupper, valgt fra
(1) et hydrogenatom,
(2) en eventuelt subsituert hydrokarbongruppe som definert for R<1>,
(3) en eventuelt substituert S- til 7-leddet monocyklisk eller kondensert heterocyklisk gruppe som definert for R<1>, og
(4) en acylgruppe som har 1 til 13 karbonatomer, som kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av en alkylgruppe som har 1 til 3 karbonatomer, en alkoksygruppe som har 1 til 3 karbonatomer, halogen, nitro, hydroksy og amino; eller R9 og R1<0> er kombinert sammen for å danne en ring som er valgt frå gruppen som består av 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 1-heksametyleniminyl, 4-morfolin og 4-tiomorfolin; R<4> og R<5> er de samme eller forskjellige grupper som er valgt fra et hydrogenatom og en alkylgruppe som har 1 til 4 karbonatomer som kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av et halogen, en alkoksygruppe som har 1 til 4 karbonatomer, hydroksygruppe, nitrogruppe og en acylgruppe som har 1 til 4 karbonatomer, hvori R<4 >kan danne en ring med R<2>, eller et salt derav.
2. Anvendelse av en forbindelse for fremstiling av et legemiddel for forebygging eller behandling av hyperlipemi, hvor forbindelsen er representert ved formel (I) som definert i krav 1, eller et salt derav.
3. Anvendelse av en forbindelse for fremstilling av et legemiddel for forsterkning av insulinsensitivitet, hvor forbindelsen er representert av formel (I) som definert i krav 1, eller et salt derav.
4. Anvendelse av en forbindelse for fremstilling av et legemiddel for forbedring av insulinresistens, hvor forbindelsen er representert av formel (I) som definert i krav 1, eller et salt derav.
5. Anvendelse av en forbindelse for fremstilling av et legemiddel for forebygging eller behandling av svekket glukosetoleranse hvor forbindelsen er representert ved formel (I) som definert i krav 1, eller et salt derav.
6. Forbindelse, karakterisert ved at den er representert med formel (I) som definert i krav 1, forutsatt at 0-[2-klor-4-(2-kinolylmetoksy)fenylmetyl]oksim av metylpyruvat og [2-klor-4-(2-kinolylmetoksy)fenylmetyl]-2-iminoksypropionsyre er ekskludert; eller et salt derav, for anvendelse som et middel for forebygging og/eller behandling av sykdommer.
7. En farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter en forbindelse representert ved formel (I) som definert i krav 1, forutsatt at 0-[2-klor-4-(2-kinolylmetoksy)fenylmetyl]oksim av metylpyruvat og [2-klor-4-(2-kinoIylmetoksy)fenylmetyl]-2-iminoksypropionsyre er ekskludert; eller et salt derav, og en farmakologisk akseptabel bærer.
8. Anvendelse av en forbindelse for fremstilling av et legemiddel for forebygging eller behandling av en betennelsessykdom hvor forbindelsen er representert ved formel (I) som definert i krav 1, forutsatt at 0-[2-klor-4-(2-kinolylmetoksy)fenylmetyl]oksim av metylpyruvat og [2-klor-4-(2-kinolylmetoksy)fenylmetyl]-2-iminoksypropionsyre er ekskludert; eller et salt derav.
9. Anvendelse av en forbindelse for fremstilling av et legemiddel for forebygging eller behandling av en aterosklerose hvor forbindelsen er representert ved formel (I) som definert i krav 1, forutsatt at 0-[2-klor-4-(2-kinolylmetoksy)fenylmetyl]oksim av metylpyruvat og [2-klor-4-(2-kinolylmetoksy)fenylmetyl]-2-iminoksypropionsyre er ekskludert; eller et salt derav.
10. Forbindelse, karakterisert ved formel (I) som definert i krav 1, forutsatt at når R<1> er etoksymetyl, en Cm alkyl, fenyl eller p-metoksyfenyl og q = m = 0, erR3 NR9R10; og forutsatt at 0-[2-klor-4-(2-kinolylmetoksy)fenylmetyl]oksim av metylpyruvat og [2-klor-4-(2-kinolylmetoksy)fenylmetyl]-2-iminoksypropionsyre er ekskludert; eller et salt derav.
11. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at R<1> er en eventuelt substituert heterocyklisk gruppe eller en eventuelt substituert cyklisk hydrokarbongruppe som definert i krav 1.
12. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at X er en binding eller en gruppe representert ved -NR<6-> hvori R<6> er en valgfritt substituert alkylgruppe som definert i krav 1.
13. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at ner 1 eller 2.
14. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved atYer et oksygenatom.
15. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at p er et helt tall fra 1 til 3.
16. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at R<3> er en hydroksygruppe eller -OR<8> eller -NR9 R10 'hvori R<8> er en eventuelt substituert hydrokarbongruppe som definert i krav 1 og R<9> og R10 er de samme eller forskjellige grupper som er valgt fra et hydrogenatom, den samme eventuelt substituerte hydrokarbongruppen som R<9> og R<10> definert i krav 1, eller R9 - og R10 -kombinert sammen for å danne den samme ringen som R9 og R<10> som definert i krav 1.
17. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at q er et helt tall på fra 0 til 4.
18. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at R<2> er en eventuelt substituert hydrokarbongruppe som definert i krav 1.
19. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at den er £-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylm^ eller dens salt.
20. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at den er valgt fra £-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylrnetoksy)benzyloksyimino]-4-butylamid og£-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)b
21. Forbindelse som angitt i krav 11, karakterisert ved at en ring av den eventuelt substituerte heterocykliske gruppen eller den eventuelt substituerte cykliske hydrokarbongruppen av R<1> er valgt fra gruppen representert ved formlene:
22. Forbindelse ifølge krav 21, karakterisert ved at ringen har eventuelt en eller to substituenter valgt fra gruppen som består av fenyl, furyl, tienyl og en Ci-4 alkyl, og hver av disse har eventuelt substituenter valgt fra Ci-e alkylgrupper, Ci-6 alkoksygruppe, et halogen, en nitrogruppe, Ci^ haloalkylgruppe og Ci-6 haloalkoksygruppe.
23. Forbindelse ifølge krav 21, karakterisert ved at ringen er hvori Ph er en fenyl som kan være substituert med en Ci .6 alkoksygruppe, et halogen, en nitrogruppe, en Ci-6 haloalkylgruppe eller en Ci-e haloalkoksygruppe; og R" er et hydrogen eller en Q-6 alkylgruppe som kan være substituert med en Ci-6 alkoksygruppe, et halogen, en nitrogruppe, en Ci-6 haloalkylgruppe eller en Ci_6 haloalkoksygruppe.
24. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at den er representert med formelen: hvori R<1> er en fenyl, furyl eller tienyl, hvor hver av disse har eventuelt substituenter valgt fra en Ci-e alkylgruppe, en Cj^ alkoksygruppe, et halogen, nitrogruppe, en Ci-e haloalkhylgruppe og en C]^ haloalkoksygruppe; R" er et hydrogen eller en Ci^ alkyl; R<2>' er en fenyl som er eventuelt substituert med minst en som er valgt fra en gruppe som består av hydrogen, Ci-6 alkyl, d-e alkoksy og halogen; q er et helt tall på fra 1 til 6; R<3>' er et hydroksy, en C|.6 alkoksy eller -NR9R<10> hvori R9 og R<10> er som definert i krav 1; eller et salt derav.
NO20005531A 1998-05-11 2000-11-02 Nye forbindelser og sammensetninger,og anvendelse av disse nye forbindelser for fremstillling av et legemiddel for forebyggelse eller behandling av diabetes mellitus svekket glukosetoleranse hyperlipedemi, forsterkning av insulinsensitivitet og forbedring av insulinresistens NO317426B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP12792298 1998-05-11
JP12792198 1998-05-11
PCT/JP1999/002407 WO1999058510A1 (en) 1998-05-11 1999-05-10 Oxyiminoalkanoic acid derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20005531D0 NO20005531D0 (no) 2000-11-02
NO20005531L NO20005531L (no) 2001-01-05
NO317426B1 true NO317426B1 (no) 2004-10-25

Family

ID=26463748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20005531A NO317426B1 (no) 1998-05-11 2000-11-02 Nye forbindelser og sammensetninger,og anvendelse av disse nye forbindelser for fremstillling av et legemiddel for forebyggelse eller behandling av diabetes mellitus svekket glukosetoleranse hyperlipedemi, forsterkning av insulinsensitivitet og forbedring av insulinresistens

Country Status (27)

Country Link
US (3) US6251926B1 (no)
EP (2) EP1077957B1 (no)
JP (1) JP2000198772A (no)
KR (1) KR100388120B1 (no)
CN (1) CN1148361C (no)
AR (1) AR029876A1 (no)
AT (1) ATE272625T1 (no)
AU (1) AU766831B2 (no)
BR (1) BR9910371A (no)
CA (1) CA2331879A1 (no)
CO (1) CO5040066A1 (no)
DE (1) DE69919156T2 (no)
ES (1) ES2226377T3 (no)
HK (1) HK1034972A1 (no)
HU (1) HUP0103714A3 (no)
ID (1) ID28699A (no)
IL (1) IL139470A0 (no)
LV (1) LV12606B (no)
MY (1) MY123337A (no)
NO (1) NO317426B1 (no)
NZ (1) NZ508066A (no)
PE (1) PE20000625A1 (no)
PL (1) PL344002A1 (no)
PT (1) PT1077957E (no)
RU (1) RU2213738C2 (no)
SK (1) SK16412000A3 (no)
WO (1) WO1999058510A1 (no)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1148361C (zh) * 1998-05-11 2004-05-05 武田药品工业株式会社 羟基亚氨基链烷酸衍生物
TWI249401B (en) * 1999-04-14 2006-02-21 Takeda Chemical Industries Ltd Agent for improving ketosis
ES2204684T3 (es) 1999-08-27 2004-05-01 Eli Lilly And Company Derivados de biaril-oxa(tia)zol y su uso como modulares de ppar.
DE19948126A1 (de) * 1999-10-06 2001-04-12 Max Delbrueck Centrum Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Kachexie und/oder kardiogenem Schock
EP1227081A4 (en) * 1999-10-29 2004-08-11 Takeda Chemical Industries Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF OXYMINOALKANOIC ACID DERIVATIVES
AR031078A1 (es) * 1999-10-29 2003-09-10 Takeda Pharmaceutical Compuesto acido (e)-4-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxalilmetoxi)benziloxiimino]-4-fenilbutirico cristalino, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para fabricar esta ultima.
AR026414A1 (es) 1999-11-10 2003-02-12 Takeda Pharmaceutical Compuetos heterociclicos de 5 miembros que contienen nitrogeno
WO2001034579A1 (fr) * 1999-11-10 2001-05-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives d'acide alcoxyiminoalcanoique
CN1423566A (zh) * 1999-11-10 2003-06-11 武田药品工业株式会社 体重增加抑制剂
AU2001244562A1 (en) * 2000-03-28 2001-10-08 Takeda Chemical Industries Ltd. Neovascularization inhibitors
EP1310494B1 (en) * 2000-08-11 2012-01-25 Nippon Chemiphar Co., Ltd. PPAR (delta) ACTIVATORS
US20060089389A1 (en) * 2000-08-22 2006-04-27 Malcolm Allison Combination
PE20020617A1 (es) * 2000-08-22 2002-08-05 Novartis Ag Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina
US7238716B2 (en) 2000-12-28 2007-07-03 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Alkanoic acid derivatives process for their production and use thereof
EP1394154A4 (en) 2001-03-23 2005-05-18 Takeda Pharmaceutical HETEROCYCLIC DERIVATIVE WITH FIVE MEMBERS OF ALKANOIC ACID
EP1382336B1 (en) * 2001-04-25 2010-09-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of the abc expression promotor pioglitazone for the treatment of arteriosclerosis obliterans
DE60217918T2 (de) * 2001-12-29 2007-11-15 Novo Nordisk A/S Kombinierte verwendung einer glp-1-verbindung und eines aldose reduktase inhibitors
TWI343915B (en) * 2002-10-07 2011-06-21 Hoffmann La Roche Chirale ppar agonists
AU2003278929A1 (en) * 2002-10-18 2004-05-13 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of pancreatitis with amylin
AU2003277576A1 (en) 2002-11-08 2004-06-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function controlling agent
JP2006509504A (ja) * 2002-12-11 2006-03-23 ユニバーシティー オブ マサチューセッツ 脂肪細胞へのｓｉＲＮＡの導入方法
US7790681B2 (en) * 2002-12-17 2010-09-07 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cardiac arrhythmias with GLP-1 receptor ligands
US20040209803A1 (en) * 2002-12-19 2004-10-21 Alain Baron Compositions for the treatment and prevention of nephropathy
ATE551056T1 (de) * 2002-12-27 2012-04-15 Takeda Pharmaceutical Mittel zur hemmung der körpergewichtszunahme
AU2003266526A1 (en) * 2003-09-17 2005-04-11 Kaname Kawasugi Medicinal composition
EP1718604A4 (en) * 2004-02-24 2008-02-13 Irm Llc COMPOUNDS AND COMPOSITIONS OF IMMUNOSUPPRESSANTS
CN1972715A (zh) * 2004-03-29 2007-05-30 三共株式会社 含有胰岛素抵抗改善剂的糖尿病治疗剂
WO2005095338A1 (ja) 2004-03-30 2005-10-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited アルコキシフェニルプロパン酸誘導体
DE602005025755D1 (de) 2004-06-04 2011-02-17 Teva Pharma Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
EP1790338A4 (en) * 2004-09-13 2007-12-12 Santen Pharmaceutical Co Ltd THERAPEUTIC AGENT FOR KERATOCONJUNTIVA DISEASES
US7556933B2 (en) * 2004-10-01 2009-07-07 Luminultra Technologies Ltd. Reagent system and process for adenosine triphosphate monitoring
EP1873144B1 (en) 2005-04-20 2014-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
JP5000490B2 (ja) 2005-04-28 2012-08-15 武田薬品工業株式会社 チエノピリミドン化合物
JPWO2006126514A1 (ja) 2005-05-27 2008-12-25 塩野義製薬株式会社 イソキサゾール骨格を有するアリール酢酸誘導体
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
US7491414B2 (en) * 2005-10-12 2009-02-17 Gaia Herbs, Inc. Anti-inflammatory substances extracted from Echinacea
US8318746B2 (en) 2007-04-27 2012-11-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing five-membered heterocyclic compound
US8349886B2 (en) 2008-04-16 2013-01-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogenated 5-membered heterocyclic compound
WO2010011302A1 (en) * 2008-07-22 2010-01-28 Chdi, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
JPWO2010016552A1 (ja) 2008-08-07 2012-01-26 武田薬品工業株式会社 過敏性腸症候群治療薬
CA2782776A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Ikfe Gmbh Biomarkers for atherosclerosis
US20110118134A1 (en) 2008-12-11 2011-05-19 Ikfe Gmbh Biomarkers for insulin sensitizer drug response
WO2010076655A1 (en) 2008-12-30 2010-07-08 Ikfe Gmbh Biomarkers for adipose tissue activity
WO2010079428A2 (en) 2009-01-07 2010-07-15 Ikfe Gmbh Biomarkers for appetite regulation
CN102875548A (zh) * 2011-07-14 2013-01-16 中国科学院大连化学物理研究所 一类基于肟的通过[2+2+2]环加成合成吡啶衍生物的方法
KR102027287B1 (ko) 2011-08-30 2019-10-01 씨에이치디아이 파운데이션, 인코포레이티드 키뉴레닌-3-모노옥시게나제 억제제, 약학적 조성물 및 이의 사용 방법
BR112014004845A2 (pt) 2011-08-30 2017-04-04 Chdi Foundation Inc pelo menos uma entidade química; pelo menos um composto; composição farmacêutica; uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma entidade química; composição farmacêutica embalada
US20150004144A1 (en) 2011-12-02 2015-01-01 The General Hospital Corporation Differentiation into brown adipocytes
US9630976B2 (en) 2012-07-03 2017-04-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having agonistic activity on somatostatin receptor, and use thereof for medical purposes
RU2666352C2 (ru) 2013-09-30 2018-09-07 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединение с агонистической активностью в отношении рецепторов соматостатина и его фармацевтическое применение
WO2015107541A1 (en) * 2013-12-16 2015-07-23 Cadila Healthcare Limited Oximino derivatives for the treatment of dyslipidemia
ES2747633T3 (es) 2014-07-17 2020-03-11 Chdi Foundation Inc Combinación de inhibidor KMO 6-(3-cloro-4-ciclopropoxifenilo)pirimidina-4-ácido carboxílico con un agente antiviral para el tratamiento de trastornos neurológicos relacionados con VIH
FR3042903B1 (fr) * 2015-10-21 2017-12-08 Commissariat Energie Atomique Utilisation d'acides hydroxyiminoalcanoiques comme agents anti-nitreux dans des operations de desextraction reductrice du plutonium
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
AU2018219644A1 (en) 2017-02-08 2019-08-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having somatostatin receptor agonistic activity and pharmaceutical use thereof
WO2020172243A1 (en) 2019-02-21 2020-08-27 Steelcase Inc. Body support assembly and methods for the use and assembly thereof
US11357329B2 (en) 2019-12-13 2022-06-14 Steelcase Inc. Body support assembly and methods for the use and assembly thereof

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU177578B (en) 1976-08-27 1981-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing new 0-/3-amino-2-hydroxy-propyl/-amidoxime derivatives
JPS5849382A (ja) 1981-09-18 1983-03-23 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd β−ラクタム化合物
JPS59167576A (ja) 1983-03-15 1984-09-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd β−ラクタム化合物
JPS6277391A (ja) 1984-12-21 1987-04-09 Mochida Pharmaceut Co Ltd セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤
JPS62158290A (ja) * 1985-12-28 1987-07-14 Banyu Pharmaceut Co Ltd 新規セフアロスポリン誘導体
US4698338A (en) * 1986-02-19 1987-10-06 Eli Lilly And Company 7[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-benzyloximino]acetamido-3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl]thiomethyl cephalosporins
US5750532A (en) * 1986-12-10 1998-05-12 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
JPH0277391A (ja) 1988-09-14 1990-03-16 Suzuki Motor Co Ltd 水ジェット推進船のビルジ水排水装置
DE68928783T2 (de) 1988-11-21 1998-12-24 Zeneca Ltd Zwischenverbindungen zur Herstellung von Fungiziden
EP0400805A1 (en) 1989-04-25 1990-12-05 Toshiyasu Ishimaru Cephalosporin compounds and their use
JPH03115272A (ja) * 1989-10-19 1991-05-16 Banyu Pharmaceut Co Ltd マンデル酸誘導体およびその製法
IE912046A1 (en) * 1990-06-18 1991-12-18 Fujisawa Pharmaceutical Co New polypeptide compound and a process for preparation¹thereof
ES2120100T3 (es) * 1990-06-27 1998-10-16 Basf Ag O-bencil-oximeteres y agentes protectores de las plantas que contienen estos compuestos.
JPH04112890A (ja) * 1990-09-04 1992-04-14 Ajinomoto Co Inc 新規チアゾール誘導体及び該誘導体を含有する抗菌剤
EP0486011A3 (en) * 1990-11-16 1992-07-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition against pneumocystis carinii
JP2691679B2 (ja) 1992-07-21 1997-12-17 小野薬品工業株式会社 オキシム誘導体およびそれを含有する医薬品
US5512581A (en) * 1994-07-18 1996-04-30 Abbott Laboratories Iminoxycarboxylates and derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis
CH689228A5 (de) 1994-10-07 1998-12-31 Novartis Ag Oximether, sowie diese enthaltende Pflanzenschutzmittel.
CA2159938A1 (en) 1994-10-07 1996-04-08 Hiroaki Yanagisawa Oxime derivatives, their preparation and their therapeutic use
US5902726A (en) 1994-12-23 1999-05-11 Glaxo Wellcome Inc. Activators of the nuclear orphan receptor peroxisome proliferator-activated receptor gamma
US6022897A (en) 1995-04-25 2000-02-08 The Salk Institute For Biological Studies Selective modulators of peroxisome proliferator activated receptor-gamma, and methods for the use thereof
WO1996038427A1 (fr) * 1995-06-02 1996-12-05 Sankyo Company, Limited Derives d'oxyimino aromatiques
US5939442A (en) 1995-06-07 1999-08-17 The Salk Institute For Biological Studies Modulations of peroxisome proliferator activated receptor-γ, and methods for the use thereof
FR2737893B1 (fr) * 1995-08-16 1997-09-12 Roussel Uclaf Nouvelles cephalosporines comportant en position 7, un radical benzyloxyimino substitue, leur procede et intermediaires de preparation, leur application comme medicaments
GB9600464D0 (en) 1996-01-09 1996-03-13 Smithkline Beecham Plc Novel method
GB9604242D0 (en) 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
JPH09323929A (ja) 1996-04-02 1997-12-16 Sankyo Co Ltd オキシム誘導体を含有する医薬
KR20000005224A (ko) 1996-04-04 2000-01-25 가와무라 요시부미 페닐알킬카르복실산 유도체_
AU4050797A (en) 1996-08-02 1998-02-25 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Prevention or treatment of type 2 diabetes or cardiovascular disease with ppar modulators
DE69840510D1 (de) 1997-07-24 2009-03-12 Astellas Pharma Inc Medizinische zusammensetzungen mit cholesterin erniedrigender wirkung
JPH11193272A (ja) 1997-10-01 1999-07-21 Sankyo Co Ltd フェニルアルキルカルボン酸誘導体を含有する医薬
CN1148361C (zh) * 1998-05-11 2004-05-05 武田药品工业株式会社 羟基亚氨基链烷酸衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
NO20005531D0 (no) 2000-11-02
EP1428531A1 (en) 2004-06-16
EP1077957A1 (en) 2001-02-28
PE20000625A1 (es) 2000-07-24
US20030186985A1 (en) 2003-10-02
RU2213738C2 (ru) 2003-10-10
HUP0103714A2 (hu) 2002-01-28
CN1300285A (zh) 2001-06-20
AR029876A1 (es) 2003-07-23
KR20010021523A (ko) 2001-03-15
AU766831B2 (en) 2003-10-23
ID28699A (id) 2001-06-28
CO5040066A1 (es) 2001-05-29
US6495581B1 (en) 2002-12-17
KR100388120B1 (ko) 2003-06-18
BR9910371A (pt) 2001-01-09
AU3629799A (en) 1999-11-29
HUP0103714A3 (en) 2003-05-28
DE69919156D1 (de) 2004-09-09
US6251926B1 (en) 2001-06-26
CA2331879A1 (en) 1999-11-18
LV12606A (lv) 2001-01-20
IL139470A0 (en) 2001-11-25
LV12606B (en) 2001-05-20
DE69919156T2 (de) 2005-11-03
NO20005531L (no) 2001-01-05
PT1077957E (pt) 2004-10-29
CN1148361C (zh) 2004-05-05
US6924300B2 (en) 2005-08-02
ES2226377T3 (es) 2005-03-16
EP1077957B1 (en) 2004-08-04
WO1999058510A1 (en) 1999-11-18
ATE272625T1 (de) 2004-08-15
NZ508066A (en) 2003-03-28
JP2000198772A (ja) 2000-07-18
PL344002A1 (en) 2001-09-10
SK16412000A3 (sk) 2001-08-06
MY123337A (en) 2006-05-31
HK1034972A1 (en) 2001-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6495581B1 (en) Oxyiminoalkanoic acid derivatives
US7238716B2 (en) Alkanoic acid derivatives process for their production and use thereof
EP1228067B1 (en) 5-membered n-heterocyclic compounds with hypoglycemic and hypolipidemic activity
EP1394154A1 (en) Five-membered heterocyclic alkanoic acid derivative
JP4148681B2 (ja) アルカン酸誘導体、その製造法および用途
EP1229026A1 (en) Alkoxyiminoalkanoic acid derivatives
JP3074532B2 (ja) オキシイミノアルカン酸誘導体
MXPA00010576A (en) Oxyiminoalkanoic acid derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity
CZ20004104A3 (cs) Deriváty kyseliny oxyiminoalkanové